Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

PegIntron (peginterferon alfa-2b) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L03AB10

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaPegIntron
ATK šifraL03AB10
Tvarpeginterferon alfa-2b
ProizvođačMerck Sharp

1.NAZIV LIJEKA

PegIntron 50 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

PegIntron 80 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

PegIntron 100 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

PegIntron 120 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

PegIntron 150 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

PegIntron 50 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Jedna bočica sadrži 50 mikrograma peginterferona alfa-2b, mjereno na bazi proteina.

Kada se rekonstituira prema uputama, iz jedne se bočice dobije 50 mikrograma/0,5 ml peginterferona alfa-2b.

PegIntron 80 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Jedna bočica sadrži 80 mikrograma peginterferona alfa-2b, mjereno na bazi proteina.

Kada se rekonstituira prema uputama, iz jedne se bočice dobije 80 mikrograma/0,5 ml peginterferona alfa-2b.

PegIntron 100 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Jedna bočica sadrži 100 mikrograma peginterferona alfa-2b, mjereno na bazi proteina.

Kada se rekonstituira prema uputama, iz jedne se bočice dobije 100 mikrograma/0,5 ml peginterferona alfa-2b.

PegIntron 120 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Jedna bočica sadrži 120 mikrograma peginterferona alfa-2b, mjereno na bazi proteina.

Kada se rekonstituira prema uputama, iz jedne se bočice dobije 120 mikrograma/0,5 ml peginterferona alfa-2b.

PegIntron 150 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Jedna bočica sadrži 150 mikrograma peginterferona alfa-2b, mjereno na bazi proteina.

Kada se rekonstituira prema uputama, iz jedne se bočice dobije 150 mikrograma/0,5 ml peginterferona alfa-2b.

Djelatna tvar je kovalentni konjugat rekombinantnog interferona alfa-2b* s monometoksipolietilenglikolom. Jačina ovog lijeka ne smije se uspoređivati s jačinom drugih pegiliranih ili nepegiliranih proteina iz istog terapijskog razreda (vidjeti dio 5.1). *proizvedenog tehnologijom rekombinantne DNK na stanicama E.coli pomoću genetskim

inženjeringom dobivenog hibrida plazmida koji sadrži gen za interferon alfa-2b iz ljudskih leukocita.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna bočica sadrži 40 mg saharoze u 0,5 ml.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

Bijeli prašak.

Bistro i bezbojno otapalo.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Odrasli (trojna terapija)

PegIntron je u kombinaciji s ribavirinom i boceprevirom (trojna terapija) indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa C genotipa 1 u odraslih bolesnika (18 godina i starijih) s kompenziranom bolešću jetre koji prethodno nisu bili liječeni ili nisu uspješno odgovorili na prethodno liječenje (vidjeti

dio 5.1).

Molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin i boceprevir ako će se PegIntron primjenjivati u kombinaciji s tim lijekovima.

Odrasli (dvojna terapija i monoterapija)

PegIntron je indiciran za liječenje odraslih bolesnika (18 godina i starijih) s kroničnim hepatitisom C koji imaju pozitivan nalaz RNK virusa hepatitisa C (HCV-RNK), uključujući bolesnike s kompenziranom cirozom i/ili klinički stabilnom istodobnom infekcijom HIV-om (vidjeti dio 4.4).

PegIntron je u kombinaciji s ribavirinom (dvojna terapija) indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, uključujući bolesnike s klinički stabilnom istodobnom infekcijom HIV-om te u odraslih bolesnika koji nisu uspješno odgovorili na prethodno liječenje kombinacijom interferona alfa (pegiliranog ili nepegiliranog) i ribavirina ili na monoterapiju interferonom alfa (vidjeti dio 5.1).

Monoterapija interferonom, uključujući PegIntron, indicirana je uglavnom u slučaju nepodnošenja ribavirina ili kada je njegova primjena kontraindicirana.

Molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin ako će se PegIntron primjenjivati u kombinaciji s ribavirinom.

Pedijatrijska populacija (dvojna terapija)

PegIntron je indiciran u kombiniranom režimu s ribavirinom za liječenje djece u dobi od 3 i više godina te adolescenata koji imaju kronični hepatitis C, prethodno nisu bili liječeni, nemaju dekompenzaciju jetre i imaju pozitivan nalaz HCV-RNK.

Kad se odlučuje da se liječenje ne odgađa do odrasle dobi, bitno je uzeti u obzir da je kombinirana terapija dovela do zastoja u rastu, koji u nekih bolesnika može biti ireverzibilan. Odluku o liječenju treba donijeti za svakog bolesnika pojedinačno (vidjeti dio 4.4).

Molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin kapsule ili oralnu otopinu ako će se PegIntron primjenjivati u kombinaciji s ribavirinom.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje smije započeti i nadzirati samo liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s hepatitisom C.

Doziranje

PegIntron se primjenjuje supkutanom injekcijom jedanput na tjedan. Primjenjena doza u odraslih ovisi o tome primjenjuje li se u kombiniranoj terapiji (dvojnoj ili trojnoj) ili kao monoterapija.

PegIntron u kombiniranoj terapiji (dvojnoj ili trojnoj)

Dvojna terapija (PegIntron s ribavirinom): vrijedi za sve odrasle i pedijatrijske bolesnike u dobi od 3 godine i starije.

Trojna terapija (PegIntron s ribavirinom i boceprevirom): vrijedi za odrasle bolesnike s kroničnim hepatitisom C genotipa 1.

Odrasli – doza koju treba primijeniti

PegIntron 1,5 mikrograma/kg na tjedan u kombinaciji s ribavirin kapsulama.

Potrebna doza od 1,5 µg/kg lijeka PegIntron koja će se primijeniti u kombinaciji s ribavirinom određuje se prema kategorijama tjelesne težine i odgovarajućim jačinama lijeka PegIntron, kako je navedeno u Tablici 1. Ribavirin kapsule primjenjuju se peroralno svaki dan u dvije odvojene doze (ujutro i navečer), s hranom.

Tablica 1 Doziranje u kombiniranoj terapiji*

Tjelesna težina

PegIntron

 

Ribavirin kapsule

(kg)

Jačina lijeka

 

Primijeniti

Ukupna dnevna

Broj kapsula

 

PegIntron

 

jedanput na

doza ribavirina

(200 mg)

 

(µg/0,5 ml)

 

tjedan (ml)

(mg)

 

< 40

 

0,5

4a

40-50

 

0,4

4a

51-64

 

0,5

4a

65-75

 

0,5

5b

76-80

 

0,5

5b

81-85

 

0,5

6c

86-105

 

0,5

6c

> 105

 

0,5

7d

a:2 ujutro, 2 navečer

b:2 ujutro, 3 navečer

c:3 ujutro, 3 navečer

d:3 ujutro, 4 navečer

* Pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za boceprevir za detaljnije informacije o dozi boceprevira koju treba primijeniti u trojnoj terapiji.

Odrasli – trajanje liječenja – bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni

Trojna terapija: Pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za boceprevir.

Dvojna terapija: Predvidljivost trajnog virološkog odgovora – bolesnici zaraženi virusom genotipa 1 koji nisu uspjeli postići nemjerljivu HCV-RNK ili pokazati odgovarajući virološki odgovor u 4. ili 12. tjednu, imaju vrlo malu vjerojatnost da će postići trajan virološki odgovor te treba razmotriti obustavu liječenja (vidjeti dio 5.1).

Genotip 1:

-U bolesnika koji imaju nemjerljivu HCV-RNK u 12. tjednu liječenje treba nastaviti još sljedećih 9 mjeseci (tj. ukupno 48 tjedana).

-Bolesnike s mjerljivom HCV-RNK u 12. tjednu liječenja, ali smanjenom za ≥ 2 log od početne vrijednosti, treba ponovno testirati u 24. tjednu liječenja i ako je HCV-RNK nemjerljiva, trebaju nastaviti s cjelokupnom terapijom (tj. ukupno 48 tjedana). Međutim, ako je u 24. tjednu liječenja HCV-RNK još uvijek mjerljiva, treba razmotriti obustavu liječenja.

-U podskupini bolesnika s infekcijom genotipa 1 i malim virusnim opterećenjem

(< 600 000 IU/ml) koji postanu HCV-RNK negativni u 4. tjednu liječenja i ostanu HCV-RNK negativni u 24. tjednu, liječenje se može ili prekinuti nakon ta 24 tjedna liječenja ili nastaviti tijekom dodatna 24 tjedna (tj. ukupno trajanje liječenja od 48 tjedana). Međutim, liječenje u ukupnom trajanju od 24 tjedna može biti povezano s većim rizikom od relapsa nego liječenje u trajanju od 48 tjedana (vidjeti dio 5.1).

Genotipovi 2 ili 3:

Preporučuje se da se svi bolesnici liječe dvojnom terapijom 24 tjedna, osim bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om, čije liječenje treba trajati 48 tjedana.

Genotip 4:

Općenito se smatra da se bolesnici inficirani genotipom 4 teže liječe, a ograničeni podaci iz ispitivanja (n=66) pokazuju da ih je primjereno liječiti dvojnom terapijom jednako dugo kao kod genotipa 1.

Odrasli – trajanje liječenja - istodobna infekcija HCV-om i HIV-om

Dvojna terapija: Preporučeno trajanje liječenja za bolesnike s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om iznosi 48 tjedana dvojne terapije, bez obzira na genotip.

Predvidljivost odgovora i izostanka odgovora kod istodobne infekcije HCV-om i HIV-om – Rani virološki odgovor do 12. tjedna, definiran kao smanjenje količine virusa za 2 log ili kao nemjerljiva HCV-RNK, pokazao se prediktivnim čimbenikom za trajan terapijski odgovor. Negativna prediktivna vrijednost za trajan odgovor u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om liječenih lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom iznosila je 99% (67/68; Ispitivanje 1) (vidjeti dio 5.1). Za bolesnike s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om koji su primali dvojnu terapiju zabilježena je pozitivna prediktivna vrijednost od 50% (52/104; Ispitivanje 1).

Odrasli – trajanje liječenja – ponovljeno liječenje

Trojna terapija: Pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za boceprevir.

Dvojna terapija: Predvidljivost trajnog virološkog odgovora – svi bolesnici, bez obzira na genotip, u kojih su HCV-RNK u serumu bile ispod granice detekcije u 12. tjednu, trebaju primiti dvojnu terapiju u trajanju od 48 tjedana. Bolesnici u kojih se liječenje ponovilo, a nisu postigli virološki odgovor (tj. HCV-RNK ispod granice detekcije) u 12. tjednu, vjerojatno neće postići trajan virološki odgovor nakon 48 tjedana liječenja (vidjeti i dio 5.1).

U bolesnika s genotipom 1 koji nisu postigli virološki odgovor nije se ispitivalo ponovljeno liječenje kombiniranom terapijom pegiliranim interferonom alfa-2b i ribavirinom u trajanju duljem od

48 tjedana.

Pedijatrijska populacija (samo dvojna terapija) – doza koju treba primijeniti

Za djecu u dobi od 3 i više godina i adolescente doziranje lijeka PegIntron se određuje prema tjelesnoj površini, a ribavirina prema tjelesnoj težini. Preporučena doza lijeka PegIntron je 60 μg/m2 na tjedan, primijenjena supkutano u kombinaciji s 15 mg/kg na dan ribavirina, primijenjenog peroralno, uz obrok, u dvije odvojene doze (ujutro i navečer).

Pedijatrijska populacija (samo dvojna terapija) – trajanje liječenja

Genotip 1:

Preporučeno trajanje liječenja dvojnom terapijom je godinu dana. Ekstrapolacija iz kliničkih podataka za kombiniranu terapiju sa standardnim interferonom u pedijatrijskih bolesnika (negativna prediktivna vrijednost 96% za interferon alfa-2b/ribavirin) ukazuje da bolesnici koji nisu postigli virološki odgovor u 12. tjednu terapije najvjerojatnije neće postići trajan virološki odgovor. Zato se preporučuje obustaviti liječenje u djece i adolescenata koji primaju

kombinaciju PegIntron/ribavirin ako im HCV-RNK u 12. tjednu padne za < 2 log10 u odnosu na vrijednost prije liječenja ili ako imaju mjerljivu HCV-RNK u 24. tjednu liječenja.

Genotipovi 2 ili 3:

Preporučeno trajanje liječenja dvojnom terapijom je 24 tjedna.

Genotip 4:

Samo je petero djece i adolescenata s genotipom 4 liječeno u kliničkom ispitivanju kombinacije PegIntron/ribavirin. Preporučeno trajanje liječenja dvojnom terapijom je godinu dana. Preporučuje se obustaviti liječenje u djece i adolescenata koji primaju kombinaciju

PegIntron/ribavirin ako im HCV-RNK u 12. tjednu padne za < 2 log10 u odnosu na vrijednost prije liječenja ili ako imaju mjerljivu HCV-RNK u 24. tjednu liječenja.

PegIntron u monoterapiji – odrasli Doza koju treba primijeniti

U monoterapiji lijekom PegIntron primjenjuje se režim u dozi od 0,5 ili 1,0 μg/kg na tjedan. Najmanja dostupna jačina lijeka PegIntron je 50 µg/0,5 ml pa se u bolesnika kojima je propisana doza od

0,5 µg/kg na tjedan volumen doze mora prilagoditi kako je prikazano u Tablici 2. Kod doze od

1,0 µg/kg volumen se može prilagoditi na sličan način ili se mogu koristiti druge jačine lijeka kako je prikazano u Tablici 2. Monoterapija lijekom PegIntron nije ispitivana u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om.

Tablica 2 Doziranje u monoterapiji

 

0,5 µg/kg

 

1,0 µg/kg

 

Tjelesna

Jačina lijeka

 

Primijeniti

Jačina lijeka

 

Primijeniti

težina (kg)

PegIntron

 

jedanput na

PegIntron

 

jedanput na

 

(µg/0,5 ml)

 

tjedan (ml)

(µg/0,5 ml)

 

tjedan (ml)

30-35

50*

 

0,15

 

0,2

36-45

 

0,2

 

0,4

46-56

 

0,25

 

0,5

57-72

 

0,2

 

0,4

73-88

 

0,4

 

0,5

89-106

 

0,5

 

0,5

107-120**

 

0,4

 

0,5

Minimalni volumen koji se primjenjuje brizgalicom je 0,2 ml.

*Mora se koristiti bočica.

**Za bolesnike teže od 120 kg dozu lijeka PegIntron treba izračunati na temelju tjelesne težine pojedinog bolesnika. Za to će možda biti potrebna kombinacija različitih jačina i volumena lijeka PegIntron.

Trajanje liječenja

U bolesnika koji su pokazali virološki odgovor u 12. tjednu, liječenje treba nastaviti još najmanje tri mjeseca (tj. ukupno šest mjeseci). Odluku o produljenju liječenja na godinu dana treba temeljiti na prognostičkim čimbenicima (npr. genotip, dob > 40 godina, muški spol, premoštavajuća fibroza).

Prilagođavanje doze za sve bolesnike (monoterapija i kombinirana terapija)

Ako tijekom liječenja lijekom PegIntron u monoterapiji ili kombiniranoj terapiji nastupe teške nuspojave ili poremećaji laboratorijskih nalaza, doza lijeka PegIntron i/ili ribavirina mora se na odgovarajući način prilagoditi dok se nuspojave ne povuku. Ne preporučuje se smanjivati dozu boceprevira. Boceprevir se ne smije primijeniti bez lijeka PegIntron i ribavirina.

Budući da pridržavanje preporučenih doza može biti važno za ishod liječenja, potrebno je održavati dozu lijeka PegIntron i ribavirina što bliže preporučenoj standardnoj dozi. U kliničkim ispitivanjima utvrđene su smjernice za prilagodbu doze.

Smjernice za smanjenje doze u kombiniranoj terapiji

Tablica 2a Smjernice za prilagodbu doze u kombiniranoj terapiji na temelju laboratorijskih parametara

Laboratorijske

Smanjiti samo dnevnu

Smanjiti samo dozu

Obustaviti

vrijednosti

dozu ribavirina (vidjeti

lijeka PegIntron (vidjeti

kombiniranu

 

napomenu 1) ako:

napomenu 2) ako:

terapiju ako:

Hemoglobin

≥ 8,5 g/dl i < 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Odrasli: hemoglobin u

pad hemoglobina 2 g/dl tijekom bilo koja

 

bolesnika sa stabilnom

< 12 g/dl nakon

srčanom bolešću u

4 tjedna trajanja liječenja

4 tjedna liječenja

anamnezi

(trajno smanjenje doze)

smanjenom dozom

Djeca i adolescenti:

 

 

 

nije primjenjivo

 

 

 

Leukociti

-

≥ 1,0 x 109/l i

< 1,0 x 109/l

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Neutrofili

-

≥ 0,5 x 109/l i

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Trombociti

-

≥ 25 x 109/l i

< 25 x 109/l (odrasli)

 

 

< 50 x 109/l (odrasli)

< 50 x 109/l

 

 

≥ 50 x 109/l i

(djeca i adolescenti)

 

 

< 70 x 109/l

 

 

 

(djeca i adolescenti)

 

Direktni bilirubin

-

-

2,5 x GGN*

Indirektni bilirubin

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(tijekom > 4 tjedna)

Serumski kreatinin

-

-

> 2,0 mg/dl

Klirens kreatinina

-

-

Obustaviti davanje

 

 

 

ribavirina ako je

 

 

 

CrCL < 50 ml/min

Alanin

-

-

2 x početna

aminotransferaza

 

 

vrijednost i

(ALT)

 

 

> 10 x GGN*

ili

 

 

 

aspartat

 

 

2 x početna

aminotransferaza

 

 

vrijednost i

(AST)

 

 

> 10 x GGN*

*GGN – gornja granica normalnog raspona

Napomena 1: u odraslih bolesnika prvo smanjenje doze ribavirina je za 200 mg/dan (osim u bolesnika koji primaju 1400 mg, u kojih dozu treba smanjiti za 400 mg/dan). Ako je potrebno, drugo smanjenje doze je za dodatnih 200 mg/dan. Bolesnici kojima je doza ribavirina smanjena na dnevnu dozu od 600 mg uzimaju jednu kapsulu od 200 mg ujutro i dvije kapsule od 200 mg navečer.

U djece i adolescenata prvo smanjenje doze ribavirina je na 12 mg/kg na dan, a drugo smanjenje doze ribavirina je na 8 mg/kg na dan.

Napomena 2: u odraslih bolesnika prvo smanjenje doze lijeka PegIntron je na 1 μg/kg na tjedan. Ako je potrebno, drugo smanjenje doze lijeka PegIntron je na 0,5 μg/kg na tjedan. Za bolesnike koji su na monoterapiji lijekom PegIntron: za smanjenje doze vidjeti smjernice za smanjenje doze u monoterapiji.

U djece i adolescenata prvo smanjenje doze lijeka PegIntron je na 40 μg/m2 na tjedan, a drugo smanjenje doze lijeka PegIntron je na 20 μg/m2 na tjedan.

Smanjivanje doze lijeka PegIntron u odraslih bolesnika može se postići smanjivanjem propisanog volumena ili primjenom doze niže jačine, kako je prikazano u Tablici 2b. Smanjivanje doze lijeka PegIntron u djece i adolescenata postiže se prilagodbom preporučene doze u dva koraka: od početne doze od 60 μg/m2 na tjedan na 40 μg/m2 na tjedan, a zatim na 20 μg/m2 na tjedan, ako je potrebno.

Tablica 2b Smanjenje doze lijeka PegIntron u dva koraka u kombiniranoj terapiji u odraslih

Prvo smanjenje doze lijeka PegIntron na

Drugo smanjenje doze lijeka PegIntron na

1 μg/kg

 

 

 

0,5 μg/kg

 

 

 

Tjelesna

Jačina

Količina

Volumen

Tjelesna

Jačina

Količina

Volumen

težina

lijeka

lijeka

lijeka

težina

lijeka

lijeka

lijeka

(kg)

PegIntron

PegIntron

PegIntron

(kg)

PegIntron

PegIntron

PegIntron

 

(µg/0,5 ml)

koju treba

koji treba

 

(µg/0,5 ml)

koju treba

koji treba

 

 

primijeniti

primijeniti

 

 

primijeniti

primijeniti

 

 

(µg)

(ml)

 

 

(µg)

(ml)

< 40

0,35

< 40

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

40 – 50

0,2

40 – 50

0,25

 

 

 

 

 

 

 

 

51 – 64

0,35

51 – 64

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

65 – 75

0,35

65 – 75

0,35

 

 

 

 

 

 

 

 

76 – 85

0,5

76 – 85

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

86 - 105

0,4

86 – 105

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

0,35

> 105

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

Smjernice za smanjenje doze lijeka PegIntron u monoterapiji u odraslih

Smjernice za prilagodbu doze u odraslih bolesnika koji se liječe lijekom PegIntron u monoterapiji prikazane su u Tablici 3a.

Tablica 3a Smjernice za prilagodbu doze u monoterapiji lijekom PegIntron u odraslih na temelju laboratorijskih parametara

Laboratorijske

Smanjiti dozu lijeka PegIntron

Obustaviti liječenje lijekom

vrijednosti

na polovicu ako su:

PegIntron ako su:

Neutrofili

≥ 0,5 x 109/l i < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombociti

≥ 25 x 109/l i < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

U odraslih bolesnika koji primaju PegIntron u monoterapiji u dozi od 0,5 µg/kg smanjenje doze može se postići smanjenjem propisanog volumena za polovicu, kako je prikazano u Tablici 3b.

Tablica 3b Smanjenje doze lijeka PegIntron (0,25 µg/kg) u odraslih bolesnika koji primaju dozu od 0,5 µg/kg u monoterapiji

Tjelesna težina

Jačina lijeka

Količina lijeka

Volumen lijeka

(kg)

PegIntron

PegIntron koju treba

PegIntron koji treba

 

(µg/0,5 ml)

primijeniti (µg)

primijeniti (ml)

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

107-120**

0,2

Minimalni volumen koji se primjenjuje brizgalicom je 0,2 ml.

*Mora se koristiti bočica.

**Za bolesnike teže od 120 kg dozu lijeka PegIntron treba izračunati na temelju tjelesne težine pojedinog bolesnika. Za to će možda biti potrebna kombinacija različitih jačina i volumena lijeka PegIntron

U odraslih bolesnika koji primaju PegIntron u monoterapiji u dozi od 1,0 µg/kg smanjenje doze može se postići smanjenjem propisanog volumena za polovicu ili primjenom niže jačine doze, kako je prikazano u Tablici 3c.

Tablica 3c Smanjenje doze lijeka PegIntron (0,5 µg/kg) u odraslih bolesnika koji primaju dozu od 1,0 µg/kg u monoterapiji

Tjelesna težina

Jačina lijeka

Količina lijeka

Volumen lijeka

(kg)

PegIntron

PegIntron koju treba

PegIntron koji treba

 

(µg/0,5 ml)

primijeniti (µg)

primijeniti (ml)

30-35

50*

0,15

36-45

0,20

46-56

0,25

57-72

0,2

73-88

0,4

89-106

0,5

107-120**

0,4

Minimalni volumen koji se primjenjuje brizgalicom je 0,2 ml.

*Mora se koristiti bočica.

**Za bolesnike teže od 120 kg dozu lijeka PegIntron treba izračunati na temelju tjelesne težine pojedinog bolesnika. Za to će možda biti potrebna kombinacija različitih jačina i volumena lijeka PegIntron

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega Monoterapija

PegIntron treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika s umjerenim poremećajem bubrežne funkcije (klirens kretinina 30-50 ml/min) početnu dozu lijeka PegIntron treba smanjiti za 25%. Bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kretinina 15-29 ml/min) treba smanjiti početnu dozu lijeka PegIntron za 50%. Nema podataka o primjeni lijeka PegIntron u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti dio 5.2). Bolesnike s teškim oštećenjem bubrežne funkcije, uključujući i one na hemodijalizi, treba pomno nadzirati. Ako tijekom liječenja bubrežna funkcija oslabi, liječenje lijekom PegIntron treba obustaviti.

Kombinirana terapija

Bolesnici s klirensom kreatinina < 50 ml/min ne smiju se liječiti lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin). Bolesnike s oštećenom bubrežnom funkcijom u kojih se primjenjuje kombinirana terapija mora se pažljivije nadzirati zbog mogućnosti razvoja anemije.

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost liječenja lijekom PegIntron nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre te se stoga PegIntron ne smije primjenjivati u tih bolesnika.

Starije osobe (≥ 65 godina)

Nema očitih dobno uvjetovanih učinaka na farmakokinetiku lijeka PegIntron. Podaci prikupljeni u starijih bolesnika kojima je primijenjena jedna doza lijeka PegIntron ukazuju na to da nije potrebno prilagođavati dozu lijeka PegIntron s obzirom na dob (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

PegIntron se u kombinaciji s ribavirinom može primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 i više godina.

Način primjene

PegIntron se primjenjuje supkutanom injekcijom. Za posebne mjere za rukovanje lijekom, vidjeti dio 6.6. Bolesnici si mogu samostalno injicirati PegIntron ako liječnik odredi da je to prikladno i po potrebi uz medicinsko praćenje.

4.3Kontraindikacije

-preosjetljivost na djelatnu tvar, bilo koji interferon ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

-teška srčana bolest u anamnezi, uključujući nestabilnu ili nekontroliranu srčanu bolest u prethodnih šest mjeseci (vidjeti dio 4.4);

-teške, iscrpljujuće bolesti;

-autoimuni hepatitis ili autoimuna bolest u anamnezi;

-teški poremećaj funkcije jetre ili dekompenzirana ciroza jetre;

-postojeća bolest štitnjače, osim ako se može kontrolirati konvencionalnom terapijom;

-epilepsija i/ili ugrožena funkcija središnjeg živčanog sustava (SŽS);

-bolesnici istodobno zaraženi HCV-om i HIV-om koji imaju cirozu i Child-Pugh rezultat ≥ 6;

-kombinirana primjena lijeka PegIntron i telbivudina;

Pedijatrijska populacija

-postojeće ili u anamnezi teško psihijatrijsko stanje, osobito teška depresija, suicidalne misli ili pokušaj samoubojstva.

Kombinirana terapija

Pročitajte i Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin i boceprevir ako će se PegIntron primjenjivati u kombiniranom liječenju u bolesnika s kroničnim hepatitisom C.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Psihijatrijski poremećaji i bolesti središnjeg živčanog sustava (SŽS)

U nekih su bolesnika primijećeni teški štetni učinci na SŽS, osobito depresija, suicidalne misli i pokušaj samoubojstva, za vrijeme liječenja lijekom PegIntron te čak i nakon obustave liječenja, uglavnom tijekom šestomjesečnog razdoblja praćenja. Kod liječenja alfa interferonima opaženi su drugi učinci na SŽS, uključujući agresivno ponašanje (ponekad usmjereno protiv drugih, poput homicidalnih ideja), bipolarne poremećaje, maniju, konfuziju i promjene mentalnog statusa. Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se uočili znakovi ili simptomi psihijatrijskih poremećaja. Pojave li se takvi simptomi, nadležni liječnik mora imati na umu moguću ozbiljnost ovih nuspojava te razmotriti potrebu za odgovarajućim liječenjem. Ako psihijatrijski simptomi potraju ili se pogoršaju, ili se ustanove misli o samoubojstvu ili ubojstvu, preporučuje se obustaviti liječenje lijekom PegIntron te pratiti stanje bolesnika i po potrebi osigurati intervenciju psihijatra.

Bolesnici s postojećim ili u anamnezi zabilježenim teškim psihijatrijskim poremećajima

Ako se procijeni da je neophodno liječenje peginterferonom alfa-2b u bolesnika s postojećim ili u anamnezi zabilježenim teškim psihijatrijskim poremećajima, liječenje smije započeti isključivo nakon što se psihijatrijski poremećaj individualno dijagnostički i terapijski zbrine.

- Kontraindicirana je primjena lijeka PegIntron u djece i adolescenata s postojećim teškim psihijatrijskim bolestima ili anamnezom takvih bolesti (vidjeti dio 4.3). Među djecom i adolescentima koji su bili liječeni interferonom alfa-2b u kombinaciji s ribavirinom suicidalne misli i pokušaj samoubojstva su tijekom liječenja i tijekom šestomjesečnog razdoblja praćenja nakon liječenja prijavljeni češće u odnosu na odrasle bolesnike (2,4% naspram 1%). Kao i odrasli bolesnici, djeca i adolescenti su imali i druge psihijatrijske štetne događaje (npr. depresiju, emocionalnu labilnost i somnolenciju).

Bolesnici koji uzimaju/zlorabe sredstva ovisnosti

Bolesnici zaraženi HCV-om koji istodobno uzimaju sredstva ovisnosti (alkohol, kanabis i sl.) izloženi su povećanom riziku za razvoj psihijatrijskih poremećaja ili pogoršanju postojećih psihijatrijskih poremećaja kad se liječe alfa interferonom. Ako se procijeni da je liječenje alfa interferonom u takvih bolesnika neophodno, prije započinjanja liječenja treba pažljivo provjeriti postoje li psihijatrijske bolesti ili rizik od uživanja sredstava ovisnosti te ih na odgovarajući način zbrinuti. Po potrebi treba primijeniti interdisciplinarni pristup u ocjeni stanja, liječenju i praćenju takvog bolesnika, uz pomoć psihoterapeuta/psihijatra ili specijalista za liječenje ovisnosti. Bolesnike treba pomno nadzirati tijekom i nakon obustave liječenja. Preporučuje se rana intervencija u slučaju ponovne pojave ili novonastalog psihijatrijskog poremećaja i uživanja sredstava ovisnosti.

Rast i razvoj (djeca i adolescenti)

Za vrijeme liječenja u trajanju do 48 tjedana u bolesnika u dobi od 3 do 17 godina čest je bio gubitak tjelesne težine i zastoj u rastu. Dostupni dugoročni podaci u djece liječene kombiniranom terapijom pegiliranim interferonom/ribavirinom ukazuju na znatno usporenje rasta. U 32% (30/94) ispitanika je

5 godina nakon završetka liječenja zabilježeno smanjenje od > 15 percentila na percentilnoj krivulji visine za dob (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Procjena omjera koristi i rizika za svako pojedino dijete

Očekivanu korist od liječenja treba pažljivo odvagnuti u odnosu na nalaze o sigurnosti primjene u djece i adolescenata zabilježene u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

-Važno je uzeti u obzir da kombinirana terapija izaziva zastoj u rastu, koji u nekih bolesnika rezultira smanjenom visinom.

-Rizik treba vagati u odnosu na karakteristike bolesti u djeteta, kao što su dokaz progresije bolesti (naročito fibroza), popratne bolesti koje mogu negativno utjecati na progresiju bolesti (kao što je istodobna infekcija HIV-om) te prognostički faktori odgovora (HCV genotip i virusno opterećenje).

Kad god je to moguće, dijete treba liječiti nakon pubertetskog zamaha rasta kako bi se smanjio rizik od zastoja u rastu. Iako su podaci ograničeni, u 5-godišnjem opservacijskom ispitivanju praćenja nisu pronađeni dokazi dugoročnih učinaka na spolno sazrijevanje.

U nekih bolesnika, obično starijih, liječenih visokim dozama zbog onkoloških bolesti primijećeni su značajnije promijenjeno stanje svijesti i koma, uključujući slučajeve encefalopatije. Premda su ovi učinci općenito reverzibilni, nekolicini je bolesnika za potpun oporavak trebalo do tri tjedna. Vrlo rijetko su pri visokim dozama interferona alfa nastupili napadaji.

Svim bolesnicima uključenima u odabrana ispitivanja kroničnog hepatitisa C učinjena je biopsija jetre prije uključenja, no u nekim je slučajevima (tj. u bolesnika s genotipom 2 ili 3) moguće započeti liječenje bez histološke potvrde bolesti. Potrebno je proučiti važeće smjernice o liječenju kroničnog hepatitisa C kako bi se procijenila potreba za biopsijom jetre prije početka liječenja.

Akutna preosjetljivost

Tijekom liječenja interferonom alfa-2b rijetko su opažene akutne reakcije preosjetljivosti (npr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija, anafilaksija). Razvije li se takva reakcija tijekom liječenja lijekom PegIntron, treba odmah obustaviti liječenje i uvesti odgovarajuću terapiju. Prolazni osipi ne zahtijevaju prekid liječenja.

Kardiovaskularni sustav

Kao i kod liječenja interferonom alfa-2b, odrasle bolesnike s kongestivnim zatajenjem srca, infarktom miokarda i/ili prethodnim ili postojećim poremećajima srčanog ritma u anamnezi mora se pomno nadzirati tijekom liječenja lijekom PegIntron. U bolesnika s već postojećim srčanim poremećajima preporučuje se snimiti elektrokardiograme prije i tijekom liječenja. Srčane aritmije (prvenstveno supraventrikularne) obično dobro reagiraju na konvencionalnu terapiju, ali mogu zahtijevati obustavu liječenja lijekom PegIntron. Nema podataka u djece ili adolescenata sa srčanom bolešću u anamnezi.

Zatajenje jetre

PegIntron povećava rizik od dekompenzacije jetre i smrti u bolesnika s cirozom. Kao i sve interferone, primjenu lijeka PegIntron treba obustaviti u bolesnika u kojih se razvije produljenje koagulacijskih parametara jer to može ukazivati na dekompenzaciju jetre. U bolesnika s cirozom moraju se pomno nadzirati jetreni enzimi i funkcija jetre.

Pireksija

Iako pireksija može biti povezana sa sindromom nalik gripi koji je prijavljen često tijekom liječenja interferonom, moraju se isključiti drugi uzroci uporne pireksije.

Hidratacija

U bolesnika koji se liječe lijekom PegIntron mora se održavati primjerena hidratacija jer je u nekih bolesnika liječenih alfa interferonima zabilježena hipotenzija zbog nedostatka tekućine. Možda će biti potrebna nadoknada tekućine.

Promjene na plućima

Plućni infiltrati, pneumonitis i pneumonija, koji ponekad mogu rezultirati smrtnim ishodom, opaženi su rijetko u bolesnika liječenih interferonom alfa. U svakog bolesnika koji razvije pireksiju, kašalj, dispneju ili druge respiratorne simptome mora se napraviti rendgenska snimka pluća. Ako se na rendgenskoj snimci pluća otkriju plućni infiltrati ili se dokaže oštećenje plućne funkcije, bolesnika se mora pomno nadzirati te po potrebi obustaviti liječenje interferonom alfa. Čini se da su brz prekid liječenja interferonom alfa i primjena kortikosteroida povezani s povlačenjem plućnih štetnih događaja.

Autoimuna bolest

Tijekom liječenja interferonima alfa prijavljen je razvoj autoprotutijela i autoimunih poremećaja. Bolesnici s predispozicijom za razvoj autoimunih poremećaja mogu biti izloženi povećanom riziku. Bolesnike sa znakovima ili simptomima koji odgovaraju autoimunim poremećajima treba pažljivo pregledati te ponovno procijeniti rizike i koristi nastavka terapije interferonom (vidjeti i dio 4.4 Poremećaji štitnjače i dio 4.8).

U bolesnika s kroničnim hepatitisom C liječenih interferonom prijavljeni su slučajevi sindroma Vogt- Koyanagi-Harada (VKH). Taj sindrom je granulomatozni upalni poremećaj koji zahvaća oči, slušni

sustav, moždane ovojnice i kožu. Ako se posumnja na VKH sindrom, treba prekinuti antivirusno liječenje i razmotriti liječenje kortikosteroidima (vidjeti dio 4.8).

Očne promjene

U rijetkim su slučajevima nakon liječenja alfa interferonima prijavljeni oftalmološki poremećaji, uključujući retinalna krvarenja, retinalne eksudate, seroznu ablaciju mrežnice te okluziju retinalne arterije ili vene (vidjeti dio 4.8). Svi bolesnici trebaju obaviti oftalmološki pregled prije početka liječenja. Svakom bolesniku koji se žali na očne simptome, uključujući gubitak oštrine vida ili suženje vidnog polja, odmah se mora učiniti temeljit oftalmološki pregled. Za vrijeme liječenja lijekom PegIntron preporučuje se periodički obavljati pregled vida, osobito u bolesnika s poremećajima koji mogu biti povezani s retinopatijom, poput šećerne bolesti ili hipertenzije. U bolesnika u kojih se razviju novi ili pogoršaju postojeći oftalmološki poremećaji treba razmotriti obustavu lijeka PegIntron.

Poremećaji štitnjače

U rijetkim su slučajevima odrasli bolesnici liječeni interferonom alfa zbog kroničnog hepatitisa C razvili poremećaj rada štitnjače, bilo hipotireozu ili hipertireozu. U približno 21% djece liječene kombiniranom terapijom lijekom PegIntron i ribavirinom povećala se koncentracija hormona koji stimulira štitnjaču (TSH). Dodatnih oko 2% ih je imalo prolazno sniženje ispod donje granice normale. Prije početka liječenja lijekom PegIntron mora se izmjeriti koncentracija TSH-a i svaki poremećaj funkcije štitnjače koji se tada otkrije mora se liječiti konvencionalnom terapijom. Treba odrediti koncentraciju TSH-a ako se u bolesnika tijekom liječenja razviju simptomi koji bi mogli ukazivati na moguću disfunkciju štitnjače. U slučaju poremećaja rada štitnjače liječenje lijekom PegIntron može se nastaviti ako se koncentracija TSH-a može lijekovima održavati unutar granica normale. Djecu i adolescente treba kontrolirati svaka 3 mjeseca kako bi se uočili eventualni znakovi poremećaja funkcije štitnjače (npr. TSH).

Metabolički poremećaji

Opaženi su hipertrigliceridemija i pogoršanje hipertrigliceridemije, koje ponekad može biti teško. Stoga se preporučuje praćenje koncentracije lipida.

Istodobna infekcija HCV-om i HIV-om

Mitohondrijska toksičnost i laktacidoza

Bolesnici istodobno zaraženi HIV-om koji primaju vrlo djelotvornu antiretrovirusnu terapiju (engl. Highly Active Anti-Retroviral Therapy, HAART) mogu biti izloženi većem riziku za razvoj laktacidoze. Potreban je oprez kada se PegIntron i ribavirin dodaju u vrlo djelotvornu antiretrovirusnu terapiju (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin).

Dekompenzacija jetre u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om i uznapredovalom cirozom

Bolesnici s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om i uznapredovalom cirozom jetre koji primaju vrlo djelotvornu antiretrovirusnu terapiju mogu imati povećan rizik od dekompenzacije jetre i smrti. Dodavanje alfa interferona, samih ili u kombinaciji s ribavirinom, može povećati rizik u ovoj podskupini bolesnika. Na početku liječenja bolesnika s istodobnom infekcijom ostali čimbenici koji mogu biti povezani s povećanim rizikom od dekompenzacije jetre uključuju liječenje didanozinom i povećanu koncentraciju bilirubina u serumu.

Bolesnike s istodobnom infekcijom koji primaju i antiretrovirusne lijekove i terapiju za liječenje hepatitisa treba pomno nadzirati te im tijekom liječenja treba određivati Child-Pugh rezultat. U bolesnika u kojih se razvija dekompenzacija jetre mora se odmah prekinuti primjenu lijekova protiv hepatitisa te ponovno razmotriti primjerenost antiretrovirusne terapije.

Hematološki poremećaji u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om

U odnosu na bolesnike inficirane samo HCV-om, bolesnici s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om koji primaju kombinaciju peginterferon alfa-2b/ribavirin i HAART mogu imati povećan rizik za razvoj hematoloških poremećaja (kao što su neutropenija, trombocitopenija i anemija). Premda se većina tih poremećaja može zbrinuti smanjivanjem doze, treba pomno nadzirati hematološke parametre u ovoj populaciji bolesnika (vidjeti dio 4.2, "Laboratorijski nalazi" u nastavku i dio 4.8).

Bolesnici liječeni kombiniranom terapijom lijekom PegIntron i ribavirinom te zidovudinom izloženi su povećanom riziku za razvoj anemije te se stoga ne preporučuje istodobna primjena ove kombinacije sa zidovudinom (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s malim brojem CD4 stanica

Među bolesnicima istodobno zaraženima HCV-om i HIV-om malo je podataka o djelotvornosti i sigurnosti (N=25) za ispitanike s brojem CD4 stanica manjim od 200 stanica/µl. Stoga se nalaže oprez u liječenju bolesnika s malim brojem CD4 stanica.

Molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za antiretrovirusne lijekove koji će se uzimati istodobno s lijekovima za liječenje HCV-a kako biste saznali koji su toksični učinci specifični za svaki pojedini lijek, kako ih zbrinuti te kolika je mogućnost njihova preklapanja s toksičnim učincima lijeka PegIntron i ribavirina.

Istodobna infekcija HCV-om i HBV-om

U bolesnika istodobno zaraženih virusima hepatitisa B i C koji se liječe interferonom prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B (neki od njih s teškim posljedicama). Čini se da je učestalost takve reaktivacije niska.

Prije početka liječenja interferonom zbog hepatitisa C, u svih je bolesnika potrebno napraviti probir na hepatitis B; bolesnike istodobno zaražene hepatitisom B i C tada se mora pratiti i liječiti sukladno važećim kliničkim smjernicama.

Bolesti zuba i parodonta

U bolesnika koji su primali kombiniranu terapiju lijekom PegIntron i ribavirinom prijavljene su bolesti zuba i parodonta koje mogu dovesti do gubitka zuba. Uz to, i suhoća usta može štetno djelovati na zube i sluznicu usta tijekom dugotrajne kombinirane terapije lijekom PegIntron i ribavirinom. Bolesnici moraju temeljito prati zube dvaput na dan i redovito obavljati preglede zuba. Osim toga, neki bolesnici mogu i povraćati. U tom slučaju bolesnicima treba savjetovati da nakon povraćanja temeljito isperu usta.

Primatelji presatka organa

Nisu ispitivane sigurnost i djelotvornost lijeka PegIntron u monoterapiji ili u kombinaciji s ribavirinom u liječenju hepatitisa C u primatelja presatka jetre ili nekog drugog organa. Preliminarni podaci pokazuju da liječenje interferonom alfa može biti povezano s većom stopom odbacivanja bubrežnog presatka. Prijavljeno je i odbacivanje presatka jetre.

Ostalo

S obzirom da je prijavljeno da interferon alfa uzrokuje egzacerbaciju postojeće psorijaze i sarkoidoze, primjena lijeka PegIntron u bolesnika s psorijazom i sarkoidozom preporučuje se samo ako očekivana korist opravdava mogući rizik.

Laboratorijske pretrage

U svih se bolesnika prije početka liječenja moraju provesti standardne hematološke i biokemijske pretrage kao i ispitivanje funkcije štitnjače. Prihvatljive početne vrijednosti koje se mogu koristiti kao smjernice prije početka liječenja lijekom PegIntron su sljedeće:

 

trombociti

≥ 100 000/mm3

 

neutrofili

≥ 1500/mm3

 

koncentracija TSH

mora biti u granicama normalnih vrijednosti

Laboratorijske pretrage moraju se napraviti u 2. i 4. tjednu liječenja, a kasnije povremeno, prema kliničkoj procjeni. Tijekom liječenja treba povremeno mjeriti HCV-RNK (vidjeti dio 4.2).

Dugotrajna monoterapija održavanja

U kliničkom je ispitivanju dokazano da peginterferon alfa-2b u niskoj dozi (0,5 μg/kg na tjedan) nije djelotvoran u dugotrajnoj monoterapiji održavanja (srednja vrijedost trajanja 2,5 godine) radi prevencije progresije bolesti u bolesnika s kompenziranom cirozom jetre koji nisu odgovorili na liječenje. Nije

zabilježen statistički značajan učinak na vrijeme do razvoja prvog kliničkog događaja (dekompenzacije jetre, hepatocelularnog karcinoma, smrti i/ili transplantacije jetre) u odnosu na bolesnike koji nisu primali lijek. Stoga se PegIntron ne smije primjenjivati u dugotrajnoj monoterapiji održavanja.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka PegIntron

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili insuficijencijom saharaza-izomaltaza ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija u 0,7 ml, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Telbivudin

Kliničko ispitivanje, u kojemu se ispitivala kombinacija telbivudina u dozi od 600 mg na dan s pegiliranim interferonom alfa-2a primijenjenim supkutano u dozi od 180 mikrograma jedanput na tjedan, pokazuje da je ova kombinacija povezana s povećanim rizikom za razvoj periferne neuropatije. Mehanizam u podlozi tih događaja nije poznat (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5 u Sažetku opisa svojstava lijeka za telbivudin). Štoviše, nije dokazana sigurnost i djelotvornost telbivudina u kombinaciji s interferonima u liječenju kroničnog hepatitisa B. Stoga je kombinacija lijeka PegIntron s telbivudinom kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Metadon

U bolesnika s kroničnim hepatitisom C koji su bili na stabilnoj metadonskoj terapiji održavanja i koji još nisu bili liječeni peginterferonom alfa-2b, dodavanje lijeka PegIntron u supkutanoj dozi od

1,5 mikrogram/kg na tjedan tijekom 4 tjedna povećalo je AUC R-metadona za približno 15% (95%-tni CI za procijenjeni omjer AUC-a: 103 – 128%). Klinički značaj ovog nalaza nije poznat, međutim, bolesnike treba nadzirati kako bi se uočili znakovi i simptomi mogućeg pojačanog sedativnog učinka kao i depresije disanja. Treba uzeti u obzir rizik od produljenja QTc-intervala, osobito u bolesnika koji uzimaju visoke doze metadona.

Učinak peginterferona alfa-2b na lijekove u istodobnoj primjeni

Moguća interakcija peginterferona alfa-2b (PegIntron) sa supstratima metaboličkih enzima ocijenjena je u 3 klinička farmakološka ispitivanja s primjenom višekratnih doza. U tim su ispitivanjima učinci režima višekratnih doza peginterferona alfa-2b (PegIntron) ispitivani u osoba s hepatitisom C (1,5 μg na tjedan) ili u zdravih ispitanika (1 μg na tjedan ili 3 μg na tjedan) (Tablica 4). Nije primijećena klinički značajna farmakokinetička interakcija između peginterferona alfa-2b (PegIntron) i tolbutamida, midazolama ili dapsona; stoga nije potrebna prilagodba doze kada se peginterferon alfa-2b (PegIntron) primjenjuje s lijekovima koji se metaboliziraju posredstvom CYP2C9, CYP3A4 i N-acetiltransferaze. Istodobna primjena peginterferona alfa-2b (PegIntron) s kofeinom ili dezipraminom umjereno povećava izloženost kofeinu i dezipraminu. Kada se PegIntron bolesnicima primjenjuje s lijekovima koji se metaboliziraju posredstvom CYP1A2 ili CYP2D6, razmjer smanjenja aktivnosti citokroma P450 vjerojatno neće imati kliničkog učinka, osim u slučaju lijekova uske terapijske širine (Tablica 5).

Tablica 4 Učinak peginterferona alfa-2b na lijekove u istodobnoj primjeni

 

 

 

Omjer geometrijskih sredina

 

 

 

(omjer sa/bez peginterferona

Lijek u istodobnoj

Doza peginterferona

Ispitivana populacija

alfa-2b)

 

primjeni

alfa-2b

 

AUC

Cmax

 

 

 

(90% CI)

(90% CI)

Kofein

1,5 µg/kg na tjedan

Ispitanici s kroničnim

1,39

1,02

(supstrat CYP1A2)

(4 tjedna)

hepatitisom C (N=22)

(1,27; 1,51)

(0,95; 1,09)

 

1 µg/kg na tjedan

Zdravi ispitanici

1,18

1,12

 

(4 tjedna)

(N=24)

(1,07; 1,31)

(1,05; 1,19)

 

 

 

Omjer geometrijskih sredina

 

 

 

(omjer sa/bez peginterferona

Lijek u istodobnoj

Doza peginterferona

Ispitivana populacija

alfa-2b)

 

primjeni

alfa-2b

 

AUC

Cmax

 

 

 

(90% CI)

(90% CI)

 

3 µg/kg na tjedan

Zdravi ispitanici

1,36

1,16

 

(2 tjedna)

(N=13)

(1,25; 1,49)

(1,10; 1,24)

Tolbutamid

1,5 µg/kg na tjedan

Ispitanici s kroničnim

1,1#

NP

(supstrat CYP2C9)

(4 tjedna)

hepatitisom C (N=22)

(0,94; 1,28)

 

 

1 µg/kg na tjedan

Zdravi ispitanici

0,90#

NP

 

(4 tjedna)

(N=24)

(0,81; 1,00)

 

 

3 µg/kg na tjedan

Zdravi ispitanici

0,95

0,99

 

(2 tjedna)

(N=13)

(0,89; 1,01)

(0,92; 1,07)

Dekstrometorfan

1,5 µg/kg na tjedan

Ispitanici s kroničnim

0,96##

NP

bromid

(4 tjedna)

hepatitisom C (N=22)

(0,73; 1,26)

 

(supstrat CYP2D6 i

1 µg/kg na tjedan

Zdravi ispitanici

2,03#

NP

CYP3A)

(4 tjedna)

(N=24)

(1,55; 2,67)

 

Dezipramin

3 µg/kg na tjedan

Zdravi ispitanici

1,30

1,08

(supstrat CYP2D6)

(2 tjedna)

(N=13)

(1,18; 1,43)

(1,00; 1,16)

Midazolam

1,5 µg/kg na tjedan

Ispitanici s kroničnim

1,07

1,12

(supstrat CYP3A4)

(4 tjedna)

hepatitisom C (N=24)

(0,91; 1,25)

(0,94; 1,33)

 

1 µg/kg na tjedan

Zdravi ispitanici

1,07

1,33

 

(4 tjedna)

(N=24)

(0,99; 1,16)

(1,15; 1,53)

 

3 µg/kg na tjedan

Zdravi ispitanici

1,18

1,24

 

(2 tjedna)

(N=13)

(1,06; 1,32)

(1,07; 1,43)

Dapson

1,5 µg/kg na tjedan

Ispitanici s kroničnim

1,05

1,03

(supstrat

(4 tjedna)

hepatitisom C (N=24)

(1,02; 1,08)

(1,00; 1,06)

N-acetiltransferaze)

 

 

 

 

# Izračunato na temelju podataka dobivenih iz mokraće prikupljene tijekom intervala od 48 sati ## Izračunato na temelju podataka dobivenih iz mokraće prikupljene tijekom intervala od 24 sata

Tablica 5 Mjere opreza za istodobnu primjenu (PegIntron treba primjenjivati uz oprez kada se primjenjuje istodobno sa sljedećim lijekovima)

Lijekovi

Znakovi, simptomi i liječenje

Mehanizam i faktori rizika

Teofilin

Istodobna primjena teofilina s ovim

Metabolizam teofilina potisnut je

 

lijekom (PegIntron) može povisiti

zbog inhibitornog djelovanja ovog

 

koncentracije teofilina u krvi.

lijeka (PegIntron) na CYP1A2.

 

Preporučuje se oprez kod istodobne

 

 

primjene teofilina s ovim lijekom

 

 

(PegIntron). Potrebno je pročitati

 

 

uputu o lijeku za teofilin kada se

 

 

primjenjuje istodobno s ovim

 

 

lijekom (PegIntron).

 

Tioridazin

Istodobna primjena tioridazina s

Metabolizam tioridazina potisnut je

 

ovim lijekom (PegIntron) može

zbog inhibitornog djelovanja ovog

 

povisiti koncentracije tioridazina u

lijeka (PegIntron) na CYP2D6.

 

krvi. Preporučuje se oprez kod

 

 

istodobne primjene tioridazina s

 

 

ovim lijekom (PegIntron). Potrebno

 

 

je pročitati uputu o lijeku za

 

 

tioridazin kada se primjenjuje

 

 

istodobno s ovim lijekom

 

 

(PegIntron).

 

Lijekovi

Znakovi, simptomi i liječenje

Mehanizam i faktori rizika

Teofilin,

Kada su se primjenjivali u

Metabolizam drugih lijekova u jetri

Antipirin,

kombinaciji s drugim

možda će biti potisnut.

Varfarin

interferonskim pripravcima,

 

 

prijavljeno je povišenje

 

 

koncentracija ovih lijekova u krvi te

 

 

je stoga potreban oprez.

 

Zidovudin

Kada se primjenjuje u kombinaciji s

Mehanizam djelovanja nije poznat,

 

drugim interferonskim pripravcima,

no smatra se da oba lijeka imaju

 

može se pojačati supresivni učinak

depresivne učinke na koštanu srž.

 

na funkciju koštane srži i pogoršati

 

 

smanjenje broja krvnih stanica,

 

 

primjerice smanjenje broja bijelih

 

 

krvnih stanica.

 

Imunosupresivna

Kada se primjenjuje u kombinaciji s

Smatra se da može doći do

terapija

drugim interferonskim pripravcima,

poticanja reakcija odbacivanja

 

učinak imunosupresivne terapije u

presatka.

 

bolesnika s transplantiranim

 

 

organom (bubreg, koštana srž i dr.)

 

 

može biti oslabljen.

 

U ispitivanju farmakokinetike višekratnih doza nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije između lijeka PegIntron i ribavirina.

Istodobna infekcija HCV-om i HIV-om

Analozi nukleozida

Primjena analoga nukleozida, samih ili u kombinaciji s drugim nukleozidima, izazvala je laktacidozu. Farmakološki gledano, ribavirin povećava razinu fosforiliranih metabolita purinskih nukleozida

in vitro. To djelovanje može povećati rizik od razvoja laktacidoze izazvane analozima purinskih nukleozida (npr. didanozinom ili abakavirom). Istodobna primjena ribavirina i didanozina se ne preporučuje. Prijavljeni su slučajevi mitohondrijske toksičnosti, osobito laktacidoze i pankreatitisa, od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin).

Egzacerbacija anemije uzrokovana ribavirinom prijavljena je u slučajevima kad je u režim liječenja HIV infekcije bio uključen zidovudin, međutim, točan mehanizam još treba razjasniti. Zbog povećanog rizika za razvoj anemije ne preporučuje se istodobna primjena ribavirina i zidovudina (vidjeti dio 4.4). Ako je već uspostavljen režim kombinirane antiretrovirusne terapije, treba razmotriti zamjenu zidovudina drugim lijekom. To je osobito važno u bolesnika koji su prethodno imali anemiju uzrokovanu zidovudinom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene generativne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Primjena lijeka PegIntron u plodnih žena preporučuje se samo ako tijekom liječenja koriste učinkovitu kontracepciju.

Kombinirana terapija s ribavirinom

Potreban je izniman oprez kako bi se izbjegla trudnoća u žena koje primaju PegIntron u kombinaciji s ribavirinom kao i u partnerica muških bolesnika koji se liječe lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom. Žene generativne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i

4 mjeseca nakon završetka liječenja. Muški bolesnici ili njihove partnerice moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 7 mjeseci nakon završetka liječenja (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin).

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni interferona alfa-2b u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Pokazalo se da je interferon alfa-2b izazivao pobačaje u primata. Vjerojatno i PegIntron ima ovaj učinak.

Mogući rizik za ljude nije poznat. PegIntron se smije koristiti tijekom trudnoće jedino ako moguća korist opravdava mogući rizik za plod.

Kombinirana terapija s ribavirinom

Kad se primjenjuje u trudnoći, ribavirin uzrokuje ozbiljne prirođene anomalije te je stoga liječenje ribavirinom u trudnica kontraindicirano.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se sastojci ovog lijeka u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti razvoja nuspojava u dojenčadi, dojenje se mora prekinuti prije početka liječenja.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o mogućim učincima liječenja lijekom PegIntron na plodnost muškaraca ili žena.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bolesnike koji tijekom liječenja lijekom PegIntron osjete umor, somnolenciju ili konfuziju treba upozoriti da izbjegavaju upravljanje motornim vozilima i rad sa strojevima.

4.8Nuspojave

Odrasli

Trojna terapija

Pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za boceprevir.

Dvojna terapija i monoterapija Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima, povezane s liječenjem lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom u odraslih bolesnika i opažene u više od polovice ispitanika, bile su umor, glavobolja i reakcije na mjestu injiciranja. Ostale nuspojave prijavljene u više od 25% ispitanika uključivale su mučninu, zimicu, nesanicu, anemiju, pireksiju, mialgiju, asteniju, bol, alopeciju, anoreksiju, gubitak tjelesne težine, depresiju, osip i razdražljivost. Najčešće prijavljene nuspojave bile su uglavnom blagog do umjerenog intenziteta i mogle su se zbrinuti bez potrebe za prilagođavanjem doze ili obustavom liječenja. Umor, alopecija, pruritus, mučnina, anoreksija, gubitak tjelesne težine, razdražljivost i nesanica javljaju se zamjetno rjeđe u bolesnika liječenih lijekom PegIntron u monoterapiji u odnosu na bolesnike liječene kombiniranom terapijom (vidjeti Tablicu 6).

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave povezane s liječenjem prijavljene su u odraslih osoba u kliničkim ispitivanjima ili tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih peginterferonom alfa-2b, uključujući PegIntron u monoterapiji ili kombinaciju PegIntron/ribavirin. Te su nuspojave navedene u Tablici 6 prema organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja (vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 6 Nuspojave prijavljene u odraslih osoba u kliničkim ispitivanjima ili tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih peginterferonom alfa-2b, uključujući PegIntron u monoterapiji ili PegIntron + ribavirin

Infekcije i infestacije

Vrlo često:

virusna infekcija*, faringitis*

Često:

 

bakterijska infekcija (uključujući sepsu), gljivična infekcija, gripa, infekcija

 

 

gornjih dišnih puteva, bronhitis, herpes simplex, sinusitis, upala srednjeg

 

 

uha, rinitis

Manje često:

 

infekcija na mjestu injiciranja, infekcija donjih dišnih puteva

Nepoznato:

 

reaktivacija hepatitisa B u bolesnika istodobno zaraženih HBV-om i

 

 

HCV-om

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često:

 

anemija, neutropenija

Često:

 

hemolitička anemija, leukopenija, trombocitopenija, limfadenopatija

Vrlo rijetko:

 

aplastična anemija

Nepoznato:

 

izolirana aplazija crvene krvne loze

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često:

 

preosjetljivost na lijek

Rijetko:

 

sarkoidoza

Nepoznato:

 

reakcije akutne preosjetljivosti uključujući angioedem, anafilaksija i

 

 

anafilaktičke reakcije uključujući anafilaktički šok, idiopatska

 

 

trombocitopenična purpura, trombocitna trombocitopenična purpura,

 

 

sistemski lupus eritematosus

Endokrini poremećaji

 

Često:

 

hipotireoza, hipertireoza

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često:

 

anoreksija

Često:

 

hipokalcijemija, hiperuricemija, dehidracija, pojačan tek

Manje često:

 

šećerna bolest, hipertrigliceridemija

Rijetko:

 

dijabetička ketoacidoza

Psihijatrijski poremećaji

 

Vrlo često:

 

depresija, anksioznost*, emocionalna labilnost*, narušena koncentracija,

 

 

nesanica

Često:

 

agresivnost, agitacija, ljutnja, promjene raspoloženja, neuobičajeno

 

 

ponašanje, nervoza, poremećaj spavanja, oslabljen libido, apatija,

 

 

neuobičajeni snovi, plač

Manje često:

 

samoubojstvo, pokušaj samoubojstva, suicidalne misli, psihoza,

 

 

halucinacija, napad panike

Rijetko:

 

bipolarni poremećaji

Nepoznato:

 

homicidne misli, manija

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

 

glavobolja, omaglica

Često:

 

amnezija, poremećaj pamćenja, sinkopa, migrena, ataksija, konfuzija,

 

 

neuralgija, parestezija, hipoestezija, hiperestezija, hipertonija,

 

 

somnolencija, poremećaj pažnje, tremor, disgeuzija

Manje često:

 

neuropatija, periferna neuropatija

Rijetko:

 

konvulzije

Vrlo rijetko:

 

cerebrovaskularno krvarenje, cerebrovaskularna ishemija, encefalopatija

Nepoznato:

 

facijalna paraliza, mononeuropatije

Poremećaji oka

 

Često:

 

poremećaj vida, zamagljen vid, fotofobija, konjunktivitis, iritacija oka,

 

 

poremećaj suznih žlijezda, bol u oku, suhoća oka

Manje često:

 

retinalni eksudati

Rijetko:

gubitak oštrine vida ili vidnog polja, retinalno krvarenje, retinopatija,

 

okluzija retinalne arterije, okluzija retinalne vene, optički neuritis, edem

 

papile, makularni edem

Nepoznato:

serozna ablacija mrežnice

Poremećaji uha i labirinta

Često:

oštećenje/gubitak sluha, tinitus, vrtoglavica

Manje često:

bol u uhu

Srčani poremećaji

 

Često:

palpitacije, tahikardija

Manje često:

infarkt miokarda

Rijetko:

kongestivno zatajenje srca, kardiomiopatija, aritmija, perikarditis

Vrlo rijetko:

srčana ishemija

Nepoznato:

perikardijalni izljev

Krvožilni poremećaji

 

Često:

hipotenzija, hipertenzija, crvenilo praćeno osjećajem užarenosti

Rijetko:

vaskulitis

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo često:

dispneja*, kašalj*

Često:

disfonija, epistaksa, respiratorni poremećaj, kongestija dišnog sustava,

 

kongestija sinusa, kongestija nosa, rinoreja, pojačana sekrecija u gornjim

 

dišnim putevima, faringolaringealna bol

Vrlo rijetko:

intersticijska bolest pluća

Nepoznato:

plućna fibroza, plućna arterijska hipertenzija#

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često:

povraćanje*, mučnina, bol u abdomenu, proljev, suha usta*

Često:

dispepsija, gastroezofagealna refluksna bolest, stomatitis, ulceracije u

 

ustima, glosodinija, krvarenje iz desni, konstipacija, flatulencija, hemoroidi,

 

heilitis, abdominalna distenzija, gingivitis, glositis, poremećaji zuba

Manje često:

pankreatitis, bol u ustima

Rijetko:

ishemijski kolitis

Vrlo rijetko:

ulcerozni kolitis

Nepoznato:

pigmentacija jezika

Poremećaji jetre i žuči

 

Često:

hiperbilirubinemija, hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često:

alopecija, pruritus*, suha koža*, osip*

Često:

psorijaza, reakcija fotoosjetljivosti, makulopapularni osip, dermatitis,

 

eritematozni osip, ekcem, noćno znojenje, hiperhidroza, akne, furunkuloza,

 

eritem, urtikarija, neuobičajena tekstura kose, poremećaj noktiju

Rijetko:

kožna sarkoidoza

Vrlo rijetko:

Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni

 

eritem

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često:

mialgija, artralgija, mišićno-koštana bol

Često:

artritis, bol u leđima, grčevi mišića, bol u ekstremitetima

Manje često:

bol u kostima, mišićna slabost

Rijetko:

rabdomioliza, miozitis, reumatoidni artritis

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često:

učestalo mokrenje, poliurija, nepravilnost mokraće

Rijetko:

zatajenje bubrega, insuficijencija bubrega

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često:

amenoreja, bol u dojkama, menoragija, menstrualni poremećaj, poremećaj

 

jajnika, vaginalni poremećaj, seksualna disfunkcija, prostatitis, erektilna

 

disfunkcija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

reakcija na mjestu injiciranja*, upala na mjestu injiciranja, umor, astenija,

 

razdražljivost, zimica, pireksija, bolest nalik gripi, bol

Često:

bol u prsištu, nelagoda u prsištu, bol na mjestu injiciranja, malaksalost,

 

edem lica, periferni edem, neuobičajeno osjećanje, žeđ

Rijetko:

nekroza na mjestu injiciranja

Pretrage

 

Vrlo često:

smanjenje tjelesne težine

* Ove su nuspojave bile česte (≥ 1/100 i < 1/10) u kliničkim ispitivanjima bolesnika liječenih lijekom PegIntron u monoterapiji.

# Značajka skupine lijekova koji sadrže interferon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija.

Opis odabranih nuspojava u odraslih osoba

U većini su slučajeva neutropenija i trombocitopenija bile blagog intenziteta (SZO stupanj 1 ili 2). Bilo je slučajeva teže neutropenije u bolesnika liječenih preporučenim dozama lijeka PegIntron u kombinaciji s ribavirinom (SZO stupnja 3 u 39 od 186 bolesnika [21%] i SZO stupnja 4 u 13 od 186 bolesnika [7%]).

U jednom su kliničkom ispitivanju prijavljeni po život opasni psihijatrijski događaji u približno 1,2% bolesnika liječenih lijekom PegIntron ili interferonom alfa-2b u kombinaciji s ribavirinom. Ti su događaji uključivali suicidalne misli i pokušaj suicida (vidjeti dio 4.4).

Čini se da je razvoj kardiovaskularnih štetnih događaja, osobito aritmije, uglavnom povezan s već postojećim kardiovaskularnim bolestima i prethodnim liječenjem kardiotoksičnim lijekovima (vidjeti dio 4.4). Kardiomiopatija, koja se može povući nakon obustave interferona alfa, prijavljena je rijetko u bolesnika u kojih nije bilo utvrđeno postojanje srčane bolesti.

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon alfa, posebice u bolesnika s faktorima rizika za PAH (poput portalne hipertenzije, infekcije HIV-om, ciroze). Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama najčešće nekoliko mjeseci nakon početka liječenja inteferonom alfa.

Oftalmološki poremećaji koji su rijetko prijavljeni kod primjene alfa interferona obuhvaćaju retinopatije (uključujući makularni edem), retinalna krvarenja, okluziju retinalne arterije ili vene, retinalne eksudate, gubitak oštrine vida ili vidnog polja, optički neuritis i edem papile (vidjeti dio 4.4).

Kod primjene alfa interferona prijavljen je širok raspon različitih autoimunih bolesti i bolesti posredovanih imunološkim sustavom, uključujući poremećaje štitnjače, sistemski lupus eritematosus, reumatoidni artritis (novonastali ili pogoršanje postojećeg), idiopatsku i trombocitnu trombocitopeničnu purpuru, vaskulitis te neuropatije uključujući mononeuropatije i sindrom Vogt- Koyanagi-Harada (vidjeti i dio 4.4).

Bolesnici s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om

Sažetak sigurnosnog profila

U bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om koji su primali PegIntron u kombinaciji s ribavirinom ostali neželjeni učinci (koji nisu prijavljeni u bolesnika inficiranih samo jednim virusom) prijavljeni u većim kliničkim ispitivanjima s učestalošću od > 5% uključuju: oralnu kandidijazu (14%), stečenu lipodistrofiju (13%), smanjen broj CD4 limfocita (8%), oslabljen tek (8%), povišene vrijednosti gama-glutamiltransferaze (9%), bol u leđima (5%), povišene vrijednosti amilaze u krvi (6%), povišene vrijednosti mliječne kiseline u krvi (5%), citolitički hepatitis (6%), povišene vrijednosti lipaze (6%) i bol u udovima (6%).

Opis odabranih nuspojava

Mitohondrijska toksičnost

Mitohondrijska toksičnost i laktacidoza prijavljene su u HIV-pozitivnih bolesnika koji su primali nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze i dodatnu terapiju ribavirinom zbog istodobne infekcije HCV-om (vidjeti dio 4.4).

Laboratorijske vrijednosti u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om

Premda su se hematološki toksični učinci poput neutropenije, trombocitopenije i anemije javljali češće u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om, većina ih se mogla zbrinuti prilagodbom doze, a rijetko je trebalo ranije obustaviti liječenje (vidjeti dio 4.4). Hematološki poremećaji prijavljeni su češće u bolesnika koji su primali PegIntron u kombinaciji s ribavirinom u odnosu na bolesnike koji su primali interferon alfa-2b u kombinaciji s ribavirinom. U Ispitivanju 1 (vidjeti dio 5.1) smanjenje apsolutnog broja neutrofila na manje od 500 stanica/mm3 zabilježeno je u 4% (8/194) bolesnika, a smanjenje broja trombocita ispod 50 000/mm3 također u 4% (8/194) bolesnika koji su primali PegIntron u kombinaciji s ribavirinom. Anemija (hemoglobin < 9,4 g/dl) je prijavljena u 12% (23/194) bolesnika liječenih lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom.

Smanjenje broja CD4 limfocita

Liječenje lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom bilo je povezano sa smanjenjem apsolutnog broja CD4+ stanica u prva 4 tjedna, no bez smanjenja postotka CD4+ stanica. Pad broja CD4+ stanica bio je reverzibilan nakon smanjenja doze ili prestanka liječenja. Uporaba lijeka PegIntron u kombinaciji s ribavirinom nije imala vidljivih negativnih učinaka na kontrolu viremije HIV-a tijekom liječenja ili praćenja bolesnika. Dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti (N=25) za bolesnike s istodobnom infekcijom u kojih je broj CD4+ stanica bio < 200/μl (vidjeti dio 4.4).

Molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za antiretrovirusne lijekove koji će se uzimati istodobno s lijekovima za liječenje HCV-a kako biste saznali koji su toksični učinci specifični za svaki pojedini lijek, kako ih zbrinuti te kolika je mogućnost njihovog preklapanja s toksičnim učincima lijeka PegIntron i ribavirina.

Pedijatrijska populacija

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkom ispitivanju sa 107 djece i adolescenata (3 do 17 godina) liječenih kombiniranom terapijom lijekom PegIntron i ribavirinom bilo je potrebno prilagoditi dozu u 25% bolesnika, najčešće zbog anemije, neutropenije i gubitka tjelesne težine. Profil nuspojava u djece i adolescenata općenito je bio sličan onom zabilježenom u odraslih bolesnika, uz problem specifičan za pedijatrijsku populaciju koji se odnosi na zastoj u rastu. Tijekom kombinirane terapije lijekom PegIntron i ribavirinom u razdoblju do 48 tjedana zabilježen je zastoj u rastu, koji je u nekih bolesnika rezultirao smanjenom visinom (vidjeti dio 4.4). Gubitak težine i zastoj u rastu su tijekom liječenja bili vrlo česti (na kraju liječenja zabilježeno je prosječno smanjenje od 15 percentila za težinu i 8 percentila za visinu u odnosu na početne vrijednosti), a brzina rasta je bila usporena (70% bolesnika ispod

3. percentile).

Na kraju 24-tjednog praćenja nakon završetka liječenja vrijednosti su još uvijek bile smanjene u odnosu na početak ispitivanja za prosječno 3 percentile za težinu te za prosječno 7 percentila za visinu, dok je 20% djece i dalje imalo usporen rast (brzina rasta ispod 3. percentile). Devedeset i četiri od

107 djece uključeno je u 5-godišnje dugotrajno ispitivanje praćenja. Učinci na rast bili su manji u djece liječene 24 tjedna nego u one liječene 48 tjedana. Od razdoblja prije početka liječenja do završetka dugotrajnog praćenja, percentil visine za dob smanjio se za 1,3 percentila u djece liječene 24 tjedna odnosno za 9,0 percentila u djece liječene 48 tjedana. U 24% djece (11/46) liječene 24 tjedna i 40% djece (19/48) liječene 48 tjedana zabilježen je pad za > 15 percentila na percentilnoj krivulji rasta za dob od razdoblja prije početka liječenja do kraja 5-godišnjeg dugotrajnog praćenja u usporedbi s percentilima prije početka liječenja. Na kraju 5-godišnjeg dugotrajnog praćenja, u 11% djece (5/46) liječene 24 tjedna te 13% djece (6/48) liječene 48 tjedana primijećen je pad za > 30 percentila na percentilnoj krivulji rasta za dob u odnosu na vrijednost prije početka liječenja. Kada je u pitanju tjelesna težina, od razdoblja prije početka liječenja do završetka dugotrajnog praćenja percentili na percentilnoj krivulji težine za dob smanjili su se za 1,3 percentila u djece liječene 24 tjedna te za

5,5 percentila u djece liječene 48 tjedana. Kada je u pitanju indeks tjelesne mase (engl. body mass index, BMI), od razdoblja prije početka liječenja do završetka dugotrajnog praćenja percentili na percentilnoj krivulji indeksa tjelesne mase za dob smanjili su se za 1,8 percentila u djece liječene

24 tjedna te za 7,5 percentila u djece liječene 48 tjedana. Prosječno smanjenje na percentilnoj krivulji rasta nakon godinu dana dugoročnog praćenja bilo je najizraženije u djece pretpubertetske dobi. Smanjenje Z-vrijednosti za visinu, tjelesnu težinu i BMI primijećeno tijekom razdoblja liječenja u usporedbi s normativnom populacijom nije se potpuno oporavilo do kraja razdoblja dugotrajnog praćenja u djece liječene 48 tjedana (vidjeti dio 4.4).

U fazi liječenja u sklopu ovoga ispitivanja nuspojave koje su se najčešće pojavljivale u svih ispitanika bile su pireksija (80%), glavobolja (62%), neutropenija (33%), umor (30%), anoreksija (29%) i eritem na mjestu injiciranja (29%). Samo je 1 ispitanik prekinuo liječenje zbog nuspojave (trombocitopenije). Većina nuspojava prijavljenih u ispitivanju bila je blagog do umjerenog intenziteta. Teške nuspojave prijavljene su u 7% svih ispitanika (8/107) i uključivale su bol na mjestu injiciranja (1%), bol u udovima (1%), glavobolju (1%), neutropeniju (1%) i pireksiju (4%). Važne nuspojave koje su se pojavile tijekom liječenja u ovoj populaciji bolesnika su nervoza (8%), agresivnost (3%), ljutnja (2%), depresija/depresivno raspoloženje (4%) i hipotireoza (3%), a 5 je ispitanika uzimalo levotiroksin za liječenje hipotireoze/povišenih razina TSH-a.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave povezane s liječenjem prijavljene su u ispitivanju u djece i adolescenata liječenih lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom. Te su nuspojave navedene u Tablici 7 po organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja (vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 7 Nuspojave prijavljene vrlo često, često ili manje često u kliničkom ispitivanju u

djece i adolescenata liječenih lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom

Infekcije i infestacije

 

Često:

 

gljivična infekcija, gripa, oralni herpes, upala srednjeg uha, streptokokni

 

 

faringitis, nazofaringitis, sinusitis

Manje često:

 

pneumonija, askarijaza, enterobijaza, herpes zoster, celulitis, infekcija

 

 

mokraćnog sustava, gastroenteritis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često:

 

anemija, leukopenija, neutropenija

Često:

 

trombocitopenija, limfadenopatija

Endokrini poremećaji

 

Često:

 

hipotireoza

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često:

 

anoreksija, smanjen tek

Psihijatrijski poremećaji

Često:

 

suicidalne misli§, pokušaj samoubojstva§, depresija, agresivnost, labilnost

 

 

afekta, ljutnja, agitacija, anksioznost, promjene raspoloženja, nemir, nervoza,

 

 

nesanica

Manje često:

 

neuobičajeno ponašanje, depresivno raspoloženje, emocionalni poremećaj,

 

 

strah, noćne more

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

 

glavobolja, omaglica

Često:

 

disgeuzija, sinkopa, poremećaj pažnje, somnolencija, loša kvaliteta spavanja

Manje često:

 

neuralgija, letargija, parestezije, hipoestezija, psihomotorička hiperaktivnost,

 

 

tremor

Poremećaji oka

Često:

 

bol u oku

Manje često:

 

krvarenje konjunktive, svrbež oka, keratitis, zamagljen vid, fotofobija

Poremećaji uha i labirinta

Često:

 

vrtoglavica

Srčani poremećaji

 

Često:

 

palpitacije, tahikardija

Krvožilni poremećaji

 

Često:

 

crvenilo praćeno osjećajem užarenosti

Manje često:

 

hipotenzija, bljedoća

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često:

 

kašalj, epistaksa, faringolaringealna bol

Manje često:

 

piskanje pri disanju, nelagoda u nosu, rinoreja

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često:

 

bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, povraćanje, mučnina

Često:

 

proljev, aftozni stomatitis, heilitis, ulceracije u ustima, nelagoda u želucu, bol

 

 

u ustima

Manje često:

 

dispepsija, gingivitis

Poremećaji jetre i žuči

Manje često:

 

hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često:

 

alopecija, suha koža

Često:

 

pruritus, osip, eritematozni osip, ekcem, akne, eritem

Manje često:

 

reakcija fotoosjetljivosti, makulopapularni osip, ljuštenje kože, poremećaj

 

 

pigmentacije, atopijski dermatitis, promjene boje kože

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često:

 

mialgija, artralgija

Često:

 

mišićno-koštana bol, bol u ekstremitetima, bol u leđima

Manje često:

 

kontrakcije mišića, trzanje mišića

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često:

 

proteinurija

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često:

 

žene: dismenoreja

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

 

eritem na mjestu injiciranja, umor, pireksija, zimica, bolest nalik gripi,

 

 

astenija, bol, malaksalost, razdražljivost

Često:

 

reakcija na mjestu injiciranja, svrbež na mjestu injiciranja, osip na mjestu

 

 

injiciranja, suhoća na mjestu injiciranja, bol na mjestu injiciranja, osjećaj

 

 

hladnoće

Rijetko

 

bol u prsima, nelagoda u prsima, bol u području lica

Pretrage

 

Vrlo često:

 

smanjena brzina rasta (smanjenje visine i/ili težine za dob)

Često:

 

povišene vrijednosti TSH-a u krvi, povišene vrijednosti tiroglobulina

Manje često:

 

pozitivna protutijela na tiroglobulin

Ozljede i trovanja

 

Manje često:

kontuzija

§ učinak razreda kod svih lijekova koji sadrže interferon alfa - prijavljeni kod liječenja standardnim interferonima u odraslih i pedijatrijskih bolesnika; kod lijeka PegIntron prijavljeni u odraslih bolesnika.

Opis odabranih nuspojava u djece i adolescenata

Promjene u laboratorijskim vrijednostima u kliničkom ispitivanju kombinacije PegIntron/ribavirin bile su većinom blage ili umjerene. Smanjenje razine hemoglobina, bijelih krvnih stanica, trombocita i neutrofila te povišenje razine bilirubina mogu zahtijevati smanjivanje doze ili trajnu obustavu liječenja (vidjeti dio 4.2). Iako su u nekih bolesnika liječenih lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom tijekom kliničkog ispitivanja opažene promjene laboratorijskih vrijednosti, te su se vrijednosti vratile na početnu razinu unutar nekoliko tjedana od prestanka terapije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Prijavljeni su slučajevi primjene do 10,5 puta veće doze od preporučene. Prijavljena maksimalna dnevna doza je 1200 µg u jednom danu. Štetni događaji zabilježeni u slučajevima predoziranja općenito su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lijeka PegIntron, iako težina tih događaja može biti povećana. Pokazalo se da standardne mjere za ubrzano uklanjanje lijeka, primjerice dijaliza, u ovom slučaju nisu korisne. Ne postoji specifičan protulijek za PegIntron te je, stoga, u slučaju predoziranja preporučeno simptomatsko liječenje uz pomni nadzor bolesnika. Propisivačima se savjetuje da, ako postoji, konzultiraju centar za otrovanja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, Interferoni, ATK oznaka: L03AB10.

Rekombinantni interferon alfa-2b kovalentnom je vezom povezan s monometoksipolietilenglikolom uz prosječni stupanj supstitucije od 1 mola polimera po molu proteina. Prosječna molekularna masa iznosi oko 31 300 daltona, od čega proteinski dio čini približno 19 300.

Mehanizam djelovanja

Ispitivanja in vitro i in vivo ukazuju na to da je za biološku aktivnost lijeka PegIntron odgovoran interferon alfa-2b.

Interferoni u stanicama djeluju vezivanjem za specifične membranske receptore na površini stanice. Ispitivanja s drugim interferonima pokazala su da su oni specifični za vrstu. Ipak, određene vrste majmuna, npr. Rhesus majmuni, osjetljive su na farmakodinamičku stimulaciju nakon izloženosti humanim interferonima tipa 1.

Nakon što se veže za staničnu membranu, interferon započinje složeni slijed događaja unutar stanice koji uključuju i indukciju određenih enzima. Smatra se da je taj proces barem djelomično odgovoran za različite stanične odgovore na interferon, uključujući inhibiciju replikacije virusa u stanicama inficiranima virusom, supresiju stanične proliferacije te imunomodulirajuća djelovanja poput pojačanja fagocitne aktivnosti makrofaga i povećanja specifične citotoksičnosti limfocita za ciljne stanice. Pojedino ili sva ova djelovanja mogu pridonijeti terapijskim učincima interferona.

Rekombinantni interferon alfa-2b također inhibira virusnu replikaciju in vitro i in vivo. Iako točan način protuvirusnog djelovanja rekombinantnog interferona alfa-2b nije poznat, čini se da on mijenja metabolizam stanice domaćina. Takvo djelovanje inhibira replikaciju virusa ili, ako do replikacije dođe, sprječava novonastale virione da napuste stanicu.

Farmakodinamički učinci

Farmakodinamika lijeka PegIntron ocijenjena je u ispitivanju u kojemu su zdravim ispitanicima davane sve veće pojedinačne doze lijeka, i to mjerenjem promjena oralne temperature, koncentracije efektornih proteina poput serumskog neopterina i 2'5'-oligoadenilat-sintetaze (2'5'-OAS) te promjena broja leukocita i neutrofila. Ispitanici liječeni lijekom PegIntron pokazali su blag, dozi sukladan porast tjelesne temperature. Nakon primjene pojedinačnih doza lijeka PegIntron između 0,25 i

2,0 mikrograma/kg na tjedan, serumska koncentracija neopterina povećala se proporcionalno dozi. Smanjenje broja neutrofila i leukocita na kraju 4. tjedna odgovaralo je dozi lijeka PegIntron.

Djelotvornost i sigurnost u kliničkoj primjeni - odrasli

Trojna terapija lijekom PegIntron, ribavirinom i boceprevirom

Pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za boceprevir.

Monoterapija lijekom PegIntron i dvojna terapija lijekom PegIntron i ribavirinom Bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni

Provedena su dva pivotalna ispitivanja: u jednom (C/I97-010) se primjenjivao PegIntron u monoterapiji, a u drugom (C/I98-580) PegIntron u kombinaciji s ribavirinom. Bolesnici pogodni za ova ispitivanja imali su kronični hepatitis C potvrđen pozitivnim nalazom HCV-RNK pomoću testa lančane reakcije polimerazom (PCR) (> 30 IU/ml), nalazom biopsije jetre koji odgovara histološkoj dijagnozi kroničnog hepatitisa koji nije mogao biti uzrokovan drugim čimbenikom te odstupanjem od normalne vrijednosti ALT-a u serumu.

U ispitivanju monoterapije lijekom PegIntron ukupno je 916 bolesnika s kroničnim hepatitisom C koji prethodno nisu bili liječeni primalo PegIntron (0,5; 1,0 ili 1,5 mikrograma/kg na tjedan) tijekom godinu dana, uz razdoblje praćenja od 6 mjeseci. Osim toga, 303 bolesnika su primala interferon alfa-2b (3 milijuna internacionalnih jedinica [mil. IU]) tri puta na tjedan kao usporedni lijek. Ovo ispitivanje je pokazalo da je PegIntron superioran interferonu alfa-2b (Tablica 8).

U ispitivanju lijeka PegIntron u kombinaciji s ribavirinom, 1530 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni primalo je tijekom godine dana jedan od sljedeća tri režima kombinirane terapije:

-PegIntron (1,5 mikrograma/kg na tjedan) + ribavirin (800 mg na dan), (n=511).

-PegIntron (1,5 mikrograma/kg na tjedan tijekom mjesec dana, a zatim 0,5 mikrograma/kg na tjedan tijekom preostalih 11 mjeseci) + ribavirin (1000/1200 mg na dan), (n=514).

-interferon alfa-2b (3 mil. IU triput na tjedan) + ribavirin (1000/1200 mg na dan), (n=505).

U ovom je ispitivanju kombinacija lijeka PegIntron (1,5 mikrograma/kg na tjedan) i ribavirina bila značajno djelotvornija od kombinacije interferona alfa-2b i ribavirina (Tablica 8), osobito u bolesnika inficiranih genotipom 1 (Tablica 9). Trajan terapijski odgovor određivao se na temelju stope odgovora na terapiju šest mjeseci nakon završetka liječenja.

HCV genotip i početne vrijednosti virusnog opterećenja prognostički su čimbenici koji utječu na stopu terapijskog odgovora. Međutim, u ovom se ispitivanju pokazalo da stopa odgovora ovisi i o dozi ribavirina primijenjenoj u kombinaciji s lijekom PegIntron ili interferonom alfa-2b. U bolesnika koji su primali > 10,6 mg/kg ribavirina (doza od 800 mg u bolesnika težine 75 kg) je, bez obzira na genotip ili virusno opterećenje, stopa odgovora bila značajno veća nego u onih koji su primali ≤ 10,6 mg/kg ribavirina (Tablica 9), dok je stopa odgovora u bolesnika koji su primali > 13,2 mg/kg ribavirina bila još i veća.

Tablica 8 Trajan virološki odgovor (% HCV-negativnih bolesnika)

 

PegIntron u monoterapiji

 

PegIntron + ribavirin

Režim liječenja

P 1,5

P 1,0

P 0,5

 

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Broj bolesnika

 

Odgovor na kraju

49%

41%

33%

 

24%

65%

56%

54%

liječenja

 

 

 

 

 

 

 

 

Trajan odgovor

23%*

 

25%

18%

 

12%

 

54%**

47%

47%

P 1,5

PegIntron 1,5 mikrograma/kg

 

 

 

 

 

 

 

P 1,0

PegIntron 1,0 mikrograma/kg

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5

PegIntron 0,5 mikrograma/kg

 

 

 

 

 

 

 

I

Interferon alfa-2b 3 mil. IU

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R

PegIntron (1,5 mikrograma/kg) + ribavirin (800 mg)

 

 

 

 

 

P 0,5/R

PegIntron (1,5 do 0,5 mikrograma/kg) + ribavirin (1000/1200 mg)

 

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 mil.IU.) + ribavirin (1000/1200 mg)

 

 

 

*

p < 0,001 za P 1,5 u odnosu na I

 

 

 

 

 

 

 

**p = 0,0143 za P 1,5/R u odnosu na I/R

Tablica 9 Stopa trajnog terapijskog odgovora kod kombinacije PegIntron + ribavirin (prema dozi ribavirina, genotipu i virusnom opterećenju)

HCV genotip

Doza ribavirina

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

 

(mg/kg)

 

 

 

Svi genotipovi

Svi

54%

47%

47%

 

 

10,6

50%

41%

27%

 

 

> 10,6

61%

48%

47%

Genotip 1

 

Svi

42%

34%

33%

 

 

10,6

38%

25%

20%

 

 

> 10,6

48%

34%

34%

Genotip 1

 

Svi

73%

51%

45%

600 000 IU/ml

10,6

74%

25%

33%

 

 

> 10,6

71%

52%

45%

Genotip 1

 

Svi

30%

27%

29%

> 600 000 IU/ml

10,6

27%

25%

17%

 

 

> 10,6

37%

27%

29%

 

Svi

82%

80%

79%

 

 

10,6

79%

73%

50%

 

 

> 10,6

88%

80%

80%

P 1,5/R

PegIntron (1,5 mikrograma/kg) + ribavirin (800 mg)

 

 

P 0,5/R

PegIntron (1,5 do 0,5 mikrograma/kg) + ribavirin (1000/1200 mg)

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 mil. IU) + ribavirin (1000/1200 mg)

 

 

U ispitivanju lijeka PegIntron u monoterapiji je kvaliteta života bila općenito manje narušena u bolesnika koji su primali PegIntron 0,5 mikrograma/kg nego u bolesnika koji su primali PegIntron 1,0 mikrograma/kg jedanput na tjedan ili interferon alfa-2b u dozi od 3 milijuna IU triput na tjedan.

U drugom su ispitivanju 224 bolesnika s genotipom 2 ili 3 tijekom 6 mjeseci supkutano primala PegIntron u dozi od 1,5 mikrograma/kg jedanput na tjedan, u kombinaciji s ribavirinom peroralno u dozi od 800-1400 mg (na temelju tjelesne težine, samo su tri bolesnika koja su težila > 105 kg primila dozu od 1400 mg) (Tablica 10). 24% bolesnika imalo je premoštavajuću fibrozu ili cirozu jetre (Knodell 3/4).

Tablica 10 Virološki odgovor na kraju liječenja, trajan virološki odgovor i relaps prema HCV genotipu i virusnom opterećenju*

 

PegIntron 1,5 μg/kg jedanput na tjedan + ribavirin 800-1400 mg/dan

 

Odgovor na kraju

Trajan virološki odgovor

Relaps

 

liječenja

 

 

 

Svi ispitanici

94% (211/224)

81% (182/224)

12% (27/224)

HCV 2

100% (42/42)

93% (39/42)

7%

(3/42)

600 000 IU/ml

100% (20/20)

95% (19/20)

5%

(1/20)

> 600 000 IU/ml

100% (22/22)

91% (20/22)

9%

(2/22)

HCV 3

93% (169/182)

79% (143/182)

14% (24/166)

600 000 IU/ml

93% (92/99)

86% (85/99)

8%

(7/91)

> 600 000 IU/ml

93% (77/83)

70% (58/83)

23%

(17/75)

*Za sve ispitanike s nemjerljivom HCV-RNK u 12. tjednu praćenja i nedostatkom podataka u 24. tjednu praćenja, smatralo se da imaju trajan odgovor. Za sve ispitanike s nepotpunim podacima tijekom i nakon 12. tjedna praćenja smatralo se da nisu odgovorili u 24. tjednu praćenja.

Šestomjesečno liječenje u ovom ispitivanju podnosilo se bolje nego jednogodišnje liječenje u pivotalnom ispitivanju kombinirane terapije: obustava liječenja u 5% naspram 14% bolesnika, a prilagodba doze u 18% naspram 49%.

U jednom nekomparativnom ispitivanju je 235 bolesnika s genotipom 1 i malim virusnim opterećenjem (< 600 000 IU/ml) supkutano primalo PegIntron u dozi od 1,5 mikrograma/kg jedanput na tjedan, u kombinaciji s ribavirinom u dozi prilagođenoj tjelesnoj težini. Ukupna stopa trajnog terapijskog odgovora nakon 24 tjedna liječenja iznosio je 50%. Od ukupnog broja bolesnika, njih 41% (97/235) je imalo nemjerljivu HCV-RNK u plazmi u 4. i 24. tjednu liječenja. U toj je podskupini udio trajnog terapijskog odgovora iznosio 92% (89/97). Visok udio trajnog odgovora u ovoj podskupini bolesnika utvrđen je preliminarnom analizom (n=49) te je prospektivno potvrđen (n=48).

Ograničeni prethodni podaci pokazuju da bi liječenje u trajanju od 48 tjedana moglo biti povezano s većom stopom trajnog odgovora (11/11) i manjim rizikom od relapsa (0/11 u odnosu na 7/96 nakon 24 tjedna liječenja).

U velikom randomiziranom ispitivanju uspoređivala se sigurnost i djelotvornost 48-tjedne primjene dvaju režima liječenja kombinacijom lijeka PegIntron i ribavirina [PegIntron u supkutanoj dozi od

1,5 μg/kg ili 1 μg/kg jedanput na tjedan, u oba slučaja u kombinaciji s peroralnom dozom ribavirina od 800 do 1400 mg na dan (u dvije odijeljene doze)] i liječenja peginterferonom alfa-2a primijenjenim supkutano u dozi od 180 μg jedanput na tjedan sa 1000 do 1200 mg ribavirina peroralno na dan (u dvije odijeljene doze) u 3070 bolesnika s kroničnim hepatitisom C genotipa 1 koji prethodno nisu bili liječeni. Odgovor na liječenje se mjerio trajnim virološkim odgovorom (engl. sustained virologic response, SVR) koji se definira kao nemjerljiva koncentracija HCV-RNK 24 tjedna nakon prestanka liječenja (vidjeti Tablicu 11).

Tablica 11 Virološki odgovor u 12. tjednu liječenja, odgovor na kraju liječenja, stopa relapsa* i trajan virološki odgovor (SVR)

Liječena skupina

 

% (broj) bolesnika

 

 

PegIntron 1,5 µg/kg +

PegIntron 1 µg/kg +

peginterferon alfa-2a

 

ribavirin

ribavirin

180 µg + ribavirin

Nemjerljiva HCV-RNK

40 (407/1019)

36 (366/1016)

45 (466/1035)

u 12. tjednu liječenja

 

 

 

Odgovor na kraju

53 (542/1019)

49 (500/1016)

64 (667/1035)

liječenja

 

 

 

Relaps

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

SVR

40 (406/1019)

38 (386/1016)

41 (423/1035)

 

 

 

 

SVR u bolesnika s

 

 

 

nemjerljivom

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

HCV-RNK u 12. tjednu

 

 

 

liječenja

 

 

 

* (određivanje HCV-RNK metodom PCR, s donjom granicom kvantifikacije od 27 IU/ml)

Izostanak ranog virološkog odgovora u 12. tjednu liječenja (mjerljiva HCV-RNK uz smanjenje za < 2 log10 od početne vrijednosti) bio je kriterij za obustavu liječenja.

U sve su tri liječene skupine stope trajnog virološkog odgovora bile slične. U bolesnika afroameričkog podrijetla (što je poznat slabi prognostički faktor za eradikaciju HCV-a), liječenjem kombinacijom PegIntron (u dozi od 1,5 µg/kg)/ribavirin postignuta je veća stopa trajnog virološkog odgovora u odnosu na primjenu doze lijeka PegIntron od 1 µg/kg. Kod primjene lijeka PegIntron u dozi od

1,5 µg/kg uz ribavirin, stopa trajnog virološkog odgovora bila je manja u bolesnika s cirozom, bolesnika s normalnim koncentracijama ALT-a, bolesnika s početnim virusnim opterećenjem

> 600 000 IU/ml i bolesnika starijih od 40 godina. U bolesnika bijele rase stopa trajnog virološkog odgovora bila je veća nego u afroameričkih bolesnika. Među bolesnicima u kojih je na kraju liječenja HCV-RNK bio nemjerljiv, stopa recidiva iznosila je 24%.

Predvidljivost trajnog virološkog odgovora – bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni: Virološki odgovor do 12. tjedna definira se kao smanjenje količine virusa za najmanje 2 log ili kao nemjerljiva

HCV-RNK. Virološki odgovor do 4. tjedna definira se kao smanjenje količine virusa za najmanje 1 log ili kao nemjerljiva HCV-RNK. Pokazalo se da ove vremenske točke (4. i 12. tjedan liječenja) imaju prediktivnu vrijednost za trajan odgovor (Tablica 12).

Tablica 12 Prediktivna vrijednost virološkog odgovora za vrijeme liječenja kod primjene kombinirane terapije lijekom PegIntron 1,5 µg/kg i ribavirinom 800-1400 mg

 

 

Negativno

 

 

Pozitivno

 

 

Bez

 

 

 

 

 

 

odgovora u

 

 

Odgovor u

 

 

 

navedenom

Bez

Negativna

navedenom

 

Pozitivna

 

tjednu

trajnog

prediktivna

tjednu

Trajan

prediktivna

 

liječenja

odgovora

vrijednost

liječenja

odgovor

vrijednost

Genotip 1*

 

 

 

 

 

 

Do 4. tjedna ***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNK negativna

65%

92%

 

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

HCV-RNK negativna

95%

54%

ili virusno

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

opterećenje manje za

 

 

 

 

 

 

≥ 1 log

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 12. tjedna ***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNK negativna

85%

81%

 

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

HCV-RNK negativna

N/A

57%

ili virusno

 

 

 

 

 

(402/709)

opterećenje manje za

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

Genotip 2, 3**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 12. tjedna

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNK negativna

50%

83%

ili virusno

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

opterećenje manje za

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

*Genotip 1 liječi se 48 tjedana **Genotip 2, 3 liječe se 24 tjedna

*** Prikazani rezultati odnose se na jednu vremensku točku. Moguće je da neki bolesnik nedostaje ili da ima različite rezultate u 4. ili 12. tjednu.

U protokolu su korišteni sljedeći kriteriji: ako je u 12. tjednu HCV-RNK pozitivna i smanjena za < 2 log10 od početne vrijednosti, bolesniku se liječenje obustavlja. Ako je u 12. tjednu HCV-RNK pozitivna i smanjena za ≥ 2 log10 od početne vrijednosti, HCV-RNK se ponovno određuje u 24. tjednu, i ako je pozitivna, bolesniku se obustavlja liječenje.

Negativna prediktivna vrijednost za trajan virološki odgovor u bolesnika liječenih lijekom PegIntron u monoterapiji bila je 98%.

Bolesnici s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om

Dva su ispitivanja provedena u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om. Terapijski odgovor u oba ispitivanja prikazan je u Tablici 13. Ispitivanje 1 (RIBAVIC; P01017) bilo je randomizirano, multicentrično ispitivanje u koje je uključeno 412 prethodno neliječenih odraslih bolesnika s kroničnim hepatitisom C koji su istodobno bili zaraženi HIV-om. Bolesnici su bili randomizirani u skupine koje su primale PegIntron (1,5 μg/kg na tjedan) i ribavirin (800 mg na dan) ili interferon alfa-2b (3 mil. IU triput na tjedan) i ribavirin (800 mg na dan) tijekom 48 tjedana. Razdoblje praćenja trajalo je 6 mjeseci. Ispitivanje 2 (P02080) bilo je randomizirano ispitivanje u jednom centru u koje je uključeno 95 prethodno neliječenih odraslih bolesnika s kroničnim hepatitisom C koji su istodobno bili zaraženi HIV-om. Bolesnici su bili randomizirani tako da su primali PegIntron (100 ili

150 μg na tjedan ovisno o tjelesnoj težini) i ribavirin (800-1200 mg na dan ovisno o tjelesnoj težini) ili interferon alfa-2b (3 mil. IU tri puta na tjedan) i ribavirin (800-1200 mg na dan ovisno o tjelesnoj težini). Liječenje je trajalo 48 tjedana, a razdoblje praćenja 6 mjeseci, osim u bolesnika inficiranih genotipovima 2 ili 3 i virusnim opterećenjem < 800 000 IU/ml (Amplicor) koji su liječeni 24 tjedna uz razdoblje praćenja od 6 mjeseci.

Tablica 13 Trajan virološki odgovor prema genotipu nakon liječenja lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om

 

 

Ispitivanje 11

 

Ispitivanje 22

 

 

PegIntron

Interferon

 

PegIntron (100

Interferon

 

 

(1,5 μg/kg

alfa-2b

 

ili 150c μg na

alfa-2b

 

 

na tjedan) +

(3 mil. IU

 

tjedan) +

(3 mil. IU

 

 

ribavirin

triput na

 

ribavirin (800

triput na

 

 

(800 mg)

tjedan) +

p –

do 1200 mg)d

tjedan) +

p -

 

 

ribavirin

vrijednosta

 

ribavirin (800

vrijednostb

 

 

(800 mg)

 

 

do 1200 mg)d

 

Svi

27%

20%

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

 

(56/205)

(41/205)

 

 

 

 

Genotip 1, 4

17%

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

 

(21/125)

 

 

 

 

 

Genotip 2, 3

44%

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

 

(35/80)

 

 

 

 

 

mil. IU = milijun internacionalnih jedinica;

a:p-vrijednost dobivena Cochran-Mantel Haenszelovim hi-kvadrat testom;

b:p-vrijednost dobivena hi-kvadrat testom.

c:ispitanici teški < 75 kg primali su 100 μg lijeka PegIntron na tjedan, a ispitanici teški ≥ 75 kg primali su 150 μg lijeka PegIntron na tjedan.

d:doza ribavirina iznosila je 800 mg za bolesnike < 60 kg, 1000 mg za bolesnike 60-75 kg, te 1200 mg za bolesnike > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histološki odgovor: Biopsije jetre učinjene su prije i nakon liječenja u Ispitivanju 1, a nalazi su bili dostupni za 210 od 412 ispitanika (51%). I Metavir rezultat i stupanj po Ishaku smanjili su se u ispitanika liječenih lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom. To je smanjenje bilo značajno u bolesnika koji su odgovorili na liječenje (-0,3 za Metavir i -1,2 za Ishak) te stabilno (-0,1 za Metavir i - 0,2 za Ishak) u bolesnika bez odgovora. Što se tiče aktivnosti bolesti, do poboljšanja je došlo u približno jedne trećine bolesnika s trajnim odgovorom, dok pogoršanje nije nastupilo niti u jednog. U ovom ispitivanju nije opaženo poboljšanje fibroze. Steatoza se značajno poboljšala u bolesnika inficiranih genotipom 3 HCV-a.

Ponovljeno liječenje kombinacijom PegIntron/ribavirin nakon prethodnog neuspješnog liječenja

U nekomparativnom ispitivanju su 2293 bolesnika s umjerenom do teškom fibrozom, u kojih prethodno liječenje interferonom alfa u kombinaciji s ribavirinom nije bilo uspješno, ponovno liječena lijekom PegIntron u supkutanoj dozi od 1,5 mikrograma/kg jedanput na tjedan u kombinaciji s ribavirinom u dozi prilagođenoj tjelesnoj težini. Neuspjeh prethodne terapije definiran je kao relaps ili izostanak odgovora (pozitivan nalaz HCV-RNK nakon najmanje 12 tjedana liječenja).

Bolesnici koji su imali negativan nalaz HCV-RNK u 12. tjednu liječenja nastavili su s liječenjem tijekom 48 tjedana te ih se pratilo još 24 tjedna nakon završetka liječenja. Odgovor u 12. tjednu definiran je kao nemjerljiva HCV-RNK nakon 12 tjedana liječenja. Trajan virološki odgovor definiran je kao nemjerljiva HCV-RNK u 24. tjednu nakon završetka liječenja (Tablica 14).

Tablica 14 Stope odgovora na ponovljeno liječenje u bolesnika u kojih je prethodno liječenje bilo neuspješno

 

Bolesnici s nemjerljivom HCV-RNK u 12. tjednu liječenja i

 

 

 

trajnim virološkim odgovorom (SVR) nakon ponovljenog liječenja

 

 

 

interferon alfa/ribavirin

peginterferon alfa/ribavirin

Ukupna

 

 

 

 

 

 

 

 

populacija*

 

Odgovor u

SVR % (n/N)

Odgovor u

SVR% (n/N)

SVR% (n/N)

 

12. tjednu %

99% CI

12. tjednu %

99% CI

99% CI

 

(n/N)

 

 

(n/N)

 

 

 

 

Ukupno

38,6

59,4

 

31,5

(272/863)

50,4

 

21,7

 

 

(549/1423)

(326/549)

 

 

(137/272)

(497/2293)

 

 

54,0; 64,8

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Prethodni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odgovor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Relaps

67,7

59,6

 

58,1

(200/344)

52,5

 

37,7

 

 

(203/300)

(121/203)

 

 

(105/200)

(243/645)

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

59,7

51,2

(66/129)

48,6

(122/251)

44,3

 

28,6

 

 

(129/216)

39,8; 62,5

 

 

(54/122)

(134/468)

 

 

 

 

 

 

32,7; 55,8

23,3; 34,0

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

 

 

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

(106/173)

 

 

 

 

 

 

 

 

51,7; 70,8

Bez odgovora

28,6

57,0

 

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

 

 

(258/903)

(147/258)

 

 

27,4; 60,7

(188/1385)

 

 

49,0; 64,9

 

 

 

 

11,2; 15,9

23,0

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9

 

 

(182/790)

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

(123/1242)

 

 

 

 

 

 

 

 

7,7; 12,1

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotip

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

51,3

 

23,0

(162/704)

42,6

 

14,6

 

 

(343/1135)

(176/343)

 

 

(69/162)

(270/1846)

 

 

44,4; 58,3

 

 

32,6, 52,6

12,5; 16,7

77,1

73,0

 

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

 

 

(185/240)

(135/185)

 

 

50,9; 76,2

(203/367)

 

 

64,6, 81,4

 

 

 

 

48,6; 62,0

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rezultat fibroze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0

66,8

 

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

 

 

(193/420)

(129/193)

 

 

43,3; 72,1

(191/653)

 

 

58,1; 75,6

 

 

 

 

24,7; 33,8

F3

38,0

62,6

 

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

 

 

(163/429)

(102/163)

 

 

36,7; 65,9

(147/672)

 

 

52,8; 72,3

 

 

 

 

17,8; 26,0

F4

33,6

49,5

(95/192)

29,7

(116/390)

44,8

 

16,5

 

 

(192/572)

40,2; 58,8

 

 

(52/116)

(159/966)

 

 

 

 

 

 

32,9; 56,7

13,4; 19,5

 

Bolesnici s nemjerljivom HCV-RNK u 12. tjednu liječenja i

 

 

trajnim virološkim odgovorom (SVR) nakon ponovljenog liječenja

 

 

interferon alfa/ribavirin

peginterferon alfa/ribavirin

Ukupna

 

 

 

 

 

populacija*

 

Odgovor u

SVR % (n/N)

Odgovor u

SVR% (n/N)

SVR% (n/N)

 

12. tjednu %

99% CI

12. tjednu %

99% CI

99% CI

 

(n/N)

 

(n/N)

 

 

Početno virusno

 

 

 

 

 

opterećenje

 

 

 

 

 

Veliko virusno

32,4

56,1

26,5 (152/573)

41,4

16,6

opterećenje

(280/864)

(157/280)

 

(63/152)

(239/1441)

(> 600 000 IU/ml)

 

48,4; 63,7

 

31,2; 51,7

14,1; 19,1

Malo virusno

48,3

62,8

41,0 (118/288)

61,0

30,2

opterećenje

(269/557)

(169/269)

 

(72/118)

(256/848)

(≤ 600 000 IU/ml)

 

55,2; 70,4

 

49,5; 72,6

26,1; 34,2

Bez odgovora: definirano kao pozitivan nalaz HCV-RNK u serumu/plazmi na kraju liječenja u trajanju od najmanje 12 tjedana.

HCV-RNK u plazmi mjerila se na istraživanju utemeljenim postupkom kvantitativne lančane reakcije polimerazom u centralnom laboratoriju.

* U populaciju s namjerom liječenja uključeno je i 7 bolesnika za koje se nije moglo potvrditi prethodno liječenje u trajanju od najmanje 12 tjedana

Ukupno je HCV-RNK u plazmi bila nemjerljiva u oko 36% (821/2286) bolesnika u 12. tjednu liječenja, mjereno pomoću testa temeljenog na istraživanju (granica detekcije 125 IU/ml). U toj je podskupini stopa trajnog virološkog odgovora iznosila 56% (463/823). Trajan virološki odgovor ostvarilo je 59% bolesnika prethodno neuspješno liječenih nepegiliranim interferonom te 50% bolesnika prethodno neuspješno liječenih pegiliranim interferonom koji su imali negativan nalaz u 12. tjednu. Od 480 bolesnika sa smanjenjem virusnog opterećenja za > 2 log, ali još mjerljivim virusom u 12. tjednu, ukupno ih je 188 nastavilo liječenje. U tih je bolesnika stopa trajnog virološkog odgovora bila 12%.

Vjerojatnost da će postići odgovor na ponovljeno liječenje u 12. tjednu bila je manja u bolesnika koji nisu odgovorili na prethodno liječenje pegiliranim interferonom alfa/ribavirinom nego u bolesnika koji nisu odgovorili na liječenje nepegiliranim interferonom alfa/ribavirinom (12,4% naspram 28,6%). Međutim, ako je u 12. tjednu odgovor postignut, nije bilo velike razlike u trajnom virološkom odgovoru bez obzira na prijašnje liječenje ili prijašnji odgovor.

Podaci o dugoročnoj djelotvornosti - odrasli

U veliko ispitivanje dugotrajnog praćenja uključeno je 567 bolesnika koji su završili liječenje u nekom od prethodnih ispitivanja lijeka PegIntron (sa ili bez ribavirina). Svrha ispitivanja bila je procjena održivosti trajnog virološkog odgovora i utjecaja kontinuirano negativnog nalaza virusa na klinički ishod bolesti. Najmanje 5 godina dugotrajnog praćenja dovršilo je 327 bolesnika, a samo su 3 od

366 bolesnika s trajnim virološkim odgovorom doživjela relaps tijekom ispitivanja. Kaplan-Meierova procjena održivosti trajnog virološkog odgovora tijekom 5 godina za sve bolesnike iznosi 99% (95% CI: 98-100%). Trajan virološki odgovor nakon liječenja kroničnog hepatitisa C lijekom PegIntron (sa ili bez ribavirina) rezultira dugotrajnim klirensom virusa, što omogućuje izlječenje infekcije jetre i kliničko "ozdravljenje" od kroničnog hepatitisa C. Međutim, u bolesnika s cirozom nije isključena naknadna pojava jetrenih događaja (uključujući hepatocelularni karcinom).

Klinička djelotvornost i sigurnost - pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti u dobi od 3 do 17 godina s kompenziranim kroničnim hepatitisom C i mjerljivom HCV-RNK uključeni su u multicentrično ispitivanje i liječeni ribavirinom u dozi od 15 mg/kg na dan i lijekom PegIntron u dozi od 60 μg/m2 jedanput na tjedan tijekom 24 ili 48 tjedana, ovisno o genotipu HCV-a i početnom virusnom opterećenju. Sve se bolesnike moralo pratiti 24 tjedna nakon završetka liječenja. Ukupno je liječeno 107 bolesnika, među kojima je bilo 52% ženskog spola, 89% bijelaca, 67% s HCV genotipom 1 i 63% mlađih od 12 godina. Populacija uključena u ispitivanje uglavnom se sastojala od djece s blagim do umjerenim hepatitisom C. Zbog nedostatka podataka u djece s teškom progresivnom bolešću i mogućih neželjenih učinaka u ovoj se populaciji mora pažljivo procijeniti

omjer koristi i rizika liječenja kombinacijom lijeka PegIntron i ribavirina (vidjeti dijelove 4.1, 4.4 i 4.8). Rezultati ispitivanja sažeti su u Tablici 15.

Tablica 15 Stopa trajnog virološkog odgovora (na,b (%)) u djece i adolescenata koji nisu bili prethodno liječeni, prema genotipu i trajanju liječenja - Svi ispitanici n = 107

 

24 tjedna

48 tjedna

Svi genotipovi

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Genotip 1

-

38/72 (53%)

Genotip 2

14/15 (93%)

-

Genotip 3c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Genotip 4

-

4/5 (80%)

a:Odgovor na liječenje definiran je kao nemjerljiva HCV-RNK u 24. tjednu nakon liječenja, donja granica detekcije = 125 IU/ml

b:n = broj ispitanika koji su odgovorili na liječenje/broj ispitanika s određenim genotipom i dodijeljenim trajanjem liječenja.

c:Bolesnici s genotipom 3 i malim virusnim opterećenjem (< 600 000 IU/ml) liječeni su 24 tjedna, a bolesnici s genotipom 3 i velikim virusnim opterećenjem (≥ 600 000 IU/ml) 48 tjedana.

Podaci o dugoročnoj djelotvornosti – pedijatrijska populacija

U 5-godišnje opservacijsko ispitivanje praćenja uključena su 94 pedijatrijska bolesnika s kroničnim hepatitisom C nakon završetka liječenja u multicentričnom ispitivanju. Šezdeset i troje njih imalo je trajan virološki odgovor. Svrha ispitivanja bila je godišnja procjena postojanosti trajnog virološkog odgovora i utjecaja kontinuirano negativnog nalaza virusa na klinički ishod bolesti u bolesnika koji su pokazali trajan odgovor 24 tjedna nakon 24-tjednog ili 48-tjednog liječenja peginterferonom alfa-2b i ribavirinom. Nakon 5 godina ispitivanje je završilo 85% (80/94) svih uključenih bolesnika te 86% (54/63) ispitanika s trajnim odgovorom. Tijekom 5 godina praćenja ni u jednog pedijatrijskog bolesnika s trajnim virološkim odgovorom nije došlo do relapsa.

5.2Farmakokinetička svojstva

PegIntron je dobro karakteriziran derivat interferona alfa-2b modificiran polietilenglikolom ("pegiliran"), pretežno sastavljen od monopegiliranih vrsta. U odnosu na nepegilirani interferon alfa-2b, PegIntron ima dulji poluvijek u plazmi. PegIntron se može depegilirati u slobodni inerferon alfa-2b. Biološka aktivnost pegiliranih izomera je kvalitativno slična, ali slabija od aktivnosti slobodnog interferona alfa-2b.

Maksimalne koncentracije u serumu nakon supkutane primjene postižu se za 15-44 sati, a održavaju se tijekom 48-72 sati nakon primjene doze.

Vrijednosti Cmax i AUC lijeka PegIntron povećavaju se sukladno dozi. Srednja vrijednost prividnog volumena distribucije iznosi 0,99 l/kg.

Nakon višekratnog doziranja dolazi do kumulacije imunoreaktivnih interferona. Međutim, biotest je pokazao da se njihova biološka aktivnost samo blago pojačava.

Srednja vrijednost (SD) poluvremena eliminacije lijeka PegIntron iznosi oko 40 sati (13,3 sata), uz prividni klirens od 22,0 ml/h/kg. Mehanizmi uključeni u klirens interferona u čovjeka još nisu u potpunosti razjašnjeni. Međutim, eliminacija putem bubrega čini manji dio (oko 30%) prividnog klirensa lijeka PegIntron.

Oštećenje funkcije bubrega

Čini se da je bubrežni klirens odgovoran za 30% ukupnog klirensa lijeka PegIntron. U ispitivanju s primjenom jedne doze lijeka (1,0 mikrogram/kg) u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, Cmax, AUC i poluvijek povećavali su se sukladno stupnju oštećenja bubrežne funkcije.

Nakon primjene višekratnih doza lijeka PegIntron (1,0 mikrograma/kg supkutano, svakog tjedna tijekom četiri tjedna) klirens lijeka PegIntron je smanjen za prosječno 17% u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min), odnosno za prosječno 44% u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/minuta), u odnosu na ispitanike s

normalnom bubrežnom funkcijom. Na temelju podataka iz ispitivanja primjene jedne doze, klirens u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu bili na dijalizi bio je sličan klirensu u bolesnika koji su liječeni hemodijalizom. Bolesnicima s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega treba smanjiti dozu lijeka PegIntron u monoterapiji (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Bolesnici s klirensom kreatinina < 50 ml/min ne smiju se liječiti lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom (dvojna ili trojna terapija) (vidjeti dio 4.3).

Zbog izražene interindividualne varijabilnosti u farmakokinetici interferona preporučuje se tijekom liječenja lijekom PegIntron pomno nadzirati bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika lijeka PegIntron nije se ispitivala u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Starije osobe (≥ 65 godina)

Dob nije utjecala na farmakokinetiku lijeka PegIntron nakon jedne supkutane doze od

1,0 mikrograma/kg. Podaci pokazuju da nije potrebno prilagođavati dozu lijeka PegIntron zbog starije dobi.

Pedijatrijska populacija

U kliničkom su ispitivanju procijenjena farmakokinetička svojstva višekratnih doza lijekova PegIntron i ribavirin (kapsule i oralna otopina) u djece i adolescenata oboljelih od kroničnog hepatitisa C. Predviđa se da će u djece i adolescenata koji primaju dozu lijeka PegIntron od 60 µg/m2 na tjedan, prilagođenu prema tjelesnoj površini, logaritamski transformiran procijenjeni omjer izloženosti lijeku u intervalu doziranja biti 58% (90% CI: 141-177%) veći od onog zabilježenog u odraslih bolesnika koji su primali dozu od 1,5 µg/kg na tjedan.

Čimbenici koji neutraliziraju interferon

Ispitivanja čimbenika koji neutraliziraju interferon provedena su na uzorcima seruma bolesnika koji su u kliničkom ispitivanju primali PegIntron. Čimbenici koji neutraliziraju interferon su protutijela koja neutraliziraju protuvirusno djelovanje interferona. Klinička incidencija neutralizirajućih čimbenika u bolesnika koji su primali PegIntron 0,5 mikrograma/kg iznosi 1,1%.

Prijenos u sjemenu tekućinu

Ispitivan je prijenos ribavirina sjemenom tekućinom. Koncentracija ribavirina u sjemenoj tekućini je približno dva puta veća u odnosu na koncentraciju u serumu. Međutim, procijenjena je sistemska izloženost ribavirinu u partnerice nakon spolnog odnosa s liječenim bolesnikom koja i dalje ostaje iznimno mala u odnosu na terapijsku koncentraciju ribavirina u plazmi.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

PegIntron

Štetni događaji koji nisu zabilježeni tijekom kliničkih ispitivanja nisu opaženi ni tijekom istraživanja toksičnosti na majmunima. Trajanje tih istraživanja bilo je ograničeno na četiri tjedna zbog pojave anti-interferonskih protutijela u većine majmuna.

Nisu provedena istraživanja utjecaja lijeka PegIntron na reprodukciju. Pokazalo se da interferon alfa-2b izaziva pobačaje u primata. PegIntron bi vjerojatno imao isti učinak. Učinci na plodnost nisu utvrđeni. Nije poznato izlučuju li se sastojci ovog lijeka u mlijeko eksperimentalnih životinja ili u majčino mlijeko (vidjeti dio 4.6 za relevantne podatke o trudnoći i dojenju u ljudi). PegIntron nije pokazao genotoksičan potencijal.

Relativna netoksičnost monometoksipolietilenglikola (mPEG), koji se metabolizmom oslobađa iz lijeka PegIntron in vivo, dokazana je u pretkliničkim ispitivanjima akutne i subkronične toksičnosti u glodavaca i majmuna, u standardnim ispitivanjima embriofetalnog razvoja i testovima mutagenosti in vitro.

PegIntron s ribavirinom

Kada se primjenjivao u kombinaciji s ribavirinom, PegIntron nije prouzročio učinke koji već nisu bili opaženi prilikom zasebne primjene tih dvaju lijekova. Najveća promjena vezana uz liječenje bila je blaga do umjerena reverzibilna anemija, koja je bila teža od anemija prouzročenih samo jednim ili drugim lijekom.

Nisu provedena istraživanja na mladim životinjama kojima bi se utvrdili učinci liječenja lijekom PegIntron na rast, razvoj, spolno sazrijevanje i ponašanje. Rezultati pretkliničkih istraživanja toksičnosti na mladunčadi pokazali su malo, o dozi ovisno, smanjenje ukupnog rasta novorođenih štakora kojima se davao ribavirin (vidjeti dio 5.3 Sažetka opisa svojstava lijeka za Rebetol ako se PegIntron daje u kombinaciji s ribavirinom).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak

natrijev hidrogenfosfat, bezvodni natrijev dihidrogenfosfat dihidrat saharoza

polisorbat 80

Otapalo

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Ovaj lijek se smije rekonstituirati samo s priloženim otapalom (vidjeti dio 6.6). Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

Prije rekonstitucije 3 godine.

Nakon rekonstitucije

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u uporabi tijekom 24 sata pri 2°C - 8°C.

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba odmah primijeniti. Ne primijeni li se odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika, te ne bi smjeli biti dulji od 24 sata pri 2°C - 8°C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C).

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Prašak se nalazi u staklenoj bočici (kristalno staklo tipa I) volumena 2 ml s čepom od butilne gume prekrivenim aluminijskim „flip off“ zaštitnim zatvaračem s polipropilenskom kapicom. Otapalo se nalazi u staklenoj ampuli (kristalno staklo tipa I) volumena 2 ml.

PegIntron je dostupan u pakiranjima koja sadrže:

-1 bočicu s praškom za otopinu za injekciju i 1 ampulu s otapalom za parenteralnu primjenu;

-1 bočicu s praškom za otopinu za injekciju, 1 ampulu s otapalom za parenteralnu primjenu, 1 štrcaljku za injekciju, 2 igle za injekciju i 1 tupfer za čišćenje;

-4 bočice s praškom za otopinu za injekciju i 4 ampule s otapalom za parenteralnu primjenu;

-4 bočice s praškom za otopinu za injekciju, 4 ampule s otapalom za parenteralnu primjenu, 4 štrcaljke za injekciju, 8 igala za injekciju i 4 tupfera za čišćenje;

-6 bočica s praškom za otopinu za injekciju i 6 ampula s otapalom za parenteralnu primjenu;

-12 bočica s praškom za otopinu za injekciju, 12 ampula s otapalom za parenteralnu primjenu, 12 štrcaljki za injekciju, 24 igle za injekciju i 12 tupfera za čišćenje.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

PegIntron 50 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Svaka bočica mora se rekonstituirati sa 0,7 ml vode za injekcije za primjenu najviše 0,5 ml otopine. Tijekom pripreme lijeka PegIntron za injekciju, pri mjerenju doze i davanju injekcije, izgubi se mali dio volumena. Zato svaka bočica sadrži nešto veću količinu otapala i PegIntron praška kako bi se osigurala primjena deklarirane doze u 0,5 ml PegIntron otopine za injekciju. Koncentracija rekonstituirane otopine je 50 mikrograma/0,5 ml.

PegIntron 80 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Svaka bočica mora se rekonstituirati sa 0,7 ml vode za injekcije za primjenu najviše 0,5 ml otopine. Tijekom pripreme lijeka PegIntron za injekciju, pri mjerenju doze i davanju injekcije, izgubi se mali dio volumena. Zato svaka bočica sadrži nešto veću količinu otapala i PegIntron praška kako bi se osigurala primjena deklarirane doze u 0,5 ml PegIntron otopine za injekciju. Koncentracija rekonstituirane otopine je 80 mikrograma/0,5 ml.

PegIntron 100 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Svaka bočica mora se rekonstituirati sa 0,7 ml vode za injekcije za primjenu najviše 0,5 ml otopine. Tijekom pripreme lijeka PegIntron za injekciju, pri mjerenju doze i davanju injekcije, izgubi se mali dio volumena. Zato svaka bočica sadrži nešto veću količinu otapala i PegIntron praška kako bi se osigurala primjena deklarirane doze u 0,5 ml PegIntron otopine za injekciju. Koncentracija rekonstituirane otopine je 100 mikrograma/0,5 ml.

PegIntron 120 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Svaka bočica mora se rekonstituirati sa 0,7 ml vode za injekcije za primjenu najviše 0,5 ml otopine. Tijekom pripreme lijeka PegIntron za injekciju, pri mjerenju doze i davanju injekcije, izgubi se mali dio volumena. Zato svaka bočica sadrži nešto veću količinu otapala i PegIntron praška kako bi se osigurala primjena deklarirane doze u 0,5 ml PegIntron otopine za injekciju. Koncentracija rekonstituirane otopine je 120 mikrograma/0,5 ml.

PegIntron 150 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Svaka bočica mora se rekonstituirati sa 0,7 ml vode za injekcije za primjenu najviše 0,5 ml otopine. Tijekom pripreme lijeka PegIntron za injekciju, pri mjerenju doze i davanju injekcije, izgubi se mali dio volumena. Zato svaka bočica sadrži nešto veću količinu otapala i PegIntron praška kako bi se osigurala primjena deklarirane doze u 0,5 ml PegIntron otopine za injekciju. Koncentracija rekonstituirane otopine je 150 mikrograma/0,5 ml.

Uz pomoć sterilizirane štrcaljke i igle za injekciju, 0,7 ml vode za injekcije ubrizga se u bočicu s lijekom PegIntron. Bočicu treba nježno protresti da se prašak potpuno otopi. Tada se steriliziranom injekcijskom štrcaljkom može povući odgovarajuća doza lijeka i injicirati. Cjelovite upute nalaze se u prilogu Upute o lijeku.

Kao i kod drugih lijekova za parenteralnu primjenu, prije primjene se mora provjeriti izgled rekonstituirane otopine. Rekonstituirana otopina mora biti bistra i bezbojna. Ako je promijenila boju ili su prisutne čestice, rekonstituirana otopina se ne smije upotrijebiti. Neupotrijebljeni sadržaj potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

PegIntron 50 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju EU/1/00/131/001

EU/1/00/131/002

EU/1/00/131/003

EU/1/00/131/004

EU/1/00/131/005

EU/1/00/131/026

PegIntron 80 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju EU/1/00/131/006

EU/1/00/131/007

EU/1/00/131/008

EU/1/00/131/009

EU/1/00/131/010

EU/1/00/131/027

PegIntron 100 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju EU/1/00/131/011

EU/1/00/131/012

EU/1/00/131/013

EU/1/00/131/014

EU/1/00/131/015

EU/1/00/131/028

PegIntron 120 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju EU/1/00/131/016

EU/1/00/131/017

EU/1/00/131/018

EU/1/00/131/019

EU/1/00/131/020

EU/1/00/131/029

PegIntron 150 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju EU/1/00/131/021

EU/1/00/131/022

EU/1/00/131/023

EU/1/00/131/024

EU/1/00/131/025

EU/1/00/131/030

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. svibnja 2000.

Datum posljednje obnove odobrenja: 25. svibnja 2010.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

PegIntron 50 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici PegIntron 80 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici PegIntron 100 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici PegIntron 120 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici PegIntron 150 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

PegIntron 50 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici

Jedna napunjena brizgalica sadrži 50 mikrograma peginterferona alfa-2b, mjereno na bazi proteina. Jednom napunjenom brizgalicom dobiva se 50 mikrograma/0,5 ml peginterferona alfa-2b kada se rekonstituira prema uputama.

PegIntron 80 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici

Jedna napunjena brizgalica sadrži 80 mikrograma peginterferona alfa-2b, mjereno na bazi proteina. Jednom napunjenom brizgalicom dobiva se 80 mikrograma/0,5 ml peginterferona alfa-2b kada se rekonstituira prema uputama.

PegIntron 100 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici

Jedna napunjena brizgalica sadrži 100 mikrograma peginterferona alfa-2b, mjereno na bazi proteina. Jednom napunjenom brizgalicom dobiva se 100 mikrograma/0,5 ml peginterferona alfa-2b kada se rekonstituira prema uputama.

PegIntron 120 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici

Jedna napunjena brizgalica sadrži 120 mikrograma peginterferona alfa-2b, mjereno na bazi proteina. Jednom napunjenom brizgalicom dobiva se 120 mikrograma/0,5 ml peginterferona alfa-2b kada se rekonstituira prema uputama.

PegIntron 150 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici

Jedna napunjena brizgalica sadrži 150 mikrograma peginterferona alfa-2b, mjereno na bazi proteina. Jednom napunjenom brizgalicom dobiva se 150 mikrograma/0,5 ml peginterferona alfa-2b kada se rekonstituira prema uputama.

Djelatna tvar je kovalentni konjugat rekombinantnog interferona alfa-2b* s monometoksipolietilenglikolom. Jačina ovog lijeka ne smije se uspoređivati s jačinom drugih pegiliranih ili nepegiliranih proteina iz istog terapijskog razreda (vidjeti dio 5.1). *proizvedenog tehnologijom rekombinantne DNK na stanicama E.coli pomoću genetskim

inženjeringom dobivenog hibrida plazmida koji sadrži gen za interferon alfa-2b iz ljudskih leukocita.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna napunjena brizgalica sadrži 40 mg saharoze u 0,5 ml.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici.

Bijeli prašak.

Bistro i bezbojno otapalo.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Odrasli (trojna terapija)

PegIntron je u kombinaciji s ribavirinom i boceprevirom (trojna terapija) indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa C genotipa 1 u odraslih bolesnika (18 godina i starijih) s kompenziranom bolešću jetre koji prethodno nisu bili liječeni ili nisu uspješno odgovorili na prethodno liječenje (vidjeti

dio 5.1).

Molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin i boceprevir ako će se PegIntron primjenjivati u kombinaciji s tim lijekovima.

Odrasli (dvojna terapija i monoterapija)

PegIntron je indiciran za liječenje odraslih bolesnika (18 godina i starijih) s kroničnim hepatitisom C koji imaju pozitivan nalaz RNK virusa hepatitisa C (HCV-RNK), uključujući bolesnike s kompenziranom cirozom i/ili klinički stabilnom istodobnom infekcijom HIV-om (vidjeti dio 4.4).

PegIntron je u kombinaciji s ribavirinom (dvojna terapija) indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, uključujući bolesnike s klinički stabilnom istodobnom infekcijom HIV-om te u odraslih bolesnika koji nisu uspješno odgovorili na prethodno liječenje kombinacijom interferona alfa (pegiliranog ili nepegiliranog) i ribavirina ili na monoterapiju interferonom alfa (vidjeti dio 5.1).

Monoterapija interferonom, uključujući PegIntron, indicirana je uglavnom u slučaju nepodnošenja ribavirina ili kada je njegova primjena kontraindicirana.

Molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin ako će se PegIntron primjenjivati u kombinaciji s ribavirinom.

Pedijatrijska populacija (dvojna terapija)

PegIntron je indiciran u kombiniranom režimu s ribavirinom za liječenje djece u dobi od 3 i više godina te adolescenata koji imaju kronični hepatitis C, prethodno nisu bili liječeni, nemaju dekompenzaciju jetre i imaju pozitivan nalaz HCV-RNK.

Kad se odlučuje da se liječenje ne odgađa do odrasle dobi, bitno je uzeti u obzir da je kombinirana terapija dovela do zastoja u rastu, koji u nekih bolesnika može biti ireverzibilan. Odluku o liječenju treba donijeti za svakog bolesnika pojedinačno (vidjeti dio 4.4).

Molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin kapsule ili oralnu otopinu ako će se PegIntron primjenjivati u kombinaciji s ribavirinom.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje smije započeti i nadzirati samo liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s hepatitisom C.

Doziranje

PegIntron se primjenjuje supkutanom injekcijom jedanput na tjedan. Primjenjena doza u odraslih ovisi o tome primjenjuje li se u kombiniranoj terapiji (dvojnoj ili trojnoj) ili kao monoterapija.

PegIntron u kombiniranoj terapiji (dvojnoj ili trojnoj)

Dvojna terapija (PegIntron s ribavirinom): vrijedi za sve odrasle i pedijatrijske bolesnike u dobi od 3 godine i starije.

Trojna terapija (PegIntron s ribavirinom i boceprevirom): vrijedi za odrasle bolesnike s kroničnim hepatitisom C genotipa 1.

Odrasli – doza koju treba primijeniti

PegIntron 1,5 mikrograma/kg na tjedan u kombinaciji s ribavirin kapsulama.

Potrebna doza od 1,5 µg/kg lijeka PegIntron koja će se primijeniti u kombinaciji s ribavirinom određuje se prema kategorijama tjelesne težine i odgovarajućim jačinama lijeka PegIntron, kako je navedeno u Tablici 1. Ribavirin kapsule primjenjuju se peroralno svaki dan u dvije odvojene doze (ujutro i navečer), s hranom.

Tablica 1 Doziranje u kombiniranoj terapiji*

Tjelesna težina

PegIntron

 

Ribavirin kapsule

(kg)

Jačina lijeka

 

Primijeniti

Ukupna dnevna

Broj kapsula

 

PegIntron

 

jedanput na

doza ribavirina

(200 mg)

 

(µg/0,5 ml)

 

tjedan (ml)

(mg)

 

< 40

 

0,5

4a

40-50

 

0,4

4a

51-64

 

0,5

4a

65-75

 

0,5

5b

76-80

 

0,5

5b

81-85

 

0,5

6c

86-105

 

0,5

6c

> 105

 

0,5

7d

a:2 ujutro, 2 navečer

b:2 ujutro, 3 navečer

c:3 ujutro, 3 navečer

d:3 ujutro, 4 navečer

*Pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za boceprevir za detaljnije informacije o dozi boceprevira koju treba primijeniti u trojnoj terapiji.

Odrasli – trajanje liječenja – bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni

Trojna terapija: Pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za boceprevir.

Dvojna terapija: Predvidljivost trajnog virološkog odgovora – bolesnici zaraženi virusom genotipa 1 koji nisu uspjeli postići nemjerljivu HCV-RNK ili pokazati odgovarajući virološki odgovor u 4. ili 12. tjednu, imaju vrlo malu vjerojatnost da će postići trajan virološki odgovor te treba razmotriti obustavu liječenja (vidjeti dio 5.1).

Genotip 1:

-U bolesnika koji imaju nemjerljivu HCV-RNK u 12. tjednu liječenje treba nastaviti još sljedećih 9 mjeseci (tj. ukupno 48 tjedana).

-Bolesnike s mjerljivom HCV-RNK u 12. tjednu liječenja, ali smanjenom za ≥ 2 log od početne vrijednosti, treba ponovno testirati u 24. tjednu liječenja i ako je HCV-RNK nemjerljiva, trebaju nastaviti s cjelokupnom terapijom (tj. ukupno 48 tjedana). Međutim, ako je u 24. tjednu liječenja HCV-RNK još uvijek mjerljiva, treba razmotriti obustavu liječenja.

-U podskupini bolesnika s infekcijom genotipa 1 i malim virusnim opterećenjem

(< 600 000 IU/ml) koji postanu HCV-RNK negativni u 4. tjednu liječenja i ostanu HCV-RNK negativni u 24. tjednu, liječenje se može ili prekinuti nakon ta 24 tjedna liječenja ili nastaviti tijekom dodatna 24 tjedna (tj. ukupno trajanje liječenja od 48 tjedana). Međutim, liječenje u ukupnom trajanju od 24 tjedna može biti povezano s većim rizikom od relapsa nego liječenje u trajanju od 48 tjedana (vidjeti dio 5.1).

Genotipovi 2 ili 3:

Preporučuje se da se svi bolesnici liječe dvojnom terapijom 24 tjedna, osim bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om, čije liječenje treba trajati 48 tjedana.

Genotip 4:

Općenito se smatra da se bolesnici inficirani genotipom 4 teže liječe, a ograničeni podaci iz ispitivanja (n=66) pokazuju da ih je primjereno liječiti dvojnom terapijom jednako dugo kao kod genotipa 1.

Odrasli – trajanje liječenja - istodobna infekcija HCV-om i HIV-om

Dvojna terapija: Preporučeno trajanje liječenja za bolesnike s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om iznosi 48 tjedana dvojne terapije, bez obzira na genotip.

Predvidljivost odgovora i izostanka odgovora kod istodobne infekcije HCV-om i HIV-om – Rani virološki odgovor do 12. tjedna, definiran kao smanjenje količine virusa za 2 log ili kao nemjerljiva HCV-RNK, pokazao se prediktivnim čimbenikom za trajan terapijski odgovor. Negativna prediktivna vrijednost za trajan odgovor u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om liječenih lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom iznosila je 99% (67/68; Ispitivanje 1) (vidjeti dio 5.1). Za bolesnike s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om koji su primali dvojnu terapiju zabilježena je pozitivna prediktivna vrijednost od 50% (52/104; Ispitivanje 1).

Odrasli – trajanje liječenja – ponovljeno liječenje

Trojna terapija: Pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za boceprevir.

Dvojna terapija: Predvidljivost trajnog virološkog odgovora – svi bolesnici, bez obzira na genotip, u kojih su razine HCV-RNK u serumu bile ispod granice detekcije u 12. tjednu, trebaju primiti dvojnu terapiju u trajanju od 48 tjedana. Bolesnici u kojih se liječenje ponovilo, a nisu postigli virološki odgovor (tj. HCV-RNK ispod granice detekcije) u 12. tjednu, vjerojatno neće postići trajan virološki odgovor nakon 48 tjedana liječenja (vidjeti i dio 5.1).

U bolesnika s genotipom 1 koji nisu postigli virološki odgovor nije se ispitivalo ponovljeno liječenje kombiniranom terapijom pegiliranim interferonom alfa-2b i ribavirinom u trajanju duljem od

48 tjedana.

Pedijatrijska populacija (samo dvojna terapija) – doza koju treba primijeniti

Za djecu u dobi od 3 i više godina i adolescente doziranje lijeka PegIntron se određuje prema tjelesnoj površini, a ribavirina prema tjelesnoj težini. Preporučena doza lijeka PegIntron je 60 μg/m2 na tjedan, primijenjena supkutano u kombinaciji s 15 mg/kg na dan ribavirina, primijenjenog peroralno, uz obrok, u dvije odvojene doze (ujutro i navečer).

Pedijatrijska populacija (samo dvojna terapija) – trajanje liječenja

Genotip 1:

Preporučeno trajanje liječenja dvojnom terapijom je godinu dana. Ekstrapolacija iz kliničkih podataka za kombiniranu terapiju sa standardnim interferonom u pedijatrijskih bolesnika (negativna prediktivna vrijednost 96% za interferon alfa-2b/ribavirin) ukazuje da bolesnici koji nisu postigli virološki odgovor u 12. tjednu terapije najvjerojatnije neće postići trajan virološki odgovor. Zato se preporučuje obustaviti liječenje u djece i adolescenata koji primaju

kombinaciju PegIntron/ribavirin ako im HCV-RNK u 12. tjednu padne za < 2 log10 u odnosu na vrijednost prije liječenja ili ako imaju mjerljivu HCV-RNK u 24. tjednu liječenja.

Genotipovi 2 ili 3:

Preporučeno trajanje liječenja dvojnom terapijom je 24 tjedna.

Genotip 4:

Samo je petero djece i adolescenata s genotipom 4 liječeno u kliničkom ispitivanju kombinacije PegIntron/ribavirin. Preporučeno trajanje liječenja dvojnom terapijom je godinu dana. Preporučuje se obustaviti liječenje u djece i adolescenata koji primaju kombinaciju

PegIntron/ribavirin ako im HCV-RNK u 12. tjednu padne za < 2 log10 u odnosu na vrijednost prije liječenja ili ako imaju mjerljivu HCV-RNK u 24. tjednu liječenja.

PegIntron u monoterapiji – odrasli Doza koju treba primijeniti

U monoterapiji lijekom PegIntron primjenjuje se režim u dozi od 0,5 ili 1,0 μg/kg na tjedan. Najmanja dostupna jačina lijeka PegIntron je 50 µg/0,5 ml pa se u bolesnika kojima je propisana doza od

0,5 µg/kg na tjedan volumen doze mora prilagoditi kako je prikazano u Tablici 2. Kod doze od

1,0 µg/kg volumen se može prilagoditi na sličan način ili se mogu koristiti druge jačine lijeka kako je prikazano u Tablici 2. Monoterapija lijekom PegIntron nije ispitivana u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om.

Tablica 2 Doziranje u monoterapiji

 

0,5 µg/kg

 

1,0 µg/kg

 

Tjelesna

Jačina lijeka

 

Primijeniti

Jačina lijeka

 

Primijeniti

težina (kg)

PegIntron

 

jedanput na

PegIntron

 

jedanput na

 

(µg/0,5 ml)

 

tjedan (ml)

(µg/0,5 ml)

 

tjedan (ml)

30-35

50*

 

0,15

 

0,2

36-45

 

0,2

 

0,4

46-56

 

0,25

 

0,5

57-72

 

0,2

 

0,4

73-88

 

0,4

 

0,5

89-106

 

0,5

 

0,5

107-120**

 

0,4

 

0,5

Minimalni volumen koji se primjenjuje brizgalicom je 0,2 ml.

*Mora se koristiti bočica.

**Za bolesnike teže od 120 kg dozu lijeka PegIntron treba izračunati na temelju tjelesne težine pojedinog bolesnika. Za to će možda biti potrebna kombinacija različitih jačina i volumena lijeka PegIntron.

Trajanje liječenja

U bolesnika koji su pokazali virološki odgovor u 12. tjednu, liječenje treba nastaviti još najmanje tri mjeseca (tj. ukupno šest mjeseci). Odluku o produljenju liječenja na godinu dana treba temeljiti na prognostičkim čimbenicima (npr. genotip, dob > 40 godina, muški spol, premoštavajuća fibroza).

Prilagođavanje doze za sve bolesnike (monoterapija i kombinirana terapija)

Ako tijekom liječenja lijekom PegIntron u monoterapiji ili kombiniranoj terapiji nastupe teške nuspojave ili poremećaji laboratorijskih nalaza, doza lijeka PegIntron i/ili ribavirina mora se na odgovarajući način prilagoditi dok se nuspojave ne povuku. Ne preporučuje se smanjivati dozu boceprevira. Boceprevir se ne smije primijeniti bez lijeka PegIntron i ribavirina.

Budući da pridržavanje preporučenih doza može biti važno za ishod liječenja, potrebno je održavati dozu lijeka PegIntron i ribavirina što bliže preporučenoj standardnoj dozi. U kliničkim ispitivanjima utvrđene su smjernice za prilagodbu doze.

Smjernice za smanjenje doze u kombiniranoj terapiji

Tablica 2a Smjernice za prilagodbu doze u kombiniranoj terapiji na temelju laboratorijskih parametara

Laboratorijske

Smanjiti samo dnevnu

Smanjiti samo dozu

Obustaviti

vrijednosti

dozu ribavirina (vidjeti

lijeka PegIntron (vidjeti

kombiniranu

 

napomenu 1) ako:

napomenu 2) ako:

terapiju ako:

Hemoglobin

≥ 8,5 g/dl i < 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Odrasli: hemoglobin u

pad hemoglobina 2 g/dl tijekom bilo koja

 

bolesnika sa stabilnom

< 12 g/dl nakon

srčanom bolešću u

4 tjedna trajanja liječenja

4 tjedna liječenja

anamnezi

(trajno smanjenje doze)

smanjenom dozom

Djeca i adolescenti:

 

 

 

nije primjenjivo

 

 

 

Leukociti

-

≥ 1,0 x 109/l i

< 1,0 x 109/l

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Neutrofili

-

≥ 0,5 x 109/l i

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Trombociti

-

≥ 25 x 109/l i

< 25 x 109/l (odrasli)

 

 

< 50 x 109/l (odrasli)

< 50 x 109/l

 

 

≥ 50 x 109/l i

(djeca i adolescenti)

 

 

< 70 x 109/l

 

 

 

(djeca i adolescenti)

 

Direktni bilirubin

-

-

2,5 x GGN*

Indirektni bilirubin

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(tijekom > 4 tjedna)

Serumski kreatinin

-

-

> 2,0 mg/dl

Klirens kreatinina

-

-

Obustaviti davanje

 

 

 

ribavirina ako je

 

 

 

CrCL < 50 ml/min

Alanin

-

-

2 x početna

aminotransferaza

 

 

vrijednost i

(ALT)

 

 

> 10 x GGN*

ili

 

 

 

aspartat

 

 

2 x početna

aminotransferaza

 

 

vrijednost i

(AST)

 

 

> 10 x GGN*

*GGN – gornja granica normalnog raspona

Napomena 1: u odraslih bolesnika prvo smanjenje doze ribavirina je za 200 mg/dan (osim u bolesnika koji primaju 1400 mg, u kojih dozu treba smanjiti za 400 mg/dan). Ako je potrebno, drugo smanjenje doze je za dodatnih 200 mg/dan. Bolesnici kojima je doza ribavirina smanjena na dnevnu dozu od 600 mg uzimaju jednu kapsulu od 200 mg ujutro i dvije kapsule od 200 mg navečer.

U djece i adolescenata prvo smanjenje doze ribavirina je na 12 mg/kg na dan, a drugo smanjenje doze ribavirina je na 8 mg/kg na dan.

Napomena 2: u odraslih bolesnika prvo smanjenje doze lijeka PegIntron je na 1 μg/kg na tjedan. Ako je potrebno, drugo smanjenje doze lijeka PegIntron je na 0,5 μg/kg na tjedan. Za bolesnike koji su na monoterapiji lijekom PegIntron: za smanjenje doze vidjeti smjernice za smanjenje doze u monoterapiji.

U djece i adolescenata prvo smanjenje doze lijeka PegIntron je na 40 μg/m2 na tjedan, a drugo smanjenje doze lijeka PegIntron je na 20 μg/m2 na tjedan.

Smanjivanje doze lijeka PegIntron u odraslih bolesnika može se postići smanjivanjem propisanog volumena ili primjenom doze niže jačine, kako je prikazano u Tablici 2b. Smanjivanje doze lijeka PegIntron u djece i adolescenata postiže se prilagodbom preporučene doze u dva koraka: od početne doze od 60 μg/m2 na tjedan na 40 μg/m2 na tjedan, a zatim na 20 μg/m2 na tjedan, ako je potrebno.

Tablica 2b Smanjenje doze lijeka PegIntron u dva koraka u kombiniranoj terapiji u odraslih

Prvo smanjenje doze lijeka PegIntron na

Drugo smanjenje doze lijeka PegIntron na

1 μg/kg

 

 

 

0,5 μg/kg

 

 

 

Tjelesna

Jačina

Količina

Volumen

Tjelesna

Jačina

Količina

Volumen

težina

lijeka

lijeka

lijeka

težina

lijeka

lijeka

lijeka

(kg)

PegIntron

PegIntron

PegIntron

(kg)

PegIntron

PegIntron

PegIntron

 

(µg/0,5 ml)

koju treba

koji treba

 

(µg/0,5 ml)

koju treba

koji treba

 

 

primijeniti

primijeniti

 

 

primijeniti

primijeniti

 

 

(µg)

(ml)

 

 

(µg)

(ml)

< 40

0,35

< 40

0,2

40 – 50

0,2

40 – 50

0,25

51 – 64

0,35

51 – 64

0,2

65 – 75

0,35

65 – 75

0,35

76 – 85

0,5

76 – 85

0,2

86 - 105

0,4

86 – 105

0,5

> 105

0,35

> 105

0,4

Smjernice za smanjenje doze lijeka PegIntron u monoterapiji u odraslih

Smjernice za prilagodbu doze u odraslih bolesnika koji se liječe lijekom PegIntron u monoterapiji prikazane su u Tablici 3a.

Tablica 3a Smjernice za prilagodbu doze u monoterapiji lijekom PegIntron u odraslih na temelju laboratorijskih parametara

Laboratorijske

Smanjiti dozu lijeka PegIntron

Obustaviti liječenje lijekom

vrijednosti

na polovicu ako su:

PegIntron ako su:

Neutrofili

≥ 0,5 x 109/l i < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombociti

≥ 25 x 109/l i < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

U odraslih bolesnika koji primaju PegIntron u monoterapiji u dozi od 0,5 µg/kg smanjenje doze može se postići smanjenjem propisanog volumena za polovicu, kako je prikazano u Tablici 3b.

Tablica 3b Smanjenje doze lijeka PegIntron (0,25 µg/kg) u odraslih bolesnika koji primaju dozu od 0,5 µg/kg u monoterapiji

Tjelesna težina

Jačina lijeka

Količina lijeka

Volumen lijeka

(kg)

PegIntron

PegIntron koju treba

PegIntron koji treba

 

(µg/0,5 ml)

primijeniti (µg)

primijeniti (ml)

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

107-120**

0,2

Minimalni volumen koji se primjenjuje brizgalicom je 0,2 ml.

*Mora se koristiti bočica.

**Za bolesnike teže od 120 kg dozu lijeka PegIntron treba izračunati na temelju tjelesne težine pojedinog bolesnika. Za to će možda biti potrebna kombinacija različitih jačina i volumena lijeka PegIntron

U odraslih bolesnika koji primaju PegIntron u monoterapiji u dozi od 1,0 µg/kg smanjenje doze može se postići smanjenjem propisanog volumena za polovicu ili primjenom niže jačine doze, kako je prikazano u Tablici 3c.

Tablica 3c Smanjenje doze lijeka PegIntron (0,5 µg/kg) u odraslih bolesnika koji primaju dozu od 1,0 µg/kg u monoterapiji

Tjelesna težina

Jačina lijeka

Količina lijeka

Volumen lijeka

(kg)

PegIntron

PegIntron koju treba

PegIntron koji treba

 

(µg/0,5 ml)

primijeniti (µg)

primijeniti (ml)

30-35

50*

0,15

36-45

0,20

46-56

0,25

57-72

0,2

73-88

0,4

89-106

0,5

107-120**

0,4

Minimalni volumen koji se primjenjuje brizgalicom je 0,2 ml.

*Mora se koristiti bočica.

**Za bolesnike teže od 120 kg dozu lijeka PegIntron treba izračunati na temelju tjelesne težine pojedinog bolesnika. Za to će možda biti potrebna kombinacija različitih jačina i volumena lijeka PegIntron

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega Monoterapija

PegIntron treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika s umjerenim poremećajem bubrežne funkcije (klirens kretinina 30-50 ml/min) početnu dozu lijeka PegIntron treba smanjiti za 25%. Bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kretinina 15-29 ml/min) treba smanjiti početnu dozu lijeka PegIntron za 50%. Nema podataka o primjeni lijeka PegIntron u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti dio 5.2). Bolesnike s teškim oštećenjem bubrežne funkcije, uključujući i one na hemodijalizi, treba pomno nadzirati. Ako tijekom liječenja bubrežna funkcija oslabi, liječenje lijekom PegIntron treba obustaviti.

Kombinirana terapija

Bolesnici s klirensom kreatinina < 50 ml/min ne smiju se liječiti lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin). Bolesnike s oštećenom bubrežnom funkcijom u kojih se primjenjuje kombinirana terapija mora se pažljivije nadzirati zbog mogućnosti razvoja anemije.

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost liječenja lijekom PegIntron nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre te se stoga PegIntron ne smije primjenjivati u tih bolesnika.

Starije osobe (≥ 65 godina)

Nema očitih dobno uvjetovanih učinaka na farmakokinetiku lijeka PegIntron. Podaci prikupljeni u starijih bolesnika kojima je primijenjena jedna doza lijeka PegIntron ukazuju na to da nije potrebno prilagođavati dozu lijeka PegIntron s obzirom na dob (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

PegIntron se u kombinaciji s ribavirinom može primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 i više godina.

Način primjene

PegIntron se primjenjuje supkutanom injekcijom. Za posebne mjere za rukovanje lijekom, vidjeti dio 6.6. Bolesnici si mogu samostalno injicirati PegIntron ako liječnik odredi da je to prikladno i po potrebi uz medicinsko praćenje.

4.3 Kontraindikacije

-preosjetljivost na djelatnu tvar, bilo koji interferon ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

-teška srčana bolest u anamnezi, uključujući nestabilnu ili nekontroliranu srčanu bolest u prethodnih šest mjeseci (vidjeti dio 4.4);

-teške, iscrpljujuće bolesti;

-autoimuni hepatitis ili autoimuna bolest u anamnezi;

-teški poremećaj funkcije jetre ili dekompenzirana ciroza jetre;

-postojeća bolest štitnjače, osim ako se može kontrolirati konvencionalnom terapijom;

-epilepsija i/ili ugrožena funkcija središnjeg živčanog sustava (SŽS);

-bolesnici istodobno zaraženi HCV-om i HIV-om koji imaju cirozu i Child-Pugh rezultat ≥ 6;

-kombinirana primjena lijeka PegIntron i telbivudina;

Pedijatrijska populacija

-postojeće ili u anamnezi teško psihijatrijsko stanje, osobito teška depresija, suicidalne misli ili pokušaj samoubojstva.

Kombinirana terapija

Pročitajte i Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin i boceprevir ako će se PegIntron primjenjivati u kombiniranom liječenju u bolesnika s kroničnim hepatitisom C.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Psihijatrijski poremećaji i bolesti središnjeg živčanog sustava (SŽS)

U nekih su bolesnika primijećeni teški štetni učinci na SŽS, osobito depresija, suicidalne misli i pokušaj samoubojstva, za vrijeme liječenja lijekom PegIntron te čak i nakon obustave liječenja, uglavnom tijekom šestomjesečnog razdoblja praćenja. Kod liječenja alfa interferonima opaženi su drugi učinci na SŽS, uključujući agresivno ponašanje (ponekad usmjereno protiv drugih, poput homicidalnih ideja), bipolarne poremećaje, maniju, konfuziju i promjene mentalnog statusa. Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se uočili znakovi ili simptomi psihijatrijskih poremećaja. Pojave li se takvi simptomi, nadležni liječnik mora imati na umu moguću ozbiljnost ovih nuspojava te razmotriti potrebu za odgovarajućim liječenjem. Ako

psihijatrijski simptomi potraju ili se pogoršaju, ili se ustanove misli o samoubojstvu ili ubojstvu, preporučuje se obustaviti liječenje lijekom PegIntron te pratiti stanje bolesnika i po potrebi osigurati intervenciju psihijatra.

Bolesnici s postojećim ili u anamnezi zabilježenim teškim psihijatrijskim poremećajima

Ako se procijeni da je neophodno liječenje peginterferonom alfa-2b u bolesnika s postojećim ili u anamnezi zabilježenim teškim psihijatrijskim poremećajima, liječenje smije započeti isključivo nakon što se psihijatrijski poremećaj individualno dijagnostički i terapijski zbrine.

- Kontraindicirana je primjena lijeka PegIntron u djece i adolescenata s postojećim teškim psihijatrijskim bolestima ili anamnezom takvih bolesti (vidjeti dio 4.3). Među djecom i adolescentima koji su bili liječeni interferonom alfa-2b u kombinaciji s ribavirinom suicidalne misli i pokušaj samoubojstva su tijekom liječenja i tijekom šestomjesečnog razdoblja praćenja nakon liječenja prijavljeni češće u odnosu na odrasle bolesnike (2,4% naspram 1%). Kao i odrasli bolesnici, djeca i adolescenti su imali i druge psihijatrijske štetne događaje (npr. depresiju, emocionalnu labilnost i somnolenciju).

Bolesnici koji uzimaju/zlorabe sredstva ovisnosti

Bolesnici zaraženi HCV-om koji istodobno uzimaju sredstva ovisnosti (alkohol, kanabis i sl.) izloženi su povećanom riziku za razvoj psihijatrijskih poremećaja ili pogoršanju postojećih psihijatrijskih poremećaja kad se liječe alfa interferonom. Ako se procijeni da je liječenje alfa interferonom u takvih bolesnika neophodno, prije započinjanja liječenja treba pažljivo provjeriti postoje li psihijatrijske bolesti ili rizik od uživanja sredstava ovisnosti te ih na odgovarajući način zbrinuti. Po potrebi treba primijeniti interdisciplinarni pristup u ocjeni stanja, liječenju i praćenju takvog bolesnika, uz pomoć psihoterapeuta/psihijatra ili specijalista za liječenje ovisnosti. Bolesnike treba pomno nadzirati tijekom i nakon obustave liječenja. Preporučuje se rana intervencija u slučaju ponovne pojave ili novonastalog psihijatrijskog poremećaja i uživanja sredstava ovisnosti.

Rast i razvoj (djeca i adolescenti)

Za vrijeme liječenja u trajanju do 48 tjedana u bolesnika u dobi od 3 do 17 godina čest je bio gubitak tjelesne težine i zastoj u rastu. Dostupni dugoročni podaci u djece liječene kombiniranom terapijom pegiliranim interferonom/ribavirinom ukazuju na znatno usporenje rasta. U 32% (30/94) ispitanika je

5 godina nakon završetka liječenja zabilježeno smanjenje od > 15 percentila na percentilnoj krivulji visine za dob (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Procjena omjera koristi i rizika za svako pojedino dijete

Očekivanu korist od liječenja treba pažljivo odvagnuti u odnosu na nalaze o sigurnosti primjene u djece i adolescenata zabilježene u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

-Važno je uzeti u obzir da kombinirana terapija izaziva zastoj u rastu, koji u nekih bolesnika rezultira smanjenom visinom.

-Rizik treba vagati u odnosu na karakteristike bolesti u djeteta, kao što su dokaz progresije bolesti (naročito fibroza), popratne bolesti koje mogu negativno utjecati na progresiju bolesti (kao što je istodobna infekcija HIV-om) te prognostički faktori odgovora (HCV genotip i virusno opterećenje).

Kad god je to moguće, dijete treba liječiti nakon pubertetskog zamaha rasta kako bi se smanjio rizik od zastoja u rastu. Iako su podaci ograničeni, u 5-godišnjem opservacijskom ispitivanju praćenja nisu pronađeni dokazi dugoročnih učinaka na spolno sazrijevanje.

U nekih bolesnika, obično starijih, liječenih visokim dozama zbog onkoloških bolesti primijećeni su značajnije promijenjeno stanje svijesti i koma, uključujući slučajeve encefalopatije. Premda su ovi učinci općenito reverzibilni, nekolicini je bolesnika za potpun oporavak trebalo do tri tjedna. Vrlo rijetko su pri visokim dozama interferona alfa nastupili napadaji.

Svim bolesnicima uključenima u odabrana ispitivanja kroničnog hepatitisa C učinjena je biopsija jetre prije uključenja, no u nekim je slučajevima (tj. u bolesnika s genotipom 2 ili 3) moguće započeti liječenje bez histološke potvrde bolesti. Potrebno je proučiti važeće smjernice o liječenju kroničnog hepatitisa C kako bi se procijenila potreba za biopsijom jetre prije početka liječenja.

Akutna preosjetljivost

Tijekom liječenja interferonom alfa-2b rijetko su opažene akutne reakcije preosjetljivosti (npr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija, anafilaksija). Razvije li se takva reakcija tijekom liječenja lijekom PegIntron, treba odmah obustaviti liječenje i uvesti odgovarajuću terapiju. Prolazni osipi ne zahtijevaju prekid liječenja.

Kardiovaskularni sustav

Kao i kod liječenja interferonom alfa-2b, odrasle bolesnike s kongestivnim zatajenjem srca, infarktom miokarda i/ili prethodnim ili postojećim poremećajima srčanog ritma u anamnezi mora se pomno nadzirati tijekom liječenja lijekom PegIntron. U bolesnika s već postojećim srčanim poremećajima preporučuje se snimiti elektrokardiograme prije i tijekom liječenja. Srčane aritmije (prvenstveno supraventrikularne) obično dobro reagiraju na konvencionalnu terapiju, ali mogu zahtijevati obustavu liječenja lijekom PegIntron. Nema podataka u djece ili adolescenata sa srčanom bolešću u anamnezi.

Zatajenje jetre

PegIntron povećava rizik od dekompenzacije jetre i smrti u bolesnika s cirozom. Kao i sve interferone, primjenu lijeka PegIntron treba obustaviti u bolesnika u kojih se razvije produljenje koagulacijskih parametara jer to može ukazivati na dekompenzaciju jetre. U bolesnika s cirozom moraju se pomno nadzirati jetreni enzimi i funkcija jetre.

Pireksija

Iako pireksija može biti povezana sa sindromom nalik gripi koji je prijavljen često tijekom liječenja interferonom, moraju se isključiti drugi uzroci uporne pireksije.

Hidratacija

U bolesnika koji se liječe lijekom PegIntron mora se održavati primjerena hidratacija jer je u nekih bolesnika liječenih alfa interferonima zabilježena hipotenzija zbog nedostatka tekućine. Možda će biti potrebna nadoknada tekućine.

Promjene na plućima

Plućni infiltrati, pneumonitis i pneumonija, koji ponekad mogu rezultirati smrtnim ishodom, opaženi su rijetko u bolesnika liječenih interferonom alfa. U svakog bolesnika koji razvije pireksiju, kašalj, dispneju ili druge respiratorne simptome mora se napraviti rendgenska snimka pluća. Ako se na rendgenskoj snimci pluća otkriju plućni infiltrati ili se dokaže oštećenje plućne funkcije, bolesnika se mora pomno nadzirati te po potrebi obustaviti liječenje interferonom alfa. Čini se da su brz prekid liječenja interferonom alfa i primjena kortikosteroida povezani s povlačenjem plućnih štetnih događaja.

Autoimuna bolest

Tijekom liječenja interferonima alfa prijavljen je razvoj autoprotutijela i autoimunih poremećaja. Bolesnici s predispozicijom za razvoj autoimunih poremećaja mogu biti izloženi povećanom riziku. Bolesnike sa znakovima ili simptomima koji odgovaraju autoimunim poremećajima treba pažljivo pregledati te ponovno procijeniti rizike i koristi nastavka terapije interferonom (vidjeti i dio 4.4 Poremećaji štitnjače i dio 4.8).

U bolesnika s kroničnim hepatitisom C liječenih interferonom prijavljeni su slučajevi sindroma Vogt- Koyanagi-Harada (VKH). Taj sindrom je granulomatozni upalni poremećaj koji zahvaća oči, slušni sustav, moždane ovojnice i kožu. Ako se posumnja na VKH sindrom, treba prekinuti antivirusno liječenje i razmotriti liječenje kortikosteroidima (vidjeti dio 4.8).

Očne promjene

U rijetkim su slučajevima nakon liječenja alfa interferonima prijavljeni oftalmološki poremećaji, uključujući retinalna krvarenja, retinalne eksudate, seroznu ablaciju mrežnice te okluziju retinalne arterije ili vene (vidjeti dio 4.8). Svi bolesnici trebaju obaviti oftalmološki pregled prije početka liječenja. Svakom bolesniku koji se žali na očne simptome, uključujući gubitak oštrine vida ili suženje vidnog polja, odmah se mora učiniti temeljit oftalmološki pregled. Za vrijeme liječenja lijekom PegIntron preporučuje se periodički obavljati pregled vida, osobito u bolesnika s poremećajima koji mogu biti povezani s retinopatijom, poput šećerne bolesti ili hipertenzije. U bolesnika u kojih se razviju novi ili pogoršaju postojeći oftalmološki poremećaji treba razmotriti obustavu lijeka PegIntron.

Poremećaji štitnjače

U rijetkim su slučajevima odrasli bolesnici liječeni interferonom alfa zbog kroničnog hepatitisa C razvili poremećaj rada štitnjače, bilo hipotireozu ili hipertireozu. U približno 21% djece liječene kombiniranom terapijom lijekom PegIntron i ribavirinom povećala se koncentracija hormona koji stimulira štitnjaču (TSH). Dodatnih oko 2% ih je imalo prolazno sniženje ispod donje granice normale. Prije početka liječenja lijekom PegIntron mora se izmjeriti koncentracija TSH-a i svaki poremećaj funkcije štitnjače koji se tada otkrije mora se liječiti konvencionalnom terapijom. Treba odrediti koncentraciju TSH-a ako se u bolesnika tijekom liječenja razviju simptomi koji bi mogli ukazivati na moguću disfunkciju štitnjače. U slučaju poremećaja rada štitnjače liječenje lijekom PegIntron može se nastaviti ako se koncentracija TSH-a može lijekovima održavati unutar granica normale. Djecu i adolescente treba kontrolirati svaka 3 mjeseca kako bi se uočili eventualni znakovi poremećaja funkcije štitnjače (npr. TSH).

Metabolički poremećaji

Opaženi su hipertrigliceridemija i pogoršanje hipertrigliceridemije, koje ponekad može biti teško. Stoga se preporučuje praćenje koncentracije lipida.

Istodobna infekcija HCV-om i HIV-om

Mitohondrijska toksičnost i laktacidoza

Bolesnici istodobno zaraženi HIV-om koji primaju vrlo djelotvornu antiretrovirusnu terapiju (engl. Highly Active Anti-Retroviral Therapy, HAART) mogu biti izloženi većem riziku za razvoj laktacidoze. Potreban je oprez kada se PegIntron i ribavirin dodaju u vrlo djelotvornu antiretrovirusnu terapiju (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin).

Dekompenzacija jetre u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om i uznapredovalom cirozom

Bolesnici s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om i uznapredovalom cirozom jetre koji primaju vrlo djelotvornu antiretrovirusnu terapiju mogu imati povećan rizik od dekompenzacije jetre i smrti. Dodavanje alfa interferona, samih ili u kombinaciji s ribavirinom, može povećati rizik u ovoj podskupini bolesnika. Na početku liječenja bolesnika s istodobnom infekcijom ostali čimbenici koji mogu biti povezani s povećanim rizikom od dekompenzacije jetre uključuju liječenje didanozinom i povećanu koncentraciju bilirubina u serumu.

Bolesnike s istodobnom infekcijom koji primaju i antiretrovirusne lijekove i terapiju za liječenje hepatitisa treba pomno nadzirati te im tijekom liječenja treba određivati Child-Pugh rezultat. U bolesnika u kojih se razvija dekompenzacija jetre mora se odmah prekinuti primjenu lijekova protiv hepatitisa te ponovno razmotriti primjerenost antiretrovirusne terapije.

Hematološki poremećaji u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om

U odnosu na bolesnike inficirane samo HCV-om, bolesnici s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om koji primaju kombinaciju peginterferon alfa-2b/ribavirin i HAART mogu imati povećan rizik za razvoj hematoloških poremećaja (kao što su neutropenija, trombocitopenija i anemija). Premda se većina tih poremećaja može zbrinuti smanjivanjem doze, treba pomno nadzirati hematološke parametre u ovoj populaciji bolesnika (vidjeti dio 4.2, "Laboratorijski nalazi" u nastavku i dio 4.8). Bolesnici liječeni kombiniranom terapijom lijekom PegIntron i ribavirinom te zidovudinom izloženi su povećanom riziku za razvoj anemije te se stoga ne preporučuje istodobna primjena ove kombinacije sa zidovudinom (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s malim brojem CD4 stanica

Među bolesnicima istodobno zaraženima HCV-om i HIV-om malo je podataka o djelotvornosti i sigurnosti (N=25) za ispitanike s brojem CD4 stanica manjim od 200 stanica/µl. Stoga se nalaže oprez u liječenju bolesnika s malim brojem CD4 stanica.

Molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za antiretrovirusne lijekove koji će se uzimati istodobno s lijekovima za liječenje HCV-a kako biste saznali koji su toksični učinci specifični za svaki pojedini lijek, kako ih zbrinuti te kolika je mogućnost njihova preklapanja s toksičnim učincima lijeka PegIntron i ribavirina.

Istodobna infekcija HCV-om i HBV-om

U bolesnika istodobno zaraženih virusima hepatitisa B i C koji se liječe interferonom prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B (neki od njih s teškim posljedicama). Čini se da je učestalost takve reaktivacije niska.

Prije početka liječenja interferonom zbog hepatitisa C, u svih je bolesnika potrebno napraviti probir na hepatitis B; bolesnike istodobno zaražene hepatitisom B i C tada se mora pratiti i liječiti sukladno važećim kliničkim smjernicama.

Bolesti zuba i parodonta

U bolesnika koji su primali kombiniranu terapiju lijekom PegIntron i ribavirinom prijavljene su bolesti zuba i parodonta koje mogu dovesti do gubitka zuba. Uz to, i suhoća usta može štetno djelovati na zube i sluznicu usta tijekom dugotrajne kombinirane terapije lijekom PegIntron i ribavirinom. Bolesnici moraju temeljito prati zube dvaput na dan i redovito obavljati preglede zuba. Osim toga, neki bolesnici mogu i povraćati. U tom slučaju bolesnicima treba savjetovati da nakon povraćanja temeljito isperu usta.

Primatelji presatka organa

Nisu ispitivane sigurnost i djelotvornost lijeka PegIntron u monoterapiji ili u kombinaciji s ribavirinom u liječenju hepatitisa C u primatelja presatka jetre ili nekog drugog organa. Preliminarni podaci pokazuju da liječenje interferonom alfa može biti povezano s većom stopom odbacivanja bubrežnog presatka. Prijavljeno je i odbacivanje presatka jetre.

Ostalo

S obzirom da je prijavljeno da interferon alfa uzrokuje egzacerbaciju postojeće psorijaze i sarkoidoze, primjena lijeka PegIntron u bolesnika s psorijazom i sarkoidozom preporučuje se samo ako očekivana korist opravdava mogući rizik.

Laboratorijske pretrage

U svih se bolesnika prije početka liječenja moraju provesti standardne hematološke i biokemijske pretrage kao i ispitivanje funkcije štitnjače. Prihvatljive početne vrijednosti koje se mogu koristiti kao smjernice prije početka liječenja lijekom PegIntron su sljedeće:

 

trombociti

≥ 100 000/mm3

 

neutrofili

≥ 1500/mm3

 

koncentracija TSH

mora biti u granicama normalnih vrijednosti

Laboratorijske pretrage moraju se napraviti u 2. i 4. tjednu liječenja, a kasnije povremeno, prema kliničkoj procjeni. Tijekom liječenja treba povremeno mjeriti HCV-RNK (vidjeti dio 4.2).

Dugotrajna monoterapija održavanja

U kliničkom je ispitivanju dokazano da peginterferon alfa-2b u niskoj dozi (0,5 μg/kg na tjedan) nije djelotvoran u dugotrajnoj monoterapiji održavanja (srednja vrijedost trajanja 2,5 godine) radi prevencije progresije bolesti u bolesnika s kompenziranom cirozom jetre koji nisu odgovorili na liječenje. Nije zabilježen statistički značajan učinak na vrijeme do razvoja prvog kliničkog događaja (dekompenzacije jetre, hepatocelularnog karcinoma, smrti i/ili transplantacije jetre) u odnosu na bolesnike koji nisu primali lijek. Stoga se PegIntron ne smije primjenjivati u dugotrajnoj monoterapiji održavanja.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka PegIntron

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili insuficijencijom saharaza-izomaltaza ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija u 0,7 ml, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Telbivudin

Kliničko ispitivanje, u kojemu se ispitivala kombinacija telbivudina u dozi od 600 mg na dan s pegiliranim interferonom alfa-2a primijenjenim supkutano u dozi od 180 mikrograma jedanput na tjedan, pokazuje da je ova kombinacija povezana s povećanim rizikom za razvoj periferne neuropatije. Mehanizam u podlozi tih događaja nije poznat (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5 u Sažetku opisa svojstava lijeka za telbivudin). Štoviše, nije dokazana sigurnost i djelotvornost telbivudina u kombinaciji s interferonima u liječenju kroničnog hepatitisa B. Stoga je kombinacija lijeka PegIntron s telbivudinom kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Metadon

U bolesnika s kroničnim hepatitisom C koji su bili na stabilnoj metadonskoj terapiji održavanja i koji još nisu bili liječeni peginterferonom alfa-2b, dodavanje lijeka PegIntron u supkutanoj dozi od

1,5 mikrogram/kg na tjedan tijekom 4 tjedna povećalo je AUC R-metadona za približno 15% (95%-tni CI za procijenjeni omjer AUC-a: 103 – 128%). Klinički značaj ovog nalaza nije poznat, međutim, bolesnike treba nadzirati kako bi se uočili znakovi i simptomi mogućeg pojačanog sedativnog učinka kao i depresije disanja. Treba uzeti u obzir rizik od produljenja QTc-intervala, osobito u bolesnika koji uzimaju visoke doze metadona.

Učinak peginterferona alfa-2b na lijekove u istodobnoj primjeni

Moguća interakcija peginterferona alfa-2b (PegIntron) sa supstratima metaboličkih enzima ocijenjena je u 3 klinička farmakološka ispitivanja s primjenom višekratnih doza. U tim su ispitivanjima učinci režima višekratnih doza peginterferona alfa-2b (PegIntron) ispitivani u osoba s hepatitisom C (1,5 μg na tjedan) ili u zdravih ispitanika (1 μg na tjedan ili 3 μg na tjedan) (Tablica 4). Nije primijećena klinički značajna farmakokinetička interakcija između peginterferona alfa-2b (PegIntron) i tolbutamida, midazolama ili dapsona; stoga nije potrebna prilagodba doze kada se peginterferon alfa-2b (PegIntron) primjenjuje s lijekovima koji se metaboliziraju posredstvom CYP2C9, CYP3A4 i N-acetiltransferaze. Istodobna primjena peginterferona alfa-2b (PegIntron) s kofeinom ili dezipraminom umjereno povećava izloženost kofeinu i dezipraminu. Kada se PegIntron bolesnicima primjenjuje s lijekovima koji se metaboliziraju posredstvom CYP1A2 ili CYP2D6, razmjer smanjenja aktivnosti citokroma P450 vjerojatno neće imati kliničkog učinka, osim u slučaju lijekova uske terapijske širine (Tablica 5).

Tablica 4 Učinak peginterferona alfa-2b na lijekove u istodobnoj primjeni

 

 

 

Omjer geometrijskih sredina

 

 

 

(omjer sa/bez peginterferona

Lijek u istodobnoj

Doza peginterferona

Ispitivana populacija

alfa-2b)

 

primjeni

alfa-2b

 

AUC

Cmax

 

 

 

(90% CI)

(90% CI)

Kofein

1,5 µg/kg na tjedan

Ispitanici s kroničnim

1,39

1,02

(supstrat CYP1A2)

(4 tjedna)

hepatitisom C (N=22)

(1,27; 1,51)

(0,95; 1,09)

 

1 µg/kg na tjedan

Zdravi ispitanici

1,18

1,12

 

(4 tjedna)

(N=24)

(1,07; 1,31)

(1,05; 1,19)

 

3 µg/kg na tjedan

Zdravi ispitanici

1,36

1,16

 

(2 tjedna)

(N=13)

(1,25; 1,49)

(1,10; 1,24)

Tolbutamid

1,5 µg/kg na tjedan

Ispitanici s kroničnim

1,1#

NP

(supstrat CYP2C9)

(4 tjedna)

hepatitisom C (N=22)

(0,94; 1,28)

 

 

1 µg/kg na tjedan

Zdravi ispitanici

0,90#

NP

 

(4 tjedna)

(N=24)

(0,81; 1,00)

 

 

3 µg/kg na tjedan

Zdravi ispitanici

0,95

0,99

 

(2 tjedna)

(N=13)

(0,89; 1,01)

(0,92; 1,07)

Dekstrometorfan

1,5 µg/kg na tjedan

Ispitanici s kroničnim

0,96##

NP

bromid

(4 tjedna)

hepatitisom C (N=22)

(0,73; 1,26)

 

(supstrat CYP2D6 i

1 µg/kg na tjedan

Zdravi ispitanici

2,03#

NP

CYP3A)

(4 tjedna)

(N=24)

(1,55; 2,67)

 

Dezipramin

3 µg/kg na tjedan

Zdravi ispitanici

1,30

1,08

(supstrat CYP2D6)

(2 tjedna)

(N=13)

(1,18; 1,43)

(1,00; 1,16)

 

 

 

Omjer geometrijskih sredina

 

 

 

(omjer sa/bez peginterferona

Lijek u istodobnoj

Doza peginterferona

Ispitivana populacija

alfa-2b)

 

primjeni

alfa-2b

 

AUC

Cmax

 

 

 

(90% CI)

(90% CI)

Midazolam

1,5 µg/kg na tjedan

Ispitanici s kroničnim

1,07

1,12

(supstrat CYP3A4)

(4 tjedna)

hepatitisom C (N=24)

(0,91; 1,25)

(0,94; 1,33)

 

1 µg/kg na tjedan

Zdravi ispitanici

1,07

1,33

 

(4 tjedna)

(N=24)

(0,99; 1,16)

(1,15; 1,53)

 

3 µg/kg na tjedan

Zdravi ispitanici

1,18

1,24

 

(2 tjedna)

(N=13)

(1,06; 1,32)

(1,07; 1,43)

Dapson

1,5 µg/kg na tjedan

Ispitanici s kroničnim

1,05

1,03

(supstrat

(4 tjedna)

hepatitisom C (N=24)

(1,02; 1,08)

(1,00; 1,06)

N-acetiltransferaze)

 

 

 

 

# Izračunato na temelju podataka dobivenih iz mokraće prikupljene tijekom intervala od 48 sati ## Izračunato na temelju podataka dobivenih iz mokraće prikupljene tijekom intervala od 24 sata

Tablica 5 Mjere opreza za istodobnu primjenu (PegIntron treba primjenjivati uz oprez kada se primjenjuje istodobno sa sljedećim lijekovima)

Lijekovi

Znakovi, simptomi i liječenje

Mehanizam i faktori rizika

Teofilin

Istodobna primjena teofilina s ovim

Metabolizam teofilina potisnut je

 

lijekom (PegIntron) može povisiti

zbog inhibitornog djelovanja ovog

 

koncentracije teofilina u krvi.

lijeka (PegIntron) na CYP1A2.

 

Preporučuje se oprez kod istodobne

 

 

primjene teofilina s ovim lijekom

 

 

(PegIntron). Potrebno je pročitati

 

 

uputu o lijeku za teofilin kada se

 

 

primjenjuje istodobno s ovim

 

 

lijekom (PegIntron).

 

Tioridazin

Istodobna primjena tioridazina s

Metabolizam tioridazina potisnut je

 

ovim lijekom (PegIntron) može

zbog inhibitornog djelovanja ovog

 

povisiti koncentracije tioridazina u

lijeka (PegIntron) na CYP2D6.

 

krvi. Preporučuje se oprez kod

 

 

istodobne primjene tioridazina s

 

 

ovim lijekom (PegIntron). Potrebno

 

 

je pročitati uputu o lijeku za

 

 

tioridazin kada se primjenjuje

 

 

istodobno s ovim lijekom

 

 

(PegIntron).

 

Teofilin,

Kada su se primjenjivali u

Metabolizam drugih lijekova u jetri

Antipirin,

kombinaciji s drugim

možda će biti potisnut.

Varfarin

interferonskim pripravcima,

 

 

prijavljeno je povišenje

 

 

koncentracija ovih lijekova u krvi te

 

 

je stoga potreban oprez.

 

Zidovudin

Kada se primjenjuje u kombinaciji s

Mehanizam djelovanja nije poznat,

 

drugim interferonskim pripravcima,

no smatra se da oba lijeka imaju

 

može se pojačati supresivni učinak

depresivne učinke na koštanu srž.

 

na funkciju koštane srži i pogoršati

 

 

smanjenje broja krvnih stanica,

 

 

primjerice smanjenje broja bijelih

 

 

krvnih stanica.

 

Lijekovi

Znakovi, simptomi i liječenje

Mehanizam i faktori rizika

Imunosupresivna

Kada se primjenjuje u kombinaciji s

Smatra se da može doći do

terapija

drugim interferonskim pripravcima,

poticanja reakcija odbacivanja

 

učinak imunosupresivne terapije u

presatka.

 

bolesnika s transplantiranim

 

 

organom (bubreg, koštana srž i dr.)

 

 

može biti oslabljen.

 

U ispitivanju farmakokinetike višekratnih doza nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije između lijeka PegIntron i ribavirina.

Istodobna infekcija HCV-om i HIV-om

Analozi nukleozida

Primjena analoga nukleozida, samih ili u kombinaciji s drugim nukleozidima, izazvala je laktacidozu. Farmakološki gledano, ribavirin povećava razinu fosforiliranih metabolita purinskih nukleozida

in vitro. To djelovanje može povećati rizik od razvoja laktacidoze izazvane analozima purinskih nukleozida (npr. didanozinom ili abakavirom). Istodobna primjena ribavirina i didanozina se ne preporučuje. Prijavljeni su slučajevi mitohondrijske toksičnosti, osobito laktacidoze i pankreatitisa, od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin).

Egzacerbacija anemije uzrokovana ribavirinom prijavljena je u slučajevima kad je u režim liječenja HIV infekcije bio uključen zidovudin, međutim, točan mehanizam još treba razjasniti. Zbog povećanog rizika za razvoj anemije ne preporučuje se istodobna primjena ribavirina i zidovudina (vidjeti dio 4.4). Ako je već uspostavljen režim kombinirane antiretrovirusne terapije, treba razmotriti zamjenu zidovudina drugim lijekom. To je osobito važno u bolesnika koji su prethodno imali anemiju uzrokovanu zidovudinom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene generativne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Primjena lijeka PegIntron u plodnih žena preporučuje se samo ako tijekom liječenja koriste učinkovitu kontracepciju.

Kombinirana terapija s ribavirinom

Potreban je izniman oprez kako bi se izbjegla trudnoća u žena koje primaju PegIntron u kombinaciji s ribavirinom kao i u partnerica muških bolesnika koji se liječe lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom. Žene generativne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i

4 mjeseca nakon završetka liječenja. Muški bolesnici ili njihove partnerice moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 7 mjeseci nakon završetka liječenja (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin).

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni interferona alfa-2b u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Pokazalo se da je interferon alfa-2b izazivao pobačaje u primata. Vjerojatno i PegIntron ima ovaj učinak.

Mogući rizik za ljude nije poznat. PegIntron se smije koristiti tijekom trudnoće jedino ako moguća korist opravdava mogući rizik za plod.

Kombinirana terapija s ribavirinom

Kad se primjenjuje u trudnoći, ribavirin uzrokuje ozbiljne prirođene anomalije te je stoga liječenje ribavirinom u trudnica kontraindicirano.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se sastojci ovog lijeka u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti razvoja nuspojava u dojenčadi, dojenje se mora prekinuti prije početka liječenja.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o mogućim učincima liječenja lijekom PegIntron na plodnost muškaraca ili žena.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bolesnike koji tijekom liječenja lijekom PegIntron osjete umor, somnolenciju ili konfuziju treba upozoriti da izbjegavaju upravljanje motornim vozilima i rad sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Odrasli

Trojna terapija

Pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za boceprevir.

Dvojna terapija i monoterapija Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima, povezane s liječenjem lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom u odraslih bolesnika i opažene u više od polovice ispitanika, bile su umor, glavobolja i reakcije na mjestu injiciranja. Ostale nuspojave prijavljene u više od 25% ispitanika uključivale su mučninu, zimicu, nesanicu, anemiju, pireksiju, mialgiju, asteniju, bol, alopeciju, anoreksiju, gubitak tjelesne težine, depresiju, osip i razdražljivost. Najčešće prijavljene nuspojave bile su uglavnom blagog do umjerenog intenziteta i mogle su se zbrinuti bez potrebe za prilagođavanjem doze ili obustavom liječenja. Umor, alopecija, pruritus, mučnina, anoreksija, gubitak tjelesne težine, razdražljivost i nesanica javljaju se zamjetno rjeđe u bolesnika liječenih lijekom PegIntron u monoterapiji u odnosu na bolesnike liječene kombiniranom terapijom (vidjeti Tablicu 6).

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave povezane s liječenjem prijavljene su u odraslih osoba u kliničkim ispitivanjima ili tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih peginterferonom alfa-2b, uključujući PegIntron u monoterapiji ili kombinaciju PegIntron/ribavirin. Te su nuspojave navedene u Tablici 6 prema organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja (vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 6 Nuspojave prijavljene u odraslih osoba u kliničkim ispitivanjima ili tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih peginterferonom alfa-2b, uključujući PegIntron u monoterapiji ili PegIntron + ribavirin

Infekcije i infestacije

Vrlo često:

virusna infekcija*, faringitis*

Često:

bakterijska infekcija (uključujući sepsu), gljivična infekcija, gripa, infekcija

 

gornjih dišnih puteva, bronhitis, herpes simplex, sinusitis, upala srednjeg

 

uha, rinitis

Manje često:

infekcija na mjestu injiciranja, infekcija donjih dišnih puteva

Nepoznato:

reaktivacija hepatitisa B u bolesnika istodobno zaraženih HBV-om i

 

HCV-om

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često:

anemija, neutropenija

Često:

hemolitička anemija, leukopenija, trombocitopenija, limfadenopatija

Vrlo rijetko:

aplastična anemija

Nepoznato:

izolirana aplazija crvene krvne loze

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često:

preosjetljivost na lijek

Rijetko:

sarkoidoza

Nepoznato:

 

reakcije akutne preosjetljivosti uključujući angioedem, anafilaksija i

 

 

anafilaktičke reakcije uključujući anafilaktički šok, idiopatska

 

 

trombocitopenična purpura, trombocitna trombocitopenična purpura,

 

 

sistemski lupus eritematosus

Endokrini poremećaji

 

Često:

 

hipotireoza, hipertireoza

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često:

 

anoreksija

Često:

 

hipokalcijemija, hiperuricemija, dehidracija, pojačan tek

Manje često:

 

šećerna bolest, hipertrigliceridemija

Rijetko:

 

dijabetička ketoacidoza

Psihijatrijski poremećaji

 

Vrlo često:

 

depresija, anksioznost*, emocionalna labilnost*, narušena koncentracija,

 

 

nesanica

Često:

 

agresivnost, agitacija, ljutnja, promjene raspoloženja, neuobičajeno

 

 

ponašanje, nervoza, poremećaj spavanja, oslabljen libido, apatija,

 

 

neuobičajeni snovi, plač

Manje često:

 

samoubojstvo, pokušaj samoubojstva, suicidalne misli, psihoza,

 

 

halucinacija, napad panike

Rijetko:

 

bipolarni poremećaji

Nepoznato:

 

homicidne misli, manija

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

 

glavobolja, omaglica

Često:

 

amnezija, poremećaj pamćenja, sinkopa, migrena, ataksija, konfuzija,

 

 

neuralgija, parestezija, hipoestezija, hiperestezija, hipertonija,

 

 

somnolencija, poremećaj pažnje, tremor, disgeuzija

Manje često:

 

neuropatija, periferna neuropatija

Rijetko:

 

konvulzije

Vrlo rijetko:

 

cerebrovaskularno krvarenje, cerebrovaskularna ishemija, encefalopatija

Nepoznato:

 

facijalna paraliza, mononeuropatije

Poremećaji oka

 

Često:

 

poremećaj vida, zamagljen vid, fotofobija, konjunktivitis, iritacija oka,

 

 

poremećaj suznih žlijezda, bol u oku, suhoća oka

Manje često:

 

retinalni eksudati

Rijetko:

 

gubitak oštrine vida ili vidnog polja, retinalno krvarenje, retinopatija,

 

 

okluzija retinalne arterije, okluzija retinalne vene, optički neuritis, edem

 

 

papile, makularni edem

Nepoznato:

 

serozna ablacija mrežnice

Poremećaji uha i labirinta

Često:

 

oštećenje/gubitak sluha, tinitus, vrtoglavica

Manje često:

 

bol u uhu

Srčani poremećaji

 

Često:

 

palpitacije, tahikardija

Manje često:

 

infarkt miokarda

Rijetko:

 

kongestivno zatajenje srca, kardiomiopatija, aritmija, perikarditis

Vrlo rijetko:

 

srčana ishemija

Nepoznato:

 

perikardijalni izljev

Krvožilni poremećaji

 

Često:

 

hipotenzija, hipertenzija, crvenilo praćeno osjećajem užarenosti

Rijetko:

vaskulitis

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo često:

dispneja*, kašalj*

Često:

disfonija, epistaksa, respiratorni poremećaj, kongestija dišnog sustava,

 

kongestija sinusa, kongestija nosa, rinoreja, pojačana sekrecija u gornjim

 

dišnim putevima, faringolaringealna bol

Vrlo rijetko:

intersticijska bolest pluća

Nepoznato:

plućna fibroza, plućna arterijska hipertenzija#

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često:

povraćanje*, mučnina, bol u abdomenu, proljev, suha usta*

Često:

dispepsija, gastroezofagealna refluksna bolest, stomatitis, ulceracije u

 

ustima, glosodinija, krvarenje iz desni, konstipacija, flatulencija, hemoroidi,

 

heilitis, abdominalna distenzija, gingivitis, glositis, poremećaji zuba

Manje često:

pankreatitis, bol u ustima

Rijetko:

ishemijski kolitis

Vrlo rijetko:

ulcerozni kolitis

Nepoznato:

pigmentacija jezika

Poremećaji jetre i žuči

 

Često:

hiperbilirubinemija, hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često:

alopecija, pruritus*, suha koža*, osip*

Često:

psorijaza, reakcija fotoosjetljivosti, makulopapularni osip, dermatitis,

 

eritematozni osip, ekcem, noćno znojenje, hiperhidroza, akne, furunkuloza,

 

eritem, urtikarija, neuobičajena tekstura kose, poremećaj noktiju

Rijetko:

kožna sarkoidoza

Vrlo rijetko:

Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni

 

eritem

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često:

mialgija, artralgija, mišićno-koštana bol

Često:

artritis, bol u leđima, grčevi mišića, bol u ekstremitetima

Manje često:

bol u kostima, mišićna slabost

Rijetko:

rabdomioliza, miozitis, reumatoidni artritis

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često:

učestalo mokrenje, poliurija, nepravilnost mokraće

Rijetko:

zatajenje bubrega, insuficijencija bubrega

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često:

amenoreja, bol u dojkama, menoragija, menstrualni poremećaj, poremećaj

 

jajnika, vaginalni poremećaj, seksualna disfunkcija, prostatitis, erektilna

 

disfunkcija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

reakcija na mjestu injiciranja*, upala na mjestu injiciranja, umor, astenija,

 

razdražljivost, zimica, pireksija, bolest nalik gripi, bol

Često:

bol u prsištu, nelagoda u prsištu, bol na mjestu injiciranja, malaksalost,

 

edem lica, periferni edem, neuobičajeno osjećanje, žeđ

Rijetko:

nekroza na mjestu injiciranja

Pretrage

 

Vrlo često:

smanjenje tjelesne težine

* Ove su nuspojave bile česte (≥ 1/100 i < 1/10) u kliničkim ispitivanjima bolesnika liječenih lijekom PegIntron u monoterapiji.

# Značajka skupine lijekova koji sadrže interferon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija.

Opis odabranih nuspojava u odraslih osoba

U većini su slučajeva neutropenija i trombocitopenija bile blagog intenziteta (SZO stupanj 1 ili 2). Bilo je slučajeva teže neutropenije u bolesnika liječenih preporučenim dozama lijeka PegIntron u kombinaciji s ribavirinom (SZO stupnja 3 u 39 od 186 bolesnika [21%] i SZO stupnja 4 u 13 od 186 bolesnika [7%]).

U jednom su kliničkom ispitivanju prijavljeni po život opasni psihijatrijski događaji u približno 1,2% bolesnika liječenih lijekom PegIntron ili interferonom alfa-2b u kombinaciji s ribavirinom. Ti su događaji uključivali suicidalne misli i pokušaj suicida (vidjeti dio 4.4).

Čini se da je razvoj kardiovaskularnih štetnih događaja, osobito aritmije, uglavnom povezan s već postojećim kardiovaskularnim bolestima i prethodnim liječenjem kardiotoksičnim lijekovima (vidjeti dio 4.4). Kardiomiopatija, koja se može povući nakon obustave interferona alfa, prijavljena je rijetko u bolesnika u kojih nije bilo utvrđeno postojanje srčane bolesti.

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon alfa, posebice u bolesnika s faktorima rizika za PAH (poput portalne hipertenzije, infekcije HIV-om, ciroze). Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama najčešće nekoliko mjeseci nakon početka liječenja inteferonom alfa.

Oftalmološki poremećaji koji su rijetko prijavljeni kod primjene alfa interferona obuhvaćaju retinopatije (uključujući makularni edem), retinalna krvarenja, okluziju retinalne arterije ili vene, retinalne eksudate, gubitak oštrine vida ili vidnog polja, optički neuritis i edem papile (vidjeti dio 4.4).

Kod primjene alfa interferona prijavljen je širok raspon različitih autoimunih bolesti i bolesti posredovanih imunološkim sustavom, uključujući poremećaje štitnjače, sistemski lupus eritematosus, reumatoidni artritis (novonastali ili pogoršanje postojećeg), idiopatsku i trombocitnu trombocitopeničnu purpuru, vaskulitis te neuropatije uključujući mononeuropatije i sindrom Vogt- Koyanagi-Harada (vidjeti i dio 4.4).

Bolesnici s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om

Sažetak sigurnosnog profila

U bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om koji su primali PegIntron u kombinaciji s ribavirinom ostali neželjeni učinci (koji nisu prijavljeni u bolesnika inficiranih samo jednim virusom) prijavljeni u većim kliničkim ispitivanjima s učestalošću od > 5% uključuju: oralnu kandidijazu (14%), stečenu lipodistrofiju (13%), smanjen broj CD4 limfocita (8%), oslabljen tek (8%), povišene vrijednosti gama-glutamiltransferaze (9%), bol u leđima (5%), povišene vrijednosti amilaze u krvi (6%), povišene vrijednosti mliječne kiseline u krvi (5%), citolitički hepatitis (6%), povišene vrijednosti lipaze (6%) i bol u udovima (6%).

Opis odabranih nuspojava Mitohondrijska toksičnost

Mitohondrijska toksičnost i laktacidoza prijavljene su u HIV-pozitivnih bolesnika koji su primali nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze i dodatnu terapiju ribavirinom zbog istodobne infekcije HCV-om (vidjeti dio 4.4).

Laboratorijske vrijednosti u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om

Premda su se hematološki toksični učinci poput neutropenije, trombocitopenije i anemije javljali češće u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om, većina ih se mogla zbrinuti prilagodbom doze, a rijetko je trebalo ranije obustaviti liječenje (vidjeti dio 4.4). Hematološki poremećaji prijavljeni su češće u bolesnika koji su primali PegIntron u kombinaciji s ribavirinom u odnosu na bolesnike koji su primali interferon alfa-2b u kombinaciji s ribavirinom. U Ispitivanju 1 (vidjeti dio 5.1) smanjenje apsolutnog broja neutrofila na manje od 500 stanica/mm3 zabilježeno je u 4% (8/194) bolesnika, a smanjenje broja trombocita ispod 50 000/mm3 također u 4% (8/194) bolesnika koji su primali PegIntron u kombinaciji s ribavirinom. Anemija (hemoglobin < 9,4 g/dl) je prijavljena u 12% (23/194) bolesnika liječenih lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom.

Smanjenje broja CD4 limfocita

Liječenje lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom bilo je povezano sa smanjenjem apsolutnog broja CD4+ stanica u prva 4 tjedna, no bez smanjenja postotka CD4+ stanica. Pad broja CD4+ stanica bio je reverzibilan nakon smanjenja doze ili prestanka liječenja. Uporaba lijeka PegIntron u kombinaciji s ribavirinom nije imala vidljivih negativnih učinaka na kontrolu viremije HIV-a tijekom liječenja ili praćenja bolesnika. Dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti (N=25) za bolesnike s istodobnom infekcijom u kojih je broj CD4+ stanica bio < 200/μl (vidjeti dio 4.4).

Molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za antiretrovirusne lijekove koji će se uzimati istodobno s lijekovima za liječenje HCV-a kako biste saznali koji su toksični učinci specifični za svaki pojedini lijek, kako ih zbrinuti te kolika je mogućnost njihovog preklapanja s toksičnim učincima lijeka PegIntron i ribavirina.

Pedijatrijska populacija

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkom ispitivanju sa 107 djece i adolescenata (3 do 17 godina) liječenih kombiniranom terapijom lijekom PegIntron i ribavirinom bilo je potrebno prilagoditi dozu u 25% bolesnika, najčešće zbog anemije, neutropenije i gubitka tjelesne težine. Profil nuspojava u djece i adolescenata općenito je bio sličan onom zabilježenom u odraslih bolesnika, uz problem specifičan za pedijatrijsku populaciju koji se odnosi na zastoj u rastu. Tijekom kombinirane terapije lijekom PegIntron i ribavirinom u razdoblju do 48 tjedana zabilježen je zastoj u rastu, koji je u nekih bolesnika rezultirao smanjenom visinom (vidjeti dio 4.4). Gubitak težine i zastoj u rastu su tijekom liječenja bili vrlo česti (na kraju liječenja zabilježeno je prosječno smanjenje od 15 percentila za težinu i 8 percentila za visinu u odnosu na početne vrijednosti), a brzina rasta je bila usporena (70% bolesnika ispod

3. percentile).

Na kraju 24-tjednog praćenja nakon završetka liječenja vrijednosti su još uvijek bile smanjene u odnosu na početak ispitivanja za prosječno 3 percentile za težinu te za prosječno 7 percentila za visinu, dok je 20% djece i dalje imalo usporen rast (brzina rasta ispod 3. percentile). Devedeset i četiri od

107 djece uključeno je u 5-godišnje dugotrajno ispitivanje praćenja. Učinci na rast bili su manji u djece liječene 24 tjedna nego u one liječene 48 tjedana. Od razdoblja prije početka liječenja do završetka dugotrajnog praćenja, percentil visine za dob smanjio se za 1,3 percentila u djece liječene 24 tjedna odnosno za 9,0 percentila u djece liječene 48 tjedana. U 24% djece (11/46) liječene 24 tjedna i 40% djece (19/48) liječene 48 tjedana zabilježen je pad za > 15 percentila na percentilnoj krivulji rasta za dob od razdoblja prije početka liječenja do kraja 5-godišnjeg dugotrajnog praćenja u usporedbi s percentilima prije početka liječenja. Na kraju 5-godišnjeg dugotrajnog praćenja, u 11% djece (5/46) liječene 24 tjedna te 13% djece (6/48) liječene 48 tjedana primijećen je pad za > 30 percentila na percentilnoj krivulji rasta za dob u odnosu na vrijednost prije početka liječenja. Kada je u pitanju tjelesna težina, od razdoblja prije početka liječenja do završetka dugotrajnog praćenja percentili na percentilnoj krivulji težine za dob smanjili su se za 1,3 percentila u djece liječene 24 tjedna te za

5,5 percentila u djece liječene 48 tjedana. Kada je u pitanju indeks tjelesne mase (engl. body mass index, BMI), od razdoblja prije početka liječenja do završetka dugotrajnog praćenja percentili na percentilnoj krivulji indeksa tjelesne mase za dob smanjili su se za 1,8 percentila u djece liječene

24 tjedna te za 7,5 percentila u djece liječene 48 tjedana.Prosječno smanjenje na percentilnoj krivulji rasta nakon godinu dana dugoročnog praćenja bilo je najizraženije u djece pretpubertetske dobi. Smanjenje Z-vrijednosti za visinu, tjelesnu težinu i BMI primijećeno tijekom razdoblja liječenja u usporedbi s normativnom populacijom nije se potpuno oporavilo do kraja razdoblja dugotrajnog praćenja u djece liječene 48 tjedana (vidjeti dio 4.4).

U fazi liječenja u sklopu ovoga ispitivanja nuspojave koje su se najčešće pojavljivale u svih ispitanika bile su pireksija (80%), glavobolja (62%), neutropenija (33%), umor (30%), anoreksija (29%) i eritem na mjestu injiciranja (29%). Samo je 1 ispitanik prekinuo liječenje zbog nuspojave (trombocitopenije). Većina nuspojava prijavljenih u ispitivanju bila je blagog do umjerenog intenziteta. Teške nuspojave prijavljene su u 7% svih ispitanika (8/107) i uključivale su bol na mjestu injiciranja (1%), bol u udovima (1%), glavobolju (1%), neutropeniju (1%) i pireksiju (4%). Važne nuspojave koje su se pojavile tijekom liječenja u ovoj populaciji bolesnika su nervoza (8%), agresivnost (3%), ljutnja (2%),

depresija/depresivno raspoloženje (4%) i hipotireoza (3%), a 5 je ispitanika uzimalo levotiroksin za liječenje hipotireoze/povišenih razina TSH-a.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave povezane s liječenjem prijavljene su u ispitivanju u djece i adolescenata liječenih lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom. Te su nuspojave navedene u Tablici 7 po organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja (vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 7 Nuspojave prijavljene vrlo često, često ili manje često u kliničkom ispitivanju u

djece i adolescenata liječenih lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom

Infekcije i infestacije

 

Često:

 

gljivična infekcija, gripa, oralni herpes, upala srednjeg uha, streptokokni

 

 

faringitis, nazofaringitis, sinusitis

Manje često:

 

pneumonija, askarijaza, enterobijaza, herpes zoster, celulitis, infekcija

 

 

mokraćnog sustava, gastroenteritis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često:

 

anemija, leukopenija, neutropenija

Često:

 

trombocitopenija, limfadenopatija

Endokrini poremećaji

 

Često:

 

hipotireoza

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često:

 

anoreksija, smanjen tek

Psihijatrijski poremećaji

Često:

 

suicidalne misli§, pokušaj samoubojstva§, depresija, agresivnost, labilnost

 

 

afekta, ljutnja, agitacija, anksioznost, promjene raspoloženja, nemir, nervoza,

 

 

nesanica

Manje često:

 

neuobičajeno ponašanje, depresivno raspoloženje, emocionalni poremećaj,

 

 

strah, noćne more

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

 

glavobolja, omaglica

Često:

 

disgeuzija, sinkopa, poremećaj pažnje, somnolencija, loša kvaliteta spavanja

Manje često:

 

neuralgija, letargija, parestezije, hipoestezija, psihomotorička hiperaktivnost,

 

 

tremor

Poremećaji oka

 

Često:

 

bol u oku

Manje često:

 

krvarenje konjunktive, svrbež oka, keratitis, zamagljen vid, fotofobija

Poremećaji uha i labirinta

Često:

 

vrtoglavica

Srčani poremećaji

 

Često:

 

palpitacije, tahikardija

Krvožilni poremećaji

 

Često:

 

crvenilo praćeno osjećajem užarenosti

Manje često:

 

hipotenzija, bljedoća

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često:

 

kašalj, epistaksa, faringolaringealna bol

Manje često:

 

piskanje pri disanju, nelagoda u nosu, rinoreja

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često:

 

bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, povraćanje, mučnina

Često:

proljev, aftozni stomatitis, heilitis, ulceracije u ustima, nelagoda u želucu, bol

 

u ustima

Manje često:

dispepsija, gingivitis

Poremećaji jetre i žuči

Manje često:

hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često:

alopecija, suha koža

Često:

pruritus, osip, eritematozni osip, ekcem, akne, eritem

Manje često:

reakcija fotoosjetljivosti, makulopapularni osip, ljuštenje kože, poremećaj

 

pigmentacije, atopijski dermatitis, promjene boje kože

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često:

mialgija, artralgija

Često:

mišićno-koštana bol, bol u ekstremitetima, bol u leđima

Manje često:

kontrakcije mišića, trzanje mišića

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često:

proteinurija

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često:

žene: dismenoreja

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

eritem na mjestu injiciranja, umor, pireksija, zimica, bolest nalik gripi,

 

astenija, bol, malaksalost, razdražljivost

Često:

reakcija na mjestu injiciranja, svrbež na mjestu injiciranja, osip na mjestu

 

injiciranja, suhoća na mjestu injiciranja, bol na mjestu injiciranja, osjećaj

 

hladnoće

Rijetko

bol u prsima, nelagoda u prsima, bol u području lica

Pretrage

 

Vrlo često:

smanjena brzina rasta (smanjenje visine i/ili težine za dob)

Često:

povišene vrijednosti TSH-a u krvi, povišene vrijednosti tiroglobulina

Manje često:

pozitivna protutijela na tiroglobulin

Ozljede i trovanja

 

Manje često:

kontuzija

§ učinak razreda kod svih lijekova koji sadrže interferon alfa - prijavljeni kod liječenja standardnim interferonima u odraslih i pedijatrijskih bolesnika; kod lijeka PegIntron prijavljeni u odraslih bolesnika.

Opis odabranih nuspojava u djece i adolescenata

Promjene u laboratorijskim vrijednostima u kliničkom ispitivanju kombinacije PegIntron/ribavirin bile su većinom blage ili umjerene. Smanjenje razine hemoglobina, bijelih krvnih stanica, trombocita i neutrofila te povišenje razine bilirubina mogu zahtijevati smanjivanje doze ili trajnu obustavu liječenja (vidjeti dio 4.2). Iako su u nekih bolesnika liječenih lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom tijekom kliničkog ispitivanja opažene promjene laboratorijskih vrijednosti, te su se vrijednosti vratile na početnu razinu unutar nekoliko tjedana od prestanka terapije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Prijavljeni su slučajevi primjene do 10,5 puta veće doze od preporučene. Prijavljena maksimalna dnevna doza je 1200 µg u jednom danu. Štetni događaji zabilježeni u slučajevima predoziranja općenito su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lijeka PegIntron, iako težina tih događaja može biti povećana. Pokazalo se da standardne mjere za ubrzano uklanjanje lijeka, primjerice dijaliza, u ovom slučaju nisu korisne. Ne postoji specifičan protulijek za PegIntron te je, stoga, u slučaju predoziranja preporučeno simptomatsko liječenje uz pomni nadzor bolesnika. Propisivačima se savjetuje da, ako postoji, konzultiraju centar za otrovanja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, Interferoni, ATK oznaka: L03AB10.

Rekombinantni interferon alfa-2b kovalentnom je vezom povezan s monometoksipolietilenglikolom uz prosječni stupanj supstitucije od 1 mola polimera po molu proteina. Prosječna molekularna masa iznosi oko 31 300 daltona, od čega proteinski dio čini približno 19 300.

Mehanizam djelovanja

Ispitivanja in vitro i in vivo ukazuju na to da je za biološku aktivnost lijeka PegIntron odgovoran interferon alfa-2b.

Interferoni u stanicama djeluju vezivanjem za specifične membranske receptore na površini stanice. Ispitivanja s drugim interferonima pokazala su da su oni specifični za vrstu. Ipak, određene vrste majmuna, npr. Rhesus majmuni, osjetljive su na farmakodinamičku stimulaciju nakon izloženosti humanim interferonima tipa 1.

Nakon što se veže za staničnu membranu, interferon započinje složeni slijed događaja unutar stanice koji uključuju i indukciju određenih enzima. Smatra se da je taj proces barem djelomično odgovoran za različite stanične odgovore na interferon, uključujući inhibiciju replikacije virusa u stanicama inficiranima virusom, supresiju stanične proliferacije te imunomodulirajuća djelovanja poput pojačanja fagocitne aktivnosti makrofaga i povećanja specifične citotoksičnosti limfocita za ciljne stanice. Pojedino ili sva ova djelovanja mogu pridonijeti terapijskim učincima interferona.

Rekombinantni interferon alfa-2b također inhibira virusnu replikaciju in vitro i in vivo. Iako točan način protuvirusnog djelovanja rekombinantnog interferona alfa-2b nije poznat, čini se da on mijenja metabolizam stanice domaćina. Takvo djelovanje inhibira replikaciju virusa ili, ako do replikacije dođe, sprječava novonastale virione da napuste stanicu.

Farmakodinamički učinci

Farmakodinamika lijeka PegIntron ocijenjena je u ispitivanju u kojemu su zdravim ispitanicima davane sve veće pojedinačne doze lijeka, i to mjerenjem promjena oralne temperature, koncentracije efektornih proteina poput serumskog neopterina i 2'5'-oligoadenilat-sintetaze (2'5'-OAS) te promjena broja leukocita i neutrofila. Ispitanici liječeni lijekom PegIntron pokazali su blag, dozi sukladan porast tjelesne temperature. Nakon primjene pojedinačnih doza lijeka PegIntron između 0,25 i

2,0 mikrograma/kg na tjedan, serumska koncentracija neopterina povećala se proporcionalno dozi. Smanjenje broja neutrofila i leukocita na kraju 4. tjedna odgovaralo je dozi lijeka PegIntron.

Djelotvornost i sigurnost u kliničkoj primjeni - odrasli

Trojna terapija lijekom PegIntron, ribavirinom i boceprevirom

Pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za boceprevir.

Monoterapija lijekom PegIntron i dvojna terapija lijekom PegIntron i ribavirinom Bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni

Provedena su dva pivotalna ispitivanja: u jednom (C/I97-010) se primjenjivao PegIntron u monoterapiji, a u drugom (C/I98-580) PegIntron u kombinaciji s ribavirinom. Bolesnici pogodni za ova ispitivanja imali su kronični hepatitis C potvrđen pozitivnim nalazom HCV-RNK pomoću testa lančane reakcije polimerazom (PCR) (> 30 IU/ml), nalazom biopsije jetre koji odgovara histološkoj dijagnozi kroničnog hepatitisa koji nije mogao biti uzrokovan drugim čimbenikom te odstupanjem od normalne vrijednosti ALT-a u serumu.

U ispitivanju monoterapije lijekom PegIntron ukupno je 916 bolesnika s kroničnim hepatitisom C koji prethodno nisu bili liječeni primalo PegIntron (0,5; 1,0 ili 1,5 mikrograma/kg na tjedan) tijekom godinu dana, uz razdoblje praćenja od 6 mjeseci. Osim toga, 303 bolesnika su primala interferon alfa-2b (3 milijuna internacionalnih jedinica [mil. IU]) tri puta na tjedan kao usporedni lijek. Ovo ispitivanje je pokazalo da je PegIntron superioran interferonu alfa-2b (Tablica 8).

U ispitivanju lijeka PegIntron u kombinaciji s ribavirinom, 1530 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni primalo je tijekom godine dana jedan od sljedeća tri režima kombinirane terapije:

-PegIntron (1,5 mikrograma/kg na tjedan) + ribavirin (800 mg na dan), (n=511).

-PegIntron (1,5 mikrograma/kg na tjedan tijekom mjesec dana, a zatim 0,5 mikrograma/kg na tjedan tijekom preostalih 11 mjeseci) + ribavirin (1000/1200 mg na dan), (n=514).

-interferon alfa-2b (3 mil. IU triput na tjedan) + ribavirin (1000/1200 mg na dan), (n=505).

U ovom je ispitivanju kombinacija lijeka PegIntron (1,5 mikrograma/kg na tjedan) i ribavirina bila značajno djelotvornija od kombinacije interferona alfa-2b i ribavirina (Tablica 8), osobito u bolesnika inficiranih genotipom 1 (Tablica 9). Trajan terapijski odgovor određivao se na temelju stope odgovora na terapiju šest mjeseci nakon završetka liječenja.

HCV genotip i početne vrijednosti virusnog opterećenja prognostički su čimbenici koji utječu na stopu terapijskog odgovora. Međutim, u ovom se ispitivanju pokazalo da stopa odgovora ovisi i o dozi ribavirina primijenjenoj u kombinaciji s lijekom PegIntron ili interferonom alfa-2b. U bolesnika koji su primali > 10,6 mg/kg ribavirina (doza od 800 mg u bolesnika težine 75 kg) je, bez obzira na genotip ili virusno opterećenje, stopa odgovora bila značajno veća nego u onih koji su primali ≤ 10,6 mg/kg ribavirina (Tablica 9), dok je stopa odgovora u bolesnika koji su primali > 13,2 mg/kg ribavirina bila još i veća.

Tablica 8 Trajan virološki odgovor (% HCV-negativnih bolesnika)

 

 

PegIntron u monoterapiji

 

PegIntron + ribavirin

Režim liječenja

P 1,5

 

P 1,0

P 0,5

 

I

 

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Broj bolesnika

 

 

 

Odgovor na kraju

49%

 

41%

33%

 

24%

 

65%

56%

54%

liječenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trajan odgovor

23%*

 

25%

18%

 

12%

 

54%**

47%

47%

P 1,5

PegIntron 1,5 mikrograma/kg

 

 

 

 

 

 

 

P 1,0

PegIntron 1,0 mikrograma/kg

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5

PegIntron 0,5 mikrograma/kg

 

 

 

 

 

 

 

I

Interferon alfa-2b 3 mil. IU

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R

PegIntron (1,5 mikrograma/kg) + ribavirin (800 mg)

 

 

 

 

 

P 0,5/R

PegIntron (1,5 do 0,5 mikrograma/kg) + ribavirin (1000/1200 mg)

 

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 mil.IU.) + ribavirin (1000/1200 mg)

 

 

 

*

p < 0,001 za P 1,5 u odnosu na I

 

 

 

 

 

 

 

**p = 0,0143 za P 1,5/R u odnosu na I/R

Tablica 9 Stopa trajnog terapijskog odgovora kod kombinacije PegIntron + ribavirin (prema dozi ribavirina, genotipu i virusnom opterećenju)

HCV genotip

Doza ribavirina

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

(mg/kg)

 

 

 

Svi genotipovi

Svi

54%

47%

47%

 

10,6

50%

41%

27%

 

 

> 10,6

 

61%

48%

47%

Genotip 1

 

Svi

 

42%

34%

33%

 

 

10,6

 

38%

25%

20%

 

 

> 10,6

 

48%

34%

34%

Genotip 1

 

Svi

 

73%

51%

45%

600 000 IU/ml

10,6

 

74%

25%

33%

 

 

> 10,6

 

71%

52%

45%

Genotip 1

 

Svi

 

30%

27%

29%

> 600 000 IU/ml

10,6

 

27%

25%

17%

 

 

> 10,6

 

37%

27%

29%

 

Svi

 

82%

80%

79%

 

 

10,6

 

79%

73%

50%

 

 

> 10,6

 

88%

80%

80%

P 1,5/R

PegIntron (1,5 mikrograma/kg) + ribavirin (800 mg)

 

 

 

P 0,5/R

PegIntron (1,5 do 0,5 mikrograma/kg) + ribavirin (1000/1200 mg)

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 mil. IU) + ribavirin (1000/1200 mg)

 

 

U ispitivanju lijeka PegIntron u monoterapiji je kvaliteta života bila općenito manje narušena u bolesnika koji su primali PegIntron 0,5 mikrograma/kg nego u bolesnika koji su primali PegIntron 1,0 mikrograma/kg jedanput na tjedan ili interferon alfa-2b u dozi od 3 milijuna IU triput na tjedan.

U drugom su ispitivanju 224 bolesnika s genotipom 2 ili 3 tijekom 6 mjeseci supkutano primala PegIntron u dozi od 1,5 mikrograma/kg jedanput na tjedan, u kombinaciji s ribavirinom peroralno u dozi od 800-1400 mg (na temelju tjelesne težine, samo su tri bolesnika koja su težila > 105 kg primila dozu od 1400 mg) (Tablica 10). 24% bolesnika imalo je premoštavajuću fibrozu ili cirozu jetre (Knodell 3/4).

Tablica 10 Virološki odgovor na kraju liječenja, trajan virološki odgovor i relaps prema HCV genotipu i virusnom opterećenju*

 

PegIntron 1,5 μg/kg jedanput na tjedan + ribavirin 800-1400 mg/dan

 

Odgovor na kraju

Trajan virološki odgovor

Relaps

 

liječenja

 

 

 

Svi ispitanici

94% (211/224)

81% (182/224)

12% (27/224)

HCV 2

100% (42/42)

93% (39/42)

7%

(3/42)

600 000 IU/ml

100% (20/20)

95% (19/20)

5%

(1/20)

> 600 000 IU/ml

100% (22/22)

91% (20/22)

9%

(2/22)

HCV 3

93% (169/182)

79% (143/182)

14% (24/166)

600 000 IU/ml

93% (92/99)

86% (85/99)

8%

(7/91)

> 600 000 IU/ml

93% (77/83)

70% (58/83)

23%

(17/75)

*Za sve ispitanike s nemjerljivom HCV-RNK u 12. tjednu praćenja i nedostatkom podataka u 24. tjednu praćenja, smatralo se da imaju trajan odgovor. Za sve ispitanike s nepotpunim podacima tijekom i nakon 12. tjedna praćenja smatralo se da nisu odgovorili u 24. tjednu praćenja.

Šestomjesečno liječenje u ovom ispitivanju podnosilo se bolje nego jednogodišnje liječenje u pivotalnom ispitivanju kombinirane terapije: obustava liječenja u 5% naspram 14% bolesnika, a prilagodba doze u 18% naspram 49%.

U jednom nekomparativnom ispitivanju je 235 bolesnika s genotipom 1 i malim virusnim opterećenjem (< 600 000 IU/ml) supkutano primalo PegIntron u dozi od 1,5 mikrograma/kg jedanput na tjedan, u kombinaciji s ribavirinom u dozi prilagođenoj tjelesnoj težini. Ukupna stopa trajnog terapijskog odgovora nakon 24 tjedna liječenja iznosio je 50%. Od ukupnog broja bolesnika, njih 41% (97/235) je imalo nemjerljivu HCV-RNK u plazmi u 4. i 24. tjednu liječenja. U toj je podskupini udio trajnog terapijskog odgovora iznosio 92% (89/97). Visok udio trajnog odgovora u ovoj podskupini bolesnika utvrđen je preliminarnom analizom (n=49) te je prospektivno potvrđen (n=48).

Ograničeni prethodni podaci pokazuju da bi liječenje u trajanju od 48 tjedana moglo biti povezano s većom stopom trajnog odgovora (11/11) i manjim rizikom od relapsa (0/11 u odnosu na 7/96 nakon 24 tjedna liječenja).

U velikom randomiziranom ispitivanju uspoređivala se sigurnost i djelotvornost 48-tjedne primjene dvaju režima liječenja kombinacijom lijeka PegIntron i ribavirina [PegIntron u supkutanoj dozi od

1,5 μg/kg ili 1 μg/kg jedanput na tjedan, u oba slučaja u kombinaciji s peroralnom dozom ribavirina od 800 do 1400 mg na dan (u dvije odijeljene doze)] i liječenja peginterferonom alfa-2a primijenjenim supkutano u dozi od 180 μg jedanput na tjedan sa 1000 do 1200 mg ribavirina peroralno na dan (u dvije odijeljene doze) u 3070 bolesnika s kroničnim hepatitisom C genotipa 1 koji prethodno nisu bili liječeni. Odgovor na liječenje se mjerio trajnim virološkim odgovorom (engl. sustained virologic response, SVR) koji se definira kao nemjerljiva koncentracija HCV-RNK 24 tjedna nakon prestanka liječenja (vidjeti Tablicu 11).

Tablica 11 Virološki odgovor u 12. tjednu liječenja, odgovor na kraju liječenja, stopa relapsa* i trajan virološki odgovor (SVR)

Liječena skupina

 

% (broj) bolesnika

 

 

PegIntron 1,5 µg/kg +

PegIntron 1 µg/kg +

peginterferon alfa-2a

 

ribavirin

ribavirin

180 µg + ribavirin

Nemjerljiva HCV-RNK

40 (407/1019)

36 (366/1016)

45 (466/1035)

u 12. tjednu liječenja

 

 

 

Odgovor na kraju

53 (542/1019)

49 (500/1016)

64 (667/1035)

liječenja

 

 

 

Relaps

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

SVR

40 (406/1019)

38 (386/1016)

41 (423/1035)

 

 

 

 

SVR u bolesnika s

 

 

 

nemjerljivom

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

HCV-RNK u 12. tjednu

 

 

 

liječenja

 

 

 

* (određivanje HCV-RNK metodom PCR, s donjom granicom kvantifikacije od 27 IU/ml)

Izostanak ranog virološkog odgovora u 12. tjednu liječenja (mjerljiva HCV-RNK uz smanjenje za < 2 log10 od početne vrijednosti) bio je kriterij za obustavu liječenja.

U sve su tri liječene skupine stope trajnog virološkog odgovora bile slične. U bolesnika afroameričkog podrijetla (što je poznat slabi prognostički faktor za eradikaciju HCV-a), liječenjem kombinacijom PegIntron (u dozi od 1,5 µg/kg)/ribavirin postignuta je veća stopa trajnog virološkog odgovora u odnosu na primjenu doze lijeka PegIntron od 1 µg/kg. Kod primjene lijeka PegIntron u dozi od

1,5 µg/kg uz ribavirin, stopa trajnog virološkog odgovora bila je manja u bolesnika s cirozom, bolesnika s normalnim koncentracijama ALT-a, bolesnika s početnim virusnim opterećenjem

> 600 000 IU/ml i bolesnika starijih od 40 godina. U bolesnika bijele rase stopa trajnog virološkog odgovora bila je veća nego u afroameričkih bolesnika. Među bolesnicima u kojih je na kraju liječenja HCV-RNK bio nemjerljiv, stopa recidiva iznosila je 24%.

Predvidljivost trajnog virološkog odgovora – bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni: Virološki odgovor do 12. tjedna definira se kao smanjenje količine virusa za najmanje 2 log ili kao nemjerljiva HCV-RNK. Virološki odgovor do 4. tjedna definira se kao smanjenje količine virusa za najmanje

1 log ili kao nemjerljiva HCV-RNK. Pokazalo se da ove vremenske točke (4. i 12. tjedan liječenja) imaju prediktivnu vrijednost za trajan odgovor (Tablica 12).

Tablica 12 Prediktivna vrijednost virološkog odgovora za vrijeme liječenja kod primjene kombinirane terapije lijekom PegIntron 1,5 µg/kg i ribavirinom 800-1400 mg

 

 

Negativno

 

 

Pozitivno

 

 

Bez

 

 

 

 

 

 

odgovora u

 

 

Odgovor u

 

 

 

navedenom

Bez

Negativna

navedenom

 

Pozitivna

 

tjednu

trajnog

prediktivna

tjednu

Trajan

prediktivna

 

liječenja

odgovora

vrijednost

liječenja

odgovor

vrijednost

Genotip 1*

 

 

 

 

 

Do 4. tjedna ***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNK negativna

65%

92%

 

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

 

 

 

 

 

 

 

HCV-RNK negativna

95%

54%

ili virusno

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

opterećenje manje za

 

 

 

 

 

 

≥ 1 log

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 12. tjedna ***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNK negativna

85%

81%

 

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

HCV-RNK negativna

N/A

57%

ili virusno

 

 

 

 

 

(402/709)

opterećenje manje za

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

Genotip 2, 3**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 12. tjedna

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNK negativna

50%

83%

ili virusno

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

opterećenje manje za

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

*Genotip 1 liječi se 48 tjedana **Genotip 2, 3 liječe se 24 tjedna

*** Prikazani rezultati odnose se na jednu vremensku točku. Moguće je da neki bolesnik nedostaje ili da ima različite rezultate u 4. ili 12. tjednu.

U protokolu su korišteni sljedeći kriteriji: ako je u 12. tjednu HCV-RNK pozitivna i smanjena za < 2 log10 od početne vrijednosti, bolesniku se liječenje obustavlja. Ako je u 12. tjednu HCV-RNK pozitivna i smanjena za ≥ 2 log10 od početne vrijednosti, HCV-RNK se ponovno određuje u 24. tjednu, i ako je pozitivna, bolesniku se obustavlja liječenje.

Negativna prediktivna vrijednost za trajan virološki odgovor u bolesnika liječenih lijekom PegIntron u monoterapiji bila je 98%.

Bolesnici s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om

Dva su ispitivanja provedena u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om. Terapijski odgovor u oba ispitivanja prikazan je u Tablici 13. Ispitivanje 1 (RIBAVIC; P01017) bilo je randomizirano, multicentrično ispitivanje u koje je uključeno 412 prethodno neliječenih odraslih bolesnika s kroničnim hepatitisom C koji su istodobno bili zaraženi HIV-om. Bolesnici su bili randomizirani u skupine koje su primale PegIntron (1,5 μg/kg na tjedan) i ribavirin (800 mg na dan) ili interferon alfa-2b (3 mil. IU triput na tjedan) i ribavirin (800 mg na dan) tijekom 48 tjedana. Razdoblje praćenja trajalo je 6 mjeseci. Ispitivanje 2 (P02080) bilo je randomizirano ispitivanje u jednom centru u koje je uključeno 95 prethodno neliječenih odraslih bolesnika s kroničnim hepatitisom C koji su istodobno bili zaraženi HIV-om. Bolesnici su bili randomizirani tako da su primali PegIntron (100 ili 150 μg na tjedan ovisno o tjelesnoj težini) i ribavirin (800-1200 mg na dan ovisno o tjelesnoj težini) ili interferon alfa-2b (3 mil. IU tri puta na tjedan) i ribavirin (800-1200 mg na dan ovisno o tjelesnoj težini). Liječenje je trajalo 48 tjedana, a razdoblje praćenja 6 mjeseci, osim u bolesnika inficiranih genotipovima 2 ili 3 i virusnim opterećenjem < 800 000 IU/ml (Amplicor) koji su liječeni 24 tjedna uz razdoblje praćenja od 6 mjeseci.

Tablica 13 Trajan virološki odgovor prema genotipu nakon liječenja lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om

 

Ispitivanje 11

Ispitivanje 22

 

PegIntron

Interferon

 

PegIntron (100

Interferon

 

 

(1,5 μg/kg

alfa-2b

 

ili 150c μg na

alfa-2b

 

 

na tjedan) +

(3 mil. IU

 

tjedan) +

(3 mil. IU

 

 

ribavirin

triput na

 

ribavirin (800

triput na

 

 

(800 mg)

tjedan) +

p –

do 1200 mg)d

tjedan) +

p -

 

 

ribavirin

vrijednosta

 

ribavirin (800

vrijednostb

 

 

(800 mg)

 

 

do 1200 mg)d

 

Svi

27%

20%

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

 

(56/205)

(41/205)

 

 

 

 

Genotip 1,

17%

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

(21/125)

 

 

 

 

 

Genotip 2,

44%

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

(35/80)

 

 

 

 

 

mil. IU = milijun internacionalnih jedinica;

a:p-vrijednost dobivena Cochran-Mantel Haenszelovim hi-kvadrat testom;

b:p-vrijednost dobivena hi-kvadrat testom.

c:ispitanici teški < 75 kg primali su 100 μg lijeka PegIntron na tjedan, a ispitanici teški ≥ 75 kg primali su 150 μg lijeka PegIntron na tjedan.

d:doza ribavirina iznosila je 800 mg za bolesnike < 60 kg, 1000 mg za bolesnike 60-75 kg, te 1200 mg za bolesnike > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histološki odgovor: Biopsije jetre učinjene su prije i nakon liječenja u Ispitivanju 1, a nalazi su bili dostupni za 210 od 412 ispitanika (51%). I Metavir rezultat i stupanj po Ishaku smanjili su se u ispitanika liječenih lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom. To je smanjenje bilo značajno u bolesnika koji su odgovorili na liječenje (-0,3 za Metavir i -1,2 za Ishak) te stabilno (-0,1 za Metavir i - 0,2 za Ishak) u bolesnika bez odgovora. Što se tiče aktivnosti bolesti, do poboljšanja je došlo u približno jedne trećine bolesnika s trajnim odgovorom, dok pogoršanje nije nastupilo niti u jednog. U ovom ispitivanju nije opaženo poboljšanje fibroze. Steatoza se značajno poboljšala u bolesnika inficiranih genotipom 3 HCV-a.

Ponovljeno liječenje kombinacijom PegIntron/ribavirin nakon prethodnog neuspješnog liječenja

U nekomparativnom ispitivanju su 2293 bolesnika s umjerenom do teškom fibrozom, u kojih prethodno liječenje interferonom alfa u kombinaciji s ribavirinom nije bilo uspješno, ponovno liječena lijekom PegIntron u supkutanoj dozi od 1,5 mikrograma/kg jedanput na tjedan u kombinaciji s ribavirinom u dozi prilagođenoj tjelesnoj težini. Neuspjeh prethodne terapije definiran je kao relaps ili izostanak odgovora (pozitivan nalaz HCV-RNK nakon najmanje 12 tjedana liječenja).

Bolesnici koji su imali negativan nalaz HCV-RNK u 12. tjednu liječenja nastavili su s liječenjem tijekom 48 tjedana te ih se pratilo još 24 tjedna nakon završetka liječenja. Odgovor u 12. tjednu definiran je kao nemjerljiva HCV-RNK nakon 12 tjedana liječenja. Trajan virološki odgovor definiran je kao nemjerljiva HCV-RNK u 24. tjednu nakon završetka liječenja (Tablica 14).

Tablica 14 Stope odgovora na ponovljeno liječenje u bolesnika u kojih je prethodno liječenje bilo neuspješno

 

Bolesnici s nemjerljivom HCV-RNK u 12. tjednu liječenja i

 

 

trajnim virološkim odgovorom (SVR) nakon ponovljenog liječenja

 

 

interferon alfa/ribavirin

peginterferon alfa/ribavirin

Ukupna

 

 

 

 

 

populacija*

 

Odgovor u

SVR % (n/N)

Odgovor u

SVR% (n/N)

SVR% (n/N)

 

12. tjednu %

99% CI

12. tjednu %

99% CI

99% CI

 

(n/N)

 

(n/N)

 

 

Ukupno

38,6

59,4

31,5 (272/863)

50,4

21,7

 

(549/1423)

(326/549)

 

(137/272)

(497/2293)

 

 

54,0; 64,8

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Prethodni odgovor

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s nemjerljivom HCV-RNK u 12. tjednu liječenja i

 

 

 

trajnim virološkim odgovorom (SVR) nakon ponovljenog liječenja

 

 

 

interferon alfa/ribavirin

peginterferon alfa/ribavirin

Ukupna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

populacija*

Relaps

67,7

 

59,6

 

58,1

(200/344)

52,5

 

37,7

(243/645)

 

(203/300)

(121/203)

 

 

(105/200)

32,8; 42,6

 

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

 

 

59,7

 

51,2

(66/129)

48,6

(122/251)

44,3

 

28,6

(134/468)

 

(129/216)

39,8; 62,5

 

 

(54/122)

23,3; 34,0

 

 

 

 

 

 

 

32,7; 55,8

 

 

88,9

(72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

Bez odgovora

28,6

 

57,0

 

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

 

 

(258/903)

(147/258)

 

 

27,4; 60,7

(188/1385)

 

 

 

49,0; 64,9

 

 

 

 

11,2; 15,9

23,0

 

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1242)

 

(182/790)

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

67,9

(74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotip

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

 

51,3

 

23,0

(162/704)

42,6

 

14,6

 

 

(343/1135)

(176/343)

 

 

(69/162)

(270/1846)

 

 

 

44,4; 58,3

 

 

32,6, 52,6

12,5; 16,7

77,1

 

73,0

 

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

(185/240)

(135/185)

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

 

 

 

64,6, 81,4

 

 

 

 

 

 

42,5

(17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rezultat fibroze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0

 

66,8

 

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

(193/420)

(129/193)

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

 

 

 

58,1; 75,6

 

 

 

 

 

 

F3

38,0

 

62,6

 

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

(163/429)

(102/163)

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

 

 

 

52,8; 72,3

 

 

 

 

 

 

F4

33,6

 

49,5

(95/192)

29,7 (116/390)

44,8

 

16,5

(159/966)

 

(192/572)

40,2; 58,8

 

 

(52/116)

13,4; 19,5

 

 

 

 

 

 

 

32,9; 56,7

 

 

Početno virusno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

opterećenje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veliko virusno

32,4

 

56,1

 

26,5

(152/573)

41,4

 

16,6

 

opterećenje

(280/864)

(157/280)

 

 

(63/152)

(239/1441)

(> 600 000 IU/ml)

 

 

48,4; 63,7

 

 

31,2; 51,7

14,1; 19,1

Malo virusno

48,3

 

62,8

 

41,0

(118/288)

61,0

 

30,2

(256/848)

opterećenje

(269/557)

(169/269)

 

 

(72/118)

26,1; 34,2

(≤ 600 000 IU/ml)

 

 

55,2; 70,4

 

 

49,5; 72,6

 

 

Bez odgovora: definirano kao pozitivan nalaz HCV-RNK u serumu/plazmi na kraju liječenja u trajanju od najmanje 12 tjedana. HCV-RNK u plazmi mjerila se na istraživanju utemeljenim postupkom kvantitativne lančane reakcije polimerazom u centralnom laboratoriju.

* U populaciju s namjerom liječenja uključeno je i 7 bolesnika za koje se nije moglo potvrditi prethodno liječenje u trajanju od najmanje 12 tjedana

Ukupno je HCV-RNK u plazmi bila nemjerljiva u oko 36% (821/2286) bolesnika u 12. tjednu liječenja, mjereno pomoću testa temeljenog na istraživanju (granica detekcije 125 IU/ml). U toj je podskupini stopa trajnog virološkog odgovora iznosila 56% (463/823). Trajan virološki odgovor ostvarilo je 59% bolesnika prethodno neuspješno liječenih nepegiliranim interferonom te 50%

bolesnika prethodno neuspješno liječenih pegiliranim interferonom koji su imali negativan nalaz u 12. tjednu. Od 480 bolesnika sa smanjenjem virusnog opterećenja za > 2 log, ali još mjerljivim virusom u 12. tjednu, ukupno ih je 188 nastavilo liječenje. U tih je bolesnika stopa trajnog virološkog odgovora bila 12%.

Vjerojatnost da će postići odgovor na ponovljeno liječenje u 12. tjednu bila je manja u bolesnika koji nisu odgovorili na prethodno liječenje pegiliranim interferonom alfa/ribavirinom nego u bolesnika koji nisu odgovorili na liječenje nepegiliranim interferonom alfa/ribavirinom (12,4% naspram 28,6%). Međutim, ako je u 12. tjednu odgovor postignut, nije bilo velike razlike u trajnom virološkom odgovoru bez obzira na prijašnje liječenje ili prijašnji odgovor.

Podaci o dugoročnoj djelotvornosti - odrasli

U veliko ispitivanje dugotrajnog praćenja uključeno je 567 bolesnika koji su završili liječenje u nekom od prethodnih ispitivanja lijeka PegIntron (sa ili bez ribavirina). Svrha ispitivanja bila je procjena održivosti trajnog virološkog odgovora i utjecaja kontinuirano negativnog nalaza virusa na klinički ishod bolesti. Najmanje 5 godina dugotrajnog praćenja dovršilo je 327 bolesnika, a samo su 3 od

366 bolesnika s trajnim virološkim odgovorom doživjela relaps tijekom ispitivanja. Kaplan-Meierova procjena održivosti trajnog virološkog odgovora tijekom 5 godina za sve bolesnike iznosi 99% (95% CI: 98-100%). Trajan virološki odgovor nakon liječenja kroničnog hepatitisa C lijekom PegIntron (sa ili bez ribavirina) rezultira dugotrajnim klirensom virusa, što omogućuje izlječenje infekcije jetre i kliničko “ozdravljenje” od kroničnog hepatitisa C. Međutim, u bolesnika s cirozom nije isključena naknadna pojava jetrenih događaja (uključujući hepatocelularni karcinom).

Klinička djelotvornost i sigurnost - pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti u dobi od 3 do 17 godina s kompenziranim kroničnim hepatitisom C i mjerljivom HCV-RNK uključeni su u multicentrično ispitivanje i liječeni ribavirinom u dozi od 15 mg/kg na dan i lijekom PegIntron u dozi od 60 μg/m2 jedanput na tjedan tijekom 24 ili 48 tjedana, ovisno o genotipu HCV-a i početnom virusnom opterećenju. Sve se bolesnike moralo pratiti 24 tjedna nakon završetka liječenja. Ukupno je liječeno 107 bolesnika, među kojima je bilo 52% ženskog spola, 89% bijelaca, 67% s HCV genotipom 1 i 63% mlađih od 12 godina. Populacija uključena u ispitivanje uglavnom se sastojala od djece s blagim do umjerenim hepatitisom C. Zbog nedostatka podataka u djece s teškom progresivnom bolešću i mogućih neželjenih učinaka u ovoj se populaciji mora pažljivo procijeniti omjer koristi i rizika liječenja kombinacijom lijeka PegIntron i ribavirina (vidjeti dijelove 4.1, 4.4

i 4.8). Rezultati ispitivanja sažeti su u Tablici 15.

Tablica 15 Stopa trajnog virološkog odgovora (na,b (%)) u djece i adolescenata koji nisu bili prethodno liječeni, prema genotipu i trajanju liječenja - Svi ispitanici n = 107

 

24 tjedna

48 tjedna

Svi genotipovi

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Genotip 1

-

38/72 (53%)

Genotip 2

14/15 (93%)

-

Genotip 3c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Genotip 4

-

4/5 (80%)

a:Odgovor na liječenje definiran je kao nemjerljiva HCV-RNK u 24. tjednu nakon liječenja, donja granica detekcije = 125 IU/ml

b:n = broj ispitanika koji su odgovorili na liječenje/broj ispitanika s određenim genotipom i dodijeljenim trajanjem liječenja.

c:Bolesnici s genotipom 3 i malim virusnim opterećenjem (< 600 000 IU/ml) liječeni su 24 tjedna, a bolesnici s genotipom 3 i velikim virusnim opterećenjem (≥ 600 000 IU/ml) 48 tjedana.

Podaci o dugoročnoj djelotvornosti – pedijatrijska populacija

U 5-godišnje opservacijsko ispitivanje praćenja uključena su 94 pedijatrijska bolesnika s kroničnim hepatitisom C nakon završetka liječenja u multicentričnom ispitivanju. Šezdeset i troje njih imalo je trajan virološki odgovor. Svrha ispitivanja bila je godišnja procjena postojanosti trajnog virološkog odgovora i utjecaja kontinuirano negativnog nalaza virusa na klinički ishod bolesti u bolesnika koji su pokazali trajan odgovor 24 tjedna nakon 24-tjednog ili 48-tjednog liječenja peginterferonom alfa-2b i ribavirinom. Nakon 5 godina ispitivanje je završilo 85% (80/94) svih uključenih bolesnika te 86% (54/63) ispitanika s trajnim odgovorom. Tijekom 5 godina praćenja ni u jednog pedijatrijskog bolesnika s trajnim virološkim odgovorom nije došlo do relapsa.

5.2 Farmakokinetička svojstva

PegIntron je dobro karakteriziran derivat interferona alfa-2b modificiran polietilenglikolom ("pegiliran"), pretežno sastavljen od monopegiliranih vrsta. U odnosu na nepegilirani interferon alfa-2b, PegIntron ima dulji poluvijek u plazmi. PegIntron se može depegilirati u slobodni inerferon alfa-2b. Biološka aktivnost pegiliranih izomera je kvalitativno slična, ali slabija od aktivnosti slobodnog interferona alfa-2b.

Maksimalne koncentracije u serumu nakon supkutane primjene postižu se za 15-44 sati, a održavaju se tijekom 48-72 sati nakon primjene doze.

Vrijednosti Cmax i AUC lijeka PegIntron povećavaju se sukladno dozi. Srednja vrijednost prividnog volumena distribucije iznosi 0,99 l/kg.

Nakon višekratnog doziranja dolazi do kumulacije imunoreaktivnih interferona. Međutim, biotest je pokazao da se njihova biološka aktivnost samo blago pojačava.

Srednja vrijednost (SD) poluvremena eliminacije lijeka PegIntron iznosi oko 40 sati (13,3 sata), uz prividni klirens od 22,0 ml/h/kg. Mehanizmi uključeni u klirens interferona u čovjeka još nisu u potpunosti razjašnjeni. Međutim, eliminacija putem bubrega čini manji dio (oko 30%) prividnog klirensa lijeka PegIntron.

Oštećenje funkcije bubrega

Čini se da je bubrežni klirens odgovoran za 30% ukupnog klirensa lijeka PegIntron. U ispitivanju s primjenom jedne doze lijeka (1,0 mikrogram/kg) u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, Cmax, AUC i poluvijek povećavali su se sukladno stupnju oštećenja bubrežne funkcije.

Nakon primjene višekratnih doza lijeka PegIntron (1,0 mikrograma/kg supkutano, svakog tjedna tijekom četiri tjedna) klirens lijeka PegIntron je smanjen za prosječno 17% u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min), odnosno za prosječno 44% u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/minuta), u odnosu na ispitanike s normalnom bubrežnom funkcijom. Na temelju podataka iz ispitivanja primjene jedne doze, klirens u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu bili na dijalizi bio je sličan klirensu u bolesnika koji su liječeni hemodijalizom. Bolesnicima s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega treba smanjiti dozu lijeka PegIntron u monoterapiji (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Bolesnici s klirensom kreatinina < 50 ml/min ne smiju se liječiti lijekom PegIntron u kombinaciji s ribavirinom (dvojna ili trojna terapija) (vidjeti dio 4.3).

Zbog izražene interindividualne varijabilnosti u farmakokinetici interferona preporučuje se tijekom liječenja lijekom PegIntron pomno nadzirati bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika lijeka PegIntron nije se ispitivala u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Starije osobe (≥ 65 godina)

Dob nije utjecala na farmakokinetiku lijeka PegIntron nakon jedne supkutane doze od

1,0 mikrograma/kg. Podaci pokazuju da nije potrebno prilagođavati dozu lijeka PegIntron zbog starije dobi.

Pedijatrijska populacija

U kliničkom su ispitivanju procijenjena farmakokinetička svojstva višekratnih doza lijekova PegIntron i ribavirin (kapsule i oralna otopina) u djece i adolescenata oboljelih od kroničnog hepatitisa C. Predviđa se da će u djece i adolescenata koji primaju dozu lijeka PegIntron od 60 µg/m2 na tjedan, prilagođenu prema tjelesnoj površini, logaritamski transformiran procijenjeni omjer izloženosti lijeku

u intervalu doziranja biti 58% (90% CI: 141-177%) veći od onog zabilježenog u odraslih bolesnika koji su primali dozu od 1,5 µg/kg na tjedan.

Čimbenici koji neutraliziraju interferon

Ispitivanja čimbenika koji neutraliziraju interferon provedena su na uzorcima seruma bolesnika koji su u kliničkom ispitivanju primali PegIntron. Čimbenici koji neutraliziraju interferon su protutijela koja neutraliziraju protuvirusno djelovanje interferona. Klinička incidencija neutralizirajućih čimbenika u bolesnika koji su primali PegIntron 0,5 mikrograma/kg iznosi 1,1%.

Prijenos u sjemenu tekućinu

Ispitivan je prijenos ribavirina sjemenom tekućinom. Koncentracija ribavirina u sjemenoj tekućini je približno dva puta veća u odnosu na koncentraciju u serumu. Međutim, procijenjena je sistemska izloženost ribavirinu u partnerice nakon spolnog odnosa s liječenim bolesnikom koja i dalje ostaje iznimno mala u odnosu na terapijsku koncentraciju ribavirina u plazmi.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

PegIntron

Štetni događaji koji nisu zabilježeni tijekom kliničkih ispitivanja nisu opaženi ni tijekom istraživanja toksičnosti na majmunima. Trajanje tih istraživanja bilo je ograničeno na četiri tjedna zbog pojave anti-interferonskih protutijela u većine majmuna.

Nisu provedena istraživanja utjecaja lijeka PegIntron na reprodukciju. Pokazalo se da interferon alfa-2b izaziva pobačaje u primata. PegIntron bi vjerojatno imao isti učinak. Učinci na plodnost nisu utvrđeni. Nije poznato izlučuju li se sastojci ovog lijeka u mlijeko eksperimentalnih životinja ili u majčino mlijeko (vidjeti dio 4.6 za relevantne podatke o trudnoći i dojenju u ljudi). PegIntron nije pokazao genotoksičan potencijal.

Relativna netoksičnost monometoksipolietilenglikola (mPEG), koji se metabolizmom oslobađa iz lijeka PegIntron in vivo, dokazana je u pretkliničkim ispitivanjima akutne i subkronične toksičnosti u glodavaca i majmuna, u standardnim ispitivanjima embriofetalnog razvoja i testovima mutagenosti in vitro.

PegIntron s ribavirinom

Kada se primjenjivao u kombinaciji s ribavirinom, PegIntron nije prouzročio učinke koji već nisu bili opaženi prilikom zasebne primjene tih dvaju lijekova. Najveća promjena vezana uz liječenje bila je blaga do umjerena reverzibilna anemija, koja je bila teža od anemija prouzročenih samo jednim ili drugim lijekom.

Nisu provedena istraživanja na mladim životinjama kojima bi se utvrdili učinci liječenja lijekom PegIntron na rast, razvoj, spolno sazrijevanje i ponašanje. Rezultati pretkliničkih istraživanja toksičnosti na mladunčadi pokazali su malo, o dozi ovisno, smanjenje ukupnog rasta novorođenih štakora kojima se davao ribavirin (vidjeti dio 5.3 Sažetka opisa svojstava lijeka za Rebetol ako se PegIntron daje u kombinaciji s ribavirinom).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak

natrijev hidrogenfosfat, bezvodni natrijev dihidrogenfosfat dihidrat saharoza

polisorbat 80

Otapalo

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

Prije rekonstitucije 3 godine.

Nakon rekonstitucije

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u uporabi tijekom 24 sata pri 2°C - 8°C.

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba odmah primijeniti. Ne primijeni li se odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika, te ne bi smjeli biti dulji od 24 sata pri 2°C - 8°C.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

I prašak i otapalo nalaze se u ulošku (kristalno staklo tipa I) s dvije komore odvojene klipom od brombutilne gume. Uložak je na jednom kraju zatvoren polipropilenskom kapicom s graničnikom od brombutilne gume, a na drugom klipom od brombutilne gume.

PegIntron je dostupan u pakiranjima koja sadrže:

-1 napunjenu brizgalicu (CLEARCLICK) s praškom i otapalom za otopinu za injekciju 1 iglu (potisna igla )

2 tupfera za čišćenje

-4 napunjene brizgalice (CLEARCLICK) s praškom i otapalom za otopinu za injekciju 4 igle (potisna igla)

8 tupfera za čišćenje

-12 napunjenih brizgalica (CLEARCLICK) s praškom i otapalom za otopinu za injekciju 12 igala (potisna igla)

24 tupfera za čišćenje

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

PegIntron napunjenu brizgalicu treba prije primjene izvaditi iz hladnjaka kako bi otapalo dostiglo sobnu temperaturu (ne iznad 25°C).

PegIntron 50 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici

Svaka napunjena brizgalica (CLEARCLICK) rekonstituira se s otapalom (voda za injekcije) koje se nalazi u ulošku s dvije komore, za primjenu najviše 0,5 ml otopine. Tijekom pripreme lijeka PegIntron za injekciju, pri mjerenju doze i davanju injekcije, izgubi se mali dio volumena. Zato svaka napunjena brizgalica sadrži nešto veću količinu otapala i PegIntron praška kako bi se osigurala primjena deklarirane doze u 0,5 ml PegIntron otopine za injekciju. Koncentracija rekonstituirane otopine je

50 mikrograma u 0,5 ml.

PegIntron 80 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici

Svaka napunjena brizgalica (CLEARCLICK) rekonstituira se s otapalom (voda za injekcije) koje se nalazi u ulošku s dvije komore, za primjenu najviše 0,5 ml otopine. Tijekom pripreme lijeka PegIntron za injekciju, pri mjerenju doze i davanju injekcije, izgubi se mali dio volumena. Zato svaka napunjena brizgalica sadrži nešto veću količinu otapala i PegIntron praška kako bi se osigurala primjena deklarirane doze u 0,5 ml PegIntron otopine za injekciju. Koncentracija rekonstituirane otopine je

80 mikrograma u 0,5 ml.

PegIntron 100 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici

Svaka napunjena brizgalica (CLEARCLICK) rekonstituira se s otapalom (voda za injekcije) koje se nalazi u ulošku s dvije komore, za primjenu najviše 0,5 ml otopine. Tijekom pripreme lijeka PegIntron za injekciju, pri mjerenju doze i davanju injekcije, izgubi se mali dio volumena. Zato svaka napunjena brizgalica sadrži nešto veću količinu otapala i PegIntron praška kako bi se osigurala primjena deklarirane doze u 0,5 ml PegIntron otopine za injekciju. Koncentracija rekonstituirane otopine je

100 mikrograma u 0,5 ml.

PegIntron 120 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici

Svaka napunjena brizgalica (CLEARCLICK) rekonstituira se s otapalom (voda za injekcije) koje se nalazi u ulošku s dvije komore, za primjenu najviše 0,5 ml otopine. Tijekom pripreme lijeka PegIntron za injekciju, pri mjerenju doze i davanju injekcije, izgubi se mali dio volumena. Zato svaka napunjena brizgalica sadrži nešto veću količinu otapala i PegIntron praška kako bi se osigurala primjena deklarirane doze u 0,5 ml PegIntron otopine za injekciju. Koncentracija rekonstituirane otopine je

120 mikrograma u 0,5 ml.

PegIntron 150 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici

Svaka napunjena brizgalica (CLEARCLICK) rekonstituira se s otapalom (voda za injekcije) koje se nalazi u ulošku s dvije komore, za primjenu najviše 0,5 ml otopine. Tijekom pripreme lijeka PegIntron za injekciju, pri mjerenju doze i davanju injekcije, izgubi se mali dio volumena. Zato svaka napunjena brizgalica sadrži nešto veću količinu otapala i PegIntron praška kako bi se osigurala primjena deklarirane doze u 0,5 ml PegIntron otopine za injekciju. Koncentracija rekonstituirane otopine je

150 mikrograma u 0,5 ml.

PegIntron se primjenjuje supkutanom injekcijom nakon rekonstitucije praška prema uputama, pričvršćivanja igle i odmjeravanja propisane doze. Cjelovite ilustrirane upute nalaze se u prilogu upute o lijeku.

Kao i kod drugih lijekova za parenteralnu primjenu, prije primjene se mora provjeriti izgled rekonstituirane otopine. Rekonstituirana otopina mora biti bistra i bezbojna. Ako je promijenila boju ili su prisutne čestice, rekonstituirana otopina se ne smije upotrijebiti. Nakon primjene doze lijeka, PegIntron napunjenu brizgalicu i neiskorištenu otopinu preostalu u njoj potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

PegIntron 50 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici EU/1/00/131/031

EU/1/00/131/032

EU/1/00/131/034

PegIntron 80 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici EU/1/00/131/035

EU/1/00/131/036

EU/1/00/131/038

PegIntron 100 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici EU/1/00/131/039

EU/1/00/131/040

EU/1/00/131/042

PegIntron 120 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici EU/1/00/131/043

EU/1/00/131/044

EU/1/00/131/046

PegIntron 150 mikrograma prašak i otapalo za otopinu za injekciju u napunjenoj brizgalici EU/1/00/131/047

EU/1/00/131/048

EU/1/00/131/050

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. svibnja 2000.

Datum posljednje obnove odobrenja: 25. svibnja 2010.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept