Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orkambi (lumacaftor / ivacaftor) – Sažetak opisa svojstava lijeka - R07AX30

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaOrkambi
ATK šifraR07AX30
Tvarlumacaftor / ivacaftor
ProizvođačVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Orkambi 200 mg/125 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 200 mg lumakaftora i 125 mg ivakaftora.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta)

Ružičaste, ovalne tablete (dimenzija 14 × 8,4 × 6,8 mm) s oznakom "2V125" otisnutom crnom tintom na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Orkambi je indiciran za liječenje cistične fibroze (CF) u bolesnika u dobi od 12 i više godina koji su homozigoti za mutaciju F508del gena CFTR (engl. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Orkambi smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u liječenju cistične fibroze. Ako genotip bolesnika nije poznat, mora se napraviti genotipizaciju pomoću točne i provjerene metode kako bi se potvrdilo postojanje mutacije F508del na oba alela gena CFTR.

Doziranje

Preporučena doza su dvije tablete (svaka tableta sadrži 200 mg lumakaftora/125 mg ivakaftora) uzete peroralno svakih 12 sati (ukupna dnevna doza je 800 mg lumakaftora/500 mg ivakaftora).

Orkambi treba uzimati s hranom koja sadrži masti. Obrok ili međuobrok koji sadrži masti treba konzumirati neposredno prije ili odmah poslije primjene doze (vidjeti dio 5.2).

Propuštena doza

Ako je od propuštene doze prošlo manje od 6 sati, planiranu dozu lijeka Orkambi treba uzeti s hranom koja sadrži masti. Ako je prošlo više od 6 sati, bolesniku se mora savjetovati da pričeka do sljedeće planirane doze. Ne smije se uzeti dvostruku dozu kako bi se nadoknadilo zaboravljenu dozu.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A). Bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) preporučuje se smanjenje doze na dvije tablete ujutro i jednu tabletu navečer (ukupna dnevna doza je 600 mg lumakaftora/375 mg ivakaftora) (vidjeti dio 5.2).

Nema iskustva s primjenom lijeka Orkambi u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C), ali očekuje se da će izloženost biti veća nego u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Stoga, nakon procjene rizika i koristi liječenja, Orkambi se mora oprezno primjenjivati u maksimalnoj ukupnoj dnevnoj dozi od 400 mg lumakaftora/250 mg ivakaftora, uzimano kao jedna tableta ujutro i jedna tableta navečer, ili manje (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Istodobna primjena inhibitora CYP3A

Kada se započinje liječenje inhibitorima CYP3A, u bolesnika koji već uzimaju Orkambi nije potrebna prilagodba doze. Međutim, kada se s primjenom lijeka Orkambi započinje u bolesnika koji uzimaju jake inhibitore CYP3A, u prvom tjednu liječenja dozu treba smanjiti na jednu tabletu dnevno (ukupna dnevna doza je 200 mg lumakaftora/125 mg ivakaftora) kako bi se omogućilo postizanje stanja dinamičke ravnoteže indukcijskog učinka lumakaftora. Poslije tog perioda treba nastaviti s preporučenom dnevnom dozom.

Ako se uzimanje lijeka Orkambi prekine dulje od tjedan dana, a zatim se ponovno započne za vrijeme primjene jakih inhibitora CYP3A, dozu lijeka Orkambi treba smanjiti na jednu tabletu dnevno u prvom tjednu ponovno započete terapije. Poslije tog perioda treba nastaviti s preporučenom dnevnom dozom (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se oprez kad se Orkambi primjenjuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega

(klirens kreatinina manji ili jednak 30 mL/min) ili s terminalnim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Orkambi u djece mlađe od 12 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 5.1).

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost lijeka Orkambi u bolesnika u dobi od 65 i više godina nisu bile procijenjene.

Način primjene

Za peroralnu primjenu. Bolesnike se mora upozoriti da tablete progutaju cijele. Bolesnici ne smiju žvakati, lomiti ili otapati tablete.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s cističnom fibrozom koji su heterozigoti za mutaciju F508del gena CFTR

Lumakaftor/ivakaftor nije djelotvoran u bolesnika s cističnom fibrozom koji na jednom alelu imaju mutaciju F508del, a na drugom alelu mutaciju za koju se predviđa da će za posljedicu imati nedostatnu proizvodnju CFTR-a ili CFTR koji nije osjetljiv na ivakaftor in vitro (vidjeti dio 5.1).

Bolesnici s cističnom fibrozom koji imaju mutaciju III. klase gena CFTR zbog koje dolazi do nepravilne regulacije kanala

Kombinacija lumakaftor/ivakaftor nije ispitana u bolesnika s cističnom fibrozom koji na jednom alelu imaju mutaciju III. klase (engl. gating mutation) gena CFTR zbog koje dolazi do nepravilne regulacije kanala, s mutacijom ili bez mutacije F508del na drugom alelu. Budući da je izloženost ivakaftoru vrlo značajno smanjena kada se primjenjuje u kombinaciji s lumakaftorom, lumakaftor/ivakaftor se ne smije primjenjivati u tih bolesnika.

Respiratorni događaji

Respiratorni događaji (npr. nelagoda u prsima, dispneja i poremećeno disanje) bili su češći za vrijeme započinjanja terapije lumakaftorom/ivakaftorom. Zbog ograničenog kliničkog iskustva s bolesnicima u kojih je postotak predviđenog FEV1 (ppFEV1) < 40, preporučuje se dodatno praćenje tih bolesnika za vrijeme započinjanja terapije (vidjeti dio 4.8). Nema iskustva sa započinjanjem liječenja lumakaftorom/ivakaftorom u bolesnika s plućnom egzacerbacijom i ono se ne preporučuje.

Učinak na krvni tlak

U nekih bolesnika liječenih lumakaftorom/ivakaftorom opažen je povišen krvni tlak. Tijekom liječenja, krvni tlak treba periodički pratiti u svih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici s uznapredovalom bolešću jetre

U bolesnika s cističnom fibrozom mogu biti prisutni poremećaji funkcije jetre, uključujući uznapredovalu bolest jetre. Pogoršanje funkcije jetre u bolesnika s uznapredovalom bolešću jetre zabilježeno je u nekih bolesnika s cističnom fibrozom koji su primali lumakaftor/ivakaftor.

Lumakaftor/ivakaftor se mora primjenjivati oprezno u bolesnika s uznapredovalom bolešću jetre, te samo ako se očekuje da će koristi primjene biti veće od rizika. Ako se u tih bolesnika primjenjuje lumakaftor/ivakaftor, mora ih se pažljivo pratiti nakon započetog liječenja, a dozu treba smanjiti (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2).

Hepatobilijarni događaji

Povišene vrijednosti transaminaza zabilježene su u bolesnika s cističnom fibrozom koji primaju lumakaftor/ivakaftor. U nekim slučajevima ta su povišenja povezana s istodobnim povišenjima ukupnog bilirubina u serumu.

Budući da se povezanost s oštećenjem jetre ne može isključiti, prije nego što se započne liječenje lumakaftorom/ivakaftorom preporučuju se procjene testova jetrene funkcije (ALT, AST i bilirubin), i to svaka 3 mjeseca tijekom prve godine liječenja, a nakon toga jednom godišnje. U bolesnika s povišenim vrijednostima ALT, AST ili bilirubina u anamnezi, potrebno je razmotriti češće praćenje testova jetrene funkcije.

U slučaju značajnih povišenja ALT-a ili AST-a, bez obzira na to je li bilirubin povišen ili ne (ili ALT ili AST > 5 x iznad gornje granice normale [GGN], ili ALT ili AST > 3 x GGN s bilirubinom

> 2 x GGN), primjenu lumakaftora/ivakaftora potrebno je prekinuti, a laboratorijske testove pažljivo pratiti sve dok se poremećene vrijednosti ne riješe. Nakon što se povišene transaminaze snize, potrebno je razmotriti koristi i rizike od nastavka primjene doze (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2).

Interakcije s lijekovima

Supstrati enzima CYP3A

Lumakaftor je jaki induktor enzima CYP3A. Primjena lijeka Orkambi može smanjiti sistemsku izloženost lijekovima koji su supstrati CYP3A, čime se smanjuje njihov terapijski učinak. Ne preporučuje se istodobna primjena s osjetljivim supstratima CYP3A ili supstratima CYP3A s uskim terapijskim indeksom (vidjeti dio 4.5).

Lumakaftor/ivakaftor može znatno smanjiti izloženost hormonskoj kontracepciji, smanjujući njenu učinkovitost. Na hormonsku kontracepciju, uključujući oralnu, injekcijsku, transdermalnu i kontracepcijske implantate, ne smije se oslanjati kao na učinkovitu metodu kontracepcije kada se primjenjuje istodobno s lijekom Orkambi (vidjeti dio 4.5).

Jaki induktori CYP3A

Ivakaftor je supstrat CYP3A4 i CYP3A5. Primjena lumakaftora/ivakaftora s jakim induktorima

CYP3A, kao što je rifampicin, značajno smanjuje izloženost ivakaftoru, što može smanjiti terapijsku učinkovitost lumakaftora/ivakaftora. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena s jakim induktorima CYP3A (npr. rifampicinom, gospinom travom [Hypericum perforatum]) (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Preporučuje se oprez kod primjene lumakaftora/ivakaftora u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili terminalnim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Katarakte

Slučajevi zamućenja leće koja nisu prirođena, bez utjecaja na vid, zabilježeni su u pedijatrijskih bolesnika liječenih monoterapijom ivakaftorom. Iako su u nekim slučajevima bili prisutni drugi čimbenici rizika (kao što su primjena kortikosteroida i izloženost zračenju), mogući rizik koji se može pripisati ivakaftoru ne može se isključiti (vidjeti dio 5.3). U pedijatrijskih bolesnika koji započinju liječenje lumakaftorom/ivakaftorom, preporučuju se oftalmološki pregledi na početku liječenja i tijekom praćenja.

Bolesnici nakon presađivanja organa

Lumakaftor/ivakaftor nije ispitan u bolesnika s cističnom fibrozom kojima je presađen organ. Stoga se ne preporučuje primjena u bolesnika s presađenim organom. Vidjeti dio 4.5 za interakcije s imunosupresivima.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kada se daju kao monoterapija, lumakaftor je jaki induktor CYP3A, a ivakaftor slabi inhibitor

CYP3A. Postoji mogućnost da drugi lijekovi utječu na lumakaftor/ivakaftor kada se istodobno primjenjuju, a isto tako i da lumakaftor/ivakaftor utječe na druge lijekove.

Mogući utjecaj drugih lijekova na lumakaftor/ivakaftor

Inhibitori CYP3A

Istodobna primjena lumakaftora/ivakaftora s itrakonazolom, jakim inhibitorom CYP3A, nije utjecala na izloženost lumakaftoru, ali je povećala izloženost ivakaftoru 4,3 puta. Zbog indukcijskog učinka lumakaftora na CYP3A, u stanju dinamičke ravnoteže se ne očekuje da neto izloženost ivakaftoru, kada se primjenjuje istodobno s inhibitorom CYP3A, premaši onu postignutu kada se daje bez lumakaftora u dozi od 150 mg svakih 12 sati, što je odobrena doza monoterapije ivakaftorom.

Prilagodba doze nije potrebna kada se primjena inhibitora CYP3A započinje u bolesnika koji već uzimaju lumakaftor/ivakaftor. Međutim, kada se primjena lumakaftora/ivakaftora započinje u bolesnika koji uzimaju jake inhibitore CYP3A, dozu je potrebno smanjiti na jednu tabletu dnevno (ukupna dnevna doza je 200 mg lumakaftora /125 mg ivakaftora) u prvom tjednu liječenja kako bi se omogućilo postizanje stanja dinamičke ravnoteže indukcijskog učinka lumakaftora. Poslije tog perioda liječenje treba nastaviti uz preporučenu dnevnu dozu kako je navedeno u dijelu 4.2. Ako se primjena lumakaftora/ivakaftora prekine na više od tjedan dana, tijekom prvog tjedna ponovno započetog liječenja dozu treba smanjiti na jednu tabletu dnevno.

Ne preporučuje se prilagodba doze kada se primjenjuju s umjerenim ili slabim inhibitorima CYP3A.

Induktori CYP3A

Istodobna primjena lumakaftora/ivakaftora s rifampicinom, jakim induktorom CYP3A, minimalno je utjecala na izloženost lumakaftoru, ali je smanjila izloženost ivakaftoru (AUC) za 57%. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena lumakaftora/ivakaftora i jakih induktora CYP3A.

Ne preporučuje se prilagodba doze kada se primjenjuju s umjerenim ili slabim induktorima CYP3A.

Mogući utjecaj lumakaftora/ivakaftora na druge lijekove

Supstrati CYP3A

Lumakaftor je jaki induktor CYP3A. Ivakaftor je slabi inhibitor CYP3A kada se daje kao monoterapija. Očekuje se da je neto učinak terapije lumakaftorom/ivakaftorom jaka indukcija CYP3A. Stoga istodobna primjena lumakaftora/ivakaftora sa supstratima CYP3A može smanjiti izloženost tim supstratima.

Supstrati P-gp-a

In vitro ispitivanja pokazala su da lumakaftor ima sposobnost i inhibirati i inducirati P-gp. Nadalje, kliničko ispitivanje monoterapije ivakaftorom pokazalo je da je ivakaftor slabi inhibitor P-gp-a. Stoga istodobna primjena lumakaftora/ivakaftora sa supstratima P-gp-a (npr. digoksin) može promijeniti izloženost ovim supstratima.

Supstrati CYP2B6 i CYP2C

Interakcija sa supstratima CYP2B6 i CYP2C nije ispitana in vivo. In vitro ispitivanja ukazuju na to da lumakaftor ima sposobnost inducirati CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19; međutim, in vitro je opažena i inhibicija CYP2C8 i CYP2C9. Osim toga, in vitro ispitivanja ukazuju na to da ivakaftor može inhibirati CYP2C9. Stoga istodobna primjena lumakaftora/ivakaftora može promijeniti (tj. ili povećati ili smanjiti) izloženost supstratima CYP2C8 i CYP2C9, smanjiti izloženost supstratima CYP2C19 i znatno smanjiti izloženost supstratima CYP2B6.

Moguće interakcije lumakaftora/ivakaftora s prijenosnicima

In vitro pokusi pokazuju da je lumakaftor supstrat proteina rezistencije raka dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein - BCRP). Istodobna primjena lijeka Orkambi s lijekovima koji inhibiraju BCRP može povećati koncentraciju lumakaftora u plazmi. Lumakaftor inhibira prijenosnik organskih aniona (engl. organic anion transporter - OAT) 1 i 3. Lumakaftor i ivakaftor su inhibitori BCRP-a. Istodobna primjena lijeka Orkambi s lijekovima koji su supstrati za prijenos putem OAT1/3 i BCRP-a može povisiti koncentracije tih lijekova u plazmi. Lumakaftor i ivakaftor nisu inhibitori prijenosnika OATP1B1, OATP1B3 i prijenosnika organskih kationa (engl. organic cation transporter - OCT) 1 i 2. Ivakaftor nije inhibitor prijenosnika OAT1 i OAT3.

Ustanovljene i druge potencijalno značajne interakcije lijekova

Tablica 1 prikazuje ustanovljen ili predviđen učinak lumakaftora/ivakaftora na druge lijekove ili učinak drugih lijekova na lumakaftor/ivakaftor. Informacije navedene u tablici većinom su dobivene u ispitivanjima in vitro. Preporuke navedene pod naslovom "Klinička napomena" u tablici 1 temelje se na ispitivanjima interakcija, kliničkoj važnosti ili očekivanim interakcijama zbog puteva eliminacije. Interakcije lijekova koje imaju najveći klinički značaj navedene su prve.

Tablica 1: Ustanovljene i druge potencijalno značajne interakcije lijekova - preporuke doza kad se lumakaftor/ivakaftor primjenjuje s drugim lijekovima

Klasa istodobno

 

 

primijenjenog lijeka:

 

 

Naziv lijeka

Učinak

Klinička napomena

Lijekovi od najvećeg kliničkog značaja koji se primjenjuju istodobno

Antialergici:

 

montelukast

↔ LUM, IVA

↓ montelukast zbog indukcije CYP3A/2C8/2C9 lumakaftorom

feksofenadin

↔ LUM, IVA

 

↑ ili ↓ feksofenadin

 

zbog moguće

 

indukcije ili

 

inhibicije P-gp-a

Ne preporučuje se prilagodba doze za montelukast. Kada se primjenjuje istodobno s lumakaftorom/ivakaftorom, potrebno je odgovarajuće kliničko praćenje kako je pogodno. Lumakaftor/ivakaftor može smanjiti izloženost montelukastu, što može oslabiti njegovu djelotvornost.

Može biti potrebna prilagodba doze feksofenadina da bi se postigao željeni klinički učinak. Lumakaftor/ivakaftor može promijeniti izloženost feksofenadinu.

Tablica 1: Ustanovljene i druge potencijalno značajne interakcije lijekova - preporuke doza kad se lumakaftor/ivakaftor primjenjuje s drugim lijekovima

Klasa istodobno

 

 

primijenjenog lijeka:

 

 

Naziv lijeka

Učinak

Klinička napomena

Antibiotici:

 

 

klaritromicin,

↔ LUM

Ne preporučuje se prilagodba doze

telitromicin

↑ IVA

lumakaftora/ivakaftora kada se započinje s

 

zbog inhibicije

primjenom klaritromicina ili telitromicina u

 

CYP3A

bolesnika koji već uzimaju

 

klaritromicinom,

lumakaftor/ivakaftor.

 

telitromicinom

 

 

↓ klaritromicin,

Dozu lumakaftora/ivakaftora treba smanjiti

 

telitromicin

na jednu tabletu dnevno u prvom tjednu

 

zbog indukcije

liječenja kada se započinje s primjenom

 

CYP3A

lumakaftora/ivakaftora u bolesnika koji već

 

lumakaftorom

uzimaju klaritromicin ili telitromicin.

 

 

Potrebno je razmotriti zamjenu za te

 

 

antibiotike, kao što je azitromicin.

 

 

Lumakaftor/ivakaftor može smanjiti

 

 

izloženost klaritromicinu i telitromicinu,

 

 

što može oslabiti njihovu djelotvornost.

eritromicin

↔ LUM

Ne preporučuje se prilagodba doze

 

↑ IVA

lumakaftora/ivakaftora kada se primjenjuje

 

zbog inhibicije

istodobno s eritromicinom.

 

CYP3A

 

 

eritromicinom

 

 

↓ eritromicin

Potrebno je razmotriti zamjenu za

 

zbog indukcije

eritromicin, kao što je azitromicin.

 

CYP3A

Lumakaftor/ivakaftor može smanjiti

 

lumakaftorom

izloženost eritromicinu, što može oslabiti

 

 

njegovu djelotvornost.

Antikonvulzivi:

 

 

karbamazepin,

↔ LUM

 

fenobarbital, fenitoin

↓ IVA

 

 

zbog indukcije

 

 

CYP3A ovim

 

 

antikonvulzivima

 

 

↓ karbamazepin,

Ne preporučuje se istodobna primjena

 

fenobarbital, fenitoin

lumakaftora/ivakaftora s ovim

 

zbog indukcije

antikonvulzivima. Izloženost ivakaftoru i

 

CYP3A

antikonvulzivima može biti značajno

 

lumakaftorom

smanjena, što može oslabiti djelotvornost

 

 

obiju djelatnih tvari.

Tablica 1: Ustanovljene i druge potencijalno značajne interakcije lijekova - preporuke doza kad se lumakaftor/ivakaftor primjenjuje s drugim lijekovima

Klasa istodobno

 

 

primijenjenog lijeka:

 

 

Naziv lijeka

Učinak

Klinička napomena

Antimikotici:

 

 

itrakonazol*,

↔ LUM

Ne preporučuje se prilagodba doze

ketokonazol,

↑ IVA

lumakaftora/ivakaftora kada se s

posakonazol,

zbog inhibicije

primjenom tih antimikotika započinje u

vorikonazol

CYP3A ovim

bolesnika koji već uzimaju

 

antimikoticima

lumakaftor/ivakaftor.

 

↓ itrakonazol,

Kada se s primjenom

 

ketokonazol,

lumakaftora/ivakaftora započinje u

 

vorikonazol

bolesnika koji već uzimaju ove

 

zbog indukcije

antimikotike, u prvom tjednu liječenja dozu

 

CYP3A

lumakaftora/ivakaftora treba smanjiti na

 

lumakaftorom

jednu tabletu dnevno.

 

↓ posakonazol

Ne preporučuje se istodobna primjena

 

zbog indukcije

lumakaftora/ivakaftora s ovim

 

UGT-a

antimikoticima. Ako su takvi lijekovi

 

lumakaftorom

neophodni, bolesnike se mora pažljivo

 

 

pratiti zbog mogućih izbijanja gljivičnih

 

 

infekcija. Lumakaftor/ivakaftor može

 

 

smanjiti izloženost ovim antimikoticima,

 

 

što može oslabiti njihovu djelotvornost.

flukonazol

↔ LUM

Ne preporučuje se prilagodba doze

 

↑ IVA

lumakaftora/ivakaftora kada se primjenjuje

 

zbog inhibicije

istodobno s flukonazolom.

 

CYP3A

 

 

flukonazolom

 

 

↓ flukonazol

Može biti potrebna viša doza flukonazola

 

zbog indukcije

da bi se postigao željeni klinički učinak.

 

lumakaftorom;

Lumakaftor/ivakaftor može smanjiti

 

flukonazol se uklanja

izloženost flukonazolu, što može oslabiti

 

prvenstveno

njegovu djelotvornost.

 

izlučivanjem putem

 

 

bubrega kao

 

 

neizmijenjeni lijek;

 

 

međutim, uz

 

 

primjenu jakih

 

 

induktora opaženo je

 

 

umjereno smanjenje

 

 

izloženosti

 

 

flukanazolu

 

Tablica 1: Ustanovljene i druge potencijalno značajne interakcije lijekova - preporuke doza kad se lumakaftor/ivakaftor primjenjuje s drugim lijekovima

Klasa istodobno

 

 

primijenjenog lijeka:

 

 

Naziv lijeka

Učinak

Klinička napomena

Protuupalni lijekovi:

 

 

ibuprofen

↔ LUM, IVA

 

 

↓ ibuprofen

Može biti potrebna viša doza ibuprofena da

 

zbog indukcije

bi se postigao željeni klinički učinak.

 

CYP3A/2C8/2C9

Lumakaftor/ivakaftor može smanjiti

 

lumakaftorom

izloženost ibuprofenu, što može oslabiti

 

 

njegovu djelotvornost.

Antimikobakterijski

↔ LUM

 

lijekovi:

 

rifabutin, rifampicin*,

↓ IVA

 

rifapentin

zbog indukcije

 

 

CYP3A

 

 

antimikobakterijskim

 

 

lijekovima

 

 

↓ rifabutin

Ne preporučuje se istodobna primjena

 

zbog indukcije

lumakaftora/ivakaftora s ovim

 

CYP3A

antimikobakterijskim lijekovima.

 

lumakaftorom

Izloženost ivakaftoru će se smanjiti, što

 

 

može oslabiti djelotvornost

 

 

lumakaftora/ivakaftora.

 

 

Može biti potrebna viša doza rifabutina da

 

 

bi se postigao željeni klinički učinak.

 

 

Lumakaftor/ivakaftor može smanjiti

 

 

izloženost rifabutinu, što može oslabiti

 

 

njegovu djelotvornost.

 

↔ rifampicin,

 

 

rifapentin

 

Benzodiazepini:

 

 

midazolam, triazolam

↔ LUM, IVA

 

 

↓ midazolam,

Ne preporučuje se istodobna primjena

 

triazolam

lumakaftora/ivakaftora s ovim

 

zbog indukcije

benzodiazepinima. Lumakaftor/ivakaftor

 

CYP3A

će smanjiti izloženost midazolamu ili

 

lumakaftorom

triazolamu, što će oslabiti njihovu

 

 

djelotvornost.

Hormonski

↓ etinilestradiol,

Na hormonske kontraceptive uključujući

kontraceptivi:

etinilestradiol,

noretindron i drugi

oralne, injekcijske, transdermalne i

noretindron i drugi

progestogeni

kontracepcijske implantate ne smije se

progestogeni

zbog indukcije

oslanjati kao na učinkovitu metodu

 

CYP3A/UGT

kontracepcije kada se primjenjuje

 

lumakaftorom

istodobno s lumakaftorom/ivakaftorom.

 

 

Lumakaftor/ivakaftor može smanjiti

 

 

izloženost hormonskim kontraceptivima,

 

 

što može oslabiti njihovu djelotvornost.

↔ LUM, IVA
↑ ili ↓ digoksin zbog moguće indukcije ili inhibicije P-gp-a
↔ LUM, IVA
↑ ili ↓ dabigatran zbog moguće indukcije ili inhibicije P-gp-a

Tablica 1: Ustanovljene i druge potencijalno značajne interakcije lijekova - preporuke doza kad se lumakaftor/ivakaftor primjenjuje s drugim lijekovima

Klasa istodobno

 

 

primijenjenog lijeka:

 

 

Naziv lijeka

Učinak

Klinička napomena

Imunosupresivi:

 

 

ciklosporin, everolimus,

↔ LUM, IVA

 

sirolimus, takrolimus

 

 

(primjenjuju se nakon

↓ ciklosporin,

Ne preporučuje se istodobna primjena

presađivanja organa)

everolimus,

lumakaftora/ivakaftora s ovim

 

sirolimus, takrolimus

imunosupresivima. Lumakaftor/ivakaftor

 

zbog indukcije

će smanjiti izloženost ovim

 

CYP3A

imunosupresivima, što može oslabiti

 

lumakaftorom

njihovu djelotvornost. Primjena

 

 

lumakaftora/ivakaftora u bolesnika kojima

 

 

je presađen organ nije ispitana.

Inhibitori protonske

↔ LUM, IVA

 

pumpe:

 

esomeprazol,

↓ esomeprazol,

Može biti potrebna viša doza inhibitora

lansoprazol, omeprazol

 

lansoprazol,

protonske pumpe da bi se postigao željeni

 

omeprazol

klinički učinak. Lumakaftor/ivakaftor može

 

zbog indukcije

smanjiti izloženosti ovim inhibitorima

 

CYP3A/2C19

protonske pumpe, što može oslabiti njihovu

 

lumakaftorom

djelotvornost.

Biljni lijekovi:

 

 

gospina trava

↔ LUM

Ne preporučuje se istodobna primjena

(Hypericum perforatum)

↓ IVA

lumakaftora/ivakaftora s gospinom travom.

 

zbog indukcije

Izloženost ivakaftoru će se smanjiti, što

 

CYP3A gospinom

može oslabiti djelotvornost

 

travom

lumakaftora/ivakaftora.

Drugi klinički važni lijekovi koji se uzimaju istodobno

Antiaritmici: digoksin

Koncentraciju digoksina u serumu mora se nadzirati i dozu titrirati kako bi se dobio

željeni klinički učinak.

Lumakaftor/ivakaftor može promijeniti izloženost digoksinu.

Antikoagulansi: dabigatran

Kada se primjenjuje zajedno s lumakaftorom/ivakaftorom, nužno je odgovarajuće kliničko praćenje. Može biti potrebna prilagodba doze dabigatrana kako bi se postigao željeni klinički učinak.

Lumakaftor/ivakaftor može promijeniti izloženost dabigatranu.

Tablica 1: Ustanovljene i druge potencijalno značajne interakcije lijekova - preporuke doza kad se lumakaftor/ivakaftor primjenjuje s drugim lijekovima

Klasa istodobno

 

 

primijenjenog lijeka:

 

 

Naziv lijeka

Učinak

Klinička napomena

varfarin

↔ LUM, IVA

 

 

 

 

↑ ili ↓ varfarin

Kada je potrebna istodobna primjena

 

zbog moguće

varfarina s lumakaftorom/ivakaftorom,

 

indukcije ili

mora se nadzirati međunarodni

 

inhibicije CYP2C9

normalizirani omjer (INR).

 

lumakaftorom

Lumakaftor/ivakaftor može promijeniti

 

 

izloženost varfarinu.

Antidepresivi:

 

 

citalopram, escitalopram,

↔ LUM, IVA

 

sertralin

↓ citalopram,

Može biti potrebna viša doza antidepresiva

 

 

escitalopram,

da bi se postigao željeni klinički učinak.

 

sertralin

Lumakaftor/ivakaftor može smanjiti

 

zbog indukcije

izloženost tim antidepresivima, što može

 

CYP3A/2C19

oslabiti njihovu djelotvornost.

 

lumakaftorom

 

bupropion

↔ LUM, IVA

 

 

↓ bupropion

Može biti potrebna viša doza bupropiona

 

zbog indukcije

da bi se postigao željeni klinički učinak.

 

CYP2B6

Lumakaftor/ivakaftor može smanjiti

 

lumakaftorom

izloženost bupropionu, što može oslabiti

Kortikosteroidi,

 

njegovu djelotvornost.

↔ LUM, IVA

 

sistemski:

 

metilprednizolon,

↓ metilprednizolon,

Može biti potrebna viša doza ovih

prednizon

 

prednizon

sistemskih kortikosteroida da bi se postigao

 

zbog indukcije

željeni klinički učinak.

 

CYP3A

Lumakaftor/ivakaftor može smanjiti

 

lumakaftorom

izloženosti metilprednizolonu i prednizonu,

H2 blokatori:

 

što može oslabiti njihovu djelotvornost.

 

 

ranitidin

↔ LUM, IVA

 

↑ ili ↓ ranitidin zbog moguće indukcije ili inhibicije P-gp-a

Može biti potrebna prilagodba doze ranitidina da bi se postigao željeni klinički učinak. Lumakaftor/ivakaftor može utjecati na izloženost ranitidinu.

Tablica 1: Ustanovljene i druge potencijalno značajne interakcije lijekova - preporuke doza kad se lumakaftor/ivakaftor primjenjuje s drugim lijekovima

Klasa istodobno

 

 

primijenjenog lijeka:

 

 

Naziv lijeka

Učinak

Klinička napomena

Oralni hipoglikemijski

↔ LUM, IVA

 

lijekovi:

 

repaglinid

↓ repaglinid

Može biti potrebna viša doza repaglinida

 

 

zbog indukcije

da bi se postigao željeni klinički učinak.

 

CYP3A/2C8

Lumakaftor/ivakaftor može smanjiti

 

lumakaftorom

izloženost repaglinidu, što može oslabiti

 

 

njegovu djelotvornost.

Napomena: ↑ = povećanje, ↓ = smanjenje, ↔ = bez promjene; LUM = lumakaftor; IVA = ivakaftor.

*Na temelju kliničkih ispitivanja interakcija lijek-lijek. Sve su druge prikazane interakcije lijekova predviđene.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni lumakaftora/ivakaftora u trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća). Ispitivanja lumakaftora i ivakaftora na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na razvojnu i reproduktivnu toksičnost, dok su učinci zabilježeni samo za ivakaftor kod doza toksičnih za majku (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lumakaftora/ivakaftora tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje majke zahtijeva liječenje lumakaftorom/ivakaftorom.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se lumakaftor i/ili ivakaftor i metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakokinetički podaci u životinja pokazali su da se i lumakaftor i ivakaftor izlučuju u mlijeko ženke štakora u laktaciji. Zbog toga se rizici za dojenče ne mogu isključiti. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lumakaftorom/ivakaftorom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Lumakaftor nije utjecao na indekse plodnosti i reproduktivne sposobnosti u mužjaka i ženki štakora. Ivakaftor je štetno utjecao na indekse plodnosti i reproduktivne sposobnosti u mužjaka i ženki štakora. Nisu opaženi učinci na indekse plodnosti i reproduktivne sposobnosti u mužjaka i ženki pri dozi

≤ 100 mg/kg na dan (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Orkambi ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Ivakaftor koji je jedna od djelatnih tvari lijeka Orkambi, ima manji utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima. Ivakaftor može prouzročiti omaglicu (vidjeti dio 4.8).

Bolesnicima koji osjete omaglicu dok uzimaju Orkambi mora se savjetovati da ne upravljaju vozilima i strojevima dok ti simptomi traju.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave u bolesnika u dobi od 12 i više godina koji su primali lumakaftor/ivakaftor u objedinjenim placebom kontroliranim ispitivanjima faze III, bile su dispneja (14,0% naspram 7,8% za placebo), proljev (11,0% naspram 8,4% za placebo) i mučnina (10,2% naspram 7,6% za placebo).

Ozbiljne nuspojave koje su se pojavile u najmanje 0,5% bolesnika uključile su hepatobilijarne događaje, npr. povišenja transaminaza, kolestatski hepatitis i hepatičku encefalopatiju.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave ustanovljene u kliničkim ispitivanjima u kojima su bolesnici u dobi od 12 i više godina, koji su homozigoti za mutaciju F508del gena CFTR, 24 tjedna liječeni lumakaftorom/ivakaftorom, prikazane su u tablici 2, a navedene su prema klasifikaciji organskih sustava, učestalosti i nuspojavama. Nuspojave opažene uz primjenu samo ivakaftora također su prikazane u tablici 2. Nuspojave su poredane prema MedDRA-inoj klasifikaciji učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često

(≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Nuspojave u bolesnika liječenih lumakaftorom/ivakaftorom i u bolesnika liječenih samo ivakaftorom

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

 

Infekcije i infestacije

vrlo često

nazofaringitis*

 

često

infekcija gornjih dišnih puteva, rinitis

Krvožilni poremećaji

manje često

hipertenzija

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

glavobolja*, omaglica*

 

manje često

hepatička encefalopatija†

Poremećaji uha i labirinta

često

bol u uhu*, nelagoda u uhu*, tinitus*,

 

 

hiperemija bubnjića*, vestibularni poremećaj*

 

manje često

kongestija uha*

Poremećaji dišnog sustava,

vrlo često

kongestija nosa*, dispneja

prsišta i sredoprsja

često

poremećeno disanje, orofaringealna bol,

 

 

kongestija sinusa*, rinoreja, faringealni eritem*

Poremećaji probavnog

vrlo često

bol u abdomenu*, proljev, mučnina

sustava

često

flatulencija, povraćanje

Poremećaji jetre i žuči

često

povišenja transaminaza

 

manje često

kolestatski hepatitis‡

Poremećaji kože i potkožnog

često

osip

tkiva

 

 

Poremećaji reproduktivnog

često

neredovita menstruacija, dismenoreja,

sustava i dojki

 

metroragija, kvržica u dojci*

 

manje često

menoragija, amenoreja, polimenoreja, upala

 

 

dojki*, ginekomastija*, poremećaj bradavica*,

 

 

bol u bradavicama*, oligomenoreja

Pretrage

vrlo često

bakterije u iskašljaju*

 

manje često

povišen krvni tlak

*Nuspojave i učestalosti opažene u bolesnika iz kliničkih ispitivanja monoterapije ivakaftorom (komponenta lijeka Orkambi).

† 1 bolesnik od 738

‡ 2 bolesnika od 738

Sigurnosni podaci dobiveni od bolesnika liječenih lumakaftorom/ivakaftorom dodatna 24 tjedna u dugotrajnom prijelaznom (engl. rollover) ispitivanju sigurnosti i djelotvornosti (ispitivanje 3) bili su slični onima dobivenim u placebom kontroliranim ispitivanjima u trajanju od 24 tjedna (vidjeti

dio 5.1).

Opis izabranih nuspojava

Hepatobilijarni događaji

Tijekom placebom kontroliranih ispitivanja faze 3 u trajanju od 24 tjedna, incidencija maksimalnih razina transaminaza (ALT ili AST) > 8, > 5 i > 3 x GGN bila je 0,8%, 2,0% i 5,2% u bolesnika liječenih lumakaftorom/ivakaftorom, odnosno 0,5%, 1,9% i 5,1% u bolesnika liječenih placebom. Incidencija nuspojava povezanih s transaminazama bila je 5,1% u bolesnika liječenih lumakaftorom/ivakaftorom, a 4,6% u onih koji su primali placebo. Sedam bolesnika koji su primali lumakaftor/ivakaftor imali su s jetrom povezane ozbiljne štetne događaje s povišenim transaminazama, uključujući 3 s istodobnim povišenjem ukupnog bilirubina. Nakon prekida primjene lumakaftora/ivakaftora, testovi jetrene funkcije vratili su se na početne vrijednosti ili su se bitno poboljšali u svih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Među 7 bolesnika s postojećom cirozom i/ili portalnom hipertenzijom koji su primali lumakaftor/ivakaftor u placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3, u jednog bolesnika opaženo je pogoršanje funkcije jetre s povećanim ALT-om, AST-om, bilirubinom i hepatičkom encefalopatijom. Događaj je nastao unutar 5 dana od početka primjene i nestao je nakon prekida uzimanja lumakaftora/ivakaftora (vidjeti dio 4.4).

Respiratorni događaji

Tijekom placebom kontroliranih ispitivanja faze 3 u trajanju od 24 tjedna, incidencija respiratornih nuspojava (npr. nelagoda u prsištu, dispneja i poremećeno disanje) bila je 26,3% u bolesnika liječenih lumakaftorom/ivakaftorom u usporedbi sa 17,0% u bolesnika koji su primali placebo. Incidencija ovih događaja bila je češća u bolesnika s nižom vrijednošću FEV1 prije liječenja; 29,6% odnosno 37,7% u bolesnika s ppFEV1 < 70 i < 40, u usporedbi s 21,0% odnosno 21,4% među bolesnicima liječenima placebom. Približno tri četvrtine događaja počelo je u prvom tjednu liječenja, a u većine bolesnika ti su događaji nestali bez prekida primjene doze. Događaji su većinom bili blage do umjerene težine, nisu bili ozbiljni i nisu za posljedicu imali prekid liječenja (vidjeti dio 4.4).

Menstrualni poremećaji

Tijekom 24-tjednih, placebom kontroliranih ispitivanja faze 3, incidencija kombiniranih događaja menstrualnih poremećaja (amenoreja, dismenoreja, menoragija, neredovita menstruacija, metroragija, oligomenoreja i polimenoreja) iznosila je 9,9% u bolesnica liječenih lumakaftorom/ivakaftorom, a 1,7% u onih liječenih placebom. Ti menstrualni događaji bili su češći u podskupini bolesnica koje su uzimale hormonsku kontracepciju (25,0%) naspram onih koje je nisu uzimale (3,5%) (vidjeti dio 4.5).

Većina tih reakcija bile su blage ili umjerene težine i nisu bile ozbiljne. U bolesnika liječenih lumakaftorom/ivakaftorom, približno dvije trećine tih reakcija nestale su uz medijan trajanja od

10 dana.

Povišen krvni tlak

Tijekom 24-tjednih, placebom kontroliranih ispitivanja faze 3, nuspojave povezane s povišenim krvnim tlakom (npr. hipertenzija, povišen krvni tlak) bile su prijavljene u 0,9% (7/738) bolesnika liječenih lumakaftorom/ivakaftorom i ni u jednog bolesnika koji je primao placebo.

U bolesnika liječenih lumakaftorom/ivakaftorom (srednja početna vrijednost sistoličkog tlaka bila je 114 mmHg, a dijastoličkog 69 mmHg), maksimalno povećanje srednje vrijednosti sistoličkog tlaka u odnosu na početnu vrijednost iznosilo je 3,1 mmHg, a dijastoličkog 1,8 mmHg. U bolesnika koji su primali placebo (srednja početna vrijednost sistoličkog tlaka bila je 114 mmHg, a dijastoličkog

69 mmHg), maksimalno povećanje srednje vrijednosti sistoličkog tlaka u odnosu na početnu vrijednost iznosilo je 0,9 mmHg, a dijastoličkog 0,9 mmHg.

Udio bolesnika kojima je u najmanje dva navrata izmjerena vrijednost sistoličkog krvnog tlaka

> 140 mmHg ili dijastoličkog krvnog tlaka > 90 mmHg iznosio je 3,4% odnosno 1,5% u bolesnika liječenih lumakaftorom/ivakaftorom u usporedbi s 1,6% odnosno 0,5% u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Podaci o sigurnosti prikupljeni su u 194 pedijatrijska bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 12 do

17 godina koji su homozigoti za mutaciju F508del i koji su primili lumakaftor/ivakaftor u placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3. Sigurnosni profil u tih pedijatrijskih bolesnika podudara se s onim u odraslih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nije dostupan specifični antidot za predoziranje lijekom Orkambi. Liječenje predoziranja sastoji se od općih potpornih mjera uključujući praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog stanja bolesnika.

Štetni događaji koji su nastajali povećanom incidencijom od ≥ 5% u razdoblju supraterapijske doze u usporedbi s razdobljem terapijske doze bili su glavobolja, generalizirani osip i povišene transaminaze.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi lijekovi za respiratorni sustav; ATK oznaka: R07AX30

Mehanizam djelovanja

Protein CFTR je kloridni kanal prisutan na površini epitelnih stanica mnogih organa. Mutacija F508del utječe na protein CFTR na više načina, a prvenstveno tako da uzrokuje nepravilnost u staničnoj obradi i prijenosu što smanjuje količinu CFTR-a na površini stanice. Mala količina CFTR-a s mutacijom F508del koja dospije na površinu stanice ima malu vjerojatnost otvaranja kanala (nepravilna regulacija kanala). Lumakaftor je korektor CFTR-a koji djeluje izravno na F508del-CFTR kako bi poboljšao staničnu obradu i prijenos, čime se povećava količina funkcionalnog CFTR-a na površini stanice. Ivakaftor je pojačivač CFTR-a koji olakšava povećan prijenos klorida, povećavajući vjerojatnost otvaranja kanala CFTR proteina na površini stanice. Kombinirani učinak lumakaftora i ivakaftora sastoji se u povećanju količine i funkcije F508del-CFTR-a na površini stanice, što dovodi do povećanog prijenosa iona klorida. Točni mehanizmi kojima lumakaftor poboljšava staničnu obradu i prijenos F508del-CFTR-a, a ivakaftor pojačava F508del-CFTR, nisu poznati.

Farmakodinamički učinci

Učinci na koncentraciju klorida u znoju:

Promjene u koncentraciji klorida u znoju kao odgovor na lumakaftor primijenjen sam ili u kombinaciji s ivakaftorom bile su procijenjene u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze 2 u bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 18 i više godina. U tom ispitivanju,

10 bolesnika (homozigoti za mutaciju F508del-CFTR) završilo je primjenu samo lumakaftora u dozi od 400 mg svakih 12 sati tijekom 28 dana, nakon čega je slijedio dodatak ivakaftora u dozi od 250 mg svakih 12 sati dodatnih 28 dana, a 25 bolesnika (homozigoti ili heterozigoti za F508del) završilo je s primjenom placeba. Terapijska razlika između primjene samo lumakaftora u dozi od 400 mg svakih 12 sati i placeba, procijenjena kao srednja vrijednost promjene u koncentraciji klorida u znoju od početka ispitivanja do 28. dana, bila je statistički značajna na -8,2 mmol/L (95% CI: -14, -2). Terapijska razlika između primjene kombinacije lumakaftora 400 mg/ivakaftora 250 mg svakih 12 sati i placeba, procijenjena kao srednja vrijednost promjene u koncentraciji klorida u znoju od početka ispitivanja do 56. dana, bila je statistički značajna na -11 mmol/L (95% CI: -18, -4).

Promjene u FEV1:

U tom ispitivanju procijenjene su i promjene u vrijednosti ppFEV1 kao odgovor na lumakaftor primijenjen sam ili u kombinaciji s ivakaftorom. Terapijska razlika između samo lumakaftora u dozi od 400 mg svakih 12 sati i placeba, procijenjena kao srednja vrijednost apsolutne promjene u vrijednosti ppFEV1 iznosila je od početka ispitivanja do 28. dana -4,6 postotnih bodova (95% CI: -9,6, 0,4), od početka ispitivanja do 56. dana 4,2 postotna boda (95% CI: –1,3, 9,7) i od 28. do 56. dana (poslije dodavanja ivakaftora monoterapiji lumakaftorom) 7,7 postotnih bodova (95% CI: 2,6, 12,8; statistički značajno).

Sniženje frekvencije srca

Tijekom 24-tjednih, placebom kontroliranih ispitivanja faze 3, oko 4 do 6 sati nakon doziranja na 1. dan i 15. dan bilo je opaženo maksimalno sniženje srednje vrijednosti frekvencije srca od 6 otkucaja po minuti u odnosu na početnu vrijednost. Nakon 15. dana, frekvencija srca nije bila praćena u razdoblju nakon doziranja u tim ispitivanjima. Od 4. tjedna, promjena u srednjoj vrijednosti frekvencije srca prije doziranja u bolesnika liječenih lumakaftorom/ivakaftorom kretala se u rasponu od 1 do 2 otkucaja po minuti ispod početne vrijednosti. Postotak bolesnika s vrijednostima frekvencije srca < 50 otkucaja po minuti tijekom liječenja iznosio je 11% za bolesnike koji su primali lumakaftor/ivakaftor, u usporedbi s 4,9% za bolesnike koji su primali placebo.

Klinička djelotvornost

Ispitivanja u bolesnika s cističnom fibrozom koji su homozigoti za mutaciju F508del gena CFTR Djelotvornost lumakaftora/ivakaftora u bolesnika s cističnom fibrozom koji su homozigoti za mutaciju

F508del na genu CFTR procijenjena je u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja provedena na 1108 klinički stabilnih bolesnika s cističnom fibrozom, u kojima je 737 bolesnika bilo randomizirano na primjenu doze lumakaftora/ivakaftora. U oba ispitivanja bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1:1 u skupinu koja je primala lumakaftor 600 mg jedanput na dan/ivakaftor 250 mg svakih 12 sati, lumakaftor 400 mg svakih 12 sati/ivakaftor 250 mg svakih 12 sati ili placebo. Bolesnici su uzimali ispitivani lijek s hranom koja sadrži masti kroz 24 tjedna, uz svoje propisane terapije za cističnu fibrozu (npr. bronhodilatatore, inhalacijske antibiotike,

alfa dornazu i hipertoničnu otopinu natrijevog klorida). Bolesnici iz tih ispitivanja bili su pogodni za prijelaz u slijepi produžetak ispitivanja.

U ispitivanju 1 procijenjeno je 549 bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 12 i više godina (srednja vrijednost dobi 25,1 godina) s postotkom predviđenog FEV1 (ppFEV1) na probiru između 40 i 90 (srednja vrijednost ppFEV1 na početku ispitivanja bila je 60,7 [raspon: od 31,1 do 94,0]). U ispitivanju 2 procijenjeno je 559 bolesnika u dobi od 12 i više godina (srednja vrijednost dobi

25,0 godina) u kojih je ppFEV1 na probiru iznosio između 40 i 90 (srednja vrijednost ppFEV1 na početku ispitivanja bila je 60,5 [raspon: od 31,3 do 99,8]). Iz ispitivanja su isključeni bolesnici s anamnezom kolonizacije organizmima kao što su Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ili

Mycobacterium abscessus ili oni koji su imali poremećene nalaze 3 ili više testova jetrene funkcije (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 puta GGN ili ukupni bilirubin ≥ 2 puta GGN).

Primarni ishod djelotvornosti u oba ispitivanja bila je apsolutna promjena vrijednosti ppFEV1 u 24. tjednu liječenja u odnosu na početnu vrijednost. Druge varijable djelotvornosti uključile su relativnu promjenu vrijednosti ppFEV1 u odnosu na početnu, apsolutnu promjenu u indeksu tjelesne

mase u odnosu na početni, apsolutnu promjenu rezultata u respiratornoj domeni mjerenoj upitnikom CFQ-R (engl. Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised) u odnosu na početni, udio bolesnika koji je postigao relativnu promjenu od ≥ 5% u odnosu na početnu u ppFEV1 u 24. tjednu i broj plućnih egzacerbacija (uključujući one kojima je bila potrebna hospitalizacija ili i.v. terapija antibioticima) do 24. tjedna.

U oba ispitivanja liječenje lumakaftorom/ivakaftorom rezultiralo je statistički značajnim poboljšanjem vrijednosti ppFEV1 (tablica 3). Srednja vrijednost poboljšanja vrijednosti ppFEV1 nastupila je brzo (15. dan) i zadržala se tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja. U objedinjenim ispitivanjima 1 i 2, terapijska razlika između lumakaftora 400 mg/ivakaftora 250 mg svakih 12 sati i placeba za srednju vrijednost apsolutne promjene (95% CI) u ppFEV1 iznosila je 15. dana u odnosu na početnu vrijednost 2,51 postotnih bodova (P < 0,0001). Poboljšanja vrijednosti ppFEV1 opažena su bez obzira na dob,

težinu bolesti, spol i zemljopisnu regiju. U ispitivanja lumakaftora/ivakaftora faze 3 bio je uključen 81 bolesnik s ppFEV1 < 40 na početku ispitivanja. Terpijska razlika u ovoj podskupini bila je slična onoj opaženoj u bolesnika s vrijednošću ppFEV1 ≥ 40. U 24. tjednu, u objedinjenim ispitivanjima 1 i 2 terapijska razlika između lumakaftora 400 mg/ivakaftora 250 mg svakih 12 sati i placeba za srednju vrijednost apsolutne promjene (95% CI) u ppFEV1 u odnosu na početnu vrijednost iznosila je

3,39 postotnih bodova (P = 0,0382) u bolesnika s ppFEV1 < 40 i 2,47 postotnih bodova (P < 0,0001) u bolesnika s ppFEV1 ≥ 40.

Tablica 3: Sažeti prikaz primarnih i ključnih sekundarnih ishoda u ispitivanju 1 i ispitivanju 2*

 

 

Ispitivanje 1

Ispitivanje 2

Objedinjeno (ispitivanja 1 i 2)

 

 

 

LUM 400 mg

 

LUM 400 mg

 

LUM 400 mg

 

 

Placebo

svakih 12 h/IVA

Placebo

svakih 12 h/IVA

Placebo

svakih 12 h/IVA

 

 

(n = 184)

250 mg svakih 12 h

(n = 187)

250 mg svakih 12 h

(n = 371)

250 mg svakih 12 h

 

 

 

(n = 182)

 

(n = 187)

 

(n = 369)

Apsolutna

Terapijska

2,41

2,65

2,55

promjena ppFEV1

razlika

(P = 0,0003)

(P = 0,0011)

(P < 0,0001)

u 24. tjednu

 

 

 

 

 

 

 

Promjene

-0,73

1,68

-0,02

2,63

-0,39

2,16

(postotni bodovi)

 

unutar skupine

(P = 0,2168)

(P = 0,0051)

(P = 0,9730)

(P < 0,0001)

(P < 0,3494)

(P< 0,0001)

Relativna

Terapijska

4,15

4,69

4,4

razlika

(P = 0,0028)

(P = 0,0009)

(P < 0,0001)

promjena ppFEV1

 

 

 

 

 

 

 

Promjene

-0,85

3,3

0,16

4,85

-0,34

4,1

u 24. tjednu (%)

 

unutar skupine

(P = 0,3934)

(P = 0,0011)

(P = 0,8793)

(P < 0,0001)

(P = 0,6375)

(P < 0,0001)

Apsolutna

Terapijska

0,13

0,36

0,24

promjena indeksa

razlika

(P = 0,1938)

(P < 0,0001)

(P = 0,0004)

tjelesne mase u

 

 

 

 

 

 

 

Promjene

0,19

0,32

0,07

0,43

0,13

0,37

24. tjednu (kg/m2)

 

unutar skupine

(P = 0,0065)

(P < 0,0001)

(P = 0,2892)

(P < 0,0001)

(P = 0,0066)

(P < 0,0001)

Apsolutna

Terapijska

1,5

2,9

2,2

promjena

razlika

(P = 0,3569)

(P = 0,0736)

(P = 0,0512)

rezultata CFQ-R

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

u respiratornoj

Promjene

1,1

2,6

2,8

5,7

1,9

4,1

domeni u 24.

unutar skupine

(P = 0,3423)

(P = 0,0295)

(P = 0,0152)

(P < 0,0001)

(P = 0,0213)

(P < 0,0001)

tjednu (bodovi)

 

 

 

 

 

 

 

Udio bolesnika s

%

25%

32%

26%

41%

26%

37%

relativnom

 

 

 

 

 

 

 

promjenom

 

 

1,43

 

1,90

 

1,66

ppFEV1 od ≥ 5%

Omjer izgleda

u 24. tjednu

 

 

(P = 0,1208)

 

(P = 0,0032)

 

(P = 0,0013)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj događaja

 

 

 

 

 

 

Broj plućnih

(stopa u 48

112 (1,07)

73 (0,71)

139 (1,18)

79 (0,67)

251 (1,14)

152 (0,70)

egzacerbacija do

tjedana)

 

 

 

 

 

 

24. tjedna

Omjer stope

0,66

0,57

0,61

 

(P = 0,0169)

(P = 0,0002)

(P < 0,0001)

 

 

 

 

 

*U svakom ispitivanju, unutar svake aktivne terapijske skupine proveden je postupak hijerarhijskog testiranja za primarne i sekundarne ishode naspram placebu; za statističku značajnost u svakom je koraku trebalo postići vrijednost P≤0,0250, a svi prethodni testovi morali su ispunjavati tu razinu značajnosti.

Pokazuje statističku značajnost potvrđenu postupkom hijerarhijskog testiranja.

U 24. tjednu, udio bolesnika koji i dalje nije imao plućne egzacerbacije bio je značajno veći u bolesnika liječenih lumakaftorom/ivakaftorom u usporedbi s placebom. U objedinjenoj analizi, stopa omjera egzacerbacija do 24. tjedna u ispitanika liječenih lumakaftorom/ivakaftorom (lumakaftor 400 mg/ivakaftor 250 mg svakih 12 sati; n = 369) bila je 0,61 (P < 0,0001), što je predstavljalo smanjenje od 39% u odnosu na placebo. Stopa događaja na godinu, iskazana na godišnjoj razini kao

48 tjedana, bila je 0,70 u skupini koja je primala lumakaftor/ivakaftor, a 1,14 u skupini koja je primala placebo. Liječenje lumakaftorom/ivakaftorom značajno je smanjilo rizik od egzacerbacija koje zahtijevaju hospitalizaciju naspram placebu za 61% (omjer stope = 0,39, P < 0,0001; stopa događaja u 48 tjedana od 0,17 za lumakaftor/ivakaftor i 0,45 za placebo), a broj egzacerbacija koje zahtijevaju liječenje intravenskim antibioticima smanjilo je za 56% (omjer stope = 0,44, P < 0,0001; stopa događaja u 48 tjedana bila je 0,25 za lumakaftor/ivakaftor i 0,58 za placebo). Ti se rezultati nisu smatrali statistički značajnim unutar hijerarhije testiranja u pojedinačnim ispitivanjima.

Dugoročno prijelazno ispitivanje sigurnosti i djelotvornosti

Ispitivanje 3 je multicentrično ispitivanje faze III koje se provodi na usporednim skupinama bolesnika s cističnom fibrozom s prijelazom ispitanika (engl. rollover) iz ispitivanja 1 i ispitivanja 2. Od

1108 bolesnika koji su u ispitivanju 1 ili ispitivanju 2 primali bilo koju terapiju, u ispitivanje 3 je uključeno i aktivno liječeno 1029 (93%) bolesnika. Ovo ispitivanje u trajanju od 96 tjedana koje je još u tijeku, namijenjeno je za procjenu sigurnosti i djelotvornosti dugoročnog liječenja lumakaftorom/ivakaftorom.

Ad hoc analiza djelotvornosti provedena je nakon što su svi bolesnici koji su primali lumakaftor/ivakaftor (lumakaftor 400 mg/ivakaftor 250 mg svakih 12 sati) u ispitivanju 1 ili ispitivanju 2 završili dolazak u 24. tjednu u ispitivanju 3 (do 48 tjedana liječenja). Poboljšanja vrijednosti ppFEV1 opažena u bolesnika liječenih lumakaftorom/ivakaftorom u ispitivanju 1 ili ispitivanju 2 održala su se i u ispitivanju 3 (slika 1). U 24. tjednu u ispitivanju 3, poboljšanja vrijednosti ppFEV1 iznosila su 2,6 postotnih bodova za apsolutnu i 4,7% za relativnu promjenu u usporedbi s početnim vrijednostima u ispitivanju 1 ili ispitivanju 2. Bolesnici liječeni 24 tjedna lumakaftorom/ivakaftorom u ispitivanju 1 ili 2, nastavili su pokazivati poboljšanja u indeksu tjelesne mase nakon dodatna 24 tjedna. Srednja vrijednost apsolutne promjene indeksa tjelesne mase u odnosu na početnu vrijednost u ispitivanju 1 ili ispitivanju 2 iznosila je u ispitivanju 3 u 24. tjednu 0,56 kg/m2 (P < 0,0001).

Osim toga, u bolesnika liječenih placebom tijekom 24 tjedna u ispitivanju 1 ili 2, veličina poboljšanja ppFEV1 u ispitivanju 3 (slika 1) 15. dana liječenja lumakaftorom/ivakaftorom (lumakaftor

400 mg/ivakaftor 250 mg svakih 12 sati) od 3,0 postotna boda za apsolutnu i 4,8% za relativnu promjenu od početnih vrijednosti, bila je slična poboljšanju opaženom u aktivno liječenim skupinama u ispitivanjima 1 i 2. Srednja vrijednost apsolutne promjene indeksa tjelesne mase u odnosu na početnu vrijednost u ispitivanju 1 ili ispitivanju 2, iznosila je u 24. tjednu ispitivanja 3 u bolesnika koji su prvotno liječeni placebom a zatim lumakaftorom/ivakaftorom (lumakaftor 400 mg/ivakaftor

250 mg svakih 12 sati) 0,34 kg/m2 (P < 0,0001).

Slika 1. Apsolutna promjena u postotku predviđenog FEV1 u odnosu na početak ispitivanja, ustanovljena prilikom svakog dolaska u ispitivanju 3

u

Apsolutna promjena vrijednosti ppFEV1, srednja vrijednost LS (95% CI)

Poč 15. 4. tj 8. tj

16. tj

24. tj Prod.

Prod.

Prod.

Prod.

dan

 

15. dan

8. tj

16. tj

24. tj

Dolazak

Placebo

LUM 400 mg svakih 12 sati/IVA 250 mg svakih 12 sati

Placebo/LUM 400 mg svakih 12 sati/IVA 250 mg svakih 12 sati

Dugoročni podaci pokazuju također da ranije započinjanje liječenja lumakaftorom/ivakaftorom (lumakaftor 400 mg/ivakaftor 250 mg svakih 12 sati) smanjuje stopu plućnih egzacerbacija. U bolesnika liječenih do 48 tjedana lumakaftorom/ivakaftorom, stopa događaja plućnih egzacerbacija na godinu (0,64; 95% CI: 0,55, 0,76) bila je niža nego u bolesnika koji su 24 tjedna primali placebo u ispitivanju 1 ili 2, nakon čega su 24 tjedna primali lumakaftor/ivakaftor u ispitivanju 3 (0,96;

95% CI: 0,79, 1,17).

Ispitivanje u bolesnika s cističnom fibrozom koji su heterozigoti za mutaciju F508del gena CFTR Ispitivanje 4 bilo je multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje faze 2, provedeno u 125 bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 18 i više godina koji su

imali vrijednost ppFEV1 od 40 do 90, uključivo, i mutaciju F508del na jednom alelu te na drugom alelu mutaciju za koju se predviđa da će za posljedicu imati nedostatnu proizvodnju CFTR-a ili CFTR koji nije osjetljiv na ivakaftor in vitro.

Bolesnici su primali lumakaftor/ivakaftor (n = 62) ili placebo (n = 63) osim svoje propisane terapije za cističnu fibrozu. Primarni ishod bilo je poboljšanje plućne funkcije određeno kao srednja vrijednost apsolutne promjene vrijednosti ppFEV1 izmjerena 56. dana u odnosu na početak ispitivanja. Liječenje lumakaftorom/ivakaftorom nije rezultiralo značajnim poboljšanjem vrijednosti ppFEV1 u odnosu na placebo u bolesnika s cističnom fibrozom koji su heterozigoti za mutaciju F508del gena CFTR

(terapijska razlika 0,60 [P = 0,5978]) ni značajnim poboljšanjim indeksa tjelesne mase ili težine (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Orkambi u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u cističnoj fibrozi. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2Farmakokinetička svojstva

Izloženost (AUC) lumakaftoru približno je 2 puta viša u zdravih odraslih dobrovoljaca u usporedbi s izloženošću u bolesnika s cističnom fibrozom. Izloženost ivakaftoru slična je u zdravih odraslih ispitanika i bolesnika s cističnom fibrozom. Nakon doziranja dvaput na dan, koncentracije lumakaftora i ivakaftora u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postignute su u zdravih ispitanika u većini slučajeva nakon približno 7 dana liječenja, uz omjer nakupljanja lumakaftora od približno 1,9. Izloženost ivakaftoru u stanju dinamičke ravnoteže niža je nego 1. dana zbog indukcijskog učinka lumakaftora na CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Nakon peroralne primjene lumakaftora 400 mg svakih 12 sati/ivakaftora 250 mg svakih 12 sati u stanju sitosti, srednje vrijednosti (±SD) u stanju dinamičke ravnoteže za AUC0-12h i Cmax bile su 198 (64,8) g∙hr/mL odnosno 25,0 (7,96) g/mL za lumakaftor, a 3,66 (2,25) g∙hr/mL odnosno

0,602 (0,304) g/mL za ivakaftor. Nakon peroralne primjene samo ivakaftora u dozi od 150 mg svakih 12 sati u stanju sitosti, srednje vrijednosti (±SD) u stanju dinamičke ravnoteže za AUC0-12h i Cmax bile

su 9,08 (3,20) g∙hr/mL odnosno 1,12 (0,319) g/mL.

Apsorpcija

Nakon primjene ponovljenih peroralnih doza lumakaftora, izloženost lumakaftoru obično se povećavala proporcionalno dozi u rasponu od 50 mg do 1000 mg svaka 24 sata. Kada se lumakaftor davao uz hranu koja sadrži masti, izloženost lumakaftoru povećala se približno 2,0 puta u odnosu na stanja natašte. Medijan (raspon) tmax lumakaftora iznosi približno 4,0 sata (2,0; 9,0) u stanju sitosti.

Nakon primjene ponovljenih peroralnih doza ivakaftora u kombinaciji s lumakaftorom, izloženost ivakaftoru obično se povećavala s dozom od 150 mg svakih 12 sati do 250 mg svakih 12 sati. Izloženost ivakaftoru primijenjenom u kombinaciji s lumakaftorom povećala se približno 3 puta kada se ta kombinacija davala zdravim dobrovoljcima s hranom koja sadrži masti. Stoga se lumakaftor/ivakaftor mora primjenjivati s hranom koja sadrži masti. Medijan (raspon) tmax ivakaftora iznosi približno 4,0 sata (2,0; 6,0) u stanju sitosti.

Distribucija

Približno 99% lumakaftora vezano je za proteine plazme, prvenstveno albumin. Nakon peroralne primjene doze od 400 mg svakih 12 sati u bolesnika s cističnom fibrozom u stanju sitosti, procijenjeni tipični prividni volumen distribucije (CV) bio je za središnji odjeljak 23,5 L (48,7%), a za periferni odjeljak 33,3 L (30,5%).

Približno 99% ivakaftora vezano je za proteine plazme, prvenstveno za alfa 1-kiseli glikoprotein i albumin. Nakon peroralne primjene ivakaftora u dozi od 250 mg svakih 12 sati u kombinaciji s lumakaftorom, procijenjeni tipični prividni volumen distribucije (CV) za središnji odjeljak bio je 95,0 L (53,9%), a za periferni odjeljak 201 L (26,6%).

Ispitivanja in vitro pokazuju da je lumakaftor supstrat proteina rezistencije raka dojke (BCRP).

Biotransformacija

Lumakaftor se ne metabolizira opsežno u ljudi, s tim da se većina lumakaftora izluči stolicom u nepromijenjenom obliku. Podaci dobiveni in vitro i in vivo pokazuju da se lumakaftor metabolizira uglavnom oksidacijom i glukuronidacijom.

Ivakaftor se opsežno metabolizira u ljudi. Podaci dobiveni in vitro i in vivo pokazuju da se metabolizam ivakaftora prvenstveno odvija putem enzima CYP3A. M1 i M6 dva su glavna metabolita ivakaftora u ljudi. M1 ima približno jednu šestinu jačine ivakaftora i smatra se farmakološki aktivnim. M6 ima manje od jedne pedesetine jačine ivakaftora i ne smatra se farmakološki aktivnim.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene, veći dio lumakaftora (51%) eliminira se stolicom u nepromijenjenom obliku. Mokraćom se izlučila zanemariva količina lumakaftora u obliku neizmijenjenog lijeka. Prividni terminalni poluvijek iznosi približno 26 sati. U bolesnika s cističnom fibrozom, tipični prividni klirens CL/F (CV) lumakaftora procijenjen je na 2,38 L/h (29,4%).

Nakon peroralne primjene samo ivakaftora, većina ivakaftora (87,8%) eliminira se stolicom poslije metaboličke konverzije. Mokraćom se izlučila zanemariva količina ivakaftora u neizmijenjenom obliku. U zdravih ispitanika poluvijek ivakaftora primijenjenog s lumakaftorom iznosi približno 9 sati. U bolesnika s cističnom fibrozom, tipični prividni klirens CL/F (CV) ivakaftora primijenjenog u kombinaciji s lumakaftorom procijenjen je na 25,1 L/h (40,5%).

Oštećenje funkcije jetre

Nakon višekratnih doza lumakaftora/ivakaftora tijekom 10 dana, u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B, rezultat od 7 do 9) izloženost je bila veća (AUC0-12h za približno 50% a Cmax za približno 30%) u usporedbi sa zdravim ispitanicima s kojima su se podudarali u demografskim podacima. Stoga, u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B), dozu lijeka Orkambi treba smanjiti na dvije tablete ujutro i jednu tabletu navečer (ukupna dnevna doza je 600 mg lumakaftora/375 mg ivakaftora). Utjecaj blagog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij A, rezultat 5 do 6) na farmakokinetiku lumakaftora davanog u kombinaciji s ivakaftorom nije ispitan, ali očekuje se povećanje izloženosti manje od 50%. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre.

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C, rezultat 10 do 15), ali očekuje se da bi izloženost bila veća nego u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Stoga u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre lumakaftor/ivakaftor se mora primjenjivati oprezno, u maksimalnoj dozi od jedne tablete ujutro i jedne tablete navečer (ukupna dnevna doza je 400 mg lumakaftora/250 mg ivakaftora) ili manjoj, nakon procjene rizika i koristi od liječenja (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanja farmakokinetike lumakaftora/ivakaftora nisu provedena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. U ispitivanju farmakokinetike samo lumakaftora u ljudi, mokraćom se eliminirala minimalna količina lumakaftora i njegovih metabolita (samo 8,6% ukupne radioaktivnosti otkriveno je u mokraći, s tim da je 0,18% izlučeno kao neizmijenjena ishodišna tvar). U ispitivanju farmakokinetike samo ivakaftora u ljudi, mokraćom se eliminirala minimalna količina ivakaftora i njegovih metabolita (samo 6,6% ukupne radioaktivnosti otkriveno je u mokraći). Analiza populacijske farmakokinetike klirensa naspram klirensa kreatinina ne pokazuje trend promjene u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Stoga se ne preporučuje prilagodba doze lumakaftora/ivakaftora kod blagog ili umjerenog oštećenja funkcije bubrega. Međutim, preporučuje se oprez kad se lumakaftor/ivakaftor primjenjuje bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od ili jednak

30 mL/min) ili s terminalnom fazom bubrežne bolesti.

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost lumakaftora/ivakaftora u bolesnika u dobi od 65 i više godina nisu procijenjene.

Spol

Učinak spola na farmakokinetiku lumakaftora procijenjen je na temelju populacijske farmakokinetičke analize podataka dobivenih iz kliničkih ispitivanja lumakaftora kada je primjenjivan u kombinaciji s ivakaftorom. Rezultati ne pokazuju klinički važnu razliku u farmakokinetičkim parametrima za lumakaftor ili ivakaftor između muškaraca i žena. Nisu potrebne prilagodbe doze lijeka Orkambi na temelju spola.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Lumakaftor

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti. Nisu provedena specifična ispitivanja kojima bi se procijenio fototoksični potencijal lumakaftora; međutim, procjena raspoloživih nekliničkih i kliničkih podataka ne ukazuje da je fototoksičnost vjerojatna.

Ivakaftor

U ispitivanjima ponovljene doze učinci su opaženi samo pri izloženostima koje su se smatrale dovoljno većima (> 25 puta za miševe, > 45 puta za štakore i > 35 puta za pse) od najveće izloženosti u ljudi za ivakaftor kada se primjenjuje kao Orkambi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu. Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja genotoksičnosti i kancerogenosti.

Sigurnosna farmakologija

Ivakaftor je uzrokovao o koncentraciji ovisan inhibicijski učinak na hERG kanalom (engl. human

ether-a-go-go related gene) posredovan spori protok, uz IC15 od 5,5 µM, što je usporedivo s Cmax (1,5 µM) za ivakaftor pri terapijskoj dozi lumakaftora/ivakaftora. Međutim, u telemetrijskom

ispitivanju u pasa nije opaženo da je ivakaftor izazvao produženje QT intervala kod primjene jednokratnih doza do 60 mg/kg ili u mjerenjima EKG-a u ispitivanjima ponovljene doze u pasa u

trajanju do 1 godine pri razini doze od 60 mg/kg na dan (Cmax nakon 365 dana = 36,2 do 47,6 μM). Ivakaftor je u pasa proizveo o dozi ovisno, ali prolazno povišenje parametara krvnog tlaka kad se

davao u obliku jednokratnih peroralnih doza do najviše 60 mg/kg. Nisu opažene značajne promjene QTc intervala ili krvnog tlaka u temeljitom kliničkom ispitivanju QT-a kojim se procjenjivao lumakaftor 600 mg jedanput na dan/ivakaftor 250 mg svakih 12 sati ili lumakaftor 1000 mg jednaput na dan/ivakaftor 450 mg svakih 12 sati, što pokazuje da se ti neklinički nalazi ne mogu prenijeti u klinički kontekst.

Trudnoća i plodnost

Ivakaftor nije pokazao teratogene učinke peroralno primijenjen skotnim ženkama štakora i kunića tijekom faze organogeneze fetalnog razvoja u dozama koje su bile približno 10 (izloženost ivakaftoru i metabolitima), odnosno 46 puta veće od izloženosti ivakaftoru u ljudi pri terapijskoj dozi lumakaftora/ivakaftora. U dozama koje su bile toksične za skotne ženke štakora, ivakaftor je prouzročio sniženje tjelesne težine fetusa, povećanu incidenciju varijacija u obliku cervikalnih rebara, hipoplastičnih rebara i valovitih rebara te nepravilnosti prsne kosti uključujući spajanja. Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude.

Ivakaftor je smanjio indekse plodnosti i reproduktivne sposobnosti u mužjaka i ženki štakora u dozi od 200 mg/kg na dan (pri čemu su izloženosti približno 11, odnosno 14 puta veće od onih kod najveće preporučene doze u ljudi za ivakaftor kao komponentu lijeka Orkambi na temelju zbroja AUC-a ivakaftora i njegovih metabolita, ekstrapoliranih iz izloženosti 90. dana pri 150 mg/kg na dan u 6-mjesečnom ispitivanju toksičnosti ponovljene doze provedenom za tu životinjsku vrstu) kad su ženke primale tu dozu prije i tijekom rane faze skotnosti. Nisu opaženi učinci na indekse plodnosti i reproduktivne sposobnosti u mužjaka i ženki pri dozi ≤ 100 mg/kg na dan (pri čemu su izloženosti

približno 8 puta veće od onih kod najveće preporučene doze u ljudi za ivakaftor kao komponentu lijeka Orkambi na temelju zbroja AUC-a ivakaftora i njegovih metabolita, ekstrapoliranih iz izloženosti 90. dana pri 100 mg/kg na dan u 6-mjesečnom ispitivanju toksičnosti ponovljene doze provedenom za tu životinjsku vrstu).

Perinatalni i postnatalni razvoj

Ivakaftor nije uzrokovao razvojne defekte u potomstva skotnih ženki štakora koje su ga primale peroralno u dozi od 100 mg/kg na dan od trudnoće, u vrijeme okota, pa do prestanka sisanja. Doze iznad 100 mg/kg na dan dovele su do sniženja indeksa preživljenja za 92% i laktacije za 98%, kao i do smanjenja tjelesne težine mladunčadi.

Mladunčad

Nalazi katarakte opaženi su u mladih štakora koji su primali ivakaftor u dozi 0,32 puta većoj od najveće preporučene doze u ljudi na temelju sistemske izloženosti ivakaftoru i njegovim metabolitima, kada se primjenjivao s lumakaftorom kao Orkambi. Katarakte nisu bile opažene u fetusa ženki štakora liječenih tijekom faze organogeneze u fetalnom razvoju, u mladunčadi štakora izloženih u određenoj mjeri putem ingestije mlijeka prije prestanka sisanja ili u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze s ivakaftorom. Nije poznata moguća važnost ovih nalaza za ljude.

Lumakaftor i ivakaftor

Ispitivanja toksičnosti ponovljene doze koja su uključivala istodobnu primjenu lumakaftora i ivakaftora nisu otkrila posebnu opasnost za ljude u smislu moguće aditivne i/ili sinergističke toksičnosti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena hipromelozaacetat sukcinat povidon K30

natrijev laurilsulfat magnezijev stearat

Ovojnica poli(vinilni alkohol)

titanijev dioksid (E171) makrogol 3350

talk

carmine (E120)

brilliant blue FCF aluminum lake (E133) indigo carmine aluminium lake (E132)

Tinta za označivanje šelak

željezov oksid, crni (E172) propilenglikol

amonijev hidroksid

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Blister koji se sastoji od PCTFE (poliklorotrifluoroetilena)/PVC (polivinil klorida) zatvoren aluminijskom folijom s podlogom od papira.

Orkambi je dostupan u sljedećim veličinama pakiranja:

Pakiranje od 112 tableta (4 pakiranja po 28 tableta).

Pakiranje od 56 tableta (2 pakiranja po 28 tableta).

Pakiranje od 28 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London

W2 6BD

Ujedinjeno Kraljevstvo

Tel: +44 (0) 1923 437672

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1059/001

EU/1/15/1059/002

EU/1/15/1059/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. studenoga 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept