Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Parsabiv (etelcalcetide hydrochloride) – Sažetak opisa svojstava lijeka - H05BX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaParsabiv
ATK šifraH05BX04
Tvaretelcalcetide hydrochloride
ProizvođačAmgen Europe B.V.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Parsabiv 2,5 mg otopina za injekciju

Parsabiv 5 mg otopina za injekciju

Parsabiv 10 mg otopina za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Parsabiv 2,5 mg otopina za injekciju

Svaka bočica sadrži 2,5 mg etelkalcetida (u obliku etelkalcetidklorida) u 0,5 ml otopine. Svaki ml sadrži 5 mg etelkalcetida.

Parsabiv 5 mg otopina za injekciju

Svaka bočica sadrži 5 mg etelkalcetida (u obliku etelkalcetidklorida) u 1 ml otopine. Svaki ml sadrži 5 mg etelkalcetida.

Parsabiv 10 mg otopina za injekciju

Svaka bočica sadrži 10 mg etelkalcetida (u obliku etelkalcetidklorida) u 2 ml otopine. Svaki ml sadrži 5 mg etelkalcetida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bistra bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Parsabiv je indiciran za liječenje sekundarnog hiperparatireoidizma (SHPT) u odraslih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega (KBB) na terapiji hemodijalizom.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena početna doza etelkalcetida je 5 mg primijenjeno bolus injekcijom 3 puta tjedno. Prije primjene prve doze lijeka Parsabiv, povećanja doze ili ponovnog uvođenja liječenja nakon privremenog prekida primjene, korigirani kalcij u serumu treba biti na ili iznad donje granice normalnog raspona (vidjeti i prilagodbu doze na temelju razine kalcija u serumu). Parsabiv se ne smije primjenjivati češće od 3 puta tjedno.

Titracija doze

Parsabiv treba titrirati tako da su doze prilagođene pojedinom bolesniku između 2,5 mg i 15 mg. Doza se može povećavati postepeno po 2,5 mg ili 5 mg, ne češće od jedanput svaka 4 tjedna, do maksimalne doze od 15 mg 3 puta tjedno, kako bi se postigla željena ciljna vrijednost paratireoidnog hormona (PTH).

Prilagodbe doze na temelju razina PTH

PTH treba izmjeriti 4 tjedna nakon početka primjene ili prilagodbe doze lijeka Parsabiv, te otprilike svakih 1 – 3 mjeseca tijekom faze održavanja. Prilagodba doze može biti potrebna u bilo kojem trenutku liječenja, uključujući i fazu održavanja.

Ako je razina PTH niža od 100 pg/ml (10,6 pmol/l), treba smanjiti dozu ili privremeno prekinuti liječenje. Ako se PTH ne vrati na razinu > 100 pg/ml nakon smanjenja doze, doziranje treba prekinuti. Za bolesnike u kojih je primjena privremeno prekinuta, treba ponovno započeti primjenu lijeka Parsabiv pri nižoj dozi, kada se razina PTH vrati na vrijednost > 150 pg/ml (15,9 pmol/l) i vrijednost korigiranog kalcija u serumu (cCa) prije dijalize iznosi ≥ 8,3 mg /dl (2,08 mmol/l). Ako je posljednja primijenjena doza u bolesnika iznosila 2,5 mg, može se ponovno započeti primjena lijeka Parsabiv pri dozi od 2,5 mg nakon što se razina PTH vrati na > 300 pg /ml (31,8 pmol/l) i najnovija vrijednost cCa u serumu prije dijalize iznosi ≥ 8,3 mg /dl (2,08 mmol/l).

Dodatne preporuke povezane sa zbrinjavanjem niske razine kalcija nalaze se u tablici niže.

Parsabiv se može primjenjivati kao dio terapijskog režima koji uključuje vezače fosfata i/ili sterole vitamina D, kako je primjenjivo (vidjeti dio 5.1).

Propuštene doze

Ako se propusti predviđena redovita hemodijaliza, nemojte primjenjivati nijednu propuštenu dozu.

Parsabiv treba primijeniti prilikom sljedeće hemodijalize pri istoj dozi. Ako se doze propuste tijekom više od dva tjedna, onda Parsabiv treba primijeniti pri dozi od 5 mg, (ili 2,5 mg ako je to bila zadnja primijenjena doza u bolesnika), i titrirati kako bi se postigla željena razina PTH.

Prilagodbe doze na temelju razine kalcija u serumu

Razina kalcija u serumu treba se mjeriti unutar jednog tjedna od početka liječenja ili od prilagodbe doze lijeka Parsabiv. Jednom kada se uspostavi faza održavanja za bolesnika, korigirani kalcij u serumu treba mjeriti približno svaka 4 tjedna. U ispitivanjima, ukupni kalcij u serumu bio je mjeren pomoću Roche modularnog analizatora. Donja granica normalnog raspona za korigirani kalcij u serumu bila je 8,3 mg /dl (2,08 mmol/l). Drugi laboratorijski testovi mogu imati druge granične vrijednosti za donju granicu normalnog raspona.

U slučaju da dođe do klinički značajnih smanjenja razine korigiranog kalcija u serumu ispod donje granice normalnog raspona i/ili da se pojave simptomi hipokalcijemije, preporučuje se sljedeće zbrinjavanje:

Vrijednost korigiranog kalcija

 

 

 

u serumu ili klinički simptomi

Preporuke

 

hipokalcijemije*:

 

 

 

 

 

Ako je klinički indicirano:

 

 

-

započeti ili povećati primjenu nadomjestaka kalcija,

< 8,3 mg /dl (2,08 mmol/l) i

 

 

vezača fosfata koji sadrže kalcij i/ili sterola vitamina

≥ 7,5 mg /dl (1,88 mmol/l)

 

 

D.

 

 

-

povećati koncentraciju kalcija u dijalizatu.

 

 

-

razmotriti sniženje doze lijeka Parsabiv.

Vrijednost korigiranog kalcija

 

 

 

u serumu ili klinički simptomi

Preporuke

 

hipokalcijemije*:

 

 

 

 

 

Prekinuti primjenu lijeka Parsabiv dok razine korigiranog

 

 

kalcija u serumu ne budu ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) i dok

 

 

se ne povuku simptomi hipokalcijemije (ako su prisutni).

 

 

Ako je klinički indicirano:

 

 

-

započeti ili povećati primjenu nadomjestaka kalcija,

 

 

 

vezača fosfata koji sadrže kalcij i/ili sterola vitamina

< 7,5 mg /dl (1,88 mmol/l) ili

 

 

D.

simptomi hipokalcijemije

 

-

povećati koncentraciju kalcija u dijalizatu.

 

 

Ponovno uvesti lijek Parsabiv u dozi 5 mg nižoj od zadnje

 

 

primijenjene doze. Ako je zadnja primijenjena doza u

 

 

bolesnika bila 2,5 mg ili 5 mg, ponovno započeti primjenu

 

 

u dozi od 2,5 mg, kada razine korigiranog kalcija u serumu

 

 

budu ≥ 8,3 mg /dl (2,08 mmol/l) i kada se povuku

 

 

simptomi hipokalcijemije (ako su prisutni).

* Ukupni kalcij izmjeren je koristeći Roche modularni analizator. Za razine albumina < 4,0 g/dl cCa (mg/dl) = ukupni Ca (mg/dl) + (4 - albumin[g/dl])*0,8.

Prebacivanje sa cinakalceta na Parsabiv

Parsabiv se ne smije započeti primjenjivati u bolesnika do 7. dana od zadnje doze cinakalceta i dok razina korigiranog kalcija u serumu ne bude na ili iznad donje granice normalnog raspona (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost etelkalcetida u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Starije osobe

Preporuke za doziranje u starijih bolesnika iste su kao i u odraslih bolesnika.

Način primjene

Parsabiv se ne smije razrjeđivati.

Parenteralne lijekove treba prije primjene vizualno pregledati zbog prisutnosti čestica i promjene boje.

Parsabiv se primjenjuje u vensku liniju dijaliznog sustava na kraju dijaliznog liječenja, tijekom faze ispiranja ili intravenski nakon ispiranja. Kada se primjenjuje tijekom ispiranja, nakon injiciranja treba primijeniti najmanje 150 ml volumena za ispiranje. Ako se ispiranje dovrši bez primjene lijeka Parsabiv, tada se može primijeniti intravenski, nakon čega se primjenjuje najmanje 10 ml fiziološke otopine za ispiranje.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Primjena lijeka Parsabiv ne smije se započeti ako je vrijednost korigiranog kalcija u serumu niža od donje granice normalnog raspona (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Hipokalcijemija

Primjena lijeka Parsabiv u bolesnika ne smije se započeti ako je vrijednost korigiranog kalcija u serumu niža od donje granice normalnog raspona (vidjeti dio 4.3).

Moguće manifestacije hipokalcijemije uključuju paresteziju, mijalgiju, mišićni spazam i napadaje.

S obzirom da etelkalcetid snižava razinu kalcija u serumu, bolesnike treba savjetovati da potraže liječničku pomoć ako im se jave simptomi hipokalcijemije i treba ih pratiti zbog pojave hipokalcijemije (vidjeti dio 4.2). Razine kalcija u serumu treba izmjeriti prije početka liječenja, unutar 1 tjedna od početka liječenja ili prilagodbe doze lijeka Parsabiv i svaka 4 tjedna tijekom liječenja. U slučaju pojave klinički značajnih sniženja razina korigiranog kalcija u serumu, treba poduzeti mjere za povećanje razina kalcija u serumu (vidjeti dio 4.2).

Ventrikularna aritmija i produljenje QT intervala kao posljedica hipokalcijemije

Smanjenja razine kalcija u serumu mogu produljiti QT interval, što može rezultirati ventrikularnom aritmijom (vidjeti dio 4.8). Razine kalcija u serumu treba pomno pratiti u bolesnika s urođenim sindromom dugog QT intervala, s produljenjem QT intervala u anamnezi, sa sindromom dugog QT intervala ili iznenadnom srčanom smrti u obiteljskoj anamnezi i drugim predisponirajućim stanjima za produljenje QT intervala i ventrikularnu aritmiju tijekom liječenja lijekom Parsabiv.

Konvulzije

Prag za pojavu napadaja može biti snižen značajnim sniženjima razina kalcija u serumu. Razine kalcija u serumu treba pomno pratiti tijekom liječenja lijekom Parsabiv u bolesnika s konvulzivnim poremećajem u anamnezi.

Pogoršanje zatajenja srca

Smanjena funkcionalnost miokarda, hipotenzija i kongestivno zatajenje srca mogu biti povezani sa značajnim sniženjima razina kalcija u serumu. Razine kalcija u serumu treba pratiti tijekom liječenja lijekom Parsabiv u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca u anamnezi (vidjeti dio 4.2), koje može biti povezano sa sniženjima razina kalcija u serumu.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Potrebno je uz oprez primjenjivati Parsabiv u bolesnika koji primaju bilo koje druge lijekove za koje je poznato da snižavaju razinu kalcija u serumu. Potrebno je pomno pratiti razinu kalcija u serumu (vidjeti dio 4.5).

Bolesnicima koji primaju Parsabiv ne smije se dati cinakalcet. Istodobna primjena može dovesti do teške hipokalcijemije.

Adinamična koštana bolest

Ako su razine PTH kronično snižene ispod 100 pg/ml može se razviti adinamična koštana bolest. Ako se razine PTH snize ispod preporučenog ciljnog raspona, treba smanjiti dozu sterola vitamina D i/ili lijeka Parsabiv ili privremeno prekinuti terapiju. Nakon privremenog prekida liječenja, terapija se može ponovno započeti pri nižoj dozi kako bi se razina PTH održala unutar ciljnog raspona (vidjeti dio 4.2).

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima, 7,1% bolesnika sa SHPT-om liječenih lijekom Parsabiv do 6 mjeseci bilo je pozitivno na vezujuća antitijela. 80,3% njih imalo je prethodno postojeća antitijela. Nije bilo dokaza o promijenjenom farmakokinetičkom profilu, kliničkom odgovoru ili sigurnosnom profilu povezanima s prethodno postojećim ili novonastalim antitijelima na etelkalcetid. Ako se sumnja na stvaranje antitijela na etelkalcetid s klinički značajnim učinkom, potrebno je obratiti se nositelju odobrenja za stavljanje lijeka u promet radi dogovora za testiranje na antitijela. Kontakt podaci nalaze se u dijelu 6 upute o lijeku.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Parsabiv sadrži manje od 1 mmol natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Nema poznatog rizika od farmakokinetičkih interakcija s etelkalcetidom.

In vitro, etelkalcetid nije inhibirao ili inducirao CYP450 enzime i nije bio supstrat za metabolizam putem CYP450 enzima. In vitro, etelkalcetid nije bio supstrat proteinskih prijenosnika za unos i izbacivanje iz stanice; te etelkalcetid nije bio inhibitor uobičajenih proteinskih prijenosnika.

Istodobna primjena lijeka Parsabiv i drugih lijekova za koje je poznato da snižavaju razinu kalcija u serumu može rezultirati povećanim rizikom od hipokalcijemije (vidjeti dio 4.4). Bolesnicima koji primaju Parsabiv ne smije se davati cinakalcet (vidjeti dio 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni etelkalcetida u trudnica su ograničeni ili ne postoje. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Parsabiv tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato je li etelkalcetid prisutan u majčinom mlijeku. Dostupni podaci na štakorima pokazali su da se etelkalcetid izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Mora se odlučiti o prekidu dojenja ili prekidu/privremenom prekidu terapije lijekom Parsabiv, uzevši u obzir koristi dojenja za dijete i koristi terapije za majku.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku etelkalcetida na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Parsabiv ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Međutim, određene moguće manifestacije hipokalcijemije mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima (vidjeti dio 4.4).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Vrlo česte nuspojave lijeka Parsabiv su snižena razina kalcija u krvi, mišićni spazam, proljev, mučnina i povraćanje. U većine bolesnika bile su blage do umjerene težine i prolazne prirode. Prekid terapije kao rezultat nuspojava uglavnom je bio posljedica niske razine kalcija u krvi, mučnine i povraćanja.

Tablični prikaz nuspojava

Niže su navedene nuspojave prema sljedećoj konvenciji učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko

(< 1/10 000).

Tablica 1 Učestalost nuspojava u kontroliranim kliničkim ispitivanjima

Klasifikacija organskih sustava

Kategorija učestalosti

Nuspojave

prema MedDRA-i

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često

snižena razina kalcija u krvi1, 4

 

Često

hipokalcijemija1, 5

 

 

hiperkalijemija2

 

 

hipofosfatemija

Poremećaji živčanog sustava

Često

glavobolja

 

 

parestezija3

Srčani poremećaji

Često

pogoršanje zatajenja srca1

 

 

produljenje QT intervala1

Krvožilni poremećaji

Često

hipotenzija

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

mučnina

 

 

povraćanje

 

 

proljev

Poremećaji mišićno-koštanog

Vrlo često

mišićni spazam

sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

Često

mijalgija

1Vidjeti dio Opis odabranih nuspojava.

2Hiperkalijemija uključuje preporučene pojmove: hiperkalijemija i povišena razina kalija u krvi.

3Parestezija uključuje preporučene pojmove: parestezija i hipoestezija.

4Asimptomatska sniženja razine kalcija ispod 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) ili klinički značajna asimptomatska sniženja razine korigiranog kalcija u serumu između 7,5 i < 8,3 mg/dl (1,88 mmol/l i < 2,08 mmol/l) (koja su zahtijevala liječničko zbrinjavanje).

5Simptomatska sniženja razine korigiranog kalcija u serumu < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).

Opis odabranih nuspojava

Hipokalcijemija

Većina događaja asimptomatskog sniženja kalcija u krvi i simptomatske hipokalcijemije bili su blage do umjerene težine. U kombiniranim placebom kontroliranim ispitivanjima, u usporedbi sa skupinom na placebu, u skupini koja je primala Parsabiv bio je viši udio bolesnika u kojih je razina cCa najmanje jedanput bila < 7,0 mg /dl (1,75 mmol/l) (7,6% Parsabiv ; 3,1% placebo), < 7,5 mg /dl (1,88 mmol/l) (27,1% Parsabiv ; 5,5% placebo), te < 8,3 mg /dl (2,08 mmol/l) (78,6% Parsabiv ; 19,4% placebo). U ovim ispitivanjima, 1% bolesnika u skupini koja je primala Parsabiv te 0% bolesnika u skupini na placebu prekinuli su liječenje zbog nuspojave niske razine kalcija u serumu. Za daljnje informacije o mogućim manifestacijama hipokalcijemije i praćenju razine kalcija u serumu vidjeti dio 4.4, odnosno 4.2.

Produljenje QTc intervala kao posljedica hipokalcijemije

U kombiniranim placebom kontroliranim ispitivanjima, udio bolesnika u kojih je maksimalno produljenje QTcF intervala u odnosu na početnu vrijednost bilo > 60 msec bio je viši u skupini koja je primala Parsabiv, u usporedbi sa skupinom na placebu (1,2% Parsabiv ; 0% placebo). Incidencija bolesnika u kojih je maksimalna vrijednost QTcF intervala nakon početka liječenja i prije dijalize iznosila > 500 msec bila je 4,8% u skupini koja je primala Parsabiv i 1,9% u skupini na placebu.

Pogoršanje zatajenja srca

U kombiniranim placebom kontroliranim ispitivanjima, incidencija ispitanika s procijenjenim događajima kongestivnog zatajenja srca koji su zahtijevali hospitalizaciju bila je 2,2% u skupini koja je primala Parsabiv, u usporedbi s 1,2% u skupini na placebu.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Predoziranje etelkalcetidom može dovesti do hipokalcijemije s ili bez kliničkih simptoma i može zahtijevati liječenje. U slučaju predoziranja treba provjeriti razinu kalcija u serumu i pratiti bolesnike zbog moguće pojave simptoma hipokalcijemije (vidjeti dio 4.4) te je potrebno poduzeti odgovarajuće mjere (vidjeti dio 4.2). Iako se Parsabiv eliminira dijalizom, hemodijaliza nije ispitivana kao metoda liječenja predoziranja. U kliničkim ispitivanjima, u bolesnika koji su na hemodijalizi, sigurno su primjenjivane jednokratne doze od najviše 60 mg i višekratne doze od najviše 22,5 mg 3 puta tjedno na kraju dijalize.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: pripravci s utjecajem na mijenu kalcija, antiparatireoidne tvari. ATK oznaka: H05BX04

Mehanizam djelovanja

Receptori osjetljivi na kalcij na površini glavnih stanica paratireoidne žlijezde glavni su regulatori sekrecije PTH. Etelkalcetid je sintetski kalcimimetički peptid koji snižava sekreciju PTH putem vezanja i aktivacije receptora osjetljivih na kalcij. Sniženje razine PTH povezano je s istodobnim sniženjem razina kalcija i fosfata u serumu.

Farmakodinamički učinci

Nakon jednokratne intravenske bolus primjene etelkalcetida u dozi od 5 mg, razine PTH brzo su se smanjile unutar 30 minuta nakon primjene i bile najniže tijekom 1 sata, prije nego su se vratile na početnu vrijednost. Stupanj i trajanje sniženja razine PTH povećavali su se s povećanjem doze. Sniženje razine PTH u korelaciji je s koncentracijom etelkalcetida u plazmi u bolesnika na hemodijalizi. Učinak sniženja razina PTH bio je održan tijekom razdoblja doziranja od 6 mjeseci, kada je etelkalcetid primjenjivan intravenski kao bolus injekcija 3 puta tjedno.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Placebom kontrolirana ispitivanja

Dva dvostruko-slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci provedena su u bolesnika sa SHPT-om i KBB-om koji su primali hemodijalizu 3 puta tjedno (n = 1023). Bolesnicima je primijenjen Parsabiv ili placebo u početnoj dozi od 5 mg 3 puta tjedno na kraju hemodijalize, a doza je titrirana svaka 4 tjedna tijekom 17 tjedana do maksimalne doze od 15 mg 3 puta tjedno, kako bi se postigla ciljna razina PTH od ≤ 300 pg/ ml. Medijan prosječne tjedne doze lijeka Parsabiv tijekom razdoblja procjene djelotvornosti iznosio je 20,4 mg (6,8 mg po primjeni). Bolesnicima s nižim razinama PTH prilikom probira obično su bile potrebne niže doze (medijan prosječne tjedne doze bio je 15,0 mg za bolesnike s razinama PTH prilikom probira < 600 pg/ml, 21,4 mg za bolesnike s razinama PTH prilikom probira od 600 do ≤ 1000 pg/ml i 27,1 mg za bolesnike s razinama PTH prilikom probira > 1000 pg/ml). Bolesnici su održavani na koncentraciji kalcija u dijalizatu

≥ 2,25 meq/l.

Mjera primarnog ishoda oba ispitivanja bila je udio bolesnika sa sniženjem razine PTH u odnosu na početnu vrijednost od > 30% tijekom razdoblja procjene djelotvornosti (definirano kao razdoblje od

20. do 27. tjedna, uključujući i njih). Mjere sekundarnih ishoda bile su udio bolesnika čija je srednja razina PTH tijekom razdoblja procjene djelotvornosti bila ≤ 300 pg/ml, te postotak promjene razine PTH, cCa u serumu, fosfata i produkta koncentracije kalcija i fosfata (Ca x P) u odnosu na početnu vrijednost tijekom razdoblja procjene djelotvornosti.

Demografske i početne karakteristike između dvije skupine bile su slične u oba ispitivanja. Srednja dob bolesnika u 2 ispitivanja bila je 58,2 (u rasponu od 21 do 93) godine. Srednja vrijednost (standardna pogreška, SE) početne koncentracije PTH u 2 ispitivanja bila je 846,9 (21,8) pg/ml za skupinu koja je primala Parsabiv, te 835,9 (21,0) pg/ml za skupinu na placebu, uz približno 21% ispitanika uključenih u oba ispitivanja s početnom razinom PTH > 1000 pg/ ml. Prosječno trajanje hemodijalize prije uključivanja u ispitivanje bilo je 5,4 godina, a 68% bolesnika uzimalo je sterole vitamina D prilikom uključivanja, dok je njih 83% uzimalo tvari koje vežu fosfate.

Oba ispitivanja pokazala su da Parsabiv snižava razinu PTH, uz sniženje razine kalcija, fosfata i Ca x

P. Rezultati svih primarnih i sekundarnih mjera ishoda bili su statistički značajni i dosljedni u oba ispitivanja, kako je prikazano u Tablici 2.

Tablica 2 Učinci lijeka Parsabiv na PTH, korigirani kalcij u serumu, fosfate i Ca x P tijekom 6-mjesečnih, placebom kontroliranih ispitivanja

 

Ispitivanje 1

Ispitivanje 2

 

Parsabiv

Placebo

Parsabiv

Placebo

 

(N = 254)

(N = 254)

(N = 255)

(N = 260)

PTH

 

 

 

 

Bolesnici sa sniženjem PTH > 30% tijekom

188 (74,0)a

21 (8,3)

192 (75,3)a

25 (9,6)

razdoblja procjene djelotvornosti, n (%)

 

 

 

 

Bolesnici s PTH ≤ 300 pg/ml tijekom

126 (49,6)a

13 (5,1)

136 (53,3)a

12 (4,6)

razdoblja procjene djelotvornosti, n (%)

 

 

 

 

Srednja postotna promjena tijekom razdoblja

-55,11 (1,94)a

13,00 (2,81)

-57,39 (1,91)a

13,72 (2,50)

procjene djelotvornosti, % (SE)

 

 

 

 

Korigirani kalcij u serumu

 

 

 

 

Srednja postotna promjena tijekom razdoblja

-7,29 (0,53)a

1,18 (0,29)

-6,69 (0,55)a

0,58 (0,29)

procjene djelotvornosti, % (SE)

 

 

 

 

Fosfat

 

 

 

 

Srednja postotna promjena tijekom razdoblja

-7,71 (2,16)b

-1,31 (1,42)

-9,63 (1,61)a

-1,60 (1,42)

procjene djelotvornosti, % (SE)

 

 

 

 

Ca x P

 

 

 

 

Srednja postotna promjena tijekom razdoblja

-14,34 (2,06)a

-0,19 (1,44)

-15,84 (1,57)a

-1,06 (1,42)

procjene djelotvornosti, % (SE)

 

 

 

 

ap < 0,001 naspram placeba

bp = 0,003 naspram placeba

Parsabiv je smanjio razinu PTH neovisno o početnoj razini PTH, trajanju dijalize i o tome jesu li, ili nisu bolesnici primali sterole vitamina D. Vjerojatnost postizanja razine PTH ≤ 300 pg/ml tijekom razdoblja procjene djelotvornosti bila je veća u bolesnika s nižim razinama PTH prilikom probira.

U usporedbi s placebom, Parsabiv je bio povezan sa smanjenjem markera koštanog metabolizma (alkalna fosfataza specifična za kosti i c-telopeptid kolagena tipa 1) i faktora rasta fibroblasta 23 (eksploratorne mjere ishoda) na kraju ispitivanja (27. tjedan).

Aktivno kontrolirano ispitivanje

Dvostruko-slijepo, aktivno kontrolirano ispitivanje u trajanju od 6 mjeseci usporedilo je djelotvornost i sigurnost lijeka Parsabiv sa cinakalcetom u 683 bolesnika sa SHPT-om i KBB-om na hemodijalizi.

Režim doziranja lijeka Parsabiv bio je sličan onom u placebom kontroliranim ispitivanjima (početna doza od 5 mg titrirana je svaka 4 tjedna u povećanjima od 2,5 mg do 5 mg, do maksimalne doze od 15 mg 3 puta tjedno). Početna doza cinakalceta bila je 30 mg dnevno, titrirano svaka 4 tjedna u povećanjima od 30 mg ili povećanju od 60 mg za zadnju titraciju, do maksimalne doze od 180 mg

dnevno, u skladu s uputama za propisivanje cinakalceta. Medijan prosječne tjedne doze lijeka Parsabiv tijekom razdoblja procjene djelotvornosti iznosio je 15,0 mg (5,0 mg po primjeni), a cinakalceta

360,0 mg (51,4 mg po primjeni). Mjera primarnog ishoda bila je neinferiornost za udio bolesnika koji su postigli sniženje srednje razine PTH od > 30% u odnosu na početnu vrijednost tijekom razdoblja procjene djelotvornosti (20. do 27. tjedan). Ključne sekundarne mjere ishoda bile su udio bolesnika koji su postigli sniženja srednje vrijednosti PTH od > 50% i > 30% u odnosu na početnu vrijednost tijekom razdoblja procjene djelotvornosti i srednja vrijednost broja dana povraćanja ili mučnine u tjednu tijekom prvih 8 tjedana, sekvencionalno testirani za superiornost. Srednje vrijednosti (standardna pogreška, SE) početnih koncentracija PTH bile su 1092,12 (33,8) pg/ml za skupinu koja je primala Parsabiv i 1138,71 (38,2) pg/ml za skupinu koja je primala cinakalcet. Demografske i druge početne karakteristike bile su slične onima u placebom kontroliranim ispitivanjima.

Parsabiv je bio neinferioran u odnosu na cinakalcet s obzirom na primarnu mjeru ishoda, te je bio superioran u odnosu na cinakalcet s obzirom na sekundarne mjere ishoda udjela bolesnika koji su postigli sniženje srednje razine PTH > 30% u odnosu na početnu vrijednost tijekom razdoblja procjene djelotvornosti (68,2% Parsabiv naspram 57,7% cinakalcet; p = 0,004); i udjela bolesnika koji su postigli sniženje srednje razine PTH > 50% u odnosu na početnu vrijednost tijekom razdoblja procjene djelotvornosti (52,4% Parsabiv naspram 40,2% cinakalcet; p = 0,001). Nije opažena statistički značajna razlika između dvije skupine za sekundarnu mjeru ishoda procjene srednje vrijednosti broja dana povraćanja ili mučnine u tjednu tijekom prvih 8 tjedana.

“Ispitivanje prebacivanja”

Rezultati ispitivanja koje je procijenilo promjene razina korigiranog kalcija u serumu prilikom prebacivanja bolesnika sa cinakalceta na Parsabiv pokazalo je da se liječenje lijekom Parsabiv pri početnoj dozi od 5 mg može sigurno započeti nakon 7-dnevnog razdoblja prekida liječenja cinakalcetom, uz uvjet da je razina korigiranog kalcija u serumu bila ≥ 8,3 mg /dl (2,08 mmol/l).

Otvoreni nastavak ispitivanja

Nastavci ispitivanja s jednom skupinom, u trajanju od 52 tjedna provedeni su za gore opisano placebom kontrolirano ispitivanje i ispitivanje prebacivanja, kako bi se okarakterizirale dugotrajna sigurnost i djelotvornost lijeka Parsabiv u 891 bolesnika sa SHPT-om i KBB-om na hemodijalizi. Svi ispitanici primali su Parsabiv u početnoj dozi od 5 mg 3 puta tjedno. Doza lijeka Parsabiv mogla se titrirati u 5., 9., 17., 25., 33., 41. i 49. tjednu, do maksimalne doze od 15 mg, kako bi se postigle ciljne razine PTH od ≤ 300 pg/ml uz održavanje koncentracija cCa u serumu.

Na kraju razdoblja od 52 tjedna, Parsabiv nije bio povezan s nikakvim novim sigurnosnim nalazima i pokazao je održivost učinka liječenja, dokazano sniženjem razine PTH prije dijalize za > 30% u odnosu na početnu vrijednost u dvije trećine bolesnika. Dodatno, Parsabiv je smanjio razinu PTH prije

dijalize na ≤ 300 pg/ml u više od 50% bolesnika te je smanjio srednje razine PTH, cCa, cCa x P i fosfata u odnosu na početnu vrijednost.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Parsabiv u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju hiperparatireoidizma (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Distribucija

U populacijskom farmakokinetičkom modelu, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je približno 796 l. Etelkalcetid je pretežno vezan na albumin u plazmi reverzibilnom kovalentnom vezom. Nekovalentno vezanje etelkalcetida na proteine u plazmi je nisko, s omjerom nevezane frakcije od 0,53. Omjer koncentracija [14C]-etelkalcetida u krvi i plazmi je približno 0,6.

Biotransformacija

Etelkalcetid se ne metabolizira preko CYP450 enzima. Biotransformacija etelkalcetida odvija se u krvi putem reverzibilne izmjene disulfida s endogenim tiolima pri čemu pretežno nastaje konjugat sa serumskim albuminom. Izloženost u plazmi za produkte biotransformacije bila je približno 5 puta veća od izloženosti etelkalcetidu, a njihov tijek koncentracije-vremena odgovara onom etelkalcetida. Prevladavajući produkt biotransformacije (vezan na albumin) bio je minimalno aktivan in vitro.

Eliminacija

Intravenska primjena 3 puta tjedno na kraju hemodijalize rezultirala je efektivnim poluvijekom od 3 do 5 dana. Etelklacetid se brzo eliminira u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega, dok se u bolesnika s KBB-om kojima je potrebna hemodijaliza najveći dio etelkalcetida eliminira hemodijalizom. Etelkalcetid se učinkovito eliminirao s vrijednosti hemodijaliznog klirensa od

7,66 l/sat. Nakon primjene jednokratne doze radioaktivno obilježenog etelkalcetida u bolesnika s KBB-om i sekundarnim HPT-om koji su na hemodijalizi, približno je 60% primijenjenog [14C]-etelkalcetida nađeno u dijalizatu i približno 7% u urinu i fecesu zajedno tijekom 175 dana razdoblja prikupljanja. Varijabilnost sistemskog klirensa između ispitanika u populaciji bolesnika bila je približno 70%.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika etelkalcetida je linearna i ne mijenja se tijekom vremena nakon intravenske primjene jednokratne doze (5 do 60 mg ) i višekratnih doza (2,5 do 20 mg ) u bolesnika s KBB-om i sekundarnim HPT-om koji su na hemodijalizi. Nakon intravenske primjene 3 puta tjedno, na kraju svake 3- do 4-satne hemodijalize u bolesnika s KBB-om, razine etelkalcetida u plazmi približno su dostigle stanje dinamičke ravnoteže 4 tjedna nakon doziranja, uz opaženi omjer akumulacije od 2 do 3 puta.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena specifična ispitivanja farmakokinetike etelkalcetida u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetika etelkalcetida određena je u bolesnika s KBB-om koji su na hemodijalizi. Etelkalcetid je namijenjen liječenju bolesnika s KBB-om koji su na hemodijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena specifična ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Tjelesna težina, spol, dob, rasa

Nisu opažene razlike u farmakokinetici s obzirom na tjelesnu težinu, spol, dob ili rasu u ispitivanih odraslih bolesnika.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Očekivani farmakološki učinak snižene razine PTH i kalcija u krvi opažen je u ispitivanjima na životinjama pri razinama kliničke izloženosti. Pri razinama kliničke izloženosti opažena su sniženja razine kalcija u serumu povezana s tremorom, konvulzijama i nalazima povezanima sa stresom. Svi učinci bili su reverzibilni nakon prekida liječenja.

Etelkalcetid je bio mutagen u nekim bakterijskim sojevima (Ames), međutim nije bio genotoksičan u in vitro i in vivo ispitivanjima genotoksičnosti u sisavaca i stoga se ne smatra genotoksičnim u ljudi. U ispitivanjima kancerogenosti u miševa i štakora, nije bilo tumora povezanih s etelkalcetidom do izloženosti koje su iznosile 0,4 puta od razina kliničke izloženosti.

Nije bilo učinka na mušku ili žensku plodnost kada je etelkalcetid primjenjivan u štakora pri razinama izloženosti do 1,8 puta većima od razina kliničke izloženosti postignutih u bolesnika koji su primali etelkalcetid pri dozi od 15 mg tri puta tjedno.

Nije bilo učinaka na embrio-fetalni razvoj u štakora i kunića koji su bili izloženi dozama od 1,8 do 4,3 puta većima od razina kliničke izloženosti tijekom organogeneze. U ispitivanju pre- i postnatalnog razvoja u štakora postojalo je minimalno povećanje perinatalne smrtnosti mladunčadi, odgođenog okota i prolazne redukcije postnatalnog rasta povezanog s majčinskom toksičnosti hipokalcijemije, tremora te smanjenja tjelesne težine i unosa hrane pri razinama izloženosti 1,8 puta većima od razina kliničke izloženosti.

Ispitivanja na štakorima pokazala su da se [14C]-etelkalcetid izlučuje u mlijeko u koncentracijama sličnima onoj u plazmi.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Natrijev klorid

Sukcinatna kiselina

Voda za injekcije

Kloridna kiselina (za prilagođavanje pH)

Natrijev hidroksid (za prilagođavanje pH)

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Nakon što se izvadi iz hladnjaka:

Parsabiv je stabilan najdulje 7 uzastopnih dana ako se čuva u originalnoj kutiji. Nisu potrebni posebni temperaturni uvjeti čuvanja.

Ako se izvadi iz originalne kutije, Parsabiv je stabilan najdulje 4 sata, ako je zaštićen od izravne sunčeve svjetlosti.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Parsabiv 2,5 mg otopina za injekciju

Bočica (staklo tipa I) za jednokratnu primjenu s čepom (elastomer, s laminiranim fluoropolimerom) i aluminijskim zatvaračem s flip-off poklopcem. Svaka bočica sadrži 0,5 ml otopine za injekciju.

Parsabiv 5 mg otopina za injekciju

Bočica (staklo tipa I) za jednokratnu primjenu s čepom (elastomer, s laminiranim fluoropolimerom) i aluminijskim zatvaračem s flip-off poklopcem. Svaka bočica sadrži 1 ml otopine za injekciju.

Parsabiv 10 mg otopina za injekciju

Bočica (staklo tipa I) za jednokratnu primjenu s čepom (elastomer, s laminiranim fluoropolimerom) i aluminijskim zatvaračem s flip-off poklopcem. Svaka bočica sadrži 2 ml otopine za injekciju.

Veličine pakiranja od 1, 6, 12 i 42 bočice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Samo za jednokratnu primjenu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Parsabiv 2,5 mg otopina za injekciju

EU/1/16/1142/001 - 1 bočica

EU/1/16/1142/002 - 6 bočica

EU/1/16/1142/003 - 12 bočica

EU/1/16/1142/004 - 42 bočice

Parsabiv 5 mg otopina za injekciju

EU/1/16/1142/005 - 1 bočica

EU/1/16/1142/006 - 6 bočica

EU/1/16/1142/007 - 12 bočica

EU/1/16/1142/008 - 42 bočice

Parsabiv 10 mg otopina za injekciju

EU/1/16/1142/009 - 1 bočica

EU/1/16/1142/010 - 6 bočica

EU/1/16/1142/011 - 12 bočica

EU/1/16/1142/012 - 42 bočice

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 11. studenoga 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept