Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ovaleap (follitropin alfa) – Sažetak opisa svojstava lijeka - G03GA05

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaOvaleap
ATK šifraG03GA05
Tvarfollitropin alfa
ProizvođačTeva Pharma B.V.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Ovaleap 300 IU/0,5 ml otopina za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine sadrži 600 IU (što odgovara 44 mikrograma) folitropina alfa*.

Jedan uložak sadrži 300 IU (što odgovara 22 mikrograma) folitropina alfa u 0,5 ml otopine za injekciju.

*Folitropin alfa (rekombinantni ljudski folikulostimulirajući hormon [r-hFSH]) proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO DHFR-).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra, bezbojna otopina.

pH otopine je 6,8-7,2.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

U odraslih žena

Anovulacija (uključujući sindrom policističnih jajnika) u žena koje ne odgovaraju na liječenje klomifen citratom.

Stimulacija razvoja većeg broja folikula u žena u kojih se stimulira superovulacija zbog medicinski potpomognute oplodnje (MPO) kao što su oplodnja in vitro (IVF), unošenje gamete u jajovod i unošenje zigote u jajovod.

Ovaleap zajedno s preparatom luteinizirajućeg hormona (LH) preporučuje se za stimulaciju razvoja folikula u žena s teškim nedostatkom LH i FSH. U kliničkim se ispitivanjima to stanje kod pacijentica definiralo razinom endogenog LH u serumu od < 1,2 IU/l.

U odraslih muškaraca

Ovaleap je indiciran za stimulaciju spermatogeneze u muškaraca koji imaju urođeni ili stečeni hipogonadotropni hipogonadizam, uz istovremenu terapiju humanim korionskim gonadotropinom (hCG).

4.2Doziranje i način primjene

Posebni zahtjevi

Liječenje folitropinom alfa treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju poremećaja plodnosti.

Doziranje

Preporučene doze dane za folitropin alfa su one koje se primjenjuju za urinarni FSH. Klinička procjena folitropina alfa pokazuje da dnevne doze, režimi primjene i postupci praćenja terapije ne bi smjeli biti različiti od onih koji se trenutno primjenjuju za lijekove koji sadrže urinarni FSH. Savjetuje se pridržavati se niže navedenih preporučenih početnih doza.

Komparativna klinička ispitivanja pokazala su da su pacijentima prosječno potrebne niže kumulativne doze i kraće trajanje liječenja folitropinom alfa u usporedbi s urinarnim FSH. Stoga se smatra prikladnim dati nižu ukupnu dozu folitropina alfa od one u kojoj se općenito primjenjuje urinarni FSH, ne samo radi optimiziranja razvoja folikula, nego i radi umanjivanja rizika od neželjene hiperstimulacije jajnika (vidjeti dio 5.1).

Žene s anovulacijom (uključujući sindrom policističnih jajnika)

Folitropin alfa može se davati u obliku dnevnih injekcija. U žena s menstruacijom liječenje treba započeti unutar prvih 7 dana menstrualnog ciklusa.

Režim koji se uobičajeno primjenjuje započinje sa 75-150 IU FSH dnevno i povećava se po mogućnosti za 37,5 ili 75 IU u vremenskim razmacima od 7 ili još bolje 14 dana, po potrebi, da bi se postigao odgovarajući, ali ne prejaki odgovor. Liječenje treba biti prilagođeno odgovoru pojedine pacijentice koji se procjenjuje mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili lučenjem estrogena. Najveća dnevna doza obično nije viša od 225 IU FSH. Ako u pacijentice ne nastupi odgovarajući odgovor nakon 4 tjedna liječenja, taj je ciklus potrebno prekinuti, a pacijenticu dodatno pregledati nakon čega može započeti liječenje višim početnim dozama od onih u prekinutom ciklusu.

Kad se dobije optimalni odgovor, potrebno je primijeniti jednu injekciju od 250 mikrograma rekombinantnog humanog koriogonadotropina alfa (r-hCG) ili 5000 IU do 10 000 IU hCG 24-48 sata nakon zadnje injekcije folitropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos istog dana ili dan nakon primjene hCG. Alternativno, može se napraviti intrauterina inseminacija (IUI).

Ako se dobije prejaki odgovor, liječenje treba prekinuti i ne primijeniti hCG (vidjeti dio 4.4). Liječenje treba ponovno započeti u sljedećem ciklusu, nižom dozom od one u prethodnom ciklusu.

Žene u kojih se stimulira ovulacija jajnika zbog razvoja više folikula prije in vitro fertilizacije ili druge MPO

Režim koji se uobičajeno primjenjuje za superovulaciju uključuje primjenu 150-225 IU folitropina alfa na dan, počevši 2. ili 3. dana ciklusa. S liječenjem se nastavlja sve dok se ne postigne odgovarajući razvoj folikula (što se procjenjuje praćenjem koncentracija estrogena u serumu i/ili ultrazvučnim pregledom), uz dozu prilagođenu sukladno odgovoru pacijentice, no obično ne višu od 450 IU na dan. Općenito se odgovarajući razvoj folikula prosječno postiže do desetog dana liječenja (raspon, 5 do

20 dana).

Jedna injekcija od 250 mikrograma r-hCG ili 5000 IU do 10 000 IU hCG primjenjuje se 24-48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa da bi se izazvalo konačno sazrijevanje folikula.

Danas se uobičajeno primjenjuje agonist hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH) kako bi se potisnuo porast endogenog LH i kontrolirale toničke razine LH. Po uobičajenom protokolu, s folitropinom alfa počinje se približno 2 tjedna nakon početka liječenja agonistom i oba se lijeka nastavljaju davati sve dok se ne postigne odgovarajući razvoj folikula. Na primjer, nakon dva tjedna

liječenja agonistom, primjenjuje se 150-225 IU folitropina alfa tijekom prvih 7 dana. Doza se potom prilagođava odgovoru jajnika.

Cjelokupno iskustvo s IVF pokazuje da stopa uspješnog liječenja općenito ostaje stabilna tijekom prva četiri pokušaja, a nakon toga postupno opada.

Žene s anovulacijom zbog teškog nedostatka LH i FSH

U žena s nedostatkom LH i FSH (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj terapije folitropinom alfa u kombinaciji s lutropinom alfa je razvoj jednog zrelog Graafovog folikula iz kojeg će se osloboditi oocita nakon primjene hCG. Folitropin alfa treba davati u obliku svakodnevnih injekcija istovremeno s lutropinom alfa. Budući da ove pacijentice imaju amenoreju i nisko lučenje endogenog estrogena, liječenje može započeti u bilo kojem trenutku.

Preporučeni režim počinje dozom od 75 IU lutropina alfa dnevno zajedno sa 75-150 IU FSH. Liječenje treba prilagoditi individualnom odgovoru pojedine pacijentice koji se procjenjuje mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i estrogenskog odgovora.

Ako se smatra da bi bilo primjereno povisiti dozu FSH, dozu treba po mogućnosti prilagođavati u vremenskim razmacima od 7-14 dana, a povećanje bi po mogućnosti trebalo iznositi 37,5-75 IU. Prihvatljivo je produljiti trajanje stimulacije u bilo kojem ciklusu do najviše 5 tjedana.

Kad se dobije optimalni odgovor, potrebno je primijeniti jednu injekciju od 250 mikrograma r-hCG ili 5000 IU do najviše 10 000 IU hCG 24-48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa i lutropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan primjene hCG i dan poslije. Alternativno se može provesti intrauterina inseminacija (IUI).

Može se razmotriti podržavanje lutealne faze jer nedostatak tvari s luteotropnom aktivnosti (LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preuranjenog propadanja žutog tijela.

Ako se dobije prejaki odgovor, liječenje treba prekinuti i uskratiti primjenu hCG. Liječenje treba ponovno započeti u sljedećem ciklusu dozom FSH koja je niža od one u prethodnom ciklusu.

Muškarci s hipogonadotropnim hipogonadizmom

Folitropin alfa treba davati u dozi od 150 IU tri puta tjedno, istovremeno s hCG, tijekom najmanje

4 mjeseca. Ako nakon tog razdoblja kod pacijenta nema odgovora, može se nastaviti s kombiniranim liječenjem; suvremeno kliničko iskustvo pokazuje da može biti potrebno najmanje 18 mjeseci liječenja da bi se postigla spermatogeneza.

Posebna populacija

Starija populacija

Nema relevantne primjene folitropina alfa u starijoj populaciji. Sigurnost i djelotvornost folitropina alfa u starije populacije nisu ustanovljene.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika folitropina alfa u pacijenata s oštećeneom funkcijom bubrega ili jetre nisu ustanovljene.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene folitropina alfa u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Ovaleap je namijenjen supkutanoj primjeni. Prvu injekciju Ovaleapa treba dati pod izravnim medicinskim nadzorom. Injekcije Ovaleapa smiju sami sebi davati samo pacijenti koji su dobro motivirani, prikladno obučeni i imaju pristup stručnom savjetu.

Budući da je uložak Ovaleapa za više doza namijenjen za nekoliko injekcija, pacijentima treba dati jasne upute kako da izbjegnu krivu uporabu višedoznog oblika lijeka.

Uložak Ovaleapa napravljen je tako da se primjenjuje samo s brizgalicom Ovaleap Pen, koja je dostupna u zasebnom pakiranju. Za upute o primjeni s brizgalicom Ovaleap Pen, vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

preosjetljivost na djelatnu tvar folitropin alfa, FSH ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

tumori hipotalamusa ili hipofize;

povećanje jajnika ili cista jajnika koja nije uzrokovana sindromom policističnih jajnika;

ginekološka krvarenja nepoznatog uzroka;

karcinom jajnika, maternice ili dojke.

Ovaleap se ne smije primjenjivati kad se ne može dobiti učinkovit odgovor, kao kod:

primarnog zatajenja jajnika;

malformacija spolnih organa nespojivih s trudnoćom;

fibroidnih tumora maternice nespojivih s trudnoćom;

primarne testikularne insuficijencije.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Folitropin alfa je potentna gonadotropna tvar koja može prouzročiti blage do teške nuspojave i smiju je primjenjivati samo liječnici s temeljitim poznavanjem problema neplodnosti i njihova liječenja.

Terapija gonadotropinom iziskuje određenu vremensku posvećenost liječnika i pomoćnog zdravstvenog osoblja, kao i dostupnost odgovarajućih načina praćenja. U žena, sigurna i djelotvorna primjena folitropina alfa zahtijeva redovito praćenje odgovora jajnika ultrazvukom, bilo samo ultrazvukom ili, po mogućnosti, u kombinaciji s mjerenjem razine estradiola u serumu. Može postojati određeni stupanj varijabilnosti odgovora na primjenu FSH između pacijenata, pri čemu odgovor na FSH u nekih pacijenata može biti slab, a u drugih prejak. I u muškaraca i u žena potrebno je primjenjivati najnižu učinkovitu dozu s obzirom na cilj liječenja.

Porfirija

Pacijente s porfirijom ili obiteljskom anamnezom porfirije treba pažljivo pratiti tijekom liječenja folitropinom alfa. Pogoršanje ili prvi znakovi tog stanja mogu zahtijevati prestanak liječenja.

Liječenje žena

Prije početka liječenja potrebno je napraviti prikladnu procjenu neplodnosti i utvrditi kontraindikacije za trudnoću. Osobito je u pacijentica potrebno provjeriti postoji li hipotireoza, adrenokortikalna insuficijencija ili hiperprolaktinemija i provesti odgovarajuće liječenje.

U pacijentica u kojih se provodi stimulacija rasta folikula, bilo kao liječenje anovulacijske neplodnosti ili u sklopu postupaka MPO-a, može doći do povećanja jajnika ili nastanka hiperstimulacije. Pridržavanje preporučene doze folitropina alfa i režima primjene te pažljivo praćenje terapije smanjit će incidenciju takvih pojava. Da bi točno protumačio znakove razvoja i sazrijevanja folikula, liječnik treba imati iskustva u tumačenju relevantnih pretraga.

U kliničkim je ispitivanjima pokazano povećanje osjetljivosti jajnika na folitropin alfa kad se primjenjivao s lutropinom alfa. Ako se smatra da je potrebno povisiti dozu FSH, prilagodbu doze treba napraviti po mogućnosti u vremenskim razmacima od 7 do 14 dana i po mogućnosti povećanjima za 37,5-75 IU.

Folitropin alfa/LH nije izravno uspoređen s humanim menopauzalnim gonadotropinom (hMG). Usporedba na temelju povijesnih podataka pokazuje da je stopa ovulacije postignuta folitropinom alfa/LH slična onoj koja se postigne pomoću hMG.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

Određeni stupanj povećanja jajnika očekivani je učinak kontrolirane stimulacije jajnika. Češće se opaža u žena sa sindromom policističnih jajnika i obično nestaje bez liječenja.

Za razliku od nekompliciranog povećanja jajnika, OHSS je stanje koje se može manifestirati sve većim stupnjem težine. Sastoji se od naglašenog povećanja jajnika, visokih vrijednosti spolnih steroida u serumu i povećanja vaskularne propusnosti, što može dovesti do nakupljanja tekućine u peritonealnom, pleuralnom i, rijetko, perikardijalnom prostoru.

Sljedeći simptomi mogu se opaziti u teškim slučajevima OHSS: abdominalni bol, distenzija trbuha, jako povećanje jajnika, dobitak na težini, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi koji uključuju mučninu, povraćanje i proljev. Na kliničkom pregledu može se otkriti hipovolemija, hemokoncentracija, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, hemoperitoneum, pleuralni izljevi, hidrotoraks ili akutni plućni distres. U vrlo rijetkim slučajevima, teški OHSS može se zakomplicirati torzijom jajnika ili tromboembolijskim događajima kao što su plućna embolija, ishemijski moždani udar ili infarkt miokarda.

Neovisni čimbenici rizika za razvoj OHSS uključuju sindrom policističnih jajnika, visoku apsolutnu razinu ili brzi porast razine estradiola u serumu (npr. > 900 pg/ml ili > 3300 pmol/l kod anovulacije;

> 3000 pg/ml ili > 11 000 pmol/l kod MPO) i razvoj velikog broja ovarijskih folikula (npr. > 3 folikula od ≥ 14 mm u promjeru kod anovulacije; ≥ 20 folikula od ≥ 12 mm u promjeru kod MPO).

Pridržavanje preporučene doze folitropina alfa i režima primjene može smanjiti rizik od hiperstimulacije jajnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Za rano otkrivanje čimbenika rizika preporučuje se praćenje ciklusa stimulacije ultrazvučnim pregledima, kao i mjerenjem estradiola.

Postoje dokazi koji pokazuju da hCG igra ključnu ulogu u poticanju nastanka OHSS i da taj sindrom može biti teži i trajati dulje ako nastupi trudnoća. Stoga, ako se pojave znakovi hiperstimulacije jajnika kao što su razina estradiola u serumu > 5500 pg/ml ili > 20 200 pmol/l i/ili ukupno ≥ 40 folikula, preporučuje se ne davati hCG i savjetovati pacijentici da se suzdrži od spolnog odnosa ili da koristi kontracepcijsku metodu barijere najmanje 4 dana. OHSS može brzo napredovati (u roku od 24 sata) ili u roku od nekoliko dana postati ozbiljan medicinski problem. Najčešće nastaje nakon što se prekine hormonsko liječenje i postiže vrhunac oko 7 do 10 dana nakon liječenja. Stoga je pacijentice potrebno pratiti najmanje 2 tjedna nakon primjene hCG.

Kod MPO, aspiracija svih folikula prije ovulacije može smanjiti pojavu hiperstimulacije.

Blagi ili umjereni OHSS obično spontano nestaje. Ako nastane teški OHSS, preporučuje se prekinuti liječenje gonadotropinom ako se ono i dalje provodi i hospitalizirati pacijenticu te započeti s odgovarajućom terapijom.

Višeplodna trudnoća

U pacijentica u kojih se potiče ovulacija povećana je incidencija višeplodnih trudnoća u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višeplodnih trudnoća su blizanačke trudnoće. Višeplodne trudnoće, osobito s većim brojem plodova, nose povećan rizik od neželjenih ishoda kod majke i u perinatalnom razdoblju.

Da bi se smanjio rizik od višeplodne trudnoće, preporučuje se pažljivo pratiti odgovor jajnika.

Kod pacijentica u kojih se provode postupci MPO, rizik od višeplodnih trudnoća povezan je uglavnom s brojem vraćenih embrija, njihovom kvalitetom i dobi pacijentice.

Prije početka liječenja, pacijentice treba upozoriti na mogući rizik od višeplodne trudnoće.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće zbog spontanog ili izazvanog pobačaja viši je u pacijentica u kojih se stimulira rast folikula zbog indukcije ovulacije ili MPO nego nakon prirodnog začeća.

Ektopična trudnoća

Žene koje u anamnezi imaju bolesti jajovoda izložene su većem riziku od ektopične trudnoće, bilo da je trudnoća nastupila spontanim začećem ili liječenjem neplodnosti. Zabilježeno je da je prevalencija ektopičnih trudnoća nakon MPO viša nego u opće populacije.

Novotvorine reproduktivnog sustava

Zabilježeni su slučajevi novotvorina jajnika i novotvorina drugih dijelova reproduktivnog sustava, kako dobroćudnih, tako i zloćudnih, u žena u kojih su provedeni višestruki režimi liječenja neplodnosti. Još nije ustanovljeno povećava li liječenje gonadotropinima rizik od takvih tumora u neplodnih žena.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon MPO može biti neznatno viša nego nakon spontanog začeća. Smatra se da je to zbog razlika u osobinama roditelja (npr. dob majke, osobine sperme) i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolijski događaji

U žena s nedavnom ili postojećom tromboembolijskom bolešću ili u žena s općepoznatim čimbenicima rizika za tromboembolijske događaje, kao što su tromboembolijski događaji u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi, liječenje gonadotropinima može dodatno povećati rizik od pogoršanja ili nastanka takvih događaja. U tih je žena potrebno procijeniti koristi naspram rizika primjene gonadotropina. Međutim, treba naglasiti da sama trudnoća, kao i OHSS, također nose povišeni rizik od tromboembolijskih događaja.

Liječenje muškaraca

Povišene razine endogenog FSH indikativne su za primarno zatajenje testisa. Ti pacijenti ne odgovaraju na terapiju folitropinom alfa/hCG-om. Folitropin alfa ne smije se primjenjivati kad se ne može dobiti učinkoviti odgovor.

Analiza sjemena preporučuje se 4 do 6 mjeseci nakon početka liječenja u sklopu procjene odgovora.

Sadržaj natrija

Ovaleap sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istovremena primjena folitropina alfa s drugim lijekovima koji se primjenjuju za stimulaciju ovulacije (npr. hCG, klomifen citrat) može pojačati odgovor folikula, dok istovremena primjena agonista ili antagonista GnRH za indukciju desenzitizacije hipofize može povisiti potrebnu dozu folitropina alfa da se izazove odgovarajući odgovor jajnika. Nije zabilježena nijedna druga klinički značajna interakcija lijekova tijekom terapije folitropinom alfa.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema indikacije za primjenu Ovaleapa tijekom trudnoće. Ograničeni podaci o primjeni u trudnica (manje od 300 trudnoća) ukazuju da folitropin alfa ne uzrokuje malformacije ili da nema feto/neonatalni toksični učinak.

Nije opažen teratogeni učinak u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3). U slučaju izloženosti tijekom trudnoće, nema dovoljno kliničkih podataka da bi se isključio teratogeni učinak folitropina alfa.

Dojenje

Ovaleap nije indiciran tijekom dojenja.

Plodnost

Ovaleap je indiciran za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ovaleap ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave su glavobolja, ciste jajnika i lokalne reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. bol, eritem, hematom, otečenost i/ili nadraženost na mjestu primjene injekcije).

Blagi ili umjereni OHSS često je zabilježen i treba ga smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije. Teški OHSS manje je čest (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolija može nastati vrlo rijetko i obično je povezana s teškim OHSS (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nadalje se primjenjuju sljedeće definicije koje se koriste za opis učestalosti:

Vrlo često

≥ 1/10;

Često

≥ 1/100 i < 1/10;

Manje često

≥ 1/1000 i < 1/100;

Rijetko

≥ 1/10 000 i < 1/1000;

Vrlo rijetko

< 1/10 000;

Nepoznato

ne može se procijeniti iz dostupnih podataka.

Liječenje žena

Tablica 1: Nuspojave u žena

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji imunološkog

vrlo rijetko

blage do jake reakcije preosjetljivosti,

sustava

 

uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

glavobolja

Krvožilni poremećaji

vrlo rijetko

tromboembolija, obično povezana s

 

 

teškim OHSS (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji dišnog sustava,

vrlo rijetko

egzacerbacija ili pogoršanje astme

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

često

bol u abdomenu, distenzija abdomena,

 

 

nelagoda u abdomenu, mučnina,

 

 

povraćanje, proljev

Poremećaji reproduktivnog

vrlo često

ciste na jajnicima

sustava i dojki

često

blagi ili umjereni OHSS (uključujući

 

 

povezanu simptomatologiju)

 

manje često

teški OHSS (uključujući povezanu

 

 

simptomatologiju) (vidjeti dio 4.4)

 

rijetko

komplikacije teškog OHSS

Opći poremećaji i reakcije na

vrlo često

reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol,

mjestu primjene

 

eritem, hematom, oticanje i/ili

 

 

nadraženost na mjestu injiciranja)

Liječenje muškaraca

 

 

Tablica 2: Nuspojave u muškaraca

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji imunološkog

vrlo rijetko

blage do jake reakcije preosjetljivosti,

sustava

 

uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji dišnog sustava,

vrlo rijetko

egzacerbacija ili pogoršanje astme

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

često

akne

tkiva

 

 

Poremećaji reproduktivnog

često

ginekomastija, varikokela

sustava i dojki

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

vrlo često

reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol,

mjestu primjene

 

eritem, hematom, oticanje i/ili

 

 

nadraženost na mjestu injiciranja)

Pretrage

često

povećanje tjelesne težine

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Učinci predoziranja folitropinom alfa nisu poznati, međutim, postoji mogućnost nastanka OHSS (vidjeti dio 4.4).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: spolni hormoni i modulatori genitalnog sustava, gonadotropini, ATK oznaka: G03GA05.

Ovaleap je biosličan lijek, tj. lijek za koji se pokazalo da je sličan po kvaliteti, sigurnosti i djelotvornosti referentnom lijeku GONAL-f. Detaljnije informacije dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamički učinci

Najvažniji učinak parenteralne primjene FSH u žena jest razvoj zrelih Graafovih folikula. U žena s anovulacijom, cilj terapije folitropinom alfa je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se osloboditi jajna stanica nakon primjene hCG.

Klinička djelotvornost i sigurnost u žena

U kliničkim se ispitivanjima teški nedostatak FSH i LH kod pacijentica definirao razinom endogenog LH u serumu < 1,2 IU/l na temelju mjerenja u središnjem laboratoriju. Međutim, potrebno je uzeti u obzir da postoje razlike između mjerenja LH provedenih u različitim laboratorijima.

U kliničkim ispitivanjima GONAL-f u kojima se uspoređivao r-hFSH (folitropin alfa) i urinarni FSH kod MPO (vidjeti tablicu 3 u nastavku) i kod indukcije ovulacije, folitropin alfa bio je potentniji od urinarnog FSH u smislu niže ukupne doze i kraćeg razdoblja liječenja potrebnog da se potakne sazrijevanje folikula.

Kod MPO, folitropin alfa je u nižoj ukupnoj dozi i kraćem razdoblju liječenja nego urinarni FSH doveo do većeg broja dobivenih oocita u usporedbi s urinarnim FSH.

Tablica 3: Rezultati ispitivanja GF 8407 (randomizirano ispitivanje na usporednim skupinama u kojem su se uspoređivale djelotvornost i sigurnost folitropina alfa s urinarnim FSH kod MPO)

 

folitropin alfa

urinarni FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Broj dobivenih oocita

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Dani potrebne stimulacije FSH-om

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Ukupna potrebna doza FSH (broj

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

ampula FSH od 75 IU)

 

 

Potreba za povišenjem doze (%)

56,2

85,3

Razlike između 2 skupine bile su statistički značajne (p < 0,05) za sva navedena mjerila.

Klinička djelotvornost i sigurnost u muškaraca

U muškaraca s manjkom FSH, folitropin alfa primjenjivan istovremeno s hCG-om tijekom najmanje 4 mjeseca potiče spermatogenezu.

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon intravenske primjene, folitropin alfa raspodjeljuje se u prostor izvanstanične tekućine, uz početni poluvijek od približno 2 sata, i uklanja se iz tijela uz krajnji poluvijek od približno jednog dana. Volumen raspodjele kod stanja dinamičke ravnoteže iznosi 10 l, a ukupni klirens 0,6 l/sat. Jedna osmina doze folitropina alfa izluči se mokraćom.

Nakon potkožne primjene, apsolutna bioraspoloživost je oko 70%. Nakon ponovljene primjene, folitropin alfa nakuplja se trostruko, postižući stanje dinamičke ravnoteže unutar 3 do 4 dana. U žena u

kojih je suprimirano lučenje endogenog gonadotropina, folitropin alfa ipak je pokazao da učinkovito stimulira razvoj folikula i steroidogenezu, usprkos nemjerljivim razinama LH.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti i genotoksičnosti jednokratne i ponovljenih doza uz onu već opisanu u drugim dijelovima ovog Sažetka opisa svojstava lijeka.

Narušena plodnost zabilježena je u štakora izloženih farmakološkim dozama folitropina alfa (≥ 40 IU/kg na dan) tijekom duljih razdoblja, kroz smanjenu plodnost.

Kad se davao u visokim dozama (≥ 5 IU/kg na dan) folitropin alfa doveo je do smanjenog broja živih fetusa, s time da nije bio teratogen, i uzrokovao distociju sličnu onoj kod primjene urinarnog menopauzalnog gonadotropina (hMG). Međutim, budući da Ovaleap nije indiciran u trudnoći, ovi podaci imaju ograničenu kliničku važnost.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev dihidrogenfosfat dihidrat

natrijev hidroksid (2 M) (za podešavanje pH) manitol

metionin polisorbat 20 benzilni alkohol

benzalkonijev klorid voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

Rok valjanosti i uvjeti čuvanja nakon prvog otvaranja

Uložak u uporabi u brizgalici može se čuvati najdulje 28 dana. Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C. Pacijent treba zapisati datum prve primjene u dnevnik za pacijenta priložen uz brizgalicu Ovaleap Pen.

Poklopac brizgalice mora se vratiti na brizgalicu nakon svake injekcije radi zaštite od svjetlosti.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C).

Ne zamrzavati.

Uložak čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Prije otvaranja i unutar roka valjanosti, lijek se može izvaditi iz hladnjaka, s time da se ne smije ponovno vratiti u hladnjak, na najviše 3 mjeseca. Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C. Ako se nije primijenio, lijek se mora baciti nakon 3 mjeseca.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Uložak (staklo tipa I) s gumenim klipom (bromobutilna guma) i poklopcem (aluminij) s pregradom (bromobutilna guma), koji sadrži 0,5 ml otopine.

Igle za injekciju (nehrđajući čelik: 0,33 mm x 12 mm, 29 G x ½").

Veličina pakiranja: 1 uložak i 10 igala za injekciju.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Otopina se ne smije primijeniti ako sadrži čestice ili nije bistra.

Ovaleap je napravljen za primjenu samo s brizgalicom Ovaleap Pen. Upute za uporabu brizgalice moraju se pažljivo slijediti.

Jedan uložak smije koristiti samo jedan pacijent.

Prazni ulošci ne smiju se ponovno puniti. Ulošci Ovaleap napravljeni su tako da se u njih ne može dodati neki drugi lijek. Iskorištene igle baciti odmah nakon davanja injekcije.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/871/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 27. rujna 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Ovaleap 450 IU/0,75 ml otopina za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine sadrži 600 IU (što odgovara 44 mikrograma) folitropina alfa*.

Jedan uložak sadrži 450 IU (što odgovara 33 mikrograma) folitropina alfa u 0,75 ml otopine za injekciju.

*Folitropin alfa (rekombinantni ljudski folikulostimulirajući hormon [r-hFSH]) proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO DHFR-).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra, bezbojna otopina.

pH otopine je 6,8-7,2.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

U odraslih žena

Anovulacija (uključujući sindrom policističnih jajnika) u žena koje ne odgovaraju na liječenje klomifen citratom.

Stimulacija razvoja većeg broja folikula u žena u kojih se stimulira superovulacija zbog medicinski potpomognute oplodnje (MPO) kao što su oplodnja in vitro (IVF), unošenje gamete u jajovod i unošenje zigote u jajovod.

Ovaleap zajedno s preparatom luteinizirajućeg hormona (LH) preporučuje se za stimulaciju razvoja folikula u žena s teškim nedostatkom LH i FSH. U kliničkim se ispitivanjima to stanje kod pacijentica definiralo razinom endogenog LH u serumu od < 1,2 IU/l.

U odraslih muškaraca

Ovaleap je indiciran za stimulaciju spermatogeneze u muškaraca koji imaju urođeni ili stečeni hipogonadotropni hipogonadizam, uz istovremenu terapiju humanim korionskim gonadotropinom (hCG).

4.2 Doziranje i način primjene

Posebni zahtjevi

Liječenje folitropinom alfa treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju poremećaja plodnosti.

Doziranje

Preporučene doze dane za folitropin alfa su one koje se primjenjuju za urinarni FSH. Klinička procjena folitropina alfa pokazuje da dnevne doze, režimi primjene i postupci praćenja terapije ne bi smjeli biti različiti od onih koji se trenutno primjenjuju za lijekove koji sadrže urinarni FSH. Savjetuje se pridržavati se niže navedenih preporučenih početnih doza.

Komparativna klinička ispitivanja pokazala su da su pacijentima prosječno potrebne niže kumulativne doze i kraće trajanje liječenja folitropinom alfa u usporedbi s urinarnim FSH. Stoga se smatra prikladnim dati nižu ukupnu dozu folitropina alfa od one u kojoj se općenito primjenjuje urinarni FSH, ne samo radi optimiziranja razvoja folikula, nego i radi umanjivanja rizika od neželjene hiperstimulacije jajnika (vidjeti dio 5.1).

Žene s anovulacijom (uključujući sindrom policističnih jajnika)

Folitropin alfa može se davati u obliku dnevnih injekcija. U žena s menstruacijom liječenje treba započeti unutar prvih 7 dana menstrualnog ciklusa.

Režim koji se uobičajeno primjenjuje započinje sa 75-150 IU FSH dnevno i povećava se po mogućnosti za 37,5 ili 75 IU u vremenskim razmacima od 7 ili još bolje 14 dana, po potrebi, da bi se postigao odgovarajući, ali ne prejaki odgovor. Liječenje treba biti prilagođeno odgovoru pojedine pacijentice koji se procjenjuje mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili lučenjem estrogena. Najveća dnevna doza obično nije viša od 225 IU FSH. Ako u pacijentice ne nastupi odgovarajući odgovor nakon 4 tjedna liječenja, taj je ciklus potrebno prekinuti, a pacijenticu dodatno pregledati nakon čega može započeti liječenje višim početnim dozama od onih u prekinutom ciklusu.

Kad se dobije optimalni odgovor, potrebno je primijeniti jednu injekciju od 250 mikrograma rekombinantnog humanog koriogonadotropina alfa (r-hCG) ili 5000 IU do 10 000 IU hCG 24-48 sata nakon zadnje injekcije folitropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos istog dana ili dan nakon primjene hCG. Alternativno, može se napraviti intrauterina inseminacija (IUI).

Ako se dobije prejaki odgovor, liječenje treba prekinuti i ne primijeniti hCG (vidjeti dio 4.4). Liječenje treba ponovno započeti u sljedećem ciklusu nižom dozom od one u prethodnom ciklusu.

Žene u kojih se stimulira ovulacija jajnika zbog razvoja više folikula prije in vitro fertilizacije ili druge MPO

Režim koji se uobičajeno primjenjuje za superovulaciju uključuje primjenu 150-225 IU folitropina alfa na dan, počevši 2. ili 3. dana ciklusa. S liječenjem se nastavlja sve dok se ne postigne odgovarajući razvoj folikula (što se procjenjuje praćenjem koncentracija estrogena u serumu i/ili ultrazvučnim pregledom), uz dozu prilagođenu sukladno odgovoru pacijentice, na obično ne višu od 450 IU na dan. Općenito se odgovarajući razvoj folikula prosječno postiže do desetog dana liječenja (raspon, 5 do

20 dana).

Jedna injekcija od 250 mikrograma r-hCG ili 5000 IU do 10 000 IU hCG primjenjuje se 24-48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa da bi se izazvalo konačno sazrijevanje folikula.

Danas se uobičajeno primjenjuje agonist hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH) kako bi se potisnuo porast endogenog LH i kontrolirale toničke razine LH. Po uobičajenom protokolu, s folitropinom alfa počinje se približno 2 tjedna nakon početka liječenja agonistom i oba se lijeka nastavljaju davati sve dok se ne postigne odgovarajući razvoj folikula. Na primjer, nakon dva tjedna

liječenja agonistom, primjenjuje se 150-225 IU folitropina alfa tijekom prvih 7 dana. Doza se potom prilagođava odgovoru jajnika.

Cjelokupno iskustvo s IVF pokazuje da stopa uspješnog liječenja općenito ostaje stabilna tijekom prva četiri pokušaja, a nakon toga postupno opada.

Žene s anovulacijom zbog teškog nedostatka LH i FSH

U žena s nedostatkom LH i FSH (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj terapije folitropinom alfa u kombinaciji s lutropinom alfa je razvoj jednog zrelog Graafovog folikula iz kojeg će se osloboditi oocita nakon primjene hCG. Folitropin alfa treba davati u obliku svakodnevnih injekcija istovremeno s lutropinom alfa. Budući da ove pacijentice imaju amenoreju i nisko lučenje endogenog estrogena, liječenje može započeti u bilo kojem trenutku.

Preporučeni režim počinje dozom od 75 IU lutropina alfa dnevno zajedno sa 75-150 IU FSH. Liječenje treba prilagoditi individualnom odgovoru pojedine pacijentice koji se procjenjuje mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i estrogenskog odgovora.

Ako se smatra da bi bilo primjereno povisiti dozu FSH, dozu treba po mogućnosti prilagođavati u vremenskim razmacima od 7-14 dana, a povećanje bi po mogućnosti trebalo iznositi 37,5-75 IU. Prihvatljivo je produljiti trajanje stimulacije u bilo kojem ciklusu do najviše 5 tjedana.

Kad se dobije optimalni odgovor, potrebno je primijeniti jednu injekciju od 250 mikrograma r-hCG ili 5000 IU do najviše 10 000 IU hCG 24-48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa i lutropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan primjene hCG i dan poslije. Alternativno se može provesti intrauterina inseminacija (IUI).

Može se razmotriti podržavanje lutealne faze jer nedostatak tvari s luteotropnom aktivnosti (LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preuranjenog propadanja žutog tijela.

Ako se dobije prejaki odgovor, liječenje treba prekinuti i uskratiti primjena hCG. Liječenje treba ponovno započeti u sljedećem ciklusu dozom FSH koja je niža od one u prethodnom ciklusu.

Muškarci s hipogonadotropnim hipogonadizmom

Folitropin alfa treba davati u dozi od 150 IU tri puta tjedno, istovremeno s hCG, tijekom najmanje

4 mjeseca. Ako nakon tog razdoblja kod pacijenta nema odgovora, može se nastaviti s kombiniranim liječenjem; suvremeno kliničko iskustvo pokazuje da može biti potrebno najmanje 18 mjeseci liječenja da bi se postigla spermatogeneza.

Posebna populacija

Starija populacija

Nema relevantne primjene folitropina alfa u starijoj populaciji. Sigurnost i djelotvornost folitropina alfa u starije populacije nisu ustanovljene.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika folitropina alfa u pacijenata s oštećeneom funkcijom bubrega ili jetre nisu ustanovljene.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene folitropina alfa u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Ovaleap je namijenjen supkutanoj primjeni. Prvu injekciju Ovaleapa treba dati pod izravnim medicinskim nadzorom. Injekcije Ovaleapa smiju sami sebi davati samo pacijenti koji su dobro motivirani, prikladno obučeni i imaju pristup stručnom savjetu.

Budući da je uložak Ovaleapa za više doza namijenjen za nekoliko injekcija, pacijentima treba dati jasne upute kako da izbjegnu krivu uporabu višedoznog oblika lijeka.

Uložak Ovaleapa napravljen je tako da se primjenjuje samo s brizgalicom Ovaleap Pen, koja je dostupna u zasebnom pakiranju. Za upute o primjeni s brizgalicom Ovaleap Pen, vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

preosjetljivost na djelatnu tvar folitropin alfa, FSH ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

tumor hipotalamusa ili hipofize;

povećanje jajnika ili cista jajnika koja nije uzrokovana sindromom policističnih jajnika;

ginekološka krvarenja nepoznatog uzroka;

karcinom jajnika, maternice ili dojke.

Ovaleap se ne smije primjenjivati kad se ne može dobiti učinkovit odgovor, kao kod:

primarnog zatajenja jajnika;

malformacija spolnih organa nespojivih s trudnoćom;

fibroidnih tumora maternice nespojivih s trudnoćom;

primarne testikularne insuficijencije.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Folitropin alfa potentna je gonadotropna tvar koja može prouzročiti blage do teške nuspojave i smiju je primjenjivati samo liječnici s temeljitim poznavanjem problema neplodnosti i njihova liječenja.

Terapija gonadotropinom iziskuje određenu vremensku posvećenost liječnika i pomoćnog zdravstvenog osoblja, kao i dostupnost odgovarajućih načina praćenja. U žena, sigurna i djelotvorna primjena folitropina alfa zahtijeva redovito praćenje odgovora jajnika ultrazvukom, bilo samo ultrazvukom ili, po mogućnosti, u kombinaciji s mjerenjem razine estradiola u serumu. Može postojati određeni stupanj varijabilnosti odgovora na primjenu FSH između pacijenata, pri čemu odgovor na FSH u nekih pacijenata može biti slab, a u drugih prejak. I u muškaraca i u žena potrebno je primjenjivati najnižu učinkovitu dozu s obzirom na cilj liječenja.

Porfirija

Pacijente s porfirijom ili obiteljskom anamnezom porfirije treba pažljivo pratiti tijekom liječenja folitropinom alfa. Pogoršanje ili prvi znakovi tog stanja mogu zahtijevati prestanak liječenja.

Liječenje žena

Prije početka liječenja potrebno je napraviti prikladnu procjenu neplodnosti i utvrditi kontraindikacije za trudnoću. Osobito je u pacijentica potrebno provjeriti postoji li hipotireoza, adrenokortikalna insuficijencija ili hiperprolaktinemija i provesti odgovarajuće liječenje.

U pacijentica u kojih se provodi stimulacija rasta folikula, bilo kao liječenje anovulacijske neplodnosti ili u sklopu postupaka MPO-a, može doći do povećanja jajnika ili nastanka hiperstimulacije. Pridržavanje preporučene doze folitropina alfa i režima primjene te pažljivo praćenje terapije smanjit će incidenciju takvih pojava. Da bi točno protumačio znakove razvoja i sazrijevanja folikula, liječnik treba imati iskustva u tumačenju relevantnih pretraga.

U kliničkim je ispitivanjima pokazano povećanje osjetljivosti jajnika na folitropin alfa kad se primjenjivao s lutropinom alfa. Ako se smatra da je potrebno povisiti dozu FSH, prilagodbu doze treba napraviti po mogućnosti u vremenskim razmacima od 7 do 14 dana i po mogućnosti povećanjima za 37,5-75 IU.

Folitropin alfa/LH nije izravno uspoređen s humanim menopauzalnim gonadotropinom (hMG). Usporedba na temelju povijesnih podataka pokazuje da je stopa ovulacije postignuta folitropinom alfa/LH slična onoj koja se postigne pomoću hMG.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

Određeni stupanj povećanja jajnika očekivani je učinak kontrolirane stimulacije jajnika. Češće se opaža u žena sa sindromom policističnih jajnika i obično nestaje bez liječenja.

Za razliku od nekompliciranog povećanja jajnika, OHSS je stanje koje se može manifestirati sve većim stupnjem težine. Sastoji se od naglašenog povećanja jajnika, visokih vrijednosti spolnih steroida u serumu i povećanja vaskularne propusnosti, što može dovesti do nakupljanja tekućine u peritonealnom, pleuralnom i, rijetko, perikardijalnom prostoru.

Sljedeći simptomi mogu se opaziti u teškim slučajevima OHSS: abdominalni bol, distenzija trbuha, jako povećanje jajnika, dobitak na težini, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi koji uključuju mučninu, povraćanje i proljev. Na kliničkom pregledu može se otkriti hipovolemija, hemokoncentracija, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, hemoperitoneum, pleuralni izljevi, hidrotoraks ili akutni plućni distres. U vrlo rijetkim slučajevima, teški OHSS može se zakomplicirati torzijom jajnika ili tromboembolijskim događajima kao što su plućna embolija, ishemijski moždani udar ili infarkt miokarda.

Neovisni čimbenici rizika za razvoj OHSS uključuju sindrom policističnih jajnika, visoku apsolutnu razinu ili brzi porast razine estradiola u serumu (npr. > 900 pg/ml ili > 3300 pmol/l kod anovulacije;

> 3000 pg/ml ili > 11 000 pmol/l kod MPO) i razvoj velikog broja ovarijskih folikula (npr. > 3 folikula od ≥ 14 mm u promjeru kod anovulacije; ≥ 20 folikula od ≥ 12 mm u promjeru kod MPO).

Pridržavanje preporučene doze folitropina alfa i režima primjene može smanjiti rizik od hiperstimulacije jajnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Za rano otkrivanje čimbenika rizika preporučuje se praćenje ciklusa stimulacije ultrazvučnim pregledima, kao i mjerenjem estradiola.

Postoje dokazi koji pokazuju da hCG igra ključnu ulogu u poticanju nastanka OHSS i da taj sindrom može biti teži i trajati dulje ako nastupi trudnoća. Stoga, ako se pojave znakovi hiperstimulacije jajnika kao što su razina estradiola u serumu > 5500 pg/ml ili > 20 200 pmol/l i/ili ukupno ≥ 40 folikula, preporučuje se ne davati hCG i savjetovati pacijentici da se suzdrži od spolnog odnosa ili da koristi kontracepcijsku metodu barijere najmanje 4 dana. OHSS može brzo napredovati (u roku od 24 sata) ili u roku od nekoliko dana postati ozbiljan medicinski problem. Najčešće nastaje nakon što se prekine hormonsko liječenje i postiže vrhunac oko 7 do 10 dana nakon liječenja. Stoga je pacijentice potrebno pratiti najmanje 2 tjedna nakon primjene hCG.

Kod MPO, aspiracija svih folikula prije ovulacije može smanjiti pojavu hiperstimulacije.

Blagi ili umjereni OHSS obično spontano nestaje. Ako nastane teški OHSS, preporučuje se prekinuti liječenje gonadotropinom ako se ono i dalje provodi i hospitalizirati pacijenticu te započeti s odgovarajućom terapijom.

Višeplodna trudnoća

U pacijentica u kojih se potiče ovulacija povećana je incidencija višeplodnih trudnoća u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višeplodnih trudnoća su blizanačke trudnoće. Višeplodne trudnoće, osobito s većim brojem plodova, nose povećan rizik od neželjenih ishoda kod majke i u perinatalnom razdoblju.

Da bi se smanjio rizik od višeplodne trudnoće, preporučuje se pažljivo pratiti odgovor jajnika.

Kod pacijentica u kojih se provode postupci MPO rizik od višeplodnih trudnoća povezan je uglavnom s brojem vraćenih embrija, njihovom kvalitetom i dobi pacijentice.

Prije početka liječenja, pacijentice treba upozoriti na mogući rizik od višeplodne trudnoće.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće zbog spontanog ili izazvanog pobačaja viši je u pacijentica u kojih se stimulira rast folikula zbog indukcije ovulacije ili MPO nego nakon prirodnog začeća.

Ektopična trudnoća

Žene koje u anamnezi imaju bolesti jajovoda izložene su većem riziku od ektopične trudnoće, bilo da je trudnoća nastupila spontanim začećem ili liječenjem neplodnosti. Zabilježeno je da je prevalencija ektopičnih trudnoća nakon MPO viša nego u opće populacije.

Novotvorine reproduktivnog sustava

Zabilježeni su slučajevi novotvorina jajnika i novotvorina drugih dijelova reproduktivnog sustava, kako dobroćudnih, tako i zloćudnih, u žena u kojih su provedeni višestruki režimi liječenja neplodnosti. Još nije ustanovljeno povećava li liječenje gonadotropinima rizik od takvih tumora u neplodnih žena.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon MPO može biti neznatno viša nego nakon spontanog začeća. Smatra se da je to zbog razlika u osobinama roditelja (npr. dob majke, osobine sperme) i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolijski događaji

U žena s nedavnom ili postojećom tromboembolijskom bolešću ili u žena s općepoznatim čimbenicima rizika za tromboembolijske događaje, kao što su tromboembolijski događaji u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi, liječenje gonadotropinima može dodatno povećati rizik od pogoršanja ili nastanka takvih događaja. U tih je žena potrebno procijeniti koristi naspram rizika primjene gonadotropina. Međutim, treba naglasiti da sama trudnoća, kao i OHSS, također nose povišeni rizik od tromboembolijskih događaja.

Liječenje muškaraca

Povišene razine endogenog FSH indikativne su za primarno zatajenje testisa. Ti pacijenti ne odgovaraju na terapiju folitropinom alfa/hCG-om. Folitropin alfa ne smije se primjenjivati kad se ne može dobiti učinkoviti odgovor.

Analiza sjemena preporučuje se 4 do 6 mjeseci nakon početka liječenja u sklopu procjene odgovora.

Sadržaj natrija

Ovaleap sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istovremena primjena folitropina alfa s drugim lijekovima koji se primjenjuju za stimulaciju ovulacije (npr. hCG, klomifen citrat) može pojačati odgovor folikula, dok istovremena primjena agonista ili antagonista GnRH za indukciju desenzitizacije hipofize može povisiti potrebnu dozu folitropina alfa da se izazove odgovarajući odgovor jajnika. Nije zabilježena nijedna druga klinički značajna interakcija lijekova tijekom terapije folitropinom alfa.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema indikacije za primjenu Ovaleapa tijekom trudnoće. Ograničeni podaci o primjeni u trudnica (manje od 300 trudnoća) ukazuju da folitropin alfa ne uzrokuje malformacije ili da nema feto/neonatalni toksični učinak.

Nije opažen teratogeni učinak u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3). U slučaju izloženosti tijekom trudnoće, nema dovoljno kliničkih podataka da bi se isključio teratogeni učinak folitropina alfa.

Dojenje

Ovaleap nije indiciran tijekom dojenja.

Plodnost

Ovaleap je indiciran za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ovaleap ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave su glavobolja, ciste jajnika i lokalne reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. bol, eritem, hematom, otečenost i/ili nadraženost na mjestu primjene injekcije).

Blagi ili umjereni OHSS često je zabilježen i treba ga smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije. Teški OHSS manje je čest (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolija može nastati vrlo rijetko i obično je povezana s teškim OHSS (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nadalje se primjenjuju sljedeće definicije koje se koriste za opis učestalosti:

Vrlo često

≥ 1/10;

Često

≥ 1/100 i < 1/10;

Manje često

≥ 1/1000 i < 1/100;

Rijetko

≥ 1/10 000 i < 1/1000;

Vrlo rijetko

< 1/10 000;

Nepoznato

ne može se procijeniti iz dostupnih podataka.

Liječenje žena

Tablica 1: Nuspojave u žena

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji imunološkog

vrlo rijetko

blage do jake reakcije

sustava

 

preosjetljivosti, uključujući

 

 

anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

glavobolja

Krvožilni poremećaji

vrlo rijetko

tromboembolija, obično

 

 

povezana s teškim OHSS

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Poremećaji dišnog sustava,

vrlo rijetko

egzacerbacija ili pogoršanje

prsišta i sredoprsja

 

astme

Poremećaji probavnog sustava

često

bol u abdomenu, distenzija

 

 

abdomena, nelagoda u

 

 

abdomenu, mučnina,

 

 

povraćanje, proljev

Poremećaji reproduktivnog

vrlo često

ciste na jajnicima

sustava i dojki

često

blagi ili umjereni OHSS

 

 

(uključujući povezanu

 

 

simptomatologiju)

 

manje često

teški OHSS (uključujući

 

 

povezanu simptomatologiju)

 

 

(vidjeti dio 4.4)

 

rijetko

komplikacije teškog OHSS

Opći poremećaji i reakcije na

vrlo često

reakcije na mjestu injiciranja

mjestu primjene

 

(npr. bol, eritem, hematom,

 

 

oticanje i/ili nadraženost na

 

 

mjestu injiciranja)

Liječenje muškaraca

 

 

Tablica 2: Nuspojave u muškaraca

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji imunološkog

vrlo rijetko

blage do jake reakcije

sustava

 

preosjetljivosti, uključujući

 

 

anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji dišnog sustava,

vrlo rijetko

egzacerbacija ili pogoršanje

prsišta i sredoprsja

 

astme

Poremećaji kože i potkožnog

često:

akne

tkiva

 

 

Poremećaji reproduktivnog

često

ginekomastija, varikokela

sustava i dojki

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

vrlo često

reakcije na mjestu injiciranja

mjestu primjene

 

(npr. bol, eritem, hematom,

 

 

oticanje i/ili nadraženost na

 

 

mjestu injiciranja)

Pretrage

često

povećanje tjelesne težine

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Učinci predoziranja folitropinom alfa nisu poznati, međutim, postoji mogućnost nastanka OHSS (vidjeti dio 4.4).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: spolni hormoni i modulatori genitalnog sustava, gonadotropini, ATK oznaka: G03GA05.

Ovaleap je biosličan lijek tj. lijek za koji se pokazalo da je sličan po kvaliteti, sigurnosti i djelotvornosti referentnom lijeku GONAL-f. Detaljnije informacije dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamički učinci

Najvažniji učinak parenteralne primjene FSH u žena jest razvoj zrelih Graafovih folikula. U žena s anovulacijom, cilj terapije folitropinom alfa je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se osloboditi jajna stanica nakon primjene hCG.

Klinička djelotvornost i sigurnost u žena

U kliničkim se ispitivanjima teški nedostatak FSH i LH kod pacijentica definirao razinom endogenog LH u serumu < 1,2 IU/l na temelju mjerenja u središnjem laboratoriju. Međutim, potrebno je uzeti u obzir da postoje razlike između mjerenja LH provedenih u različitim laboratorijima.

U kliničkim ispitivanjima GONAL-f u kojima se uspoređivao r-hFSH (folitropin alfa) i urinarni FSH kod MPO (vidjeti tablicu 3 u nastavku) i kod indukcije ovulacije, folitropin alfa bio je potentniji od urinarnog FSH u smislu niže ukupne doze i kraćeg razdoblja liječenja potrebnog da se potakne sazrijevanje folikula.

Kod MPO, folitropin alfa je u nižoj ukupnoj dozi i kraćem razdoblju liječenja nego urinarni FSH doveo do većeg broja dobivenih oocita u usporedbi s urinarnim FSH.

Tablica 3: Rezultati ispitivanja GF 8407 (randomizirano ispitivanje na usporednim skupinama u kojem su se uspoređivale djelotvornost i sigurnost folitropina alfa s urinarnim FSH kod MPO)

 

folitropin alfa

urinarni FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Broj dobivenih oocita

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Dani potrebne stimulacije FSH-om

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Ukupna potrebna doza FSH (broj

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

ampula FSH od 75 IU)

 

 

Potreba za povišenjem doze (%)

56,2

85,3

Razlike između 2 skupine bile su statistički značajne (p < 0,05) za sva navedena mjerila.

Klinička djelotvornost i sigurnost u muškaraca

U muškaraca s manjkom FSH, folitropin alfa primjenjivan istovremeno s hCG-om tijekom najmanje 4 mjeseca potiče spermatogenezu.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon intravenske primjene, folitropin alfa raspodjeljuje se u prostor izvanstanične tekućine, uz početni poluvijek od približno 2 sata, i uklanja se iz tijela uz krajnji poluvijek od približno jednog

dana. Volumen raspodjele kod stanja dinamičke ravnoteže iznosi 10 l, a ukupni klirens 0,6 l/sat. Jedna osmina doze folitropina alfa izluči se mokraćom.

Nakon potkožne primjene, apsolutna bioraspoloživost je oko 70%. Nakon ponovljene primjene, folitropin alfa nakuplja se trostruko, postižući stanje dinamičke ravnoteže unutar 3 do 4 dana. U žena u kojih je suprimirano lučenje endogenog gonadotropina, folitropin alfa ipak je pokazao da učinkovito stimulira razvoj folikula i steroidogenezu, usprkos nemjerljivim razinama LH.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti i genotoksičnosti jednokratne i ponovljenih doza uz onu već opisanu u drugim dijelovima ovog Sažetka opisa svojstava lijeka.

Narušena plodnost zabilježena je u štakora izloženih farmakološkim dozama folitropina alfa (≥ 40 IU/kg na dan) tijekom duljih razdoblja, kroz smanjenu plodnost.

Kad se davao u visokim dozama (≥ 5 IU/kg na dan) folitropin alfa doveo je do smanjenog broja živih fetusa, s time da nije bio teratogen, i uzrokovao distociju sličnu onoj kod primjene urinarnog menopauzalnog gonadotropina (hMG). Međutim, budući da Ovaleap nije indiciran u trudnoći, ovi podaci imaju ograničenu kliničku važnost.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev dihidrogenfosfat dihidrat

natrijev hidroksid (2 M) (za podešavanje pH) manitol

metionin polisorbat 20 benzilni alkohol

benzalkonijev klorid voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

Rok valjanosti i uvjeti čuvanja nakon prvog otvaranja

Uložak u uporabi u brizgalici može se čuvati najdulje 28 dana. Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C. Pacijent treba zapisati datum prve primjene u dnevnik za pacijenta priložen uz brizgalicu Ovaleap Pen.

Poklopac brizgalice mora se vratiti na brizgalicu nakon svake injekcije radi zaštite od svjetlosti.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C).

Ne zamrzavati.

Uložak čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Prije otvaranja i unutar roka valjanosti, lijek se može izvaditi iz hladnjaka, s time da se ne smije ponovno vratiti u hladnjak, na najviše 3 mjeseca. Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C. Ako se nije primijenio, lijek se mora baciti nakon 3 mjeseca.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Uložak (staklo tipa I) s gumenim klipom (bromobutilna guma) i poklopcem (aluminij) s pregradom (bromobutilna guma), koji sadrži 0,75 ml otopine.

Igle za injekciju (nehrđajući čelik: 0,33 mm x 12 mm, 29 G x ½").

Veličina pakiranja: 1 uložak i 10 igala za injekciju.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Otopina se ne smije primijeniti ako sadrži čestice ili nije bistra.

Ovaleap je napravljen za primjenu samo s brizgalicom Ovaleap Pen. Upute za uporabu brizgalice moraju se pažljivo slijediti.

Jedan uložak smije koristiti samo jedan pacijent.

Prazni ulošci ne smiju se ponovno puniti. Ulošci Ovaleap napravljeni su tako da se u njih ne može dodati neki drugi lijek. Iskorištene igle baciti odmah nakon davanja injekcije.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/871/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 27. rujna 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Ovaleap 900 IU/1,5 ml otopina za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine sadrži 600 IU (što odgovara 44 mikrograma) folitropina alfa*.

Jedan uložak sadrži 900 IU (što odgovara 66 mikrograma) folitropina alfa u 1,5 ml otopine za injekciju.

*Folitropin alfa (rekombinantni ljudski folikulostimulirajući hormon [r-hFSH]) proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO DHFR-).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra, bezbojna otopina.

pH otopine je 6,8-7,2.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

U odraslih žena

Anovulacija (uključujući sindrom policističnih jajnika) u žena koje ne odgovaraju na liječenje klomifen citratom.

Stimulacija razvoja većeg broja folikula u žena u kojih se stimulira superovulacija zbog medicinski potpomognute oplodnje (MPO) kao što su oplodnja in vitro (IVF), unošenje gamete u jajovod i unošenje zigote u jajovod.

Ovaleap zajedno s preparatom luteinizirajućeg hormona (LH) preporučuje se za stimulaciju razvoja folikula u žena s teškim nedostatkom LH i FSH. U kliničkim se ispitivanjima to stanje kod pacijentica definiralo razinom endogenog LH u serumu od < 1,2 IU/l.

U odraslih muškaraca

Ovaleap je indiciran za stimulaciju spermatogeneze u muškaraca koji imaju urođeni ili stečeni hipogonadotropni hipogonadizam, uz istovremenu terapiju humanim korionskim gonadotropinom (hCG).

4.2 Doziranje i način primjene

Posebni zahtjevi

Liječenje folitropinom alfa treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju poremećaja plodnosti.

Doziranje

Preporučene doze dane za folitropin alfa su one koje se primjenjuju za urinarni FSH. Klinička procjena folitropina alfa pokazuje da dnevne doze, režimi primjene i postupci praćenja terapije ne bi smjeli biti različiti od onih koji se trenutno primjenjuju za lijekove koji sadrže urinarni FSH. Savjetuje se pridržavati se niže navedenih preporučenih početnih doza.

Komparativna klinička ispitivanja pokazala su da su pacijentima prosječno potrebne niže kumulativne doze i kraće trajanje liječenja folitropinom alfa u usporedbi s urinarnim FSH. Stoga se smatra prikladnim dati nižu ukupnu dozu folitropina alfa od one u kojoj se općenito primjenjuje urinarni FSH, ne samo radi optimiziranja razvoja folikula, nego i radi umanjivanja rizika od neželjene hiperstimulacije jajnika (vidjeti dio 5.1).

Žene s anovulacijom (uključujući sindrom policističnih jajnika)

Folitropin alfa može se davati u obliku dnevnih injekcija. U žena s menstruacijom liječenje treba započeti unutar prvih 7 dana menstrualnog ciklusa.

Režim koji se uobičajeno primjenjuje započinje sa 75-150 IU FSH dnevno i povećava se po mogućnosti za 37,5 ili 75 IU u vremenskim razmacima od 7 ili još bolje 14 dana, po potrebi, da bi se postigao odgovarajući, ali ne prejaki odgovor. Liječenje treba biti prilagođeno odgovoru pojedine pacijentice koji se procjenjuje mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili lučenjem estrogena. Najveća dnevna doza obično nije viša od 225 IU FSH. Ako u pacijentice ne nastupi odgovarajući odgovor nakon 4 tjedna liječenja, taj je ciklus potrebno prekinuti, a pacijenticu dodatno pregledati nakon čega može započeti liječenje višim početnim dozama od onih u prekinutom ciklusu.

Kad se dobije optimalni odgovor, potrebno je primijeniti jednu injekciju od 250 mikrograma rekombinantnog humanog koriogonadotropina alfa (r-hCG) ili 5000 IU do 10 000 IU hCG 24-48 sata nakon zadnje injekcije folitropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos istog dana ili dan nakon primjene hCG. Alternativno, može se napraviti intrauterina inseminacija (IUI).

Ako se dobije prejaki odgovor, liječenje treba prekinuti i ne primijeniti hCG (vidjeti dio 4.4). Liječenje treba ponovno započeti u sljedećem ciklusu nižom dozom od one u prethodnom ciklusu.

Žene u kojih se stimulira ovulacija jajnika zbog razvoja više folikula prije in vitro fertilizacije ili druge MPO

Režim koji se uobičajeno primjenjuje za superovulaciju uključuje primjenu 150-225 IU folitropina alfa na dan, počevši 2. ili 3. dana ciklusa. S liječenjem se nastavlja sve dok se ne postigne odgovarajući razvoj folikula (što se procjenjuje praćenjem koncentracija estrogena u serumu i/ili ultrazvučnim pregledom), uz dozu prilagođenu sukladno odgovoru pacijentice, no obično ne višu od 450 IU na dan. Općenito se odgovarajući razvoj folikula prosječno postiže do desetog dana liječenja (raspon, 5 do

20 dana).

Jedna injekcija od 250 mikrograma r-hCG ili 5000 IU do 10 000 IU hCG primjenjuje se 24-48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa da bi se izazvalo konačno sazrijevanje folikula.

Danas se uobičajeno primjenjuje agonist hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH) kako bi se potisnuo porast endogenog LH i kontrolirale toničke razine LH. Po uobičajenom protokolu, s folitropinom alfa počinje se približno 2 tjedna nakon početka liječenja agonistom i oba se lijeka nastavljaju davati sve dok se ne postigne odgovarajući razvoj folikula. Na primjer, nakon dva tjedna

liječenja agonistom, primjenjuje se 150-225 IU folitropina alfa tijekom prvih 7 dana. Doza se potom prilagođava odgovoru jajnika.

Cjelokupno iskustvo s IVF pokazuje da stopa uspješnog liječenja općenito ostaje stabilna tijekom prva četiri pokušaja, a nakon toga postupno opada.

Žene s anovulacijom zbog teškog nedostatka LH i FSH

U žena s nedostatkom LH i FSH (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj terapije folitropinom alfa u kombinaciji s lutropinom alfa je razvoj jednog zrelog Graafovog folikula iz kojeg će se osloboditi oocita nakon primjene hCG. Folitropin alfa treba davati u obliku svakodnevnih injekcija istovremeno s lutropinom alfa. Budući da ove pacijentice imaju amenoreju i nisko lučenje endogenog estrogena, liječenje može započeti u bilo kojem trenutku.

Preporučeni režim počinje dozom od 75 IU lutropina alfa dnevno zajedno sa 75-150 IU FSH. Liječenje treba prilagoditi individualnom odgovoru pojedine pacijentice koji se procjenjuje mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i estrogenskog odgovora.

Ako se smatra da bi bilo primjereno povisiti dozu FSH, dozu treba po mogućnosti prilagođavati u vremenskim razmacima od 7-14 dana, a povećanje bi po mogućnosti trebalo iznositi 37,5-75 IU. Prihvatljivo je produljiti trajanje stimulacije u bilo kojem ciklusu do najviše 5 tjedana.

Kad se dobije optimalni odgovor, potrebno je primijeniti jednu injekciju od 250 mikrograma r-hCG ili 5000 IU do najviše 10 000 IU hCG 24-48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa i lutropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan primjene hCG i dan poslije. Alternativno se može provesti intrauterina inseminacija (IUI).

Može se razmotriti podržavanje lutealne faze jer nedostatak tvari s luteotropnom aktivnosti (LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preuranjenog propadanja žutog tijela.

Ako se dobije prejaki odgovor, liječenje treba prekinuti i uskratiti primjenu hCG. Liječenje treba ponovno započeti u sljedećem ciklusu dozom FSH koja je niža od one u prethodnom ciklusu.

Muškarci s hipogonadotropnim hipogonadizmom

Folitropin alfa treba davati u dozi od 150 IU tri puta tjedno, istovremeno s hCG, tijekom najmanje

4 mjeseca. Ako nakon tog razdoblja kod pacijenta nema odgovora, može se nastaviti s kombiniranim liječenjem; suvremeno kliničko iskustvo pokazuje da može biti potrebno najmanje 18 mjeseci liječenja da bi se postigla spermatogeneza.

Posebna populacija

Starija populacija

Nema relevantne primjene folitropina alfa u starijoj populaciji. Sigurnost i djelotvornost folitropina alfa u starije populacije nisu ustanovljene.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika folitropina alfa u pacijenata s oštećeneom funkcijom bubrega ili jetre nisu ustanovljene.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene folitropina alfa u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Ovaleap je namijenjen supkutanoj primjeni. Prvu injekciju Ovaleapa treba dati pod izravnim medicinskim nadzorom. Injekcije Ovaleapa smiju sami sebi davati samo pacijenti koji su dobro motivirani, prikladno obučeni i imaju pristup stručnom savjetu.

Budući da je uložak Ovaleapa za više doza namijenjen za nekoliko injekcija, pacijentima treba dati jasne upute kako da izbjegnu krivu uporabu višedoznog oblika lijeka.

Uložak Ovaleapa napravljen je tako da se primjenjuje samo s brizgalicom Ovaleap Pen, koja je dostupna u zasebnom pakiranju. Za upute o primjeni s brizgalicom Ovaleap Pen, vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

preosjetljivost na djelatnu tvar folitropin alfa, FSH ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

tumor hipotalamusa ili hipofize;

povećanje jajnika ili cista jajnika koja nije uzrokovana sindromom policističnih jajnika;

ginekološka krvarenja nepoznatog uzroka;

karcinom jajnika, maternice ili dojke.

Ovaleap se ne smije primjenjivati kad se ne može dobiti učinkovit odgovor, kao kod:

primarnog zatajenja jajnika;

malformacija spolnih organa nespojivih s trudnoćom;

fibroidnih tumora maternice nespojivih s trudnoćom;

primarne testikularne insuficijencije.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Folitropin alfa potentna je gonadotropna tvar koja može prouzročiti blage do teške nuspojave i smiju je primjenjivati samo liječnici s temeljitim poznavanjem problema neplodnosti i njihova liječenja.

Terapija gonadotropinom iziskuje određenu vremensku posvećenost liječnika i pomoćnog zdravstvenog osoblja, kao i dostupnost odgovarajućih načina praćenja. U žena, sigurna i djelotvorna primjena folitropina alfa zahtijeva redovito praćenje odgovora jajnika ultrazvukom, bilo samo ultrazvukom ili, po mogućnosti, u kombinaciji s mjerenjem razine estradiola u serumu. Može postojati određeni stupanj varijabilnosti odgovora na primjenu FSH između pacijenata, pri čemu odgovor na FSH u nekih pacijenata može biti slab, a u drugih prejak. I u muškaraca i u žena potrebno je primjenjivati najnižu učinkovitu dozu s obzirom na cilj liječenja.

Porfirija

Pacijente s porfirijom ili obiteljskom anamnezom porfirije treba pažljivo pratiti tijekom liječenja folitropinom alfa. Pogoršanje ili prvi znakovi tog stanja mogu zahtijevati prestanak liječenja.

Liječenje žena

Prije početka liječenja potrebno je napraviti prikladnu procjenu neplodnosti i utvrditi kontraindikacije za trudnoću. Osobito je u pacijentica potrebno provjeriti postoji li hipotireoza, adrenokortikalna insuficijencija ili hiperprolaktinemija i provesti odgovarajuće liječenje.

U pacijentica u kojih se provodi stimulacija rasta folikula, bilo kao liječenje anovulacijske neplodnosti ili u sklopu postupaka MPO-a, može doći do povećanja jajnika ili nastanka hiperstimulacije. Pridržavanje preporučene doze folitropina alfa i režima primjene te pažljivo praćenje terapije smanjit će incidenciju takvih pojava. Da bi točno protumačio znakove razvoja i sazrijevanja folikula, liječnik treba imati iskustva u tumačenju relevantnih pretraga.

U kliničkim je ispitivanjima pokazano povećanje osjetljivosti jajnika na folitropin alfa kad se primjenjivao s lutropinom alfa. Ako se smatra da je potrebno povisiti dozu FSH, prilagodbu doze treba napraviti po mogućnosti u vremenskim razmacima od 7 do 14 dana i po mogućnosti povećanjima za 37,5-75 IU.

Folitropin alfa/LH nije izravno uspoređen s humanim menopauzalnim gonadotropinom (hMG). Usporedba na temelju povijesnih podataka pokazuje da je stopa ovulacije postignuta folitropinom alfa/LH slična onoj koja se postigne pomoću hMG.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

Određeni stupanj povećanja jajnika očekivani je učinak kontrolirane stimulacije jajnika. Češće se opaža u žena sa sindromom policističnih jajnika i obično nestaje bez liječenja.

Za razliku od nekompliciranog povećanja jajnika, OHSS je stanje koje se može manifestirati sve većim stupnjem težine. Sastoji se od naglašenog povećanja jajnika, visokih vrijednosti spolnih steroida u serumu i povećanja vaskularne propusnosti, što može dovesti do nakupljanja tekućine u peritonealnom, pleuralnom i, rijetko, perikardijalnom prostoru.

Sljedeći simptomi mogu se opaziti u teškim slučajevima OHSS: abdominalni bol, distenzija trbuha, jako povećanje jajnika, dobitak na težini, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi koji uključuju mučninu, povraćanje i proljev. Na kliničkom pregledu može se otkriti hipovolemija, hemokoncentracija, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, hemoperitoneum, pleuralni izljevi, hidrotoraks ili akutni plućni distres. U vrlo rijetkim slučajevima, teški OHSS može se zakomplicirati torzijom jajnika ili tromboembolijskim događajima kao što su plućna embolija, ishemijski moždani udar ili infarkt miokarda.

Neovisni čimbenici rizika za razvoj OHSS uključuju sindrom policističnih jajnika, visoku apsolutnu razinu ili brzi porast razine estradiola u serumu (npr. > 900 pg/ml ili > 3300 pmol/l kod anovulacije;

> 3000 pg/ml ili > 11 000 pmol/l kod MPO) i razvoj velikog broja ovarijskih folikula (npr. > 3 folikula od ≥ 14 mm u promjeru kod anovulacije; ≥ 20 folikula od ≥ 12 mm u promjeru kod MPO).

Pridržavanje preporučene doze folitropina alfa i režima primjene može smanjiti rizik od hiperstimulacije jajnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Za rano otkrivanje čimbenika rizika preporučuje se praćenje ciklusa stimulacije ultrazvučnim pregledima, kao i mjerenjem estradiola.

Postoje dokazi koji pokazuju da hCG igra ključnu ulogu u poticanju nastanka OHSS i da taj sindrom može biti teži i trajati dulje ako nastupi trudnoća. Stoga, ako se pojave znakovi hiperstimulacije jajnika kao što su razina estradiola u serumu > 5500 pg/ml ili > 20 200 pmol/l i/ili ukupno ≥ 40 folikula, preporučuje se ne davati hCG i savjetovati pacijentici da se suzdrži od spolnog odnosa ili da koristi kontracepcijsku metodu barijere najmanje 4 dana. OHSS može brzo napredovati (u roku od 24 sata) ili u roku od nekoliko dana postati ozbiljan medicinski problem. Najčešće nastaje nakon što se prekine hormonsko liječenje i postiže vrhunac oko 7 do 10 dana nakon liječenja. Stoga je pacijentice potrebno pratiti najmanje 2 tjedna nakon primjene hCG.

Kod MPO, aspiracija svih folikula prije ovulacije može smanjiti pojavu hiperstimulacije.

Blagi ili umjereni OHSS obično spontano nestaje. Ako nastane teški OHSS, preporučuje se prekinuti liječenje gonadotropinom ako se ono i dalje provodi i hospitalizirati pacijenticu te započeti s odgovarajućom terapijom.

Višeplodna trudnoća

U pacijentica u kojih se potiče ovulacija povećana je incidencija višeplodnih trudnoća u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višeplodnih trudnoća su blizanačke trudnoće. Višeplodne trudnoće, osobito s većim brojem plodova, nose povećan rizik od neželjenih ishoda kod majke i u perinatalnom razdoblju.

Da bi se smanjio rizik od višeplodne trudnoće, preporučuje se pažljivo pratiti odgovor jajnika.

Kod pacijentica u kojih se provode postupci MPO rizik od višeplodnih trudnoća povezan je uglavnom s brojem vraćenih embrija, njihovom kvalitetom i dobi pacijentice.

Prije početka liječenja, pacijentice treba upozoriti na mogući rizik od višeplodne trudnoće.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće zbog spontanog ili izazvanog pobačaja viši je u pacijentica u kojih se stimulira rast folikula zbog indukcije ovulacije ili MPO nego nakon prirodnog začeća.

Ektopična trudnoća

Žene koje u anamnezi imaju bolesti jajovoda izložene su većem riziku od ektopične trudnoće, bilo da je trudnoća nastupila spontanim začećem ili liječenjem neplodnosti. Zabilježeno je da je prevalencija ektopičnih trudnoća nakon MPO viša nego u opće populacije.

Novotvorine reproduktivnog sustava

Zabilježeni su slučajevi novotvorina jajnika i novotvorina drugih dijelova reproduktivnog sustava, kako dobroćudnih, tako i zloćudnih, u žena u kojih su provedeni višestruki režimi liječenja neplodnosti. Još nije ustanovljeno povećava li liječenje gonadotropinima rizik od takvih tumora u neplodnih žena.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon MPO može biti neznatno viša nego nakon spontanog začeća. Smatra se da je to zbog razlika u osobinama roditelja (npr. dob majke, osobine sperme) i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolijski događaji

U žena s nedavnom ili postojećom tromboembolijskom bolešću ili u žena s općepoznatim čimbenicima rizika za tromboembolijske događaje, kao što su tromboembolijski događaji u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi, liječenje gonadotropinima može dodatno povećati rizik od pogoršanja ili nastanka takvih događaja. U tih je žena potrebno procijeniti koristi naspram rizika primjene gonadotropina. Međutim, treba naglasiti da sama trudnoća, kao i OHSS, također nose povišeni rizik od tromboembolijskih događaja.

Liječenje muškaraca

Povišene razine endogenog FSH indikativne su za primarno zatajenje testisa. Ti pacijenti ne odgovaraju na terapiju folitropinom alfa/hCG-om. Folitropin alfa ne smije se primjenjivati kad se ne može dobiti učinkoviti odgovor.

Analiza sjemena preporučuje se 4 do 6 mjeseci nakon početka liječenja u sklopu procjene odgovora.

Sadržaj natrija

Ovaleap sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istovremena primjena folitropina alfa s drugim lijekovima koji se primjenjuju za stimulaciju ovulacije (npr. hCG, klomifen citrat) može pojačati odgovor folikula, dok istovremena primjena agonista ili antagonista GnRH za indukciju desenzitizacije hipofize može povisiti potrebnu dozu folitropina alfa da se izazove odgovarajući odgovor jajnika. Nije zabilježena nijedna druga klinički značajna interakcija lijekova tijekom terapije folitropinom alfa.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema indikacije za primjenu Ovaleapa tijekom trudnoće. Ograničeni podaci o primjeni u trudnica (manje od 300 trudnoća) ukazuju da folitropin alfa ne uzrokuje malformacije ili da nema feto/neonatalni toksični učinak.

Nije opažen teratogeni učinak u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3). U slučaju izloženosti tijekom trudnoće, nema dovoljno kliničkih podataka da bi se isključio teratogeni učinak folitropina alfa.

Dojenje

Ovaleap nije indiciran tijekom dojenja.

Plodnost

Ovaleap je indiciran za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ovaleap ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave su glavobolja, ciste jajnika i lokalne reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. bol, eritem, hematom, otečenost i/ili nadraženost na mjestu primjene injekcije).

Blagi ili umjereni OHSS često je zabilježen i treba ga smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije. Teški OHSS manje je čest (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolija može nastati vrlo rijetko i obično je povezana s teškim OHSS (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nadalje se primjenjuju sljedeće definicije koje se koriste za opis učestalosti:

Vrlo često

≥ 1/10;

Često

≥ 1/100 i < 1/10;

Manje često

≥ 1/1000 i < 1/100;

Rijetko

≥ 1/10 000 i < 1/1000;

Vrlo rijetko

< 1/10 000;

Nepoznato

ne može se procijeniti iz dostupnih podataka.

Liječenje žena

Tablica 1: Nuspojave u žena

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji imunološkog

vrlo rijetko

blage do jake reakcije

sustava

 

preosjetljivosti, uključujući

 

 

anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

glavobolja

Krvožilni poremećaji

vrlo rijetko

tromboembolija, obično povezana s

 

 

teškim OHSS (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji dišnog sustava,

vrlo rijetko

egzacerbacija ili pogoršanje astme

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

često

bol u abdomenu, distenzija

 

 

abdomena, nelagoda u abdomenu,

 

 

mučnina, povraćanje, proljev

Poremećaji reproduktivnog

vrlo često

ciste na jajnicima

sustava i dojki

često

blagi ili umjereni OHSS (uključujući

 

 

povezanu simptomatologiju)

 

manje često

teški OHSS (uključujući povezanu

 

 

simptomatologiju) (vidjeti dio 4.4)

 

rijetko

komplikacije teškog OHSS

Opći poremećaji i reakcije na

vrlo često

reakcije na mjestu injiciranja (npr.

mjestu primjene

 

bol, eritem, hematom, oticanje i/ili

 

 

nadraženost na mjestu injiciranja)

Liječenje muškaraca

 

 

Tablica 2: Nuspojave u muškaraca

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji imunološkog

vrlo rijetko

blage do jake reakcije

sustava

 

preosjetljivosti, uključujući

 

 

anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji dišnog sustava,

vrlo rijetko

egzacerbacija ili pogoršanje astme

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

često

akne

tkiva

 

 

Poremećaji reproduktivnog

često

ginekomastija, varikokela

sustava i dojki

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

vrlo često

reakcije na mjestu injiciranja (npr.

mjestu primjene

 

bol, eritem, hematom, oticanje i/ili

 

 

nadraženost na mjestu injiciranja)

Pretrage

često

povećanje tjelesne težine

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Učinci predoziranja folitropinom alfa nisu poznati, međutim, postoji mogućnost nastanka OHSS (vidjeti dio 4.4).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: spolni hormoni i modulatori genitalnog sustava, gonadotropini, ATK oznaka: G03GA05.

Ovaleap je biosličan lijek tj. lijek za koji se pokazalo da je sličan po kvaliteti, sigurnosti i djelotvornosti referentnom lijeku GONAL-f. Detaljnije informacije dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamički učinci

Najvažniji učinak parenteralne primjene FSH u žena jest razvoj zrelih Graafovih folikula. U žena s anovulacijom, cilj terapije folitropinom alfa je razviti jedan zreli Graafov folikul iz kojeg će se osloboditi jajna stanica nakon primjene hCG.

Klinička djelotvornost i sigurnost u žena

U kliničkim se ispitivanjima teški nedostatak FSH i LH kod pacijentica definirao razinom endogenog LH u serumu < 1,2 IU/l na temelju mjerenja u središnjem laboratoriju. Međutim, potrebno je uzeti u obzir da postoje razlike između mjerenja LH provedenih u različitim laboratorijima.

U kliničkim ispitivanjima GONAL-f u kojima se uspoređivao r-hFSH (folitropin alfa) i urinarni FSH kod MPO (vidjeti tablicu 3 u nastavku) i kod indukcije ovulacije, folitropin alfa bio je potentniji od urinarnog FSH u smislu niže ukupne doze i kraćeg razdoblja liječenja potrebnog da se potakne sazrijevanje folikula.

Kod MPO, folitropin alfa je u nižoj ukupnoj dozi i kraćem razdoblju liječenja nego urinarni FSH doveo do većeg broja dobivenih oocita u usporedbi s urinarnim FSH.

Tablica 3: Rezultati ispitivanja GF 8407 (randomizirano ispitivanje na usporednim skupinama u kojem su se uspoređivale djelotvornost i sigurnost folitropina alfa s urinarnim FSH kod MPO)

 

folitropin alfa

urinarni FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Broj dobivenih oocita

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Dani potrebne stimulacije FSH-om

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Ukupna potrebna doza FSH (broj

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

ampula FSH od 75 IU)

 

 

Potreba za povišenjem doze (%)

56,2

85,3

Razlike između 2 skupine bile su statistički značajne (p < 0,05) za sva navedena mjerila.

Klinička djelotvornost i sigurnost u muškaraca

U muškaraca s manjkom FSH, folitropin alfa primjenjivan istovremeno s hCG-om tijekom najmanje 4 mjeseca potiče spermatogenezu.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon intravenske primjene, folitropin alfa raspodjeljuje se u prostor izvanstanične tekućine, uz početni poluvijek od približno 2 sata, i uklanja se iz tijela uz krajnji poluvijek od približno jednog dana. Volumen raspodjele kod stanja dinamičke ravnoteže iznosi 10 l, a ukupni klirens 0,6 l/sat. Jedna osmina doze folitropina alfa izluči se mokraćom.

Nakon potkožne primjene, apsolutna bioraspoloživost je oko 70%. Nakon ponovljene primjene, folitropin alfa nakuplja se trostruko, postižući stanje dinamičke ravnoteže unutar 3 do 4 dana. U žena u

kojih je suprimirano lučenje endogenog gonadotropina, folitropin alfa ipak je pokazao da učinkovito stimulira razvoj folikula i steroidogenezu, usprkos nemjerljivim razinama LH.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti i genotoksičnosti jednokratne i ponovljenih doza uz onu već opisanu u drugim dijelovima ovog Sažetka opisa svojstava lijeka.

Narušena plodnost zabilježena je u štakora izloženih farmakološkim dozama folitropina alfa (≥ 40 IU/kg na dan) tijekom duljih razdoblja, kroz smanjenu plodnost.

Kad se davao u visokim dozama (≥ 5 IU/kg na dan) folitropin alfa doveo je do smanjenog broja živih fetusa, s time da nije bio teratogen, i uzrokovao distociju sličnu onoj kod primjene urinarnog menopauzalnog gonadotropina (hMG). Međutim, budući da Ovaleap nije indiciran u trudnoći, ovi podaci imaju ograničenu kliničku važnost.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev dihidrogenfosfat dihidrat

natrijev hidroksid (2 M) (za podešavanje pH) manitol

metionin polisorbat 20 benzilni alkohol

benzalkonijev klorid voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

Rok valjanosti i uvjeti čuvanja nakon prvog otvaranja

Uložak u uporabi u brizgalici može se čuvati najdulje 28 dana. Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C. Pacijent treba zapisati datum prve primjene u dnevnik za pacijenta priložen uz brizgalicu Ovaleap Pen.

Poklopac brizgalice mora se vratiti na brizgalicu nakon svake injekcije radi zaštite od svjetlosti.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C).

Ne zamrzavati.

Uložak čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Prije otvaranja i unutar roka valjanosti, lijek se može izvaditi iz hladnjaka, s time da se ne smije ponovno vratiti u hladnjak, na najviše 3 mjeseca. Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C. Ako se nije primijenio, lijek se mora baciti nakon 3 mjeseca.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Uložak (staklo tipa I) s gumenim klipom (bromobutilna guma) i poklopcem (aluminij) s pregradom (bromobutilna guma), koji sadrži 1,5 ml otopine.

Igle za injekciju (nehrđajući čelik: 0,33 mm x 12 mm, 29 G x ½").

Veličina pakiranja: 1 uložak i 20 igala za injekciju.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Otopina se ne smije primijeniti ako sadrži čestice ili nije bistra.

Ovaleap je napravljen za primjenu samo s brizgalicom Ovaleap Pen. Upute za uporabu brizgalice moraju se pažljivo slijediti.

Jedan uložak smije koristiti samo jedan pacijent.

Prazni ulošci ne smiju se ponovno puniti. Ulošci Ovaleap napravljeni su tako da se u njih ne može dodati neki drugi lijek. Iskorištene igle baciti odmah nakon davanja injekcije.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/871/003

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 27. rujna 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept