Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orphacol (cholic acid) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A05AA03

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaOrphacol
ATK šifraA05AA03
Tvarcholic acid
ProizvođačLaboratoires CTRS

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavuza ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Orphacol 50 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tvrda kapsula sadrži 50 mg kolatne kiseline.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom: laktoza (145,79 mg po kapsuli).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula (kapsula).

Duguljasta, neprozirna, plavo-bijela kapsula.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Orphacol je indiciran za liječenje prirođenih grešaka u primarnoj sintezi žučne kiseline zbogdeficijencije 3β-hidroksi- 5-C27-steroid oksidoreduktaze ili deficijencije 4-3-oksosteroid-5β-reduktaze u dojenčadi, djece i adolescenata u dobi od 1 mjeseca do 18 godina te odraslih osoba.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti i pratiti iskusan gastroenterolog/hepatolog ili pedijatar- gastroenterolog/hepatolog u slučaju pedijatrijskih bolesnika.

U slučaju dugotrajnog izostanka terapijskog odgovora na monoterapiju kolatnom kiselinom treba uzeti u obzir druge opcije liječenja (vidjeti dio 4.4). Bolesnici se trebaju pratiti kako slijedi: svaka 3 mjeseca tijekom prve godine, svakih 6 mjeseci tijekom naredne tri godine, a nakon toga jednom godišnje (vidjetidalje u tekstu).

Doziranje

Doza se mora prilagoditi svakom bolesniku u specijaliziranim jedinicama u skladu s kromatografskim profilima žučne kiseline u krvi i/ili urinu.

Deficijencija 3β-hidroksi- 5-C27-steroid oksidoreduktaze

Raspon dnevne doze kreće se od 5 do 15 mg/kg u dojenčadi, djece, adolescenata i odraslih osoba. Za sve starosne grupe minimalna doza iznosi50 mg te se prilagođava u koracima od po 50 mg. Dnevna doza za odrasle osobe ne smije premašiti500 mg.

Deficijencija 4-3-oksosteroid-5β-reduktaze

Raspon dnevne doze kreće se od 5 do 15 mg/kg u dojenčadi, djece, adolescenata i odraslih osoba. Za sve starosne grupe minimalna doza iznosi 50mg te se prilagođava u koracima od po 50 mg. Dnevna doza za odrasle osobe ne smije premašiti 500mg.

Dnevna doza može se rasporediti tijekomdana, ako se sastoji od više od jedne kapsule, kako bi se oponašalo kontinuirano stvaranje kolatne kiseline u tijelu te se smanjio broj kapsula koji se mora uzeti prilikom svake primjene lijeka.

U početnoj fazi terapije i fazi prilagođavanja terapije razine žučne kiseline u serumu i/ili urinu moraju se intenzivno pratiti (najmanje svaka tri mjeseca tijekom prve godine liječenja te svakih šest mjeseci tijekom druge godine). Navedene razine prate se pomoću odgovarajućihanalitičkih metoda. Potrebno je utvrditi koncentracije abnormalnih metabolita žučne kiseline sintetiziranih u deficijenciji 3β-hidroksi- 5-C27-steroid oksidoreduktaze (3β, 7α-dihidroksi- i 3β, 7α, 12α-trihidroksi-5-kolanske kiseline) ili u deficijenciji

4-3-oksosteroid-5β-reduktaze (3-okso-7α-hidroksi- i 3-okso-7α, 12α-dihidroksi-4-kolanske kiseline). Pri svakom pregledu potrebno je razmotriti potrebu prilagođavanja doze. Treba odabrati najmanju dozu kolatne kiseline koja djelotvorno smanjuje metabolite žučne kiseline na vrijednost što jemoguće bliže nuli.

Bolesnici koji su prethodno liječeni drugim žučnim kiselinama ili drugim pripravcimakolatne kiseline trebaju se pažljivo pratiti na isti način tijekom početne faze liječenja lijekomOrphacol. Doza se mora primjereno prilagoditi, kako je opisano ranije u tekstu.

Potrebno je pratiti i parametre jetre, i to po mogućnosti češće od razina žučne kiselineu serumu i/ili urinu. Istodobno povišene vrijednosti serumske gama glutamiltransferaze (GGT), alanin aminotransferaze (ALT) i/ili žučnih kiselina u serumu iznad normalnih razina može bitiindikacija predoziranja. Uočena su prolazna povišenja vrijednosti transaminaza u početnoj fazi liječenja kolnom kiselinom, ali to nije indikacija za smanjivanje doze ako razina GGT-a nije povišena i ako serazine žučne kiseline u serumu smanjuju ili se nalaze u rasponu normalnih vrijednosti.

Po završetku početnog vremenskog razdoblja parametri žučnih kiselinau serumu i/ili urinu (pomoću odgovarajućih analitičkih metoda) i jetreni parametri trebaju se određivati najmanje jednom godišnje, te se doze moraju primjereno uskladiti. Dodatne iličešće pretrage trebaju se provoditi s ciljem praćenja terapije tijekom razdoblja brzoga rasta, istodobne bolesti i trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Posebne populacije

Starija populacija (≥65godina starosti)

Nema iskustva primjene u starijih bolesnika. Doza kolatne kiseline treba se individualno prilagoditi.

Oštećenje funkcije bubrega

Nema dostupnih podataka za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega. Doza kolatne kiseline treba se individualno prilagoditi.

Oštećenje funkcije jetre

Dostupni su ograničeni podaci u bolesnika s manjim do teškim oštećenjem jetre povezanim s pomanjkanjem 3β-hidroksi- 5-C27-steroid oksidoreduktaze ili pomanjkanjem 4-3-oksosteroid-5β-reduktaze. Očekuje se da bolesnici imaju određeni stupanj oštećenja funkcije jetre prilikom postavljanja dijagnoze, što se poboljšava promjenom terapije kolnom kiselinom. Doza kolatne kiseline treba se individualno prilagoditi.

Nema iskustva u liječenju bolesnika s oštećenjem funkcije jetre koje je uzrokovano drugim uzrocima, a ne pomanjkanjem 3β-hidroksi- 5-C27-steroid-oksidoreduktaze ili pomanjkanjem 4-3-oksosteroid-5β-reduktaze te stoga nije moguće dati preporuke za doziranje. Bolesnici s oštećenjem funkcijejetre trebaju se pažljivo pratiti.

Obiteljska hipertrigliceridemija

Očekuje se slaba apsorpcija kolatne kiseline u crijevima u bolesnika s novodijagnosticiranom ili s anamnezom obiteljske hipertrigliceridemije. Doza kolatne kiseline za bolesnike s obiteljskom hipertrigliceridemijom treba se utvrditi i prilagoditi kako je opisano, no povećana doza, odnosno doza veća od 500 mg, što predstavlja dnevno ograničenje za odrasle bolesnike, može biti potrebna i sigurna.

Pedijatrijska populacija

Terapija kolnom kiselinom primjenjuje se udojenčadi u dobi od jednog mjeseca te u djece i adolescenata. Preporuke za doziranje odražavaju uporabu u ovoj populaciji. Dnevna doza u dojenčadi starosti od1 mjeseca do 2 godine, djece i adolescenata iznosi od5 do 15 mg/kg i mora se individualno prilagoditi za svakog bolesnika.

Način primjene

Orphacol kapsule uzimaju se sa hranom otprilike u isto vrijeme svaki dan, i to ujutro i/iliuvečer. Uzimanje lijeka s hranom može povećati bioraspoloživost i poboljšati toleranciju. Redovita i utvrđena vremena za uzimanje lijeka potiču suradljivost bolesnika i pružatelja skrbi.

Kapsule se moraju progutati cijele s vodomi ne smiju se žvakati.

Za dojenčad i djecu koja ne mogu progutati kapsule, kapsule se mogu otvoriti te se sadržaj može dodati u pripravke za dojenčad ili sok. Za dodatne informacijevidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na kolnu kiselinu ili neku od pomoćnih tvari.

Istodobna uporaba fenobarbitala s kolnom kiselinom (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Liječenje kolnom kiselinom mora seprekinuti, ako se abnormalna funkcija jetrenih stanicaizmjerena protrombinskim vremenom ne poboljša u roku od 3 mjeseca od početka liječenja kolnom kiselinom.Treba biti zabilježeno istodobno smanjivanje ukupnih žučnih kiselina u urinu. Liječenje treba prekinuti ranije, ako postoje jasni indikatori teškog zatajenja jetre.

Obiteljska hipertrigliceridemija

Očekuje se slaba apsorpcija kolatne kiseline u crijevima u bolesnika s novodijagnosticiranom ili s anamnezom obiteljske hipertrigliceridemije. Doza kolatne kiseline u takvih bolesnika treba se utvrditi i prilagoditi kako je opisano, no povećana doza, odnosno doza veća od 500mg, što predstavlja dnevno ograničenje za odrasle bolesnike, može biti potrebna.

Pomoćne tvari

Orphacol kapsule sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim prirođenim poremećajima nepodnošljivosti galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Fenobarbital je antagonist djelovanja kolatne kiseline. Kontraindicirana je primjena fenobarbitala u bolesnika s pomanjkanjem 3β-hidroksi- 5-C27-steroid oksidoreduktaze ili pomanjkanjem

4-3-oksosteroid-5β-reduktaze liječenih kolnom kiselinom (vidjeti dio 4.3.). Potrebna je primjena alternativnih metoda liječenja.

Ciklosporin mijenja farmakokinetiku kolatne kiseline tako što inhibira jetreni unosi hepatobilijarnu sekreciju žučnih kiselina, kao i farmakodinamiku kolatne kiseline tako što inhibira kolesterol 7α-hidroksilazu. Treba izbjegavati istodobnu primjenu. Ako se primjena ciklosporina smatra potrebnom, razine žučne kiseline u serumu i/ili urinu moraju se pozorno pratiti te se doza kolatne kiseline treba prilagoditi prema potrebi.

Sekvestranti žučne kiseline (kolestiramin, kolestipol, kolesevelam) i određeni antacidi (primjerice aluminijev hidroksid) vežu žučne kiseline i uzrokuju njihovu eliminaciju iz tijela. Primjena ovih lijekova može smanjiti djelovanje kolatne kiseline. Doza sekvestranta žučne kiseline ili antacida mora se uzimati odvojeno od doze kolatne kiseline u intervalima od 5 sati, bez obzira koji se lijek uzima prvi.

Nije ispitan učinak hrane na bioraspoloživost kolatne kiseline. Postoji teorijska mogućnost da primjena lijeka s hranom može povećati bioraspoloživost kolatne kiseline te poboljšati toleranciju.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene generativne dobi

Ne postoji potreba za mjerama kontracepcije u ženagenerativne dobi, a koje su liječene kolnomkiselinom, ili u njihovih partnera. Ženegenerativne dobi trebaju napraviti test trudnoće čim posumnjaju na trudnoću.

Trudnoća

Podaci o primjeni kolatne kiseline u trudnica su ograničeni (manje od 20 slučajeva trudnoće). U trudnoćama izloženim lijeku nisu se pojavile nuspojave na kolnu kiselinu i rezultirale su normalnom, zdravomdjecom. Ispitivanja na životinjama ne upućuju na izravan ili neizravan štetan učinaks obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Iznimno je važno da trudnice nastave svoju terapiju tijekom trudnoće. Kao mjera opreza preporučuje se pažljivo pratiti trudnice i njihovu nerođenu djecu.

Dojenje

Kolna kiselina i njezini metaboliti izlučuju se u majčinomlijeko, no ne očekuju se nikakvi učinci na dojenu novorođenčad/dojenčad pri primjeni terapijske doze lijeka Orphacol. Orphacol se može koristiti tijekom dojenja.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o utjecaju kolatne kiseline na plodnost. Ne očekuju se nikakvi učinci na plodnost pri primjeni terapijske doze.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kolna kiselina nema utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima ili je taj utjecaj zanemariv.

4.8Nuspojave

Sljedeća tablica navodi nuspojave prijavljene u literaturi za liječenje kolnom kiselinom. Učestalost ovih nuspojava nije poznata (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

Poremećaji probavnog sustava

Proljev

Poremećaji jetre i žuči

Povećane razine transaminaza

 

Žučni kamenci

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Svrbež

Uočen je razvoj svrbeža i/ili proljeva tijekom liječenja lijekom Orphacol. Ove nuspojave jenjavaju nakon smanjivanja doze iupućuju na predoziranje. U bolesnika sa svrbežom i/ili dugotrajnim proljevom treba provjeriti potencijalno predoziranje pomoću testa za žučne kiseline u serumu i/ili urinu (vidjeti dio 4.9.).

Žučni kamenci prijavljeni su nakon dugotrajne terapije.

Pedijatrijska populacija

Navedene sigurnosne informacije izvedene su načelno od pedijatrijskih bolesnika. Dostupna literatura nije dostatna za otkrivanje razlika u sigurnosti kolatne kiseline unutar različitih pedijatrijskih dobnih skupina ili između pedijatrijskih bolesnika i odraslih osoba.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave.Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog uDodatku V.

4.9Predoziranje

Prijavljene su epizode simptomatskog predoziranja, uključujući i slučajno predoziranje. Kliničke karakteristike ograničene su na svrbež i proljev. Laboratorijski testovi pokazali su povećanje serumske gama glutamiltransferaze (GGT), transaminaza i koncentracija žučne kiseline u serumu. Smanjenje doza rezultiralo je povlačenjem kliničkih znakova i ispravkom abnormalnih laboratorijskih parametara.

U slučaju slučajnog predoziranja, liječenje se treba nastaviti u preporučenoj dozi nakon normalizacije kliničkih znakova i/ili bioloških abnormalnosti.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: terapija žuči i jetre, pripravci žučne kiseline, ATK oznaka: A05AA03

Kolna kiselina je predominantna primarna žučna kiselina u ljudi. Biosinteza primarnih žučnih kiselina smanjena je ili je nepostojeća u bolesnika s prirođenim deficijencijom 3β-hidroksi- 5-C27-steroid oksidoreduktaze i 4-3-oksosteroid-5β-reduktaze. Obje prirođene bolesti iznimno su rijetkes prevalencijom u Europi od otprilike 3 do 5 bolesnika s deficijencijom 3β-hidroksiΔ5-C27-steroid oksidoreduktaze na 10 milijuna stanovnika i procijenjenom deseterostruko manjom prevalencijom deficijencije

4-3-oksosteroid-5β-reduktaze. U slučaju izostanka liječenja, u jetri, serumu i urinu prevladavaju nefiziološki kolestatični i hepatotoksični metaboliti žučne kiseline. Racionalna osnova za liječenje sastoji se od obnavljanja komponente protoka žuči ovisne o žučnoj kiselini čime se omogućuje obnova žučne sekrecije i bilijarne eliminacije toksičnih metabolita, inhibicija nastanka toksičnih metabolita žučne kiseline negativnom povratnom spregom na kolesterol 7α-hidroksilazu, enzim koji ograničava brzinu sinteze žučne

kiseline i poboljšanje nutritivnog statusa bolesnika ispravljanjem intestinalne malapsorpcije masti i vitamina topivih u mastima.

U literaturi je prijavljeno kliničko iskustvo s malim kohortama bolesnika i izvještaji pojedinačnih slučajeva. Apsolutne brojke bolesnika su male zbogmale učestalosti stanja. Zbog ove male učestalosti stanja nemoguće je provođenje kontroliranih kliničkih ispitivanja. Sveukupno su u literaturi prijavljeni rezultati liječenja kolnom kiselinom za otprilike 60 bolesnika s pomanjkanjem 3β-hidroksi- 5-C27-steroid oksidoreduktaze. Detaljni dugoročni podaci o liječenju monoterapijom kolnomkiselinom dostupni su za 14 bolesnika koji su praćeni do 12,9 godina. U literaturi su prijavljeni rezultati liječenja kolnom kiselinom do 14 godina za sedam bolesnika s pomanjkanjem 4-3-oksosteroid-5β-reduktaze. Detaljni srednjoročni i dugoročni podaci dostupni su za 5 od navedenih 7bolesnika, od kojih je 1 bolesnik liječen monoterapijom kolnom kiselinom. Oralna terapija kolnom kiselinom dokazano: odgađa ili eliminira potrebu za transplantacijom jetre, uspostavlja normalne laboratorijske parametre poboljšava lezijejetre praćene histološkom metodom i značajno poboljšava sve simptome bolesnika. Analiza masene spektrometrije urina tijekom terapije kolnom kiselinom pokazuje prisutnost kolatne kiseline i znatno smanjivanje ili čak potpunu eliminaciju toksičnih metabolita žučne kiseline. Ovo se očituje u obnavljanju učinkovitepovratne sprege kontrole sinteze žučne kiseline i metaboličke ravnoteže. Nadalje, koncentracija kolatne kiseline u krvi bila je normalna, a vrijednosti vitamina topivih u masti ponovno suse vratile unutar normalnih raspona.

Pedijatrijska populacija

Kliničko iskustvo prijavljeno u literaturi prikupljeno je iz populacije bolesnika s prirođenim deficijencijom 3β-hidroksi- 5-C27-steroid oksidoreduktaze ili 4-3-oksosteroid-5β-reduktaze, koja obuhvaća uglavnom dojenčad u dobi od jednog mjeseca, djecu i adolescente. No, apsolutne brojke slučajeva su vrlo male.

Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima”.

To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti i zbog etičkih razloga nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će svake godine procjenjivati nove informacije o lijeku te će se tekst Sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

5.2Farmakokinetička svojstva

Kolna kiselina, primarna žučna kiselina, djelomično se apsorbira uileumu. Intestinalne bakterije pretvaraju preostali dio redukcijom 7α-hidroksi grupe u deoksikolnu kiselinu (3α, 12α-dihidroksi). Deoksikolna kiselina jest sekundarna žučna kiselina. Specifični aktivni prijenosnici ponovno apsorbiraju više od 90 % primarnih i sekundarnih žučnih kiselina u ileumu koje se vraćaju portalnom venom u jetru. Preostali dio se izlučuje se sa stolicom. Mali dio žučnih kiselina izlučujese u urinu.

Nema dostupnih farmakokinetičkih ispitivanja za Orphacol.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Dostupni neklinički podaci u literaturi neupućuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne toksičnosti. No, ispitivanja nisu završena s istom količinomdetaljnih podataka kao u slučaju farmaceutskog sredstva, s obzirom da je kolna kiselina fiziološka tvar u životinjama i ljudima.

Intravenozni LD50 kolatne kiseline u miševa iznosi350 mg/kg tjelesne mase. Parenteralna primjena može uzrokovati hemolizu i srčani zastoj. Ako se primjenjuju oralno, žučnekiseline i soli imaju samo manji toksični potencijal. Oralni LD50 u miševa iznosi 1520 mg/kg. U ispitivanjima ponovljene doze, često prijavljivani učinci kolatne kiseline uključivali su smanjenje tjelesne mase, proljev i oštećenje jetre s

povišenim transaminazama. Povećana masa jetre i žučni kamenci prijavljivani su u ispitivanjima ponovljene doze, u kojima je kolna kiselinaprimijenjena zajedno s kolesterolom.

Kolna kiselina nije pokazala nikakvu značajnu mutagenu aktivnost u nizu genotoksičnih testova provedenih in vitro. Ispitivanja provedena na životinjama pokazala su da kolna kiselina nije inducirala teratogenu posljedicu ili fetalnu toksičnost.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: laktoza hidrat,

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat.

Ovojnica kapsule: želatina,

titanijev dioksid (E171), tamno plava (E132).

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC-aluminijski blister s 10 kapsula.

Veličina pakiranja: 30, 60, 120.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Primjena u pedijatrijskoj populaciji

Vidjeti također dio 4.2. Za dojenčad i djecu koja ne mogu progutati kapsule, kapsule se mogu otvoriti te se sadržaj može dodati u formulu za dojenčad ili sok od jabuke/naranče ili sok od jabuke/marelice koji su prilagođeni dojenčadi. Ostala hrana, poput voćnog kompota ili jogurta, može biti prikladna za primjenu, no nisu dostupni podaci o kompatibilnosti ilipalatabilnosti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Laboratoires CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt Francuska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/870/001

EU/1/13/870/002

EU/1/13/870/003

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prvog odobrenja: 12 rujan 2013

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavuza ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Orphacol 250 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tvrda kapsula sadrži 250 mg kolatne kiseline.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom: laktoza (66,98 mg po kapsuli).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula (kapsula).

Duguljasta, neprozirna, zeleno-bijela kapsula.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Orphacol je indiciran za liječenje prirođenih grešaka u primarnoj sintezi žučne kiseline zbogdeficijencije 3β-hidroksi- 5-C27-steroid oksidoreduktaze ili deficijencije 4-3-oksosteroid-5β-reduktaze u dojenčadi, djece i adolescenata u dobi od 1 mjeseca do 18 godina te odraslih osoba.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti i pratiti iskusan gastroenterolog/hepatolog ili pedijatar- gastroenterolog/hepatolog u slučaju pedijatrijskih bolesnika.

U slučaju dugotrajnog izostanka terapijskog odgovora na monoterapiju kolnom kiselinom treba uzeti u obzir druge opcije liječenja (vidjeti dio 4.4). Bolesnici se trebaju pratiti kako slijedi: svaka 3 mjeseca tijekom prve godine, svakih 6 mjeseci tijekom naredne tri godine, a nakon toga jednom godišnje (vidjetidalje u tekstu).

Doziranje

Doza se mora prilagoditi svakom bolesniku u specijaliziranim jedinicama u skladu s kromatografskim profilima žučne kiseline u krvi i/ili urinu.

Deficijencija 3β-hidroksi- 5-C27-steroid oksidoreduktaze

Raspon dnevne doze kreće se od 5 do 15mg/kg u dojenčadi, djece, adolescenata i odraslih osoba. Za sve starosne grupe minimalna doza iznosi 50mg te se prilagođava u koracima od po 50 mg. Dnevna doza za odrasle osobe ne smije premašiti 500mg.

Deficijencija 4-3-oksosteroid-5β-reduktaze

Raspon dnevne doze kreće se od 5 do 15mg/kg u dojenčadi, djece, adolescenata i odraslih osoba. Za sve starosne grupe minimalna doza iznosi 50mg te se prilagođava u koracima od po 50 mg. Dnevna doza za odrasle osobe ne smije premašiti 500 mg.

Dnevna doza može se rasporediti tijekom dana, ako se sastoji od više od jedne kapsule, kako bi se oponašalo kontinuirano stvaranje kolatne kiseline u tijelu te se smanjio broj kapsula koji se mora uzeti prilikom svake primjene lijeka.

U početnoj fazi terapije i fazi prilagođavanja terapije razine žučne kiseline u serumu i/ili urinu moraju se intenzivno pratiti (najmanje svaka tri mjeseca tijekom prve godine liječenja te svakih šest mjeseci tijekom druge godine). Navedene razine prate se pomoću odgovarajućih analitičkih metoda. Potrebno je utvrditi koncentracije abnormalnih metabolita žučne kiseline sintetiziranih u deficijenciji 3β-hidroksi- 5-C27-steroid oksidoreduktaze (3β, 7α-dihidroksi- i 3β, 7α, 12α-trihidroksi-5-kolanske kiseline) ili u deficijenciji

4-3-oksosteroid-5β-reduktaze (3-okso-7α-hidroksi- i 3-okso-7α, 12α-dihidroksi-4-kolanske kiseline). Pri svakom pregledu potrebno je razmotriti potrebu prilagođavanja doze. Treba odabrati najmanju dozu kolatne kiseline koja djelotvorno smanjuje metabolite žučne kiseline na vrijednost što je moguće bliže nuli.

Bolesnici koji su prethodno liječeni drugim žučnim kiselinama ili drugim pripravcima kolatne kiseline trebaju se pažljivo pratiti na isti način tijekom početne faze liječenjalijekom Orphacol. Doza se mora primjereno prilagoditi, kako je opisano ranije u tekstu.

Potrebno je pratiti i parametre jetre, i to po mogućnosti češće od razina žučne kiseline u serumu i/ili urinu. Istodobno povišene vrijednosti serumske gama glutamiltransferaze (GGT), alanin aminotransferaze (ALT) i/ili žučnih kiselina u serumu iznad normalnih razina može biti indikacija predoziranja. Uočena su prolazna povišenja vrijednosti transaminaza u početnoj fazi liječenja kolnom kiselinom, ali to nije indikacija za smanjivanje doze ako razina GGT-a nije povišena i ako se razine žučne kiseline u serumu smanjuju ili se nalaze u rasponu normalnih vrijednosti.

Po završetku početnog vremenskog razdoblja parametri žučnih kiselina u serumu i/ili urinu (pomoću odgovarajućih analitičkih metoda) i jetreni parametri trebaju se određivati najmanje jednom godišnje, te se doze moraju primjereno uskladiti. Dodatne ili češće pretrage trebaju se provoditi s ciljem praćenja terapije tijekom razdoblja brzoga rasta, istodobne bolesti i trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Posebne populacije

Starija populacija (≥65godina starosti)

Nema iskustva primjene u starijih bolesnika. Doza kolatne kiseline treba se individualno prilagoditi.

Oštećenje funkcije bubrega

Nema dostupnih podataka za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega. Doza kolatne kiseline treba se individualno prilagoditi.

Oštećenje funkcije jetre

Dostupni su ograničeni podaci u bolesnika s manjim doteškim oštećenjem jetre povezanim s pomanjkanjem 3β-hidroksi- 5-C27-steroid oksidoreduktaze ili pomanjkanjem 4-3-oksosteroid-5β-reduktaze. Očekuje se da bolesnici imaju određeni stupanj oštećenja funkcije jetre prilikom postavljanja dijagnoze, što se poboljšava promjenom terapije kolnom kiselinom. Doza kolatne kiseline treba se individualno prilagoditi.

Nema iskustva u liječenju bolesnika s oštećenjem funkcije jetre koje je uzrokovano drugim uzrocima, a ne pomanjkanjem 3β-hidroksi- 5-C27-steroid-oksidoreduktaze ili pomanjkanjem 4-3-oksosteroid-5β-reduktaze

te stoga nije moguće dati preporuke za doziranje. Bolesnici s oštećenjem funkcijejetre trebaju se pažljivo pratiti.

Obiteljska hipertrigliceridemija

Očekuje se slaba apsorpcija kolatne kiseline u crijevima u bolesnika s novodijagnosticiranom ili s anamnezom obiteljske hipertrigliceridemije. Doza kolatne kiseline za bolesnike s obiteljskom hipertrigliceridemijom treba se utvrditi i prilagoditi kako je opisano, no povećana doza, odnosno doza veća od 500 mg, što predstavlja dnevno ograničenje za odrasle bolesnike, može biti potrebna isigurna.

Pedijatrijska populacija

Terapija kolnom kiselinom primjenjuje se u dojenčadi u dobi od jednog mjeseca te u djece i adolescenata. Preporuke za doziranje odražavaju uporabu u ovoj populaciji. Dnevna doza u dojenčadi starosti od1 mjeseca do 2 godine, djece i adolescenata iznosi od 5 do 15mg/kg i mora se individualno prilagoditi za svakog bolesnika.

Način primjene

Orphacol kapsule uzimaju se sa hranom otprilike u isto vrijeme svaki dan, i to ujutro i/ili uvečer. Uzimanje lijeka s hranom može povećati bioraspoloživost i poboljšati toleranciju. Redovita i utvrđena vremena za uzimanje lijeka potiču suradljivost bolesnika i pružatelja skrbi.

Kapsule se moraju progutati cijele s vodomi ne smiju se žvakati.

Za dojenčad i djecu koja ne mogu progutati kapsule, kapsule se mogu otvoriti te se sadržaj može dodati u pripravke za dojenčad ili sok. Za dodatne informacije vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na kolnu kiselinu ili neku od pomoćnih tvari.

Istodobna uporaba fenobarbitala s kolnom kiselinom (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Liječenje kolnom kiselinom mora seprekinuti, ako se abnormalna funkcija jetrenih stanica izmjerena protrombinskim vremenom ne poboljša u roku od 3 mjeseca od početka liječenja kolnom kiselinom. Treba biti zabilježeno istodobno smanjivanje ukupnih žučnih kiselina u urinu. Liječenje treba prekinuti ranije, ako postoje jasni indikatori teškog zatajenja jetre.

Obiteljska hipertrigliceridemija

Očekuje se slaba apsorpcija kolatne kiseline u crijevima u bolesnika s novodijagnosticiranom ili s anamnezom obiteljske hipertrigliceridemije. Doza kolatne kiseline u takvih bolesnika treba se utvrditi i prilagoditi kako je opisano, no povećana doza, odnosno doza veća od 500mg, što predstavlja dnevno ograničenje za odrasle bolesnike, može biti potrebna.

Pomoćne tvari

Orphacol kapsule sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim prirođenim poremećajima nepodnošljivosti galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Fenobarbital je antagonist djelovanja kolatne kiseline. Kontraindicirana je primjena fenobarbitala u bolesnika s pomanjkanjem 3β-hidroksi- 5-C27-steroid oksidoreduktaze ili pomanjkanjem

4-3-oksosteroid-5β-reduktaze liječenih kolnom kiselinom (vidjeti dio 4.3.). Potrebna je primjena alternativnih metoda liječenja.

Ciklosporin mijenja farmakokinetiku kolatne kiseline tako što inhibira jetreni unos i hepatobilijarnu sekreciju žučnih kiselina, kao i farmakodinamiku kolatne kiseline tako što inhibira kolesterol 7α-hidroksilazu. Treba izbjegavati istodobnu primjenu. Ako se primjena ciklosporina smatra potrebnom, razine žučne kiseline u serumu i/ili urinu moraju se pozornopratiti te se doza kolatne kiseline treba prilagoditi prema potrebi.

Sekvestranti žučne kiseline (kolestiramin, kolestipol, kolesevelam) i određeni antacidi (primjerice aluminijev hidroksid) vežu žučne kiseline i uzrokuju njihovu eliminaciju iz tijela. Primjena ovih lijekova može smanjiti djelovanje kolatne kiseline. Doza sekvestranta žučne kiseline ili antacida mora se uzimati odvojeno od doze kolatne kiseline u intervalima od 5 sati, bez obzira koji se lijek uzima prvi.

Nije ispitan učinak hrane na bioraspoloživost kolatne kiseline. Postoji teorijska mogućnost da primjena lijeka s hranom može povećati bioraspoloživost kolatne kiseline te poboljšati toleranciju.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene generativne dobi

Ne postoji potreba za mjerama kontracepcije u žena generativne dobi, a koje su liječene kolnom kiselinom, ili u njihovih partnera. Ženegenerativne dobi trebaju napraviti test trudnoće čim posumnjaju na trudnoću.

Trudnoća

Podaci o primjeni kolatne kiseline u trudnica su ograničeni (manje od 20 slučajeva trudnoće). U trudnoćama izloženim lijeku nisu se pojavile nuspojave na kolnu kiselinu i rezultirale su normalnom, zdravom djecom. Ispitivanja na životinjama ne upućuju na izravan ili neizravan štetan učinak s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Iznimno je važno da trudnice nastave svoju terapiju tijekom trudnoće. Kao mjera opreza preporučuje se pažljivo pratiti trudnice i njihovu nerođenu djecu.

Dojenje

Kolna kiselina i njezini metaboliti izlučuju se u majčinomlijeko, no ne očekuju se nikakvi učinci na dojenu novorođenčad/dojenčad pri primjeni terapijske doze lijeka Orphacol. Orphacol se može koristiti tijekom dojenja.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o utjecaju kolatne kiseline na plodnost. Ne očekuju se nikakvi učinci na plodnost pri primjeni terapijske doze.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kolna kiselina nema utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima ili je taj utjecaj zanemariv.

4.9Nuspojave

Sljedeća tablica navodi nuspojave prijavljene u literaturi za liječenje kolnom kiselinom. Učestalost ovih nuspojava nije poznata (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

Poremećaji probavnog sustava

Proljev

Poremećaji jetre i žuči

Povećane razine transaminaza

 

Žučni kamenci

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Svrbež

Uočen je razvoj svrbeža i/ili proljeva tijekom liječenja lijekom Orphacol. Ove nuspojave jenjavaju nakon smanjivanja doze iupućuju na predoziranje. U bolesnika sa svrbežom i/ili dugotrajnim proljevom treba provjeriti potencijalno predoziranje pomoću testa za žučne kiseline u serumu i/ili urinu (vidjeti dio 4.9.).

Žučni kamenci prijavljeni su nakon dugotrajne terapije.

Pedijatrijska populacija

Navedene sigurnosne informacije izvedene su načelno od pedijatrijskih bolesnika. Dostupna literatura nije dostatna za otkrivanje razlika u sigurnosti kolatne kiseline unutar različitih pedijatrijskih dobnih skupina ili između pedijatrijskih bolesnika i odraslih osoba.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave.Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putemnacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog uDodatku V.

4.9 Predoziranje

Prijavljene su epizode simptomatskog predoziranja, uključujući i slučajno predoziranje. Kliničke karakteristike ograničene su na svrbež i proljev. Laboratorijski testovi pokazali su povećanje serumske gama glutamiltransferaze (GGT), transaminaza i koncentracija žučne kiseline u serumu. Smanjenje doza rezultiralo je povlačenjem kliničkih znakova i ispravkom abnormalnih laboratorijskih parametara.

U slučaju slučajnog predoziranja, liječenje se treba nastaviti u preporučenoj dozi nakon normalizacije kliničkih znakova i/ili bioloških abnormalnosti.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: terapija žuči i jetre, pripravci žučne kiseline, ATK oznaka: A05AA03

Kolna kiselina je predominantna primarna žučna kiselina u ljudi. Biosinteza primarnih žučnihkiselina smanjena je ili je nepostojeća u bolesnika s prirođenim deficijencijom 3β-hidroksi- 5-C27-steroid oksidoreduktaze i 4-3-oksosteroid-5β-reduktaze. Obje prirođene bolesti iznimno su rijetke s prevalencijom u Europi od otprilike 3 do 5 bolesnika sdeficijencijom 3β-hidroksiΔ5-C27-steroid oksidoreduktaze na 10 milijuna stanovnika i procijenjenom deseterostruko manjom prevalencijomdeficijencije

4-3-oksosteroid-5β-reduktaze. U slučaju izostanka liječenja, u jetri, serumu i urinu prevladavaju nefiziološki kolestatični i hepatotoksični metaboliti žučne kiseline. Racionalna osnova za liječenje sastoji se od obnavljanja komponente protoka žuči ovisne o žučnoj kiselini čime se omogućuje obnova žučne sekrecije i bilijarne eliminacije toksičnih metabolita, inhibicija nastanka toksičnih metabolita žučne kiseline negativnom povratnom spregom na kolesterol 7α-hidroksilazu, enzim koji ograničava brzinu sinteze žučne kiseline i poboljšanje nutritivnog statusa bolesnika ispravljanjem intestinalne malapsorpcije masti i vitamina topivih u mastima.

U literaturi je prijavljeno kliničko iskustvo s malim kohortama bolesnika i izvještaji pojedinačnih slučajeva. Apsolutne brojke bolesnika su male zbog male učestalosti stanja. Zbog ove male učestalosti stanja nemoguće je provođenje kontroliranih kliničkih ispitivanja. Sveukupno su u literaturi prijavljeni rezultati liječenja kolnom kiselinom za otprilike 60 bolesnika s pomanjkanjem 3β-hidroksi- 5-C27-steroid oksidoreduktaze. Detaljni dugoročni podaci o liječenju monoterapijom kolnomkiselinom dostupni su za 14 bolesnika koji su praćeni do 12,9 godina. U literaturi su prijavljeni rezultati liječenja kolnom kiselinom do 14 godina za sedam bolesnika s pomanjkanjem 4-3-oksosteroid-5β-reduktaze. Detaljni srednjoročni i dugoročni podaci dostupni su za 5 od navedenih7 bolesnika, od kojih je 1 bolesnik liječen monoterapijom kolnom kiselinom. Oralna terapija kolnom kiselinom dokazano: odgađa ili eliminira potrebu za transplantacijom jetre, uspostavlja normalne laboratorijske parametre poboljšava lezije jetre praćene histološkom metodom i značajno poboljšava sve simptome bolesnika. Analiza masene spektrometrije urina tijekom terapije kolnom kiselinom pokazuje prisutnost kolatne kiseline i znatno smanjivanje ili čak potpunu eliminaciju toksičnih metabolita žučne kiseline. Ovo se očituje u obnavljanju učinkovite povratnesprege kontrole sinteze žučne kiseline i metaboličkeravnoteže. Nadalje, koncentracija kolatne kiseline u krvi bila je normalna, a vrijednosti vitamina topivih u masti ponovno su se vratile unutar normalnih raspona.

Pedijatrijska populacija

Kliničko iskustvo prijavljeno u literaturi prikupljeno je iz populacije bolesnika s prirođenim deficijencijom 3β-hidroksi- 5-C27-steroid oksidoreduktaze ili 4-3-oksosteroid-5β-reduktaze, koja obuhvaća uglavnom dojenčad u dobi od jednog mjeseca, djecu i adolescente. No, apsolutne brojke slučajeva su vrlo male.

Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima”.

To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti i zbog etičkih razloga nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će svake godine procjenjivati nove informacije o lijeku te će se tekst Sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Kolna kiselina, primarna žučna kiselina, djelomično se apsorbira u ileumu. Intestinalne bakterije pretvaraju preostali dio redukcijom 7α-hidroksi grupe u deoksikolnu kiselinu (3α, 12α-dihidroksi). Deoksikolna kiselina jest sekundarna žučna kiselina. Specifični aktivniprijenosnici ponovno apsorbiraju više od 90% primarnih i sekundarnih žučnih kiselina u ileumu koje se vraćaju portalnom venom u jetru. Preostali dio se izlučuje se sa stolicom. Mali dio žučnih kiselina izlučuje se u urinu.

Nema dostupnih farmakokinetičkih ispitivanja za Orphacol.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Dostupni neklinički podaci u literaturi ne upućuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne toksičnosti. No, ispitivanja nisu završena s istom količinomdetaljnih podataka kao u slučaju farmaceutskog sredstva, s obzirom da je kolna kiselina fiziološka tvar u životinjama i ljudima.

Intravenozni LD50 kolatne kiseline u miševa iznosi 350 mg/kg tjelesne mase. Parenteralna primjena može uzrokovati hemolizu i srčani zastoj. Ako se primjenjuju oralno, žučnekiseline i soli imaju samo manji toksični potencijal. Oralni LD50 u miševa iznosi 1520 mg/kg. U ispitivanjima ponovljene doze, često prijavljivani učinci kolatne kiseline uključivali su smanjenje tjelesne mase, proljev i oštećenje jetre s povišenim transaminazama. Povećana masa jetre i žučni kamenci prijavljivani su u ispitivanjima ponovljene doze, u kojima je kolna kiselina primijenjena zajedno s kolesterolom.

Kolna kiselina nije pokazala nikakvu značajnu mutagenu aktivnost u nizu genotoksičnih testova provedenih in vitro. Ispitivanja provedena na životinjama pokazala su da kolna kiselina nije inducirala teratogenu posljedicu ili fetalnu toksičnost.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: laktoza hidrat,

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat.

Ovojnica kapsule: želatina,

titanijev dioksid (E171), tamno plava (E132). željezov oksid, žuti (E172).

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

6.6Vrsta i sadržaj spremnika

PVC-aluminijski blister s 10 kapsula.

Veličina pakiranja: 30, 60, 120.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Primjena u pedijatrijskoj populaciji

Vidjeti također dio 4.2. Za dojenčad i djecu koja ne mogu progutati kapsule, kapsule se mogu otvoriti te se sadržaj može dodati u formulu za dojenčad ili sok od jabuke/naranče ili sok od jabuke/marelice koji su prilagođeni dojenčadi. Ostala hrana, poput voćnog kompota ili jogurta, može biti prikladna za primjenu, no nisu dostupni podaci o kompatibilnosti ili palatabilnosti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Laboratoires CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt Francuska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/870/004

EU/1/13/870/005

EU/1/13/870/006

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prvog odobrenja: 12 rujan 2013

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept