Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pegasys (peginterferon alfa-2a) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L03AB11

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaPegasys
ATK šifraL03AB11
Tvarpeginterferon alfa-2a
ProizvođačRoche Registration Limited

1.NAZIV LIJEKA

Pegasys 135 mikrograma otopina za injekciju

Pegasys 180 mikrograma otopina za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Pegasys 135 mikrograma otopina za injekciju

Svaka bočica s 1 ml otopine sadrži 135 mikrograma peginterferona alfa-2a*.

Pegasys 180 mikrograma otopina za injekciju

Svaka bočica s 1 ml otopine sadrži 180 mikrograma peginterferona alfa-2a*.

Iskazana količina odnosi se na interferon alfa-2a u peginterferonu alfa-2a, dakle bez pegilacije.

* Djelatna tvar, peginterferon alfa-2a, kovalentni je spoj proteina interferona alfa-2a proizvedenog tehnologijom rekombinantne DNK u bakteriji Escherichia coli s bis- [monometoksipolietilenglikolom].

Jačina ovog lijeka ne smije se uspoređivati s nekim od drugih pegiliranih ili nepegiliranih proteina iz iste terapijske skupine. Dodatne informacije potražite u dijelu 5.1.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: benzilni alkohol (10 mg/ 1 ml)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Otopina je bistra i bezbojna do svijetložuta.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Kronični hepatitis B

Pegasys je indiciran u liječenju kroničnog hepatitisa B pozitivnog na antigen ovojnice virusa hepatitisa B (HbeAg-pozitivnog) ili HBeAg-negativnog, u odraslih bolesnika s kompenziranom bolešću jetre i dokazom replikacije virusa, povećanom razinom ALT-a i histološki dokazanom upalom jetre i/ili fibrozom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kronični hepatitis C

Odrasli bolesnici

Pegasys je indiciran u kombinaciji s drugim lijekovima, za liječenje kroničnog hepatitisa C u bolesnika s kompenziranom bolesti jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Za genotip specifičnu aktivnost prema virusu hepatitisa C (HCV), vidjeti dijelove 4.2 i 5.1.

Pedijatrijski bolesnici u dobi od 5 godina i stariji:

Pegasys je u kombinaciji s ribavirinom indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa C u djece i adolescenata u dobi od 5 ili više godina koji prethodno nisu bili liječeni i koji imaju pozitivan nalaz HCV RNK u serumu.

Prilikom donošenja odluke da se liječenje započne u djetinjstvu važno je uzeti u obzir da kombinirana terapija uzrokuje inhibiciju rasta. Reverzibilnost inhibicije rasta nije izvjesna. Odluku o liječenju treba donijeti za svakog bolesnika pojedinačno (vidjeti dio 4.4).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje smije započeti samo liječnik koji ima iskustva u liječenju bolesnika s hepatitisom B ili C.

Molimo također pogledajte i Sažetak opisa svojstava lijekova koji se koriste u kombinaciji s lijekom

Pegasys.

Monoterapija za hepatitis C treba biti razmatrana samo u slučajevima kada postoje kontraindikacije za primjenu drugih lijekova.

Doziranje

Kronični hepatitis B – odrasli bolesnici

Preporučena doza i trajanje liječenja lijekom Pegasys kako HBeAg-pozitivnog tako i HBeAg- negativnog kroničnog hepatitisa B iznosi 180 mikrograma jedanput tjedno tijekom 48 tjedana, primijenjenog supkutano u predjelu trbuha ili bedra. Za informacije o prediktivnim vrijednostima odgovora tijekom liječenja vidjeti dio 5.1.

Kronični hepatitis C – kod odraslih bolesnika koji po prvi puta započinju liječenje

Preporučena doza za Pegasys je 180 mikrograma jedanput tjedno, supkutano u predjelu trbuha ili bedra u kombinaciji s peroralno primijenjenim ribavirinom ili kao monoterapija.

Doza ribavirina koju treba primjenjivati u kombinaciji s lijekom Pegasys prikazana je u tablici 1. Navedene doze ribavirina treba uzimati s hranom.

Trajanje liječenja – dvojna terapija lijekom Pegasys i ribavirinom

Trajanje kombiniranoga liječenja kroničnoga hepatitisa C lijekom Pegasys i ribavirinom ovisi o genotipu virusa.

Bolesnici zaraženi HCV-om genotipa 1 u kojih je HCV RNK mjerljiva u 4. tjednu, bez obzira na količinu virusa prije liječenja, moraju biti podvrgnuti liječenju tijekom 48 tjedana.

Liječenje u trajanju od 24 tjedna može se razmotriti za bolesnike zaražene

-genotipom 1 s malom količinom virusa (LVL engl. low viral load) (≤ 800 000 IU/ml) na početku liječenja ili

-genotipom 4

koji su postali HCV RNK negativni u 4. tjednu i ostali negativni u 24. tjednu. No liječenje koje ukupno traje 24 tjedana može biti povezano s većim rizikom od relapsa nego 48-tjedno liječenje (vidjeti dio 5.1). U takvih bolesnika, prilikom donošenja odluke o trajanju liječenja, treba uzeti u obzir kakva je podnošljivost kombiniranog liječenja, te dodatne prognostičke faktore kao što je stupanj fibroze. Skraćivanje trajanja liječenja za bolesnike s genotipom 1 i velikom količinom virusa (HVL engl. high viral load) (> 800 000 IU/ml) na početku liječenja, a koji su u 4. tjednu postali HCV RNK negativni i ostali HCV RNK negativni i u 24. tjednu, treba razmotriti s još većom pažnjom jer ograničeni podaci koji su dostupni, upućuju da skraćivanje trajanja liječenja može značajno negativno utjecati na trajni virološki odgovor.

Bolesnici zaraženi HCV-om genotipa 2 ili 3 kod kojih je HCV RNK mjerljiva u 4. tjednu, bez obzira na količinu virusa prije liječenja, moraju biti podvrgnuti liječenju 24 tjedna. Liječenje u trajanju od samo 16 tjedana može se razmotriti za odabrane bolesnike zaražene genotipom 2 ili 3 s LVL

(≤ 800 000 IU/ml) na početku liječenja, koji postanu HCV negativni do 4. tjedna liječenja i ostanu HCV negativni do 16. tjedna liječenja. No 16-tjedno liječenje može biti povezano s manjim izgledima

razvijanja odgovora i povezano je s većim rizikom pojave relapsa nego 24-tjedno liječenje (vidjeti dio 5.1). U takvih bolesnika, prilikom razmatranja da li da se odstupi od standardnog 24-tjednog trajanja liječenja, treba uzeti u obzir podnošljivost kombiniranog liječenja, te prisutnost dodatnih kliničkih ili prognostičkih faktora kao što je stupanj fibroze. Skraćivanje trajanja liječenja za bolesnike s genotipom 2 ili 3 i s HVL (> 800 000 IU/ml) na početku liječenja, koji su postali HCV negativni do 4. tjedna, treba razmotriti opreznije jer to može značajno negativno utjecati na trajni virološki odgovor (vidjeti tablicu 1).

Dostupni podaci za bolesnike zaražene genotipom 5 ili 6 su ograničeni, stoga se preporučuje kombinirano liječenje s 1000/1200 mg ribavirina u trajanju od 48 tjedana.

Tablica 1: Preporučene doze za kombiniranu terapiju kod bolesnika zaraženih HCV-om

Genotip

Doza lijeka

Doza ribavirina

Trajanje

 

Pegasys

 

 

Genotip 1 LVL s

180 mikrograma

< 75 kg = 1000 mg

24 tjedna ili

RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

48 tjedana

Genotip 1 HVL s

180 mikrograma

< 75 kg = 1000 mg

48 tjedana

RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

 

Genotip 4 s

180 mikrograma

< 75 kg = 1000 mg

24 tjedna ili

RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

48 tjedana

Genotip 1 ili 4

180 mikrograma

< 75 kg = 1000 mg

48 tjedana

bez RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

 

Genotip 2 ili 3

180 mikrograma

800 mg

24 tjedna

bez RVR**

 

 

 

Genotip 2 ili 3

180 mikrograma

800 mg(a)

16 tjedana(a) ili

LVL s RVR**

 

 

24 tjedna

Genotip 2 ili 3

180 mikrograma

800 mg

24 tjedna

HVL s RVR**

 

 

 

*RVR (engl. rapid viral response) = brzi virološki odgovor (nemjerljiv HCV RNK) u 4. tjednu i nemjerljiv HCV RNK u 24. tjednu;

**RVR = brz virološki odgovor (HCV RNK negativan) do 4. tjedna LVL = ≤ 800 000 IU/ml; HVL = > 800 000 IU/ml

(a) Trenutno nije jasno rezultira li viša doza ribavirina (npr. 1000/1200 mg/dan temeljena na tjelesnoj težini) povećanim stopama trajnog virološkog odgovora (engl. sustained virological response - SVR) u odnosu na dozu od 800 mg/dan, kada je liječenje skraćeno na 16 tjedana.

Konačan klinički utjecaj skraćenog početnog liječenja od 16 tjedana umjesto 24 tjedna nije poznat, s obzirom na potrebu za ponovnim liječenjem bolesnika koji ne odgovaraju na liječenje i bolesnika u relapsu.

Preporučeno trajanje monoterapije lijekom Pegasys je 48 tjedana.

Kronični hepatitis C – odrasli bolesnici koji su ranije liječeni

Preporučena doza lijeka Pegasys u kombinaciji s ribavirinom je 180 mikrograma jedanput tjedno primijenjena supkutano. U bolesnika čija je težina < 75 kg potrebno je primijeniti dnevnu dozu od 1000 mg ribavirina, a u onih čija je težina ≥75 kg potrebno je primijeniti dnevnu dozu od 1200 mg ribavirina bez obzira na genotip virusa.

U bolesnika u kojih je virus u 12. tjednu mjerljiv, potrebno je prekinuti liječenje. Preporučeno ukupno trajanje liječenja iznosi 48 tjedana. Ako se razmatra liječenje bolesnika zaraženih virusom genotipa 1 koji prethodno nisu odgovorili na liječenje peginterferonom i ribavirinom, preporučeno ukupno trajanje liječenja iznosi 72 tjedna (vidjeti dio 5.1).

Odrasli bolesnici s HIV-HCV koinfekcijom

Preporučena doza lijeka Pegasys, u monoterapijskoj primjeni ili u kombinaciji s ribavirinom, iznosi 180 mikrograma jedanput tjedno, primijenjenog supkutano kroz 48 tjedana. U bolesnika zaraženih

HCV-om genotipa 1 tjelesne mase < 75 kg potrebno je primijeniti dnevnu dozu od 1000 mg ribavirina,

a u onih čija je težina ≥75 kg potrebno je primijeniti dnevnu dozu od 1200 mg ribavirina. Bolesnici zaraženi drugim genotipovima HCV-a (osim genotipa 1) trebaju primiti dnevnu dozu od 800 mg ribavirina. Trajanje liječenja kraće od 48 tjedana nije dovoljno ispitano.

Trajanje liječenja kada je Pegasys korišten u kombinaciji s drugim lijekovima

Molimo također pogledajte i Sažetak opisa svojstava lijekova koji se koriste u kombinaciji s lijekom

Pegasys.

Predvidljivost odgovora i izostanka odgovora s dvojnom terapijom lijeka Pegasys i ribavirina - kod bolesnika koji po prvi puta započinju liječenje

Dokazano je da se kao pokazatelj trajnog odgovora javlja rani virološki odgovor do 12. tjedna, definiran kao smanjenje količine virusa za 2 log ili nemjerljiva razina HCV RNK (vidjeti tablice 2 i 12).

Tablica 2: Prediktivna vrijednost virološkog odgovora u 12. tjednu primjene preporučenog načina doziranja kombinirane terapije lijekom Pegasys

Genotip

 

Negativno

 

 

Pozitivno

 

 

Bez

 

 

 

 

 

 

odgovora do

Bez trajnog

Prediktivna

Odgovor do

Trajni

Prediktivna

 

12. tjedna

odgovora

vrijednost

12. tjedna

odgovor

vrijednost

Genotip 1

95%

58%

(N=569)

 

 

(97/102)

 

 

(271/467)

Genotip 2 i 3

 

 

100%

 

 

87%

(N=96)

(3/3)

(81/93)

Negativna prediktivna vrijednost za trajni odgovor u bolesnika liječenih samo lijekom Pegasys bila je 98%.

Slična negativna prediktivna vrijednost uočena je u bolesnika koinficiranih HIV-HCV-om liječenih samo lijekom Pegasys ili u kombinaciji s ribavirinom (100% (130/130) odnosno 98% (83/85)). Pozitivne prediktivne vrijednosti od 45% (50/110) i 70% (59/84) uočene su za genotip 1 i genotip 2/3 u bolesnika koinficiranih HIV-HCV-om koji se liječe kombiniranom terapijom.

Predvidljivost pojave odnosno izostanka odgovora s dvojnom terapijom lijeka Pegasys i ribavirina - kod bolesnika koji su ranije liječeni

U bolesnika koji ranije nisu odgovorili na liječenje te se ponovno liječe 48 odnosno 72 tjedna, supresija virusa u 12. tjednu (nemjerljiva razina HCV RNK definirana kao < 50 IU/ml) pokazala se kao prediktivna za trajni virološki odgovor. Vjerojatnost da se trajni virološki odgovor neće postići liječenjem u trajanju od 48 odnosno 72 tjedna, ako se supresija virusa ne postigne u 12. tjednu, bila je 96% (363 od 380) odnosno 96% (324 od 339). Vjerojatnost da će se trajni virološki odgovor postići liječenjem u trajanju od 48 odnosno 72 tjedna, ako se supresija virusa postigne u 12. tjednu, bila je 35% (20 od 57) odnosno 57% (57 od 100).

Prilagodba doze u slučaju nuspojava u odraslih bolesnika

Općenito

Kada je zbog umjerenih do jakih nuspojava (kliničkih i/ili laboratorijskih) potrebno prilagoditi početnu dozu, njezino smanjenje na 135 mikrograma uglavnom je dovoljno za odrasle bolesnike. U nekim je slučajevima, međutim, potrebno smanjenje doze na 90 mikrograma odnosno 45 mikrograma. Ponovno povećanje doze prema ili na početnu dozu treba razmotriti kada nuspojave oslabe (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Hematološke nuspojave (također vidjeti tablicu 3)

U odraslih se preporučuje smanjenje doze ako je broj neutrofila <750/mm3. U bolesnika u kojih je apsolutni broj neutrofila (ABN) <500/mm3 liječenje treba obustaviti dok ta vrijednost ne bude >1000/mm3. Ponovno uvođenje lijeka Pegasys treba započeti dozom od 90 mikrograma te treba nadzirati broj neutrofila. Vodič za smanjivanje doze na temelju apsolutnog broja neutrofila u pedijatrijskih bolesnika nalazi se u tablici 7.

Smanjenje doze na 90 mikrograma preporučuje se ako je razina trombocita <50 000/mm3. Kada razina trombocita padne na <25 000/mm3, preporučuje se prekid liječenja.

Posebne preporuke za hitnu obradu anemije u odraslih: Dozu ribavirina treba smanjiti na

600 miligrama/dan (200 miligrama ujutro i 400 miligrama uvečer) u bilo kojem od dva sljedeća slučaja: (1) ako u bolesnika bez izražene bolesti kardiovaskularnog sustava hemoglobin padne na <10 g/dl odnosno ≥8,5 g/dl ili (2) ako u bolesnika sa stabilnom bolesti kardiovaskularnog sustava hemoglobin padne za 2 g/dl u bilo koja 4 tjedna liječenja. Ne preporučuje se povratak na početnu dozu ribavirina. U bilo kojem od sljedeća dva slučaja, primjenu ribavirina treba prekinuti: (1) ako u bolesnika bez izražene bolesti kardiovaskularnog sustava hemoglobin padne ispod 8,5 g/dl; odnosno

(2) ako bolesnik sa stabilnom bolesti kardiovaskularnog sustava i dalje ima razinu hemoglobina ispod 12 g/dl usprkos četverotjednom liječenju smanjenom dozom ribavirina. Dođe li do popravljanja patoloških nalaza, ribavirin se može ponovno uvesti u dozi od 600 miligrama/dan te naknadno povećati na 800 miligrama/dan, procijeni li tako liječnik. Ne preporučuje se povratak na početnu dozu ribavirina.

Tablica 3: Prilagodba doze kod nuspojava (za daljnje upute također vidjeti tekst iznad)

 

smanjiti

obustaviti

smanjiti

obustaviti

prekinuti

 

ribavirin

ribavirin

Pegasys

Pegasys

kombinirano

 

na 600 mg

 

na

 

liječenje

 

 

 

135/90/45

 

 

 

 

 

mikrograma

 

 

 

 

 

 

 

 

Apsolutni broj

 

 

<750/mm3

<500/mm3

 

neutrofila

 

 

 

 

 

Trombociti

 

 

<50 000/mm3

 

<25 000/mm3

 

 

 

>25 000/mm3

 

 

Hemoglobin

<10 g/dl i

<8,5 g/dl

 

 

 

- bolesnik bez

8,5 g/dl

 

 

 

 

bolesti srca

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hemoglobin

-stabilna bolest srca

smanjenje

2 g/dl u bilo koja 4 tjedna liječenja

<12 g/dl usprkos 4 tjedna liječenja smanjenom dozom

U bolesnika koji ne podnose ribavirin, liječenje treba nastaviti samo lijekom Pegasys.

Funkcija jetre

U bolesnika s kroničnim hepatitisom C uobičajene su oscilacije u patološkim nalazima funkcije jetre. Kao i u liječenju drugim alfa interferonima, i u bolesnika liječenih lijekom Pegasys zamijećen je rast razina alanin aminotransferaza (ALT) iznad početnih vrijednosti, uključujući i bolesnike s virološkim odgovorom. U kliničkim ispitivanjima kroničnog hepatitisa C u odraslih bolesnika, u 8 od 451 bolesnika koji su primali kombinaciju lijekova, zamijećeni su izolirani slučajevi povećanje razina

ALT-a (10x od gornje granice normale, odnosno ≥2x od početne vrijednosti u bolesnika čija je

početna vrijednosti ALT-a bila 10x od gornje granice normale) koje je riješeno bez promjene doze. Ako je porast ALT-a progresivan ili stalan, dozu treba, za početak, smanjiti na 135 mikrograma. Nastavi li ALT i dalje progresivno rasti usprkos smanjenju doze odnosno ukoliko je rast praćen i povišenim bilirubinom ili znakovima dekompenzacije jetre, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.4).

Vodič za smanjivanje doze na temelju vrijednosti ALT-a u pedijatrijskih bolesnika nalazi se u tablici 7.

U bolesnika s kroničnim hepatitisom B česta je pojava kratkotrajnog naglog porasta razina ALT-a koje su ponekad čak 10-erostruko veće od gornje granice normale, što može biti znak imunološkog klirensa. Liječenje se obično ne započinje ako je ALT >10 puta od gornje granice normale. Treba razmisliti i o nastavku liječenja uz češće praćenje funkcije jetre tijekom naglog porasta razine ALT-a. Ako se doza lijeka Pegasys smanji ili se lijek prestane uzimati, liječenje se može nastaviti nakon što se naglo porasle vrijednosti počnu smanjivati (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Starije osobe

U starijih bolesnika prilikom liječenja lijekom Pegasys nije potrebno prilagođavati preporučenu dozu od 180 mikrograma na tjedan (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu za odrasle bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Snižena doza od 135 mikrograma jedanput tjedno preporučuje se u odraslih bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2). Bez obzira na početnu dozu odnosno stupanj oštećenja bubrega, ove bolesnike treba nadzirati te u slučaju nuspojava prikladno smanjivati dozu lijeka Pegasys.

Oštećenje jetrene funkcije

U bolesnika s kompenziranom cirozom (Child-Pugh stadij A), Pegasys se pokazao učinkovitim i sigurnim. Pegasys nije ispitivan u bolesnika s dekompenziranom cirozom (Child-Pugh stadij B ili C, ili krvarenje varikoziteta jednjaka) (vidjeti dio 4.3).

Prema Child-Pughovoj klasifikaciji, bolesnici se dijele u skupine A, B i C, odnosno bolesnike s "blagim oštećenjem", "umjerenim oštećenjem" i "teškim oštećenjem" jetrene funkcije, što odgovara indeksima 5-6, 7-9 odnosno 10-15.

Modificirana procjena

Procjena

Stupanj poremećaja

Indeks

Encefalopatija

nema

 

 

stupanj 3-4*

Ascites

nema

 

blagi

 

umjereni

S-bilirubin (mg/dl)

<2

 

međunarodni sustav jedinica

>3

 

 

SI=µmol/l

<34

 

34-51

 

>51

S-albumin (g/dl)

>3,5

 

3,5-2,8

 

<2,8

INR

<1,7

 

1,7-2,3

 

>2,3

* stupnjevanje prema Treyu, Burnsu i Saundersu (1966)

Pedijatrijska populacija

Pegasys je kontraindiciran u novorođenčadi i male djece do 3 godine starosti jer sadrži benzilni alkohol kao pomoćnu tvar (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4).

Preporučene doze lijeka Pegasys i ribavirina za djecu i adolescente s kroničnim hepatitisom C u dobi od 5 do 17 godina, čija je tjelesna površina (engl. Body Surface Area, BSA) veća od 0,7 m2, navedene su u tablici 4 i tablici 5. Za pedijatrijske bolesnike preporučuje se koristiti Pegasys napunjene štrcaljke. Pegasys napunjene brizgalice ne omogućuju odgovarajuću prilagodbu doze u tih bolesnika. Bolesnici koji započnu liječenje prije 18. rođendana trebaju ostati na pedijatrijskom režimu doziranja do kraja terapije.

Pegasys se ne smije primjenjivati u djece čija je tjelesna površina (BSA) manja od 0,71 jer nema dostupnih podataka za tu populacijsku podskupinu.

Za izračun BSA preporučuje se koristiti Mostellerovu jednadžbu:

Trajanje liječenja

Trajanje liječenja lijekom Pegasys u kombinaciji s ribavirinom u pedijatrijskih bolesnika s kroničnim hepatitisom C ovisi o genotipu virusa. Bolesnici zaraženi virusom genotipa 2 ili 3 moraju se liječiti 24 tjedna, dok bolesnici zaraženi bilo kojim drugim genotipom moraju biti podvrgnuti liječenju tijekom 48 tjedana.

Bolesnici koji još uvijek imaju mjerljivu razinu HCV-RNK unatoč početna 24 tjedna terapije trebaju prekinuti liječenje jer nije vjerojatno da će s nastavkom liječenja uspjeti postići trajan virološki odgovor.

Tablica 4: Preporuke za doziranje lijeka Pegasys za pedijatrijske bolesnike u dobi od 5 do 17 godina

Raspon tjelesne površine (BSA) (m2)

Tjedna doza (mikrogrami)

0,71-0,74

0,75-1,08

1,09-1,51

>1,51

Preporučena doza ribavirina za djecu i adolescente u dobi od 5 do 17 godina s kroničnim hepatitisom C temelji se na tjelesnoj težini bolesnika, a ciljna doza je 15 mg/kg na dan podijeljeno u dvije doze. Raspored doziranja za djecu i adolescente tjelesne težine 23 kg ili više uz primjenu ribavirin tableta od 200 mg nalazi se u tablici 5. Bolesnici i njegovatelji ne smiju pokušavati lomiti tablete od 200 mg.

Tablica 5: Preporuke za doziranje ribavirina za pedijatrijske bolesnike u dobi od 5 do 17 godina

Tjelesna težina kg

Dnevna doza ribavirina

Broj tableta ribavirina

 

(približno 15 mg/kg/dan)

 

23 – 33

400 mg/dan

1 x 200 mg tableta prije podne

 

 

1 x 200 mg tableta poslije podne

34 – 46

600 mg/dan

1 x 200 mg tableta prije podne

 

 

2 x 200 mg tableta poslije podne

47 – 59

800 mg/dan

2 x 200 mg tableta prije podne

 

 

2 x 200 mg tableta poslije podne

60 – 74

1000 mg/dan

2 x 200 mg tableta prije podne

 

 

3 x 200 mg tableta poslije podne

≥75

1200 mg/dan

3 x 200 mg tableta prije podne

 

 

3 x 200 mg tableta poslije podne

Prilagodba doze u slučaju nuspojava u pedijatrijskih bolesnika

U pedijatrijskih se bolesnika u slučaju toksičnosti (vidjeti tablicu 6) može provesti prilagodba doze u najviše tri razine prije nego što se razmotri privremen ili trajan prekid liječenja.

Tablica 6: Preporuke za prilagodbu doze lijeka Pegasys u pedijatrijskih bolesnika

Početna doza

1. razina smanjenja

2. razina smanjenja

3. razina smanjenja

(mikrogrami)

(mikrogrami)

(mikrogrami)

(mikrogrami)

U slučaju toksičnosti koja bi mogla biti povezana s primjenom lijeka Pegasys i/ili ribavirina, može se smanjiti doza jednog ili obaju lijekova. Dodatno se može prekinuti primjena ribavirina ili kombinirana terapija lijekom Pegasys i ribavirinom. Važno je napomenuti da se ribavirin nikada ne smije davati kao monoterapija. Preporuke za prilagodbu doze u slučaju toksičnosti povezane s primjenom lijeka Pegasys, specifične za pedijatrijsku populaciju, navedene su u tablici 7. Ako nije drugačije navedeno, u zbrinjavanju svih ostalih toksičnosti treba slijediti preporuke za odrasle.

Tablica 7: Preporuke za prilagodbu doze lijeka Pegasys u slučaju toksičnosti u pedijatrijskih bolesnika

Toksičnost

Prilagodba doze lijeka Pegasys

Neutropenija

750-999 stanica/mm3: 1.-2. tjedan – odmah prilagoditi za 1 razinu;

 

3.-48. tjedan: nema prilagodbe.

 

500-749 stanica/mm3: 1.-2. tjedan – prekinuti primjenu do postizanja

 

>750 stanica/mm3, a zatim nastaviti s primjenom doze snižene za

 

1 razinu. Tjedno određivati broj neutrofila sljedeća 3 tjedna kako biste

 

bili sigurni da je ABN >750 stanica/mm3; 3.-48. tjedan - odmah

 

prilagoditi za 1 razinu.

 

250-499 stanica/mm3: 1.-2. tjedan - prekinuti primjenu do postizanja

 

>750 stanica/mm3, a zatim nastaviti s primjenom doze snižene za

 

2 razine; 3.-48. tjedan - prekinuti primjenu do postizanja

 

>750 stanica/mm3, a zatim nastaviti s primjenom doze snižene za

 

1 razinu.

 

< 250 stanica/mm3 (ili febrilna neutropenija): obustaviti liječenje.

 

 

Povišene vrijednosti

Kod stalnog ili progresivnog povišenja vrijednosti od ≥5, ali <10 puta

alanin transaminaze

iznad GGN, smanjiti dozu za 1 razinu i tjedno kontrolirati vrijednosti

(ALT)

ALT-a kako biste bili sigurni da su stabilne ili se smanjuju

 

Kod trajno povišenih vrijednosti ALT-a ≥10 x iznad GGN, obustaviti

 

liječenje.

 

 

Toksičnosti povezane s liječenjem ribavirinom, poput anemije koja se javi zbog liječenja, u pedijatrijskih se bolesnika zbrinjavaju smanjivanjem pune doze. Razine smanjenja doze navedene su u tablici 8.

Tablica 8: Preporuke za prilagodbu doze ribavirina u pedijatrijskih bolesnika

 

Prilagodba doze za jednu

 

Puna doza

razinu

Broj tableta ribavirina

(približno 15 mg/kg/dan)

(približno 7,5 mg/kg/dan)

 

400 mg/dan

200 mg/dan

1 x 200 mg tableta prije podne

600 mg/dan

400 mg/dan

1 x 200 mg tableta prije podne

1 x 200 mg tableta poslije podne

 

 

800 mg/dan

400 mg/dan

1 x 200 mg tableta prije podne

1 x 200 mg tableta poslije podne

 

 

1000 mg/dan

600 mg/dan

1 x 200 mg tableta prije podne

2 x 200 mg tableta poslije podne

 

 

1200 mg/dan

600 mg/dan

1 x 200 mg tableta prije podne

2 x 200 mg tableta poslije podne

 

 

Ograničeno je iskustvo s primjenom lijeka Pegasys u liječenju pedijatrijskih bolesnika zaraženih HCV-om u dobi od 3 do 5 godina ili onih koji ranije nisu odgovarajuće liječeni. Nema podataka o primjeni u pedijatrijskih bolesnika s HIV-HCV koinfekcijom niti onih s oštećenjem bubrežne funkcije.

Način primjene

Pegasys se primjenjuje supkutano u abdomen ili bedro. U ispitivanjima je izloženost lijeku Pegasys bila smanjena nakon primjene lijeka u nadlakticu (vidjeti dio 5.2).

Pegasys je dizajniran tako da ga može primijeniti bolesnik ili njegovatelj. Svaku bočicu smije koristiti samo jedna osoba i namijenjena je za jednokratnu primjenu.

Preporučuje se odgovarajuća obuka osoba koje će primjenjivati lijek, a koje nisu zdravstveni radnici. Bolesnik mora pažljivo slijediti „Upute za korisnika“ koje su priložene u pakiranju lijeka.

4.3Kontraindikacije

preosjetljivost na djelatnu tvar, alfa interferone ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

autoimuni hepatitis

teško oštećenje jetrene funkcije ili dekompenzirana ciroza jetre

prethodna teška bolest srca uključujući nestabilnu ili nekontroliranu bolest srca u prethodnih šest mjeseci (vidjeti dio 4.4)

bolesnici koinficirani HIV-om i HCV-om s cirozom i Child-Pugh indeksom ≥ 6, osim ako se radi o indirektnoj hiperbilirubinemiji uzrokovanoj lijekovima kao što su atazanavir i indinavir

kombinacija lijeka Pegasys i telbivudina (vidjeti dio 4.5).

novorođenčad i mala djeca do 3 godine starosti zbog pomoćne tvari benzilni alkohol (vidjeti dio 4.4 za benzilni alkohol)

u pedijatrijskih bolesnika postojeće ili teško psihijatrijsko stanje u anamnezi, osobito teška depresija, suicidalne ideje ili pokušaj samoubojstva.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Psihijatrijski poremećaji i središnji živčani sustav (SŽS): U nekih su bolesnika tijekom liječenja lijekom Pegasys primijećeni teški učinci na SŽS, posebno depresija, samoubilačke sklonosti i pokušaji samoubojstva. Ti su utjecaji potrajali i nakon prestanka liječenja, uglavnom tijekom razdoblja praćenja od 6 mjeseci. Tijekom primjene interferona alfa primijećeni su i drugi utjecaji na SŽS, uključujući agresivno ponašanje (ponekad usmjereno prema drugima kao pomisao na ubojstvo), bipolarne poremećaje, maniju, konfuziju i promjenu mentalnog stanja. Sve bolesnike treba pažljivo promatrati kako bi se opazili bilo kakvi znakovi ili simptomi psihijatrijskih poremećaja. Ako se pojave simptomi psihijatrijskih poremećaja, liječnik mora biti svjestan potencijalne ozbiljnosti situacije i mogućih neželjenih učinaka te mora razmisliti o potrebi primjene odgovarajućih terapijskih mjera. Ako psihijatrijski problemi potraju ili se pogoršaju ili se pak otkriju samoubilačke sklonosti, preporučuje se prekid liječenja lijekom Pegasys, praćenje bolesnika i psihijatrijska intervencija po potrebi.

Bolesnici s teškim psihijatrijskim stanjima ili teškim psihijatrijskim stanjima u anamnezi: ako je procijenjeno da je liječenje lijekom Pegasys neophodno bolesniku koji pati ili je patio od teških psihijatrijskih stanja, liječenje treba započeti tek nakon odgovarajuće individualne dijagnoze i terapijskog zbrinjavanja psihijatrijskog stanja.

Primjena lijeka Pegasys u djece i adolescenata s postojećim ili teškim psihijatrijskim stanjima u anamnezi je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici koji uzimaju/zlorabe sredstva ovisnosti: Bolesnici zaraženi HCV-om koji istodobno uzimaju sredstva ovisnosti (alkohol, kanabis i sl.) izloženi su povećanom riziku za razvoj psihijatrijskih poremećaja ili pogoršanje postojećih psihijatrijskih poremećaja kad se liječe interferonom alfa. Ako se liječenje interferonom alfa u takvih bolesnika ocijeni neophodnim, prije započinjanja liječenja treba pažljivo provjeriti postoje li popratne psihijatrijske bolesti ili rizik od uživanja sredstava ovisnosti te ih na odgovarajući način zbrinuti. Po potrebi treba primijeniti interdisciplinarni pristup u ocjeni stanja, liječenju i praćenju takvog bolesnika, uz pomoć psihoterapeuta/psihijatra ili specijalista za liječenje ovisnosti. Bolesnike treba pomno nadzirati tijekom pa i nakon obustave liječenja. Preporučuje se rana intervencija u slučaju ponovne pojave ili novonastalog psihijatrijskog poremećaja i uživanja sredstava ovisnosti.

Rast i razvoj (djeca i adolescenti): Tijekom ciklusa liječenja lijekom Pegasys i ribavirinom u trajanju do 48 tjedana u bolesnika u dobi od 5 do 17 godina smanjenje tjelesne težine i zastoj u rastu bili su česti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Očekivanu korist od liječenja potrebno je u svakom pojedinom slučaju pažljivo odvagnuti u odnosu na podatke o sigurnosti primjene u djece i adolescenata iz kliničkih ispitivanja (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

-Važno je uzeti u obzir da je kombinirano liječenje izazvalo zastoj u rastu tijekom liječenja čija reverzibilnost nije sigurna .

-Rizik treba odvagnuti u odnosu na obilježja bolesti u djeteta, primjerice znakove progresije bolesti (prije svega fibroze), popratne bolesti koje mogu negativno utjecati na progresiju bolesti (poput koinfekcije HIV-om) kao i prognostičke faktore odgovora (HCV genotip i virusno opterećenje).

Kad god je moguće, dijete treba liječiti nakon pubertetskog zamaha rasta kako bi se umanjio rizik od zastoja u rastu. Nema podataka o dugoročnim učincima na spolno sazrijevanje.

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških lijekova, zaštićeno ime i broj serije primijenjenog lijeka mora se jasno zabilježiti (navesti) u bolesničkom kartonu.

Laboratorijske pretrage prije liječenja i za vrijeme liječenja

Prije početka liječenja lijekom Pegasys, za sve se bolesnike preporučuju standardne hematološke i biokemijske laboratorijske pretrage.

Niže su navedene preporučene početne vrijednosti za uvođenje liječenja:

-trombociti 90 000/mm3

-apsolutni broj neutrofila ≥1500/mm3

-kontrolirana funkcija štitnjače (TSH i T4)

Hematološke pretrage treba ponoviti nakon 2 odnosno 4 tjedna, a biokemijske pretrage nakon 4. tjedna liječenja. Povremeno treba raditi i dodatne pretrage tijekom liječenja (uključujući praćenje glukoze).

U kliničkim ispitivanjima liječenje lijekom Pegasys povezivano je s padom ukupnoga broja leukocita (engl. white blood cell, WBC) i apsolutnoga broja neutrofila (ABN), obično unutar prva 2 tjedna liječenja (vidjeti dio 4.8). Nastavak pada nakon 8 tjedana liječenja bio je rijedak. Smanjenje apsolutnog broja neutrofila reverzibilno je nakon smanjenja doze ili prekida liječenja (vidjeti dio 4.2) te doseže normalne vrijednosti do 8. tjedna u većine bolesnika, a vraća se na početne vrijednosti u svih bolesnika nakon otprilike 16 tjedana.

Liječenje lijekom Pegasys povezano je s padom broja trombocita koji bi se u razdoblju praćenja nakon prestanka primjene lijeka vratio na razine prije liječenja (vidjeti dio 4.8). U nekim je slučajevima potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.2).

U kliničkim ispitivanjima kombiniranog liječenja lijekom Pegasys i ribavirinom, opaženo je da se anemija (hemoglobin <10 g/dl) javila u do 15% bolesnika koji boluju od kroničnog hepatitisa C. Učestalost anemije ovisi o trajanju liječenja i dozi ribavirina (vidjeti dio 4.8). Rizik od razvoja anemije veći je u ženskoj populaciji.

Potreban je oprez ukoliko se Pegasys primjenjuje s drugim potencijalno mijelosupresivnim lijekovima.

U literaturi su prijavljene pancitopenija i supresija koštane srži koje se javljaju unutar 3 do 7 tjedana nakon primjene peginterferona i ribavirina istodobno s azatioprinom. Ova mijelotoksičnost je bila reverzibilna unutar 4 do 6 tjedana nakon prestanka primjene HCV antivirusne terapije i istovremene primjene azatioprina, te se nije ponovila nakon ponovnog uvođenja jednog od ovih lijekova kao monoterapije (vidjeti dio 4.5).

Primjena kombiniranog liječenja lijekom Pegasys i ribavirinom u bolesnika s kroničnim hepatitisom C koji nisu odgovorili na ranije liječenje nije dovoljno ispitana u bolesnika koji su prekinuli prethodno liječenje zbog hematoloških nuspojava. Liječnici koji razmatraju liječenje u takvih bolesnika moraju pažljivo procijeniti odnos rizika i koristi ponovnog liječenja.

Endokrini sustav

Prilikom primjene alfa interferona, uključujući i Pegasys, zabilježeni su poremećaji u funkciji štitnjače odnosno pogoršanja već postojećih poremećaja štitnjače. Prije početka liječenja lijekom Pegasys, potrebno je izmjeriti razine TSH i T4. Ako se razine TSH mogu farmaceutskim sredstvima održavati u granicama normale, moguće je započeti/nastaviti liječenje lijekom Pegasys. Ako bolesnik tijekom liječenja razvije kliničke simptome koji ukazuju na moguću disfunkciju štitnjače, mora se provjeriti razina TSH (vidjeti dio 4.8). U bolesnika liječenih lijekom Pegasys zamijećene su pojave hipoglikemije, hiperglikemije i dijabetesa melitusa (vidjeti dio 4.8). Bolesnici koji se nalaze u stanju koje nije moguće uspješno kontrolirati lijekovima, ne smiju započinjati monoterapiju lijekom Pegasys niti kombinirano liječenje lijekom Pegasys i ribavirinom. Bolesnici u kojih se to stanje pojavilo tijekom liječenja i ne može se kontrolirati lijekovima, moraju prekinuti liječenje lijekom Pegasys odnosno lijekom Pegasys i ribavirinom.

Kardiovaskularni sustav

Hipertenzija, supraventrikularne aritmije, kongestivno zatajenje srca, bol u prsima i infarkt miokarda povezani su s liječenjem alfa interferonima, uključujući Pegasys. Preporučuje se da bolesnici s prethodnim srčanim tegobama prije početka liječenja lijekom Pegasys naprave elektrokardiogram. Ukoliko dođe do bilo kakvog pogoršanja kardiovaskularnog statusa, liječenje se mora obustaviti ili prekinuti. U bolesnika s kardiovaskularnim bolestima, pojava anemije može zahtijevati smanjenje doze odnosno prekid primjene ribavirina (vidjeti dio 4.2).

Funkcija jetre

Liječenje lijekom Pegasys treba prekinuti u bolesnika koji za vrijeme liječenja razviju znakove dekompenzacije jetre. U bolesnika liječenih lijekom Pegasys, uključujući i bolesnike s virološkim odgovorom, zamijećen je rast razina ALT-a iznad početnih vrijednosti. Nastavi li ALT rasti i dalje do klinički značajnih razina usprkos smanjenju doze, ili je popraćen s povišenom razinom direktnog bilirubina, liječenje treba prekinuti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Pogoršanje bolesti tijekom liječenja kroničnog hepatitisa B, za razliku od kroničnog hepatitisa C, nije rijetko i karakteriziraju ga kratkotrajna i potencijalno znatna povećanja razina ALT-a u serumu. Znatan nagli porast razina transaminaza primijećen u kliničkim ispitivanjima lijeka Pegasys pri liječenju HBV-a bio je popraćen blagim promjenama u drugim parametrima jetrenih funkcija i bez znakova dekompenzacije jetre. U otprilike pola slučajeva naglog porasta koji je deseterostruko premašivao gornju granicu normale, doza lijeka Pegasys je smanjena ili izostavljena sve do normalizacije razina transaminaza, dok je u drugoj polovici terapija nastavljena bez promjena. U svim se slučajevima preporučuje češće praćenje jetrenih funkcija.

Preosjetljivost

Za vrijeme liječenja alfa interferonima rijetko su zamjećivane snažne akutne reakcije preosjetljivosti (npr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija, anafilaksija). Dođe li do takvih reakcija, liječenje treba prekinuti i odmah započeti odgovarajuću terapiju. U slučajevima prolaznih osipa nije potrebno prekidati liječenje.

Autoimuna bolest

Za vrijeme liječenja alfa interferonima zamijećen je nastanak autoantitijela i autoimunih poremećaja. Bolesnici skloni razvoju autoimunih poremećaja izloženi su većem riziku. Treba pažljivo procijeniti bolesnike sa znakovima i simptomima koji odgovaraju onima kod autoimunih poremećaja te ponovno razmotriti odnos koristi i rizika koje donosi nastavak liječenja interferonima (vidjeti Endokrini sustav u dijelovima 4.4 i 4.8).

Prijavljeni su slučajevi Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma u bolesnika s kroničnim hepatitisom C liječenih interferonom. Ovaj sindrom je granulomatozno upalni poremećaj koji zahvaća oči, slušni sustav, moždane ovojnice i kožu. Ukoliko postoji sumnja na VKH sindrom, antivirusna terapija bi se trebala prekinuti, i treba razmisliti o kortikosteroidnoj terapiji (vidjeti dio 4.8).

Vrućica/infekcije

Premda vrućica može biti povezana sa sindromom sličnim gripi koji se često pojavljuje za vrijeme liječenja interferonima, u slučaju tvrdokorne vrućice treba isključiti druge uzroke, naročito ozbiljne infekcije (bakterijske, virusne, gljivične), posebno u bolesnika s neutropenijom. Teške infekcije (bakterijske, virusne, gljivične) i sepsa primijećene su tijekom liječenja interferonima alfa, među kojima i lijekom Pegasys. Treba odmah započeti odgovarajuće antimikrobno liječenje, a potrebno je razmotriti i prekid liječenja.

Promjene na očima

Retinopatija, uključujući krvarenje u mrežnici, makularne degeneracije (engl. cotton wool spots), papiloedem, očna neuropatija i opstrukcija arterija ili vena mrežnice koja može rezultirati gubitkom vida, rijetko su prijavljene prilikom liječenja lijekom Pegasys. Prije početka liječenja, svi bolesnici trebaju napraviti pregled očiju. Bolesnici koji se žale na smanjenje ili gubitak vida moraju čim prije otići na očni pregled. Odrasli i pedijatrijski bolesnici s postojećim poremećajima vida (npr. s dijabetičkom ili hipertenzivnom retinopatijom) trebaju tijekom liječenja lijekom Pegasys povremeno napraviti oftalmološki pregled. Liječenje lijekom Pegasys treba prekinuti kod bolesnika koji za vrijeme liječenja razviju nove poremećaje ili kod kojih dođe do pogoršanja postojećih oftalmoloških poremećaja.

Plućne promjene

Tijekom liječenja lijekom Pegasys zamijećeni su plućni simptomi koji su uključivali dispneju, plućne infiltrate, upalu pluća i pneumonitis. U slučaju znakova stalnih ili neobjašnjivih infiltrata odnosno oštećenja funkcije pluća, liječenje se mora prekinuti.

Kožni poremećaji

Primjena alfa interferona povezana je s pojavom ili pogoršanjem psorijaze i sarkoidoze. Treba biti oprezan prilikom primjene lijeka Pegasys u bolesnika sa psorijazom, a dođe li do pojave ili pogoršanja psorijatičnih lezija, treba razmotriti prekid liječenja.

Transplantacija

Nije utvrđena sigurnost i djelotvornost liječenja lijekom Pegasys i ribavirinom u bolesnika s presađenom jetrom i drugim presađenim organima. Odbacivanje jetrenog i bubrežnog presatka prijavljeno je kod liječenja samo lijekom Pegasys ili u kombinaciji s ribavirinom.

Bolesnici s HIV-HCV koinfekcijom

Pogledajte Sažetke opisa svojstava lijeka pojedinačnih antiretrovirusnih lijekova koji se primjenjuju istodobno s terapijom HCV-a kako biste bili upoznati i mogli nadzirati toksičnost specifičnu za svaki lijek, kao i mogućnost preklapanja toksičnosti s lijekom Pegasys primijenjenim s ribavirinom ili bez njega. U istraživanju NR15961, u kojemu su se bolesnici istodobno liječili stavudinom i interferonom s ribavirinom ili bez njega, u 3% (12/398) slučajeva došlo je do pojave pankreatitisa i/ili laktičke acidoze.

Bolesnici koji su uz HCV istodobno zaraženi i HIV-om te primaju viskoaktivnu antiretrovirusnu terapiju, tzv. HAART (od engl. highly active antiretroviral therapy) izloženi su povećanome riziku razvoja laktičke acidoze. Stoga je pri uvođenju lijeka Pegasys i ribavirina HAART terapiji potreban oprez (vidjeti Sažetak opisa svojstava za ribavirin).

Bolesnici istodobno zaraženi HCV-om i HIV-om s uznapredovalom cirozom koji primaju HAART, izloženi su povišenom riziku od zatajenja jetre i mogućeg fatalnog ishoda, ako se liječe ribavirinom u kombinaciji s interferonima, uključujući i Pegasys. Osnovne karakteristike koinficiranih bolesnika s cirozom koje mogu biti povezane s dekompenzacijom jetre su: povećana razina bilirubina u serumu, smanjena razina hemoglobina, povišena razina alkalne fosfataze ili smanjen broj trombocita te liječenje didanozinom (ddI).

Istovremena primjena ribavirina i zidovudina ne preporučuje se zbog povećanog rizika od anemije (vidjeti dio 4.5).

Tijekom liječenja, bolesnike istodobno zaražene HCV-om i HIV-om treba strogo nadzirati radi znakova i simptoma dekompenzacije jetre (uključujući ascites, encefalopatiju, krvarenje iz varikoziteta, oštećenu funkciju jetre; npr. Child-Pugh indeks 7 ili veći). Na Child-Pugh indeks mogu utjecati faktori povezani s liječenjem (indirektna hiperbilirubinemija, smanjeni albumin) koji nisu nužno povezani s dekompenzacijom jetre. Liječenje lijekom Pegasys treba odmah prekinuti u bolesnika s dekompenzacijom jetre.

Za bolesnike istodobno zaražene HIV-om i HCV-om s brojem CD4 stanica manjim od 200 stanica/µl dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti. Stoga je potreban oprez prilikom liječenja bolesnika s niskim brojem CD4 stanica.

Poremećaji zubi i desni

U bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Pegasys i ribavirina, prijavljeni su poremećaji zubi i desni koji mogu izazvati gubitak zuba. Uz to suhoća usta može imati štetne posljedice na zube i sluznicu usta tijekom dugotrajnog liječenja kombinacijom lijeka Pegasys i ribavirina. Bolesnici trebaju temeljito prati zube dva puta dnevno i redovito ići na preglede kod stomatologa. Osim toga, kod nekih bolesnika može doći do povraćanja. Ako dođe do takve reakcije, treba ih savjetovati da nakon toga temeljito isperu usta.

Primjena peginterferona kao dugotrajne monoterapije održavanja (neodobrena primjena)

U randomiziranom, kontroliranom ispitivanju provedenom u SAD-u (HALT-C) u bolesnika s HCV- om s različitim stupnjevima fibroze, koji nisu odgovorili na liječenje, ispitivano je liječenje samo

lijekom Pegasys u dozi od 90 mikrograma tjedno u trajanju od 3,5 godine, te nije primijećeno značajno smanjenje napredovanja fibroze kao ni povezanih kliničkih događaja.

Pomoćna tvar

Pegasys sadrži benzilni alkohol. Ne smije se davati prerano rođenoj djeci i novorođenčadi. Može izazvati toksične reakcije te anafilaktoidne reakcije u dojenčadi i djece mlađe od 3 godine.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Primjena lijeka Pegasys u dozi od 180 mikrograma jedanput tjedno u trajanju od 4 tjedna u zdravih muških ispitanika nije imala nikakvih učinaka na farmakokinetiku mefenitoina, dapsona, debrisokvina i tolbutamida, što ukazuje na to da Pegasys nema nikakav učinak na metaboličku aktivnost izoenzima citokroma P450 3A4, 2C9, 2C19 i 2D6 in vivo.

U istom ispitivanju zamijećeno je 25%-tno povećanje AUC-a teofilina (pokazatelja aktivnosti citokroma P450 1A2), čime se Pegasys pokazao kao inhibitor aktivnosti citokroma P450 1A2. U bolesnika koji istodobno uzimaju teofilin i Pegasys treba nadzirati koncentracije teofilina u serumu i prema potrebi prilagoditi dozu teofilina. Najjača interakcija između teofilina i lijeka Pegasys očekuje se nakon 4. tjedna liječenja lijekom Pegasys.

Bolesnici inficirani samo HCV-om ili samo HBV-om

Farmakokinetičko ispitivanje u koje su bila uključena 24 HCV bolesnika istodobno liječena metadonskom terapijom održavanja (medijan doze 95 mg; raspon od 30 mg do 150 mg), liječenje lijekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma supkutano jedanput tjedno, kroz 4 tjedna bilo je povezano sa 10% do 15% višim srednjim razinama metadona od početnih. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat; iako se bolesnici moraju pratiti zbog znakova i simptoma metadonske toksičnosti. Rizik od produljenja QTc intervala treba uzeti u obzir naročito u bolesnika koji primaju veće doze metadona.

Ribavirin, koji ima inhibitorni učinak na inozin monofosfat dehidrogenazu, može interferirati s metabolizmom azatioprina te vjerojatno dovesti do nakupljanja 6-metiltioinozin monofosfata (6- MTIMP), koji je bio povezan s mijelotoksičnosti u bolesnika liječenih s azatioprinom. Primjena peginterferona alfa-2a i ribavirina istodobno s azatioprinom mora se izbjegavati. U pojedinim slučajevima gdje korist primjene ribavirina istodobno s azatioprinom opravdava potencijalni rizik, preporučuje se strogi hematološki nadzor tijekom istovremene primjene s azatioprinom radi prepoznavanja znakova mijelotoksičnosti u slučaju kojih se liječenje ovim lijekovima mora prekinuti (vidjeti dio 4.4.).

Rezultati farmakokinetičke pivotalne studije faze III pokazali su da ne postoji farmakokinetička interakcija lamivudina s lijekom Pegasys u bolesnika oboljelih od HBV-a ili između lijeka Pegasys i ribavirina u bolesnika oboljelih od HCV-a.

Kliničko ispitivanje kombinacije telbivudina 600 mg/dan s pegiliranim interferonom alfa-2a 180 mikrograma jednom tjedno supkutanom primjenom za liječenje HBV-a, pokazuje da je ta

kombinacija povezana s povećanim rizikom razvitka periferne neuropatije. Mehanizam nastanka ovih događaja nije poznat, stoga istovremena primjena telbivudina i drugih interferona (pegiliranih ili standardnih) može također nositi povećani rizik. Osim toga, korist kombinacije telbivudina s interferonom alfa (pegiliranim ili standardnim) nije trenutno potvrđena. Stoga je kombinacija lijeka Pegasys i telbivudina kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici s HIV-HCV koinfekcijom

U 47 bolesnika koinficiranih HIV-om i HCV-om nije jasno dokazana interakcija između lijekova tijekom 12-tjednog farmakokinetičkog podispitivanja učinaka ribavirina na unutarstaničnu fosforilaciju određenih nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (lamivudin i zidovudin ili

stavudin). Međutim, zbog veće varijabilnosti, intervali pouzdanosti bili su prilično široki. Čini se da na izloženost ribavirina u plazmi nije utjecala istovremena primjena nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI).

Ne preporučuje se istovremena primjena ribavirina i didanozina. Izloženost didanozinu ili njegovim aktivnim metabolitima (5’-dideoksiadenozin trifosfat) povećava se in vitro ako se didanozin primjenjuje istodobno s ribavirinom. U slučajevima primjene ribavirina, zabilježene su pojave zatajenja jetre sa smrtnim ishodom, kao i periferna neuropatija, pankreatitis i simptomatska hiperlaktatemija/laktička acidoza.

Prijavljeno je pogoršanje anemije uslijed primjene ribavirina dok je zidovudin bio dio režima liječenja HIV-a, iako se točan mehanizam još treba razjasniti. Istovremena primjena ribavirina i zidovudina ne preporučuje se zbog povećanog rizika od anemije (vidjeti dio 4.4). Ukoliko je došlo do anemije, treba razmotriti zamjenu zidovudina u režimu kombinirane antiretrovirusne terapije. To je naročito važno za bolesnike kod kojih je već zabilježena anemija uzrokovana zidovudinom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni pegiliranoga interferona alfa-2a u trudnica ne postoje ili su ograničeni. Istraživanja interferona alfa-2a u životinja pokazala su njihovu reprodukcijsku toksičnost (vidjeti dio 5.3), a mogući rizik za ljude nije poznat. Pegasys se tijekom trudnoće uzima samo ako moguća korist opravdava mogući rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se peginterferon alfa-2a ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Zbog mogućih nuspojava u dojenčadi, dojenje treba prekinuti prije početka liječenja.

Plodnost

Nema podataka o učincima peginterferona alfa-2a na plodnost žena. Pri primjeni peginterferona alfa-2a u ženki majmuna opaženo je produljenje menstrualnog ciklusa (vidjeti dio 5.3).

Primjena s ribavirinom

Značajni teratogeni i/ ili embriocidni učinci dokazani su u svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu. U trudnica je liječenje ribavirinom kontraindicirano. Mora se poduzeti potpuna zaštita radi izbjegavanja trudnoće u bolesnica odnosno partnerica bolesnika koji primaju Pegasys u kombinaciji s ribavirinom. Bolesnice u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovite mjere kontracepcije za vrijeme liječenja i 4 mjeseca nakon prestanka liječenja. Bolesnici ili njihove partnerice moraju koristiti učinkovite mjere kontracepcije za vrijeme liječenja i 7 mjeseca nakon prestanka liječenja. Pogledati sažetak opisa svojstava za ribavirin.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Pegasys malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike sa simptomima omaglice, konfuzije, pospanosti ili zamora treba upozoriti da ne voze odnosno da ne upravljaju strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Kronični hepatitis C

Učestalost i intenzitet najčešće prijavljenih nuspojava sličan je u bolesnika liječenih lijekom Pegasys i onih liječenih interferonom alfa-2a (vidjeti Tablicu 9). Najčešće zabilježene nuspojave pri liječenju lijekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma bile su uglavnom blagoga do umjerenog intenziteta bez potrebe za promjenom doze odnosno prekidom liječenja.

Kronični hepatitis B

Klinička ispitivanja liječenja u trajanju od 48 tjedana i praćenja tijekom sljedeća 24 tjedna, pokazala su da je sigurnosni profil lijeka Pegasys u kroničnom hepatitisu B sličan profilu zabilježenom kod kroničnog hepatitisa C. Izuzev vrućice, učestalost većine prijavljenih nuspojava zamjetno je niža u bolesnika liječenih samo lijekom Pegasys s kroničnim hepatitisom B u usporedbi s bolesnicima s HCV-om liječenih samo lijekom Pegasys. (vidjeti tablicu 9). Nuspojave su se pojavile u 88% bolesnika liječenih lijekom Pegasys u usporedbi s 53% bolesnika u usporednoj skupini liječenoj lamivudinom, dok su se u 6% bolesnika liječenih lijekom Pegasys i 4% bolesnika liječenih lamivudinom tijekom ispitivanja pojavile ozbiljne nuspojave. Nuspojave ili poremećaji u laboratorijskim parametrima doveli su do povlačenja 5% bolesnika iz liječenja lijekom Pegasys, dok je iz liječenja lamivudinom iz istih razloga povučeno manje od 1% bolesnika. Postotak bolesnika s cirozom, koji je povučen iz liječenja, sličan je postotku ukupne populacije u svakoj liječenoj skupini.

Kronični hepatitis C u bolesnika koji nisu odgovorili na ranije liječenje

Općenito, sigurnosni profil primjene lijeka Pegasys u kombinaciji s ribavirinom u bolesnika koji nisu odgovorili na ranije liječenje, bio je sličan onome u bolesnika koji još nikada nisu bili liječeni. U kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika koji nisu odgovorili na ranije liječenje pegiliranim interferonom alfa-2b/ribavirinom, a u kojem su bolesnici liječeni u trajanju od 48 ili 72 tjedna, učestalost prekida liječenja lijekom Pegasys i prekida liječenja ribavirinom zbog nuspojava ili laboratorijskih poremećaja bila je 6% odnosno 7% u grupi koja je liječena 48 tjedana te 12% odnosno 13% u grupi koja je liječena 72 tjedna. Slično tome, u bolesnika s cirozom ili razvojem ciroze, učestalost prekida liječenja lijekom Pegasys i prekida liječenja ribavirinom bila je veća u grupama koje su liječene 72 tjedna (13% odnosno 15%) nego u grupama koje su liječene 48 tjedana (6% odnosno 6%). Bolesnici u kojih je ranije liječenje pegiliranim interferonom alfa-2b/ribavirinom prekinuto zbog hematološke toksičnosti bili su izuzeti i nisu bili uključeni u ovo ispitivanje.

U jednom drugom kliničkom ispitivanju, bolesnici s uznapredovalom fibrozom ili cirozom (stupanj od 3 do 6 po Ishaku) i najnižim početnim brojem trombocita od 50 000/mm3, liječeni su 48 tjedana. Laboratorijski hematološki poremećaji primijećeni tijekom prvih 20 tjedana ispitivanja obuhvaćali su anemiju (u 26% bolesnika razina hemoglobina bila je < 10 g/dl), neutropeniju (u 30% bolesnika ABN je bio < 750/mm3) i trombocitopeniju (u 13% bolesnika broj trombocita bio je < 50 000/mm3) (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s kroničnim hepatitisom C i HIV koinfekcijom

Prijavljeni profili kliničkih nuspojava za Pegasys, sam ili u kombinaciji s ribavirinom, u bolesnika istodobno zaraženih HIV-om i HCV-om slični su profilima zabilježenima u bolesnika zaraženih samo HCV-om. Za ≥ 1% do ≤ 2% bolesnika zaraženih HIV-om i HCV-om na kombiniranom liječenju lijekom Pegasys i ribavirinom, prijavljene su i druge nuspojave: hiperlaktacidemija/laktična acidoza, gripa, upala pluća, afektivna labilnost, apatija, tinitus, bol u ždrijelu i grkljanu, heilitis, stečena lipodistrofija i kromaturija. Liječenje lijekom Pegasys bilo je povezano sa smanjenjem ukupnog broja CD4+ stanica u razdoblju od 4 tjedna bez smanjenja postotka (udjela) CD4+ stanica. Smanjenje broja CD4+ stanica reverzibilno je nakon smanjenja doze ili prekida liječenja. Primjena lijeka Pegasys nije imala vidljiv negativan učinak na kontrolu HIV viremije tijekom liječenja ili razdoblja praćenja. Za

bolesnike istodobno zaražene HIV-om i HCV-om s brojem CD4+ stanica < 200/µl, dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti.

Tablični prikaz nuspojava

U tablici 9 nalazi se sažetak prijavljenih nuspojava za liječenje samo lijekom Pegasys u bolesnika s kroničnim hepatitisom B ili C i za kombinirano liječenje lijekom Pegasys i ribavirinom u bolesnika s kroničnim hepatitisom C. Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima grupirane su prema učestalosti određenoj na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Za spontane prijave nuspojava nakon stavljanja lijeka u promet učestalost je nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su poredane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 9: Prijavljene nuspojave pri liječenju samo lijekom Pegasys u bolesnika oboljelih od HBV-a ili HCV-a ili pri kombiniranoj terapiji lijekom Pegasys i ribavirinom u bolesnika oboljelih od HCV-a tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

Nepoznata

sustav

 

 

 

 

rijetko

učestalost

Infekcije i

 

bronhitis,

upala pluća,

endokarditis,

 

sepsa

infestacije

 

infekcija gornjeg

infekcija kože

upala vanjskog

 

 

 

 

dišnog sustava,

 

uha

 

 

 

 

oralna

 

 

 

 

 

 

kandidijaza,

 

 

 

 

 

 

herpes simpleks,

 

 

 

 

 

 

gljivične, virusne

 

 

 

 

 

 

i bakterijske

 

 

 

 

 

 

infekcije

 

 

 

 

Dobroćudne i

 

 

novotvorina

 

 

 

zloćudne

 

 

jetre

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

trombocitopenija,

 

pancitopenija

aplastična

izolirana

krvi i limfnog

 

anemija,

 

 

anemija

aplazija

sustava

 

limfadenopatija

 

 

 

crvene krvne

 

 

 

 

 

 

loze

Poremećaji

 

 

sarkoidoza,

anafilaksija,

idiopatska

odbacivanje

imunološkog

 

 

tiroiditis

sistemski

ili

jetrenog ili

sustava

 

 

 

eritematozni

trombotska

bubrežnog

 

 

 

 

lupus,

trombocito-

presatka,

 

 

 

 

reumatoidni

penijska

Vogt-

 

 

 

 

artritis

purpura

Koyanagi-

 

 

 

 

 

 

Harada

 

 

 

 

 

 

bolest

Endokrini

 

hipotireoidizam,

dijabetes

dijabetička

 

 

poremećaji

 

hipertireoidizam

 

ketoacidoza

 

 

Poremećaji

anoreksija

 

dehidracija

 

 

 

metabolizma i

 

 

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

depresija*,

agresija,

samoubilačke

samoubojstvo,

 

manija,

poremećaji

anksioznost,

promjene

misli,

psihotični

 

bipolarni

 

nesanica*

raspoloženja,

halucinacije

poremećaji

 

poremećaji,

 

 

emocionalni

 

 

 

pomisao na

 

 

poremećaji,

 

 

 

ubojstvo

 

 

nervoza, smanjen

 

 

 

 

 

 

libido

 

 

 

 

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

Nepoznata

sustav

 

 

 

 

rijetko

učestalost

Poremećaji

glavobolja,

sinkopa,

periferna

koma,

 

cerebralna

živčanog

omaglica*,

migrena,

neuropatija

konvulzije,

 

ishemija

sustava

otežana

oštećenje

 

paraliza lica

 

 

 

koncentracija

pamćenja,

 

 

 

 

 

 

slabost,

 

 

 

 

 

 

hipoestezija,

 

 

 

 

 

 

hiperestezija,

 

 

 

 

 

 

parestezija,

 

 

 

 

 

 

tremor,

 

 

 

 

 

 

poremećaj okusa,

 

 

 

 

 

 

noćne more,

 

 

 

 

 

 

somnolencija

 

 

 

 

Poremećaji

 

nejasan vid, bol u

retinalno

optička

gubitak

serozna

oka

 

oku, upala oka,

krvarenje

neuropatija,

vida

odvajanja

 

 

kseroftalmija

 

edem papile

 

retine

 

 

 

 

vidnog živca,

 

 

 

 

 

 

poremećaj

 

 

 

 

 

 

krvnih žila

 

 

 

 

 

 

mrežnice,

 

 

 

 

 

 

retinopatija,

 

 

 

 

 

 

ulkus rožnice

 

 

Poremećaji

 

vrtoglavica,

gubitak sluha

 

 

 

uha i labirinta

 

uhobolja

 

 

 

 

Srčani

 

tahikardija,

 

infarkt

 

 

poremećaji

 

periferni edem,

 

miokarda,

 

 

 

 

palpitacije

 

kongestivno

 

 

 

 

 

 

zatajenje srca,

 

 

 

 

 

 

kardiomiopatija,

 

 

 

 

 

 

angina, aritmija,

 

 

 

 

 

 

fibrilacija atrija,

 

 

 

 

 

 

perikarditis,

 

 

 

 

 

 

supraventrikula-

 

 

 

 

 

 

rna tahikardija

 

 

Krvožilni

 

navale crvenila

hipertenzija

cerebralno

 

periferna

poremećaji

 

 

 

krvarenje,

 

ishemija

 

 

 

 

vaskulitis

 

 

Poremećaji

dispneja,

dispneja u

piskanje

intersticijski

 

plućna

dišnog sustava,

kašalj

naporu,

 

pneumonitis

 

arterijska

prsišta i

 

epistaksa,

 

uključujući

 

hipertenzija§

sredoprsja

 

nazofaringitis,

 

smrtni ishod,

 

 

 

 

kongestija

 

plućna embolija

 

 

 

 

sinusa,

 

 

 

 

 

 

kongestija nosa,

 

 

 

 

 

 

rinitis, grlobolja

 

 

 

 

Poremećaji

proljev*,

povraćanje,

gastrointestinalno

peptični ulkus,

 

ishemični

probavnog

mučnina*, bol

dispepsija,

krvarenje

pankreatitis

 

kolitis,

sustava

u trbuhu*

disfagija,

 

 

 

pigmentacija

 

 

ulceracija u usnoj

 

 

 

jezika

 

 

šupljini,

 

 

 

 

 

 

krvarenje iz

 

 

 

 

 

 

desni, glositis,

 

 

 

 

 

 

stomatitis,

 

 

 

 

 

 

flatulencija,

 

 

 

 

 

 

suha usta

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

poremećaj rada

zatajenje jetre,

 

 

jetre i žuči

 

 

jetre

kolangitis,

 

 

 

 

 

 

masna jetra

 

 

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

Nepoznata

sustav

 

 

 

 

rijetko

učestalost

Poremećaji

alopecija,

psorijaza,

 

 

Stevens-

 

kože i

dermatitis,

urtikarija, ekcem,

 

 

Johnsonov

 

potkožnog

svrbež, suha

osip, pojačano

 

 

sindrom,

 

tkiva

koža

znojenje,

 

 

toksična

 

 

 

poremećaj kože,

 

 

epidermalna

 

 

 

fotoosjetljivost,

 

 

nekroliza,

 

 

 

noćno znojenje

 

 

angioedem,

 

 

 

 

 

 

multiformni

 

 

 

 

 

 

eritem

 

Poremećaji

mialgija,

bol u leđima,

 

miozitis

 

rabdomioliza

mišićno-

artralgija

artritis, slabost

 

 

 

 

koštanog

 

mišića, bolovi u

 

 

 

 

sustava i

 

kostima, bol u

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

vratu, bol u

 

 

 

 

 

 

mišićima i

 

 

 

 

 

 

kostima, grčevi u

 

 

 

 

 

 

mišićima

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

zatajenje

 

 

bubrega i

 

 

 

bubrega

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

impotencija

 

 

 

 

reproduktivnog

 

 

 

 

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Opći

pireksija,

bol u prsištu,

 

 

 

 

poremećaji i

tresavica*,

bolest nalik gripi,

 

 

 

 

reakcije na

bol*, astenija,

slabost, letargija,

 

 

 

 

mjestu

umor, reakcija

navale vrućine,

 

 

 

 

primjene

na mjestu

žeđ

 

 

 

 

 

injiciranja*,

 

 

 

 

 

 

razdražljivost*

 

 

 

 

 

Pretrage

 

smanjenje težine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ozljede,

 

 

 

predoziranje

 

 

trovanja i

 

 

 

 

 

 

proceduralne

 

 

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

 

 

*Te su nuspojave česte (≥ 1/100 i < 1/10) u bolesnika s kroničnim hepatitisom B liječenih samo lijekom

Pegasys

§ Značajka skupine lijekova koji sadrže interferon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija

Opis odabranih nuspojava

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon alfa, posebice u bolesnika s faktorima rizika za PAH (poput portalne hipertenzije, infekcije HIV-om, ciroze). Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama najčešće nekoliko mjeseci nakon početka liječenja inteferonom alfa.

Laboratorijski nalazi

Liječenje lijekom Pegasys povezano je sa sljedećim patološkim laboratorijskim nalazima: povišene vrijednosti ALT-a, povišene razine bilirubina, poremećeni elektroliti (hipokalijemija, hipokalcemija, hipofosfatemija), hiperglikemija, hipoglikemija i povišeni trigliceridi (vidjeti dio 4.4). Tijekom liječenja samo lijekom Pegasys, kao i u kombiniranoj primjeni s ribavirinom, do 2% bolesnika je imalo povišene razine ALT-a zbog čega su doze morale biti prilagođene ili liječenje prekinuto.

Liječenje lijekom Pegasys povezano je sa smanjenjem hematoloških vrijednosti (leukopenija, neutropenija, limfopenija, trombocitopenija i smanjenje hemoglobina) koje su se uglavnom

popravljale nakon prilagodbe doze i vraćale na razine koje su zabilježene prije liječenja unutar 4-8 tjedana po prestanku liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Umjerena neutropenija (ABN: 0,749 - 0,5 x 109/l) zamijećena je u 24% (216/887), a teška neutropenija (ABN: <0,5 x 109/l) u 5% (41/887) bolesnika koji su 48 tjedana primali Pegasys u dozi od

180 mikrograma u kombinaciji s ribavirinom od 1000/1200 miligrama.

Antitijela na interferon

1-5% bolesnika liječenih lijekom Pegasys razvilo je neutralizirajuća antitijela na interferon. Kao i s drugim interferonima, veća incidencija neutralizirajućih antitijela primijećena je u slučaju kroničnog hepatitisa B. Ni u jednoj bolesti, međutim, to nije bilo u vezi s nedostatkom terapijskog odgovora.

Funkcija štitnjače

Liječenje lijekom Pegasys povezano je s klinički značajnim promjenama laboratorijskih nalaza štitnjače, koji zahtijevaju kliničku intervenciju (vidjeti dio 4.4). Učestalost ovih nalaza (4,9%) u liječenju bolesnika koji su primali Pegasys i ribavirin (NV15801) bila je slična onoj u liječenju drugim interferonima.

Laboratorijske vrijednosti za bolesnike koinficirane HIV-om i HCV-om

Premda su se hematološke toksičnosti u vidu neutropenije, trombocitopenije i anemije češće pojavljivale u bolesnika koinficiranih HIV-om i HCV-om, većinom su se mogle korigirati smanjenjem doze i upotrebom faktora rasta, a u rjeđim slučajevima su zahtijevale prijevremeni prekid liječenja. Smanjenje razina ABN na manje od 500 stanica/mm3 primijećeno je u 13% bolesnika koji su primali samo Pegasys, odnosno u 11% bolesnika koji su primali kombinirano liječenje. Smanjenje broja trombocita na manje od 50 000/mm3, primijećeno je u 10% bolesnika koji su primali samo Pegasys odnosno u 8% bolesnika koji su primali kombinirano liječenje. Anemija (hemoglobin < 10g/dl) je zabilježena u 7% bolesnika koji su primali samo Pegasys odnosno u 14% bolesnika koji su primali kombinirano liječenje.

Pedijatrijska populacija

Kronični hepatitis C

U kliničkom ispitivanju sa 114 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 5 do 17 godina) liječenih lijekom Pegasys samim ili u kombinaciji s ribavirinom (vidjeti dio 5.1), dozu je bilo potrebno prilagoditi u približno jedne trećine bolesnika, najčešće zbog neutropenije i anemije. U načelu je sigurnosni profil opažen u pedijatrijskih bolesnika bio sličan onome u odraslih. U pedijatrijskom su ispitivanju najčešće nuspojave u bolesnika liječenih kombiniranom terapijom lijekom Pegasys i ribavirinom tijekom

48 tjedana bile bolest nalik gripi (91%), glavobolja (64%), gastrointestinalni poremećaj (56%) i reakcije na mjestu injekcije (45%). Cjeloviti popis nuspojava prijavljenih u toj terapijskoj skupini (n=55) nalazi se u tablici 10. Sedam bolesnika koji su primali kombinaciju lijeka Pegasys i ribavirina tijekom 48 tjedana prekinulo je liječenje zbog sigurnosnih razloga (depresija, abnormalni rezultati psihijatrijske evaluacije, prolazna sljepoća, eksudati u mrežnici, hiperglikemija, šećerna bolest tipa 1 i anemija). Većina prijavljenih nuspojava bile su blage ili umjerene težine. Teške nuspojave prijavljene su u 2 bolesnika u skupini liječenoj kombinacijom Pegasys plus ribavirin (hiperglikemija i kolecistektomija).

Tablica 10: Nuspojave prijavljene u pedijatrijskih bolesnika zaraženih HCV-om koji su primali Pegasys plus ribavirin u ispitivanju NV17424

Organski sustav

Vrlo često

Često

Infekcije i infestacije

 

infektivna mononukleoza,

 

 

streptokokni faringitis, gripa,

 

 

virusni gastroenteritis, kandidijaza,

 

 

gastroenteritis, apsces zuba,

 

 

ječmenac, infekcija mokraćnog

 

 

sustava, nazofaringitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

anemija

Poremećaji metabolizma i prehrane

smanjen tek

hiperglikemija, šećerna bolest tipa 1

Psihijatrijski poremećaji

nesanica

depresija, anksioznost, halucinacije,

 

 

abnormalno ponašanje, agresivnost,

 

 

bijes, poremećaj pozornosti s

 

 

hiperaktivnošću

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

omaglica, poremećaj pozornosti,

 

 

migrena

Poremećaji oka

 

prolazna sljepoća, eksudati u

 

 

mrežnici, poremećaj vida, iritacija

 

 

oka, bol u oku, svrbež oka

Poremećaji uha i labirinta

 

bol u uhu

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

dispneja, epistaksa

sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

probavni poremećaj

bol u gornjem dijelu abdomena,

 

 

stomatitis, mučnina, aftozni

 

 

stomatitis, poremećaj usta

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

osip, svrbež, alopecija

otečeno lice, izbijanje kožnih

 

 

promjena uzrokovano lijekom

Poremećaji mišićno-koštanog

mišićno-koštana bol

bol u leđima, bol u udovima

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog

 

dizurija, inkontinencija, poremećaj

sustava

 

mokraćnog sustava

Poremećaji reproduktivnog sustava

 

vaginalni iscjedak

i dojki

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

bolest nalik gripi, reakcija na mjestu

pireksija, hematom na mjestu uboda

mjestu primjene

uboda, razdražljivost, umor

u žilu, bol

 

 

 

Pretrage

 

abnormalni rezultati psihijatrijske

 

 

evaluacije

Operativni i medicinski postupci

 

vađenje zuba, kolecistektomija

 

 

 

Socijalne okolnosti

 

poteškoće u obrazovanju

 

 

 

Primijećen je zastoj u rastu pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.4). U pedijatrijskih bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Pegasys i ribavirina je nakon 48 tjedana liječenja došlo do kašnjenja u prirastu tjelesne težine i visine u odnosu na početne vrijednosti. Tijekom liječenja smanjili su se njihovi percentili “težine za dob” i “visine za dob” u odnosu na normativnu populaciju. Na kraju dvogodišnjeg praćenja nakon liječenja većina se bolesnika vratila na početne percentile normativne krivulje porasta tjelesne težine i visine (srednja vrijednost percentile težine bila je 64% na početku i 60% dvije godine nakon završetka liječenja; srednja vrijednost percentile visine bila je 54% na početku i 56% dvije godine nakon završetka liječenja). Na kraju liječenja je na normativnim krivuljama rasta u 43% bolesnika došlo do smanjenja percentile težine za 15 percentila ili više, a u njih 25% (13 od 53) do smanjenja percentile visine za 15 percentila ili više. Dvije godine nakon liječenja 16% (6 od 38) bolesnika ostalo je 15 percentila ili više ispod početne krivulje tjelesne težine, a 11% (4 od 38) njih je ostalo 15 percentila ili više ispod početne krivulje visine.

55% (21 od 38) ispitanika koji su završili originalno ispitivanje uključeno je u dugoročno praćenje u trajanju do 6 godina nakon liječenja. Ispitivanje je pokazalo da se oporavak rasta zabilježen 2 godine nakon liječenja održao do 6 godina nakon liječenja. Šest godina nakon liječenja, nekolicina bolesnika,

koji su 2 godine nakon liječenja bili više od 15 percentila ispod početne krivulje visine, se ili vratila na percentile visine usporedive s početnim vrijednostima ili je bio utvrđen uzročni faktor nepovezan s liječenjem. Podaci iz dugoročnog praćenja nisu dovoljni kako bi se zaključilo da je zastoj rasta uslijed izloženosti lijeku Pegasys uvijek reverzibilan.

Laboratorijske vrijednosti

Sniženje vrijednosti hemoglobina, neutrofila i trombocita može zahtijevati smanjenje doze ili trajan prekid liječenja (vidjeti tablicu 3 i tablicu 7). Većina laboratorijskih odstupanja primijećenih tijekom kliničkih ispitivanja vratila se na početne vrijednosti ubrzo nakon prekida liječenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Zabilježeni su slučajevi predoziranja lijekom Pegasys u kojima su bolesnici primili od dvije injekcije tijekom dva uzastopna dana (umjesto jedanput tjedno) pa sve do jedne injekcije dnevno tijekom cijelog tjedna (tj. 1260 mikrograma na tjedan). Nijedan od tih bolesnika nije imao niti neočekivane niti ozbiljne tegobe, kao ni tegobe koje bi ograničavala daljnje liječenje. U kliničkim ispitivanjima tumora bubrežnih stanica odnosno kronične mijeloične leukemije, bolesnici su primali tjedne doze od 540 odnosno 630 mikrograma lijeka Pegasys. Kao i kod uobičajene interferonske terapije, simptomi toksičnosti kod kojih se doza morala prilagoditi, bili su zamor, povišeni jetreni enzimi, neutropenija i trombocitopenija.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, interferoni, ATK oznaka: L03AB11

Mehanizam djelovanja

Konjugacijom PEG reagensa (bis-monometoksipolietilenglikol) s interferonom alfa-2a, dobiven je pegilirani interferon alfa-2a (Pegasys). Kao i interferon alfa-2a, tako i Pegasys djeluje antivirusno i antiproliferativno in vitro.

Interferon alfa-2a konjugira se s bis-[monometoksipolietilenglikolom] u supstitucijskom omjeru od jednog mola polimera za jedan mol proteina. Prosječna molekularna masa iznosi otprilike 60 000, od čega proteinski dio čini otprilike 20 000.

Farmakodinamički učinci

U bolesnika s hepatitisom C koji su nakon primjene lijeka Pegasys u dozi od 180 mikrograma postigli virološki odgovor, razine HCV RNK opadaju u dvije faze. U bolesnika koji postignu trajan odgovor, do prve faze sniženja razine HCV RNK dolazi 24-36 sati nakon primjene prve doze lijeka Pegasys, nakon čega slijedi druga faza sniženja razine HCV RNK u sljedećih 4-16 tjedana. Ribavirin nije imao značajnoga učinka na početnu kinetiku virusa u prvih 4-6 tjedana u bolesnika koji su liječeni kombinacijom ribavirina i pegiliranog interferona alfa-2a odnosno interferona alfa.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Kronični hepatitis B

Predvidljivost odgovora

Metaanaliza na razini bolesnika koja je obuhvatila 9 kliničkih ispitivanja lijeka Pegasys (n=1423) provedenih u HBeAg-pozitivnih i HBeAg-negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B pokazala je da se na temelju razina HBsAg i HBV DNK u 12. tjednu liječenja kod određenih genotipova može predvidjeti konačan ishod liječenja u 24. tjednu nakon liječenja. Mjere valjanosti ovih bioloških biljega prikazane su u tablici 11. Ne može se odrediti nijedan pojedinačni biološki biljeg s graničnom vrijednošću koji optimizira sve mjere valjanosti (negativna prediktivna vrijednost [NPV], osjetljivost, specifičnost) i praktične značajke (jednostavnost, praktičnost). Kada se razmatra rani prekid liječenja, to treba procijeniti u kontekstu konkretne kliničke situacije.

U HBeAg-pozitivnih bolesnika s infekcijom HBV-om genotipa B i C, vrijednosti HBsAg

> 20 000 IU/ml ili HBV DNK > 8 log10 IU/ml u 12. tjednu nakon početka liječenja povezane su s velikom vjerojatnošću nepostizanja HBeAg serokonverzije i vrijednosti HBV DNK < 2000 IU/ml u 24. tjednu nakon liječenja (NPV > 90%). Kod HBV-a genotipa A i D veličina podskupina nije bila dovoljna za analizu.

U HBeAg-negativnih bolesnika s infekcijom HBV-om genotipa D, vrijednosti HBsAg > 20 000 IU/ml ili HBV DNK > 6,5 log10 IU/ml u 12. tjednu nakon početka liječenja povezane su s velikom vjerojatnošću nepostizanja vrijednosti HBV DNK < 2000 IU/ml i normalizacije ALT-a u 24. tjednu nakon liječenja. Veličina podskupine s HBV-om genotipa A nije bila dovoljna za analizu. Ne može se odrediti nijedan biološki biljeg s prihvatljivom prognostičkom vrijednošću za HBeAg-negativne bolesnike s HBV-om genotipa B ili C.

Mogu se razmotriti drugi objavljeni biološki biljezi prisutni tijekom liječenja na temelju kojih se može predvidjeti konačan ishod liječenja lijekom Pegasys.

Tablica 11: Prognostičke vrijednosti pojedinih bioloških biljega u 12. tjednu liječenja u HBeAg-pozitivnih i HBeAg-negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B prema genotipu

Genotip

Granična vrijednost (IU/ml)

NPV

Osjetljivost

Specifičnost

 

HBeAg-pozitivni(a)

 

 

B

HBsAg > 20,000

0,93

0,96

0,23

HBV DNK > 8 log10

0,90

0,94

0,26

 

C

HBsAg > 20 000

0,96

0,97

0,22

HBV DNK > 8 log10

0,98

0,98

0,19

 

 

HBeAg-

negativni(a)

 

 

D

HBsAg > 20 000

0,91

0,94

0,16

HBV DNK > 6,5 log10

1,00

1,00

0,11

 

NPV= negativna prediktivna vrijednost; Osjetljivost = % svih bolesnika s odgovorom koji nisu ispunili kriterije za prekid liječenja; Specifičnost = % svih bolesnika bez odgovora koji su ispunili kriterije za prekid liječenja

(a) Odgovor na liječenje u HBeAg-pozitivnih bolesnika definiran je kao HBeAg serokonverzija (definirana kao nestanak HBeAg i prisutnost anti-HBe protutijela) + HBV DNK < 2000 IU/ml 6 mjeseci nakon liječenja, dok je odgovor na liječenje u HBeAg-negativnih bolesnika definiran kao HBV DNK < 2000 IU/ml + normalizacija ALT-a 6 mjeseci nakon liječenja.

U sva su klinička ispitivanja uključeni bolesnici s kroničnim hepatitisom B koji su imali aktivnu replikaciju virusa dokazanu pomoću HBV DNK, povišene razine ALT-a i nalaz biopsije jetre u skladu s kroničnim hepatitisom. U ispitivanje WV16240 uključeni su bolesnici pozitivni na HBeAg, dok su u ispitivanje WV16241 uključeni bolesnici negativni na HBeAg i pozitivni na anti-HBe. U oba ispitivanja liječenje je trajalo 48 tjedana, uz praćenje kroz dodatna 24 tjedna bez liječenja. U oba ispitivanja uspoređivala se primjena lijeka Pegasys i placeba u odnosu na Pegasys i lamivudin odnosno sam lamivudin. U ova klinička ispitivanja nisu bili uključeni bolesnici koinficirani HBV-om i

HIV-om.

U tablici 12 navedene su stope odgovora na kraju faze praćenja u ova dva ispitivanja. U ispitivanju WV16240 primarni pokazatelji djelotvornosti bili su HBeAg serokonverzija i HBV-DNK manje od 105 kopija/ml. U ispitivanju WV16241 primarni pokazatelji djelotvornosti bili su normalizacija ALT-a

i HBV-DNK manja od 2 x 104 kopija/ml. HBV-DNK mjerena je pomoću COBAS AMPLICOR HBV MONITOR testa (uz prag otkrivanja od 200 kopija/ml).

Ukupno je 283/1351 (21%) bolesnika imalo uznapredovalu fibrozu ili cirozu, a 85/1351 (6%) imalo je cirozu. Nije bilo razlike u stopi odgovora između navedenih bolesnika i bolesnika bez uznapredovale fibroze ili ciroze.

Tablica 12: Serološki, virološki i biokemijski odgovor kod kroničnog hepatitisa B

 

 

HBeAg pozitivni

 

HBeAg negativni / anti-HBe pozitivni

 

ispitivanje WV16240

ispitivanje WV16241

 

 

 

 

 

 

 

Parametar

Pegasys

Pegasys

Lamivudin

Pegasys

Pegasys

Lamivudin

odgovora

100 mg

100 mg

 

mikrograma

mikrograma

 

mikrograma

mikrograma

 

 

i

i

 

i

i

 

 

placebo

lamivudin

 

placebo

lamivudin

 

 

 

100 mg

(N=272)

 

100 mg

(N=181)

 

(N=271)

(N=271)

 

(N=177)

(N=179)

 

HBeAg

32% #

27%

19%

N/P

N/P

N/P

serokonverzija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HBV DNK

32% #

34%

22%

43% #

44%

29%

odgovor *

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALT

41% #

39%

28%

59% #

60%

44%

normalizacija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HBsAg

3% #

3%

0%

3%

2%

0%

serokonverzija

 

 

 

 

 

 

*Za HBeAg-pozitivne bolesnike: HBV DNK < 105 kopija/ml

Za HBeAg-negativne / anti-HBe-pozitivne bolesnike: HBV DNK < 2 x 104 kopija/ml

# p-vrijednost (u odnosu na lamivudin) < 0.01 (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test)

Histološki odgovor bio je sličan u sve tri liječene skupine u svakom ispitivanju; međutim, bilo je vrlo vjerojatno da će bolesnici koji su pokazivali trajni virološki odgovor 24 tjedna nakon završetka liječenja pokazivati i histološki napredak.

Svi bolesnici koji su završili ispitivanja faze III bili su pogodni za uključivanje u ispitivanje dugotrajnog praćenja (WV16866). Među bolesnicima iz ispitivanja WV16240, koji su liječeni samo lijekom Pegasys i bili uključeni u ispitivanje dugotrajnog praćenja, stopa održane HBeAg serokonverzije u razdoblju od 12 mjeseci nakon završetka liječenja iznosila je 48% (73/153). U bolesnika koji su bili liječeni samo lijekom Pegasys u ispitivanju WV16241, stopa HBV DNK odgovora i normalizacija ALT-a u razdoblju od 12 mjeseci nakon završetka liječenja iznosile su 42% (41/97) odnosno 59% (58/99).

Kronični hepatitis C

Predvidljivost odgovora

Vidjeti dio 4.2, u tablici 2.

Odgovor na dozu kod liječenja samo lijekom Pegasys

U izravnoj usporedbi s dozom od 90 mikrograma, doza od 180 mikrograma pokazala je bolji trajni virološki odgovor u bolesnika s cirozom, dok su u ispitivanju bolesnika bez ciroze dobiveni rezultati za doze od 135 mikrograma i 180 mikrograma bili vrlo slični.

Potvrđujuća klinička ispitivanja kod odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

Sva su klinička ispitivanja provedena na bolesnicima koji nikada nisu primali interferon, a kod kojih je kronični hepatitis C potvrđen mjerljivim razinama serumskih HCV RNK, povišenim razinama ALT-a (s izuzetkom studije NR 16071) i biopsijom jetre koja je u skladu s kroničnim hepatitisom. Ispitivanje NV15495 obuhvatilo je bolesnike s histološkom dijagnozom ciroze (oko 80%) odnosno prijelaza u cirozu (oko 20%). U ispitivanje NR15961 bili su uključeni samo bolesnici koinficirani HIV-om i HCV-om (vidjeti tablicu 21). Ti su bolesnici imali stabilnu bolest uzrokovanu HIV-om i prosječan broj CD4 T-stanica iznosio je oko 500 stanica/µl.

Za načine liječenja, trajanje terapije i rezultate ispitivanja bolesnika inficiranih samo HCV-om kao i za bolesnike koinficirane HIV-om i HCV-om, pogledajte u tablice 13, 14, 15, te tablicu 21. Virološki

odgovor definiran je kao nemjerljiva količina HCV RNK mjerena testom COBAS AMPLICOR HCV, verzija 2.0 (uz granicu otkrivanja 100 kopija/ml, što je ekvivalent 50 internacionalnih jedinica/ml), a trajni odgovor kao jedan negativni nalaz oko 6 mjeseci nakon završetka terapije.

Tablica 13: Virološki odgovor u bolesnika inficiranih HCV-om

 

Monoterapija lijekom Pegasys

 

Kombinirana terapija lijekom Pegasys

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s cirozom i bez nje

 

Bolesnici s cirozom

Bolesnici s cirozom i bez nje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanja NV15496+

 

Ispitivanje

Ispitivanje

Ispitivanje

 

NV15497+NV15801

 

NV15495

NV15492

NV15801

 

Pegasys

 

Interferon

 

Pegasys

Interferon

Pegasys

Pegasys

Interferon

 

 

alfa-2a

 

alfa-2a

alfa-2b

 

mikrograma

 

6 MIU/3 MIU

 

mikrograma

3 MIU

mikrograma

mikrograma

3 MIU

 

 

 

i

 

 

 

i

i

i

 

 

 

3 MIU

 

 

 

Ribavirin

Ribavirin

Ribavirin

 

 

 

 

 

 

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

(N=701)

 

(N=478)

 

(N=87)

(N=88)

(N=436)

(N=453)

(N=444)

 

48 tjedana

 

48 tjedana

 

48 tjedana

48 tjedana

48 tjedana

48 tjedana

48 tjedana

Odgovor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

na kraju

55-69%

 

22-28%

 

44%

14%

68%

69%

52%

liječenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ukupni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trajni

28-39%

 

11-19%

 

30%*

8%*

63%

54%**

45%**

odgovor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*95% CI za

razliku: 11% do 33%

 

p-vrijednost (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test)=0,001

 

**95% CI za razliku: 3% do 16%

 

p-vrijednost (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test)=0,003

 

Virološki odgovori bolesnika zaraženih HCV-om liječenih kombinacijom lijeka Pegasys i ribavirina ovisno o genotipu i količini virusa prije liječenja te ovisno o genotipu, količini virusa prije liječenja i brzom virološkom odgovoru u 4. tjednu sažeti su u tablici 14, odnosno tablici 15. Rezultati ispitivanja NV15942 daju osnove za preporuku režima liječenja na temelju genotipa, količine virusa na početku liječenja i virološkog odgovora u 4. tjednu liječenja (vidjeti tablice 1, 14 i 15).

Razlike između načina liječenja općenito nisu ovisile o prisutnosti/odsutnosti ciroze; stoga preporuke za liječenje za genotipove 1, 2 ili 3 ne ovise o ovoj početnoj karakteristici.

Tablica 14: Trajni virološki odgovor temeljem genotipa i količine virusa prije liječenja a nakon primjene lijeka Pegasys u kombinaciji s ribavirinom u bolesnika inficiranih HCV-om

 

 

 

 

Ispitivanje NV15942

 

 

 

Ispitivanje NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Interferon

 

180 mikro-

180 mikro-

180 mikro-

180 mikro-

180 mikro-

 

alfa-2b

 

 

grama

 

grama

 

grama

 

grama

grama

 

3 MIU

 

 

i

 

i

 

i

 

i

 

i

 

i

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

800 mg

1000/1200 mg

800 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 tjedna

24 tjedna

48 tjedana

48 tjedana

48 tjedana

48 tjedana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotip 1

29%

(29/101)

42%

(49/118)*

41%

(102/250)*

52%

(142/271)*

45%

(134/298)

36%

(103/285)

Mala količina virusa

41%

(21/51)

52%

(37/71)

55%

(33/60)

65%

(55/85)

53%

(61/115)

44%

(41/94)

Velika količina virusa

16%

(8/50)

26%

(12/47)

36%(69/190)

47%

(87/186)

40%

(73/182)

33%

(62/189)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

84%

(81/96)

81%

(117/144)

79%

(78/99)

80%(123/153)

71%(100/140)

61%

(88/145)

Mala količina virusa

85%

(29/34)

83%

(39/47)

88%

(29/33)

77%

(37/48)

76%

(28/37)

65%

(34/52)

Velika količina virusa

84%

(52/62)

80%

(78/97)

74%

(49/66)

82%

(86/105)

70%

(72/103)

58%

(54/93)

Genotip 4

(0/5)

(8/12)

(5/8)

(9/11)

(10/13)

(5/11)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mala količina virusa = ≤ 800 000 IU/ml; velika količina virusa = > 800 000 IU/ml

* Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 1000/1200 mg, 48 tj. u odnosu na Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 800 mg, 48 tj.: Omjer izgleda (95% CI) = 1,52 (1,07 do 2,17) P-vrijednost (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020

* Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 1000/1200 mg, 48 tj. u odnosu na Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 1000/1200 mg, 24 tj.: Omjer izgleda (95% CI) = 2,12 (1,30 do 3,46) P-vrijednost (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002

U ispitivanjima NV15942 i ML17131 (vidjeti tablicu 15) ispitivana je mogućnost skraćivanja trajanja terapije na 24 tjedna u bolesnika s genotipom 1 i 4 na temelju trajnog virološkog odgovora opaženog u bolesnika s brzim virološkim odgovorom u 4. tjednu.

Tablica 15: Trajni virološki odgovor zasnovan na brzom virološkom odgovoru (RVR) u 4. tjednu u bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 1 i 4 nakon kombinirane terapije lijekom Pegasys i ribavirinom

 

Ispitivanje NV15942

 

Ispitivanje ML17131

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 mikrograma

180 mikrograma

180 mikrograma

 

i

i

i

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 tjedna

48 tjedana

24 tjedna

Genotip 1 s RVR-om

90% (28/31)

92% (47/51)

77% (59/77)

Mala količina virusa

93% (25/27)

96% (26/27)

80% (52/65)

Velika količina virusa

75% (3/4)

88% (21/24)

58% (7/12)

Genotip 1 bez RVR-a

24% (21/87)

43% (95/220)

-

Mala količina virusa

27% (12/44)

50% (31/62)

-

Velika količina virusa

21% (9/43)

41% (64/158)

-

Genotip 4 s RVR-om

(5/6)

(5/5)

92% (22/24)

 

 

 

 

Genotip 4 bez RVR-a

(3/6)

(4/6)

-

mala količina virusa = ≤ 800 000 IU/ml; velika količina virusa = > 800 000 IU/ml

RVR (eng. rapid viral response) = brzi virološki odgovor (nemjerljiv HCV RNK) u 4. tjednu i nemjerljiv HCV RNK u 24. tjednu

Podaci, premda ograničeni, pokazuju da skraćivanje trajanja liječenja na 24 tjedna može biti povezano s većim rizikom pojave relapsa (vidjeti tablicu 16).

Tablica 16: Relaps virološkog odgovora na kraju liječenja za populaciju s brzim virološkim odgovorom (RVR)

 

Ispitivanje NV15942

Ispitivanje NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 mikrograma

180 mikrograma

180 mikrograma

 

i

i

i

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 tjedna

48 tjedana

48 tjedana

Genotip 1 s RVR-om

6,7% (2/30)

4,3% (2/47)

0% (0/24)

Mala količina virusa

3,8% (1/26)

0% (0/25)

0% (0/17)

Velika količina virusa

25% (1/4)

9,1% (2/22)

0% (0/7)

Genotip 4 s RVR-om

(0/5)

(0/5)

0% (0/4)

 

 

 

 

Mogućnost skraćivanja trajanja terapije na 16 tjedna u bolesnika s genotipom 2 ili 3 na temelju trajnog virološkog odgovora opaženog u bolesnika s brzim virološkim odgovorom do 4. tjedna ispitivana je u ispitivanju NV17317 (vidjeti tablicu 17).

U ispitivanju NV17317 na bolesnicima zaraženim virusnim genotipom 2 ili 3, svi su bolesnici primali Pegasys u dozi od 180 mikrograma primijenjenih supkutano jedanput tjedno i ribavirin u dozi od

800 mg, a randomizirani su za liječenje ili 16 ili 24 tjedna. Ukupno liječenje od 16 tjedana rezultiralo je slabijim trajnim virološkim odgovorom (65%) nego liječenje od 24 tjedna (76%) (p < 0,0001).

Trajni virološki odgovor postignut 16-tjednim liječenjem i 24-tjednim liječenjem također je ispitan u retrospektivnoj analizi podskupina bolesnika koji su postali HCV RNK negativni do 4. tjedna liječenja i imali LVL na početku liječenja (vidjeti tablicu 17).

Tablica 17: Sveukupni trajni virološki odgovor, baziran na RVR do 4. tjedna, kod bolesnika s HCV-om genotipa 2 ili 3 nakon primjene lijeka Pegasys u kombinaciji s ribavirinom

Ispitivanje NV17317

 

Pegasys

Pegasys

Razlika između terapija

p-vrijednost

 

180 mikrograma

180 mikrograma

[95%CI]

 

 

i

i

 

 

 

ribavirin 800 mg

ribavirin

 

 

 

16 tjedana

800 mg

 

 

 

 

24 tjedna

 

 

Genotip 2 ili 3

65% (443/679)

76% (478/630)

-10,6% [-15,5%; -0,06%]

P < 0,0001

Genotip 2 ili 3

82% (378/461)

90% (370/410)

-8,2% [-12,8%; -3,7%]

P = 0,0006

RVR

 

 

 

 

Mala količina virusa

89% (147/166)

94% (141/150)

-5,4% [-12%; 0,9%]

P = 0,11

Velika količina virusa

78% (231/295)

88% (229/260)

-9,7% [-15,9%;-3,6%]

P = 0,002

Mala količina virusa = ≤ 800 000 IU/ml; velika količina virusa = > 800 000 IU/ml

RVR= brzi virološki odgovor (nemjerljiva razina HCV RNK) u 4. tjednu

Trenutno nije jasno rezultira li viša doza ribavirina (npr. 1000/1200 mg/dan temeljena na tjelesnoj težini) povećanim stopama trajnog virološkog odgovora (SVR) u odnosu na dozu od 800 mg/dan, kada je liječenje skraćeno na 16 tjedana.

Podaci upućuju da je skraćivanje trajanja liječenja na 16 tjedana povezano s većim rizikom pojave relapsa (vidjeti tablicu 18).

Tablica 18: Relaps virološkog odgovora nakon završetka liječenja bolesnika s genotipom 2 ili 3 s brzim virološkim odgovorom

 

 

Ispitivanje NV17317

 

 

Pegasys

Pegasys

razlika u liječenju 95%CI

p-vrijednost

 

180 mikrograma

180 mikrograma

 

 

 

i

i

 

 

 

Ribavirin

Ribavirin

 

 

 

800 mg

800 mg

 

 

 

16 tjedana

24 tjedna

 

 

Genotip 2 ili 3

15% (67/439)

6% (23/386)

9,3% [5,2%; 13,6%]

P < 0,0001

RVR

6% (10/155)

1% (2/141)

5% [0,6%; 10,3%]

P = 0,04

Mala količina virusa

20% (57/284)

9% (21/245)

11,5% [5,6%; 17,4%]

P = 0,0002

Velika količina virusa

 

 

 

 

Mala količina virusa = ≤ 800 000 IU/ml; velika količina virusa = > 800 000 IU/ml

RVR = brzi virološki odgovor (nemjerljiva razina HCV RNK) u 4. tjednu

Bolja djelotvornost lijeka Pegasys u usporedbi s interferonom alfa-2a dokazana je i u smislu histološkog odgovora, uključujući bolesnike s cirozom i/ili istodobnom infekcijom HIV-om i HCV- om.

Kronični hepatitis C u odraslih bolesnika koji nisu odgovorili na ranije liječenje

U ispitivanju MV17150 bolesnici koji nisu odgovorili na ranije liječenje pegiliranim interferonom alfa-2b i ribavirinom, randomizirani su u četiri različite terapijske grupe:

Pegasys 360 mikrograma/tjedan kroz 12 tjedana, a nakon toga 180 mikrograma/tjedan kroz sljedećih 60 tjedana

Pegasys 360 mikrograma/tjedan kroz 12 tjedana, a nakon toga 180 mikrograma/tjedan kroz sljedećih 36 tjedana

Pegasys 180 mikrograma/tjedan kroz 72 tjedna

Pegasys 180 mikrograma/tjedan kroz 48 tjedana

Svi su bolesnici uz Pegasys primali i ribavirin (1000 ili 1200 mg/dan). Sve terapijske grupe praćene su 24 tjedna po završetku liječenja.

Multipla regresija i analiza na združenom skupu podataka s ciljem procjene utjecaja trajanja liječenja i primjene početnog doziranja, jasno su pokazale da je liječenje u trajanju od 72 tjedna primarni poticaj za postizanje trajnog virološkog odgovora. Razlike u trajnom virološkom odgovoru (SVR) na temelju trajanja liječenja, demografskih faktora i najboljih odgovora na ranije liječenje, prikazane su u tablici 19.

Tablica 19: Virološki odgovor (VR) u 12. tjednu i trajni virološki odgovor (SVR) u bolesnika s virološkim odgovorom u 12. tjednu nakon kombinirane primjene lijeka Pegasys i ribavirina koji nisu odgovorili na ranije liječenje peginterferonom alfa- 2b i ribavirinom

Ispitivanje MV17150

 

Pegasys 360/180 ili

Pegasys 360/180 ili

Pegasys 360/180 ili

 

180 mikrograma

180 mikrograma

180 mikrograma

 

 

i

i

 

i

 

Ribavirin

Ribavirin

Ribavirin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

72 ili 48 tjedana

72 tjedna

48 tjedana

 

(N = 942)

(N = 473)

(N = 469)

 

Bolesnici s

SVR u bolesnika s

SVR u bolesnika s

 

VR-om u 12.

VR-om u 12.

VR-om u 12.

 

 

tjednua

tjednub

tjednub

 

(N = 876)

(N = 100)

(N = 57)

Sveukupno

18%

(157/876)

57% (57/100)

35%

(20/57)

Mala količina virusa

35%

(56/159)

63% (22/35)

38%

(8/21)

Velika količina virusa

14%

(97/686)

54% (34/63)

32%

(11/34)

17%

(140/846)

55% (52/94)

35%

(16/46)

Mala količina virusa

35%

(54/154)

63% (22/35)

37%

(7/19)

Velika količina virusa

13%

(84/663)

52% (30/58)

35%

(9/26)

58%

(15/26)

(4/5)

 

(3/10)

Mala količina virusa

 

(2/5)

 

(1/2)

Velika količina virusa

 

(11/19)

(3/4)

 

(1/7)

Stanje ciroze

 

 

 

 

 

Ciroza

8%

(19/239)

(6/13)

 

(3/6)

Bez ciroze

22%

(137/633)

59% (51/87)

34%

(17/50)

Najbolji odgovor tijekom

 

 

 

 

 

ranijeg liječenja

28%

(34/121)

68% (15/22)

 

(6/12)

Smanjenje HCV RNK 2log10

 

Smanjenje HCV RNK< 2log10

12%

(39/323)

64% (16/25)

 

(5/14)

Nema najboljeg prethodnog

19%

(84/432)

49% (26/53)

29%

(9/31)

odgovora

 

 

 

 

 

Velika količina virusa = > 800 000 IU/ml; mala količina virusa = ≤ 800 000 IU/ml

aBolesnicima s virološkim odgovorom u 12. tjednu smatrani su oni bolesnici u kojih je u 12. tjednu postignuta supresija virusa (nemjerljiv HCV RNK, <50 IU/ml). Bolesnici u kojih su u 12. tjednu izostali rezultati HCV RNK isključeni su iz analize.

bBolesnici u kojih su usprkos postizanju supresije virusa u 12. tjednu po završetku praćenja nedostajali podaci o HCV RNK, smatrani su bolesnicima koji nisu odgovorili na terapiju.

U ispitivanju HALT-C, bolesnici s kroničnim hepatitisom C i uznapredovalom fibrozom ili cirozom koji nisu odgovorili na ranije liječenje interferonom alfa ili pegiliranim interferonom alfa primijenjenim kao monoterapija ili u kombinaciji s ribavirinom, bili su liječeni lijekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma/tjedan i ribavirinom u dozi od 1000/1200 mg dnevno. Bolesnici u kojih su nakon 20 tjedana postignute nemjerljive razine HCV RNK, nastavili su primati kombiniranu terapiju lijekom Pegasys i ribavirinom kroz ukupno 48 tjedana, a zatim su praćeni 24 tjedna po završetku liječenja. Vjerojatnost trajnog virološkog odgovora razlikovala se ovisno o prethodnom terapijskom režimu; vidjeti tablicu 20.

Tablica 20: Trajni virološki odgovor u ispitivanju HALT-C prema prethodnom terapijskom režimu u populaciji koja ranije nije odgovorila na liječenje

Prethodna terapija

Pegasys 180 mikrograma

 

i

 

Ribavirin 1000/1200 mg

 

48 tjedana

Interferon

27% (70/255)

Pegilirani interferon

34% (13/38)

Interferon i ribavirin

13% (90/692)

Pegilirani interferon i ribavirin

11% (7/61)

 

 

Bolesnici koinficirani HIV-om i HCV-om

U tablici 21 navedeni su virološki odgovori bolesnika koji su istodobno zaraženi HIV-om i HCV-om, liječenih samo lijekom Pegasys te liječenih lijekom Pegasys u kombinaciji s ribavirinom, ovisno o genotipu i količini virusa prije liječenja.

Tablica 21: Trajni virološki odgovor nakon primjene lijeka Pegasys u kombinaciji s ribavirinom u bolesnika koinficiranih HIV-om i HCV-om, temeljen na genotipu i količini virusa prije početka liječenja

Ispitivanje NR15961

 

Interferon alfa-2a

Pegasys

Pegasys

 

3 MIU

180 mikrograma

180 mikrograma

 

i

i

i

 

ribavirin 800 mg

placebo

ribavirin 800 mg

 

48 tjedana

48 tjedana

48 tjedana

Svi bolesnici

12% (33/285)*

20% (58/286)*

40% (116/289)*

 

 

 

 

 

 

 

Genotip 1

7% (12/171)

14% (24/175)

29% (51/176)

Mala količina virusa

19% (8/42)

38% (17/45)

61% (28/46)

Velika količina virusa

3% (4/129)

5% (7/130)

18% (23/130)

 

 

 

 

20% (18/89)

36% (32/90)

62% (59/95)

Mala količina virusa

27% (8/30)

38% (9/24)

61% (17/28)

Velika količina virusa

17% (10/59)

35% (23/66)

63% (42/67)

mala količina virusa = ≤ 800 000 IU/ml; velika količina virusa = > 800 000 IU/ml

* Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 800 mg u odnosu na Interferon alfa-2a 3 MIU + ribavirin 800 mg:

omjer izgleda (95% CI) = 5,40 (3,42 do 8,54), P-vrijednost (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001

* Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 800 mg u odnosu na Pegasys 180 mikrograma:

omjer izgleda (95% CI) = 2,89 (1,93 do 4,32), P-vrijednost (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001 * Interferon alfa-2a 3 MIU i ribavirin 800 mg u odnosu na Pegasys 180 mikrograma:

omjer izgleda (95% CI) = 0,53 (0,33 do 0,85), P-vrijednost (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084

Dodatno ispitivanje (NV 18209) u bolesnika istodobno zaraženih HCV-om genotipa 1 i HIV-om uspoređivalo je liječenje lijekom Pegasys 180 mikrograma/tjedan u kombinaciji s ribavirinom 800 mg ili 1000 mg (< 75 kg)/1200 mg (≥ 75 kg) dnevno kroz 48 tjedana. Ispitivanje nije bilo zasnovano radi razmatranja djelotvornosti. Sigurnosni profili u obje ribavirinske skupine bili su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom kombiniranog liječenja lijekom Pegasys i ribavirinom i nisu ukazivali na neke važne različitosti, osim malog povećanja pojave anemije u skupini s većom dozom ribavirina.

HCV bolesnici s normalnom razinom ALT-a

U ispitivanju NR16071, HCV bolesnici s normalnim razinama ALT-a randomizirani su za primanje 180 mikrograma lijeka Pegasys tjedno i 800 miligrama ribavirina dnevno tijekom 24 odnosno 48 tjedana nakon čega je slijedio period praćenja bez liječenja 24 tjedna ili su praćeni bez liječenja u trajanju od 72 tjedna. Trajni virološki odgovor u liječenim grupama bio je sličan onome u odgovarajućim terapijskim grupama u ispitivanju NV15942.

Pedijatrijska populacija

U sponzoriranom ispitivanju CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study), 65 djece i adolescenata (6-18 godina) s kroničnom HVC infekcijom bilo je liječeno lijekom Pegasys u dozi od 100 mikrograma/m2 primijenjenim supkutano jedanput tjedno i ribavirinom 15mg/kg/dan 24 tjedna (genotip 2 i 3) odnosno 48 tjedana (svi drugi genotipovi). Preliminarni i ograničeni podaci o sigurnosti nisu pokazali očito odstupanje od poznatog sigurnosnog profila ove kombinacije u odraslih s kroničnom HVC infekcijom, ali, što je važno, nije prijavljen moguć utjecaj na rast. Rezultati djelotvornosti bili su slični onima prijavljenima u odraslih.

U ispitivanju NV17424 (PEDS-C) su prethodno neliječeni pedijatrijski bolesnici u dobi od 5 do 17 godina (55% mlađi od 12 godina) s kompenziranim kroničnim hepatitisom C i mjerljivom razinom HCV RNK liječeni lijekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma x BSA/1,73 m2 jedanput tjedno tijekom 48 tjedana, sa ili bez ribavirina u dozi od 15 mg/kg na dan. Svi su bolesnici praćeni 24 tjedna nakon liječenja. Početno kombinirano liječenje lijekom Pegasys i ribavirinom primilo je ukupno 55 bolesnika, od kojih je 51% bilo ženskog spola, 82% bijele rase, a 82% ih je bilo zaraženo HCV-om genotipa 1. Rezultati ispitivanja djelotvornosti za te bolesnike sažeti su u tablici 22.

Tablica 22: Trajni virološki odgovor u ispitivanju NV17424

Pegasys

180 mikrograma x BSA/1,73 m² + ribavirin

15 mg/kg (N=55)*

Svi HCV genotipovi **

29 (53%)

 

 

HCV genotipa 1

21/45 (47%)

 

 

HCV genotipa 2 i 3

8/10 (80%)

*rezultati ukazuju na nemjerljivu razinu HCV-RNK, definiranu kao nalaz HCV RNK manji od 50 IU/ml 24 tjedna nakon liječenja primjenom AMPLICOR HCV testa verzija 2.

**predviđeno trajanje liječenja bilo je 48 tjedana bez obzira na genotip

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

U zdravih ispitanika koncentracije peginterferona alfa-2a u serumu moguće je izmjeriti već 3 do 6 sati nakon jednokratne supkutane injekcije lijeka Pegasys u dozi od 180 mikrograma. Unutar 24 sata lijek postiže oko 80% svoje maksimalne serumske koncentracije. Apsorpcija lijeka Pegasys je održana, a vršne koncentracije lijeka u serumu dostižu se između 72 do i 96 sati nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost lijeka Pegasys iznosi 84% te je slična onoj interferona alfa-2a.

Distribucija

Peginterferon alfa-2a nađen je pretežno u krvotoku i izvanstaničnoj tekućini, što je vidljivo i iz volumena raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže (Vd) koji nakon intravenske primjene lijeka u ljudi iznosi od 6 do 14 litara. Masena bilanca, raspodjela po tkivu i autoradioluminografija cijelog tijela u ispitivanjima na štakorima, ukazuju da se peginterferon alfa-2a uz to što postiže visoke koncentracije u krvi također raspodjeljuje u jetru, bubrege i koštanu srž.

Biotransformacija

Premda metabolizam lijeka Pegasys nije potpuno opisan, istraživanja na štakorima ukazuju da je bubreg glavni organ kojim se izlučuju radioaktivno označene tvari.

Eliminacija

U ljudi je sistemski klirens peginterferona alfa-2a otprilike 100 puta manji nego onaj nativnog interferona alfa-2a. Nakon intravenske primjene, terminalni poluvijek peginterferona alfa-2a kod zdravih ljudi iznosi oko 60 do 80 sati, dok za standardni interferon iznosi 3-4 sata. Terminalni poluvijek nakon supkutane primjene lijeka Pegasys je duži, sa srednjom vrijednosti od 160 sati (84 do

353 sata). Terminalni poluvijek ne odražava samo eliminacijsku fazu spoja, nego i kontinuiranu apsorpciju lijeka Pegasys.

Linearnost/nelinearnost

Povećana, dozi proporcionalna izloženost lijeku Pegasys zamijećena je u zdravih ispitanika i bolesnika s kroničnim hepatitisom B ili C nakon primjene lijeka jedanput tjedno.

Kod bolesnika s kroničnim hepatitisom B ili C koncentracije peginterferona alfa-2a akumuliraju se u serumu 2 do 3 puta više nakon 6 do 8 tjedana primjene jedanput tjedno, nego kod jednokratne primjene. Nema daljnje akumulacije lijeka nakon 8 tjedana primjene jedanput tjedno. Omjer najviše i najniže koncentracije nakon 48 tjedana liječenja iznosi 1,5 do 2. Serumske koncentracije peginterferona alfa-2a stalne su tijekom cijeloga tjedna (168 sati).

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije

U jednom je kliničkom ispitivanju ocijenjeno 50 bolesnika s kroničnim hepatitisom C i umjerenim (klirens kreatinina od 30 do 50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 ml/min), odnosno onih u terminalnoj fazi bubrežne bolesti kojima je bila potrebna hemodijaliza. Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije koji su primali Pegasys u dozi od 180 mikrograma jedanput tjedno imali su sličnu izloženost peginterferonu alfa-2a u plazmi kao i bolesnici s normalnom funkcijom bubrega. Bolesnici s teškim oštećenjem bubrežne funkcije koji su primali Pegasys u dozi od 180 mikrograma jedanput tjedno imali su 60% veću izloženost peginterferonu alfa-2a nego bolesnici s normalnom funkcijom bubrega; stoga se u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije preporučuje niža doza lijeka Pegasys od 135 mikrograma jedanput tjedno. U 13 bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti kojima je bila potrebna kronična hemodijaliza, primjena lijeka Pegasys u dozi od 135 mikrograma jedanput tjedno dovela je do 34% niže izloženosti peginterferonu alfa-2a nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Međutim, nekoliko neovisnih ispitivanja pokazalo je da je doza od 135 mikrograma sigurna, djelotvorna i dobro podnošljiva za bolesnike u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.2).

Spol

Nakon jednokratne supkutane injekcije, farmakokinetika lijeka Pegasys bila je podjednaka kod zdravih muških i ženskih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

U populacijskom farmakokinetičkom ispitivanju (NR16141), 14 djece u dobi od 2 do 8 godina s kroničnim hepatitisom C primalo je monoterapiju lijekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma x djetetov BSA/1,73 m2. Farmakokinetički model razvijen na temelju ovog ispitivanja pokazuje linearni utjecaj tjelesne površine na prividni klirens lijeka u ispitivanom dobnom rasponu. Dakle, što je manja tjelesna površina djeteta, manji je klirens lijeka, što rezultira većom izloženošću. Predviđa se da je srednja vrijednost izloženosti (AUC) u intervalu doziranja 25% do 70% veća od one opažene u odraslih osoba koje su primale fiksnu dozu od 180 mikrograma.

Starije osobe

U ispitanika starijih od 62 godine, apsorpcija lijeka Pegasys nakon jednokratne supkutane injekcije od 180 mikrograma, bila je, u usporedbi s mladim i zdravim ispitanicima, zakašnjela, ali je zadržala stalnu razinu (tmax od 115 sati u ispitanika starijih od 62 godine naspram 82 sata u mlađih ispitanika). U osoba starijih od 62 godine, AUC je bila blago povećana (1663 naspram 1295 ng h/ml), ali su vršne koncentracije bile slične onima u ispitanika mlađih od 62 godine (9,1 naspram 10,3 ng/ml). Sudeći prema izloženosti lijeku, farmakodinamičkom odgovoru i podnošljivosti, nije potrebno smanjivati dozu lijeka Pegasys u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Farmakokinetika lijeka Pegasys bila je podjednaka u zdravih ispitanika i bolesnika s hepatitisom B ili C. Podjednaka izloženost i farmakokinetika zamijećeni su u bolesnika s cirozom (Child-Pugh stadij A) i bez nje.

Mjesto primjene

Supkutanu primjenu lijeka Pegasys treba ograničiti na predjel trbuha i bedra, budući da je veličina apsorpcije temeljena na AUC otprilike 20-30% viša nakon injekcije u predjel trbuha i bedra. Ispitivanja koja su pratila izloženost lijeku Pegasys nakon njegove primjene u nadlakticu pokazuju da je ona bila niža nego u njegovoj primjeni u predjel trbuha i bedra.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinička ispitivanja toksičnosti lijeka Pegasys bila su ograničena zbog specifičnosti djelovanja interferona na različite vrste. Ispitivanja akutne i kronične toksičnosti u cynomolgus majmuna ukazala su na sličnosti u nalazima u životinja izloženih peginterferonu i onih izloženih interferonu alfa-2a.

Nisu provedena ispitivanja reprodukcijske toksičnosti lijeka Pegasys. Kao i kod drugih alfa interferona, nakon primjene peginterferona alfa-2a u ženki majmuna zamijećeno je produljenje menstrualnoga ciklusa. U rezus majmuna primjena interferona alfa-2a dovela je do statistički značajnoga povećanja pobačaja. Premda nisu zamijećeni nikakvi teratogeni učinci na mladunce koji su se rodili u terminu, ne mogu se isključiti mogući neželjeni učinci u ljudi.

Pegasys i ribavirin

Kada je primjenjivan u kombinaciji s ribavirinom, Pegasys nije iskazao nikakve nove učinke kod majmuna koji već nisu bili zamijećeni u monoterapijskoj primjeni bilo koje od ove dvije djelatne tvari. Najveća promjena vezana uz liječenje bila je reverzibilna, blaga do umjerena anemija, a njezin je intenzitet bio veći nego kod monoterapijske primjene bilo koje od ovih dviju djelatnih tvari.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid polisorbat 80 benzilni alkohol natrijev acetat acetatna kiselina voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

Pegasys 135 mikrograma otopina za injekciju

3 godine.

Pegasys 180 mikrograma otopina za injekciju

4 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C -8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

1 ml otopine za injekciju u bočici (staklo tipa I) s čepom (butilna guma). Dostupno je pakiranje s 1 ili 4 bočice. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Otopina za injekciju namijenjena je samo jednokratnoj uporabi. Prije primjene potrebno je vizualno provjeriti moguću prisutnost čestica i promjenu boje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pegasys 135 mikrograma otopina za injekciju

EU/1/02/221/001

EU/1/02/221/002

Pegasys 180 mikrograma otopina za injekciju

EU/1/02/221/003

EU/1/02/221/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. lipnja 2002.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. lipnja 2007.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Pegasys 90 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Pegasys 135 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Pegasys 180 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Pegasys 90 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Svaka štrcaljka s 0,5 ml otopine sadrži 90 mikrograma peginterferona alfa-2a*.

Pegasys 135 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Svaka štrcaljka s 0,5 ml otopine sadrži 135 mikrograma peginterferona alfa-2a*.

Pegasys 180 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Svaka štrcaljka s 0,5 ml otopine sadrži 180 mikrograma peginterferona alfa-2a*.

Iskazana količina odnosi se na interferon alfa-2a u peginterferonu alfa-2a, dakle bez pegilacije.

* Djelatna tvar, peginterferon alfa-2a, kovalentni je spoj proteina interferona alfa-2a proizvedenog tehnologijom rekombinantne DNK u bakteriji Escherichia coli s bis- [monometoksipolietilenglikolom].

Jačina ovog lijeka ne smije se uspoređivati s nekim od drugih pegiliranih ili nepegiliranih proteina iz iste terapijske skupine. Dodatne informacije potražite u dijelu 5.1.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: benzilni alkohol (10 mg/ 1 ml)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Otopina je bistra i bezbojna do svijetložuta.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Kronični hepatitis B

Pegasys je indiciran u liječenju kroničnog hepatitisa B pozitivnog na antigen ovojnice virusa hepatitisa B (HbeAg-pozitivnog) ili HBeAg-negativnog, u odraslih bolesnika s kompenziranom bolešću jetre i dokazom replikacije virusa, povećanom razinom ALT-a i histološki dokazanom upalom jetre i/ili fibrozom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kronični hepatitis C

Odrasli bolesnici

Pegasys je indiciran u kombinaciji s drugim lijekovima, za liječenje kroničnog hepatitisa C u bolesnika s kompenziranom bolesti jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Za genotip specifičnu aktivnost prema virusu hepatitisa C (HCV), vidjeti dijelove 4.2 i 5.1.

Pedijatrijski bolesnici u dobi od 5 godina i stariji:

Pegasys je u kombinaciji s ribavirinom indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa C u djece i adolescenata u dobi od 5 ili više godina koji prethodno nisu bili liječeni i koji imaju pozitivan nalaz HCV RNK u serumu.

Prilikom donošenja odluke da se liječenje započne u djetinjstvu važno je uzeti u obzir da kombinirana terapija uzrokuje inhibiciju rasta. Reverzibilnost inhibicije rasta nije izvjesna. Odluku o liječenju treba donijeti za svakog bolesnika pojedinačno (vidjeti dio 4.4).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje smije započeti samo liječnik koji ima iskustva u liječenju bolesnika s hepatitisom B ili C.

Molimo također pogledajte i Sažetak opisa svojstava lijekova koji se koriste u kombinaciji s lijekom Pegasys.

Monoterapija za hepatitis C treba biti razmatrana samo u slučajevima kada postoje kontraindikacije za primjenu drugih lijekova.

Doziranje

Kronični hepatitis B – odrasli bolesnici

Preporučena doza i trajanje liječenja lijekom Pegasys kako HBeAg-pozitivnog tako i HBeAg- negativnog kroničnog hepatitisa B iznosi 180 mikrograma jedanput tjedno tijekom 48 tjedana, primijenjenog supkutano u predjelu trbuha ili bedra. Za informacije o prediktivnim vrijednostima odgovora tijekom liječenja vidjeti dio 5.1.

Kronični hepatitis C – kod odraslih bolesnika koji po prvi puta započinju liječenje

Preporučena doza za Pegasys je 180 mikrograma jedanput tjedno, supkutano u predjelu trbuha ili bedra u kombinaciji s peroralno primijenjenim ribavirinom ili kao monoterapija.

Doza ribavirina koju treba primjenjivati u kombinaciji s lijekom Pegasys prikazana je u tablici 1. Navedene doze ribavirina treba uzimati s hranom.

Trajanje liječenja– dvojna terapija lijekom Pegasys i ribavirinom

Trajanje kombiniranoga liječenja kroničnoga hepatitisa C lijekom Pegasys i ribavirinom ovisi o genotipu virusa.

Bolesnici zaraženi HCV-om genotipa 1 u kojih je HCV RNK mjerljiva u 4. tjednu, bez obzira na količinu virusa prije liječenja, moraju biti podvrgnuti liječenju tijekom 48 tjedana.

Liječenje u trajanju od 24 tjedna može se razmotriti za bolesnike zaražene

-genotipom 1 s malom količinom virusa (LVL engl. low viral load) (≤ 800 000 IU/ml) na početku liječenja ili

-genotipom 4

koji su postali HCV RNK negativni u 4. tjednu i ostali negativni u 24. tjednu. No liječenje koje ukupno traje 24 tjedana može biti povezano s većim rizikom od relapsa nego 48-tjedno

liječenje (vidjeti dio 5.1). U takvih bolesnika, prilikom donošenja odluke o trajanju liječenja, treba uzeti u obzir kakva je podnošljivost kombiniranog liječenja, te dodatne prognostičke faktore kao što je stupanj fibroze. Skraćivanje trajanja liječenja za bolesnike s genotipom 1 i velikom količinom virusa (HVL engl. high viral load) (> 800 000 IU/ml) na početku liječenja, a koji su u 4. tjednu postali HCV RNK negativni i ostali HCV RNK negativni i u 24. tjednu, treba razmotriti s još većom pažnjom jer ograničeni podaci koji su dostupni, upućuju da skraćivanje trajanja liječenja može značajno negativno utjecati na trajni virološki odgovor.

Bolesnici zaraženi HCV-om genotipa 2 ili 3 kod kojih je HCV RNK mjerljiva u 4. tjednu, bez obzira na količinu virusa prije liječenja, moraju biti podvrgnuti liječenju 24 tjedna. Liječenje u trajanju od samo 16 tjedana može se razmotriti za odabrane bolesnike zaražene genotipom 2 ili 3 s LVL

(≤ 800 000 IU/ml) na početku liječenja, koji postanu HCV negativni do 4. tjedna liječenja i ostanu HCV negativni do 16. tjedna liječenja. No 16-tjedno liječenje može biti povezano s manjim izgledima razvijanja odgovora i povezano je s većim rizikom pojave relapsa nego 24-tjedno liječenje (vidjeti dio 5.1). U takvih bolesnika, prilikom razmatranja da li da se odstupi od standardnog 24-tjednog trajanja liječenja, treba uzeti u obzir podnošljivost kombiniranog liječenja, te prisutnost dodatnih kliničkih ili prognostičkih faktora kao što je stupanj fibroze. Skraćivanje trajanja liječenja za bolesnike s genotipom 2 ili 3 i s HVL (> 800 000 IU/ml) na početku liječenja, koji su postali HCV negativni do 4. tjedna, treba razmotriti opreznije jer to može značajno negativno utjecati na trajni virološki odgovor (vidjeti tablicu 1).

Dostupni podaci za bolesnike zaražene genotipom 5 ili 6 su ograničeni, stoga se preporučuje kombinirano liječenje s 1000/1200 mg ribavirina u trajanju od 48 tjedana.

Tablica 1: Preporučene doze za kombiniranu terapiju kod bolesnika zaraženih HCV-om

Genotip

Doza lijeka

Doza ribavirina

Trajanje

 

Pegasys

 

 

Genotip 1 LVL s

180 mikrograma

< 75 kg = 1000 mg

24 tjedna ili

RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

48 tjedana

Genotip 1 HVL s

180 mikrograma

< 75 kg = 1000 mg

48 tjedana

RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

 

Genotip 4 s

180 mikrograma

< 75 kg = 1000 mg

24 tjedna ili

RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

48 tjedana

Genotip 1 ili 4

180 mikrograma

< 75 kg = 1000 mg

48 tjedana

bez RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

 

Genotip 2 ili 3

180 mikrograma

800 mg

24 tjedna

bez RVR**

 

 

 

Genotip 2 ili 3

180 mikrograma

800 mg(a)

16 tjedana(a) ili

LVL s RVR**

 

 

24 tjedna

Genotip 2 ili 3

180 mikrograma

800 mg

24 tjedna

HVL s RVR**

 

 

 

*RVR (engl. rapid viral response) = brzi virološki odgovor (nemjerljiv HCV RNK) u 4. tjednu i nemjerljiv HCV RNK u 24. tjednu;

**RVR = brz virološki odgovor (HCV RNK negativan) do 4. tjedna LVL = ≤ 800 000 IU/ml; HVL = > 800 000 IU/ml

(a) Trenutno nije jasno rezultira li viša doza ribavirina (npr. 1000/1200 mg/dan temeljena na tjelesnoj težini) povećanim stopama trajnog virološkog odgovora (engl. sustained virological response - SVR) u odnosu na dozu od 800 mg/dan, kada je liječenje skraćeno na 16 tjedana.

Konačan klinički utjecaj skraćenog početnog liječenja od 16 tjedana umjesto 24 tjedna nije poznat, s obzirom na potrebu za ponovnim liječenjem bolesnika koji ne odgovaraju na liječenje i bolesnika u relapsu.

Preporučeno trajanje monoterapije lijekom Pegasys je 48 tjedana.

Kronični hepatitis C – odrasli bolesnici koji su ranije liječeni

Preporučena doza lijeka Pegasys u kombinaciji s ribavirinom je 180 mikrograma jedanput tjedno primijenjena supkutano. U bolesnika čija je težina < 75 kg potrebno je primijeniti dnevnu dozu od

1000 mg ribavirina, a u onih čija je težina ≥75 kg potrebno je primijeniti dnevnu dozu od 1200 mg ribavirina bez obzira na genotip virusa.

U bolesnika u kojih je virus u 12. tjednu mjerljiv, potrebno je prekinuti liječenje. Preporučeno ukupno trajanje liječenja iznosi 48 tjedana. Ako se razmatra liječenje bolesnika zaraženih virusom genotipa 1 koji prethodno nisu odgovorili na liječenje peginterferonom i ribavirinom, preporučeno ukupno trajanje liječenja iznosi 72 tjedna (vidjeti dio 5.1).

Odrasli bolesnici s HIV-HCV koinfekcijom

Preporučena doza lijeka Pegasys, u monoterapijskoj primjeni ili u kombinaciji s ribavirinom, iznosi 180 mikrograma jedanput tjedno, primijenjenog supkutano kroz 48 tjedana. U bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 1 tjelesne mase < 75 kg potrebno je primijeniti dnevnu dozu od 1000 mg ribavirina,

a u onih čija je težina 75 kg potrebno je primijeniti dnevnu dozu od 1200 mg ribavirina. Bolesnici zaraženi drugim genotipovima HCV-a (osim genotipa 1) trebaju primiti dnevnu dozu od 800 mg ribavirina. Trajanje liječenja kraće od 48 tjedana nije dovoljno ispitano.

Trajanje liječenja kada je Pegasys korišten u kombinaciji s drugim lijekovima

Molimo također pogledajte i Sažetak opisa svojstava lijekova koji se koriste u kombinaciji s lijekom

Pegasys.

Predvidljivost odgovora i izostanka odgovora s dvojnom terapijom lijeka Pegasys i ribavirina - kod bolesnika koji po prvi puta započinju liječenje

Dokazano je da se kao pokazatelj trajnog odgovora javlja rani virološki odgovor do 12. tjedna, definiran kao smanjenje količine virusa za 2 log ili nemjerljiva razina HCV RNK (vidjeti tablice 2 i 12).

Tablica 2: Prediktivna vrijednost virološkog odgovora u 12. tjednu primjene preporučenog načina doziranja kombinirane terapije lijekom Pegasys

Genotip

 

Negativno

 

 

Pozitivno

 

 

Bez

 

 

 

 

 

 

odgovora do

Bez trajnog

Prediktivna

Odgovor do

Trajni

Prediktivna

 

12. tjedna

odgovora

vrijednost

12. tjedna

odgovor

vrijednost

Genotip 1

95% (97/102)

58%

(N=569)

 

 

 

 

 

(271/467)

Genotip 2 i 3

 

 

100%

 

 

87% (81/93)

(N=96)

(3/3)

Negativna prediktivna vrijednost za trajni odgovor u bolesnika liječenih samo lijekom Pegasys bila je 98%.

Slična negativna prediktivna vrijednost uočena je u bolesnika koinficiranih HIV-HCV-om liječenih samo lijekom Pegasys ili u kombinaciji s ribavirinom (100% (130/130) odnosno 98% (83/85)). Pozitivne prediktivne vrijednosti od 45% (50/110) i 70% (59/84) uočene su za genotip 1 i genotip 2/3 u bolesnika koinficiranih HIV-HCV-om koji se liječe kombiniranom terapijom.

Predvidljivost pojave odnosno izostanka odgovora s dvojnom terapijom lijeka Pegasys i ribavirina - kod bolesnika koji su ranije liječeni

U bolesnika koji ranije nisu odgovorili na liječenje te se ponovno liječe 48 odnosno 72 tjedna, supresija virusa u 12. tjednu (nemjerljiva razina HCV RNK definirana kao < 50 IU/ml) pokazala se kao prediktivna za trajni virološki odgovor. Vjerojatnost da se trajni virološki odgovor neće postići liječenjem u trajanju od 48 odnosno 72 tjedna, ako se supresija virusa ne postigne u 12. tjednu, bila je 96% (363 od 380) odnosno 96% (324 od 339). Vjerojatnost da će se trajni virološki odgovor postići liječenjem u trajanju od 48 odnosno 72 tjedna, ako se supresija virusa postigne u 12. tjednu, bila je 35% (20 od 57) odnosno 57% (57 od 100).

Prilagodba doze u slučaju nuspojava u odraslih bolesnika

Općenito

Kada je zbog umjerenih do jakih nuspojava (kliničkih i/ili laboratorijskih) potrebno prilagoditi početnu dozu, njezino smanjenje na 135 mikrograma uglavnom je dovoljno za odrasle bolesnike. U nekim je

slučajevima, međutim, potrebno smanjenje doze na 90 mikrograma odnosno 45 mikrograma. Ponovno povećanje doze prema ili na početnu dozu treba razmotriti kada nuspojave oslabe (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Hematološke nuspojave (također vidjeti tablicu 3)

U odraslih se preporučuje smanjenje doze ako je broj neutrofila <750/mm3. U bolesnika u kojih je apsolutni broj neutrofila (ABN) <500/mm3 liječenje treba obustaviti dok ta vrijednost ne bude >1000/mm3. Ponovno uvođenje lijeka Pegasys treba započeti dozom od 90 mikrograma te treba nadzirati broj neutrofila. Vodič za smanjivanje doze na temelju apsolutnog broja neutrofila u pedijatrijskih bolesnika nalazi se u tablici 7.

Smanjenje doze na 90 mikrograma preporučuje se ako je razina trombocita <50 000/mm3. Kada razina trombocita padne na <25 000/mm3, preporučuje se prekid liječenja.

Posebne preporuke za hitnu obradu anemije u odraslih: Dozu ribavirina treba smanjiti na

600 miligrama/dan (200 miligrama ujutro i 400 miligrama uvečer) u bilo kojem od dva sljedeća slučaja: (1) ako u bolesnika bez izražene bolesti kardiovaskularnog sustava hemoglobin padne na <10 g/dl odnosno ≥8,5 g/dl ili (2) ako u bolesnika sa stabilnom bolesti kardiovaskularnog sustava hemoglobin padne za ≥2 g/dl u bilo koja 4 tjedna liječenja. Ne preporučuje se povratak na početnu dozu ribavirina. U bilo kojem od sljedeća dva slučaja, primjenu ribavirina treba prekinuti: (1) ako u bolesnika bez izražene bolesti kardiovaskularnog sustava hemoglobin padne ispod 8,5 g/dl; odnosno

(2) ako bolesnik sa stabilnom bolesti kardiovaskularnog sustava i dalje ima razinu hemoglobina ispod 12 g/dl usprkos četverotjednom liječenju smanjenom dozom ribavirina. Dođe li do popravljanja patoloških nalaza, ribavirin se može ponovno uvesti u dozi od 600 miligrama/dan te naknadno povećati na 800 miligrama/dan, procijeni li tako liječnik. Ne preporučuje se povratak na početnu dozu ribavirina.

Tablica 3: Prilagodba doze kod nuspojava (za daljnje upute također vidjeti tekst iznad)

 

 

smanjiti

obustaviti

smanjiti

obustaviti

prekinuti

 

 

ribavirin

ribavirin

Pegasys

Pegasys

kombinirano

 

 

na 600 mg

 

na

 

liječenje

 

 

 

 

135/90/45

 

 

 

 

 

 

mikrograma

 

 

 

 

 

 

 

 

Apsolutni broj

 

 

<750/mm3

<500/mm3

 

neutrofila

 

 

 

 

 

Trombociti

 

 

<50 000/mm3

 

<25 000/mm3

 

 

 

 

>25 000/mm3

 

 

Hemoglobin

<10 g/dl i

<8,5 g/dl

 

 

 

-

bolesnik bez

≥8,5 g/dl

 

 

 

 

 

bolesti srca

 

 

 

 

 

Hemoglobin

smanjenje

<12 g/dl

 

 

 

-

stabilna bolest

≥2 g/dl u bilo

usprkos 4

 

 

 

 

srca

koja 4 tjedna

tjedna liječenja

 

 

 

 

 

liječenja

smanjenom

 

 

 

 

 

 

dozom

 

 

 

U bolesnika koji ne podnose ribavirin, liječenje treba nastaviti samo lijekom Pegasys.

Funkcija jetre

U bolesnika s kroničnim hepatitisom C uobičajene su oscilacije u patološkim nalazima funkcije jetre. Kao i u liječenju drugim alfa interferonima, i u bolesnika liječenih lijekom Pegasys zamijećen je rast razina alanin aminotransferaza (ALT) iznad početnih vrijednosti, uključujući i bolesnike s virološkim odgovorom. U kliničkim ispitivanjima kroničnog hepatitisa C u odraslih bolesnika, u 8 od 451 bolesnika koji su primali kombinaciju lijekova, zamijećeni su izolirani slučajevi povećanje razina

ALT-a (≥10x od gornje granice normale, odnosno ≥2x od početne vrijednosti u bolesnika čija je

početna vrijednosti ALT-a bila ≥10x od gornje granice normale) koje je riješeno bez promjene doze. Ako je porast ALT-a progresivan ili stalan, dozu treba, za početak, smanjiti na 135 mikrograma. Nastavi li ALT i dalje progresivno rasti usprkos smanjenju doze odnosno ukoliko je rast praćen i povišenim bilirubinom ili znakovima dekompenzacije jetre, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.4). Vodič za smanjivanje doze na temelju vrijednosti ALT-a u pedijatrijskih bolesnika nalazi se u tablici 7.

U bolesnika s kroničnim hepatitisom B česta je pojava kratkotrajnog naglog porasta razina ALT-a koje su ponekad čak 10-erostruko veće od gornje granice normale, što može biti znak imunološkog klirensa. Liječenje se obično ne započinje ako je ALT >10 puta od gornje granice normale. Treba razmisliti i o nastavku liječenja uz češće praćenje funkcije jetre tijekom naglog porasta razine ALT-a. Ako se doza lijeka Pegasys smanji ili se lijek prestane uzimati, liječenje se može nastaviti nakon što se naglo porasle vrijednosti počnu smanjivati (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Starije osobe

U starijih bolesnika prilikom liječenja lijekom Pegasys nije potrebno prilagođavati preporučenu dozu od 180 mikrograma na tjedan (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu za odrasle bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Snižena doza od 135 mikrograma jedanput tjedno preporučuje se u odraslih bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2). Bez obzira na početnu dozu odnosno stupanj oštećenja bubrega, ove bolesnike treba nadzirati te u slučaju nuspojava prikladno smanjivati dozu lijeka Pegasys.

Oštećenje jetrene funkcije

U bolesnika s kompenziranom cirozom (Child-Pugh stadij A), Pegasys se pokazao učinkovitim i sigurnim. Pegasys nije ispitivan u bolesnika s dekompenziranom cirozom (Child-Pugh stadij B ili C, ili krvarenje varikoziteta jednjaka) (vidjeti dio 4.3).

Prema Child-Pughovoj klasifikaciji, bolesnici se dijele u skupine A, B i C, odnosno bolesnike s "blagim oštećenjem", "umjerenim oštećenjem" i "teškim oštećenjem" jetrene funkcije, što odgovara indeksima 5-6, 7-9 odnosno 10-15.

Modificirana procjena

Procjena

Stupanj poremećaja

Indeks

Encefalopatija

nema

 

 

stupanj 3-4*

Ascites

nema

 

blagi

 

umjereni

S-bilirubin (mg/dl)

<2

 

međunarodni sustav jedinica

>3

 

 

SI=µmol/l

<34

 

34-51

 

>51

S-albumin (g/dl)

>3,5

 

3,5-2,8

 

<2,8

INR

<1,7

 

1,7-2,3

 

>2,3

* stupnjevanje prema Treyu, Burnsu i Saundersu (1966)

Pedijatrijska populacija

Pegasys je kontraindiciran u novorođenčadi i male djece do 3 godine starosti jer sadrži benzilni alkohol kao pomoćnu tvar (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4).

Preporučene doze lijeka Pegasys i ribavirina za djecu i adolescente s kroničnim hepatitisom C u dobi od 5 do 17 godina, čija je tjelesna površina (engl. Body Surface Area, BSA) veća od 0,7 m2, navedene su u tablici 4 i tablici 5. Za pedijatrijske bolesnike preporučuje se koristiti Pegasys napunjene štrcaljke. Pegasys napunjene brizgalice ne omogućuju odgovarajuću prilagodbu doze u tih bolesnika. Bolesnici koji započnu liječenje prije 18. rođendana trebaju ostati na pedijatrijskom režimu doziranja do kraja terapije.

Pegasys se ne smije primjenjivati u djece čija je tjelesna površina (BSA) manja od 0,71 jer nema dostupnih podataka za tu populacijsku podskupinu.

Za izračun BSA preporučuje se koristiti Mostellerovu jednadžbu:

Trajanje liječenja

Trajanje liječenja lijekom Pegasys u kombinaciji s ribavirinom u pedijatrijskih bolesnika s kroničnim hepatitisom C ovisi o genotipu virusa. Bolesnici zaraženi virusom genotipa 2 ili 3 moraju se liječiti 24 tjedna, dok bolesnici zaraženi bilo kojim drugim genotipom moraju biti podvrgnuti liječenju tijekom 48 tjedana.

Bolesnici koji još uvijek imaju mjerljivu razinu HCV-RNK unatoč početna 24 tjedna terapije trebaju prekinuti liječenje jer nije vjerojatno da će s nastavkom liječenja uspjeti postići trajan virološki odgovor.

Tablica 4: Preporuke za doziranje lijeka Pegasys za pedijatrijske bolesnike u dobi od 5 do 17 godina

Raspon tjelesne površine (BSA) (m2)

Tjedna doza (mikrogrami)

0,71-0,74

0,75-1,08

1,09-1,51

>1,51

Preporučena doza ribavirina za djecu i adolescente u dobi od 5 do 17 godina s kroničnim hepatitisom C temelji se na tjelesnoj težini bolesnika, a ciljna doza je 15 mg/kg na dan podijeljeno u dvije doze. Raspored doziranja za djecu i adolescente tjelesne težine 23 kg ili više uz primjenu ribavirin tableta od 200 mg nalazi se u tablici 5. Bolesnici i njegovatelji ne smiju pokušavati lomiti tablete od 200 mg.

Tablica 5: Preporuke za doziranje ribavirina za pedijatrijske bolesnike u dobi od 5 do 17 godina

Tjelesna težina kg

Dnevna doza ribavirina

Broj tableta ribavirina

 

(približno 15 mg/kg/dan)

 

23 – 33

400 mg/dan

1 x 200 mg tableta prije podne

 

 

1 x 200 mg tableta poslije podne

34 – 46

600 mg/dan

1 x 200 mg tableta prije podne

 

 

2 x 200 mg tableta poslije podne

47 – 59

800 mg/dan

2 x 200 mg tableta prije podne

 

 

2 x 200 mg tableta poslije podne

60 – 74

1000 mg/dan

2 x 200 mg tableta prije podne

 

 

3 x 200 mg tableta poslije podne

≥75

1200 mg/dan

3 x 200 mg tableta prije podne

 

 

3 x 200 mg tableta poslije podne

Prilagodba doze u slučaju nuspojava u pedijatrijskih bolesnika

U pedijatrijskih se bolesnika u slučaju toksičnosti (vidjeti tablicu 6) može provesti prilagodba doze u najviše tri razine prije nego što se razmotri privremen ili trajan prekid liječenja.

Tablica 6: Preporuke za prilagodbu doze lijeka Pegasys u pedijatrijskih bolesnika

Početna doza

1. razina smanjenja

2. razina smanjenja

3. razina smanjenja

(mikrogrami)

(mikrogrami)

(mikrogrami)

(mikrogrami)

U slučaju toksičnosti koja bi mogla biti povezana s primjenom lijeka Pegasys i/ili ribavirina, može se smanjiti doza jednog ili obaju lijekova. Dodatno se može prekinuti primjena ribavirina ili kombinirana terapija lijekom Pegasys i ribavirinom. Važno je napomenuti da se ribavirin nikada ne smije davati kao monoterapija. Preporuke za prilagodbu doze u slučaju toksičnosti povezane s primjenom lijeka Pegasys, specifične za pedijatrijsku populaciju, navedene su u tablici 7. Ako nije drugačije navedeno, u zbrinjavanju svih ostalih toksičnosti treba slijediti preporuke za odrasle.

Tablica 7: Preporuke za prilagodbu doze lijeka Pegasys u slučaju toksičnosti u pedijatrijskih bolesnika

Toksičnost

Prilagodba doze lijeka Pegasys

Neutropenija

750-999 stanica/mm3: 1.-2. tjedan – odmah prilagoditi za 1 razinu;

 

3.-48. tjedan: nema prilagodbe.

 

500-749 stanica/mm3: 1.-2. tjedan – prekinuti primjenu do postizanja

 

>750 stanica/mm3, a zatim nastaviti s primjenom doze snižene za

 

1 razinu. Tjedno određivati broj neutrofila sljedeća 3 tjedna kako biste

 

bili sigurni da je ABN >750 stanica/mm3; 3.-48. tjedan - odmah

 

prilagoditi za 1 razinu.

 

250-499 stanica/mm3: 1.-2. tjedan - prekinuti primjenu do postizanja

 

>750 stanica/mm3, a zatim nastaviti s primjenom doze snižene za

 

2 razine; 3.-48. tjedan - prekinuti primjenu do postizanja

 

>750 stanica/mm3, a zatim nastaviti s primjenom doze snižene za

 

1 razinu.

 

< 250 stanica/mm3 (ili febrilna neutropenija): obustaviti liječenje

 

 

Povišene vrijednosti

Kod stalnog ili progresivnog povišenja vrijednosti od ≥5, ali <10 puta

alanin transaminaze

iznad GGN, smanjiti dozu za 1 razinu i tjedno kontrolirati vrijednosti

(ALT)

ALT-a kako biste bili sigurni da su stabilne ili se smanjuju

 

Kod trajno povišenih vrijednosti ALT-a ≥10 x iznad GGN, obustaviti

 

liječenje.

 

 

Toksičnosti povezane s liječenjem ribavirinom, poput anemije koja se javi zbog liječenja, u pedijatrijskih se bolesnika zbrinjavaju smanjivanjem pune doze. Razine smanjenja doze navedene su u tablici 8.

Tablica 8: Preporuke za prilagodbu doze ribavirina u pedijatrijskih bolesnika

 

Prilagodba doze za jednu

 

Puna doza

razinu

Broj tableta ribavirina

(približno 15 mg/kg/dan)

(približno 7,5 mg/kg/dan)

 

400 mg/dan

200 mg/dan

1 x 200 mg tableta prije podne

600 mg/dan

400 mg/dan

1 x 200 mg tableta prije podne

1 x 200 mg tableta poslije podne

 

 

800 mg/dan

400 mg/dan

1 x 200 mg tableta prije podne

1 x 200 mg tableta poslije podne

 

 

1000 mg/dan

600 mg/dan

1 x 200 mg tableta prije podne

2 x 200 mg tableta poslije podne

 

 

1200 mg/dan

600 mg/dan

1 x 200 mg tableta prije podne

2 x 200 mg tableta poslije podne

 

 

Ograničeno je iskustvo s primjenom lijeka Pegasys u liječenju pedijatrijskih bolesnika zaraženih HCV-om u dobi od 3 do 5 godina ili onih koji ranije nisu odgovarajuće liječeni. Nema podataka o primjeni u pedijatrijskih bolesnika s HIV-HCV koinfekcijom niti onih s oštećenjem bubrežne funkcije.

Način primjene

Pegasys se primjenjuje supkutano u abdomen ili bedro. U ispitivanjima je izloženost lijeku Pegasys bila smanjena nakon primjene lijeka u nadlakticu (vidjeti dio 5.2).

Pegasys je dizajniran tako da ga može primijeniti bolesnik ili njegovatelj. Svaku štrcaljku smije koristiti samo jedna osoba i namijenjena je za jednokratnu primjenu.

Preporučuje se odgovarajuća obuka osoba koje će primjenjivati lijek, a koje nisu zdravstveni radnici. Bolesnik mora pažljivo slijediti „Upute za korisnika“ koje su priložene u pakiranju lijeka.

4.3 Kontraindikacije

preosjetljivost na djelatnu tvar, alfa interferone ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

autoimuni hepatitis

teško oštećenje jetrene funkcije ili dekompenzirana ciroza jetre

prethodna teška bolest srca uključujući nestabilnu ili nekontroliranu bolest srca u prethodnih šest mjeseci (vidjeti dio 4.4)

bolesnici koinficirani HIV-om i HCV-om s cirozom i Child-Pugh indeksom ≥ 6, osim ako se radi o indirektnoj hiperbilirubinemiji uzrokovanoj lijekovima kao što su atazanavir i indinavir

kombinacija lijeka Pegasys i telbivudina (vidjeti dio 4.5).

novorođenčad i mala djeca do 3 godine starosti zbog pomoćne tvari benzilni alkohol (vidjeti dio 4.4 za benzilni alkohol)

u pedijatrijskih bolesnika postojeće ili teško psihijatrijsko stanje u anamnezi, osobito teška depresija, suicidalne ideje ili pokušaj samoubojstva.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Psihijatrijski poremećaji i središnji živčani sustav (SŽS): U nekih su bolesnika tijekom liječenja lijekom Pegasys primijećeni teški učinci na SŽS, posebno depresija, samoubilačke sklonosti i pokušaji samoubojstva. Ti su utjecaji potrajali i nakon prestanka liječenja, uglavnom tijekom razdoblja praćenja od 6 mjeseci. Tijekom primjene interferona alfa primijećeni su i drugi utjecaji na SŽS, uključujući agresivno ponašanje (ponekad usmjereno prema drugima kao pomisao na ubojstvo), bipolarne poremećaje, maniju, konfuziju i promjenu mentalnog stanja. Sve bolesnike treba pažljivo promatrati kako bi se opazili bilo kakvi znakovi ili simptomi psihijatrijskih poremećaja. Ako se pojave simptomi psihijatrijskih poremećaja, liječnik mora biti svjestan potencijalne ozbiljnosti situacije i mogućih neželjenih učinaka te mora razmisliti o potrebi primjene odgovarajućih terapijskih mjera. Ako psihijatrijski problemi potraju ili se pogoršaju ili se pak otkriju samoubilačke sklonosti, preporučuje se prekid liječenja lijekom Pegasys, praćenje bolesnika i psihijatrijska intervencija po potrebi.

Bolesnici s teškim psihijatrijskim stanjima ili teškim psihijatrijskim stanjima u anamnezi: ako je procijenjeno da je liječenje lijekom Pegasys neophodno bolesniku koji pati ili je patio od teških psihijatrijskih stanja, liječenje treba započeti tek nakon odgovarajuće individualne dijagnoze i terapijskog zbrinjavanja psihijatrijskog stanja.

Primjena lijeka Pegasys u djece i adolescenata s postojećim ili teškim psihijatrijskim stanjima u anamnezi je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici koji uzimaju/zlorabe sredstva ovisnosti: Bolesnici zaraženi HCV-om koji istodobno uzimaju sredstva ovisnosti (alkohol, kanabis i sl.) izloženi su povećanom riziku za razvoj psihijatrijskih poremećaja ili pogoršanje postojećih psihijatrijskih poremećaja kad se liječe interferonom alfa. Ako se liječenje interferonom alfa u takvih bolesnika ocijeni neophodnim, prije započinjanja liječenja treba pažljivo provjeriti postoje li popratne psihijatrijske bolesti ili rizik od uživanja sredstava ovisnosti te ih na odgovarajući način zbrinuti. Po potrebi treba primijeniti interdisciplinarni pristup u ocjeni stanja, liječenju i praćenju takvog bolesnika, uz pomoć psihoterapeuta/psihijatra ili specijalista za liječenje ovisnosti. Bolesnike treba pomno nadzirati tijekom pa i nakon obustave liječenja. Preporučuje se rana intervencija u slučaju ponovne pojave ili novonastalog psihijatrijskog poremećaja i uživanja sredstava ovisnosti.

Rast i razvoj (djeca i adolescenti): Tijekom ciklusa liječenja lijekom Pegasys plus ribavirinom u trajanju do 48 tjedana u bolesnika u dobi od 5 do 17 godina smanjenje tjelesne težine i zastoj u rastu bili su česti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Očekivanu korist od liječenja potrebno je u svakom pojedinom slučaju pažljivo odvagnuti u odnosu na podatke o sigurnosti primjene u djece i adolescenata iz kliničkih ispitivanja (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

-Važno je uzeti u obzir da je kombinirano liječenje izazvalo zastoj u rastu tijekom liječenja čija reverzibilnost nije sigurna.

-Rizik treba odvagnuti u odnosu na obilježja bolesti u djeteta, primjerice znakove progresije bolesti (prije svega fibroze), popratne bolesti koje mogu negativno utjecati na progresiju bolesti (poput koinfekcije HIV-om) kao i prognostičke faktore odgovora (HCV genotip i virusno opterećenje).

Kad god je moguće, dijete treba liječiti nakon pubertetskog zamaha rasta kako bi se umanjio rizik od zastoja u rastu. Nema podataka o dugoročnim učincima na spolno sazrijevanje.

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških lijekova, zaštićeno ime i broj serije primijenjenog lijeka mora se jasno zabilježiti (navesti) u bolesničkom kartonu.

Laboratorijske pretrage prije liječenja i za vrijeme liječenja

Prije početka liječenja lijekom Pegasys, za sve se bolesnike preporučuju standardne hematološke i biokemijske laboratorijske pretrage.

Niže su navedene preporučene početne vrijednosti za uvođenje liječenja:

-trombociti ≥90 000/mm3

-apsolutni broj neutrofila ≥1500/mm3

-kontrolirana funkcija štitnjače (TSH i T4)

Hematološke pretrage treba ponoviti nakon 2 odnosno 4 tjedna, a biokemijske pretrage nakon 4. tjedna liječenja. Povremeno treba raditi i dodatne pretrage tijekom liječenja (uključujući praćenje glukoze).

U kliničkim ispitivanjima liječenje lijekom Pegasys povezivano je s padom ukupnoga broja leukocita (engl. white blood cell, WBC) i apsolutnoga broja neutrofila (ABN), obično unutar prva 2 tjedna liječenja (vidjeti dio 4.8). Nastavak pada nakon 8 tjedana liječenja bio je rijedak. Smanjenje apsolutnog broja neutrofila reverzibilno je nakon smanjenja doze ili prekida liječenja (vidjeti dio 4.2) te doseže normalne vrijednosti do 8. tjedna u većine bolesnika, a vraća se na početne vrijednosti u svih bolesnika nakon otprilike 16 tjedana.

Liječenje lijekom Pegasys povezano je s padom broja trombocita koji bi se u razdoblju praćenja nakon prestanka primjene lijeka vratio na razine prije liječenja (vidjeti dio 4.8). U nekim je slučajevima potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.2).

U kliničkim ispitivanjima kombiniranog liječenja lijekom Pegasys i ribavirinom, opaženo je da se anemija (hemoglobin <10 g/dl) javila u do 15% bolesnika koji boluju od kroničnog hepatitisa C. Učestalost anemije ovisi o trajanju liječenja i dozi ribavirina (vidjeti dio 4.8). Rizik od razvoja anemije veći je u ženskoj populaciji.

Potreban je oprez ukoliko se Pegasys primjenjuje s drugim potencijalno mijelosupresivnim lijekovima.

U literaturi su prijavljene pancitopenija i supresija koštane srži koje se javljaju unutar 3 do 7 tjedana nakon primjene peginterferona i ribavirina istodobno s azatioprinom. Ova mijelotoksičnost je bila reverzibilna unutar 4 do 6 tjedana nakon prestanka primjene HCV antivirusne terapije i istovremene primjene azatioprina, te se nije ponovila nakon ponovnog uvođenja jednog od ovih lijekova kao monoterapije (vidjeti dio 4.5).

Primjena kombiniranog liječenja lijekom Pegasys i ribavirinom u bolesnika s kroničnim hepatitisom C koji nisu odgovorili na ranije liječenje nije dovoljno ispitana u bolesnika koji su prekinuli prethodno liječenje zbog hematoloških nuspojava. Liječnici koji razmatraju liječenje u takvih bolesnika moraju pažljivo procijeniti odnos rizika i koristi ponovnog liječenja.

Endokrini sustav

Prilikom primjene alfa interferona, uključujući i Pegasys, zabilježeni su poremećaji u funkciji štitnjače odnosno pogoršanja već postojećih poremećaja štitnjače. Prije početka liječenja lijekom Pegasys, potrebno je izmjeriti razine TSH i T4. Ako se razine TSH mogu farmaceutskim sredstvima održavati u granicama normale, moguće je započeti/nastaviti liječenje lijekom Pegasys. Ako bolesnik tijekom liječenja razvije kliničke simptome koji ukazuju na moguću disfunkciju štitnjače, mora se provjeriti razina TSH (vidjeti dio 4.8). U bolesnika liječenih lijekom Pegasys zamijećene su pojave hipoglikemije, hiperglikemije i dijabetesa melitusa (vidjeti dio 4.8). Bolesnici koji se nalaze u stanju koje nije moguće uspješno kontrolirati lijekovima, ne smiju započinjati monoterapiju lijekom Pegasys niti kombinirano liječenje lijekom Pegasys i ribavirinom. Bolesnici u kojih se to stanje pojavilo tijekom liječenja i ne može se kontrolirati lijekovima, moraju prekinuti liječenje lijekom Pegasys odnosno lijekom Pegasys i ribavirinom.

Kardiovaskularni sustav

Hipertenzija, supraventrikularne aritmije, kongestivno zatajenje srca, bol u prsima i infarkt miokarda povezani su s liječenjem alfa interferonima, uključujući Pegasys. Preporučuje se da bolesnici s prethodnim srčanim tegobama prije početka liječenja lijekom Pegasys naprave elektrokardiogram. Ukoliko dođe do bilo kakvog pogoršanja kardiovaskularnog statusa, liječenje se mora obustaviti ili prekinuti. U bolesnika s kardiovaskularnim bolestima, pojava anemije može zahtijevati smanjenje doze odnosno prekid primjene ribavirina (vidjeti dio 4.2).

Funkcija jetre

Liječenje lijekom Pegasys treba prekinuti u bolesnika koji za vrijeme liječenja razviju znakove dekompenzacije jetre. U bolesnika liječenih lijekom Pegasys, uključujući i bolesnike s virološkim odgovorom, zamijećen je rast razina ALT-a iznad početnih vrijednosti. Nastavi li ALT rasti i dalje do klinički značajnih razina usprkos smanjenju doze, ili je popraćen s povišenom razinom direktnog bilirubina, liječenje treba prekinuti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Pogoršanje bolesti tijekom liječenja kroničnog hepatitisa B, za razliku od kroničnog hepatitisa C, nije rijetko i karakteriziraju ga kratkotrajna i potencijalno znatna povećanja razina ALT-a u serumu. Znatan nagli porast razina transaminaza primijećen u kliničkim ispitivanjima lijeka Pegasys pri liječenju HBV-a bio je popraćen blagim promjenama u drugim parametrima jetrenih funkcija i bez znakova dekompenzacije jetre. U otprilike pola slučajeva naglog porasta koji je deseterostruko premašivao gornju granicu normale, doza lijeka Pegasys je smanjena ili izostavljena sve do normalizacije razina transaminaza, dok je u drugoj polovici terapija nastavljena bez promjena. U svim se slučajevima preporučuje češće praćenje jetrenih funkcija.

Preosjetljivost

Za vrijeme liječenja alfa interferonima rijetko su zamjećivane snažne akutne reakcije preosjetljivosti (npr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija, anafilaksija). Dođe li do takvih reakcija, liječenje treba prekinuti i odmah započeti odgovarajuću terapiju. U slučajevima prolaznih osipa nije potrebno prekidati liječenje.

Autoimuna bolest

Za vrijeme liječenja alfa interferonima zamijećen je nastanak autoantitijela i autoimunih poremećaja. Bolesnici skloni razvoju autoimunih poremećaja izloženi su većem riziku. Treba pažljivo procijeniti bolesnike sa znakovima i simptomima koji odgovaraju onima kod autoimunih poremećaja te ponovno razmotriti odnos koristi i rizika koje donosi nastavak liječenja interferonima (vidjeti Endokrini sustav u dijelovima 4.4 i 4.8).

Prijavljeni su slučajevi Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma u bolesnika s kroničnim hepatitisom C liječenih interferonom. Ovaj sindrom je granulomatozno upalni poremećaj koji zahvaća oči, slušni sustav, moždane ovojnice i kožu. Ukoliko postoji sumnja na VKH sindrom, antivirusna terapija bi se trebala prekinuti, i treba razmisliti o kortikosteroidnoj terapiji (vidjeti dio 4.8).

Vrućica/infekcije

Premda vrućica može biti povezana sa sindromom sličnim gripi koji se često pojavljuje za vrijeme liječenja interferonima, u slučaju tvrdokorne vrućice treba isključiti druge uzroke, naročito ozbiljne infekcije (bakterijske, virusne, gljivične), posebno u bolesnika s neutropenijom. Teške infekcije (bakterijske, virusne, gljivične) i sepsa primijećene su tijekom liječenja interferonima alfa, među kojima i lijekom Pegasys. Treba odmah započeti odgovarajuće antimikrobno liječenje, a potrebno je razmotriti i prekid liječenja.

Promjene na očima

Retinopatija, uključujući krvarenje u mrežnici, makularne degeneracije (engl. cotton wool spots), papiloedem, očna neuropatija i opstrukcija arterija ili vena mrežnice koja može rezultirati gubitkom vida, rijetko su prijavljene prilikom liječenja lijekom Pegasys. Prije početka liječenja, svi bolesnici trebaju napraviti pregled očiju. Bolesnici koji se žale na smanjenje ili gubitak vida moraju čim prije otići na očni pregled. Odrasli i pedijatrijski bolesnici s postojećim poremećajima vida (npr. s dijabetičkom ili hipertenzivnom retinopatijom) trebaju tijekom liječenja lijekom Pegasys povremeno napraviti oftalmološki pregled. Liječenje lijekom Pegasys treba prekinuti kod bolesnika koji za vrijeme liječenja razviju nove poremećaje ili kod kojih dođe do pogoršanja postojećih oftalmoloških poremećaja.

Plućne promjene

Tijekom liječenja lijekom Pegasys zamijećeni su plućni simptomi koji su uključivali dispneju, plućne infiltrate, upalu pluća i pneumonitis. U slučaju znakova stalnih ili neobjašnjivih infiltrata odnosno oštećenja funkcije pluća, liječenje se mora prekinuti.

Kožni poremećaji

Primjena alfa interferona povezana je s pojavom ili pogoršanjem psorijaze i sarkoidoze. Treba biti oprezan prilikom primjene lijeka Pegasys u bolesnika sa psorijazom, a dođe li do pojave ili pogoršanja psorijatičnih lezija, treba razmotriti prekid liječenja.

Transplantacija

Nije utvrđena sigurnost i djelotvornost liječenja lijekom Pegasys i ribavirinom u bolesnika s presađenom jetrom i drugim presađenim organima. Odbacivanje jetrenog i bubrežnog presatka prijavljeno je kod liječenja samo lijekom Pegasys ili u kombinaciji s ribavirinom.

Bolesnici s HIV-HCV koinfekcijom

Pogledajte Sažetke opisa svojstava lijeka pojedinačnih antiretrovirusnih lijekova koji se primjenjuju istodobno s terapijom HCV-a kako biste bili upoznati i mogli nadzirati toksičnost specifičnu za svaki lijek, kao i mogućnost preklapanja toksičnosti s lijekom Pegasys primijenjenim s ribavirinom ili bez njega. U istraživanju NR15961, u kojemu su se bolesnici istodobno liječili stavudinom i interferonom s ribavirinom ili bez njega, u 3% (12/398) slučajeva došlo je do pojave pankreatitisa i/ili laktičke acidoze.

Bolesnici koji su uz HCV istodobno zaraženi i HIV-om te primaju viskoaktivnu antiretrovirusnu terapiju, tzv. HAART (od engl. highly active antiretroviral therapy) izloženi su povećanome riziku razvoja laktičke acidoze. Stoga je pri uvođenju lijeka Pegasys i ribavirina HAART terapiji potreban oprez (vidjeti Sažetak opisa svojstava za ribavirin).

Bolesnici istodobno zaraženi HCV-om i HIV-om s uznapredovalom cirozom koji primaju HAART, izloženi su povišenom riziku od zatajenja jetre i mogućeg fatalnog ishoda, ako se liječe ribavirinom u kombinaciji s interferonima, uključujući i Pegasys. Osnovne karakteristike koinficiranih bolesnika s cirozom koje mogu biti povezane s dekompenzacijom jetre su: povećana razina bilirubina u serumu, smanjena razina hemoglobina, povišena razina alkalne fosfataze ili smanjen broj trombocita te liječenje didanozinom (ddI).

Istovremena primjena ribavirina i zidovudina ne preporučuje se zbog povećanog rizika od anemije (vidjeti dio 4.5).

Tijekom liječenja, bolesnike istodobno zaražene HCV-om i HIV-om treba strogo nadzirati radi znakova i simptoma dekompenzacije jetre (uključujući ascites, encefalopatiju, krvarenje iz varikoziteta, oštećenu funkciju jetre; npr. Child-Pugh indeks 7 ili veći). Na Child-Pugh indeks mogu utjecati faktori povezani s liječenjem (indirektna hiperbilirubinemija, smanjeni albumin) koji nisu nužno povezani s dekompenzacijom jetre. Liječenje lijekom Pegasys treba odmah prekinuti u bolesnika s dekompenzacijom jetre.

Za bolesnike istodobno zaražene HIV-om i HCV-om s brojem CD4 stanica manjim od 200 stanica/µl dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti. Stoga je potreban oprez prilikom liječenja bolesnika s niskim brojem CD4 stanica.

Poremećaji zubi i desni

U bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Pegasys i ribavirina, prijavljeni su poremećaji zubi i desni koji mogu izazvati gubitak zuba. Uz to suhoća usta može imati štetne posljedice na zube i sluznicu usta tijekom dugotrajnog liječenja kombinacijom lijeka Pegasys i ribavirina. Bolesnici trebaju temeljito prati zube dva puta dnevno i redovito ići na preglede kod stomatologa. Osim toga, kod nekih bolesnika može doći do povraćanja. Ako dođe do takve reakcije, treba ih savjetovati da nakon toga temeljito isperu usta.

Primjena peginterferona kao dugotrajne monoterapije održavanja (neodobrena primjena)

U randomiziranom, kontroliranom ispitivanju provedenom u SAD-u (HALT-C) u bolesnika s HCV- om s različitim stupnjevima fibroze, koji nisu odgovorili na liječenje, ispitivano je liječenje samo lijekom Pegasys u dozi od 90 mikrograma tjedno u trajanju od 3,5 godine, te nije primijećeno značajno smanjenje napredovanja fibroze kao ni povezanih kliničkih događaja.

Pomoćna tvar

Pegasys sadrži benzilni alkohol. Ne smije se davati prerano rođenoj djeci i novorođenčadi. Može izazvati toksične reakcije te anafilaktoidne reakcije u dojenčadi i djece mlađe od 3 godine.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Primjena lijeka Pegasys u dozi od 180 mikrograma jedanput tjedno u trajanju od 4 tjedna u zdravih muških ispitanika nije imala nikakvih učinaka na farmakokinetiku mefenitoina, dapsona, debrisokvina i tolbutamida, što ukazuje na to da Pegasys nema nikakav učinak na metaboličku aktivnost izoenzima citokroma P450 3A4, 2C9, 2C19 i 2D6 in vivo.

U istom ispitivanju zamijećeno je 25%-tno povećanje AUC-a teofilina (pokazatelja aktivnosti citokroma P450 1A2), čime se Pegasys pokazao kao inhibitor aktivnosti citokroma P450 1A2. U bolesnika koji istodobno uzimaju teofilin i Pegasys treba nadzirati koncentracije teofilina u serumu i prema potrebi prilagoditi dozu teofilina. Najjača interakcija između teofilina i lijeka Pegasys očekuje se nakon 4. tjedna liječenja lijekom Pegasys.

Bolesnici inficirani samo HCV-om ili samo HBV-om

Farmakokinetičko ispitivanje u koje su bila uključena 24 HCV bolesnika istodobno liječena metadonskom terapijom održavanja (medijan doze 95 mg; raspon od 30 mg do 150 mg), liječenje lijekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma supkutano jedanput tjedno, kroz 4 tjedna bilo je povezano sa 10% do 15% višim srednjim razinama metadona od početnih. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat; iako se bolesnici moraju pratiti zbog znakova i simptoma metadonske toksičnosti. Rizik od produljenja QTc intervala treba uzeti u obzir naročito u bolesnika koji primaju veće doze metadona.

Ribavirin, koji ima inhibitorni učinak na inozin monofosfat dehidrogenazu, može interferirati s metabolizmom azatioprina te vjerojatno dovesti do nakupljanja 6-metiltioinozin monofosfata (6- MTIMP), koji je bio povezan s mijelotoksičnosti u bolesnika liječenih s azatioprinom. Primjena peginterferona alfa-2a i ribavirina istodobno s azatioprinom mora se izbjegavati. U pojedinim slučajevima gdje korist primjene ribavirina istodobno s azatioprinom opravdava potencijalni rizik, preporučuje se strogi hematološki nadzor tijekom istovremene primjene s azatioprinom radi prepoznavanja znakova mijelotoksičnosti u slučaju kojih se liječenje ovim lijekovima mora prekinuti (vidjeti dio 4.4.).

Rezultati farmakokinetičke pivotalne studije faze III pokazali su da ne postoji farmakokinetička interakcija lamivudina s lijekom Pegasys u bolesnika oboljelih od HBV-a ili između lijeka Pegasys i ribavirina u bolesnika oboljelih od HCV-a.

Kliničko ispitivanje kombinacije telbivudina 600 mg/dan s pegiliranim interferonom alfa-2a 180 mikrograma jednom tjedno supkutanom primjenom za liječenje HBV-a, pokazuje da je ta

kombinacija povezana s povećanim rizikom razvitka periferne neuropatije. Mehanizam nastanka ovih događaja nije poznat, stoga istovremena primjena telbivudina i drugih interferona (pegiliranih ili standardnih) može također nositi povećani rizik. Osim toga, korist kombinacije telbivudina s interferonom alfa (pegiliranim ili standardnim) nije trenutno potvrđena. Stoga je kombinacija lijeka Pegasys i telbivudina kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici s HIV-HCV koinfekcijom

U 47 bolesnika koinficiranih HIV-om i HCV-om nije jasno dokazana interakcija između lijekova tijekom 12-tjednog farmakokinetičkog podispitivanja učinaka ribavirina na unutarstaničnu fosforilaciju određenih nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (lamivudin i zidovudin ili stavudin). Međutim, zbog veće varijabilnosti, intervali pouzdanosti bili su prilično široki. Čini se da na izloženost ribavirina u plazmi nije utjecala istovremena primjena nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI).

Ne preporučuje se istovremena primjena ribavirina i didanozina. Izloženost didanozinu ili njegovim aktivnim metabolitima (5’-dideoksiadenozin trifosfat) povećava se in vitro ako se didanozin primjenjuje istodobno s ribavirinom. U slučajevima primjene ribavirina, zabilježene su pojave zatajenja jetre sa smrtnim ishodom, kao i periferna neuropatija, pankreatitis i simptomatska hiperlaktatemija/laktička acidoza.

Prijavljeno je pogoršanje anemije uslijed primjene ribavirina dok je zidovudin bio dio režima liječenja HIV-a, iako se točan mehanizam još treba razjasniti. Istovremena primjena ribavirina i zidovudina ne preporučuje se zbog povećanog rizika od anemije (vidjeti dio 4.4). Ukoliko je došlo do anemije, treba razmotriti zamjenu zidovudina u režimu kombinirane antiretrovirusne terapije. To je naročito važno za bolesnike kod kojih je već zabilježena anemija uzrokovana zidovudinom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni pegiliranoga interferona alfa-2a u trudnica ne postoje ili su ograničeni. Istraživanja interferona alfa-2a u životinja pokazala su njihovu reprodukcijsku toksičnost (vidjeti dio 5.3), a mogući rizik za ljude nije poznat. Pegasys se tijekom trudnoće uzima samo ako moguća korist opravdava mogući rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se peginterferon alfa-2a ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Zbog mogućih nuspojava u dojenčadi, dojenje treba prekinuti prije početka liječenja.

Plodnost

Nema podataka o učincima peginterferona alfa-2a na plodnost žena. Pri primjeni peginterferona alfa-2a u ženki majmuna opaženo je produljenje menstrualnog ciklusa (vidjeti dio 5.3).

Primjena s ribavirinom

Značajni teratogeni i/ ili embriocidni učinci dokazani su u svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu. U trudnica je liječenje ribavirinom kontraindicirano. Mora se poduzeti potpuna zaštita radi izbjegavanja trudnoće u bolesnica odnosno partnerica bolesnika koji primaju Pegasys u kombinaciji s ribavirinom. Bolesnice u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovite mjere kontracepcije za vrijeme liječenja i 4 mjeseca nakon prestanka liječenja. Bolesnici ili njihove partnerice moraju koristiti učinkovite mjere kontracepcije za vrijeme liječenja i 7 mjeseca nakon prestanka liječenja. Pogledati sažetak opisa svojstava za ribavirin.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Pegasys malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike sa simptomima omaglice, konfuzije, pospanosti ili zamora treba upozoriti da ne voze odnosno da ne upravljaju strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Kronični hepatitis C

Učestalost i intenzitet najčešće prijavljenih nuspojava sličan je u bolesnika liječenih lijekom Pegasys i onih liječenih interferonom alfa-2a (vidjeti Tablicu 9). Najčešće zabilježene nuspojave pri liječenju lijekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma bile su uglavnom blagoga do umjerenog intenziteta bez potrebe za promjenom doze odnosno prekidom liječenja.

Kronični hepatitis B

Klinička ispitivanja liječenja u trajanju od 48 tjedana i praćenja tijekom sljedeća 24 tjedna, pokazala su da je sigurnosni profil lijeka Pegasys u kroničnom hepatitisu B sličan profilu zabilježenom kod kroničnog hepatitisa C. Izuzev vrućice, učestalost većine prijavljenih nuspojava zamjetno je niža u bolesnika liječenih samo lijekom Pegasys s kroničnim hepatitisom B u usporedbi s bolesnicima s HCV-om liječenih samo lijekom Pegasys. (vidjeti tablicu 9). Nuspojave su se pojavile u 88% bolesnika liječenih lijekom Pegasys u usporedbi s 53% bolesnika u usporednoj skupini liječenoj lamivudinom, dok su se u 6% bolesnika liječenih lijekom Pegasys i 4% bolesnika liječenih lamivudinom tijekom ispitivanja pojavile ozbiljne nuspojave. Nuspojave ili poremećaji u laboratorijskim parametrima doveli su do povlačenja 5% bolesnika iz liječenja lijekom Pegasys, dok je iz liječenja lamivudinom iz istih razloga povučeno manje od 1% bolesnika. Postotak bolesnika s cirozom, koji je povučen iz liječenja, sličan je postotku ukupne populacije u svakoj liječenoj skupini.

Kronični hepatitis C u bolesnika koji nisu odgovorili na ranije liječenje

Općenito, sigurnosni profil primjene lijeka Pegasys u kombinaciji s ribavirinom u bolesnika koji nisu odgovorili na ranije liječenje, bio je sličan onome u bolesnika koji još nikada nisu bili liječeni. U kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika koji nisu odgovorili na ranije liječenje pegiliranim interferonom alfa-2b/ribavirinom, a u kojem su bolesnici liječeni u trajanju od 48 ili 72 tjedna, učestalost prekida liječenja lijekom Pegasys i prekida liječenja ribavirinom zbog nuspojava ili laboratorijskih poremećaja bila je 6% odnosno 7% u grupi koja je liječena 48 tjedana te 12% odnosno 13% u grupi koja je liječena 72 tjedna. Slično tome, u bolesnika s cirozom ili razvojem ciroze, učestalost prekida liječenja lijekom Pegasys i prekida liječenja ribavirinom bila je veća u grupama koje su liječene 72 tjedna (13% odnosno 15%) nego u grupama koje su liječene 48 tjedana (6% odnosno 6%). Bolesnici u kojih je ranije liječenje pegiliranim interferonom alfa-2b/ribavirinom prekinuto zbog hematološke toksičnosti bili su izuzeti i nisu bili uključeni u ovo ispitivanje.

U jednom drugom kliničkom ispitivanju, bolesnici s uznapredovalom fibrozom ili cirozom (stupanj od 3 do 6 po Ishaku) i najnižim početnim brojem trombocita od 50 000/mm3, liječeni su 48 tjedana. Laboratorijski hematološki poremećaji primijećeni tijekom prvih 20 tjedana ispitivanja obuhvaćali su anemiju (u 26% bolesnika razina hemoglobina bila je < 10 g/dl), neutropeniju (u 30% bolesnika ABN je bio < 750/mm3) i trombocitopeniju (u 13% bolesnika broj trombocita bio je < 50 000/mm3) (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s kroničnim hepatitisom C i HIV koinfekcijom

Prijavljeni profili kliničkih nuspojava za Pegasys, sam ili u kombinaciji s ribavirinom, u bolesnika istodobno zaraženih HIV-om i HCV-om slični su profilima zabilježenima u bolesnika zaraženih samo HCV-om. Za ≥ 1% do ≤ 2% bolesnika zaraženih HIV-om i HCV-om na kombiniranom liječenju lijekom Pegasys i ribavirinom, prijavljene su i druge nuspojave: hiperlaktacidemija/laktična acidoza, gripa, upala pluća, afektivna labilnost, apatija, tinitus, bol u ždrijelu i grkljanu, heilitis, stečena lipodistrofija i kromaturija. Liječenje lijekom Pegasys bilo je povezano sa smanjenjem ukupnog broja CD4+ stanica u razdoblju od 4 tjedna bez smanjenja postotka (udjela) CD4+ stanica. Smanjenje broja CD4+ stanica reverzibilno je nakon smanjenja doze ili prekida liječenja. Primjena lijeka Pegasys nije imala vidljiv negativan učinak na kontrolu HIV viremije tijekom liječenja ili razdoblja praćenja. Za

bolesnike istodobno zaražene HIV-om i HCV-om s brojem CD4+ stanica < 200/µl, dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti.

Tablični prikaz nuspojava

U tablici 9 nalazi se sažetak prijavljenih nuspojava za liječenje samo lijekom Pegasys u bolesnika s kroničnim hepatitisom B ili C i za kombinirano liječenje lijekom Pegasys i ribavirinom u bolesnika s kroničnim hepatitisom C. Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima grupirane su prema učestalosti određenoj na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Za spontane prijave nuspojava nakon stavljanja lijeka u promet učestalost je nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su poredane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 9: Prijavljene nuspojave pri liječenju samo lijekom Pegasys u bolesnika oboljelih od HBV-a ili HCV-a ili pri kombiniranoj terapiji lijekom Pegasys i ribavirinom u bolesnika oboljelih od HCV-a tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

Nepoznata

sustav

 

 

 

 

rijetko

učestalost

Infekcije i

 

bronhitis,

upala pluća,

endokarditis,

 

sepsa

infestacije

 

infekcija gornjeg

infekcija kože

upala vanjskog

 

 

 

 

dišnog sustava,

 

uha

 

 

 

 

oralna

 

 

 

 

 

 

kandidijaza,

 

 

 

 

 

 

herpes simpleks,

 

 

 

 

 

 

gljivične, virusne

 

 

 

 

 

 

i bakterijske

 

 

 

 

 

 

infekcije

 

 

 

 

Dobroćudne i

 

 

novotvorina

 

 

 

zloćudne

 

 

jetre

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

trombocitopenija,

 

pancitopenija

aplastična

izolirana

krvi i limfnog

 

anemija,

 

 

anemija

aplazija

sustava

 

limfadenopatija

 

 

 

crvene krvne

 

 

 

 

 

 

loze

Poremećaji

 

 

sarkoidoza,

anafilaksija,

idiopatska

odbacivanje

imunološkog

 

 

tiroiditis

sistemski

ili

jetrenog ili

sustava

 

 

 

eritematozni

trombotska

bubrežnog

 

 

 

 

lupus,

trombocito-

presatka,

 

 

 

 

reumatoidni

penijska

Vogt-

 

 

 

 

artritis

purpura

Koyanagi-

 

 

 

 

 

 

Harada

 

 

 

 

 

 

bolest

Endokrini

 

hipotireoidizam,

dijabetes

dijabetička

 

 

poremećaji

 

hipertireoidizam

 

ketoacidoza

 

 

Poremećaji

anoreksija

 

dehidracija

 

 

 

metabolizma i

 

 

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

depresija*,

agresija,

samoubilačke

samoubojstvo,

 

manija,

poremećaji

anksioznost,

promjene

misli,

psihotični

 

bipolarni

 

nesanica*

raspoloženja,

halucinacije

poremećaji

 

poremećaji,

 

 

emocionalni

 

 

 

pomisao na

 

 

poremećaji,

 

 

 

ubojstvo

 

 

nervoza, smanjen

 

 

 

 

 

 

libido

 

 

 

 

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

Nepoznata

sustav

 

 

 

 

rijetko

učestalost

Poremećaji

glavobolja,

sinkopa,

periferna

koma,

 

cerebralna

živčanog

omaglica*,

migrena,

neuropatija

konvulzije,

 

ishemija

sustava

otežana

oštećenje

 

paraliza lica

 

 

 

koncentracija

pamćenja,

 

 

 

 

 

 

slabost,

 

 

 

 

 

 

hipoestezija,

 

 

 

 

 

 

hiperestezija,

 

 

 

 

 

 

parestezija,

 

 

 

 

 

 

tremor,

 

 

 

 

 

 

poremećaj okusa,

 

 

 

 

 

 

noćne more,

 

 

 

 

 

 

somnolencija

 

 

 

 

Poremećaji

 

nejasan vid, bol u

retinalno

optička

gubitak

serozna

oka

 

oku, upala oka,

krvarenje

neuropatija,

vida

odvajanja

 

 

kseroftalmija

 

edem papile

 

retine

 

 

 

 

vidnog živca,

 

 

 

 

 

 

poremećaj

 

 

 

 

 

 

krvnih žila

 

 

 

 

 

 

mrežnice,

 

 

 

 

 

 

retinopatija,

 

 

 

 

 

 

ulkus rožnice

 

 

Poremećaji

 

vrtoglavica,

gubitak sluha

 

 

 

uha i labirinta

 

uhobolja

 

 

 

 

Srčani

 

tahikardija,

 

infarkt

 

 

poremećaji

 

periferni edem,

 

miokarda,

 

 

 

 

palpitacije

 

kongestivno

 

 

 

 

 

 

zatajenje srca,

 

 

 

 

 

 

kardiomiopatija,

 

 

 

 

 

 

angina, aritmija,

 

 

 

 

 

 

fibrilacija atrija,

 

 

 

 

 

 

perikarditis,

 

 

 

 

 

 

supraventrikula-

 

 

 

 

 

 

rna tahikardija

 

 

Krvožilni

 

navale crvenila

hipertenzija

cerebralno

 

periferna

poremećaji

 

 

 

krvarenje,

 

ishemija

 

 

 

 

vaskulitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

dispneja,

dispneja u

piskanje

intersticijski

 

plućna

dišnog sustava,

kašalj

naporu,

 

pneumonitis

 

arterijska

prsišta i

 

epistaksa,

 

uključujući

 

hipertenzija§

sredoprsja

 

nazofaringitis,

 

smrtni ishod,

 

 

 

 

kongestija

 

plućna embolija

 

 

 

 

sinusa,

 

 

 

 

 

 

kongestija nosa,

 

 

 

 

 

 

rinitis, grlobolja

 

 

 

 

Poremećaji

proljev*,

povraćanje,

gastrointestinalno

peptični ulkus,

 

ishemični

probavnog

mučnina*, bol

dispepsija,

krvarenje

pankreatitis

 

kolitis,

sustava

u trbuhu*

disfagija,

 

 

 

pigmentacija

 

 

ulceracija u usnoj

 

 

 

jezika

 

 

šupljini,

 

 

 

 

 

 

krvarenje iz

 

 

 

 

 

 

desni, glositis,

 

 

 

 

 

 

stomatitis,

 

 

 

 

 

 

flatulencija,

 

 

 

 

 

 

suha usta

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

poremećaj rada

zatajenje jetre,

 

 

jetre i žuči

 

 

jetre

kolangitis,

 

 

 

 

 

 

masna jetra

 

 

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

Nepoznata

sustav

 

 

 

 

rijetko

učestalost

Poremećaji

alopecija,

psorijaza,

 

 

Stevens-

 

kože i

dermatitis,

urtikarija, ekcem,

 

 

Johnsonov

 

potkožnog

svrbež, suha

osip, pojačano

 

 

sindrom,

 

tkiva

koža

znojenje,

 

 

toksična

 

 

 

poremećaj kože,

 

 

epidermalna

 

 

 

fotoosjetljivost,

 

 

nekroliza,

 

 

 

noćno znojenje

 

 

angioedem,

 

 

 

 

 

 

multiformni

 

 

 

 

 

 

eritem

 

Poremećaji

mialgija,

bol u leđima,

 

miozitis

 

rabdomioliza

mišićno-

artralgija

artritis, slabost

 

 

 

 

koštanog

 

mišića, bolovi u

 

 

 

 

sustava i

 

kostima, bol u

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

vratu, bol u

 

 

 

 

 

 

mišićima i

 

 

 

 

 

 

kostima, grčevi u

 

 

 

 

 

 

mišićima

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

zatajenje

 

 

bubrega i

 

 

 

bubrega

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

impotencija

 

 

 

 

reproduktivnog

 

 

 

 

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

 

Opći

pireksija,

bol u prsištu,

 

 

 

 

poremećaji i

tresavica*,

bolest nalik gripi,

 

 

 

 

reakcije na

bol*, astenija,

slabost, letargija,

 

 

 

 

mjestu

umor, reakcija

navale vrućine,

 

 

 

 

primjene

na mjestu

žeđ

 

 

 

 

 

injiciranja*,

 

 

 

 

 

 

razdražljivost*

 

 

 

 

 

Pretrage

 

smanjenje težine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ozljede,

 

 

 

predoziranje

 

 

trovanja i

 

 

 

 

 

 

proceduralne

 

 

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

 

 

* Te su nuspojave česte (≥ 1/100 i < 1/10) u bolesnika s kroničnim hepatitisom B liječenih samo lijekom

Pegasys

§ Značajka skupine lijekova koji sadrže interferon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija

Opis odabranih nuspojava

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon alfa, posebice u bolesnika s faktorima rizika za PAH (poput portalne hipertenzije, infekcije HIV-om, ciroze). Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama najčešće nekoliko mjeseci nakon početka liječenja inteferonom alfa.

Laboratorijski nalazi

Liječenje lijekom Pegasys povezano je sa sljedećim patološkim laboratorijskim nalazima: povišene vrijednosti ALT-a, povišene razine bilirubina, poremećeni elektroliti (hipokalijemija, hipokalcemija, hipofosfatemija), hiperglikemija, hipoglikemija i povišeni trigliceridi (vidjeti dio 4.4). Tijekom liječenja samo lijekom Pegasys, kao i u kombiniranoj primjeni s ribavirinom, do 2% bolesnika je imalo povišene razine ALT-a zbog čega su doze morale biti prilagođene ili liječenje prekinuto.

Liječenje lijekom Pegasys povezano je sa smanjenjem hematoloških vrijednosti (leukopenija, neutropenija, limfopenija, trombocitopenija i smanjenje hemoglobina) koje su se uglavnom

popravljale nakon prilagodbe doze i vraćale na razine koje su zabilježene prije liječenja unutar 4-8 tjedana po prestanku liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Umjerena neutropenija (ABN: 0,749 - 0,5 x 109/l) zamijećena je u 24% (216/887), a teška neutropenija (ABN: <0,5 x 109/l) u 5% (41/887) bolesnika koji su 48 tjedana primali Pegasys u dozi od

180 mikrograma u kombinaciji s ribavirinom od 1000/1200 miligrama.

Antitijela na interferon

1-5% bolesnika liječenih lijekom Pegasys razvilo je neutralizirajuća antitijela na interferon. Kao i s drugim interferonima, veća incidencija neutralizirajućih antitijela primijećena je u slučaju kroničnog hepatitisa B. Ni u jednoj bolesti, međutim, to nije bilo u vezi s nedostatkom terapijskog odgovora.

Funkcija štitnjače

Liječenje lijekom Pegasys povezano je s klinički značajnim promjenama laboratorijskih nalaza štitnjače, koji zahtijevaju kliničku intervenciju (vidjeti dio 4.4). Učestalost ovih nalaza (4,9%) u liječenju bolesnika koji su primali Pegasys i ribavirin (NV15801) bila je slična onoj u liječenju drugim interferonima.

Laboratorijske vrijednosti za bolesnike koinficirane HIV-om i HCV-om

Premda su se hematološke toksičnosti u vidu neutropenije, trombocitopenije i anemije češće pojavljivale u bolesnika koinficiranih HIV-om i HCV-om, većinom su se mogle korigirati smanjenjem doze i upotrebom faktora rasta, a u rjeđim slučajevima su zahtijevale prijevremeni prekid liječenja. Smanjenje razina ABN na manje od 500 stanica/mm3 primijećeno je u 13% bolesnika koji su primali samo Pegasys, odnosno u 11% bolesnika koji su primali kombinirano liječenje. Smanjenje broja trombocita na manje od 50 000/mm3, primijećeno je u 10% bolesnika koji su primali samo Pegasys odnosno u 8% bolesnika koji su primali kombinirano liječenje. Anemija (hemoglobin < 10g/dl) je zabilježena u 7% bolesnika koji su primali samo Pegasys odnosno u 14% bolesnika koji su primali kombinirano liječenje.

Pedijatrijska populacija

Kronični hepatitis C

U kliničkom ispitivanju sa 114 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 5 do 17 godina) liječenih lijekom Pegasys samim ili u kombinaciji s ribavirinom (vidjeti dio 5.1), dozu je bilo potrebno prilagoditi u približno jedne trećine bolesnika, najčešće zbog neutropenije i anemije. U načelu je sigurnosni profil opažen u pedijatrijskih bolesnika bio sličan onome u odraslih. U pedijatrijskom su ispitivanju najčešće nuspojave u bolesnika liječenih kombiniranom terapijom lijekom Pegasys i ribavirinom tijekom

48 tjedana bile bolest nalik gripi (91%), glavobolja (64%), gastrointestinalni poremećaj (56%) i reakcije na mjestu injekcije (45%). Cjeloviti popis nuspojava prijavljenih u toj terapijskoj skupini (n=55) nalazi se u tablici 10. Sedam bolesnika koji su primali kombinaciju lijeka Pegasys i ribavirina tijekom 48 tjedana prekinulo je liječenje zbog sigurnosnih razloga (depresija, abnormalni rezultati psihijatrijske evaluacije, prolazna sljepoća, eksudati u mrežnici, hiperglikemija, šećerna bolest tipa 1 i anemija). Većina prijavljenih nuspojava bile su blage ili umjerene težine. Teške nuspojave prijavljene su u 2 bolesnika u skupini liječenoj kombinacijom Pegasys plus ribavirin (hiperglikemija i kolecistektomija).

Tablica 10: Nuspojave prijavljene u pedijatrijskih bolesnika zaraženih HCV-om koji su primali Pegasys plus ribavirin u ispitivanju NV17424

Organski sustav

Vrlo često

Često

Infekcije i infestacije

 

infektivna mononukleoza,

 

 

streptokokni faringitis, gripa,

 

 

virusni gastroenteritis, kandidijaza,

 

 

gastroenteritis, apsces zuba,

 

 

ječmenac, infekcija mokraćnog

 

 

sustava, nazofaringitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

anemija

Poremećaji metabolizma i prehrane

smanjen tek

hiperglikemija, šećerna bolest tipa 1

Psihijatrijski poremećaji

nesanica

depresija, anksioznost, halucinacije,

 

 

abnormalno ponašanje, agresivnost,

 

 

bijes, poremećaj pozornosti s

 

 

hiperaktivnošću

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

omaglica, poremećaj pozornosti,

 

 

migrena

Poremećaji oka

 

prolazna sljepoća, eksudati u

 

 

mrežnici, poremećaj vida, iritacija

 

 

oka, bol u oku, svrbež oka

Poremećaji uha i labirinta

 

bol u uhu

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

dispneja, epistaksa

sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

probavni poremećaj

bol u gornjem dijelu abdomena,

 

 

stomatitis, mučnina, aftozni

 

 

stomatitis, poremećaj usta

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

osip, svrbež, alopecija

otečeno lice, izbijanje kožnih

 

 

promjena uzrokovano lijekom

Poremećaji mišićno-koštanog

mišićno-koštana bol

bol u leđima, bol u udovima

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog

 

dizurija, inkontinencija, poremećaj

sustava

 

mokraćnog sustava

Poremećaji reproduktivnog sustava

 

vaginalni iscjedak

i dojki

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

bolest nalik gripi, reakcija na mjestu

pireksija, hematom na mjestu uboda

mjestu primjene

uboda, razdražljivost, umor

u žilu, bol

 

 

 

Pretrage

 

abnormalni rezultati psihijatrijske

 

 

evaluacije

Operativni i medicinski postupci

 

vađenje zuba, kolecistektomija

 

 

 

Socijalne okolnosti

 

poteškoće u obrazovanju

 

 

 

Primijećen je zastoj u rastu pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.4). U pedijatrijskih bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Pegasys i ribavirina je nakon 48 tjedana liječenja došlo do kašnjenja u prirastu tjelesne težine i visine u odnosu na početne vrijednosti. Tijekom liječenja smanjili su se njihovi percentili “težine za dob” i “visine za dob” u odnosu na normativnu populaciju. Na kraju dvogodišnjeg praćenja nakon liječenja većina se bolesnika vratila na početne percentile normativne krivulje porasta tjelesne težine i visine (srednja vrijednost percentile težine bila je 64% na početku i 60% dvije godine nakon završetka liječenja; srednja vrijednost percentile visine bila je 54% na početku i 56% dvije godine nakon završetka liječenja). Na kraju liječenja je na normativnim krivuljama rasta u 43% bolesnika došlo do smanjenja percentile težine za 15 percentila ili više, a u njih 25% (13 od 53) do smanjenja percentile visine za 15 percentila ili više. Dvije godine nakon liječenja 16% (6 od 38) bolesnika ostalo je 15 percentila ili više ispod početne krivulje tjelesne težine, a 11% (4 od 38) njih je ostalo 15 percentila ili više ispod početne krivulje visine.

55% (21 od 38) ispitanika koji su završili originalno ispitivanje uključeno je u dugoročno praćenje u trajanju do 6 godina nakon liječenja. Ispitivanje je pokazalo da se oporavak rasta zabilježen 2 godine nakon liječenja održao do 6 godina nakon liječenja. Šest godina nakon liječenja, nekolicina bolesnika,

koji su 2 godine nakon liječenja bili više od 15 percentila ispod početne krivulje visine, se ili vratila na percentile visine usporedive s početnim vrijednostima ili je bio utvrđen uzročni faktor nepovezan s liječenjem. Podaci iz dugoročnog praćenja nisu dovoljni kako bi se zaključilo da je zastoj rasta uslijed izloženosti lijeku Pegasys uvijek reverzibilan.

Laboratorijske vrijednosti

Sniženje vrijednosti hemoglobina, neutrofila i trombocita može zahtijevati smanjenje doze ili Trajan prekid liječenja (vidjeti tablicu 3 i tablicu 7). Većina laboratorijskih odstupanja primijećenih tijekom kliničkih ispitivanja vratila se na početne vrijednosti ubrzo nakon prekida liječenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Zabilježeni su slučajevi predoziranja lijekom Pegasys u kojima su bolesnici primili od dvije injekcije tijekom dva uzastopna dana (umjesto jedanput tjedno) pa sve do jedne injekcije dnevno tijekom cijelog tjedna (tj. 1260 mikrograma na tjedan). Nijedan od tih bolesnika nije imao niti neočekivane niti ozbiljne tegobe, kao ni tegobe koje bi ograničavala daljnje liječenje. U kliničkim ispitivanjima tumora bubrežnih stanica odnosno kronične mijeloične leukemije, bolesnici su primali tjedne doze od 540 odnosno 630 mikrograma lijeka Pegasys. Kao i kod uobičajene interferonske terapije, simptomi toksičnosti kod kojih se doza morala prilagoditi, bili su zamor, povišeni jetreni enzimi, neutropenija i trombocitopenija.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, interferoni, ATK oznaka: L03AB11

Mehanizam djelovanja

Konjugacijom PEG reagensa (bis-monometoksipolietilenglikol) s interferonom alfa-2a, dobiven je pegilirani interferon alfa-2a (Pegasys). Kao i interferon alfa-2a, tako i Pegasys djeluje antivirusno i antiproliferativno in vitro.

Interferon alfa-2a konjugira se s bis-[monometoksipolietilenglikolom] u supstitucijskom omjeru od jednog mola polimera za jedan mol proteina. Prosječna molekularna masa iznosi otprilike 60 000, od čega proteinski dio čini otprilike 20 000.

Farmakodinamički učinci

U bolesnika s hepatitisom C koji su nakon primjene lijeka Pegasys u dozi od 180 mikrograma postigli virološki odgovor, razine HCV RNK opadaju u dvije faze. U bolesnika koji postignu trajan odgovor, do prve faze sniženja razine HCV RNK dolazi 24-36 sati nakon primjene prve doze lijeka Pegasys, nakon čega slijedi druga faza sniženja razine HCV RNK u sljedećih 4-16 tjedana. Ribavirin nije imao značajnoga učinka na početnu kinetiku virusa u prvih 4-6 tjedana u bolesnika koji su liječeni kombinacijom ribavirina i pegiliranog interferona alfa-2a odnosno interferona alfa.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Kronični hepatitis B

Predvidljivost odgovora

Metaanaliza na razini bolesnika koja je obuhvatila 9 kliničkih ispitivanja lijeka Pegasys (n=1423) provedenih u HBeAg-pozitivnih i HBeAg-negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B pokazala je da se na temelju razina HBsAg i HBV DNK u 12. tjednu liječenja kod određenih genotipova može predvidjeti konačan ishod liječenja u 24. tjednu nakon liječenja. Mjere valjanosti ovih bioloških biljega prikazane su u tablici 11. Ne može se odrediti nijedan pojedinačni biološki biljeg s graničnom vrijednošću koji optimizira sve mjere valjanosti (negativna prediktivna vrijednost [NPV], osjetljivost, specifičnost) i praktične značajke (jednostavnost, praktičnost). Kada se razmatra rani prekid liječenja, to treba procijeniti u kontekstu konkretne kliničke situacije.

U HBeAg-pozitivnih bolesnika s infekcijom HBV-om genotipa B i C, vrijednosti HBsAg

> 20 000 IU/ml ili HBV DNK > 8 log10 IU/ml u 12. tjednu nakon početka liječenja povezane su s velikom vjerojatnošću nepostizanja HBeAg serokonverzije i vrijednosti HBV DNK < 2000 IU/ml u 24. tjednu nakon liječenja (NPV > 90%). Kod HBV-a genotipa A i D veličina podskupina nije bila dovoljna za analizu.

U HBeAg-negativnih bolesnika s infekcijom HBV-om genotipa D, vrijednosti HBsAg > 20 000 IU/ml ili HBV DNK > 6,5 log10 IU/ml u 12. tjednu nakon početka liječenja povezane su s velikom vjerojatnošću nepostizanja vrijednosti HBV DNK < 2000 IU/ml i normalizacije ALT-a u 24. tjednu nakon liječenja. Veličina podskupine s HBV-om genotipa A nije bila dovoljna za analizu. Ne može se odrediti nijedan biološki biljeg s prihvatljivom prognostičkom vrijednošću za HBeAg-negativne bolesnike s HBV-om genotipa B ili C.

Mogu se razmotriti drugi objavljeni biološki biljezi prisutni tijekom liječenja na temelju kojih se može predvidjeti konačan ishod liječenja lijekom Pegasys.

Tablica 11: Prognostičke vrijednosti pojedinih bioloških biljega u 12. tjednu liječenja u HBeAg-pozitivnih i HBeAg-negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B prema genotipu

Genotip

Granična vrijednost (IU/ml)

NPV

Osjetljivost

Specifičnost

 

HBeAg-pozitivni(a)

 

 

B

HBsAg > 20,000

0,93

0,96

0,23

HBV DNK > 8 log10

0,90

0,94

0,26

 

C

HBsAg > 20 000

0,96

0,97

0,22

HBV DNK > 8 log10

0,98

0,98

0,19

 

 

HBeAg-

negativni(a)

 

 

D

HBsAg > 20 000

0,91

0,94

0,16

HBV DNK > 6,5 log10

1,00

1,00

0,11

 

NPV= negativna prediktivna vrijednost; Osjetljivost = % svih bolesnika s odgovorom koji nisu ispunili kriterije za prekid liječenja; Specifičnost = % svih bolesnika bez odgovora koji su ispunili kriterije za prekid liječenja

(a) Odgovor na liječenje u HBeAg-pozitivnih bolesnika definiran je kao HBeAg serokonverzija (definirana kao nestanak HBeAg i prisutnost anti-HBe protutijela) + HBV DNK < 2000 IU/ml 6 mjeseci nakon liječenja, dok je odgovor na liječenje u HBeAg-negativnih bolesnika definiran kao HBV DNK < 2000 IU/ml + normalizacija ALT-a 6 mjeseci nakon liječenja.

U sva su klinička ispitivanja uključeni bolesnici s kroničnim hepatitisom B koji su imali aktivnu replikaciju virusa dokazanu pomoću HBV DNK, povišene razine ALT-a i nalaz biopsije jetre u skladu s kroničnim hepatitisom. U ispitivanje WV16240 uključeni su bolesnici pozitivni na HBeAg, dok su u ispitivanje WV16241 uključeni bolesnici negativni na HBeAg i pozitivni na anti-HBe. U oba ispitivanja liječenje je trajalo 48 tjedana, uz praćenje kroz dodatna 24 tjedna bez liječenja. U oba ispitivanja uspoređivala se primjena lijeka Pegasys i placeba u odnosu na Pegasys i lamivudin odnosno sam lamivudin. U ova klinička ispitivanja nisu bili uključeni bolesnici koinficirani HBV-om i

HIV-om.

U tablici 12 navedene su stope odgovora na kraju faze praćenja u ova dva ispitivanja. U ispitivanju WV16240 primarni pokazatelji djelotvornosti bili su HBeAg serokonverzija i HBV-DNK manje od 105 kopija/ml. U ispitivanju WV16241 primarni pokazatelji djelotvornosti bili su normalizacija ALT-a

i HBV-DNK manja od 2 x 104 kopija/ml. HBV-DNK mjerena je pomoću COBAS AMPLICOR HBV MONITOR testa (uz prag otkrivanja od 200 kopija/ml).

Ukupno je 283/1351 (21%) bolesnika imalo uznapredovalu fibrozu ili cirozu, a 85/1351 (6%) imalo je cirozu. Nije bilo razlike u stopi odgovora između navedenih bolesnika i bolesnika bez uznapredovale fibroze ili ciroze.

Tablica 12: Serološki, virološki i biokemijski odgovor kod kroničnog hepatitisa B

 

 

HBeAg pozitivni

 

HBeAg negativni / anti-HBe pozitivni

 

ispitivanje WV16240

ispitivanje WV16241

 

 

 

 

 

 

 

Parametar

Pegasys

Pegasys

Lamivudin

Pegasys

Pegasys

Lamivudin

odgovora

100 mg

100 mg

 

mikrograma

mikrograma

 

mikrograma

mikrograma

 

 

i

i

 

i

i

 

 

placebo

lamivudin

 

placebo

lamivudin

 

 

 

100 mg

(N=272)

 

100 mg

(N=181)

 

(N=271)

(N=271)

 

(N=177)

(N=179)

 

HBeAg

32% #

27%

19%

N/P

N/P

N/P

serokonverzija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HBV DNK

32% #

34%

22%

43% #

44%

29%

odgovor *

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALT

41% #

39%

28%

59% #

60%

44%

normalizacija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HBsAg

3% #

3%

0%

3%

2%

0%

serokonverzija

 

 

 

 

 

 

*Za HBeAg-pozitivne bolesnike: HBV DNK < 105 kopija/ml

Za HBeAg-negativne / anti-HBe-pozitivne bolesnike: HBV DNK < 2 x 104 kopija/ml

# p-vrijednost (u odnosu na lamivudin) < 0.01 (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test)

Histološki odgovor bio je sličan u sve tri liječene skupine u svakom ispitivanju; međutim, bilo je vrlo vjerojatno da će bolesnici koji su pokazivali trajni virološki odgovor 24 tjedna nakon završetka liječenja pokazivati i histološki napredak.

Svi bolesnici koji su završili ispitivanja faze III bili su pogodni za uključivanje u ispitivanje dugotrajnog praćenja (WV16866). Među bolesnicima iz ispitivanja WV16240, koji su liječeni samo lijekom Pegasys i bili uključeni u ispitivanje dugotrajnog praćenja, stopa održane HBeAg serokonverzije u razdoblju od 12 mjeseci nakon završetka liječenja iznosila je 48% (73/153). U bolesnika koji su bili liječeni samo lijekom Pegasys u ispitivanju WV16241, stopa HBV DNK odgovora i normalizacija ALT-a u razdoblju od 12 mjeseci nakon završetka liječenja iznosile su 42% (41/97) odnosno 59% (58/99).

Kronični hepatitis C

Predvidljivost odgovora

Vidjeti dio 4.2, u tablici 2.

Odgovor na dozu kod liječenja samo lijekom Pegasys

U izravnoj usporedbi s dozom od 90 mikrograma, doza od 180 mikrograma pokazala je bolji trajni virološki odgovor u bolesnika s cirozom, dok su u ispitivanju bolesnika bez ciroze dobiveni rezultati za doze od 135 mikrograma i 180 mikrograma bili vrlo slični.

Potvrđujuća klinička ispitivanja kod odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

Sva su klinička ispitivanja provedena na bolesnicima koji nikada nisu primali interferon, a kod kojih je kronični hepatitis C potvrđen mjerljivim razinama serumskih HCV RNK, povišenim razinama ALT-a (s izuzetkom studije NR 16071) i biopsijom jetre koja je u skladu s kroničnim hepatitisom. Ispitivanje NV15495 obuhvatilo je bolesnike s histološkom dijagnozom ciroze (oko 80%) odnosno prijelaza u cirozu (oko 20%). U ispitivanje NR15961 bili su uključeni samo bolesnici koinficirani HIV-om i HCV-om (vidjeti tablicu 21). Ti su bolesnici imali stabilnu bolest uzrokovanu HIV-om i prosječan broj CD4 T-stanica iznosio je oko 500 stanica/µl.

Za načine liječenja, trajanje terapije i rezultate ispitivanja bolesnika inficiranih samo HCV-om kao i za bolesnike koinficirane HIV-om i HCV-om, pogledajte u tablice 13, 14, 15, te tablicu 21. Virološki

odgovor definiran je kao nemjerljiva količina HCV RNK mjerena testom COBAS AMPLICOR HCV, verzija 2.0 (uz granicu otkrivanja 100 kopija/ml, što je ekvivalent 50 internacionalnih jedinica/ml), a trajni odgovor kao jedan negativni nalaz oko 6 mjeseci nakon završetka terapije.

Tablica 13: Virološki odgovor u bolesnika inficiranih HCV-om

 

 

Monoterapija lijekom Pegasys

 

Kombinirana terapija lijekom Pegasys

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s cirozom i bez nje

 

Bolesnici s cirozom

Bolesnici s cirozom i bez nje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanja NV15496+

 

Ispitivanje

Ispitivanje

Ispitivanje

 

NV15497+NV15801

 

NV15495

NV15492

NV15801

 

Pegasys

 

Interferon

 

Pegasys

Interferon

Pegasys

Pegasys

Interferon

 

 

alfa-2a

 

alfa-2a

alfa-2b

 

mikrograma

 

6 MIU/3 MIU

 

mikrograma

3 MIU

mikrograma

mikrograma

3 MIU

 

 

 

i

 

 

 

i

i

i

 

 

 

3 MIU

 

 

 

Ribavirin

Ribavirin

Ribavirin

 

 

 

 

 

 

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

(N=701)

 

(N=478)

 

(N=87)

(N=88)

(N=436)

(N=453)

(N=444)

 

48 tjedana

 

48 tjedana

 

48 tjedana

48 tjedana

48 tjedana

48 tjedana

48 tjedana

Odgovor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

na kraju

55-69%

 

22-28%

 

44%

14%

68%

69%

52%

liječenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ukupni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trajni

28-39%

 

11-19%

 

30%*

8%*

63%

54%**

45%**

odgovor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*95% CI za

razliku: 11% do 33%

p-vrijednost (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test)=0,001

 

**95% CI za razliku: 3% do 16%

p-vrijednost (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test)=0,003

 

Virološki odgovori bolesnika zaraženih HCV-om liječenih kombinacijom lijeka Pegasys i ribavirina ovisno o genotipu i količini virusa prije liječenja te ovisno o genotipu, količini virusa prije liječenja i brzom virološkom odgovoru u 4. tjednu sažeti su u tablici 14, odnosno tablici 15. Rezultati ispitivanja NV15942 daju osnove za preporuku režima liječenja na temelju genotipa, količine virusa na početku liječenja i virološkog odgovora u 4. tjednu liječenja (vidjeti tablice 1, 14 i 15).

Razlike između načina liječenja općenito nisu ovisile o prisutnosti/odsutnosti ciroze; stoga preporuke za liječenje za genotipove 1, 2 ili 3 ne ovise o ovoj početnoj karakteristici.

Tablica 14: Trajni virološki odgovor temeljem genotipa i količine virusa prije liječenja a nakon primjene lijeka Pegasys u kombinaciji s ribavirinom u bolesnika inficiranih HCV-om

 

 

 

 

Ispitivanje NV15942

 

 

 

Ispitivanje NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Interferon

 

180 mikro-

180 mikro-

180 mikro-

180 mikro-

180 mikro-

 

alfa-2b

 

 

grama

 

grama

 

grama

 

grama

grama

 

3 MIU

 

 

i

 

i

 

i

 

i

 

i

 

i

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

800 mg

1000/1200 mg

800 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 tjedna

24 tjedna

48 tjedana

48 tjedana

48 tjedana

48 tjedana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotip 1

29%

(29/101)

42%

(49/118)*

41%

(102/250)*

52%

(142/271)*

45%

(134/298)

36%

(103/285)

Mala količina virusa

41%

(21/51)

52%

(37/71)

55%

(33/60)

65%

(55/85)

53%

(61/115)

44%

(41/94)

Velika količina virusa

16%

(8/50)

26%

(12/47)

36%(69/190)

47%

(87/186)

40%

(73/182)

33%

(62/189)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

84%

(81/96)

81%

(117/144)

79%

(78/99)

80%(123/153)

71%(100/140)

61%

(88/145)

Mala količina virusa

85%

(29/34)

83%

(39/47)

88%

(29/33)

77%

(37/48)

76%

(28/37)

65%

(34/52)

Velika količina virusa

84%

(52/62)

80%

(78/97)

74%

(49/66)

82%

(86/105)

70%

(72/103)

58%

(54/93)

Genotip 4

(0/5)

(8/12)

(5/8)

(9/11)

(10/13)

(5/11)

mala količina virusa = ≤ 800 000 IU/ml; velika količina virusa = > 800 000 IU/ml

* Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 1000/1200 mg, 48 tj. u odnosu na Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 800 mg, 48 tj.: Omjer izgleda (95% CI) = 1,52 (1,07 do 2,17) P-vrijednost (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020

* Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 1000/1200 mg, 48 tj. u odnosu na Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 1000/1200 mg, 24 tj.: Omjer izgleda (95% CI) = 2,12 (1,30 do 3,46) P-vrijednost (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002

U ispitivanjima NV15942 i ML17131 (vidjeti tablicu 15) ispitivana je mogućnost skraćivanja trajanja terapije na 24 tjedna u bolesnika s genotipom 1 i 4 na temelju trajnog virološkog odgovora opaženog u bolesnika s brzim virološkim odgovorom u 4. tjednu.

Tablica 15: Trajni virološki odgovor zasnovan na brzom virološkom odgovoru (RVR) u 4. tjednu u bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 1 i 4 nakon kombinirane terapije lijekom Pegasys i ribavirinom

 

Ispitivanje NV15942

 

Ispitivanje ML17131

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 mikrograma

180 mikrograma

180 mikrograma

 

i

i

i

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 tjedna

48 tjedana

24 tjedna

Genotip 1 s RVR-om

90% (28/31)

92% (47/51)

77% (59/77)

Mala količina virusa

93% (25/27)

96% (26/27)

80% (52/65)

Velika količina virusa

75% (3/4)

88% (21/24)

58% (7/12)

Genotip 1 bez RVR-a

24% (21/87)

43% (95/220)

-

Mala količina virusa

27% (12/44)

50% (31/62)

-

Velika količina virusa

21% (9/43)

41% (64/158)

-

Genotip 4 s RVR-om

(5/6)

(5/5)

92% (22/24)

 

 

 

 

Genotip 4 bez RVR-a

(3/6)

(4/6)

-

mala količina virusa = ≤ 800 000 IU/ml; velika količina virusa = > 800 000 IU/ml

RVR (eng. rapid viral response) = brzi virološki odgovor (nemjerljiv HCV RNK) u 4. tjednu i nemjerljiv HCV RNK u 24. tjednu

Podaci, premda ograničeni, pokazuju da skraćivanje trajanja liječenja na 24 tjedna može biti povezano s većim rizikom pojave relapsa (vidjeti tablicu 16).

Tablica 16: Relaps virološkog odgovora na kraju liječenja za populaciju s brzim virološkim odgovorom (RVR)

 

Ispitivanje NV15942

Ispitivanje NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 mikrograma

180 mikrograma

180 mikrograma

 

i

i

i

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 tjedna

48 tjedana

48 tjedana

Genotip 1 s RVR-om

6,7% (2/30)

4,3% (2/47)

0% (0/24)

Mala količina virusa

3,8% (1/26)

0% (0/25)

0% (0/17)

Velika količina virusa

25% (1/4)

9,1% (2/22)

0% (0/7)

Genotip 4 s RVR-om

(0/5)

(0/5)

0% (0/4)

 

 

 

 

Mogućnost skraćivanja trajanja terapije na 16 tjedna u bolesnika s genotipom 2 ili 3 na temelju trajnog virološkog odgovora opaženog u bolesnika s brzim virološkim odgovorom do 4. tjedna ispitivana je u ispitivanju NV17317 (vidjeti tablicu 17).

U ispitivanju NV17317 na bolesnicima zaraženim virusnim genotipom 2 ili 3, svi su bolesnici primali Pegasys u dozi od 180 mikrograma primijenjenih supkutano jedanput tjedno i ribavirin u dozi od

800 mg, a randomizirani su za liječenje ili 16 ili 24 tjedna. Ukupno liječenje od 16 tjedana rezultiralo je slabijim trajnim virološkim odgovorom (65%) nego liječenje od 24 tjedna (76%) (p < 0,0001).

Trajni virološki odgovor postignut 16-tjednim liječenjem i 24-tjednim liječenjem također je ispitan u retrospektivnoj analizi podskupina bolesnika koji su postali HCV RNK negativni do 4. tjedna liječenja i imali LVL na početku liječenja (vidjeti tablicu 17).

Tablica 17: Sveukupni trajni virološki odgovor, baziran na RVR do 4. tjedna, kod bolesnika s HCV-om genotipa 2 ili 3 nakon primjene lijeka Pegasys u kombinaciji s ribavirinom

Ispitivanje NV17317

 

Pegasys

Pegasys

Razlika između terapija

p-vrijednost

 

180 mikrograma

180 mikrograma

[95%CI]

 

 

i

i

 

 

 

ribavirin 800 mg

ribavirin

 

 

 

16 tjedana

800 mg

 

 

 

 

24 tjedna

 

 

Genotip 2 ili 3

65% (443/679)

76% (478/630)

-10,6% [-15,5%; -0,06%]

P < 0,0001

Genotip 2 ili 3

82% (378/461)

90% (370/410)

-8,2% [-12,8%; -3,7%]

P = 0,0006

RVR

89% (147/166)

94% (141/150)

-5,4% [-12%; 0,9%]

P = 0,11

Mala količina virusa

78% (231/295)

88% (229/260)

-9,7% [-15,9%;-3,6%]

P = 0,002

Velika količina virusa

 

 

 

 

Mala količina virusa = ≤ 800 000 IU/ml; velika količina virusa = > 800 000 IU/ml

RVR= brzi virološki odgovor (nemjerljiva razina HCV RNK) u 4. tjednu

Trenutno nije jasno rezultira li viša doza ribavirina (npr. 1000/1200 mg/dan temeljena na tjelesnoj težini) povećanim stopama trajnog virološkog odgovora (SVR) u odnosu na dozu od 800 mg/dan, kada je liječenje skraćeno na 16 tjedana.

Podaci upućuju da je skraćivanje trajanja liječenja na 16 tjedana povezano s većim rizikom pojave relapsa (vidjeti tablicu 18).

Tablica 18: Relaps virološkog odgovora nakon završetka liječenja bolesnika s genotipom 2 ili 3 s brzim virološkim odgovorom

 

 

Ispitivanje NV17317

 

 

Pegasys

Pegasys

razlika u liječenju 95%CI

p-vrijednost

 

180 mikrograma

180 mikrograma

 

 

 

i

i

 

 

 

Ribavirin

Ribavirin

 

 

 

800 mg

800 mg

 

 

 

16 tjedana

24 tjedna

 

 

Genotip 2 ili 3

15% (67/439)

6% (23/386)

9,3% [5,2%; 13,6%]

P < 0,0001

RVR

6% (10/155)

1% (2/141)

5% [0,6%; 10,3%]

P = 0,04

Mala količina virusa

20% (57/284)

9% (21/245)

11,5% [5,6%; 17,4%]

P = 0,0002

Velika količina virusa

 

 

 

 

Mala količina virusa = ≤ 800 000 IU/ml; velika količina virusa = > 800 000 IU/ml

RVR = brzi virološki odgovor (nemjerljiva razina HCV RNK) u 4. tjednu

Bolja djelotvornost lijeka Pegasys u usporedbi s interferonom alfa-2a dokazana je i u smislu histološkog odgovora, uključujući bolesnike s cirozom i/ili istodobnom infekcijom HIV-om i HCV- om.

Kronični hepatitis C u odraslih bolesnika koji nisu odgovorili na ranije liječenje

U ispitivanju MV17150 bolesnici koji nisu odgovorili na ranije liječenje pegiliranim interferonom alfa-2b i ribavirinom, randomizirani su u četiri različite terapijske grupe:

Pegasys 360 mikrograma/tjedan kroz 12 tjedana, a nakon toga 180 mikrograma/tjedan kroz sljedećih 60 tjedana

Pegasys 360 mikrograma/tjedan kroz 12 tjedana, a nakon toga 180 mikrograma/tjedan kroz sljedećih 36 tjedana

Pegasys 180 mikrograma/tjedan kroz 72 tjedna

Pegasys 180 mikrograma/tjedan kroz 48 tjedana

Svi su bolesnici uz Pegasys primali i ribavirin (1000 ili 1200 mg/dan). Sve terapijske grupe praćene su 24 tjedna po završetku liječenja.

Multipla regresija i analiza na združenom skupu podataka s ciljem procjene utjecaja trajanja liječenja i primjene početnog doziranja, jasno su pokazale da je liječenje u trajanju od 72 tjedna primarni poticaj za postizanje trajnog virološkog odgovora. Razlike u trajnom virološkom odgovoru (SVR) na temelju trajanja liječenja, demografskih faktora i najboljih odgovora na ranije liječenje, prikazane su u tablici 19.

Tablica 19: Virološki odgovor (VR) u 12. tjednu i trajni virološki odgovor (SVR) u bolesnika s virološkim odgovorom u 12. tjednu nakon kombinirane primjene lijeka Pegasys i ribavirina koji nisu odgovorili na ranije liječenje peginterferonom alfa- 2b i ribavirinom

Ispitivanje MV17150

 

Pegasys 360/180 ili

Pegasys 360/180 ili

Pegasys 360/180 ili

 

180 mikrograma

180 mikrograma

180 mikrograma

 

 

i

i

 

i

 

Ribavirin

Ribavirin

Ribavirin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

72 ili 48 tjedana

72 tjedna

48 tjedana

 

(N = 942)

(N = 473)

(N = 469)

 

Bolesnici s

SVR u bolesnika s

SVR u bolesnika s

 

VR-om u 12.

VR-om u 12.

VR-om u 12.

 

 

tjednua

tjednub

tjednub

 

(N = 876)

(N = 100)

(N = 57)

Sveukupno

18%

(157/876)

57% (57/100)

35%

(20/57)

Mala količina virusa

35%

(56/159)

63% (22/35)

38%

(8/21)

Velika količina virusa

14%

(97/686)

54% (34/63)

32%

(11/34)

17%

(140/846)

55% (52/94)

35%

(16/46)

Mala količina virusa

35%

(54/154)

63% (22/35)

37%

(7/19)

Velika količina virusa

13%

(84/663)

52% (30/58)

35%

(9/26)

58%

(15/26)

(4/5)

 

(3/10)

Mala količina virusa

 

(2/5)

 

(1/2)

Velika količina virusa

 

(11/19)

(3/4)

 

(1/7)

Stanje ciroze

 

 

 

 

 

Ciroza

8%

(19/239)

(6/13)

 

(3/6)

Bez ciroze

22%

(137/633)

59% (51/87)

34%

(17/50)

Najbolji odgovor tijekom

 

 

 

 

 

ranijeg liječenja

28%

(34/121)

68% (15/22)

 

(6/12)

Smanjenje HCV RNK 2log10

 

Smanjenje HCV RNK< 2log10

12%

(39/323)

64% (16/25)

 

(5/14)

Nema najboljeg prethodnog

19%

(84/432)

49% (26/53)

29%

(9/31)

odgovora

 

 

 

 

 

Velika količina virusa = > 800 000 IU/ml; mala količina virusa = ≤ 800 000 IU/ml

aBolesnicima s virološkim odgovorom u 12. tjednu smatrani su oni bolesnici u kojih je u 12. tjednu postignuta supresija virusa (nemjerljiv HCV RNK, <50 IU/ml). Bolesnici u kojih su u 12. tjednu izostali rezultati HCV RNK isključeni su iz analize.

bBolesnici u kojih su usprkos postizanju supresije virusa u 12. tjednu po završetku praćenja nedostajali podaci o HCV RNK, smatrani su bolesnicima koji nisu odgovorili na terapiju.

U ispitivanju HALT-C, bolesnici s kroničnim hepatitisom C i uznapredovalom fibrozom ili cirozom koji nisu odgovorili na ranije liječenje interferonom alfa ili pegiliranim interferonom alfa primijenjenim kao monoterapija ili u kombinaciji s ribavirinom, bili su liječeni lijekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma/tjedan i ribavirinom u dozi od 1000/1200 mg dnevno. Bolesnici u kojih su nakon 20 tjedana postignute nemjerljive razine HCV RNK, nastavili su primati kombiniranu terapiju lijekom Pegasys i ribavirinom kroz ukupno 48 tjedana, a zatim su praćeni 24 tjedna po završetku liječenja. Vjerojatnost trajnog virološkog odgovora razlikovala se ovisno o prethodnom terapijskom režimu; vidjeti tablicu 20.

Tablica 20: Trajni virološki odgovor u ispitivanju HALT-C prema prethodnom terapijskom režimu u populaciji koja ranije nije odgovorila na liječenje

Prethodna terapija

Pegasys 180 mikrograma

 

i

 

Ribavirin 1000/1200 mg

 

48 tjedana

Interferon

27% (70/255)

Pegilirani interferon

34% (13/38)

Interferon i ribavirin

13% (90/692)

Pegilirani interferon i ribavirin

11% (7/61)

Bolesnici koinficirani HIV-om i HCV-om

U tablici 21 navedeni su virološki odgovori bolesnika koji su istodobno zaraženi HIV-om i HCV-om, liječenih samo lijekom Pegasys te liječenih lijekom Pegasys u kombinaciji s ribavirinom, ovisno o genotipu i količini virusa prije liječenja.

Tablica 21: Trajni virološki odgovor nakon primjene lijeka Pegasys u kombinaciji s ribavirinom u bolesnika koinficiranih HIV-om i HCV-om, temeljen na genotipu i količini virusa prije početka liječenja

Ispitivanje NR15961

 

Interferon alfa-2a

Pegasys

Pegasys

 

3 MIU

180 mikrograma

180 mikrograma

 

i

i

i

 

ribavirin 800 mg

placebo

ribavirin 800 mg

 

48 tjedana

48 tjedana

48 tjedana

Svi bolesnici

12% (33/285)*

20% (58/286)*

40% (116/289)*

 

 

 

 

Genotip 1

7% (12/171)

14% (24/175)

29% (51/176)

Mala količina virusa

19% (8/42)

38% (17/45)

61% (28/46)

Velika količina virusa

3% (4/129)

5% (7/130)

18% (23/130)

 

 

 

 

20% (18/89)

36% (32/90)

62% (59/95)

Mala količina virusa

27% (8/30)

38% (9/24)

61% (17/28)

Velika količina virusa

17% (10/59)

35% (23/66)

63% (42/67)

mala količina virusa = ≤ 800 000 IU/ml; velika količina virusa = > 800 000 IU/ml

* Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 800 mg u odnosu na Interferon alfa-2a 3 MIU + ribavirin 800 mg:

omjer izgleda(95% CI) = 5,40 (3,42 do 8,54), P-vrijednost (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001

* Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 800 mg u odnosu na Pegasys 180 mikrograma:

omjer izgleda(95% CI) = 2,89 (1,93 do 4,32), P-vrijednost (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001 * Interferon alfa-2a 3 MIU i ribavirin 800 mg u odnosu na Pegasys 180 mikrograma:

omjer izgleda(95% CI) = 0,53 (0,33 do 0,85), P-vrijednost (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084

Dodatno ispitivanje (NV 18209) u bolesnika istodobno zaraženih HCV-om genotipa 1 i HIV-om uspoređivalo je liječenje lijekom Pegasys 180 mikrograma/tjedan u kombinaciji s ribavirinom 800 mg ili 1000 mg (< 75 kg)/1200 mg (≥ 75 kg) dnevno kroz 48 tjedana. Ispitivanje nije bilo zasnovano radi razmatranja djelotvornosti. Sigurnosni profili u obje ribavirinske skupine bili su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom kombiniranog liječenja lijekom Pegasys i ribavirinom i nisu ukazivali na neke važne različitosti, osim malog povećanja pojave anemije u skupini s većom dozom ribavirina.

HCV bolesnici s normalnom razinom ALT-a

U ispitivanju NR16071, HCV bolesnici s normalnim razinama ALT-a randomizirani su za primanje 180 mikrograma lijeka Pegasys tjedno i 800 miligrama ribavirina dnevno tijekom 24 odnosno 48 tjedana nakon čega je slijedio period praćenja bez liječenja 24 tjedna ili su praćeni bez liječenja u trajanju od 72 tjedna. Trajni virološki odgovor u liječenim grupama bio je sličan onome u odgovarajućim terapijskim grupama u ispitivanju NV15942.

Pedijatrijska populacija

U sponzoriranom ispitivanju CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study), 65 djece i adolescenata (6-18 godina) s kroničnom HVC infekcijom bilo je liječeno lijekom Pegasys u dozi od 100 mikrograma/m2 primijenjenim supkutano jedanput tjedno i ribavirinom 15mg/kg/dan 24 tjedna (genotip 2 i 3) odnosno 48 tjedana (svi drugi genotipovi). Preliminarni i ograničeni podaci o sigurnosti nisu pokazali očito odstupanje od poznatog sigurnosnog profila ove kombinacije u odraslih s kroničnom HVC infekcijom, ali, što je važno, nije prijavljen moguć utjecaj na rast. Rezultati djelotvornosti bili su slični onima prijavljenima u odraslih.

U ispitivanju NV17424 (PEDS-C) su prethodno neliječeni pedijatrijski bolesnici u dobi od 5 do 17 godina (55% mlađi od 12 godina) s kompenziranim kroničnim hepatitisom C i mjerljivom razinom HCV RNK liječeni lijekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma x BSA/1,73 m2 jedanput tjedno tijekom 48 tjedana, sa ili bez ribavirina u dozi od 15 mg/kg na dan. Svi su bolesnici praćeni 24 tjedna nakon liječenja. Početno kombinirano liječenje lijekom Pegasys i ribavirinom primilo je ukupno 55 bolesnika, od kojih je 51% bilo ženskog spola, 82% bijele rase, a 82% ih je bilo zaraženo HCV-om genotipa 1. Rezultati ispitivanja djelotvornosti za te bolesnike sažeti su u tablici 22.

Tablica 22: Trajni virološki odgovor u ispitivanju NV17424

 

Pegasys

 

180 mikrograma x BSA/1,73 m² + ribavirin

 

15 mg/kg (N=55)*

Svi HCV genotipovi **

29 (53%)

HCV genotipa 1

21/45 (47%)

HCV genotipa 2 i 3

8/10 (80%)

*rezultati ukazuju na nemjerljivu razinu HCV-RNK, definiranu kao nalaz HCV RNK manji od 50 IU/ml 24 tjedna nakon liječenja primjenom AMPLICOR HCV testa verzija 2.

**predviđeno trajanje liječenja bilo je 48 tjedana bez obzira na genotip

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

U zdravih ispitanika koncentracije peginterferona alfa-2a u serumu moguće je izmjeriti već 3 do 6 sati nakon jednokratne supkutane injekcije lijeka Pegasys u dozi od 180 mikrograma. Unutar 24 sata lijek postiže oko 80% svoje maksimalne serumske koncentracije. Apsorpcija lijeka Pegasys je održana, a vršne koncentracije lijeka u serumu dostižu se između 72 do i 96 sati nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost lijeka Pegasys iznosi 84% te je slična onoj interferona alfa-2a.

Distribucija

Peginterferon alfa-2a nađen je pretežno u krvotoku i izvanstaničnoj tekućini, što je vidljivo i iz volumena raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže (Vd) koji nakon intravenske primjene lijeka u ljudi iznosi od 6 do 14 litara. Masena bilanca, raspodjela po tkivu i autoradioluminografija cijelog tijela u ispitivanjima na štakorima, ukazuju da se peginterferon alfa-2a uz to što postiže visoke koncentracije u krvi također raspodjeljuje u jetru, bubrege i koštanu srž.

Biotransformacija

Premda metabolizam lijeka Pegasys nije potpuno opisan, istraživanja na štakorima ukazuju da je bubreg glavni organ kojim se izlučuju radioaktivno označene tvari.

Eliminacija

U ljudi je sistemski klirens peginterferona alfa-2a otprilike 100 puta manji nego onaj nativnog interferona alfa-2a. Nakon intravenske primjene, terminalni poluvijek peginterferona alfa-2a kod zdravih ljudi iznosi oko 60 do 80 sati, dok za standardni interferon iznosi 3-4 sata. Terminalni poluvijek nakon supkutane primjene lijeka Pegasys je duži, sa srednjom vrijednosti od 160 sati (84 do 353 sata). Terminalni poluvijek ne odražava samo eliminacijsku fazu spoja, nego i kontinuiranu apsorpciju lijeka Pegasys.

Linearnost/nelinearnost

Povećana, dozi proporcionalna izloženost lijeku Pegasys zamijećena je u zdravih ispitanika i bolesnika s kroničnim hepatitisom B ili C nakon primjene lijeka jedanput tjedno.

Kod bolesnika s kroničnim hepatitisom B ili C koncentracije peginterferona alfa-2a akumuliraju se u serumu 2 do 3 puta više nakon 6 do 8 tjedana primjene jedanput tjedno, nego kod jednokratne primjene. Nema daljnje akumulacije lijeka nakon 8 tjedana primjene jedanput tjedno. Omjer najviše i najniže koncentracije nakon 48 tjedana liječenja iznosi 1,5 do 2. Serumske koncentracije peginterferona alfa-2a stalne su tijekom cijeloga tjedna (168 sati).

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije

U jednom je kliničkom ispitivanju ocijenjeno 50 bolesnika s kroničnim hepatitisom C i umjerenim (klirens kreatinina od 30 do 50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 ml/min), odnosno onih u terminalnoj fazi bubrežne bolesti kojima je bila potrebna hemodijaliza. Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije koji su primali Pegasys u dozi od 180 mikrograma jedanput tjedno imali su sličnu izloženost peginterferonu alfa-2a u plazmi kao i bolesnici s normalnom funkcijom bubrega. Bolesnici s teškim oštećenjem bubrežne funkcije koji su primali Pegasys u dozi od 180 mikrograma jedanput tjedno imali su 60% veću izloženost peginterferonu alfa-2a nego bolesnici s normalnom funkcijom bubrega; stoga se u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije preporučuje niža doza lijeka Pegasys od 135 mikrograma jedanput tjedno. U 13 bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti kojima je bila potrebna kronična hemodijaliza, primjena lijeka Pegasys u dozi od 135 mikrograma jedanput tjedno dovela je do 34% niže izloženosti peginterferonu alfa-2a nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Međutim, nekoliko neovisnih ispitivanja pokazalo je da je doza od 135 mikrograma sigurna, djelotvorna i dobro podnošljiva za bolesnike u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.2).

Spol

Nakon jednokratne supkutane injekcije, farmakokinetika lijeka Pegasys bila je podjednaka kod zdravih muških i ženskih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

U populacijskom farmakokinetičkom ispitivanju (NR16141), 14 djece u dobi od 2 do 8 godina s kroničnim hepatitisom C primalo je monoterapiju lijekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma x djetetov BSA/1,73 m2. Farmakokinetički model razvijen na temelju ovog ispitivanja pokazuje linearni utjecaj tjelesne površine na prividni klirens lijeka u ispitivanom dobnom rasponu. Dakle, što je manja tjelesna površina djeteta, manji je klirens lijeka, što rezultira većom izloženošću. Predviđa se da je srednja vrijednost izloženosti (AUC) u interval doziranja 25% do 70% veća od one opažene u odraslih osoba koje su primale fiksnu dozu od 180 mikrograma.

Starije osobe

U ispitanika starijih od 62 godine, apsorpcija lijeka Pegasys nakon jednokratne supkutane injekcije od 180 mikrograma, bila je, u usporedbi s mladim i zdravim ispitanicima, zakašnjela, ali je zadržala stalnu razinu (tmax od 115 sati u ispitanika starijih od 62 godine naspram 82 sata u mlađih ispitanika). U osoba starijih od 62 godine, AUC je bila blago povećana (1663 naspram 1295 ng h/ml), ali su vršne koncentracije bile slične onima u ispitanika mlađih od 62 godine (9,1 naspram 10,3 ng/ml). Sudeći prema izloženosti lijeku, farmakodinamičkom odgovoru i podnošljivosti, nije potrebno smanjivati dozu lijeka Pegasys u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Farmakokinetika lijeka Pegasys bila je podjednaka u zdravih ispitanika i bolesnika s hepatitisom B ili C. Podjednaka izloženost i farmakokinetika zamijećeni su u bolesnika s cirozom (Child-Pugh stadij A) i bez nje.

Mjesto primjene

Supkutanu primjenu lijeka Pegasys treba ograničiti na predjel trbuha i bedra, budući da je veličina apsorpcije temeljena na AUC otprilike 20-30% viša nakon injekcije u predjel trbuha i bedra.

Ispitivanja koja su pratila izloženost lijeku Pegasys nakon njegove primjene u nadlakticu pokazuju da je ona bila niža nego u njegovoj primjeni u predjel trbuha i bedra.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinička ispitivanja toksičnosti lijeka Pegasys bila su ograničena zbog specifičnosti djelovanja interferona na različite vrste. Ispitivanja akutne i kronične toksičnosti u cynomolgus majmuna ukazala su na sličnosti u nalazima u životinja izloženih peginterferonu i onih izloženih interferonu alfa-2a.

Nisu provedena ispitivanja reprodukcijske toksičnosti lijeka Pegasys. Kao i kod drugih alfa interferona, nakon primjene peginterferona alfa-2a u ženki majmuna zamijećeno je produljenje menstrualnoga ciklusa. U rezus majmuna primjena interferona alfa-2a dovela je do statistički značajnoga povećanja pobačaja. Premda nisu zamijećeni nikakvi teratogeni učinci na mladunce koji su se rodili u terminu, ne mogu se isključiti mogući neželjeni učinci u ljudi.

Pegasys i ribavirin

Kada je primjenjivan u kombinaciji s ribavirinom, Pegasys nije iskazao nikakve nove učinke kod majmuna koji već nisu bili zamijećeni u monoterapijskoj primjeni bilo koje od ove dvije djelatne tvari. Najveća promjena vezana uz liječenje bila je reverzibilna, blaga do umjerena anemija, a njezin je intenzitet bio veći nego kod monoterapijske primjene bilo koje od ovih dviju djelatnih tvari.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid polisorbat 80 benzilni alkohol natrijev acetat acetatna kiselina voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

Pegasys 90 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki 3 godine.

Pegasys 135 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki 4 godine.

Pegasys 180 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki 4 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C -8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

0,5 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (silikonzirano staklo tipa I), s čepom klipa i zatvaračem vrha (butilna guma obložena fluorosmolom na strani koja je u dodiru s lijekom) s iglom.

Pegasys 90 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Na štrcaljki se nalaze oznake koje odgovaraju dozama od 90 mikrograma, 65 mikrograma, 45 mikrograma, 30 mikrograma, 20 mikrograma i 10 mikrograma. Dostupno je pakiranje s 1 napunjenom štrcaljkom.

Pegasys 135 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Na štrcaljki se nalaze oznake koje odgovaraju dozama od 135 mikrograma, 90 mikrograma i 45 mikrograma. Dostupno je pakiranje s 1, 4 ili višestruko pakiranje s 12 (2 pakiranja s po 6) napunjenih štrcaljki. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Pegasys 180 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Na štrcaljki se nalaze oznake koje odgovaraju dozama od 180 mikrograma, 135 mikrograma i 90 mikrograma. Dostupno je pakiranje s 1, 4 ili višestruko pakiranje s 12 (2 pakiranja s po 6) napunjenih štrcaljki. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Otopina za injekciju namijenjena je samo jednokratnoj uporabi. Prije primjene potrebno je vizualno provjeriti moguću prisutnost čestica i promjenu boje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pegasys 90 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

EU/1/02/221/017

Pegasys 135 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

EU/1/02/221/005

EU/1/02/221/006

EU/1/02/221/009

Pegasys 180 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

EU/1/02/221/007

EU/1/02/221/008

EU/1/02/221/010

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. lipnja 2002.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. lipnja 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Pegasys 135 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Pegasys 180 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Pegasys 135 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Svaka napunjena brizgalica s 0,5 ml otopine sadrži 135 mikrograma peginterferona alfa-2a*.

Pegasys 180 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Svaka napunjena brizgalica s 0,5 ml otopine sadrži 180 mikrograma peginterferona alfa-2a*.

Iskazana količina odnosi se na interferon alfa-2a u peginterferonu alfa-2a, dakle bez pegilacije.

* Djelatna tvar, peginterferon alfa-2a, kovalentni je spoj proteina interferona alfa-2a proizvedenog tehnologijom rekombinantne DNK u bakteriji Escherichia coli s bis- [monometoksipolietilenglikolom].

Jačina ovog lijeka ne smije se uspoređivati s nekim od drugih pegiliranih ili nepegiliranih proteina iz iste terapijske skupine. Dodatne informacije potražite u dijelu 5.1.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: benzilni alkohol (10 mg/ 1 ml)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Otopina je bistra i bezbojna do svijetložuta.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Kronični hepatitis B

Pegasys je indiciran u liječenju na antigen ovojnice virusa hepatitisa B (HBeAg)-pozitivnog ili HBeAg-negativnog kroničnog hepatitisa B u odraslih bolesnika s kompenziranom bolešću jetre i dokazom replikacije virusa, povećanom razinom ALT-a i histološki dokazanom upalom jetre i/ili fibrozom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kronični hepatitis C

Odrasli bolesnici

Pegasys je indiciran u kombinaciji s drugim lijekovima, za liječenje kroničnog hepatitisa C u bolesnika s kompenziranom bolesti jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Za genotip specifičnu aktivnost prema virusu hepatitisa C (HCV), vidjeti dijelove 4.2 i 5.1.

Pedijatrijski bolesnici u dobi od 5 godina i stariji:

Pegasys je u kombinaciji s ribavirinom indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa C u djece i adolescenata u dobi od 5 ili više godina koji prethodno nisu bili liječeni i koji imaju pozitivan nalaz HCV RNK u serumu.

Prilikom donošenja odluke da se liječenje započne u djetinjstvu važno je uzeti u obzir da kombinirana terapija uzrokuje inhibiciju rasta. Reverzibilnost inhibicije rasta nije izvjesna. Odluku o liječenju treba donijeti za svakog bolesnika pojedinačno (vidjeti dio 4.4).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje smije započeti samo liječnik koji ima iskustva u liječenju bolesnika s hepatitisom B ili C.

Molimo također pogledajte i Sažetak opisa svojstava lijekova koji se koriste u kombinaciji s lijekom

Pegasys.

Monoterapija za hepatitis C treba biti razmatrana samo u slučajevima kada postoje kontraindikacije za primjenu drugih lijekova.

Doziranje

Kronični hepatitis B – odrasli bolesnici

Preporučena doza i trajanje liječenja lijekom Pegasys kako HBeAg-pozitivnog tako i HBeAg- negativnog kroničnog hepatitisa B iznosi 180 mikrograma jedanput tjedno tijekom 48 tjedana, primijenjenog supkutano u predjelu trbuha ili bedra. Za informacije o prediktivnim vrijednostima odgovora tijekom liječenja vidjeti dio 5.1.

Kronični hepatitis C – kod odraslih bolesnika koji po prvi puta započinju liječenje

Preporučena doza za Pegasys je 180 mikrograma jedanput tjedno, supkutano u predjelu trbuha ili bedra u kombinaciji s peroralno primijenjenim ribavirinom ili kao monoterapija.

Doza ribavirina koju treba primjenjivati u kombinaciji s lijekom Pegasys prikazana je u tablici 1. Navedene doze ribavirina treba uzimati s hranom.

Trajanje liječenja– dvojna terapija lijekom Pegasys i ribavirinom

Trajanje kombiniranoga liječenja kroničnoga hepatitisa C lijekom Pegasys i ribavirinom ovisi o genotipu virusa.

Bolesnici zaraženi HCV-om genotipa 1 u kojih je HCV RNK mjerljiva u 4. tjednu, bez obzira na količinu virusa prije liječenja, moraju biti podvrgnuti liječenju tijekom 48 tjedana.

Liječenje u trajanju od 24 tjedna može se razmotriti za bolesnike zaražene

-genotipom 1 s malom količinom virusa (LVL engl. low viral load) (800 000 IU/ml) na početku liječenja ili

-genotipom 4

koji su postali HCV RNK negativni u 4. tjednu i ostali negativni u 24. tjednu. No liječenje koje ukupno traje 24 tjedana može biti povezano s većim rizikom od relapsa nego 48-tjedno liječenje (vidjeti dio 5.1). U takvih bolesnika, prilikom donošenja odluke o trajanju liječenja, treba uzeti u obzir kakva je podnošljivost kombiniranog liječenja, te dodatne prognostičke faktore kao što je stupanj fibroze. Skraćivanje trajanja liječenja za bolesnike s genotipom 1 i velikom količinom virusa (HVL engl. high viral load) (> 800 000 IU/ml) na početku liječenja, a koji su u 4. tjednu postali HCV RNK negativni i ostali HCV RNK negativni i u 24. tjednu, treba razmotriti s još većom pažnjom jer ograničeni podaci koji su dostupni, upućuju da skraćivanje trajanja liječenja može značajno negativno utjecati na trajni virološki odgovor.

Bolesnici zaraženi HCV-om genotipa 2 ili 3 kod kojih je HCV RNK mjerljiva u 4. tjednu, bez obzira na količinu virusa prije liječenja, moraju biti podvrgnuti liječenju 24 tjedna. Liječenje u trajanju od

samo 16 tjedana može se razmotriti za odabrane bolesnike zaražene genotipom 2 ili 3 s LVL

(≤ 800 000 IU/ml) na početku liječenja, koji postanu HCV negativni do 4. tjedna liječenja i ostanu HCV negativni do 16. tjedna liječenja. No 16-tjedno liječenje može biti povezano s manjim izgledima razvijanja odgovora i povezano je s većim rizikom pojave relapsa nego 24-tjedno liječenje (vidjeti dio 5.1). U takvih bolesnika, prilikom razmatranja da li da se odstupi od standardnog 24-tjednog trajanja liječenja, treba uzeti u obzir podnošljivost kombiniranog liječenja, te prisutnost dodatnih kliničkih ili prognostičkih faktora kao što je stupanj fibroze. Skraćivanje trajanja liječenja za bolesnike s genotipom 2 ili 3 i s HVL (> 800 000 IU/ml) na početku liječenja, koji su postali HCV negativni do 4. tjedna, treba razmotriti opreznije jer to može značajno negativno utjecati na trajni virološki odgovor (vidjeti tablicu 1).

Dostupni podaci za bolesnike zaražene genotipom 5 ili 6 ograničeni su, stoga se preporučuje kombinirano liječenje s 1000/1200 mg ribavirina u trajanju od 48 tjedana.

Tablica 1: Preporučene doze za kombiniranu terapiju kod bolesnika zaraženih HCV-om

Genotip

Doza lijeka

Doza ribavirina

Trajanje

 

Pegasys

 

 

Genotip 1 LVL s

180 mikrograma

< 75 kg = 1000 mg

24 tjedna ili

RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

48 tjedana

Genotip 1 HVL s

180 mikrograma

< 75 kg = 1000 mg

48 tjedana

RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

 

Genotip 4 s

180 mikrograma

< 75 kg = 1000 mg

24 tjedna ili

RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

48 tjedana

Genotip 1 ili 4

180 mikrograma

< 75 kg = 1000 mg

48 tjedana

bez RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

 

Genotip 2 ili 3

180 mikrograma

800 mg

24 tjedna

bez RVR**

 

 

 

Genotip 2 ili 3

180 mikrograma

800 mg(a)

16 tjedana(a) ili

LVL s RVR**

 

 

24 tjedna

Genotip 2 ili 3

180 mikrograma

800 mg

24 tjedna

HVL s RVR**

 

 

 

*RVR (engl. rapid viral response) = brzi virološki odgovor (nemjerljiv HCV RNK) u 4. tjednu i nemjerljiv HCV RNK u 24. tjednu;

**RVR = brz virološki odgovor (HCV RNK negativan) do 4. tjedna LVL = ≤ 800 000 IU/ml; HVL = > 800 000 IU/ml

(a) Trenutno nije jasno rezultira li viša doza ribavirina (npr. 1000/1200 mg/dan temeljena na tjelesnoj težini) povećanim stopama trajnog virološkog odgovora (engl. sustained virological response - SVR) u odnosu na dozu od 800 mg/dan, kada je liječenje skraćeno na 16 tjedana.

Konačan klinički utjecaj skraćenog početnog liječenja od 16 tjedana umjesto 24 tjedna nije poznat, s obzirom na potrebu za ponovnim liječenjem bolesnika koji ne odgovaraju na liječenje i bolesnika u relapsu.

Preporučeno trajanje monoterapije lijekom Pegasys je 48 tjedana.

Kronični hepatitis C – odrasli bolesnici koji su ranije liječeni

Preporučena doza lijeka Pegasys u kombinaciji s ribavirinom je 180 mikrograma jedanput tjedno primijenjena supkutano. U bolesnika čija je težina < 75 kg potrebno je primijeniti dnevnu dozu od

1000 mg ribavirina, a u onih čija je težina ≥75 kg potrebno je primijeniti dnevnu dozu od 1200 mg ribavirina bez obzira na genotip virusa.

U bolesnika u kojih je virus u 12. tjednu mjerljiv, potrebno je prekinuti liječenje. Preporučeno ukupno trajanje liječenja iznosi 48 tjedana. Ako se razmatra liječenje bolesnika zaraženih virusom genotipa 1 koji prethodno nisu odgovorili na liječenje peginterferonom i ribavirinom, preporučeno ukupno trajanje liječenja iznosi 72 tjedna (vidjeti dio 5.1).

Odrasli bolesnici s HIV-HCV koinfekcijom

Preporučena doza lijeka Pegasys, u monoterapijskoj primjeni ili u kombinaciji s ribavirinom, iznosi 180 mikrograma jedanput tjedno, primijenjenog supkutano kroz 48 tjedana. U bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 1 tjelesne mase < 75 kg potrebno je primijeniti dnevnu dozu od 1000 mg ribavirina,

a u onih čija je težina 75 kg potrebno je primijeniti dnevnu dozu od 1200 mg ribavirina. Bolesnici zaraženi drugim genotipovima HCV-a (osim genotipa 1) trebaju primiti dnevnu dozu od 800 mg ribavirina. Trajanje liječenja kraće od 48 tjedana nije dovoljno ispitano.

Trajanje liječenja kada je Pegasys korišten u kombinaciji s drugim lijekovima

Molimo također pogledajte i Sažetak opisa svojstava lijekova koji se koriste u kombinaciji s lijekom

Pegasys.

Predvidljivost odgovora i izostanka odgovora s dvojnom terapijom lijeka Pegasys i ribavirina - kod bolesnika koji po prvi puta započinju liječenje

Dokazano je da se kao pokazatelj trajnog odgovora javlja rani virološki odgovor do 12. tjedna, definiran kao smanjenje količine virusa za 2 log ili nemjerljiva razina HCV RNK (vidjeti tablice 2 i 12).

Tablica 2: Prediktivna vrijednost virološkog odgovora u 12. tjednu primjene preporučenog načina doziranja kombinirane terapije lijekom Pegasys

Genotip

 

Negativno

 

 

Pozitivno

 

 

Bez

 

 

 

 

 

 

odgovora do

Bez trajnog

Prediktivna

Odgovor do

Trajni

Prediktivna

 

12. tjedna

odgovora

vrijednost

12. tjedna

odgovor

vrijednost

Genotip 1

95% (97/102)

58%

(N=569)

 

 

 

 

 

(271/467)

Genotip 2 i 3

 

 

100%

 

 

87% (81/93)

(N=96)

(3/3)

Negativna prediktivna vrijednost za trajni odgovor u bolesnika liječenih samo lijekom Pegasys bila je 98%.

Slična negativna prediktivna vrijednost uočena je u bolesnika koinficiranih HIV-HCV-om liječenih samo lijekom Pegasys ili u kombinaciji s ribavirinom (100% (130/130) odnosno 98% (83/85)). Pozitivne prediktivne vrijednosti od 45% (50/110) i 70% (59/84) uočene su za genotip 1 i genotip 2/3 u bolesnika koinficiranih HIV-HCV-om koji se liječe kombiniranom terapijom.

Predvidljivost pojave odnosno izostanka odgovora s dvojnom terapijom lijeka Pegasys i ribavirina - kod bolesnika koji su ranije liječeni

U bolesnika koji ranije nisu odgovorili na liječenje te se ponovno liječe 48 odnosno 72 tjedna, supresija virusa u 12. tjednu (nemjerljiva razina HCV RNK definirana kao < 50 IU/ml) pokazala se kao prediktivna za trajni virološki odgovor. Vjerojatnost da se trajni virološki odgovor neće postići liječenjem u trajanju od 48 odnosno 72 tjedna, ako se supresija virusa ne postigne u 12. tjednu, bila je 96% (363 od 380) odnosno 96% (324 od 339). Vjerojatnost da će se trajni virološki odgovor postići liječenjem u trajanju od 48 odnosno 72 tjedna, ako se supresija virusa postigne u 12. tjednu, bila je 35% (20 od 57) odnosno 57% (57 od 100).

Prilagodba doze u slučaju nuspojava u odraslih bolesnika

Općenito

Kada je zbog umjerenih do jakih nuspojava (kliničkih i/ili laboratorijskih) potrebno prilagoditi početnu dozu, njezino smanjenje na 135 mikrograma uglavnom je dovoljno za odrasle bolesnike. U nekim je slučajevima, međutim, potrebno smanjenje doze na 90 mikrograma odnosno 45 mikrograma. Ponovno

povećanje doze prema ili na početnu dozu treba razmotriti kada nuspojave oslabe (vidjeti dio 4.4 za uporabu i dio 4.8).

Hematološke nuspojave (također vidjeti tablicu 3)

U odraslih se preporučuje smanjenje doze ako je broj neutrofila <750/mm3. U bolesnika u kojih je apsolutni broj neutrofila (ABN) <500/mm3 liječenje treba obustaviti dok ta vrijednost ne bude >1000/mm3. Ponovno uvođenje lijeka Pegasys treba započeti dozom od 90 mikrograma te treba nadzirati broj neutrofila. Vodič za smanjivanje doze na temelju apsolutnog broja neutrofila u pedijatrijskih bolesnika nalazi se u tablici 7.

Smanjenje doze na 90 mikrograma preporučuje se ako je razina trombocita <50 000/mm3. Kada razina trombocita padne na <25 000/mm3, preporučuje se prekid liječenja.

Posebne preporuke za hitnu obradu anemije u odraslih: Dozu ribavirina treba smanjiti na 600 mg/dan (200 mg ujutro i 400 mg uvečer) u bilo kojem od dva sljedeća slučaja: (1) ako u bolesnika bez izražene bolesti kardiovaskularnog sustava hemoglobin padne na <10 g/dl odnosno ≥8,5 g/dl ili (2)

ako u bolesnika sa stabilnom bolesti kardiovaskularnog sustava hemoglobin padne za ≥2 g/dl u bilo koja 4 tjedna liječenja. Ne preporučuje se povratak na početnu dozu ribavirina. U bilo kojem od sljedeća dva slučaja, primjenu ribavirina treba prekinuti: (1) ako u bolesnika bez izražene bolesti kardiovaskularnog sustava hemoglobin padne ispod 8,5 g/dl; odnosno (2) ako bolesnik sa stabilnom bolesti kardiovaskularnog sustava i dalje ima razinu hemoglobina ispod 12 g/dl usprkos četverotjednom liječenju smanjenom dozom ribavirina. Dođe li do popravljanja patoloških nalaza, ribavirin se može ponovno uvesti u dozi od 600 mg/dan te naknadno povećati na 800 mg/dan, procijeni li tako liječnik. Ne preporučuje se povratak na početnu dozu ribavirina.

Tablica 3: Prilagodba doze kod nuspojava (za daljnje upute također vidjeti tekst iznad)

 

 

smanjiti

obustaviti

smanjiti

obustaviti

prekinuti

 

 

ribavirin

ribavirin

Pegasys

Pegasys

kombinirano

 

 

na 600 mg

 

na

 

liječenje

 

 

 

 

135/90/45

 

 

 

 

 

 

mikrograma

 

 

 

 

 

 

 

 

Apsolutni broj

 

 

<750/mm3

<500/mm3

 

neutrofila

 

 

 

 

 

Trombociti

 

 

<50 000/mm3

 

<25 000/mm3

 

 

 

 

>25 000/mm3

 

 

Hemoglobin

<10 g/dl i

<8,5 g/dl

 

 

 

-

bolesnik bez

≥8,5 g/dl

 

 

 

 

 

bolesti srca

 

 

 

 

 

Hemoglobin

smanjenje

<12 g/dl

 

 

 

-

stabilna bolest

≥2 g/dl u bilo

usprkos 4

 

 

 

 

srca

koja 4 tjedna

tjedna liječenja

 

 

 

 

 

liječenja

smanjenom

 

 

 

 

 

 

dozom

 

 

 

U bolesnika koji ne podnose ribavirin, liječenje treba nastaviti samo lijekom Pegasys.

Funkcija jetre

U bolesnika s kroničnim hepatitisom C uobičajene su oscilacije u patološkim nalazima funkcije jetre. Kao i u liječenju drugim alfa interferonima, i u bolesnika liječenih lijekom Pegasys zamijećen je rast razina alanin aminotransferaza (ALT) iznad početnih vrijednosti, uključujući i bolesnike s virološkim odgovorom. U kliničkim ispitivanjima kroničnog hepatitisa C u odraslih bolesnika, u 8 od 451 bolesnika koji su primali kombinaciju lijekova, zamijećeni su izolirani slučajevi povećanje razina

ALT-a (≥10x od gornje granice normale, odnosno ≥2x od početne vrijednosti u bolesnika čija je početna vrijednosti ALT-a bila ≥10x od gornje granice normale) koje je riješeno bez promjene doze.

Ako je porast ALT-a progresivan ili stalan, dozu treba, za početak, smanjiti na 135 mikrograma. Nastavi li ALT i dalje progresivno rasti usprkos smanjenju doze odnosno ukoliko je rast praćen i povišenim bilirubinom ili znakovima dekompenzacije jetre, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.4). Vodič za smanjivanje doze na temelju vrijednosti ALT-a u pedijatrijskih bolesnika nalazi se u tablici 7.

U bolesnika s kroničnim hepatitisom B česta je pojava kratkotrajnog naglog porasta razina ALT-a koje su ponekad čak 10-erostruko veće od gornje granice normale, što može biti znak imunološkog klirensa. Liječenje se obično ne započinje ako je ALT >10 puta od gornje granice normale. Treba razmisliti i o nastavku liječenja uz češće praćenje funkcije jetre tijekom naglog porasta razine ALT-a. Ako se doza lijeka Pegasys smanji ili se lijek prestane uzimati, liječenje se može nastaviti nakon što se naglo porasle vrijednosti počnu smanjivati (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Starije osobe

U starijih bolesnika prilikom liječenja lijekom Pegasys nije potrebno prilagođavati preporučenu dozu od 180 mikrograma na tjedan (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu za odrasle bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Snižena doza od 135 mikrograma jedanput tjedno preporučuje se u odraslih bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2). Bez obzira na početnu dozu odnosno stupanj oštećenja bubrega, ove bolesnike treba nadzirati te u slučaju nuspojava prikladno smanjivati dozu lijeka Pegasys.

Oštećenje jetrene funkcije

U bolesnika s kompenziranom cirozom (Child-Pugh stadij A), Pegasys se pokazao učinkovitim i sigurnim. Pegasys nije ispitivan u bolesnika s dekompenziranom cirozom (Child-Pugh stadij B ili C, ili krvarenje varikoziteta jednjaka) (vidjeti dio 4.3).

Prema Child-Pughovoj klasifikaciji, bolesnici se dijele u skupine A, B i C, odnosno bolesnike s "blagim oštećenjem", "umjerenim oštećenjem" i "teškim oštećenjem" jetrene funkcije, što odgovara indeksima 5-6, 7-9 odnosno 10-15.

Modificirana procjena

Procjena

Stupanj poremećaja

Indeks

Encefalopatija

nema

 

 

stupanj 3-4*

Ascites

nema

 

blagi

 

umjereni

S-bilirubin (mg/dl)

<2

 

međunarodni sustav jedinica

>3

 

 

SI=µmol/l

<34

 

34-51

 

>51

S-albumin (g/dl)

>3,5

 

3,5-2,8

 

<2,8

INR

<1,7

 

1,7-2,3

 

>2,3

* stupnjevanje prema Treyu, Burnsu i Saundersu (1966)

Pedijatrijska populacija

Pegasys je kontraindiciran u novorođenčadi i male djece do 3 godine starosti jer sadrži benzilni alkohol kao pomoćnu tvar (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4).

Preporučene doze lijeka Pegasys i ribavirina za djecu i adolescente s kroničnim hepatitisom C u dobi od 5 do 17 godina, čija je tjelesna površina (engl. Body Surface Area, BSA) veća od 0,7 m2, navedene su u tablici 4 i tablici 5. Za pedijatrijske bolesnike preporučuje se koristiti Pegasys napunjene štrcaljke. Pegasys napunjene brizgalice ne omogućuju odgovarajuću prilagodbu doze u tih bolesnika. Bolesnici koji započnu liječenje prije 18. rođendana trebaju ostati na pedijatrijskom režimu doziranja do kraja terapije.

Pegasys se ne smije primjenjivati u djece čija je tjelesna površina (BSA) manja od 0,71 jer nema dostupnih podataka za tu populacijsku podskupinu.

Za izračun BSA preporučuje se koristiti Mostellerovu jednadžbu:

Trajanje liječenja

Trajanje liječenja lijekom Pegasys u kombinaciji s ribavirinom u pedijatrijskih bolesnika s kroničnim hepatitisom C ovisi o genotipu virusa. Bolesnici zaraženi virusom genotipa 2 ili 3 moraju se liječiti 24 tjedna, dok bolesnici zaraženi bilo kojim drugim genotipom moraju biti podvrgnuti liječenju tijekom 48 tjedana.

Bolesnici koji još uvijek imaju mjerljivu razinu HCV-RNK unatoč početna 24 tjedna terapije trebaju prekinuti liječenje jer nije vjerojatno da će s nastavkom liječenja uspjeti postići trajan virološki odgovor.

Tablica 4: Preporuke za doziranje lijeka Pegasys za pedijatrijske bolesnike u dobi od 5 do 17 godina

Raspon tjelesne površine (BSA) (m2)

Tjedna doza (mikrogrami)

0,71-0,74

0,75-1,08

1,09-1,51

>1,51

Preporučena doza ribavirina za djecu i adolescente u dobi od 5 do 17 godina s kroničnim hepatitisom C temelji se na tjelesnoj težini bolesnika, a ciljna doza je 15 mg/kg na dan podijeljeno u dvije doze. Raspored doziranja za djecu i adolescente tjelesne težine 23 kg ili više uz primjenu ribavirin tableta od 200 mg nalazi se u tablici 5. Bolesnici i njegovatelji ne smiju pokušavati lomiti tablete od 200 mg.

Tablica 5: Preporuke za doziranje ribavirina za pedijatrijske bolesnike u dobi od 5 do 17 godina

Tjelesna težina kg

Dnevna doza ribavirina

Broj tableta ribavirina

 

(približno 15 mg/kg/dan)

 

23 – 33

400 mg/dan

1 x 200 mg tableta prije podne

 

 

1 x 200 mg tableta poslije podne

34 – 46

600 mg/dan

1 x 200 mg tableta prije podne

 

 

2 x 200 mg tableta poslije podne

47 – 59

800 mg/dan

2 x 200 mg tableta prije podne

 

 

2 x 200 mg tableta poslije podne

60 – 74

1000 mg/dan

2 x 200 mg tableta prije podne

 

 

3 x 200 mg tableta poslije podne

≥75

1200 mg/dan

3 x 200 mg tableta prije podne

 

 

3 x 200 mg tableta poslije podne

Prilagodba doze u slučaju nuspojava u pedijatrijskih bolesnika

U pedijatrijskih se bolesnika u slučaju toksičnosti (vidjeti tablicu 6) može provesti prilagodba doze u najviše tri razine prije nego što se razmotri privremen ili trajan prekid liječenja.

Tablica 6: Preporuke za prilagodbu doze lijeka Pegasys u pedijatrijskih bolesnika

Početna doza

1. razina smanjenja

2. razina smanjenja

3. razina smanjenja

(mikrogrami)

(mikrogrami)

(mikrogrami)

(mikrogrami)

U slučaju toksičnosti koja bi mogla biti povezana s primjenom lijeka Pegasys i/ili ribavirina, može se smanjiti doza jednog ili obaju lijekova. Dodatno se može prekinuti primjena ribavirina ili kombinirana terapija lijekom Pegasys i ribavirinom. Važno je napomenuti da se ribavirin nikada ne smije davati kao monoterapija. Preporuke za prilagodbu doze u slučaju toksičnosti povezane s primjenom lijeka Pegasys, specifične za pedijatrijsku populaciju, navedene su u tablici 7. Ako nije drugačije navedeno, u zbrinjavanju svih ostalih toksičnosti treba slijediti preporuke za odrasle.

Tablica 7: Preporuke za prilagodbu doze lijeka Pegasys u slučaju toksičnosti u pedijatrijskih bolesnika

Toksičnost

Prilagodba doze lijeka Pegasys

Neutropenija

750-999 stanica/mm3: 1.-2. tjedan – odmah prilagoditi za 1 razinu;

 

3.-48. tjedan: nema prilagodbe.

 

500-749 stanica/mm3: 1.-2. tjedan – prekinuti primjenu do postizanja

 

>750 stanica/mm3, a zatim nastaviti s primjenom doze snižene za

 

1 razinu. Tjedno određivati broj neutrofila sljedeća 3 tjedna kako biste

 

bili sigurni da je ABN >750 stanica/mm3; 3.-48. tjedan - odmah

 

prilagoditi za 1 razinu.

 

250-499 stanica/mm3: 1.-2. tjedan - prekinuti primjenu do postizanja

 

>750 stanica/mm3, a zatim nastaviti s primjenom doze snižene za

 

2 razine; 3.-48. tjedan - prekinuti primjenu do postizanja

 

>750 stanica/mm3, a zatim nastaviti s primjenom doze snižene za

 

1 razinu.

 

< 250 stanica/mm3 (ili febrilna neutropenija): obustaviti liječenje

 

 

Povišene vrijednosti

Kod stalnog ili progresivnog povišenja vrijednosti od ≥5, ali <10 puta

alanin transaminaze

iznad GGN, smanjiti dozu za 1 razinu i tjedno kontrolirati vrijednosti

(ALT)

ALT-a kako biste bili sigurni da su stabilne ili se smanjuju

 

Kod trajno povišenih vrijednosti ALT-a ≥10 x iznad GGN, obustaviti

 

liječenje.

 

 

Toksičnosti povezane s liječenjem ribavirinom, poput anemije koja se javi zbog liječenja, u pedijatrijskih se bolesnika zbrinjavaju smanjivanjem pune doze. Razine smanjenja doze navedene su u tablici 8.

Tablica 8: Preporuke za prilagodbu doze ribavirina u pedijatrijskih bolesnika

 

Prilagodba doze za jednu

 

Puna doza

razinu

Broj tableta ribavirina

(približno 15 mg/kg/dan)

(približno 7,5 mg/kg/dan)

 

400 mg/dan

200 mg/dan

1 x 200 mg tableta prije podne

600 mg/dan

400 mg/dan

1 x 200 mg tableta prije podne

1 x 200 mg tableta poslije podne

 

 

800 mg/dan

400 mg/dan

1 x 200 mg tableta prije podne

1 x 200 mg tableta poslije podne

 

 

1000 mg/dan

600 mg/dan

1 x 200 mg tableta prije podne

2 x 200 mg tableta poslije podne

 

 

1200 mg/dan

600 mg/dan

1 x 200 mg tableta prije podne

2 x 200 mg tableta poslije podne

 

 

Ograničeno je iskustvo s primjenom lijeka Pegasys u liječenju pedijatrijskih bolesnika zaraženih HCV-om u dobi od 3 do 5 godina ili onih koji ranije nisu odgovarajuće liječeni. Nema podataka o primjeni u pedijatrijskih bolesnika s HIV-HCV koinfekcijom niti onih s oštećenjem bubrežne funkcije.

Način primjene

Pegasys se primjenjuje supkutano u abdomen ili bedro. U ispitivanjima je izloženost lijeku Pegasys bila smanjena nakon primjene lijeka u nadlakticu (vidjeti dio 5.2).

Pegasys je dizajniran tako da ga može primijeniti bolesnik ili njegovatelj. Svaku brizgalicu smije koristiti samo jedna osoba i namijenjena je za jednokratnu primjenu.

4.3 Kontraindikacije

preosjetljivost na djelatnu tvar, alfa interferone ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

autoimuni hepatitis

teško oštećenje jetrene funkcije ili dekompenzirana ciroza jetre

prethodna teška bolest srca uključujući nestabilnu ili nekontroliranu bolest srca u prethodnih šest mjeseci (vidjeti dio 4.4)

bolesnici koinficirani HIV-om i HCV-om s cirozom i Child-Pugh indeksom ≥ 6, osim ako se radi o indirektnoj hiperbilirubinemiji uzrokovanoj lijekovima kao što su atazanavir i indinavir

kombinacija lijeka Pegasys i telbivudina (vidjeti dio 4.5).

novorođenčad i djeca do 3 godine starosti zbog pomoćne tvari benzilni alkohol (vidjeti dio 4.4 benzilni alkohol)

u pedijatrijskih bolesnika postojeća ili ranija teška psihijatrijska bolest, osobito teška depresija, suicidalne ideje ili pokušaj samoubojstva.

Kod primjene lijeka Pegasys u kombinaciji s ribavirinom svakako pogledati i kontraindikacije u Sažetku opisa svojstava za ribavirin.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Psihijatrijski poremećaji i središnji živčani sustav (SŽS): U nekih su bolesnika tijekom liječenja lijekom Pegasys primijećeni teški učinci na SŽS, posebno depresija, samoubilačke sklonosti i pokušaji samoubojstva. Ti su utjecaji potrajali i nakon prestanka liječenja, uglavnom tijekom razdoblja praćenja od 6 mjeseci. Tijekom primjene interferona alfa primijećeni su i drugi utjecaji na SŽS, uključujući agresivno ponašanje (ponekad usmjereno prema drugima kao pomisao na ubojstvo), bipolarne poremećaje, maniju, konfuziju i promjenu mentalnog stanja. Sve bolesnike treba pažljivo promatrati kako bi se opazili bilo kakvi znakovi ili simptomi psihijatrijskih poremećaja. Ako se pojave simptomi psihijatrijskih poremećaja, liječnik mora biti svjestan potencijalne ozbiljnosti situacije i mogućih neželjenih učinaka te mora razmisliti o potrebi primjene odgovarajućih terapijskih mjera. Ako psihijatrijski problemi potraju ili se pogoršaju ili se pak otkriju samoubilačke sklonosti, preporučuje se prekid liječenja lijekom Pegasys, praćenje bolesnika i psihijatrijska intervencija po potrebi.

Bolesnici s teškim psihijatrijskim bolestima ili poviješću teških psihijatrijskih bolesti: ako je procijenjeno da je liječenje lijekom Pegasys neophodno bolesniku koji pati ili je patio od teških psihijatrijskih bolesti, liječenje treba započeti tek nakon odgovarajuće individualne dijagnoze i terapijske kontrole psihijatrijske bolesti.

Primjena lijeka Pegasys u djece i adolescenata s postojećim ili ranijim teškim psihijatrijskim bolestima je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici koji uzimaju/zlorabe sredstva ovisnosti: Bolesnici zaraženi HCV-om koji istodobno uzimaju sredstva ovisnosti (alkohol, kanabis i sl.) izloženi su povećanom riziku za razvoj psihijatrijskih poremećaja ili pogoršanje postojećih psihijatrijskih poremećaja kad se liječe interferonom alfa. Ako se liječenje interferonom alfa u takvih bolesnika ocijeni neophodnim, prije započinjanja liječenja treba pažljivo provjeriti postoje li popratne psihijatrijske bolesti ili rizik od uživanja sredstava ovisnosti te ih na odgovarajući način zbrinuti. Po potrebi treba primijeniti interdisciplinarni pristup u ocjeni stanja, liječenju i praćenju takvog bolesnika, uz pomoć psihoterapeuta/psihijatra ili specijalista za liječenje ovisnosti. Bolesnike treba pomno nadzirati tijekom pa i nakon obustave liječenja. Preporučuje se rana intervencija u slučaju ponovne pojave ili novonastalog psihijatrijskog poremećaja i uživanja sredstava ovisnosti.

Rast i razvoj (djeca i adolescenti): Tijekom ciklusa liječenja lijekom Pegasys plus ribavirinom u trajanju do 48 tjedana u bolesnika u dobi od 5 do 17 godina smanjenje tjelesne težine i zastoj u rastu bili su česti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Očekivanu korist od liječenja potrebno je u svakom pojedinom slučaju pažljivo odvagnuti u odnosu na podatke o sigurnosti primjene u djece i adolescenata iz kliničkih ispitivanja (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

-Važno je uzeti u obzir da je kombinirano liječenje izazvalo zastoj u rastu tijekom liječenja čija reverzibilnost nije sigurna.

-Rizik treba odvagnuti u odnosu na obilježja bolesti u djeteta, primjerice znakove progresije bolesti (prije svega fibroze), popratne bolesti koje mogu negativno utjecati na progresiju bolesti (poput koinfekcije HIV-om) kao i prognostičke faktore odgovora (HCV genotip i virusno opterećenje).

Kad god je moguće, dijete treba liječiti nakon pubertetskog zamaha rasta kako bi se umanjio rizik od zastoja u rastu. Nema podataka o dugoročnim učincima na spolno sazrijevanje.

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških lijekova, zaštićeno ime i broj serije primijenjenog lijeka mora se jasno zabilježiti (navesti) u bolesničkom kartonu.

Laboratorijske pretrage prije liječenja i za vrijeme liječenja

Prije početka liječenja lijekom Pegasys, za sve se bolesnike preporučuju standardne hematološke i biokemijske laboratorijske pretrage.

Niže su navedene preporučene početne vrijednosti za uvođenje liječenja:

-trombociti ≥90 000/mm3

-apsolutni broj neutrofila ≥1500/mm3

-kontrolirana funkcija štitnjače (TSH i T4)

Hematološke pretrage treba ponoviti nakon 2 odnosno 4 tjedna, a biokemijske pretrage nakon 4. tjedna liječenja. Povremeno treba raditi i dodatne pretrage tijekom liječenja (uključujući praćenje glukoze).

U kliničkim ispitivanjima liječenje lijekom Pegasys povezivano je s padom ukupnoga broja leukocita (engl. white blood cell, WBC) i apsolutnoga broja neutrofila (ABN), obično unutar prva 2 tjedna liječenja (vidjeti dio 4.8). Nastavak pada nakon 8 tjedana liječenja bio je rijedak. Smanjenje apsolutnog broja neutrofila reverzibilno je nakon smanjenja doze ili prekida liječenja (vidjeti dio 4.2) te doseže normalne vrijednosti do 8. tjedna u većine bolesnika, a vraća se na početne vrijednosti u svih bolesnika nakon otprilike 16 tjedana.

Liječenje lijekom Pegasys povezano je s padom broja trombocita koji bi se u razdoblju praćenja nakon prestanka primjene lijeka vratio na razine prije liječenja (vidjeti dio 4.8). U nekim je slučajevima potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.2).

U kliničkim ispitivanjima kombiniranog liječenja lijeka Pegasys i ribavirina, opaženo je da se anemija (hemoglobin <10 g/dl) javila u do 15% bolesnika koji boluju od kroničnog hepatitisa C. Učestalost anemije ovisi o trajanju liječenja i dozi ribavirina (vidjeti dio 4.8). Rizik od razvoja anemije veći je u ženskoj populaciji.

Potreban je oprez ukoliko se Pegasys primjenjuje s drugim potencijalno mijelosupresivnim lijekovima.

U literaturi su prijavljene pancitopenija i supresija koštane srži koje se javljaju unutar 3 do 7 tjedana nakon primjene peginterferona i ribavirina istodobno s azatioprinom. Ova mijelotoksičnost je bila reverzibilna unutar 4 do 6 tjedana nakon prestanka primjene HCV antivirusne terapije i istovremene primjene azatioprina, te se nije ponovila nakon ponovnog uvođenja jednog od ovih lijekova kao monoterapije (vidjeti dio 4.5).

Primjena kombiniranog liječenja lijekom Pegasys i ribavirinom u bolesnika s kroničnim hepatitisom C koji nisu odgovorili na ranije liječenje nije dovoljno ispitana u bolesnika koji su prekinuli prethodno liječenje zbog hematoloških nuspojava. Liječnici koji razmatraju liječenje u takvih bolesnika moraju pažljivo procijeniti odnos rizika i koristi ponovnog liječenja.

Endokrini sustav

Prilikom primjene alfa interferona, uključujući i Pegasys, zabilježeni su poremećaji u funkciji štitnjače odnosno pogoršanja već postojećih poremećaja štitnjače. Prije početka liječenja lijekom Pegasys, potrebno je izmjeriti razine TSH i T4. Ako se razine TSH mogu farmaceutskim sredstvima održavati u granicama normale, moguće je započeti/nastaviti liječenje lijekom Pegasys. Ako bolesnik tijekom liječenja razvije kliničke simptome koji ukazuju na moguću disfunkciju štitnjače, mora se provjeriti razina TSH (vidjeti dio 4.8). U bolesnika liječenih lijekom Pegasys zamijećene su pojave hipoglikemije, hiperglikemije i dijabetesa melitusa (vidjeti dio 4.8). Bolesnici koji se nalaze u stanju koje nije moguće uspješno kontrolirati lijekovima, ne smiju započinjati monoterapiju lijekom Pegasys niti kombinirano liječenje lijekom Pegasys i ribavirinom. Bolesnici u kojih se to stanje pojavilo tijekom liječenja i ne može se kontrolirati lijekovima, moraju prekinuti liječenje lijekom Pegasys odnosno lijekom Pegasys i ribavirinom.

Kardiovaskularni sustav

Hipertenzija, supraventrikularne aritmije, kongestivno zatajenje srca, bol u prsima i infarkt miokarda povezani su s liječenjem alfa interferonima, uključujući Pegasys. Preporučuje se da bolesnici s prethodnim srčanim tegobama prije početka liječenja lijekom Pegasys naprave elektrokardiogram. Ukoliko dođe do bilo kakvog pogoršanja kardiovaskularnog statusa, liječenje se mora obustaviti ili prekinuti. U bolesnika s kardiovaskularnim bolestima, pojava anemije može zahtijevati smanjenje doze odnosno prekid primjene ribavirina (vidjeti dio 4.2).

Funkcija jetre

Liječenje lijekom Pegasys treba prekinuti u bolesnika koji za vrijeme liječenja razviju znakove dekompenzacije jetre. U bolesnika liječenih lijekom Pegasys, uključujući i bolesnike s virološkim odgovorom, zamijećen je rast razina ALT-a iznad početnih vrijednosti. Nastavi li ALT rasti i dalje do klinički značajnih razina usprkos smanjenju doze, ili je popraćen s povišenom razinom direktnog bilirubina, liječenje treba prekinuti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Pogoršanje bolesti tijekom liječenja kroničnog hepatitisa B, za razliku od kroničnog hepatitisa C, nije rijetko i karakteriziraju ga kratkotrajna i potencijalno znatna povećanja razina ALT-a u serumu. Znatan nagli porast razina transaminaza primijećen u kliničkim ispitivanjima lijeka Pegasys pri liječenju HBV-a bio je popraćen blagim promjenama u drugim parametrima jetrenih funkcija i bez znakova dekompenzacije jetre. U otprilike pola slučajeva naglog porasta koji je deseterostruko premašivao gornju granicu normale, doza lijeka Pegasys je smanjena ili izostavljena sve do normalizacije razina transaminaza, dok je u drugoj polovici terapija nastavljena bez promjena. U svim se slučajevima preporučuje češće praćenje jetrenih funkcija.

Preosjetljivost

Za vrijeme liječenja alfa interferonima rijetko su zamjećivane snažne akutne reakcije preosjetljivosti (npr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija, anafilaksija). Dođe li do takvih reakcija, liječenje treba prekinuti i odmah započeti odgovarajuću terapiju. U slučajevima prolaznih osipa nije potrebno prekidati liječenje.

Autoimuna bolest

Za vrijeme liječenja alfa interferonima zamijećen je nastanak autoantitijela i autoimunih poremećaja. Bolesnici skloni razvoju autoimunih poremećaja izloženi su većem riziku. Treba pažljivo procijeniti bolesnike sa znakovima i simptomima koji odgovaraju onima kod autoimunih poremećaja te ponovno razmotriti odnos koristi i rizika koje donosi nastavak liječenja interferonima (vidjeti Endokrini sustav u dijelovima 4.4 i 4.8).

Prijavljeni su slučajevi Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma u bolesnika s kroničnim hepatitisom C liječenih interferonom. Ovaj sindrom je granulomatozno upalni poremećaj koji zahvaća oči, slušni sustav, moždane ovojnice i kožu. Ukoliko postoji sumnja na VKH sindrom, antivirusna terapija bi se trebala prekinuti, i treba razmisliti o kortikosteroidnoj terapiji (vidjeti dio 4.8).

Vrućica/infekcije

Premda vrućica može biti povezana sa sindromom sličnim gripi koji se često pojavljuje za vrijeme liječenja interferonima, u slučaju tvrdokorne vrućice treba isključiti druge uzroke, naročito ozbiljne infekcije (bakterijske, virusne, gljivične), posebno u bolesnika s neutropenijom. Teške infekcije (bakterijske, virusne, gljivične) i sepsa primijećene su tijekom liječenja interferonima alfa, među kojima i lijekom Pegasys. Treba odmah započeti odgovarajuće antimikrobno liječenje, a potrebno je razmotriti i prekid liječenja.

Promjene na očima

Retinopatija, uključujući krvarenje u mrežnici, makularne degeneracije (engl. cotton wool spots), papiloedem, očna neuropatija i opstrukcija arterija ili vena mrežnice koja može rezultirati gubitkom vida, rijetko su prijavljene prilikom liječenja lijekom Pegasys. Prije početka liječenja, svi bolesnici trebaju napraviti pregled očiju. Bolesnici koji se žale na smanjenje ili gubitak vida moraju čim prije otići na očni pregled. Odrasli i pedijatrijski bolesnici s postojećim poremećajima vida (npr. s dijabetičkom ili hipertenzivnom retinopatijom) trebaju tijekom liječenja lijekom Pegasys povremeno napraviti oftalmološki pregled. Liječenje lijekom Pegasys treba prekinuti kod bolesnika koji za vrijeme liječenja razviju nove poremećaje ili kod kojih dođe do pogoršanja postojećih oftalmoloških poremećaja.

Plućne promjene

Tijekom liječenja lijekom Pegasys zamijećeni su plućni simptomi koji su uključivali dispneju, plućne infiltrate, upalu pluća i pneumonitis. U slučaju znakova stalnih ili neobjašnjivih infiltrata odnosno oštećenja funkcije pluća, liječenje se mora prekinuti.

Kožni poremećaji

Primjena alfa interferona povezana je s pojavom ili pogoršanjem psorijaze i sarkoidoze. Treba biti oprezan prilikom primjene lijeka Pegasys u bolesnika sa psorijazom, a dođe li do pojave ili pogoršanja psorijatičnih lezija, treba razmotriti prekid liječenja.

Transplantacija

Nije utvrđena sigurnost i djelotvornost liječenja lijekom Pegasys i ribavirinom u bolesnika s presađenom jetrom i drugim presađenim organima. Odbacivanje jetrenog i bubrežnog presatka prijavljeno je kod liječenja samo lijekom Pegasys ili u kombinaciji s ribavirinom.

Bolesnici s HIV-HCV koinfekcijom

Pogledajte Sažetke opisa svojstava lijeka pojedinačnih antiretrovirusnih lijekova koji se primjenjuju istodobno s terapijom HCV-a kako biste bili upoznati i mogli nadzirati toksičnost specifičnu za svaki lijek, kao i mogućnost preklapanja toksičnosti s lijekom Pegasys primijenjenim s ribavirinom ili bez njega. U istraživanju NR15961, u kojemu su se bolesnici istodobno liječili stavudinom i interferonom s ribavirinom ili bez njega, u 3% (12/398) slučajeva došlo je do pojave pankreatitisa i/ili laktičke acidoze.

Bolesnici koji su uz HCV istodobno zaraženi i HIV-om te primaju viskoaktivnu antiretrovirusnu terapiju, tzv. HAART (od engl. highly active antiretroviral therapy) izloženi su povećanome riziku razvoja laktičke acidoze. Stoga je pri uvođenju lijeka Pegasys i ribavirina HAART terapiji potreban oprez (vidjeti Sažetak opisa svojstava za ribavirin).

Bolesnici istodobno zaraženi HCV-om i HIV-om s uznapredovalom cirozom koji primaju HAART, izloženi su povišenom riziku od zatajenja jetre i mogućeg fatalnog ishoda, ako se liječe ribavirinom u kombinaciji s interferonima, uključujući i Pegasys. Osnovne karakteristike koinficiranih bolesnika s cirozom koje mogu biti povezane s dekompenzacijom jetre su: povećana razina bilirubina u serumu, smanjena razina hemoglobina, povišena razina alkalne fosfataze ili smanjen broj trombocita te liječenje didanozinom (ddI).

Istovremena primjena ribavirina i zidovudina ne preporučuje se zbog povećanog rizika od anemije (vidjeti dio 4.5).

Tijekom liječenja, bolesnike istodobno zaražene HCV-om i HIV-om treba strogo nadzirati radi znakova i simptoma dekompenzacije jetre (uključujući ascites, encefalopatiju, krvarenje iz varikoziteta, oštećenu funkciju jetre; npr. Child-Pugh indeks 7 ili veći). Na Child-Pugh indeks mogu utjecati faktori povezani s liječenjem (indirektna hiperbilirubinemija, smanjeni albumin) koji nisu nužno povezani s dekompenzacijom jetre. Liječenje lijekom Pegasys treba odmah prekinuti u bolesnika s dekompenzacijom jetre.

Za bolesnike istodobno zaražene HIV-om i HCV-om s brojem CD4 stanica manjim od 200 stanica/µl dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti. Stoga je potreban oprez prilikom liječenja bolesnika s niskim brojem CD4 stanica.

Poremećaji zubi i desni

U bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Pegasys i ribavirina, prijavljeni su poremećaji zubi i desni koji mogu izazvati gubitak zuba. Uz to suhoća usta može imati štetne posljedice na zube i sluznicu usta tijekom dugotrajnog liječenja kombinacijom lijeka Pegasys i ribavirina. Bolesnici trebaju temeljito prati zube dva puta dnevno i redovito ići na preglede kod stomatologa. Osim toga, kod nekih bolesnika može doći do povraćanja. Ako dođe do takve reakcije, treba ih savjetovati da nakon toga temeljito isperu usta.

Primjena peginterferona kao dugotrajne monoterapije održavanja (neodobrena primjena)

U randomiziranom, kontroliranom ispitivanju provedenom u SAD-u (HALT-C) u bolesnika s HCV- om s različitim stupnjevima fibroze, koji nisu odgovorili na liječenje, ispitivano je liječenje samo lijekom Pegasys u dozi od 90 mikrograma tjedno u trajanju od 3,5 godine, te nije primijećeno značajno smanjenje napredovanja fibroze kao ni povezanih kliničkih događaja.

Pomoćna tvar

Pegasys sadrži benzilni alkohol. Ne smije se davati prerano rođenoj djeci i novorođenčadi. Može izazvati toksične reakcije te anafilaktoidne reakcije u dojenčadi i djece mlađe od 3 godine.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Primjena lijeka Pegasys u dozi od 180 mikrograma jedanput tjedno u trajanju od 4 tjedna u zdravih muških ispitanika nije imala nikakvih učinaka na farmakokinetiku mefenitoina, dapsona, debrisokvina i tolbutamida, što ukazuje na to da Pegasys nema nikakav učinak na metaboličku aktivnost izoenzima citokroma P450 3A4, 2C9, 2C19 i 2D6 in vivo.

U istom ispitivanju zamijećeno je 25%-tno povećanje AUC-a teofilina (pokazatelja aktivnosti citokroma P450 1A2), čime se Pegasys pokazao kao inhibitor aktivnosti citokroma P450 1A2. U bolesnika koji istodobno uzimaju teofilin i Pegasys treba nadzirati koncentracije teofilina u serumu i prema potrebi prilagoditi dozu teofilina. Najjača interakcija između teofilina i lijeka Pegasys očekuje se nakon 4. tjedna liječenja lijekom Pegasys.

Bolesnici inficirani samo HCV-om ili samo HBV-om

Farmakokinetičko ispitivanje u koje su bila uključena 24 HCV bolesnika istodobno liječena metadonskom terapijom održavanja (medijan doze 95 mg; raspon od 30 mg do 150 mg), liječenje lijekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma supkutano jedanput tjedno, kroz 4 tjedna bilo je povezano sa 10% do 15% višim srednjim razinama metadona od početnih. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat; iako se bolesnici moraju pratiti zbog znakova i simptoma metadonske toksičnosti. Rizik od produljenja QTc intervala treba uzeti u obzir naročito u bolesnika koji primaju veće doze metadona.

Ribavirin, koji ima inhibitorni učinak na inozin monofosfat dehidrogenazu, može interferirati s metabolizmom azatioprina te vjerojatno dovesti do nakupljanja 6-metiltioinozin monofosfata (6- MTIMP), koji je bio povezan s mijelotoksičnosti u bolesnika liječenih s azatioprinom. Primjena peginterferona alfa-2a i ribavirina istodobno s azatioprinom mora se izbjegavati. U pojedinim slučajevima gdje korist primjene ribavirina istodobno s azatioprinom opravdava potencijalni rizik, preporučuje se strogi hematološki nadzor tijekom istovremene primjene s azatioprinom radi prepoznavanja znakova mijelotoksičnosti u slučaju kojih se liječenje ovim lijekovima mora prekinuti (vidjeti dio 4.4.).

Rezultati farmakokinetičke pivotalne studije faze III pokazali su da ne postoji farmakokinetička interakcija lamivudina s lijekom Pegasys u bolesnika oboljelih od HBV-a ili između lijeka Pegasys i ribavirina u bolesnika oboljelih od HCV-a.

Kliničko ispitivanje kombinacije telbivudina 600 mg/dan s pegiliranim interferonom alfa-2a 180 mikrograma jednom tjedno supkutanom primjenom za liječenje HBV-a, pokazuje da je ta

kombinacija povezana s povećanim rizikom razvitka periferne neuropatije. Mehanizam nastanka ovih događaja nije poznat, stoga istovremena primjena telbivudina i drugih interferona (pegiliranih ili standardnih) može također nositi povećani rizik. Osim toga, korist kombinacije telbivudina s interferonom alfa (pegiliranim ili standardnim) nije trenutno potvrđena. Stoga je kombinacija lijeka Pegasys i telbivudina kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici s HIV-HCV koinfekcijom

U 47 bolesnika koinficiranih HIV-om i HCV-om nije jasno dokazana interakcija između lijekova tijekom 12-tjednog farmakokinetičkog podispitivanja učinaka ribavirina na unutarstaničnu fosforilaciju određenih nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (lamivudin i zidovudin ili stavudin). Međutim, zbog veće varijabilnosti, intervali pouzdanosti bili su prilično široki. Čini se da na izloženost ribavirina u plazmi nije utjecala istovremena primjena nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI).

Ne preporučuje se istovremena primjena ribavirina i didanozina. Izloženost didanozinu ili njegovim aktivnim metabolitima (5’-dideoksiadenozin trifosfat) povećava se in vitro ako se didanozin primjenjuje istodobno s ribavirinom. U slučajevima primjene ribavirina, zabilježene su pojave zatajenja jetre sa smrtnim ishodom, kao i periferna neuropatija, pankreatitis i simptomatska hiperlaktatemija/laktička acidoza.

Prijavljeno je pogoršanje anemije uslijed primjene ribavirina dok je zidovudin bio dio režima liječenja HIV-a, iako se točan mehanizam još treba razjasniti. Istovremena primjena ribavirina i zidovudina ne preporučuje se zbog povećanog rizika od anemije (vidjeti dio 4.4). Ukoliko je došlo do anemije, treba razmotriti zamjenu zidovudina u režimu kombinirane antiretrovirusne terapije. To je naročito važno za bolesnike kod kojih je već zabilježena anemija uzrokovana zidovudinom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni pegiliranoga interferona alfa-2a u trudnica ne postoje ili su ograničeni. Istraživanja interferona alfa-2a u životinja pokazala su njihovu reprodukcijsku toksičnost (vidjeti dio 5.3), a mogući rizik za ljude nije poznat. Pegasys se tijekom trudnoće uzima samo ako moguća korist opravdava mogući rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se peginterferon alfa-2a ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Zbog mogućih nuspojava u dojenčadi, dojenje treba prekinuti prije početka liječenja.

Plodnost

Nema podataka o učincima peginterferona alfa-2a na plodnost žena. Pri primjeni peginterferona alfa-2a u ženki majmuna opaženo je produljenje menstrualnog ciklusa (vidjeti dio 5.3).

Primjena s ribavirinom

Značajni teratogeni i/ ili embriocidni učinci dokazani su u svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu. U trudnica je liječenje ribavirinom kontraindicirano. Mora se poduzeti potpuna zaštita radi izbjegavanja trudnoće u bolesnica odnosno partnerica bolesnika koji primaju Pegasys u kombinaciji s ribavirinom. Bolesnice u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovite mjere kontracepcije za vrijeme liječenja i 4 mjeseca nakon prestanka liječenja. Bolesnici ili njihove partnerice moraju koristiti učinkovite mjere kontracepcije za vrijeme liječenja i 7 mjeseca nakon prestanka liječenja. Pogledati sažetak opisa svojstava za ribavirin.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Pegasys malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike sa simptomima omaglice, konfuzije, pospanosti ili zamora treba upozoriti da ne voze odnosno da ne upravljaju strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Kronični hepatitis C

Učestalost i intenzitet najčešće prijavljenih nuspojava sličan je u bolesnika liječenih lijekom Pegasys i onih liječenih interferonom alfa-2a (vidjeti Tablicu 9). Najčešće zabilježene nuspojave pri liječenju lijekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma bile su uglavnom blagoga do umjerenog intenziteta bez potrebe za promjenom doze odnosno prekidom liječenja.

Kronični hepatitis B

Klinička ispitivanja liječenja u trajanju od 48 tjedana i praćenja tijekom sljedeća 24 tjedna, pokazala su da je sigurnosni profil lijeka Pegasys u kroničnom hepatitisu B sličan profilu zabilježenom kod kroničnog hepatitisa C. Izuzev vrućice, učestalost većine prijavljenih nuspojava zamjetno je niža u bolesnika liječenih samo lijekom Pegasys s kroničnim hepatitisom B u usporedbi s bolesnicima s HCV-om liječenih samo lijekom Pegasys. (vidjeti tablicu 9). Nuspojave su se pojavile u 88% bolesnika liječenih lijekom Pegasys u usporedbi s 53% bolesnika u usporednoj skupini liječenoj lamivudinom, dok su se u 6% bolesnika liječenih lijekom Pegasys i 4% bolesnika liječenih lamivudinom tijekom ispitivanja pojavile ozbiljne nuspojave. Nuspojave ili poremećaji u laboratorijskim parametrima doveli su do povlačenja 5% bolesnika iz liječenja lijekom Pegasys, dok je iz liječenja lamivudinom iz istih razloga povučeno manje od 1% bolesnika. Postotak bolesnika s cirozom, koji je povučen iz liječenja, sličan je postotku ukupne populacije u svakoj liječenoj skupini.

Kronični hepatitis C u bolesnika koji nisu odgovorili na ranije liječenje

Općenito, sigurnosni profil primjene lijeka Pegasys u kombinaciji s ribavirinom u bolesnika koji nisu odgovorili na ranije liječenje, bio je sličan onome u bolesnika koji još nikada nisu bili liječeni. U kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika koji nisu odgovorili na ranije liječenje pegiliranim interferonom alfa-2b/ribavirinom, a u kojem su bolesnici liječeni u trajanju od 48 ili 72 tjedna, učestalost prekida liječenja lijekom Pegasys i prekida liječenja ribavirinom zbog nuspojava ili laboratorijskih poremećaja bila je 6% odnosno 7% u grupi koja je liječena 48 tjedana te 12% odnosno 13% u grupi koja je liječena 72 tjedna. Slično tome, u bolesnika s cirozom ili razvojem ciroze, učestalost prekida liječenja lijekom Pegasys i prekida liječenja ribavirinom bila je veća u grupama koje su liječene 72 tjedna (13% odnosno 15%) nego u grupama koje su liječene 48 tjedana (6% odnosno 6%). Bolesnici u kojih je ranije liječenje pegiliranim interferonom alfa-2b/ribavirinom prekinuto zbog hematološke toksičnosti bili su izuzeti i nisu bili uključeni u ovo ispitivanje.

U jednom drugom kliničkom ispitivanju, bolesnici s uznapredovalom fibrozom ili cirozom (stupanj od 3 do 6 po Ishaku) i najnižim početnim brojem trombocita od 50 000/mm3, liječeni su 48 tjedana. Laboratorijski hematološki poremećaji primijećeni tijekom prvih 20 tjedana ispitivanja obuhvaćali su anemiju (u 26% bolesnika razina hemoglobina bila je < 10 g/dl), neutropeniju (u 30% bolesnika ABN je bio < 750/mm3) i trombocitopeniju (u 13% bolesnika broj trombocita bio je < 50 000/mm3) (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s kroničnim hepatitisom C i HIV koinfekcijom

Prijavljeni profili kliničkih nuspojava za Pegasys, sam ili u kombinaciji s ribavirinom, u bolesnika istodobno zaraženih HIV-om i HCV-om slični su profilima zabilježenima u bolesnika zaraženih samo HCV-om. Za ≥ 1% do ≤ 2% bolesnika zaraženih HIV-om i HCV-om na kombiniranom liječenju lijekom Pegasys i ribavirinom, prijavljene su i druge nuspojave: hiperlaktacidemija/laktična acidoza, gripa, upala pluća, afektivna labilnost, apatija, tinitus, bol u ždrijelu i grkljanu, heilitis, stečena lipodistrofija i kromaturija. Liječenje lijekom Pegasys bilo je povezano sa smanjenjem ukupnog broja CD4+ stanica u razdoblju od 4 tjedna bez smanjenja postotka (udjela) CD4+ stanica. Smanjenje broja CD4+ stanica reverzibilno je nakon smanjenja doze ili prekida liječenja. Primjena lijeka Pegasys nije imala vidljiv negativan učinak na kontrolu HIV viremije tijekom liječenja ili razdoblja praćenja. Za

bolesnike istodobno zaražene HIV-om i HCV-om s brojem CD4+ stanica < 200/µl, dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti.

Tablični prikaz nuspojava

U tablici 9 nalazi se sažetak prijavljenih nuspojava za liječenje samo lijekom Pegasys u bolesnika s kroničnim hepatitisom B ili C i za kombinirano liječenje lijekom Pegasys i ribavirinom u bolesnika s kroničnim hepatitisom C. Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima grupirane su prema učestalosti određenoj na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Za spontane prijave nuspojava nakon stavljanja lijeka u promet učestalost je nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su poredane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 9: Prijavljene nuspojave pri liječenju samo lijekom Pegasys u bolesnika oboljelih od HBV-a ili HCV-a ili pri kombiniranoj terapiji lijekom Pegasys i ribavirinom u bolesnika oboljelih od HCV-a tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

Nepoznata

sustav

 

 

 

 

rijetko

učestalost

Infekcije i

 

bronhitis,

upala pluća,

endokarditis,

 

sepsa

infestacije

 

infekcija gornjeg

infekcija kože

upala vanjskog

 

 

 

 

dišnog sustava,

 

uha

 

 

 

 

oralna

 

 

 

 

 

 

kandidijaza,

 

 

 

 

 

 

herpes simpleks,

 

 

 

 

 

 

gljivične, virusne

 

 

 

 

 

 

i bakterijske

 

 

 

 

 

 

infekcije

 

 

 

 

Dobroćudne i

 

 

novotvorina

 

 

 

zloćudne

 

 

jetre

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

trombocitopenija,

 

pancitopenija

aplastična

izolirana

krvi i limfnog

 

anemija,

 

 

anemija

aplazija

sustava

 

limfadenopatija

 

 

 

crvene krvne

 

 

 

 

 

 

loze

Poremećaji

 

 

sarkoidoza,

anafilaksija,

idiopatska

odbacivanje

imunološkog

 

 

tiroiditis

sistemski

ili

jetrenog ili

sustava

 

 

 

eritematozni

trombotska

bubrežnog

 

 

 

 

lupus,

trombocito-

presatka,

 

 

 

 

reumatoidni

penijska

Vogt-

 

 

 

 

artritis

purpura

Koyanagi-

 

 

 

 

 

 

Harada

 

 

 

 

 

 

bolest

Endokrini

 

hipotireoidizam,

dijabetes

dijabetička

 

 

poremećaji

 

hipertireoidizam

 

ketoacidoza

 

 

Poremećaji

anoreksija

 

dehidracija

 

 

 

metabolizma i

 

 

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

depresija*,

agresija,

samoubilačke

samoubojstvo,

 

manija,

poremećaji

anksioznost,

promjene

misli,

psihotični

 

bipolarni

 

nesanica*

raspoloženja,

halucinacije

poremećaji

 

poremećaji,

 

 

emocionalni

 

 

 

pomisao na

 

 

poremećaji,

 

 

 

ubojstvo

 

 

nervoza, smanjen

 

 

 

 

 

 

libido

 

 

 

 

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

Nepoznata

sustav

 

 

 

 

rijetko

učestalost

Poremećaji

glavobolja,

sinkopa,

periferna

koma,

 

cerebralna

živčanog

omaglica*,

migrena,

neuropatija

konvulzije,

 

ishemija

sustava

otežana

oštećenje

 

paraliza lica

 

 

 

koncentracija

pamćenja,

 

 

 

 

 

 

slabost,

 

 

 

 

 

 

hipoestezija,

 

 

 

 

 

 

hiperestezija,

 

 

 

 

 

 

parestezija,

 

 

 

 

 

 

tremor,

 

 

 

 

 

 

poremećaj okusa,

 

 

 

 

 

 

noćne more,

 

 

 

 

 

 

somnolencija

 

 

 

 

Poremećaji

 

nejasan vid, bol u

retinalno

optička

gubitak

serozna

oka

 

oku, upala oka,

krvarenje

neuropatija,

vida

odvajanja

 

 

kseroftalmija

 

edem papile

 

retine

 

 

 

 

vidnog živca,

 

 

 

 

 

 

poremećaj

 

 

 

 

 

 

krvnih žila

 

 

 

 

 

 

mrežnice,

 

 

 

 

 

 

retinopatija,

 

 

 

 

 

 

ulkus rožnice

 

 

Poremećaji

 

vrtoglavica,

gubitak sluha

 

 

 

uha i labirinta

 

uhobolja

 

 

 

 

Srčani

 

tahikardija,

 

infarkt

 

 

poremećaji

 

periferni edem,

 

miokarda,

 

 

 

 

palpitacije

 

kongestivno

 

 

 

 

 

 

zatajenje srca,

 

 

 

 

 

 

kardiomiopatija,

 

 

 

 

 

 

angina, aritmija,

 

 

 

 

 

 

fibrilacija atrija,

 

 

 

 

 

 

perikarditis,

 

 

 

 

 

 

supraventrikula-

 

 

 

 

 

 

rna tahikardija

 

 

Krvožilni

 

navale crvenila

hipertenzija

cerebralno

 

periferna

poremećaji

 

 

 

krvarenje,

 

ishemija,

 

 

 

 

vaskulitis

 

pigmentacija

 

 

 

 

 

 

jezika

Poremećaji

dispneja,

dispneja u

piskanje

intersticijski

 

plućna

dišnog sustava,

kašalj

naporu,

 

pneumonitis

 

arterijska

prsišta i

 

epistaksa,

 

uključujući

 

hipertenzija§

sredoprsja

 

nazofaringitis,

 

smrtni ishod,

 

 

 

 

kongestija

 

plućna embolija

 

 

 

 

sinusa,

 

 

 

 

 

 

kongestija nosa,

 

 

 

 

 

 

rinitis, grlobolja

 

 

 

 

Poremećaji

proljev*,

povraćanje,

gastrointestinalno

peptični ulkus,

 

ishemični

probavnog

mučnina*, bol

dispepsija,

krvarenje

pankreatitis

 

kolitis

sustava

u trbuhu*

disfagija,

 

 

 

 

 

 

ulceracija u usnoj

 

 

 

 

 

 

šupljini,

 

 

 

 

 

 

krvarenje iz

 

 

 

 

 

 

desni, glositis,

 

 

 

 

 

 

stomatitis,

 

 

 

 

 

 

flatulencija,

 

 

 

 

 

 

suha usta

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

poremećaj rada

zatajenje jetre,

 

 

jetre i žuči

 

 

jetre

kolangitis,

 

 

 

 

 

 

masna jetra

 

 

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

Nepoznata

sustav

 

 

 

 

rijetko

učestalost

Poremećaji

alopecija,

psorijaza,

 

 

Stevens-

 

kože i

dermatitis,

urtikarija, ekcem,

 

 

Johnsonov

 

potkožnog

svrbež, suha

osip, pojačano

 

 

sindrom,

 

tkiva

koža

znojenje,

 

 

toksična

 

 

 

poremećaj kože,

 

 

epidermalna

 

 

 

fotoosjetljivost,

 

 

nekroliza,

 

 

 

noćno znojenje

 

 

angioedem,

 

 

 

 

 

 

multiformni

 

 

 

 

 

 

eritem

 

Poremećaji

mialgija,

bol u leđima,

 

miozitis

 

rabdomioliza

mišićno-

artralgija

artritis, slabost

 

 

 

 

koštanog

 

mišića, bolovi u

 

 

 

 

sustava i

 

kostima, bol u

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

vratu, bol u

 

 

 

 

 

 

mišićima i

 

 

 

 

 

 

kostima, grčevi u

 

 

 

 

 

 

mišićima

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

zatajenje

 

 

bubrega i

 

 

 

bubrega

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

impotencija

 

 

 

 

reproduktivnog

 

 

 

 

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

 

Opći

pireksija,

bol u prsištu,

 

 

 

 

poremećaji i

tresavica*,

bolest nalik gripi,

 

 

 

 

reakcije na

bol*, astenija,

slabost, letargija,

 

 

 

 

mjestu

umor, reakcija

navale vrućine,

 

 

 

 

primjene

na mjestu

žeđ

 

 

 

 

 

injiciranja*,

 

 

 

 

 

 

razdražljivost*

 

 

 

 

 

Pretrage

 

smanjenje težine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ozljede,

 

 

 

predoziranje

 

 

trovanja i

 

 

 

 

 

 

proceduralne

 

 

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

 

 

* Te su nuspojave česte (≥ 1/100 i < 1/10) u bolesnika s kroničnim hepatitisom B liječenih samo lijekom

Pegasys

§ Značajka skupine lijekova koji sadrže interferon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija

Opis odabranih nuspojava

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon alfa, posebice u bolesnika s faktorima rizika za PAH (poput portalne hipertenzije, infekcije HIV-om, ciroze). Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama najčešće nekoliko mjeseci nakon početka liječenja inteferonom alfa.

Laboratorijski nalazi

Liječenje lijekom Pegasys povezano je sa sljedećim patološkim laboratorijskim nalazima: povišene vrijednosti ALT-a, povišene razine bilirubina, poremećeni elektroliti (hipokalijemija, hipokalcemija, hipofosfatemija), hiperglikemija, hipoglikemija i povišeni trigliceridi (vidjeti dio 4.4). Tijekom liječenja samo lijekom Pegasys, kao i u kombiniranoj primjeni s ribavirinom, do 2% bolesnika je imalo povišene razine ALT-a zbog čega su doze morale biti prilagođene ili liječenje prekinuto.

Liječenje lijekom Pegasys povezano je sa smanjenjem hematoloških vrijednosti (leukopenija, neutropenija, limfopenija, trombocitopenija i smanjenje hemoglobina) koje su se uglavnom

popravljale nakon prilagodbe doze i vraćale na razine koje su zabilježene prije liječenja unutar 4-8 tjedana po prestanku liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Umjerena neutropenija (ABN: 0,749 - 0,5 x 109/l) zamijećena je u 24% (216/887), a izražena neutropenija (ABN: <0,5 x 109/l) u 5% (41/887) bolesnika koji su 48 tjedana primali Pegasys u dozi od 180 mikrograma u kombinaciji s ribavirinom od 1000/1200 miligrama.

Neutralizirajuća antitijela

1-5% bolesnika liječenih lijekom Pegasys razvilo je neutralizirajuća antitijela. Kao i s drugim interferonima, češća pojava neutralizirajućih antitijela primijećena je u slučaju kroničnog hepatitisa B. Ni u jednoj bolesti, međutim, to nije bilo u vezi s nedostatkom terapijskog odgovora.

Funkcija štitnjače

Liječenje lijekom Pegasys povezano je s klinički značajnim promjenama laboratorijskih nalaza štitnjače, koji zahtijevaju kliničku intervenciju (vidjeti dio 4.4). Učestalost ovih nalaza (4,9%) u liječenju bolesnika koji su primali Pegasys i ribavirin (NV15801) bila je slična onoj u liječenju drugim interferonima.

Laboratorijske vrijednosti za bolesnike koinficirane HIV-om i HCV-om

Premda su se hematološke toksičnosti u vidu neutropenije, trombocitopenije i anemije češće pojavljivale u bolesnika koinficiranih HIV-om i HCV-om, većinom su se mogle korigirati smanjenjem doze i upotrebom faktora rasta, a u rjeđim slučajevima su zahtijevale prijevremeni prekid liječenja. Smanjenje razina ABN na manje od 500 stanica/mm3 primijećeno je u 13% bolesnika koji su primali samo Pegasys, odnosno u 11% bolesnika koji su primali kombinirano liječenje. Smanjenje broja trombocita na manje od 50 000/mm3, primijećeno je u 10% bolesnika koji su primali samo Pegasys odnosno u 8% bolesnika koji su primali kombinirano liječenje. Anemija (hemoglobin < 10g/dl) je zabilježena u 7% bolesnika koji su primali samo Pegasys odnosno u 14% bolesnika koji su primali kombinirano liječenje.

Pedijatrijska populacija

Kronični hepatitis C

U kliničkom ispitivanju sa 114 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 5 do 17 godina) liječenih lijekom Pegasys samim ili u kombinaciji s ribavirinom (vidjeti dio 5.1), dozu je bilo potrebno prilagoditi u približno jedne trećine bolesnika, najčešće zbog neutropenije i anemije. U načelu je sigurnosni profil opažen u pedijatrijskih bolesnika bio sličan onome u odraslih. U pedijatrijskom su ispitivanju najčešće nuspojave u bolesnika liječenih kombiniranom terapijom lijekom Pegasys i ribavirinom tijekom

48 tjedana bile bolest nalik gripi (91%), glavobolja (64%), gastrointestinalni poremećaj (56%) i reakcije na mjestu injekcije (45%). Cjeloviti popis nuspojava prijavljenih u toj terapijskoj skupini (n=55) nalazi se u tablici 10. Sedam bolesnika koji su primali kombinaciju lijeka Pegasys i ribavirina tijekom 48 tjedana prekinulo je liječenje zbog sigurnosnih razloga (depresija, abnormalni rezultati psihijatrijske evaluacije, prolazna sljepoća, eksudati u mrežnici, hiperglikemija, šećerna bolest tipa 1 i anemija). Većina prijavljenih nuspojava bile su blage ili umjerene težine. Teške nuspojave prijavljene su u 2 bolesnika u skupini liječenoj kombinacijom Pegasys plus ribavirin (hiperglikemija i kolecistektomija).

Tablica 10: Nuspojave prijavljene u pedijatrijskih bolesnika zaraženih HCV-om koji su primali Pegasys plus ribavirin u ispitivanju NV17424

Organski sustav

Vrlo često

Često

Infekcije i infestacije

 

infektivna mononukleoza,

 

 

streptokokni faringitis, gripa,

 

 

virusni gastroenteritis, kandidijaza,

 

 

gastroenteritis, apsces zuba,

 

 

ječmenac, infekcija mokraćnog

 

 

sustava, nazofaringitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

anemija

Poremećaji metabolizma i prehrane

smanjen tek

hiperglikemija, šećerna bolest tipa 1

Psihijatrijski poremećaji

nesanica

depresija, anksioznost, halucinacije,

 

 

abnormalno ponašanje, agresivnost,

 

 

bijes, poremećaj pozornosti s

 

 

hiperaktivnošću

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

omaglica, poremećaj pozornosti,

 

 

migrena

Poremećaji oka

 

prolazna sljepoća, eksudati u

 

 

mrežnici, poremećaj vida, iritacija

 

 

oka, bol u oku, svrbež oka

Poremećaji uha i labirinta

 

bol u uhu

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

dispneja, epistaksa

sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

probavni poremećaj

bol u gornjem dijelu abdomena,

 

 

stomatitis, mučnina, aftozni

 

 

stomatitis, poremećaj usta

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

osip, svrbež, alopecija

otečeno lice, izbijanje kožnih

 

 

promjena uzrokovano lijekom

Poremećaji mišićno-koštanog

mišićno-koštana bol

bol u leđima, bol u udovima

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog

 

dizurija, inkontinencija, poremećaj

sustava

 

mokraćnog sustava

Poremećaji reproduktivnog sustava

 

vaginalni iscjedak

i dojki

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

bolest nalik gripi, reakcija na mjestu

pireksija, hematom na mjestu uboda

mjestu primjene

uboda, razdražljivost, umor

u žilu, bol

 

 

 

Pretrage

 

abnormalni rezultati psihijatrijske

 

 

evaluacije

Operativni i medicinski postupci

 

vađenje zuba, kolecistektomija

 

 

 

Socijalne okolnosti

 

poteškoće u obrazovanju

 

 

 

Primijećen je zastoj u rastu pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.4). U pedijatrijskih bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Pegasys i ribavirina je nakon 48 tjedana liječenja došlo do kašnjenja u prirastu tjelesne težine i visine u odnosu na početne vrijednosti. Tijekom liječenja smanjili su se njihovi percentili “težine za dob” i “visine za dob” u odnosu na normativnu populaciju. Na kraju dvogodišnjeg praćenja nakon liječenja većina se bolesnika vratila na početne percentile normativne krivulje porasta tjelesne težine i visine (srednja vrijednost percentile težine bila je 64% na početku i 60% dvije godine nakon završetka liječenja; srednja vrijednost percentile visine bila je 54% na početku i 56% dvije godine nakon završetka liječenja). Na kraju liječenja je na normativnim krivuljama rasta u 43% bolesnika došlo do smanjenja percentile težine za 15 percentila ili više, a u njih 25% (13 od 53) do smanjenja percentile visine za 15 percentila ili više. Dvije godine nakon liječenja 16% (6 od 38) bolesnika ostalo je 15 percentila ili više ispod početne krivulje tjelesne težine, a 11% (4 od 38) njih je ostalo 15 percentila ili više ispod početne krivulje visine.

55% (21 od 38) ispitanika koji su završili originalno ispitivanje uključeno je u dugoročno praćenje u trajanju do 6 godina nakon liječenja. Ispitivanje je pokazalo da se oporavak rasta zabilježen 2 godine nakon liječenja održao do 6 godina nakon liječenja. Šest godina nakon liječenja, nekolicina bolesnika, koji su 2 godine nakon liječenja bili više od 15 percentila ispod početne krivulje visine, se ili vratila na

percentile visine usporedive s početnim vrijednostima ili je bio utvrđen uzročni faktor nepovezan s liječenjem. Podaci iz dugoročnog praćenja nisu dovoljni kako bi se zaključilo da je zastoj rasta uslijed izloženosti lijeku Pegasys uvijek reverzibilan.

Laboratorijske vrijednosti

Sniženje vrijednosti hemoglobina, neutrofila i trombocita može zahtijevati smanjenje doze ili Trajan prekid liječenja (vidjeti tablicu 3 i tablicu 7). Većina laboratorijskih odstupanja primijećenih tijekom kliničkih ispitivanja vratila se na početne vrijednosti ubrzo nakon prekida liječenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Zabilježeni su slučajevi predoziranja lijekom Pegasys u kojima su bolesnici primili od dvije injekcije tijekom dva uzastopna dana (umjesto jedanput tjedno) pa sve do jedne injekcije dnevno tijekom cijelog tjedna (tj. 1260 mikrograma na tjedan). Nijedan od tih bolesnika nije imao niti neočekivane niti ozbiljne tegobe, kao ni tegobe koje bi ograničavala daljnje liječenje. U kliničkim ispitivanjima tumora bubrežnih stanica odnosno kronične mijeloične leukemije, bolesnici su primali tjedne doze od 540 odnosno 630 mikrograma lijeka Pegasys. Kao i kod uobičajene interferonske terapije, simptomi toksičnosti kod kojih se doza morala prilagoditi, bili su zamor, povišeni jetreni enzimi, neutropenija i trombocitopenija.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, interferoni, ATK oznaka: L03AB11

Mehanizam djelovanja

Konjugacijom PEG reagensa (bis-monometoksipolietilenglikol) s interferonom alfa-2a, dobiven je pegilirani interferon alfa-2a (Pegasys). Kao i interferon alfa-2a, tako i Pegasys djeluje antivirusno i antiproliferativno in vitro.

Interferon alfa-2a konjugira se s bis-[monometoksipolietilenglikolom] u supstitucijskom omjeru od jednog mola polimera za jedan mol proteina. Prosječna molekularna masa iznosi otprilike 60 000, od čega proteinski dio čini otprilike 20 000.

Farmakodinamički učinci

U bolesnika s hepatitisom C koji su nakon primjene lijeka Pegasys u dozi od 180 mikrograma postigli virološki odgovor, razine HCV RNK opadaju u dvije faze. U bolesnika koji postignu trajan odgovor, do prve faze sniženja razine HCV RNK dolazi 24-36 sati nakon primjene prve doze lijeka Pegasys, nakon čega slijedi druga faza sniženja razine HCV RNK u sljedećih 4-16 tjedana. Ribavirin nije imao značajnoga učinka na početnu kinetiku virusa u prvih 4-6 tjedana u bolesnika koji su liječeni kombinacijom ribavirina i pegiliranog interferona alfa-2a odnosno interferona alfa.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Kronični hepatitis B

Predvidljivost odgovora

Metaanaliza na razini bolesnika koja je obuhvatila 9 kliničkih ispitivanja lijeka Pegasys (n=1423) provedenih u HBeAg-pozitivnih i HBeAg-negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B pokazala je da se na temelju razina HBsAg i HBV DNK u 12. tjednu liječenja kod određenih genotipova može predvidjeti konačan ishod liječenja u 24. tjednu nakon liječenja. Mjere valjanosti ovih bioloških biljega prikazane su u tablici 11. Ne može se odrediti nijedan pojedinačni biološki biljeg s graničnom vrijednošću koji optimizira sve mjere valjanosti (negativna prediktivna vrijednost [NPV], osjetljivost, specifičnost) i praktične značajke (jednostavnost, praktičnost). Kada se razmatra rani prekid liječenja, to treba procijeniti u kontekstu konkretne kliničke situacije.

U HBeAg-pozitivnih bolesnika s infekcijom HBV-om genotipa B i C, vrijednosti HBsAg

> 20 000 IU/ml ili HBV DNK > 8 log10 IU/ml u 12. tjednu nakon početka liječenja povezane su s velikom vjerojatnošću nepostizanja HBeAg serokonverzije i vrijednosti HBV DNK < 2000 IU/ml u 24. tjednu nakon liječenja (NPV > 90%). Kod HBV-a genotipa A i D veličina podskupina nije bila dovoljna za analizu.

U HBeAg-negativnih bolesnika s infekcijom HBV-om genotipa D, vrijednosti HBsAg > 20 000 IU/ml ili HBV DNK > 6,5 log10 IU/ml u 12. tjednu nakon početka liječenja povezane su s velikom vjerojatnošću nepostizanja vrijednosti HBV DNK < 2000 IU/ml i normalizacije ALT-a u 24. tjednu nakon liječenja. Veličina podskupine s HBV-om genotipa A nije bila dovoljna za analizu. Ne može se odrediti nijedan biološki biljeg s prihvatljivom prognostičkom vrijednošću za HBeAg-negativne bolesnike s HBV-om genotipa B ili C.

Mogu se razmotriti drugi objavljeni biološki biljezi prisutni tijekom liječenja na temelju kojih se može predvidjeti konačan ishod liječenja lijekom Pegasys.

Tablica 11: Prognostičke vrijednosti pojedinih bioloških biljega u 12. tjednu liječenja u HBeAg-pozitivnih i HBeAg-negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B prema genotipu

Genotip

Granična vrijednost (IU/ml)

NPV

Osjetljivost

Specifičnost

 

HBeAg-pozitivni(a)

 

 

B

HBsAg > 20,000

0,93

0,96

0,23

HBV DNK > 8 log10

0,90

0,94

0,26

 

C

HBsAg > 20 000

0,96

0,97

0,22

HBV DNK > 8 log10

0,98

0,98

0,19

 

 

HBeAg-

negativni(a)

 

 

D

HBsAg > 20 000

0,91

0,94

0,16

HBV DNK > 6,5 log10

1,00

1,00

0,11

 

NPV= negativna prediktivna vrijednost; Osjetljivost = % svih bolesnika s odgovorom koji nisu ispunili kriterije za prekid liječenja; Specifičnost = % svih bolesnika bez odgovora koji su ispunili kriterije za prekid liječenja

(a) Odgovor na liječenje u HBeAg-pozitivnih bolesnika definiran je kao HBeAg serokonverzija (definirana kao nestanak HBeAg i prisutnost anti-HBe protutijela) + HBV DNK < 2000 IU/ml 6 mjeseci nakon liječenja, dok je odgovor na liječenje u HBeAg-negativnih bolesnika definiran kao HBV DNK < 2000 IU/ml + normalizacija ALT-a 6 mjeseci nakon liječenja.

U sva su klinička ispitivanja uključeni bolesnici s kroničnim hepatitisom B koji su imali aktivnu replikaciju virusa dokazanu pomoću HBV DNK, povišene razine ALT-a i nalaz biopsije jetre u skladu s kroničnim hepatitisom. U ispitivanje WV16240 uključeni su bolesnici pozitivni na HBeAg, dok su u ispitivanje WV16241 uključeni bolesnici negativni na HBeAg i pozitivni na anti-HBe. U oba ispitivanja liječenje je trajalo 48 tjedana, uz praćenje kroz dodatna 24 tjedna bez liječenja. U oba ispitivanja uspoređivala se primjena lijeka Pegasys i placeba u odnosu na Pegasys i lamivudin odnosno sam lamivudin. U ova klinička ispitivanja nisu bili uključeni bolesnici koinficirani HBV-om i

HIV-om.

U tablici 12 navedene su stope odgovora na kraju faze praćenja u ova dva ispitivanja. U ispitivanju WV16240 primarni pokazatelji djelotvornosti bili su HBeAg serokonverzija i HBV-DNK manje od 105 kopija/ml. U ispitivanju WV16241 primarni pokazatelji djelotvornosti bili su normalizacija ALT-a

i HBV-DNK manja od 2 x 104 kopija/ml. HBV-DNK mjerena je pomoću COBAS AMPLICOR HBV MONITOR testa (uz prag otkrivanja od 200 kopija/ml).

Ukupno je 283/1351 (21%) bolesnika imalo uznapredovalu fibrozu ili cirozu, a 85/1351 (6%) imalo je cirozu. Nije bilo razlike u stopi odgovora između navedenih bolesnika i bolesnika bez uznapredovale fibroze ili ciroze.

Tablica 12: Serološki, virološki i biokemijski odgovor kod kroničnog hepatitisa B

 

 

HBeAg pozitivni

 

HBeAg negativni / anti-HBe pozitivni

 

ispitivanje WV16240

ispitivanje WV16241

 

 

 

 

 

 

 

Parametar

Pegasys

Pegasys

Lamivudin

Pegasys

Pegasys

Lamivudin

odgovora

100 mg

100 mg

 

mikrograma

mikrograma

 

mikrograma

mikrograma

 

 

i

i

 

i

i

 

 

placebo

lamivudin

 

placebo

lamivudin

 

 

 

100 mg

(N=272)

 

100 mg

(N=181)

 

(N=271)

(N=271)

 

(N=177)

(N=179)

 

HBeAg

32% #

27%

19%

N/P

N/P

N/P

serokonverzija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HBV DNK

32% #

34%

22%

43% #

44%

29%

odgovor *

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALT

41% #

39%

28%

59% #

60%

44%

normalizacija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HBsAg

3% #

3%

0%

3%

2%

0%

serokonverzija

 

 

 

 

 

 

*Za HBeAg-pozitivne bolesnike: HBV DNK < 105 kopija/ml

Za HBeAg-negativne / anti-HBe-pozitivne bolesnike: HBV DNK < 2 x 104 kopija/ml

# p-vrijednost (u odnosu na lamivudin) < 0.01 (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test)

Histološki odgovor bio je sličan u sve tri liječene skupine u svakom ispitivanju; međutim, bilo je vrlo vjerojatno da će bolesnici koji su pokazivali trajni virološki odgovor 24 tjedna nakon završetka liječenja pokazivati i histološki napredak.

Svi bolesnici koji su završili ispitivanja faze III bili su pogodni za uključivanje u ispitivanje dugotrajnog praćenja (WV16866). Među bolesnicima iz ispitivanja WV16240, koji su liječeni samo lijekom Pegasys i bili uključeni u ispitivanje dugotrajnog praćenja, stopa održane HBeAg serokonverzije u razdoblju od 12 mjeseci nakon završetka liječenja iznosila je 48% (73/153). U bolesnika koji su bili liječeni samo lijekom Pegasys u ispitivanju WV16241, stopa HBV DNK odgovora i normalizacija ALT-a u razdoblju od 12 mjeseci nakon završetka liječenja iznosile su 42% (41/97) odnosno 59% (58/99).

Kronični hepatitis C

Predvidljivost odgovora

Vidjeti dio 4.2, u tablici 2.

Odgovor na dozu kod liječenja samo lijekom Pegasys

U izravnoj usporedbi s dozom od 90 mikrograma, doza od 180 mikrograma pokazala je bolji trajni virološki odgovor u bolesnika s cirozom, dok su u ispitivanju bolesnika bez ciroze dobiveni rezultati za doze od 135 mikrograma i 180 mikrograma bili vrlo slični.

Potvrđujuća klinička ispitivanja kod odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

Sva su klinička ispitivanja provedena na bolesnicima koji nikada nisu primali interferon, a kod kojih je kronični hepatitis C potvrđen mjerljivim razinama serumskih HCV RNK, povišenim razinama ALT-a (s izuzetkom studije NR 16071) i biopsijom jetre koja je u skladu s kroničnim hepatitisom. Ispitivanje NV15495 obuhvatilo je bolesnike s histološkom dijagnozom ciroze (oko 80%) odnosno prijelaza u cirozu (oko 20%). U ispitivanje NR15961 bili su uključeni samo bolesnici koinficirani HIV-om i HCV-om (vidjeti tablicu 21). Ti su bolesnici imali stabilnu bolest uzrokovanu HIV-om i prosječan broj CD4 T-stanica iznosio je oko 500 stanica/µl.

Za načine liječenja, trajanje terapije i rezultate ispitivanja bolesnika inficiranih samo HCV-om kao i za bolesnike koinficirane HIV-om i HCV-om, pogledajte u tablice 13, 14, 15, te tablicu 21. Virološki

odgovor definiran je kao nemjerljiva količina HCV RNK mjerena testom COBAS AMPLICOR HCV, verzija 2.0 (uz granicu otkrivanja 100 kopija/ml, što je ekvivalent 50 internacionalnih jedinica/ml), a trajni odgovor kao jedan negativni nalaz oko 6 mjeseci nakon završetka terapije.

Tablica 13: Virološki odgovor u bolesnika inficiranih HCV-om

 

 

Monoterapija lijekom Pegasys

 

Kombinirana terapija lijekom Pegasys

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s cirozom i bez nje

 

Bolesnici s cirozom

Bolesnici s cirozom i bez nje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanja NV15496+

 

Ispitivanje

Ispitivanje

Ispitivanje

 

NV15497+NV15801

 

NV15495

NV15492

NV15801

 

Pegasys

 

Interferon

 

Pegasys

Interferon

Pegasys

Pegasys

Interferon

 

 

alfa-2a

 

alfa-2a

alfa-2b

 

mikrograma

 

6 MIU/3 MIU

 

mikrograma

3 MIU

mikrograma

mikrograma

3 MIU

 

 

 

i

 

 

 

i

i

i

 

 

 

3 MIU

 

 

 

Ribavirin

Ribavirin

Ribavirin

 

 

 

 

 

 

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

(N=701)

 

(N=478)

 

(N=87)

(N=88)

(N=436)

(N=453)

(N=444)

 

48 tjedana

 

48 tjedana

 

48 tjedana

48 tjedana

48 tjedana

48 tjedana

48 tjedana

Odgovor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

na kraju

55-69%

 

22-28%

 

44%

14%

68%

69%

52%

liječenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ukupni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trajni

28-39%

 

11-19%

 

30%*

8%*

63%

54%**

45%**

odgovor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*95% CI za

razliku: 11% do 33%

p-vrijednost (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test)=0,001

 

**95% CI za razliku: 3% do 16%

p-vrijednost (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test)=0,003

 

Virološki odgovori bolesnika zaraženih HCV-om liječenih kombinacijom lijeka Pegasys i ribavirina ovisno o genotipu i količini virusa prije liječenja te ovisno o genotipu, količini virusa prije liječenja i brzom virološkom odgovoru u 4. tjednu sažeti su u tablici 14, odnosno tablici 15. Rezultati ispitivanja NV15942 daju osnove za preporuku režima liječenja na temelju genotipa, količine virusa na početku liječenja i virološkog odgovora u 4. tjednu liječenja (vidjeti tablice 1, 14 i 15).

Razlike između načina liječenja općenito nisu ovisile o prisutnosti/odsutnosti ciroze; stoga preporuke za liječenje za genotipove 1, 2 ili 3 ne ovise o ovoj početnoj karakteristici.

Tablica 14: Trajni virološki odgovor temeljem genotipa i količine virusa prije liječenja a nakon primjene lijeka Pegasys u kombinaciji s ribavirinom u bolesnika inficiranih HCV-om

 

 

 

 

Ispitivanje NV15942

 

 

 

Ispitivanje NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Interferon

 

180 mikro-

180 mikro-

180 mikro-

180 mikro-

180 mikro-

 

alfa-2b

 

 

grama

 

grama

 

grama

 

grama

grama

 

3 MIU

 

 

i

 

i

 

i

 

i

 

i

 

i

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

800 mg

1000/1200 mg

800 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 tjedna

24 tjedna

48 tjedana

48 tjedana

48 tjedana

48 tjedana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotip 1

29%

(29/101)

42%

(49/118)*

41%

(102/250)*

52%

(142/271)*

45%

(134/298)

36%

(103/285)

Mala količina virusa

41%

(21/51)

52%

(37/71)

55%

(33/60)

65%

(55/85)

53%

(61/115)

44%

(41/94)

Velika količina virusa

16%

(8/50)

26%

(12/47)

36%(69/190)

47%

(87/186)

40%

(73/182)

33%

(62/189)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

84%

(81/96)

81%

(117/144)

79%

(78/99)

80%(123/153)

71%(100/140)

61%

(88/145)

Mala količina virusa

85%

(29/34)

83%

(39/47)

88%

(29/33)

77%

(37/48)

76%

(28/37)

65%

(34/52)

Velika količina virusa

84%

(52/62)

80%

(78/97)

74%

(49/66)

82%

(86/105)

70%

(72/103)

58%

(54/93)

Genotip 4

(0/5)

(8/12)

(5/8)

(9/11)

(10/13)

(5/11)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mala količina virusa = ≤ 800 000 IU/ml; velika količina virusa = > 800 000 IU/ml

* Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 1000/1200 mg, 48 tj. u odnosu na Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 800 mg, 48 tj.: Omjer izgleda (95% CI) = 1,52 (1,07 do 2,17) P-vrijednost (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020

* Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 1000/1200 mg, 48 tj. u odnosu na Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 1000/1200 mg, 24 tj.: Omjer izgleda (95% CI) = 2,12 (1,30 do 3,46) P-vrijednost (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002

U ispitivanjima NV15942 i ML17131 (vidjeti tablicu 15) ispitivana je mogućnost skraćivanja trajanja terapije na 24 tjedna u bolesnika s genotipom 1 i 4 na temelju trajnog virološkog odgovora opaženog u bolesnika s brzim virološkim odgovorom u 4. tjednu.

Tablica 15: Trajni virološki odgovor zasnovan na brzom virološkom odgovoru (RVR) u 4. tjednu u bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 1 i 4 nakon kombinirane terapije lijekom Pegasys i ribavirinom

 

Ispitivanje NV15942

 

Ispitivanje ML17131

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 mikrograma

180 mikrograma

180 mikrograma

 

i

i

i

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 tjedna

48 tjedana

24 tjedna

Genotip 1 s RVR-om

90% (28/31)

92% (47/51)

77% (59/77)

Mala količina virusa

93% (25/27)

96% (26/27)

80% (52/65)

Velika količina virusa

75% (3/4)

88% (21/24)

58% (7/12)

Genotip 1 bez RVR-a

24% (21/87)

43% (95/220)

-

Mala količina virusa

27% (12/44)

50% (31/62)

-

Velika količina virusa

21% (9/43)

41% (64/158)

-

Genotip 4 s RVR-om

(5/6)

(5/5)

92% (22/24)

 

 

 

 

Genotip 4 bez RVR-a

(3/6)

(4/6)

-

mala količina virusa = ≤ 800 000 IU/ml; velika količina virusa = > 800 000 IU/ml

RVR (eng. rapid viral response) = brzi virološki odgovor (nemjerljiv HCV RNK) u 4. tjednu i nemjerljiv HCV RNK u 24. tjednu

Podaci, premda ograničeni, pokazuju da skraćivanje trajanja liječenja na 24 tjedna može biti povezano s većim rizikom pojave relapsa (vidjeti tablicu 16).

Tablica 16: Relaps virološkog odgovora na kraju liječenja za populaciju s brzim virološkim odgovorom (RVR)

 

Ispitivanje NV15942

Ispitivanje NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 mikrograma

180 mikrograma

180 mikrograma

 

i

i

i

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 tjedna

48 tjedana

48 tjedana

Genotip 1 s RVR-om

6,7% (2/30)

4,3% (2/47)

0% (0/24)

Mala količina virusa

3,8% (1/26)

0% (0/25)

0% (0/17)

Velika količina virusa

25% (1/4)

9,1% (2/22)

0% (0/7)

Genotip 4 s RVR-om

(0/5)

(0/5)

0% (0/4)

 

 

 

 

Mogućnost skraćivanja trajanja terapije na 16 tjedna u bolesnika s genotipom 2 ili 3 na temelju trajnog virološkog odgovora opaženog u bolesnika s brzim virološkim odgovorom do 4. tjedna ispitivana je u ispitivanju NV17317 (vidjeti tablicu 17).

U ispitivanju NV17317 na bolesnicima zaraženim virusnim genotipom 2 ili 3, svi su bolesnici primali Pegasys u dozi od 180 mikrograma primijenjenih supkutano jedanput tjedno i ribavirin u dozi od

800 mg, a randomizirani su za liječenje ili 16 ili 24 tjedna. Ukupno liječenje od 16 tjedana rezultiralo je slabijim trajnim virološkim odgovorom (65%) nego liječenje od 24 tjedna (76%) (p < 0,0001).

Trajni virološki odgovor postignut 16-tjednim liječenjem i 24-tjednim liječenjem također je ispitan u retrospektivnoj analizi podskupina bolesnika koji su postali HCV RNK negativni do 4. tjedna liječenja i imali LVL na početku liječenja (vidjeti tablicu 17).

Tablica 17: Sveukupni trajni virološki odgovor, baziran na RVR do 4. tjedna, kod bolesnika s HCV-om genotipa 2 ili 3 nakon primjene lijeka Pegasys u kombinaciji s ribavirinom

Ispitivanje NV17317

 

Pegasys

Pegasys

Razlika između terapija

p-vrijednost

 

180 mikrograma

180 mikrograma

[95%CI]

 

 

i

i

 

 

 

ribavirin 800 mg

ribavirin

 

 

 

16 tjedana

800 mg

 

 

 

 

24 tjedna

 

 

Genotip 2 ili 3

65% (443/679)

76% (478/630)

-10,6% [-15,5%; -0,06%]

P < 0,0001

Genotip 2 ili 3

82% (378/461)

90% (370/410)

-8,2% [-12,8%; -3,7%]

P = 0,0006

RVR

89% (147/166)

94% (141/150)

-5,4% [-12%; 0,9%]

P = 0,11

Mala količina virusa

78% (231/295)

88% (229/260)

-9,7% [-15,9%;-3,6%]

P = 0,002

Velika količina virusa

 

 

 

 

Mala količina virusa = ≤ 800 000 IU/ml; velika količina virusa = > 800 000 IU/ml

RVR= brzi virološki odgovor (nemjerljiva razina HCV RNK) u 4. tjednu

Trenutno nije jasno rezultira li viša doza ribavirina (npr. 1000/1200 mg/dan temeljena na tjelesnoj težini) povećanim stopama trajnog virološkog odgovora (SVR) u odnosu na dozu od 800 mg/dan, kada je liječenje skraćeno na 16 tjedana.

Podaci upućuju da je skraćivanje trajanja liječenja na 16 tjedana povezano s većim rizikom pojave relapsa (vidjeti tablicu 18).

Tablica 18: Relaps virološkog odgovora nakon završetka liječenja bolesnika s genotipom 2 ili 3 s brzim virološkim odgovorom

 

 

Ispitivanje NV17317

 

 

Pegasys

Pegasys

razlika u liječenju 95%CI

p-vrijednost

 

180 mikrograma

180 mikrograma

 

 

 

i

i

 

 

 

Ribavirin

Ribavirin

 

 

 

800 mg

800 mg

 

 

 

16 tjedana

24 tjedna

 

 

Genotip 2 ili 3

15% (67/439)

6% (23/386)

9,3% [5,2%; 13,6%]

P < 0,0001

RVR

6% (10/155)

1% (2/141)

5% [0,6%; 10,3%]

P = 0,04

Mala količina virusa

20% (57/284)

9% (21/245)

11,5% [5,6%; 17,4%]

P = 0,0002

Velika količina virusa

 

 

 

 

Mala količina virusa = ≤ 800 000 IU/ml; velika količina virusa = > 800 000 IU/ml

RVR = brzi virološki odgovor (nemjerljiva razina HCV RNK) u 4. tjednu

Bolja djelotvornost lijeka Pegasys u usporedbi s interferonom alfa-2a dokazana je i u smislu histološkog odgovora, uključujući bolesnike s cirozom i/ili istodobnom infekcijom HIV-om i HCV- om.

Kronični hepatitis C u odraslih bolesnika koji nisu odgovorili na ranije liječenje

U ispitivanju MV17150 bolesnici koji nisu odgovorili na ranije liječenje pegiliranim interferonom alfa-2b i ribavirinom, randomizirani su u četiri različite terapijske grupe:

Pegasys 360 mikrograma/tjedan kroz 12 tjedana, a nakon toga 180 mikrograma/tjedan kroz sljedećih 60 tjedana

Pegasys 360 mikrograma/tjedan kroz 12 tjedana, a nakon toga 180 mikrograma/tjedan kroz sljedećih 36 tjedana

Pegasys 180 mikrograma/tjedan kroz 72 tjedna

Pegasys 180 mikrograma/tjedan kroz 48 tjedana

Svi su bolesnici uz Pegasys primali i ribavirin (1000 ili 1200 mg/dan). Sve terapijske grupe praćene su 24 tjedna po završetku liječenja.

Multipla regresija i analiza na združenom skupu podataka s ciljem procjene utjecaja trajanja liječenja i primjene početnog doziranja, jasno su pokazale da je liječenje u trajanju od 72 tjedna primarni poticaj za postizanje trajnog virološkog odgovora. Razlike u trajnom virološkom odgovoru (SVR) na temelju trajanja liječenja, demografskih faktora i najboljih odgovora na ranije liječenje, prikazane su u tablici 19.

Tablica 19: Virološki odgovor (VR) u 12. tjednu i trajni virološki odgovor (SVR) u bolesnika s virološkim odgovorom u 12. tjednu nakon kombinirane primjene lijeka Pegasys i ribavirina koji nisu odgovorili na ranije liječenje peginterferonom alfa- 2b i ribavirinom

Ispitivanje MV17150

 

Pegasys 360/180 ili

Pegasys 360/180 ili

Pegasys 360/180 ili

 

180 mikrograma

180 mikrograma

180 mikrograma

 

 

i

i

 

i

 

Ribavirin

Ribavirin

Ribavirin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

72 ili 48 tjedana

72 tjedna

48 tjedana

 

(N = 942)

(N = 473)

(N = 469)

 

Bolesnici s

SVR u bolesnika s

SVR u bolesnika s

 

VR-om u 12.

VR-om u 12.

VR-om u 12.

 

 

tjednua

tjednub

tjednub

 

(N = 876)

(N = 100)

(N = 57)

Sveukupno

18%

(157/876)

57% (57/100)

35%

(20/57)

Mala količina virusa

35%

(56/159)

63% (22/35)

38%

(8/21)

Velika količina virusa

14%

(97/686)

54% (34/63)

32%

(11/34)

17%

(140/846)

55% (52/94)

35%

(16/46)

Mala količina virusa

35%

(54/154)

63% (22/35)

37%

(7/19)

Velika količina virusa

13%

(84/663)

52% (30/58)

35%

(9/26)

58%

(15/26)

(4/5)

 

(3/10)

Mala količina virusa

 

(2/5)

 

(1/2)

Velika količina virusa

 

(11/19)

(3/4)

 

(1/7)

Stanje ciroze

 

 

 

 

 

Ciroza

8%

(19/239)

(6/13)

 

(3/6)

Bez ciroze

22%

(137/633)

59% (51/87)

34%

(17/50)

Najbolji odgovor tijekom

 

 

 

 

 

ranijeg liječenja

28%

(34/121)

68% (15/22)

 

(6/12)

Smanjenje HCV RNK 2log10

 

Smanjenje HCV RNK< 2log10

12%

(39/323)

64% (16/25)

 

(5/14)

Nema najboljeg prethodnog

19%

(84/432)

49% (26/53)

29%

(9/31)

odgovora

 

 

 

 

 

Velika količina virusa = > 800 000 IU/ml; mala količina virusa = ≤ 800 000 IU/ml

aBolesnicima s virološkim odgovorom u 12. tjednu smatrani su oni bolesnici u kojih je u 12. tjednu postignuta supresija virusa (nemjerljiv HCV RNK, <50 IU/ml). Bolesnici u kojih su u 12. tjednu izostali rezultati HCV RNK isključeni su iz analize.

bBolesnici u kojih su usprkos postizanju supresije virusa u 12. tjednu po završetku praćenja nedostajali podaci o HCV RNK, smatrani su bolesnicima koji nisu odgovorili na terapiju.

U ispitivanju HALT-C, bolesnici s kroničnim hepatitisom C i uznapredovalom fibrozom ili cirozom koji nisu odgovorili na ranije liječenje interferonom alfa ili pegiliranim interferonom alfa primijenjenim kao monoterapija ili u kombinaciji s ribavirinom, bili su liječeni lijekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma/tjedan i ribavirinom u dozi od 1000/1200 mg dnevno. Bolesnici u kojih su nakon 20 tjedana postignute nemjerljive razine HCV RNK, nastavili su primati kombiniranu terapiju lijekom Pegasys i ribavirinom kroz ukupno 48 tjedana, a zatim su praćeni 24 tjedna po završetku liječenja. Vjerojatnost trajnog virološkog odgovora razlikovala se ovisno o prethodnom terapijskom režimu; vidjeti tablicu 20.

Tablica 20: Trajni virološki odgovor u ispitivanju HALT-C prema prethodnom terapijskom režimu u populaciji koja ranije nije odgovorila na liječenje

Prethodna terapija

Pegasys 180 mikrograma

 

i

 

Ribavirin 1000/1200 mg

 

48 tjedana

Interferon

27% (70/255)

Pegilirani interferon

34% (13/38)

Interferon i ribavirin

13% (90/692)

Pegilirani interferon i ribavirin

11% (7/61)

 

 

Bolesnici koinficirani HIV-om i HCV-om

U tablici 21 navedeni su virološki odgovori bolesnika koji su istodobno zaraženi HIV-om i HCV-om, liječenih samo lijekom Pegasys te liječenih lijekom Pegasys u kombinaciji s ribavirinom, ovisno o genotipu i količini virusa prije liječenja.

Tablica 21: Trajni virološki odgovor nakon primjene lijeka Pegasys u kombinaciji s ribavirinom u bolesnika koinficiranih HIV-om i HCV-om, temeljen na genotipu i količini virusa prije početka liječenja

Ispitivanje NR15961

 

 

Interferon alfa-2a

 

Pegasys

 

Pegasys

 

 

3 MIU

180 mikrograma

 

180 mikrograma

 

 

i

 

i

 

i

 

 

ribavirin 800 mg

 

placebo

 

ribavirin 800 mg

 

 

48 tjedana

 

48 tjedana

 

48 tjedana

Svi bolesnici

12%

(33/285)*

20%

(58/286)*

40%

(116/289)*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotip 1

7% (12/171)

14%

(24/175)

29%

(51/176)

Mala količina virusa

19%

(8/42)

38%

(17/45)

61%

(28/46)

Velika količina virusa

3% (4/129)

5% (7/130)

18%

(23/130)

 

 

 

 

 

 

 

20%

(18/89)

36%

(32/90)

62%

(59/95)

Mala količina virusa

27%

(8/30)

38%

(9/24)

61%

(17/28)

Velika količina virusa

17%

(10/59)

35%

(23/66)

63%

(42/67)

mala količina virusa = ≤ 800 000 IU/ml; velika količina virusa = > 800 000 IU/ml

* Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 800 mg u odnosu na Interferon alfa-2a 3 MIU + ribavirin 800 mg:

omjer izgleda(95% CI) = 5,40 (3,42 do 8,54), P-vrijednost (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001

* Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 800 mg u odnosu na Pegasys 180 mikrograma:

omjer izgleda(95% CI) = 2,89 (1,93 do 4,32), P-vrijednost (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001 * Interferon alfa-2a 3 MIU i ribavirin 800 mg u odnosu na Pegasys 180 mikrograma:

omjer izgleda(95% CI) = 0,53 (0,33 do 0,85), P-vrijednost (stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084

Dodatno ispitivanje (NV 18209) u bolesnika istodobno zaraženih HCV-om genotipa 1 i HIV-om uspoređivalo je liječenje lijekom Pegasys 180 mikrograma/tjedan u kombinaciji s ribavirinom 800 mg ili 1000 mg (< 75 kg)/1200 mg (≥ 75 kg) dnevno kroz 48 tjedana. Ispitivanje nije bilo zasnovano radi razmatranja djelotvornosti. Sigurnosni profili u obje ribavirinske skupine bili su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom kombiniranog liječenja lijekom Pegasys i ribavirinom i nisu ukazivali na neke važne različitosti, osim malog povećanja pojave anemije u skupini s većom dozom ribavirina.

HCV bolesnici s normalnom razinom ALT-a

U ispitivanju NR16071, HCV bolesnici s normalnim razinama ALT-a randomizirani su za primanje 180 mikrograma lijeka Pegasys tjedno i 800 miligrama ribavirina dnevno tijekom 24 odnosno 48 tjedana nakon čega je slijedio period praćenja bez liječenja 24 tjedna ili su praćeni bez liječenja u trajanju od 72 tjedna. Trajni virološki odgovor u liječenim grupama bio je sličan onome u odgovarajućim terapijskim grupama u ispitivanju NV15942.

Pedijatrijska populacija

U sponzoriranom ispitivanju CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study), 65 djece i adolescenata (6-18 godina) s kroničnom HVC infekcijom bilo je liječeno lijekom Pegasys u dozi od 100 mikrograma/m2 primijenjenim supkutano jedanput tjedno i ribavirinom 15mg/kg/dan 24 tjedna (genotip 2 i 3) odnosno 48 tjedana (svi drugi genotipovi). Preliminarni i ograničeni podaci o sigurnosti nisu pokazali očito odstupanje od poznatog sigurnosnog profila ove kombinacije u odraslih s kroničnom HVC infekcijom, ali, što je važno, nije prijavljen moguć utjecaj na rast. Rezultati djelotvornosti bili su slični onima prijavljenima u odraslih.

U ispitivanju NV17424 (PEDS-C) su prethodno neliječeni pedijatrijski bolesnici u dobi od 5 do 17 godina (55% mlađi od 12 godina) s kompenziranim kroničnim hepatitisom C i mjerljivom razinom HCV RNK liječeni lijekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma x BSA/1,73 m2 jedanput tjedno tijekom 48 tjedana, sa ili bez ribavirina u dozi od 15 mg/kg na dan. Svi su bolesnici praćeni 24 tjedna nakon liječenja. Početno kombinirano liječenje lijekom Pegasys i ribavirinom primilo je ukupno 55 bolesnika, od kojih je 51% bilo ženskog spola, 82% bijele rase, a 82% ih je bilo zaraženo HCV-om genotipa 1. Rezultati ispitivanja djelotvornosti za te bolesnike sažeti su u tablici 22.

Tablica 22: Trajni virološki odgovor u ispitivanju NV17424

Pegasys

180 mikrograma x BSA/1,73 m² + ribavirin

15 mg/kg (N=55)*

Svi HCV genotipovi **

29 (53%)

 

 

HCV genotipa 1

21/45 (47%)

 

 

HCV genotipa 2 i 3

8/10 (80%)

*rezultati ukazuju na nemjerljivu razinu HCV-RNK, definiranu kao nalaz HCV RNK manji od 50 IU/ml 24 tjedna nakon liječenja primjenom AMPLICOR HCV testa verzija 2.

**predviđeno trajanje liječenja bilo je 48 tjedana bez obzira na genotip

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

U zdravih ispitanika koncentracije peginterferona alfa-2a u serumu moguće je izmjeriti već 3 do 6 sati nakon jednokratne supkutane injekcije lijeka Pegasys u dozi od 180 mikrograma. Unutar 24 sata lijek postiže oko 80% svoje maksimalne serumske koncentracije. Apsorpcija lijeka Pegasys je održana, a vršne koncentracije lijeka u serumu dostižu se između 72 do i 96 sati nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost lijeka Pegasys iznosi 84% te je slična onoj interferona alfa-2a.

Distribucija

Peginterferon alfa-2a nađen je pretežno u krvotoku i izvanstaničnoj tekućini, što je vidljivo i iz volumena raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže (Vd) koji nakon intravenske primjene lijeka u ljudi iznosi od 6 do 14 litara. Masena bilanca, raspodjela po tkivu i autoradioluminografija cijelog tijela u ispitivanjima na štakorima, ukazuju da se peginterferon alfa-2a uz to što postiže visoke koncentracije u krvi također raspodjeljuje u jetru, bubrege i koštanu srž.

Biotransformacija

Premda metabolizam lijeka Pegasys nije potpuno opisan, istraživanja na štakorima ukazuju da je bubreg glavni organ kojim se izlučuju radioaktivno označene tvari.

Eliminacija

U ljudi je sistemski klirens peginterferona alfa-2a otprilike 100 puta manji nego onaj nativnog interferona alfa-2a. Nakon intravenske primjene, terminalni poluvijek peginterferona alfa-2a kod zdravih ljudi iznosi oko 60 do 80 sati, dok za standardni interferon iznosi 3-4 sata. Terminalni poluvijek nakon supkutane primjene lijeka Pegasys je duži, sa srednjom vrijednosti od 160 sati (84 do

353 sata). Terminalni poluvijek ne odražava samo eliminacijsku fazu spoja, nego i kontinuiranu apsorpciju lijeka Pegasys.

Linearnost/nelinearnost

Povećana, dozi proporcionalna izloženost lijeku Pegasys zamijećena je u zdravih ispitanika i bolesnika s kroničnim hepatitisom B ili C nakon primjene lijeka jedanput tjedno.

Kod bolesnika s kroničnim hepatitisom B ili C koncentracije peginterferona alfa-2a akumuliraju se u serumu 2 do 3 puta više nakon 6 do 8 tjedana primjene jedanput tjedno, nego kod jednokratne primjene. Nema daljnje akumulacije lijeka nakon 8 tjedana primjene jedanput tjedno. Omjer najviše i najniže koncentracije nakon 48 tjedana liječenja iznosi 1,5 do 2. Serumske koncentracije peginterferona alfa-2a stalne su tijekom cijeloga tjedna (168 sati).

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije

U jednom je kliničkom ispitivanju ocijenjeno 50 bolesnika s kroničnim hepatitisom C i umjerenim (klirens kreatinina od 30 do 50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 ml/min), odnosno onih u terminalnoj fazi bubrežne bolesti kojima je bila potrebna hemodijaliza. Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije koji su primali Pegasys u dozi od 180 mikrograma jedanput tjedno imali su sličnu izloženost peginterferonu alfa-2a u plazmi kao i bolesnici s normalnom funkcijom bubrega. Bolesnici s teškim oštećenjem bubrežne funkcije koji su primali Pegasys u dozi od 180 mikrograma jedanput tjedno imali su 60% veću izloženost peginterferonu alfa-2a nego bolesnici s normalnom funkcijom bubrega; stoga se u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije preporučuje niža doza lijeka Pegasys od 135 mikrograma jedanput tjedno. U 13 bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti kojima je bila potrebna kronična hemodijaliza, primjena lijeka Pegasys u dozi od 135 mikrograma jedanput tjedno dovela je do 34% niže izloženosti peginterferonu alfa-2a nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Međutim, nekoliko neovisnih ispitivanja pokazalo je da je doza od 135 mikrograma sigurna, djelotvorna i dobro podnošljiva za bolesnike u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.2).

Spol

Nakon jednokratne supkutane injekcije, farmakokinetika lijeka Pegasys bila je podjednaka kod zdravih muških i ženskih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

U populacijskom farmakokinetičkom ispitivanju (NR16141), 14 djece u dobi od 2 do 8 godina s kroničnim hepatitisom C primalo je monoterapiju lijekom Pegasys u dozi od 180 mikrograma x djetetov BSA/1,73 m2. Farmakokinetički model razvijen na temelju ovog ispitivanja pokazuje linearni utjecaj tjelesne površine na prividni klirens lijeka u ispitivanom dobnom rasponu. Dakle, što je manja tjelesna površina djeteta, manji je klirens lijeka, što rezultira većom izloženošću. Predviđa se da je srednja vrijednost izloženosti (AUC) u interval doziranja 25% do 70% veća od one opažene u odraslih osoba koje su primale fiksnu dozu od 180 mikrograma.

Starije osobe

U ispitanika starijih od 62 godine, apsorpcija lijeka Pegasys nakon jednokratne supkutane injekcije od 180 mikrograma, bila je, u usporedbi s mladim i zdravim ispitanicima, zakašnjela, ali je zadržala stalnu razinu (tmax od 115 sati u ispitanika starijih od 62 godine naspram 82 sata u mlađih ispitanika). U osoba starijih od 62 godine, AUC je bila blago povećana (1663 naspram 1295 ng h/ml), ali su vršne koncentracije bile slične onima u ispitanika mlađih od 62 godine (9,1 naspram 10,3 ng/ml). Sudeći prema izloženosti lijeku, farmakodinamičkom odgovoru i podnošljivosti, nije potrebno smanjivati dozu lijeka Pegasys u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Farmakokinetika lijeka Pegasys bila je podjednaka u zdravih ispitanika i bolesnika s hepatitisom B ili C. Podjednaka izloženost i farmakokinetika zamijećeni su u bolesnika s cirozom (Child-Pugh stadij A) i bez nje.

Mjesto primjene

Supkutanu primjenu lijeka Pegasys treba ograničiti na predjel trbuha i bedra, budući da je veličina apsorpcije temeljena na AUC otprilike 20-30% viša nakon injekcije u predjel trbuha i bedra. Ispitivanja koja su pratila izloženost lijeku Pegasys nakon njegove primjene u nadlakticu pokazuju da je ona bila niža nego u njegovoj primjeni u predjel trbuha i bedra.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinička ispitivanja toksičnosti lijeka Pegasys bila su ograničena zbog specifičnosti djelovanja interferona na različite vrste. Ispitivanja akutne i kronične toksičnosti u cynomolgus majmuna ukazala su na sličnosti u nalazima u životinja izloženih peginterferonu i onih izloženih interferonu alfa-2a.

Nisu provedena ispitivanja reprodukcijske toksičnosti lijeka Pegasys. Kao i kod drugih alfa interferona, nakon primjene peginterferona alfa-2a u ženki majmuna zamijećeno je produljenje menstrualnoga ciklusa. U rezus majmuna primjena interferona alfa-2a dovela je do statistički značajnoga povećanja pobačaja. Premda nisu zamijećeni nikakvi teratogeni učinci na mladunce koji su se rodili u terminu, ne mogu se isključiti mogući neželjeni učinci u ljudi.

Pegasys i ribavirin

Kada je primjenjivan u kombinaciji s ribavirinom, Pegasys nije iskazao nikakve nove učinke kod majmuna koji već nisu bili zamijećeni u monoterapijskoj primjeni bilo koje od ove dvije djelatne tvari. Najveća promjena vezana uz liječenje bila je reverzibilna, blaga do umjerena anemija, a njezin je intenzitet bio veći nego kod monoterapijske primjene bilo koje od ovih dviju djelatnih tvari.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid polisorbat 80 benzilni alkohol natrijev acetat acetatna kiselina voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C -8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

0,5 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (silikonizirano staklo tipa I) s pričvršćenom iglom (nehrđajući čelik), čepom klipa (butilna guma obložena fluorosmolom) i štitnikom za iglu (poliizopren) u napunjenoj brizgalici.

Dostupno u pakiranjima koja sadrže 1, 4 ili 12 napunjenih brizgalica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopina za injekciju namijenjena je samo jednokratnoj uporabi. Prije primjene potrebno je vizualno provjeriti moguću prisutnost čestica i promjenu boje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Detaljne upute za pripremu i primjenu lijeka Pegasys u napunjenoj brizgalici nalaze se u uputi o lijeku.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pegasys 135 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

EU/1/02/221/011

EU/1/02/221/012

EU/1/02/221/013

Pegasys 180 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

EU/1/02/221/014

EU/1/02/221/015

EU/1/02/221/016

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. lipnja 2002.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. lipnja 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept