Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pemetrexed Fresenius Kabi (pemetrexed) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01BA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaPemetrexed Fresenius Kabi
ATK šifraL01BA04
Tvarpemetrexed
ProizvođačFresenius Kabi Oncology Plc

1.NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 100 mg pemetrekseda (kao dikiselina).

Nakon rekonstitucije (vidjeti dio 6.6), jedna bočica sadrži 25 mg/ml pemetrekseda.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

Liofilizirani prašak ili krutina bijele do bjelkaste boje.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Maligni pleuralni mezoteliom

Pemetrexed Fresenius Kabi je u kombinaciji s cisplatinom indiciran za liječenje bolesnika s neoperabilnim malignim pleuralnim mezoteliomom koji prethodno nisu primali kemoterapiju.

Rak pluća nemalih stanica

Pemetrexed Fresenius Kabi je u kombinaciji s cisplatinom indiciran u prvoj liniji liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica kod kojeg histološki ne prevladavaju pločaste stanice (vidjeti dio 5.1).

Pemetrexed Fresenius Kabi je indiciran kao monoterapija u terapiji održavanja lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka pluća nemalih stanica kod kojeg histološki ne prevladavaju pločaste stanice u bolesnika u kojih bolest nije napredovala neposredno nakon kemoterapije na bazi platine (vidjeti dio 5.1).

Pemetrexed Fresenius Kabi je indiciran kao monoterapija u drugoj liniji liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica kod kojeg histološki ne prevladavaju pločaste stanice (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Pemetrexed Fresenius Kabi se mora primjenjivati samo pod nadzorom liječnika koji je kvalificiran za primjenu kemoterapije raka.

Doziranje

Pemetrexed Fresenius Kabi u kombinaciji s cisplatinom

Preporučena doza lijeka Pemetrexed Fresenius Kabi je 500 mg/m2 tjelesne površine, a primjenjuje se u obliku intravenske infuzije tijekom 10 minuta, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Preporučena

doza cisplatina je 75 mg/m2 tjelesne površine, a primjenjuje se infuzijom u trajanju od dva sata, približno 30 minuta nakon završetka infuzije pemetrekseda, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Prije i/ili nakon primjene cisplatina bolesnici moraju primiti odgovarajući antiemetik i primjerenu hidrataciju (vidjeti i posebne preporuke za doziranje u Sažetku opisa svojstava lijeka za cisplatin).

75% prethodne doze (i pemetrekseda i cisplatina)
75% prethodne doze (i pemetrekseda i cisplatina)
50% prethodne doze (i pemetrekseda i cisplatina)

Pemetrexed Fresenius Kabi u monoterapiji

U bolesnika koji se liječe zbog raka pluća nemalih stanica nakon prethodne kemoterapije preporučena doza lijeka Pemetrexed Fresenius Kabi iznosi 500 mg/m2 tjelesne površine, a primjenjuje se u obliku intravenske infuzije tijekom 10 minuta, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa.

Protokol za premedikaciju

Kako bi se smanjila incidencija i težina kožnih reakcija, bolesnik mora primiti kortikosteroid dan prije, na sam dan i dan nakon primjene pemetrekseda. Doza kortikosteroida mora biti ekvivalentna dozi od 4 mg deksametazona primijenjenog peroralno dvaput na dan (vidjeti dio 4.4).

Kako bi se smanjila toksičnost, bolesnici koji se liječe pemetreksedom moraju primati i vitaminsku nadoknadu (vidjeti dio 4.4). Bolesnici moraju svakodnevno peroralno uzimati folatnu kiselinu ili multivitaminski pripravak koji sadrži folatnu kiselinu (350 do 1000 mikrograma). Bolesnici moraju uzeti najmanje pet doza folatne kiseline tijekom sedam dana koji prethode prvoj dozi pemetrekseda te je moraju nastaviti koristiti za cijelog trajanja uzimanja terapije i još 21 dan nakon posljednje doze pemetrekseda. Bolesnici moraju također primiti i intramuskularnu injekciju vitamina B12

(1000 mikrograma) u tjednu prije prve doze pemetrekseda te nakon toga jedanput svaka tri ciklusa. Sljedeće injekcije vitamina B12 mogu se davati istog dana kada i pemetreksed.

Nadzor

U bolesnika koji primaju pemetreksed prije svake se doze mora provesti kontrola kompletne krvne slike, uključujući i diferencijalnu krvnu sliku (DKS) te broj trombocita. Prije svake kemoterapije moraju se provesti laboratorijske krvne pretrage kako bi se ocijenila funkcija bubrega i jetre. Prije početka svakog ciklusa kemoterapije bolesnici moraju imati sljedeće vrijednosti laboratorijskih

parametara: apsolutni broj neutrofila (ABN) mora biti ≥ 1500 stanica/mm3, a broj trombocita mora

biti ≥ 100 000 stanica/mm3.

Klirens kreatinina mora biti 45 ml/min.

Vrijednost ukupnog bilirubina mora biti ≤ 1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti. Vrijednosti alkalne fosfataze (ALP), aspartat aminotransferaze (AST ili SGOT) i alanin

aminotransferaze (ALT ili SGPT) moraju biti 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti.

Prihvatljive su vrijednosti alkalne fosfataze, AST-a i ALT-a od 5 puta iznad gornje granice normale ako je jetra zahvaćena tumorom.

Prilagodbe doze

Prilagođavanje doze na početku svakog sljedećeg ciklusa mora se temeljiti na najnižem broju krvnih stanica ili najvećoj nehematološkoj toksičnosti u prethodnom ciklusu terapije. Liječenje se može odgoditi kako bi se bolesniku omogućilo dovoljno vremena za oporavak. Nakon oporavka bolesnik se mora ponovno liječiti prema smjernicama za primjenu lijeka Pemetrexed Fresenius Kabi u monoterapiji ili u kombinaciji s cisplatinom, prikazanima u Tablicama 1, 2 i 3.

Tablica 1 - Tablica za prilagodbu doze pemetrekseda (u monoterapiji ili u kombinaciji) i cisplatina - hematološka toksičnost

Najniži ABN < 500 /mm i najniži broj trombocita 50 000 /mm3

Najniži broj trombocita < 50 000 /mm bez obzira na najniži ABN

Najniži broj trombocita < 50 000/mm uz krvarenjea, bez obzira na najniži ABN

a Ovi kriteriji odgovaraju definiciji krvarenja stupnja ≥ 2 prema Zajedničkim kriterijima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998).

Razvije li se u bolesnika nehematološka toksičnost stupnja ≥ 3 (osim neurotoksičnosti), primjena lijeka Pemetrexed Fresenius Kabi mora se prekinuti dok se vrijednosti ne vrate na razinu prije liječenja ili nižu. Potom se liječenje može nastaviti prema smjernicama u Tablici 2.

Tablica 2 - Tablica za prilagodbu doze pemetrekseda (u monoterapiji ili u kombinaciji) i cisplatina - nehematološka toksičnost a,b

 

Doza pemetrekseda

Doza cisplatina

 

(mg/m2)

 

(mg/m )

 

 

 

 

Bilo koja toksičnost stupnja 3 ili 4

75% prethodne doze

75% prethodne doze

osim mukozitisa

 

 

Svaki proljev koji zahtijeva

75% prethodne doze

75% prethodne doze

hospitalizaciju (bez obzira na

 

 

stupanj) ili proljev stupnja 3 ili 4.

 

 

Mukozitis stupnja 3 ili 4

50% prethodne doze

100% prethodne doze

aZajednički kriteriji toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998)

bOsim neurotoksičnosti

Preporučena prilagodba doze lijeka Pemetrexed Fresenius Kabi i cisplatina u slučaju neurotoksičnosti navedena je u Tablici 3. Bolesnici moraju prekinuti uzimati terapiju ako se ustanovi neurotoksičnost stupnja 3 ili 4.

Tablica 3 - Tablica za prilagodbu doze pemetrekseda (u monoterapiji ili u kombinaciji) i cisplatina - neurotoksičnost

CTC a stupanj

Doza pemetrekseda

Doza cisplatina

 

(mg/m2)

(mg/m2)

0 – 1

100% prethodne doze

100% prethodne doze

 

 

 

100% prethodne doze

50% prethodne doze

a Zajednički kriteriji toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998)

Liječenje lijekom Pemetrexed Fresenius Kabi se mora obustaviti ako se u bolesnika pojavi bilo kakva hematološka ili nehematološka toksičnost stupnja 3 ili 4 nakon dvaju sniženja doze, odnosno odmah ako se ustanovi neurotoksičnost stupnja 3 ili 4.

Starije osobe

U kliničkim ispitivanjima nije bilo naznaka da bolesnici u dobi od 65 ili više godina imaju veći rizik štetnih događaja u usporedbi s bolesnicima mlađima od 65 godina. Nisu potrebna druga sniženja doze osim onih preporučenih za sve bolesnike.

Pedijatrijska populacija

Nije opravdana primjena lijeka Pemetrexed Fresenius Kabi u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji malignog pleuralnog mezotelioma i raka pluća nemalih stanica.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

(Serumski klirens izračunat standardnom Cockcroftovom i Gaultovom formulom ili metodom mjerenja brzine glomerularne filtracije Tc99m-DPTA)

Pemetreksed se prvenstveno eliminira putem bubrega u nepromijenjenom obliku. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s klirensom kreatinina 45 ml/min nisu bile potrebne druge prilagodbe doze osim onih preporučenih za sve bolesnike. Nema dovoljno podataka o primjeni pemetrekseda u bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 45 ml/min; stoga se u tih bolesnika ne preporučuje primjena pemetrekseda (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nije utvrđen odnos između vrijednosti AST-a (SGOT-a), ALT-a (SGPT-a) odnosno ukupnog bilirubina i farmakokinetike pemetrekseda. Međutim, nisu posebno ispitivani bolesnici s oštećenjem jetre u kojih je vrijednost bilirubina bila > 1,5 puta iznad gornje granice normale i/ili vrijednost aminotransferaze > 3,0 puta iznad gornje granice normale (bez metastaza u jetri) odnosno > 5,0 puta iznad gornje granice normale (uz metastaze u jetri).

Način primjene

Za mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom ili primjene lijeka Pemetrexed Fresenius Kabi, vidjeti dio 6.6.

Pemetrexed Fresenius Kabi se mora primjenjivati u obliku intravenske infuzije u trajanju od 10 minuta prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka Pemetrexed Fresenius Kabi prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Dojenje (vidjeti dio 4.6)

Istodobno cijepljenje cjepivom protiv žute groznice (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Pemetreksed može suprimirati funkciju koštane srži, što se manifestira neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom (ili pancitopenijom) (vidjeti dio 4.8). Mijelosupresija predstavlja toksičnost koja obično ograničava dozu. U bolesnika se tijekom liječenja moraju pratiti pokazatelji mijelosupresije i pemetreksed se ne smije davati sve dok apsolutni broj neutrofila (ABN) ne bude ≥

1500 stanica/mm3, a broj trombocita 100 000 stanica/mm3. Smanjenja doze u sljedećim ciklusima temelje se na najnižim vrijednostima apsolutnog broja neutrofila i trombocita te najvećoj nehematološkoj toksičnosti iz prethodnog ciklusa (vidjeti dio 4.2).

Manja toksičnost te smanjenje hematološke i nehematološke toksičnosti stupnja 3/4, poput neutropenije, febrilne neutropenije i infekcija praćenih neutropenijom stupnja 3/4 prijavljene su kada je primijenjeno prethodno liječenje folatnom kiselinom i vitaminom B12. Stoga se sve

bolesnike koji se liječe pemetreksedom mora uputiti da uzimaju folatnu kiselinu i vitamin B12 kao profilaktičku mjeru za smanjenje toksičnosti povezane s liječenjem (vidjeti dio 4.2).

Prijavljene su kožne reakcije u bolesnika koji prije početka liječenja nisu uzimali kortikosteroid. Prethodnim liječenjem deksametazonom (ili ekvivalentnim lijekom) mogu se smanjiti incidencija i težina kožnih reakcija (vidjeti dio 4.2).

Nije ispitan dovoljan broj bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 45 ml/min. Stoga se primjena pemetrekseda u bolesnika s klirensom kreatinina < 45 ml/min ne preporučuje (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s blagim do umjerenim zatajenjem bubrega (klirens kreatinina od 45 do 79 ml/min) moraju izbjegavati uzimanje nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL-a) poput ibuprofena i acetilsalicilatne kiseline (> 1,3 g na dan) 2 dana prije, na sam dan i 2 dana nakon primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.5).

U bolesnika s blagim do umjerenim zatajenjem bubrega koji mogu biti liječeni pemetreksedom, uzimanje nesteroidnih protuupalnih lijekova s dugim poluvremenom eliminacije mora se prekinuti najmanje 5 dana prije, na sam dan i najmanje 2 dana nakon primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.5).

Tijekom primjene pemetrekseda samog ili u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima prijavljeni su ozbiljni bubrežni događaji, uključujući akutno zatajenje bubrega. Mnogi bolesnici u kojih se to dogodilo imali su podležeće čimbenike rizika za razvoj bubrežnih događaja, uključujući dehidraciju, prethodno postojeću hipertenziju ili dijabetes.

Nije sasvim jasno kako na pemetreksed utječu tekućine u transcelularnom prostoru, primjerice

pleuralni izljev ili ascites.

U ispitivanju pemetrekseda faze 2 u 31 bolesnika sa solidnim tumorom i stabilnom tekućinom u transcelularnom prostoru nije uočena razlika u koncentracijama pemetrekseda u plazmi normaliziranima za dozu, kao ni u klirensu pemetrekseda, u usporedbi s bolesnicima koji nisu imali nakupljanje tekućine u transcelularnom prostoru. Stoga prije početka liječenja pemetreksedom treba razmotriti drenažu tekućine iz transcelularnog prostora, no ona možda neće biti nužna.

Uočena je teška dehidracija zbog gastrointestinalne toksičnosti kod primjene pemetrekseda u kombinaciji s cisplatinom. Iz tog razloga bolesnici moraju primiti odgovarajući antiemetik i prikladnu hidrataciju prije i/ili nakon primjene terapije.

Tijekom kliničkih ispitivanja pemetrekseda manje su često prijavljeni ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda te cerebrovaskularni događaji, obično onda kad se lijek davao u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekom. U većine bolesnika u kojih su opaženi takvi događaji od ranije su postojali kardiovaskularni čimbenici rizika (vidjeti dio 4.8).

U onkoloških je bolesnika imunološki status često oslabljen. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena živih atenuiranih cjepiva (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Pemetreksed može izazvati oštećenja gena. Spolno zrelim muškarcima preporučuje se da ne začinju dijete tijekom liječenja i do šest mjeseci po njegovu završetku. Preporučuje se primjena kontraceptivnih mjera ili apstinencija. Budući da liječenje pemetreksedom može izazvati trajnu neplodnost, muškarcima se preporučuje da prije početka liječenja potraže savjet o pohrani sperme.

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja pemetreksedom (vidjeti dio 4.6).

Prijavljeni su slučajevi radijacijskog pneumonitisa u bolesnika koji su prije, tijekom ili poslije terapije pemetreksedom liječeni zračenjem. Treba obratiti posebnu pozornost na te bolesnike i uz oprez primjenjivati druge lijekove koji povećavaju osjetljivost na zračenje.

Prijavljeni su slučajevi odzivne radijacijske upalne reakcije (engl. radiation recall) u bolesnika koji su primali radioterapiju prije više tjedana ili godina.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Pemetreksed se uglavnom eliminira u nepromijenjenu obliku putem bubrega, tubularnom sekrecijom i u manjoj mjeri glomerularnom filtracijom. Istodobna primjena s nefrotoksičnim lijekovima (npr. aminoglikozidom, diureticima Henleove petlje, spojevima platine, ciklosporinom) može rezultirati odgođenim klirensom pemetrekseda. Kod primjene ove kombinacije potreban je oprez. Ako je potrebno, treba pažljivo nadzirati klirens kreatinina.

Istodobna primjena lijekova koji se također uklanjaju tubularnom sekrecijom (npr. probenecid, penicilin) može rezultirati odgođenim klirensom pemetrekseda. Potreban je oprez kada se ti lijekovi kombiniraju s pemetreksedom. Ako je potrebno, treba pažljivo nadzirati klirens kreatinina.

U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥ 80 ml/min) visoke doze nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL, poput ibuprofena > 1600 mg na dan) i više doze acetilsalicilatne kiseline (≥ 1,3 g na dan) mogu smanjiti eliminaciju pemetrekseda i, posljedično povećati pojavu štetnih događaja izazvanih pemetreksedom. Stoga je nužan oprez pri istodobnoj primjeni pemetrekseda i viših doza NSAIL-a ili acetilsalicilatne kiseline u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina ≥ 80 ml/min).

U bolesnika s blagim do umjerenim zatajenjem bubrega (klirens kreatinina od 45 do 79 ml/min)

mora se izbjegavati istodobna primjena NSAIL-a (npr. ibuprofena) ili viših doza acetilsalicilatne kiseline 2 dana prije, na sam dan i 2 dana nakon primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.4).

U nedostatku podataka o mogućim interakcijama s NSAIL s duljim poluvijekom, poput piroksikama ili rofekoksiba, u bolesnika s blagim do umjerenim zatajenjem bubrega, njihova se istodobna primjena mora prekinuti najmanje 5 dana prije, na sam dan i najmanje 2 dana nakon primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.4). Ako je istodobna primjena NSAIL-a nužna, bolesnici se moraju pažljivo nadzirati kako bi se uočili eventualni znakovi toksičnosti, naročito mijelosupresije i gastrointestinalne toksičnosti.

Pemetreksed podliježe ograničenom jetrenom metabolizmu. Rezultati in vitro ispitivanja na ljudskim jetrenim mikrosomima pokazali su da pemetreksed vjerojatno neće izazivati klinički značajnu inhibiciju metaboličkog klirensa lijekova koji se metaboliziraju posredstvom CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

Interakcije koje su zajedničke svim citotoksičnim lijekovima

Zbog povećanog rizika od tromboze onkološki se bolesnici često liječe antikoagulansima. S obzirom na veliku intraindividualnu varijabilnost koagulacijskog statusa tijekom bolesti i mogućnost interakcije između oralnih antikoagulansa i kemoterapije raka, nužno je češće praćenje INR-a (internacionalnog normaliziranog omjera) ako se bolesnika odluči liječiti oralnim antikoagulansima.

Kontraindicirana istodobna primjena

Cjepivo protiv žute groznice: rizik od smrtonosne generalizirane vakcinalne bolesti (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se istodobna primjena

Živa atenuirana cjepiva (osim cjepiva protiv žute groznice, čija je istodobna primjena kontraindicirana): rizik od sustavne bolesti koja može biti smrtonosna. Rizik je veći u osoba koje su već imunokompromitirane zbog podležeće bolesti. Treba koristiti inaktivirano cjepivo, ako postoji (poliomijelitis) (vidjeti dio 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja pemetreksedom. Pemetreksed može izazvati oštećenja gena. Spolno zrelim muškarcima preporučuje se da ne začinju dijete tijekom liječenja i do 6 mjeseci po njegovu završetku. Preporučuje se primjena kontraceptivnih mjera ili apstinencija.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni pemetrekseda u trudnica, no sumnja se da pemetreksed, kao i ostali antimetaboliti, uzrokuje teške prirođene mane ako se primjenjuje tijekom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Pemetreksed se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako je to doista nužno i tek nakon što se pažljivo razmotre potrebe majke i mogući rizik za plod (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se pemetreksed u majčino mlijeko pa se ne mogu isključiti nuspojave na dojenče. Za vrijeme terapije pemetreksedom dojenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Budući da liječenje pemetreksedom može uzrokovati trajnu neplodnost, muškarcima se preporučuje da prije početka liječenja potraže savjet o pohrani sperme.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Nisu provedena ispitivanja o učincima lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Međutim, prijavljeno je da pemetreksed može izazvati umor. Stoga se bolesnike mora upozoriti da u tom slučaju ne upravljaju vozilima niti rukuju strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave povezane s primjenom pemetrekseda, kako u monoterapiji tako i u kombinaciji s drugim lijekovima, su supresija koštane srži, koja se očituje kao anemija, neutropenija, leukopenija ili trombocitopenija; i gastrointestinalna toksičnost, koja se manifestira kao anoreksija, mučnina, povraćanje, proljev, konstipacija, faringitis, mukozitis i stomatitis. Ostale nuspojave uključuju bubrežnu toksičnost, povišene vrijednosti aminotransferaza, alopeciju, umor, dehidraciju, osip, infekciju/sepsu i neuropatiju. Među rijetko zabilježene događaje ubrajaju se Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.

Tablični prikaz nuspojava

U tablici koja slijedi navedene su učestalost i težina nuspojava koje su prijavljene u > 5% od

168 bolesnika s mezoteliomom randomiziranih u skupinu koja je primala cisplatin i pemetreksed i 163 bolesnika s mezoteliomom randomiziranih u skupinu koja je primala samo cisplatin. U obje skupine ti su bolesnici koji prethodno nisu primali kemoterapiju dobivali potpun nadomjestak folatne kiseline i vitamina B12.

Procjena učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Organski

Učestalost

Događaj*

Pemetreksed/cisplatin

Cisplatin

Sustav

 

 

(N = 168)

(N = 163)

 

 

 

Svi

Toksičnost

Svi

Toksičnost

 

 

 

stupnjevi

stupnja

stupnjevi

stupnja

 

 

 

toksičnosti

3-4 (%)

toksičnosti

3-4 (%)

 

 

 

(%)

 

(%)

 

Poremećaji

vrlo često

snižen broj

56,0

23,2

13,5

3,1

krvi i

 

neutrofila/granulocita

 

 

 

 

limfnog

 

snižen broj leukocita

53,0

14,9

16,6

0,6

sustava

 

snižene vrijednosti

26,2

4,2

10,4

0,0

 

 

hemoglobina

 

 

 

 

 

 

snižen broj

23,2

5,4

8,6

0,0

 

 

trombocita

 

 

 

 

Poremećaji

često

dehidracija

6,5

4,2

0,6

0,6

metabolizma

 

 

 

 

 

 

i prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

vrlo često

senzorna neuropatija

10,1

0,0

9,8

0,6

živčanog

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

često

poremećaj okusa

7,7

0,0***

6,1

0,0***

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

često

konjunktivitis

5,4

0,0

0,6

0,0

oka

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

vrlo često

proljev

16,7

3,6

8,0

0,0

probavnog

 

povraćanje

56,5

10,7

49,7

4,3

 

 

 

 

 

 

sustava

 

stomatitis/faringitis

23,2

3,0

6,1

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mučnina

82,1

11,9

76,7

5,5

 

 

anoreksija

20,2

1,2

14,1

0,6

 

 

konstipacija

11,9

0,6

7,4

0,6

 

često

dispepsija

5,4

0,6

0,6

0,0

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

vrlo često

osip

16,1

0,6

4,9

0,0

kože i

 

 

 

 

 

 

 

alopecija

11,3

0,0***

5,5

0,0***

potkožnog

 

 

 

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

vrlo često

povišene vrijednosti

10,7

0,6

9,8

1,2

bubrega i

 

kreatinina

 

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

 

sustava

 

smanjen klirens

16,1

0,6

17,8

1,8

 

 

kreatinina**

 

 

 

 

Opći

vrlo često

umor

47,6

10,1

42,3

9,2

poremećaji i

 

 

 

 

 

 

reakcije na

 

 

 

 

 

 

mjestu

 

 

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

 

*Za sve stupnjeve toksičnosti vidjeti Zajedničke kriterije toksičnosti (CTC) Nacionalnog Instituta za rak verziju 2, osim za izraz „smanjen klirens kreatinina“

**Izveden iz izraza „ostali bubrežni/genitourinarni poremećaji“.

***Prema Zajedničkim kriterijima toksičnosti Nacionalnog Instituta za rak (v2.0; NCI 1998), poremećaj osjeta okusa i alopecija prijavljuju se isključivo kao nuspojave stupnja 1 ili 2.

Za potrebe ove tablice, granična vrijednost od 5% korištena je za uključivanje svih događaja za koje je prijavitelj procijenio da bi mogli biti povezani s primjenom pemetrekseda i cisplatina.

Među klinički značajne oblike toksičnosti prema CTC kriterijima, prijavljene u ≥ 1% i ≤ 5% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala cisplatin i pemetreksed, ubrajaju se: zatajenje bubrega, infekcija, pireksija, neutropenijska vrućica, povišene vrijednosti AST-a, ALT-a i GGT-a, urtikarija i bol u prsištu.

Klinički značajni oblici toksičnosti prema CTC kriterijima prijavljeni u < 1% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala cisplatin i pemetreksed uključuju aritmiju i motoričku neuropatiju.

U tablici koja slijedi navedena je učestalost i težina nuspojava koje su prijavljene u > 5% od 265 bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala samo pemetreksed te nadomjestak folatne kiseline i vitamina B12 i 276 bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala samo docetaksel. Svi su bolesnici imali lokalno uznapredovali ili metastatski rak pluća nemalih stanica i prethodno su primali kemoterapiju.

Organski

Učestalost

Događaj*

Pemetreksed

Docetaksel

sustav

 

 

N = 265

N = 276

 

 

 

Svi

Toksičnost

Svi

Toksičnos

 

 

 

stupnjevi

stupnja

stupnjevi

t stupnja

 

 

 

toksičnosti

3-4 (%)

toksičnosti

3-4 (%)

 

 

 

(%)

 

(%)

 

Poremećaji

vrlo često

snižen broj

10,9

5,3

45,3

40,2

krvi i

 

neutrofila/granulocita

 

 

 

 

limfnog

 

snižen broj leukocita

12,1

4,2

34,1

27,2

sustava

 

snižene vrijednosti

19,2

4,2

22,1

4,3

 

 

hemoglobina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

često

snižen broj

8,3

1,9

1,1

0,4

 

 

trombocita

 

 

 

 

Poremećaji

vrlo često

proljev

12,8

0,4

24,3

2,5

probavnog

 

povraćanje

16,2

1,5

12,0

1,1

sustava

 

stomatitis/faringitis

14,7

1,1

17,4

1,1

 

 

mučnina

30,9

2,6

16,7

1,8

 

 

anoreksija

21,9

1,9

23,9

2,5

 

često

konstipacija

5,7

0,0

4,0

0,0

Poremećaji

često

povišene vrijednosti

7,9

1,9

1,4

0,0

jetre i žuči

 

ALT-a (SGPT-a)

 

 

 

 

 

 

povišene vrijednosti

6,8

1,1

0,7

0,0

 

 

AST-a (SGOT-a)

 

 

 

 

Poremećaji

vrlo često

osip/ deskvamacija

14,0

0,0

6,2

0,0

kože i

često

svrbež

6,8

0,4

1,8

0,0

potkožnog

 

alopecija

6,4

0,4**

37,7

2,2**

tkiva

 

 

 

 

 

 

Opći

vrlo često

umor

34,0

5,3

35,9

5,4

poremećaji

često

vrućica

8,3

0,0

7,6

0,0

i reakcije

 

 

 

 

 

 

na mjestu

 

 

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

 

*Za sve stupnjeve toksičnosti vidjeti Zajedničke kriterije toksičnosti (CTC) Nacionalnog Instituta za rak verziju 2

**Prema Zajedničkim kriterijima toksičnosti Nacionalnog Instituta za rak (v2.0; NCI 1998), alopecija se prijavljuje isključivo kao nuspojava stupnja 1 ili 2.

Za potrebe ove tablice, granična vrijednost od 5% korištena je za uključivanje svih događaja za koje je prijavitelj procijenio da bi mogli biti povezani s primjenom pemetrekseda.

Među klinički značajne oblike toksičnosti prema CTC kriterijima, prijavljene u ≥ 1% i ≤ 5% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala pemetreksed, ubrajaju se: infekcija bez neutropenije, neutropenijska vrućica, alergijska reakcija/preosjetljivost, povišene vrijednosti kreatinina, motorička neuropatija, senzorna neuropatija, multiformni eritem i bol u abdomenu.

Klinički značajni oblici toksičnosti prema CTC kriterijima prijavljeni u < 1% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala pemetreksed uključuju supraventrikularne aritmije.

Klinički značajni oblici toksičnosti stupnja 3 i 4 utvrđeni laboratorijskim pretragama bili su podjednaki u objedinjenim rezultatima triju ispitivanja faze 2 pemetrekseda u monoterapiji (n = 164) i rezultatima gore opisanog kliničkog ispitivanja faze 3 pemetrekseda u monoterapiji, s iznimkom neutropenije (12,8% naspram 5,3%) i povišenih vrijednosti alanin aminotransferaze (15,2% naspram 1,9%). Te su razlike vjerojatno posljedica razlika između populacija bolesnika, s obzirom da su u ispitivanja faze 2 bile uključene i bolesnice s rakom dojke koje prethodno nisu primale kemoterapiju i one koje su prethodno primale više linija terapije i imale metastaze u jetri i/ili abnormalne vrijednosti jetrenih enzima na početku ispitivanja.

Tablica koja slijedi prikazuje učestalost i težinu nuspojava za koje se smatra da bi mogle biti povezane s ispitivanim lijekom, a koje su prijavljene u > 5% od 839 bolesnika s rakom pluća nemalih stanica randomiziranih u skupinu koja je primala cisplatin i pemetreksed i 830 bolesnika s rakom pluća nemalih stanica randomiziranih u skupinu koja je primala cisplatin i gemcitabin. Svi su bolesnici primali ispitivanu terapiju kao početnu terapiju za lokalno uznapredovali ili metastatski rak pluća nemalih stanica, a uz to su bolesnici u obje ispitne skupine primali i potpun nadomjestak folatne kiseline i vitamina B12.

 

Organski

Učestalost

Događaj**

Pemetreksed/

Gemcitabin/

 

sustav

 

 

cisplatin

cisplatin

 

 

 

 

(N = 839)

(N = 830)

 

 

 

 

Svi

Toksičnost

Svi

Toksičnost

 

 

 

 

stupnjevi

stupnja

stupnjevi

 

 

 

 

toksičnosti

3-4 (%)

toksičnosti

(%)

 

 

 

 

(%)

 

(%)

 

 

Poremećaji krvi

vrlo

snižen

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

 

i limfnog

često

hemoglobin

 

 

 

 

 

sustava

 

snižen broj

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

 

 

 

neutrofila/

 

 

 

 

 

 

 

granulocita

 

 

 

 

 

 

 

snižen broj

17,8

4,8*

20,6

7,6*

 

 

 

leukocita

 

 

 

 

 

 

 

snižen broj

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

 

 

 

trombocita

 

 

 

 

 

Poremećaji

često

senzorna

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

 

živčanog

 

neuropatija

 

 

 

 

 

sustava

 

poremećaj okusa

8,1

0,0***

8,9

0,0***

 

Poremećaj

vrlo

mučnina

56,1

7,2*

53,4

3,9*

 

i

često

povraćanje

39,7

6,1

35,5

6,1

 

probavnog

 

anoreksija

26,6

2,4*

24,2

0,7*

 

sustava

 

konstipacija

21,0

0,8

19,5

0,4

 

 

 

stomatitis/

13,5

0,8

12,4

0,1

 

 

 

faringitis

 

 

 

 

 

 

 

proljev bez

12,4

1,3

12,8

1,6

 

 

 

kolostomije

 

 

 

 

 

 

često

dispepsija/

5,2

0,1

5,9

0,0

 

 

 

žgaravica

 

 

 

 

 

Poremećaji

vrlo

alopecija

11,9*

0***

21,4*

0,5***

 

kože i

često

 

 

 

 

 

 

potkožnog

 

 

 

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

često

osip/

6,6

0,1

8,0

0,5

 

 

 

deskvamacija

 

 

 

 

 

Poremećaji

vrlo

povišene

10,1*

0,8

6,9*

0,5

 

bubrega i

često

vrijednosti

 

 

 

 

 

mokraćnog

 

kreatinina

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

Opći

vrlo

umor

42,7

6,7

44,9

4,9

 

poremećaji i

često

 

 

 

 

 

 

reakcije na

 

 

 

 

 

 

 

mjestu

 

 

 

 

 

 

*P-vrijednosti < 0,05 za usporedbu kombinacija pemetreksed/cisplatin i gemcitabin/cisplatin uz primjenu Fisherova egzaktnog testa.

**Za sve stupnjeve toksičnosti vidjeti Zajedničke kriterije toksičnosti (CTC) Nacionalnog Instituta za rak (v2.0; NCI 1998).

***Prema Zajedničkim kriterijima toksičnosti Nacionalnog Instituta za rak (v2.0; NCI 1998), poremećaj osjeta okusa i alopecija prijavljuju se isključivo kao nuspojave stupnja 1 ili 2.

Za potrebe ove tablice, granična vrijednost od 5% korištena je za uključivanje svih događaja za koje je prijavitelj procijenio da bi mogli biti povezani s primjenom pemetrekseda i cisplatina.

Među klinički značajne oblike toksičnosti prema CTC kriterijima, prijavljene u ≥ 1% i ≤ 5% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala cisplatin i pemetreksed ubrajaju se: povišene vrijednosti AST-a, povišene vrijednosti ALT-a, infekcija, neutropenijska vrućica, zatajenje bubrega, pireksija, dehidracija, konjunktivitis i smanjen klirens kreatinina. Klinički značajne toksičnosti prijavljene u < 1% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala cisplatin i pemetreksed uključuju: povišene vrijednosti GGT-a, bol u prsištu, aritmiju i motoričku neuropatiju.

Klinički značajne toksičnosti s obzirom na spol bile su podjednake u cjelokupnoj populaciji bolesnika koji su primali pemetreksed i cisplatin.

Tablica koja slijedi prikazuje učestalost i težinu nuspojava za koje se smatra da bi mogle biti povezane s ispitivanim lijekom, a koje su zabilježene u > 5% od 800 bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala samo pemetreksed i 402 bolesnika randomizirana u skupinu koja je primala placebo u ispitivanju monoterapije pemetreksedom kao terapije održavanja (JMEN: N= 663) i ispitivanja kontinuirane terapije održavanja pemetreksedom (PARAMOUNT: N=539). Svi su bolesnici imali dijagnozu raka pluća nemalih stanica stadija IIIB ili IV i prethodno su primali kemoterapiju na bazi platine. Bolesnici u obje ispitivane skupine primali su potpun nadomjestak folatne kiseline i vitamina B12.

Organski

Učestalost*

Događaj**

Pemetreksed***

Placebo***

sustav

 

 

(N=800)

(N=402)

 

 

 

Svi

Toksičnost

Svi

Toksičnos

 

 

 

stupnjevi

stupnja

stupnjevi

t stupnja

 

 

 

toksičnosti

3-4 (%)

toksičnosti

 

 

 

(%)

 

(%)

(%)

Poremećaji krvi

vrlo često

snižene

18,0

4,5

5,2

0,5

i limfnog

 

vrijednosti

 

 

 

 

sustava

 

hemoglobina

 

 

 

 

 

često

snižen broj

5,8

1,9

0,7

0,2

 

 

leukocita

 

 

 

 

 

 

snižen broj

8,4

4,4

0,2

0,0

 

 

neutrofila

 

 

 

 

Poremećaji

često

senzorna

7,4

0,6

5,0

0,2

živčanog sustava

 

neuropatija

 

 

 

 

Poremećaj

vrlo često

mučnina

17,3

0,8

4,0

0,2

i

 

 

 

 

 

 

 

anoreksija

12,8

1,1

3,2

0,0

probavnog

 

 

 

 

 

 

često

povraćanje

8,4

0,3

1,5

0,0

sustava

 

mukozitis/

6,8

0,8

1,7

0,0

 

 

 

 

stomatitis

 

 

 

 

Poremećaji

često

povišene

6,5

0,1

2,2

0,0

jetre i žuči

 

vrijednosti

 

 

 

 

 

 

ALT-a

 

 

 

 

 

 

(SGPT-a)

 

 

 

 

 

 

povišene

5,9

0,0

1,7

0,0

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

 

 

AST-a

 

 

 

 

 

 

(SGOT-a)

 

 

 

 

Poremećaji

često

osip/

8,1

0,1

3,7

0,0

kože i

 

deskvamacija

 

 

 

 

potkožnog

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji

vrlo često

umor

24,1

5,3

10,9

0,7

i reakcije na

često

bol

7,6

0,9

4,5

0,0

mjestu primjene

 

edem

5,6

0,0

1,5

0,0

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

često

poremećaji

7,6

0,9

1,7

0,0

bubrega

 

bubrega****

 

 

 

 

Kratice: ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; CTCAE = Zajednička terminologija za štetne događaje; NCI = Nacionalni institut za rak; SGOT = serumska glutamat-oksalacetatna aminotransferaza; SGPT = serumska glutamat piruvatna aminotransferaza.

* Definicije pojmova učestalosti: vrlo često - ≥ 10%; često - > 5% i < 10%. Za potrebe ove tablice, granična vrijednost od 5% korištena je za uključivanje svih događaja za koje je prijavitelj procijenio da bi mogli biti povezani s primjenom pemetrekseda i cisplatina.

**Za sve stupnjeve toksičnosti vidjeti NCI CTCAE (verzija 3.0; NCI 2003). Prikazane stope prijavljivanja u skladu su s CTCAE verzijom 3.0.

***Integrirana tablica nuspojava objedinjuje rezultate ispitivanja terapije održavanja pemetreksedom (JMEN) (N=663) i kontinuirane terapije održavanja pemetreksedom (PARAMOUNT) (N=539).

****Združeni termin obuhvaća povišene vrijednosti kreatinina u serumu/krvi, smanjenu brzinu glomerularne filtracije, zatajenje bubrega i ostale poremećaje bubrega/genitourinarnog sustava.

Među klinički značajne oblike toksičnosti prema CTC kriterijima, prijavljene u ≥ 1% i 5% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala pemetreksed ubrajaju se: neutropenijska vrućica, infekcija, snižen broj trombocita, proljev, konstipacija, alopecija, pruritus/svrbež, vrućica (bez neutropenije), površinske bolesti oka (uključujući konjunktivitis), pojačano suzenje, omaglica i motorička neuropatija.

Klinički značajni oblici toksičnosti prema CTC kriterijima prijavljeni u < 1% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala pemetreksed uključuju: alergijske reakcije/reakcije preosjetljivosti, multiformni eritem, supraventrikularnu aritmiju i plućnu emboliju.

Napravljena je procjena sigurnosti u bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala pemetreksed (N=800). Incidencija nuspojava ocijenjena je u bolesnika koji su primili ≤ 6 ciklusa pemetrekseda kao terapije održavanja (N=519) te je uspoređena s bolesnicima koji su primili > 6 ciklusa pemetrekseda (N=281). Zabilježeno je povećanje broja nuspojava (svih stupnjeva) pri duljoj izloženosti lijeku. Zabilježeno je značajno povećanje incidencije neutropenije stupnja 3/4, koja je mogla biti povezana s lijekom, pri duljoj izloženosti pemetreksedu (≤ 6 ciklusa: 3,3%, > 6 ciklusa: 6,4%; p = 0,046). Nisu uočene statistički značajne razlike između skupina za bilo koju drugu pojedinačnu nuspojavu stupnjeva 3/4/5 pri duljoj izloženosti lijeku.

Tijekom kliničkih ispitivanja pemetrekseda manje su često prijavljeni ozbiljni kardiovaskularni i cerebrovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda, anginu pektoris, cerebrovaskularni inzult i tranzitornu ishemijsku ataku, obično kada se pemetreksed primjenjivao u kombinaciji s nekim drugim citotoksičnim lijekom. U većine bolesnika u kojih su opaženi takvi događaji od ranije su postojali kardiovaskularni čimbenici rizika.

Tijekom kliničkih ispitivanja pemetrekseda prijavljeni su rijetki, potencijalno ozbiljni slučajevi hepatitisa.

Tijekom kliničkih ispitivanja pemetrekseda manje je često prijavljena pancitopenija.

Tijekom kliničkih ispitivanja manje su često prijavljeni slučajevi kolitisa (uključujući intestinalno i rektalno krvarenje, koje je ponekad bilo smrtonosno, perforaciju crijeva, nekrozu crijeva i tiflitis) u bolesnika liječenih pemetreksedom.

Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika liječenih pemetreksedom manje su često prijavljeni slučajevi intersticijskog pneumonitisa s respiratornom insuficijencijom, ponekad sa smrtnim ishodom.

U bolesnika liječenih pemetreksedom manje su često prijavljeni slučajevi edema.

Tijekom kliničkih ispitivanja pemetrekseda ezofagitis/radijacijski ezofagitis je prijavljen manje često.

Tijekom kliničkih ispitivanja pemetrekseda često je prijavljena sepsa, ponekad sa smrtnim ishodom.

Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih pemetreksedom prijavljene su sljedeće nuspojave:

Slučajevi akutnog zatajenja bubrega prijavljeni su manje često kod primjene pemetrekseda u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima (vidjeti dio 4.4).

Slučajevi radijacijskog pneumonitisa prijavljeni su manje često u bolesnika koji su liječeni radioterapijom prije, tijekom ili nakon terapije pemetreksedom (vidjeti dio 4.4).

Slučajevi odzivne radijacijske upalne reakcije prijavljeni su rijetko u bolesnika koji su prethodno liječeni radioterapijom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su manje česti slučajevi periferne ishemije koja je ponekad dovela do nekroze ekstremiteta.

Prijavljeni su rijetki slučajevi buloznih stanja, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, koji su u nekim slučajevima završili smrću.

U bolesnika liječenih pemetreksedom rijetko je prijavljena imunološki posredovana hemolitička anemija.

Prijavljeni su rijetki slučajevi anafilaktičkog šoka.

Prijavljen je eritematozni edem, uglavnom na donjim ekstremitetima, a njegova je učestalost nepoznata.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Prijavljeni simptomi predoziranja uključuju neutropeniju, anemiju, trombocitopeniju, mukozitis, senzornu polineuropatiju i osip. Očekivane komplikacije predoziranja uključuju supresiju koštane srži koja se manifestira neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom. Uz to je moguća i pojava infekcije, s ili bez vrućice, te proljev i/ili mukozitis. Posumnja li se na predoziranje, treba pratiti krvnu sliku bolesnika i, prema potrebi, provesti potporno liječenje. U liječenju predoziranja pemetreksedom potrebno je razmotriti primjenu kalcijeva folinata/folinatne kiseline.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, analozi folatne kiseline, ATK oznaka: L01BA04

Pemetreksed je lijek za liječenje raka s višestrukim antifolatnim djelovanjem koji djeluje tako da prekida ključne metaboličke procese ovisne o folatima neophodne za umnažanje stanica.

Ispitivanja in vitro pokazala su da pemetreksed djeluje antifolatno na više načina, inhibirajući timidilat sintetazu (TS), dihidrofolat reduktazu (DHFR) i glicinamid ribonukleotid formiltransferazu (GARFT), enzima ovisnih o folatima i ključnih za de novo biosintezu timidinskih i purinskih nukleotida.

Pemetreksed se u stanice prenosi i nosačima reduciranih folata i prijenosnim sustavom

Bolesnici s potpunim nadomjeskom

membranskih proteina koji vežu folate. Kad uđe u stanicu, pemetreksed se pod utjecajem enzima folilpoliglutamat sintetaze brzo i učinkovito pretvara u poliglutamatne oblike. Poliglutamatni oblici ostaju u stanici i još potentnije inhibiraju TS i GARFT. Stvaranje poliglutamata je proces ovisan o vremenu i koncentraciji, koji se odvija u tumorskim stanicama i, u manjoj mjeri, u zdravim tkivima. Poluvrijeme poliglutamatnih metabolita u stanicama je produljeno, zbog čega se produljuje i djelovanje lijeka na maligne stanice.

Klinička djelotvornost

Mezoteliom

EMPHACIS, multicentrično, randomizirano, jednostruko slijepo ispitivanje faze 3 pemetrekseda i cisplatina naspram monoterapije cisplatinom u bolesnika s malignim pleuralnim mezoteliomom koji nisu ranije primali kemoterapiju, pokazalo je da su bolesnici liječeni pemetreksedom i cisplatinom imali klinički značajnu prednost medijana preživljenja od 2,8 mjeseci u odnosu na bolesnike liječene samo cisplatinom.

Tijekom ispitivanja bolesnici su radi ublažavanja toksičnosti primali niske doze nadomjeska folatne kiseline i vitamina B12. Primarnom analizom rezultata ispitivanja obuhvaćeni su svi

bolesnici koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala ispitivani lijek (randomizirani i liječeni bolesnici). Provedena je analiza podskupine bolesnika koji su za cijelog trajanja liječenja u ispitivanju primali nadomjestak folatne kiseline i vitamina B12 (potpun

nadomjestak). Rezultati tih analiza djelotvornosti su sažeti u tablici koja slijedi:

Djelotvornost pemetrekseda + cisplatina naspram primjene monoterapije cisplatina u bolesnika s malignim pleuralnim mezoteliomom

Randomizirani i liječeni bolesnici

Parametar djelotvornosti

Pemetreksed/

Cisplatin

Pemetreksed/

Cisplatin

 

cisplatin

 

cisplatin

 

 

(N = 226)

(N = 222)

(N = 168)

(N = 163)

Medijan ukupnog preživljenja (mjeseci)

12,1

9,3

13,3

10,0

(95% CI)

(10,0 - 14,4)

(7,8 - 10,7)

(11,4 - 14,9)

(8,4 - 11,9)

Log-rang p-vrijednost*

0,020

0,051

Medijan vremena do progresije tumora

5,7

3,9

6,1

3,9

(mjeseci)

(4,9 - 6,5)

(2,8 - 4,4)

(5,3 - 7,0)

(2,8 - 4,5)

(95% CI)

Log-rang p-vrijednost*

0,001

0,008

Vrijeme do prestanka odgovora na

4,5

2,7

4,7

2,7

liječenje (mjeseci)

(3,9 - 4,9)

(2,1 - 2,9)

(4,3 - 5,6)

(2,2 - 3,1)

(95% CI)

Log-rang p-vrijednost*

0,001

0,001

Stopa ukupnog odgovora**

41,3%

16,7%

45,5%

19,6%

(95% CI)

(34,8 - 48,1)

(12,0 - 22,2)

(37,8 - 53,4)

(13,8 - 26,6)

Fisherova egzaktna p-vrijednost

< 0,001

< 0,001

Kratice: CI = interval pouzdanosti

*p-vrijednost se odnosi na usporedbu između dviju skupina bolesnika.

**Skupina liječena kombinacijom pemetreksed/cisplatin, randomizirani i liječeni bolesnici (n = 225) i bolesnici s potpunim nadomjeskom (n = 167)

Primjenom ljestvice simptoma raka pluća (eng. Lung Cancer Symptom Scale) u skupini bolesnika liječenih kombinacijom pemetreksed/cisplatin (212 bolesnika) uočeno je statistički značajno poboljšanje klinički značajnih simptoma (bol i dispneja) povezanih s malignim pleuralnim mezoteliomom naspram bolesnika liječenih samo cisplatinom (218 bolesnika). Uočene su i statistički značajne razlike u nalazima testova plućne funkcije. Razlikovanje između liječenih skupina postiglo se poboljšanjem funkcije pluća u skupini liječenoj kombinacijom pemetreksed/cisplatin i

pogoršanjem funkcije pluća tijekom vremena u kontrolnoj skupini.

Podaci o bolesnicima s malignim pleuralnim mezoteliomom liječenima samo pemetreksedom su ograničeni. U 64 bolesnika s malignim pleuralnim mezoteliomom koji prethodno nisu primali

kemoterapiju pemetreksedom on je ispitan u dozi od 500 mg/m2 u monoterapiji. Stopa ukupnog odgovora iznosila je 14,1%.

Rak pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC), druga linija liječenja

U multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 primjene pemetrekseda naspram docetaksela u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om nakon prethodne kemoterapije medijan preživljenja bolesnika liječenih pemetreksedom iznosio je 8,3 mjeseca (populacija predviđena za liječenje, engl. Intent-To-Treat [ITT], N=283), a u bolesnika liječenih docetakselom 7,9 mjeseci (ITT populacija, n = 288). Prethodna kemoterapija nije uključivala pemetreksed. Analiza utjecaja histologije NSCLC-a na učinak liječenja na ukupno preživljenje pokazuje prednost pemetrekseda naspram docetaksela u karcinoma kod kojih histološki ne prevladavaju pločaste stanice (N=399, 9,3 naspram 8,0 mjeseci, prilagođeni omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i prednost docetaksela u slučaju karcinoma kod kojih histološki prevladavaju pločaste stanice (N=172, 6,2 naspram 7,4 mjeseci, prilagođeni HR = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). Nije bilo klinički značajnih razlika u sigurnosnom profilu pemetrekseda unutar histoloških podskupina.

Ograničeni klinički podaci iz zasebnog randomiziranog kontroliranog ispitivanja faze 3 ukazuju na to da su podaci o djelotvornosti (ukupno preživljenje, preživljenje bez progresije bolesti) za pemetreksed slični u bolesnika prethodno liječenih docetakselom (n = 41) i bolesnika koji prethodno nisu primali docetaksel (n = 540).

Djelotvornost primjene pemetrekseda naspram docetaksela kod NSCLC – ITT populacije

 

 

Pemetreksed

 

Docetaksel

Preživljenje (mjeseci)

(n = 283)

 

(n = 288)

medijan (m)

8,3

 

7,9

95% CI za medijan

(7,0 - 9,4)

 

(6,3 - 9,2)

HR

 

0,99

95% CI za HR

(0,82 - 1,20)

p-vrijednost za neinferiornost (HR)

 

0,226

Preživljenje bez progresije bolesti (mjeseci)

(n = 283)

 

(n = 288)

medijan

2,9

2,9

HR (95% CI)

0,97 (0,82 – 1,16)

Vrijeme do prestanka odgovora na liječenje

(n = 283)

 

(n = 288)

(mjeseci)

 

 

 

medijan

2,3

2,1

 

HR (95% CI)

0,84 (0,71 - 0,997)

Odgovor (n: broj bolesnika u kojih se mogao

(n = 264)

 

(n = 274)

ocijeniti odgovor)

 

 

 

stopa odgovora (%) (95% CI)

9,1 (5,9 - 13,2)

8,8 (5,7 - 12,8)

stabilna bolest (%)

45,8

46,4

Kratice: CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; ITT = populacija predviđena za liječenje; n = ukupna veličina populacije.

Rak pluća nemalih stanica, prva linija liječenja

Multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje faze 3 primjene pemetrekseda i cisplatina naspram gemcitabina i cisplatina u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim (stadij IIIb ili IV) rakom pluća nemalih stanica (NSCLC) koji prethodno nisu primali kemoterapiju pokazalo je da su pemetreksed i cisplatin (ITT populacija, n = 862) ostvarili primarni ishod ispitivanja i pokazali sličnu kliničku djelotvornost kao gemcitabin i cisplatin (ITT n = 863) s obzirom na ukupno preživljenje (prilagođeni omjer hazarda 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Svi

bolesnici koji su sudjelovali u ovom ispitivanju imali su ECOG izvedbeni status 0 ili1.

Analiza primarne djelotvornosti temeljila se na ITT populaciji. Analize osjetljivosti glavnih ishoda djelotvornosti procijenjene su i na populaciji koja je ispunila kriterije protokola za uključenje u ispitivanje (PQ = protocol qualified). Analize djelotvornosti na PQ populaciji konzistentne su s analizama ITT populacije i podupiru neinferiornost kombinacije PC naspram GC.

Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) i stopa ukupnog odgovora bili su podjednaki između liječenih skupina: medijan PFS-a iznosio je 4,8 mjeseci za pemetreksed i cisplatin naspram 5,1 mjeseci za gemcitabin i cisplatin (prilagođen omjer hazarda 1,04; 95% CI = 0,94-1,15), a stopa ukupnog odgovora bila je 30,6% (95% CI = 27,3-33,9) za pemetreksed i cisplatin naspram 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) za gemcitabin i cisplatin. Podaci za PFS djelomično su potvrđeni neovisnom procjenom (400/1725 bolesnika bilo je nasumce odabrano za procjenu).

Analiza utjecaja histologije NSCLC-a na ukupno preživljenje pokazala je klinički značajnu razliku u preživljenju s obzirom na histološki tip, vidjeti tablicu ispod.

Djelotvornost pemetrekseda + cisplatina naspram gemcitabina + cisplatina u prvoj liniji liječenja raka pluća nemalih stanica – ITT populacija i histološke podskupine.

ITT populacija

Medijan ukupnog preživljenja u mjesecima

Prilagođeni

 

 

(95% CI)

 

omjer

p-vrijednost

i histološke

 

 

 

 

 

 

hazarda

za

 

 

 

 

podskupine

 

 

 

 

pemetreksed + cisplatin

gemcitabin + cisplatin

(HR)

superiornost

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

ITT populacija

10,3

N=862

10,3

N=863

0,94

0,259

(n = 1725)

(9,8 – 11,2)

 

(9,6 – 10,9)

 

(0,84 – 1,05)

 

 

 

 

 

 

 

 

Adenokarcinom

12,6

N=436

10,9

N=411

0,84

0,033

(N=847)

(10,7 – 13,6)

 

(10,2 – 11,9)

 

(0,71–0,99)

 

 

 

 

 

 

 

 

Karcinom

10,4

N=76

6,7

N=77

0,67

0,027

velikih stanica

(8,6 – 14,1)

 

(5,5 – 9,0)

 

(0,48-0,96)

 

(N=153)

 

 

 

 

 

 

Drugi oblici

8,6

N=106

9,2

N=146

1,08

0,586

(N=252)

(6,8 – 10,2)

 

(8,1 – 10,6)

 

(0,81-1,45)

 

Karcinom

9,4

N=244

10,8

N=229

1,23

0,050

pločastih

(8,4 – 10,2)

 

(9,5 – 12,1)

 

(1,00-1,51)

 

stanica

 

 

 

 

 

 

(N=473)

 

 

 

 

 

 

Kratice: CI = interval pouzdanosti; ITT = populacija predviđena za liječenje; n = ukupna veličina populacije.

a Statistički značajan za neinferiornost, s cijelim intervalom pouzdanosti za HR znatno ispod granice neinferiornosti od 1,17645 (p < 0,001).

Kaplan Meierove krivulje ukupnog preživljenja prema histologiji

Nisu uočene klinički značajne razlike u sigurnosnom profilu lijeka pemetrekseda u kombinaciji s cisplatinom unutar histoloških podskupina.

Bolesnici liječeni pemetreksedom i cisplatinom trebali su manje transfuzija (16,4% naspram 28,9%, p < 0,001), transfuzija eritrocita (16,1% naspram 27,3%, p < 0,001) i transfuzija trombocita (1,8% naspram 4,5%, p = 0,002). U tih je bolesnika također rjeđe trebalo primijeniti eritropoetin/darbepoetin (10,4% naspram 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% naspram 6,1%, p = 0,004) i pripravke željeza (4,3% naspram 7,0%, p = 0,021).

Rak pluća nemalih stanica, terapija održavanja

JMEN

U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 (JMEN) uspoređivala se djelotvornost i sigurnost pemetreksedom kao terapijom održavanja uz najbolju potpornu njegu (eng. best supportive care, BSC) (n = 441) s djelotvornošću i sigurnošću primjene placeba uz BSC (n = 222) u bolesnika s lokalno uznapredovalim (stadij IIIB) ili metastatskim (stadij IV) rakom pluća nemalih stanica (NSCLC) u kojih nije došlo do progresije nakon 4 ciklusa prve linije dvojne terapije cisplatinom ili karboplatinom u kombinaciji s gemcitabinom, paklitakselom ili docetakselom. Nije bila uključena prva linija dvojne terapije koja je sadržavala pemetreksed. Svi bolesnici koji su uključeni u ovo ispitivanje imali su ECOG izvedbeni status 0 ili 1. Bolesnici su primali terapiju održavanja sve do progresije bolesti. Djelotvornost i sigurnost mjereni su od randomizacije nakon završetka prve linije terapije (uvodne). Bolesnici su primili medijan od 5 ciklusa terapije održavanja pemetreksedom i 3,5 ciklusa placeba. Ukupno je 213 bolesnika (48,3%) završilo ≥ 6 ciklusa, dok su 103 bolesnika (23,4%) završila ≥ 10 ciklusa liječenja pemetreksedom.

Ispitivanje je ispunilo primarni ishod i pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a u skupini koja je primala pemetreksed u odnosu na skupinu koja je primala placebo (n=581, neovisno procijenjena populacija; medijan od 4 odnosno 2 mjeseca) (omjer hazarda = 0,60, 95% CI = 0,49-0,73, p < 0,00001). Neovisna procjena snimaka bolesnika potvrdila je nalaze ispitivača pri procjeni PFS-a. Medijan ukupnog preživljenja za ukupnu populaciju (n = 663) iznosio je 13,4 mjeseci u skupini koja je primala pemetreksed i 10,6 mjeseci u skupini koja je primala placebo, omjer hazarda = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95, p = 0,01192).

Kao i u drugim ispitivanjima pemetrekseda, u ispitivanju JMEN opažena je razlika u djelotvornosti s obzirom na histološki tip NSCLC-a. U bolesnika s NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju pločaste stanice (n=430, neovisno procijenjena populacija), medijan PFS-a bio je 4,4 mjeseci u skupini koja je primala pemetreksed te 1,8 mjeseci u skupini koja je primala placebo, omjer hazarda= 0,47 (95% CI = 0,37-0,60, p = 0,00001). Medijan ukupnog

preživljenja u bolesnika s NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju pločaste stanice (n = 481) bio je 15,5 mjeseci u skupini koja je primala pemetreksed i 10,3 mjeseca u skupini koja je primala placebo, omjer hazarda = 0,70 (95% CI = 0,56-0,88, p = 0,002). Uključujući fazu uvodnog liječenja, medijan ukupnog preživljenja u bolesnika s NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju pločaste stanice bio je 18,6 mjeseci u skupini koja je primala pemetreksed te 13,6 mjeseci u skupini koja je primala placebo, omjer hazarda = 0,71 (95% CI = 0,56-0,88, p = 0,002).

Rezultati PFS-a i ukupnog preživljenja u bolesnika s histologijom pločastih stanica nisu pokazali prednost pemetrekseda nad placebom.

Nisu uočene klinički značajne razlike u sigurnosnom profilu pemetrekseda unutar histoloških podskupina.

JMEN: Kaplan Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljenja uz primjenu pemetrekseda naspram placeba u bolesnika s NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju pločaste stanice:

Preživljenje bez progresije bolesti

Ukupno preživljenje

PARAMOUNT

U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 (PARAMOUNT) uspoređivala se djelotvornost i sigurnost kontinuiranog liječenja održavanja pemetreksedom uz BSC (n = 359) s onima primjene placeba uz BSC (n = 180) u bolesnika s lokalno uznapredovalim (stadij IIIB) ili metastatskim (stadij IV) NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju pločaste stanice u kojih nije došlo do progresije nakon 4 ciklusa prve linije dvojne terapije pemetreksedom u kombinaciji s cisplatinom.Od 939 bolesnika liječenih uvodnom terapijom pemetreksedom i cisplatinom, 539 bolesnika randomizirano je u skupinu koja je primala terapiju održavanja pemetreksedom ili placebo. Od svih randomiziranih bolesnika njih je 44,9% imalo kompletan/djelomičan odgovor na uvodno liječenje pemetreksedom u kombinaciji s cisplatinom, a 51,9% njih odgovor u obliku stabilne bolesti. Bolesnici randomizirani u skupinu koja je primala terapiju održavanja morali su imati ECOG izvedbeni status 0 ili 1. Medijan vremena od početka uvodnog liječenja pemetreksedom i cisplatinom do početka terapije održavanja iznosio je 2,96 mjeseci i u skupini koja je primala pemetreksed i u skupini koja je primala placebo. Randomizirani bolesnici primali su terapiju odražavanja do progresije bolesti. Djelotvornost i sigurnost mjerene su od randomizacije nakon završetka prve linije terapije (uvodne). Bolesnici su primili medijan od 4 ciklusa terapije održavanja pemetreksedom i 4 ciklusa placeba. Ukupno je 169 (47,1%) bolesnika završilo ≥ 6 ciklusa terapije održavanja pemetreksedom, što znači da su primili najmanje 10 ciklusa pemetrekseda.

Ispitivanje je ispunilo primarni ishod i pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a u skupini koja je primala pemetreksed u odnosu na skupinu koja je primala placebo (n = 472, neovisno procijenjena populacija; medijan od 3,9 odnosno 2,6 mjeseci) (omjer hazarda = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Neovisna procjena snimaka bolesnika potvrdila je nalaze ispitivača pri

procjeni PFS-a. Prema procjeni ispitivača medijan PFS-a randomiziranih bolesnika, mjeren od početka prve linije uvodnog liječenja pemetreksedom i cisplatinom, iznosio je 6,9 mjeseci za skupinu koja je primala pemetreksed i 5,6 mjeseci za skupinu s placebom (omjer hazarda = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).

Nakon uvodnog liječenja pemetreksedom i cisplatinom (4 ciklusa), liječenje pemetreksedom bilo je statistički značajno bolje od placeba s obzirom na OS (medijan 13,9 mjeseci naspram 11,0 mjeseci, omjer hazarda = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). U vrijeme ove konačne analize preživljenja 28,7% bolesnika u skupini liječenoj pemetreksedom bilo je živo ili izgubljeno iz praćenja, u odnosu na 21,7% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Relativan učinak liječenja pemetreksedom bio je konzistentan u svim podskupinama (uključujući podskupine prema stadiju bolesti, odgovoru na uvodno liječenje, ECOG izvedbeni status, pušački status, spol, histologiju i dob) te podjednak onome opaženom u nekorigiranim analizama OS-a i PFS-a. Za bolesnike liječene pemetreksedom stopa jednogodišnjeg preživljenja iznosila je 58%, a stopa dvogodišnjeg preživljenja 32%, u usporedbi s 45% odnosno 21% za bolesnike koji su primali placebo. Medijan OS od početka prve linije uvodnog liječenja pemetreksedom i cisplatinom iznosio je 16,9 mjeseci u skupini koja je primala pemetreksed te 14,0 mjeseci u skupini koja je primala placebo (omjer hazarda = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96). Postotak bolesnika koji su liječeni nakon završetka ispitivanja iznosio je 64,3% u skupini koja je primala pemetreksed te 71,7% u skupini koja je primala placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljenja (OS) za nastavak terapije održavanja pemetreksedom naspram placeba u bolesnika s NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju pločaste stanice (mjereno od randomizacije)

Preživljenje bez progresije bolesti

Ukupno preživljenje

Sigurnosni profili terapije održavanja pemetreksedom bili su podjednaki u ispitivanjima JMEN i PARAMOUNT.

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička svojstva pemetrekseda nakon primjene u monoterapiji ispitana su u 426

onkoloških bolesnika s različitim solidnim tumorima, pri dozama od 0,2 do 838 mg/m2 primijenjenima u infuziji tijekom 10 minuta. Volumen distribucije pemetrekseda u stanju

dinamičke ravnoteže iznosi 9 l/m2.

Ispitivanja in vitro pokazuju da se oko 81% pemetrekseda veže za proteine u plazmi. Različiti stupnjevi poremećaja funkcije bubrega nisu znatnije utjecali na vezivanje lijeka. Pemetreksed podliježe ograničenom metabolizmu u jetri. Lijek se prvenstveno eliminira mokraćom, pri čemu se 70% do 90% primijenjene doze nađe u mokraći u nepromijenjenu obliku tijekom prva 24 sata nakon primjene. Ispitivanja in vitro pokazuju da se pemetreksed aktivno izlučuje putem OAT3 (organskog anionskog transportera). Ukupni sistemski klirens pemetrekseda iznosi 91,8 ml/min, a

poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi 3,5 sati u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 90 ml/min). Varijabilnost klirensa između pojedinih bolesnika je umjerena i iznosi 19,3%. Ukupna sistemska izloženost pemetreksedu (AUC) i maksimalna koncentracija u plazmi rastu proporcionalno dozi. Farmakokinetika pemetrekseda konzistentna je u višestrukim ciklusima liječenja.

Istodobna primjena cisplatina ne utječe na farmakokinetička svojstva pemetrekseda. Na farmakokinetiku pemetrekseda ne utječu ni peroralna primjena folatne kiseline ni intramuskularno primijenjen nadomjestak vitamina B12.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Primjena pemetrekseda u gravidnih ženki miševa rezultirala je smanjenjem preživljenja i tjelesne težine ploda, nepotpunim okoštavanjem nekih koštanih struktura i pojavom rascjepa nepca.

U mužjaka miševa primjena pemetrekseda je uzrokovala reproduktivnu toksičnost koju su karakterizirali smanjena stopa plodnosti i atrofija testisa. U ispitivanju provedenom u pasa pasmine bigl, kojima su davane intravenske bolusne injekcije tijekom 9 mjeseci, opažene su promjene na testisima (degeneracija/nekroza sjemenovodnog epitela). Ovo ukazuje da pemetreksed može smanjiti plodnost mužjaka. Utjecaj na plodnost ženki nije istražena.

Ni in vitro ispitivanje kromosomskih aberacija u stanicama jajnika kineskoga hrčka ni Amesov test nisu ukazali na mutageni učinak pemetrekseda. Mikronukleusni test na miševima in vivo pokazao je klastogeno djelovanje pemetrekseda.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenog potencijala pemetrekseda.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

manitol (E421)

kloridna kiselina, koncentrirana (E507) (za podešavanje pH vrijednosti) trometamol (za podešavanje pH vrijednosti)

6.2Inkompatibilnosti

Pemetreksed je fizikalno inkompatibilan s otapalima koja sadrže kalcij, uključujući Ringerovu otopinu s laktatom i Ringerovu otopinu za injekcije. Zbog nedostatka drugih ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica 2 godine.

Rekonstituirana otopina i otopina za infuziju

Kada se pripremaju prema uputama, rekonstituirana otopina i otopina za infuziju lijeka Pemetrexed Fresenius Kabi ne sadrže antimikrobne konzervanse. Rekonstituirana otopina i otopina za infuziju pemetrekseda kemijski su i fizikalno stabilne tijekom 24 sata ako se čuvaju u hladnjaku. S mikrobiološkog stajališta lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Prozirna, bezbojna, bočica od stakla tipa I sa 20 mm čepom od klorobutilne gume i zatvorena zelenim flip-off ”aluminijskim poklopcem.

Pakiranje s 1 bočicom.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

1.Koristiti aseptičku tehniku prilikom rekonstitucije i daljnjeg razrjeđivanja pemetrekseda za primjenu u intravenskoj infuziji.

2.Izračunati dozu i potreban broj bočica lijeka Pemetrexed Fresenius Kabi. Jedna bočica sadrži pemetreksed u suvišku kako bi se olakšala primjena deklarirane količine lijeka.

3.Bočice od 100 mg rekonstituirajte s 4,2 ml 5% otopine glukoze za intravensku infuziju, čime se dobiva otopina koja sadrži 25 mg/ml pemetrekseda. Svaku bočicu pažljivo vrtite dok se prašak u potpunosti ne otopi. Dobivena otopina je bistra i u rasponu boja od bezbojne do žute ili zeleno-žute, što ne utječe nepovoljno na kvalitetu lijeka. pH rekonstituirane otopine je između 6,6 i 7,8. Potrebno je dodatno razrjeđivanje.

4.Odgovarajući volumen rekonstituirane otopine pemetrekseda mora se dodatno razrijediti do 100 ml s 5% otopinom glukoze za intravensku infuziju i primijeniti kao intravensku infuziju tijekom 10 minuta.

5.Otopina pemetrekseda za infuziju pripremljena na opisani način kompatibilna je s infuzijskim priborom i infuzijskim vrećicama od polivinilklorida i poliolefina.

6.Lijekove za parenteralnu primjenu potrebno je vizualno pregledati prije primjene kako bi se utvrdilo da ne sadrže čestice i da nisu promijenili boju. Lijek se ne smije primijeniti ako sadrži vidljive čestice.

7.Otopine pemetrekseda namijenjene su isključivo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Mjere opreza pri pripremanju i primjeni:

Kao i kod svih potencijalno toksičnih lijekova za liječenje raka, treba biti oprezan pri rukovanju i pripremi otopine pemetrekseda za infuziju. Preporučuje se uporaba rukavica. Ako otopina pemetrekseda dođe u dodir s kožom, kožu treba odmah temeljito oprati sapunom i vodom. Ako otopina pemetrekseda dođe u dodir sa sluznicom, treba je temeljito isprati vodom. Trudnice moraju izbjegavati kontakt s citostaticima. Pemetreksed nije vezikant. U slučaju ekstravazacije pemetrekseda nema specifičnog antidota. Prijavljeno je nekoliko slučajeva ekstravazacije pemetrekseda koje ispitivači nisu ocijenili ozbiljnima. Ekstravazaciju treba zbrinuti sukladno standardnoj lokalnoj praksi kao za lijekove koji nisu vezikanti.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road, Bordon

Hampshire, GU35 0NF

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1115/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 500 mg pemetrekseda (u obliku pemetreksed diacida).

Nakon rekonstitucije (vidjeti dio 6.6), jedna bočica sadrži 25 mg/ml pemetrekseda.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

Liofilizirani prašak ili krutina bijele do krem boje.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Maligni pleuralni mezoteliom

Pemetrexed Fresenius Kabi je u kombinaciji s cisplatinom indiciran za liječenje bolesnika s neoperabilnim malignim pleuralnim mezoteliomom koji prethodno nisu primali kemoterapiju.

Rak pluća nemalih stanica

Pemetrexed Fresenius Kabi je u kombinaciji s cisplatinom indiciran u prvoj liniji liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica kod kojeg histološki ne prevladavaju pločaste stanice (vidjeti dio 5.1).

Pemetrexed Fresenius Kabi je indiciran kao monoterapija u terapiji održavanja lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka pluća nemalih stanica kod kojeg histološki ne prevladavaju pločaste stanice u bolesnika u kojih bolest nije napredovala neposredno nakon kemoterapije na bazi platine (vidjeti dio 5.1).

Pemetrexed Fresenius Kabi je indiciran kao monoterapija u drugoj liniji liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica kod kojeg histološki ne prevladavaju pločaste stanice (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Pemetrexed Fresenius Kabi se mora primjenjivati samo pod nadzorom liječnika koji je kvalificiran za primjenu antitumorske kemoterapije.

Doziranje

Pemetrexed Fresenius Kabi u kombinaciji s cisplatinom

Preporučena doza lijeka Pemetrexed Fresenius Kabi je 500 mg/m2 tjelesne površine, a primjenjuje se u obliku intravenske infuzije tijekom 10 minuta, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa.

Preporučena doza cisplatina je 75 mg/m2 tjelesne površine, a primjenjuje se infuzijom u trajanju od dva sata, približno 30 minuta nakon završetka infuzije pemetrekseda, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Prije i/ili nakon primjene cisplatina bolesnici moraju primiti odgovarajući antiemetik i

primjerenu hidrataciju (vidjeti i posebne preporuke za doziranje u Sažetku opisa svojstava lijeka za cisplatin).

Pemetrexed Fresenius Kabi u monoterapiji

U bolesnika koji se liječe zbog raka pluća nemalih stanica nakon prethodne kemoterapije preporučena doza lijeka Pemetrexed Fresenius Kabi iznosi 500 mg/m2 tjelesne površine, a primjenjuje se u obliku intravenske infuzije tijekom 10 minuta, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa.

Protokol za premedikaciju

Kako bi se smanjila incidencija i težina kožnih reakcija, bolesnik mora primiti kortikosteroid dan prije, na sam dan i dan nakon primjene pemetrekseda. Doza kortikosteroida mora biti ekvivalentna dozi od 4 mg deksametazona primijenjenog peroralno dvaput na dan (vidjeti dio 4.4).

Kako bi se smanjila toksičnost, bolesnici koji se liječe pemetreksedom moraju primati i vitaminsku nadoknadu (vidjeti dio 4.4). Bolesnici moraju svakodnevno peroralno uzimati folatnu kiselinu ili multivitaminski pripravak koji sadrži folatnu kiselinu (350 do 1000 mikrograma). Bolesnici moraju uzeti najmanje pet doza folatne kiseline tijekom sedam dana koji prethode prvoj dozi pemetrekseda te je moraju nastaviti koristiti za cijelog trajanja uzimanja terapije i još 21 dan nakon posljednje doze pemetrekseda. Bolesnici moraju također primiti i intramuskularnu injekciju vitamina B12

(1000 mikrograma) u tjednu prije prve doze pemetrekseda te nakon toga jedanput svaka tri ciklusa. Sljedeće injekcije vitamina B12 mogu se davati istog dana kada i pemetreksed.

Nadzor

U bolesnika koji primaju pemetreksed prije svake se doze mora provesti kontrola kompletne krvne slike, uključujući i diferencijalnu krvnu sliku (DKS) te broj trombocita. Prije svake kemoterapije moraju se provesti laboratorijske krvne pretrage kako bi se ocijenila funkcija bubrega i jetre. Prije početka svakog ciklusa kemoterapije bolesnici moraju imati sljedeće vrijednosti laboratorijskih

parametara: apsolutni broj neutrofila (ABN) mora biti ≥ 1500 stanica/mm3, a broj trombocita mora

biti ≥ 100 000 stanica/mm3.

Klirens kreatinina mora biti 45 ml/min.

Vrijednost ukupnog bilirubina mora biti ≤ 1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti. Vrijednosti alkalne fosfataze (ALP), aspartat aminotransferaze (AST ili SGOT) i alanin aminotransferaze (ALT ili SGPT) moraju biti 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti. Prihvatljive su vrijednosti alkalne fosfataze, AST-a i ALT-a od 5 puta iznad gornje granice normale ako je jetra zahvaćena tumorom.

Prilagodbe doze

Prilagođavanje doze na početku svakog sljedećeg ciklusa mora se temeljiti na najnižem broju krvnih stanica ili najvećoj nehematološkoj toksičnosti u prethodnom ciklusu terapije. Liječenje se može odgoditi kako bi se bolesniku omogućilo dovoljno vremena za oporavak. Nakon oporavka bolesnik se mora ponovno liječiti prema smjernicama za primjenu lijeka Pemetrexed Fresenius Kabi u monoterapiji ili u kombinaciji s cisplatinom, prikazanima u Tablicama 1, 2 i 3.

Tablica 1 - Tablica za prilagodbu doze pemetrekseda (u monoterapiji ili u kombinaciji) i cisplatina - hematološka toksičnost

Najniži ABN < 500 /mm i najniži broj

75% prethodne doze (i pemetrekseda i

trombocita 50 000 /mm3

 

cisplatina)

Najniži broj trombocita < 50

000 /mm

75% prethodne doze (i pemetrekseda i

bez obzira na najniži ABN

 

cisplatina)

Najniži broj trombocita < 50

000/mm uz

50% prethodne doze (i pemetrekseda i

krvarenjea, bez obzira na najniži ABN

cisplatina)

a Ovi kriteriji odgovaraju definiciji krvarenja stupnja ≥ 2 prema Zajedničkim kriterijima

toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998).

Razvije li se u bolesnika nehematološka toksičnost stupnja ≥ 3 (osim neurotoksičnosti), primjena lijeka Pemetrexed Fresenius Kabi mora se prekinuti dok se vrijednosti ne vrate na razinu prije liječenja ili nižu. Potom se liječenje može nastaviti prema smjernicama u Tablici 2.

Tablica 2 - Tablica za prilagodbu doze pemetrekseda (u monoterapiji ili u kombinaciji) i cisplatina - nehematološka toksičnost a,b

 

Doza pemetrekseda

Doza cisplatina

 

(mg/m2)

 

(mg/m )

 

 

 

 

Bilo koja toksičnost stupnja 3 ili 4

75% prethodne doze

75% prethodne doze

osim mukozitisa

 

 

Svaki proljev koji zahtijeva

75% prethodne doze

75% prethodne doze

hospitalizaciju (bez obzira na

 

 

stupanj) ili proljev stupnja 3 ili 4.

 

 

Mukozitis stupnja 3 ili 4

50% prethodne doze

100% prethodne doze

aZajednički kriteriji toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998)

bOsim neurotoksičnosti

Preporučena prilagodba doze lijeka Pemetrexed Fresenius Kabi i cisplatina u slučaju neurotoksičnosti navedena je u Tablici 3. Bolesnici moraju prekinuti uzimati terapiju ako se ustanovi neurotoksičnost stupnja 3 ili 4.

Tablica 3 - Tablica za prilagodbu doze pemetrekseda (u monoterapiji ili u kombinaciji) i cisplatina - neurotoksičnost

CTC a stupanj

Doza pemetrekseda

Doza cisplatina

 

(mg/m2)

(mg/m2)

0 – 1

100% prethodne doze

100% prethodne doze

 

 

 

100% prethodne doze

50% prethodne doze

a Zajednički kriteriji toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998)

Liječenje lijekom Pemetrexed Fresenius Kabi se mora obustaviti ako se u bolesnika pojavi bilo kakva hematološka ili nehematološka toksičnost stupnja 3 ili 4 nakon dvaju sniženja doze, odnosno odmah ako se ustanovi neurotoksičnost stupnja 3 ili 4.

Starije osobe

U kliničkim ispitivanjima nije bilo naznaka da bolesnici u dobi od 65 ili više godina imaju veći rizik štetnih događaja u usporedbi s bolesnicima mlađima od 65 godina. Nisu potrebna druga sniženja doze osim onih preporučenih za sve bolesnike.

Pedijatrijska populacija

Nije opravdana primjena lijeka Pemetrexed Fresenius Kabi u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji malignog pleuralnog mezotelioma i raka pluća nemalih stanica.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

(serumski klirens izračunat standardnom Cockcroftovom i Gaultovom formulom ili metodom mjerenja brzine glomerularne filtracije Tc99m-DPTA)

Pemetreksed se prvenstveno eliminira putem bubrega u nepromijenjenom obliku. U kliničkim

ispitivanjima u bolesnika s klirensom kreatinina 45 ml/min nisu bile potrebne druge prilagodbe doze osim onih preporučenih za sve bolesnike. Nema dovoljno podataka o primjeni pemetrekseda u bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 45 ml/min; stoga se u tih bolesnika ne preporučuje primjena pemetrekseda (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nije utvrđen odnos između vrijednosti AST-a (SGOT-a), ALT-a (SGPT-a) odnosno ukupnog bilirubina i farmakokinetike pemetrekseda. Međutim, nisu posebno ispitivani bolesnici s oštećenjem jetre u kojih je vrijednost bilirubina bila > 1,5 puta iznad gornje granice normale i/ili vrijednost aminotransferaze > 3,0 puta iznad gornje granice normale (bez metastaza u jetri) odnosno > 5,0 puta iznad gornje granice normale (uz metastaze u jetri).

Način primjene

Za mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom ili primjene lijeka Pemetrexed Fresenius Kabi, vidjeti dio 6.6.

Pemetrexed Fresenius Kabi se mora primjenjivati u obliku intravenske infuzije u trajanju od 10 minuta prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka Pemetrexed Fresenius Kabi prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Istodobno cijepljenje cjepivom protiv žute groznice (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Pemetreksed može suprimirati funkciju koštane srži, što se manifestira neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom (ili pancitopenijom) (vidjeti dio 4.8). Mijelosupresija predstavlja toksičnost koja obično ograničava dozu. U bolesnika se tijekom liječenja moraju pratiti pokazatelji mijelosupresije i pemetreksed se ne smije davati sve dok apsolutni broj neutrofila (ABN) ne bude ≥

1500 stanica/mm3, a broj trombocita 100 000 stanica/mm3. Smanjenja doze u sljedećim ciklusima temelje se na najnižim vrijednostima apsolutnog broja neutrofila i trombocita te najvećoj nehematološkoj toksičnosti iz prethodnog ciklusa (vidjeti dio 4.2).

Manja toksičnost te smanjenje hematološke i nehematološke toksičnosti stupnja 3/4, poput neutropenije, febrilne neutropenije i infekcija praćenih neutropenijom stupnja 3/4 prijavljene su kada je primijenjeno prethodno liječenje folatnom kiselinom i vitaminom B12. Stoga se sve

bolesnike koji se liječe pemetreksedom mora uputiti da uzimaju folatnu kiselinu i vitamin B12 kao profilaktičku mjeru za smanjenje toksičnosti povezane s liječenjem (vidjeti dio 4.2).

Prijavljene su kožne reakcije u bolesnika koji prije početka liječenja nisu uzimali kortikosteroid. Prethodnim liječenjem deksametazonom (ili ekvivalentnim lijekom) mogu se smanjiti incidencija i težina kožnih reakcija (vidjeti dio 4.2).

Nije ispitan dovoljan broj bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 45 ml/min. Stoga se primjena pemetrekseda u bolesnika s klirensom kreatinina < 45 ml/min ne preporučuje (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s blagim do umjerenim zatajenjem bubrega (klirens kreatinina od 45 do 79 ml/min) moraju izbjegavati uzimanje nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL-a) poput ibuprofena i acetilsalicilatne kiseline (> 1,3 g na dan) 2 dana prije, na sam dan i 2 dana nakon primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.5).

U bolesnika s blagim do umjerenim zatajenjem bubrega koji mogu biti liječeni pemetreksedom, uzimanje nesteroidnih protuupalnih lijekova s dugim poluvremenom eliminacije mora se prekinuti najmanje 5 dana prije, na sam dan i najmanje 2 dana nakon primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.5).

Tijekom primjene pemetrekseda samog ili u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima prijavljeni

su ozbiljni bubrežni događaji, uključujući akutno zatajenje bubrega. Mnogi bolesnici u kojih se to dogodilo imali su podležeće čimbenike rizika za razvoj bubrežnih događaja, uključujući dehidraciju, prethodno postojeću hipertenziju ili dijabetes.

Nije sasvim jasno kako na pemetreksed utječu tekućine u transcelularnom prostoru, primjerice pleuralni izljev ili ascites.

U ispitivanju pemetrekseda faze 2 u 31 bolesnika sa solidnim tumorom i stabilnom tekućinom u transcelularnom prostoru nije uočena razlika u koncentracijama pemetrekseda u plazmi normaliziranima za dozu, kao ni u klirensu pemetrekseda, u usporedbi s bolesnicima koji nisu imali nakupljanje tekućine u transcelularnom prostoru. Stoga prije početka liječenja pemetreksedom treba razmotriti drenažu tekućine iz transcelularnog prostora, no ona možda neće biti nužna.

Uočena je teška dehidracija zbog gastrointestinalne toksičnosti kod primjene pemetrekseda u kombinaciji s cisplatinom. Iz tog razloga bolesnici moraju primiti odgovarajući antiemetik i prikladnu hidrataciju prije i/ili nakon primjene terapije.

Tijekom kliničkih ispitivanja pemetrekseda manje su često prijavljeni ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda te cerebrovaskularni događaji, obično onda kad se lijek davao u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekom. U većine bolesnika u kojih su opaženi takvi događaji od ranije su postojali kardiovaskularni čimbenici rizika (vidjeti dio 4.8).

U onkoloških je bolesnika imunološki status često oslabljen. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena živih atenuiranih cjepiva (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Pemetreksed može izazvati oštećenja gena. Spolno zrelim muškarcima preporučuje se da ne začinju dijete tijekom liječenja i do šest mjeseci po njegovu završetku. Preporučuje se primjena kontraceptivnih mjera ili apstinencija. Budući da liječenje pemetreksedom može izazvati trajnu neplodnost, muškarcima se preporučuje da prije početka liječenja potraže savjet o pohrani sperme.

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja pemetreksedom (vidjeti dio 4.6).

Prijavljeni su slučajevi radijacijskog pneumonitisa u bolesnika koji su prije, tijekom ili poslije terapije pemetreksedom liječeni zračenjem. Treba obratiti posebnu pozornost na te bolesnike i uz oprez primjenjivati druge lijekove koji povećavaju osjetljivost na zračenje.

Prijavljeni su slučajevi odzivne radijacijske upalne reakcije (engl. radiation recall) u bolesnika koji su primali radioterapiju prije više tjedana ili godina.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Pemetreksed se uglavnom eliminira u nepromijenjenu obliku putem bubrega, tubularnom sekrecijom i u manjoj mjeri glomerularnom filtracijom. Istodobna primjena s nefrotoksičnim lijekovima (npr. aminoglikozidom, diureticima Henleove petlje, spojevima platine, ciklosporinom) može rezultirati odgođenim klirensom pemetrekseda. Kod primjene ove kombinacije potreban je oprez. Ako je potrebno, treba pažljivo nadzirati klirens kreatinina.

Istodobna primjena lijekova koji se također uklanjaju tubularnom sekrecijom (npr. probenecid, penicilin) može rezultirati odgođenim klirensom pemetrekseda. Potreban je oprez kada se ti lijekovi kombiniraju s pemetreksedom. Ako je potrebno, treba pažljivo nadzirati klirens kreatinina.

U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥ 80 ml/min) visoke doze nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL, poput ibuprofena > 1600 mg na dan) i više doze

acetilsalicilatne kiseline (≥ 1,3 g na dan) mogu smanjiti eliminaciju pemetrekseda i, posljedično povećati pojavu štetnih događaja izazvanih pemetreksedom. Stoga je nužan oprez pri istodobnoj primjeni pemetrekseda i viših doza NSAIL-a ili acetilsalicilatne kiseline u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina ≥ 80 ml/min).

U bolesnika s blagim do umjerenim zatajenjem bubrega (klirens kreatinina od 45 do 79 ml/min) mora se izbjegavati istodobna primjena NSAIL-a (npr. ibuprofena) ili viših doza acetilsalicilatne kiseline 2 dana prije, na sam dan i 2 dana nakon primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.4).

U nedostatku podataka o mogućim interakcijama s NSAIL s duljim poluvijekom, poput piroksikama ili rofekoksiba, u bolesnika s blagim do umjerenim zatajenjem bubrega, njihova se istodobna primjena mora prekinuti najmanje 5 dana prije, na sam dan i najmanje 2 dana nakon primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.4). Ako je istodobna primjena NSAIL-a nužna, bolesnici se moraju pažljivo nadzirati kako bi se uočili eventualni znakovi toksičnosti, naročito mijelosupresije i gastrointestinalne toksičnosti.

Pemetreksed podliježe ograničenom jetrenom metabolizmu. Rezultati in vitro ispitivanja na ljudskim jetrenim mikrosomima pokazali su da pemetreksed vjerojatno neće izazivati klinički značajnu inhibiciju metaboličkog klirensa lijekova koji se metaboliziraju posredstvom CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

Interakcije koje su zajedničke svim citotoksičnim lijekovima

Zbog povećanog rizika od tromboze onkološki se bolesnici često liječe antikoagulansima. S obzirom na veliku intraindividualnu varijabilnost koagulacijskog statusa tijekom bolesti i mogućnost interakcije između oralnih antikoagulansa i kemoterapije raka, nužno je češće praćenje INR-a (internacionalnog normaliziranog omjera) ako se bolesnika odluči liječiti oralnim antikoagulansima.

Kontraindicirana istodobna primjena

Cjepivo protiv žute groznice: rizik od smrtonosne generalizirane vakcinalne bolesti (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se istodobna primjena

Živa atenuirana cjepiva (osim cjepiva protiv žute groznice, čija je istodobna primjena kontraindicirana): rizik od sustavne bolesti koja može biti smrtonosna. Rizik je veći u osoba koje su već imunokompromitirane zbog podležeće bolesti. Treba koristiti inaktivirano cjepivo, ako postoji (poliomijelitis) (vidjeti dio 4.4).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja pemetreksedom. Pemetreksed može izazvati oštećenja gena. Spolno zrelim muškarcima preporučuje se da ne začinju dijete tijekom liječenja i do 6 mjeseci po njegovu završetku. Preporučuje se primjena kontraceptivnih mjera ili apstinencija.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni pemetrekseda u trudnica, no sumnja se da pemetreksed, kao i ostali antimetaboliti, uzrokuje teške prirođene mane ako se primjenjuje tijekom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Pemetreksed se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako je to doista nužno i tek nakon što se pažljivo razmotre potrebe majke i mogući rizik za plod (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se pemetreksed u majčino mlijeko pa se ne mogu isključiti nuspojave na dojenče. Za vrijeme terapije pemetreksedom dojenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Budući da liječenje pemetreksedom može uzrokovati trajnu neplodnost, muškarcima se preporučuje da prije početka liječenja potraže savjet o pohrani sperme.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Nisu provedena ispitivanja o učincima lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Međutim, prijavljeno je da pemetreksed može izazvati umor. Stoga se bolesnike mora upozoriti da u tom slučaju ne upravljaju vozilima niti rukuju strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave povezane s primjenom pemetrekseda, kako u monoterapiji tako i u kombinaciji s drugim lijekovima, su supresija koštane srži, koja se očituje kao anemija, neutropenija, leukopenija ili trombocitopenija; i gastrointestinalna toksičnost, koja se manifestira kao anoreksija, mučnina, povraćanje, proljev, konstipacija, faringitis, mukozitis i stomatitis. Ostale nuspojave uključuju bubrežnu toksičnost, povišene vrijednosti aminotransferaza, alopeciju, umor, dehidraciju, osip, infekciju/sepsu i neuropatiju. Među rijetko zabilježene događaje ubrajaju se Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.

Tablični prikaz nuspojava

U tablici koja slijedi navedene su učestalost i težina nuspojava koje su prijavljene u > 5% od 168 bolesnika s mezoteliomom randomiziranih u skupinu koja je primala cisplatin i pemetreksed i 163 bolesnika s mezoteliomom randomiziranih u skupinu koja je primala samo cisplatin. U obje skupine ti su bolesnici koji prethodno nisu primali kemoterapiju dobivali potpun nadomjestak folatne kiseline i vitamina B12.

Procjena učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Organski

Učestalost

Događaj*

Pemetreksed/cisplatin

Cisplatin

Sustav

 

 

(N = 168)

(N = 163)

 

 

 

Svi

Toksičnost

Svi

Toksičnost

 

 

 

stupnjevi

stupnja

stupnjevi

stupnja

 

 

 

toksičnosti

3 - 4 (%)

toksičnosti

3 -4 (%)

 

 

 

(%)

 

(%)

 

Poremećaji

vrlo često

snižen broj

56,0

23,2

13,5

3,1

krvi i

 

neutrofila/granulocita

 

 

 

 

limfnog

 

snižen broj leukocita

53,0

14,9

16,6

0,6

sustava

 

snižene vrijednosti

26,2

4,2

10,4

0,0

 

 

hemoglobina

 

 

 

 

 

 

snižen broj

23,2

5,4

8,6

0,0

 

 

trombocita

 

 

 

 

Poremećaji

često

dehidracija

6,5

4,2

0,6

0,6

metabolizma

 

 

 

 

 

 

i prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

vrlo često

senzorna neuropatija

10,1

0,0

9,8

0,6

živčanog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sustava

često

poremećaj okusa

7,7

0,0***

6,1

0,0***

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

često

konjunktivitis

5,4

0,0

0,6

0,0

oka

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

vrlo često

proljev

16,7

3,6

8,0

0,0

probavnog

 

povraćanje

56,5

10,7

49,7

4,3

sustava

 

stomatitis/faringitis

23,2

3,0

6,1

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mučnina

82,1

11,9

76,7

5,5

 

 

anoreksija

20,2

1,2

14,1

0,6

 

 

konstipacija

11,9

0,6

7,4

0,6

 

često

dispepsija

5,4

0,6

0,6

0,0

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

vrlo često

osip

16,1

0,6

4,9

0,0

kože i

 

 

 

 

 

 

 

alopecija

11,3

0,0***

5,5

0,0***

potkožnog

 

 

 

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

vrlo često

povišene vrijednosti

10,7

0,6

9,8

1,2

bubrega i

 

kreatinina

 

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

 

sustava

 

smanjen klirens

16,1

0,6

17,8

1,8

 

 

kreatinina**

 

 

 

 

Opći

vrlo često

umor

47,6

10,1

42,3

9,2

poremećaji i

 

 

 

 

 

 

reakcije na

 

 

 

 

 

 

mjestu

 

 

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

 

*Za sve stupnjeve toksičnosti vidjeti Zajedničke kriterije toksičnosti (CTC) Nacionalnog Instituta za rak verziju 2, osim za izraz „smanjen klirens kreatinina“

**Izveden iz izraza „ostali bubrežni/genitourinarni poremećaji“.

***Prema Zajedničke kriterije toksičnosti Nacionalnog Instituta za rak (v2.0; NCI 1998), poremećaj osjeta okusa i alopecija prijavljuju se isključivo kao nuspojave stupnja 1 ili 2.

Za potrebe ove tablice, granična vrijednost od 5% korištena je za uključivanje svih događaja za koje je prijavitelj procijenio da bi mogli biti povezani s primjenom pemetrekseda i cisplatina.

Među klinički značajne oblike toksičnosti prema CTC kriterijima, prijavljene u ≥ 1% i ≤ 5% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala cisplatin i pemetreksed, ubrajaju se: zatajenje bubrega, infekcija, pireksija, neutropenijska vrućica, povišene vrijednosti AST-a, ALT-a i GGT-a, urtikarija i bol u prsištu.

Klinički značajni oblici toksičnosti prema CTC kriterijima prijavljeni u < 1% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala cisplatin i pemetreksed uključuju aritmiju i motoričku neuropatiju.

U tablici koja slijedi navedena je učestalost i težina nuspojava koje su prijavljene u > 5% od 265 bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala samo pemetreksed te nadomjestak folatne kiseline i vitamina B12 i 276 bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala samo docetaksel. Svi su bolesnici imali lokalno uznapredovali ili metastatski rak pluća nemalih stanica i prethodno su primali kemoterapiju.

 

Organski

Učestalost

Događaj*

Pemetreksed

Docetaksel

 

 

sustav

 

 

N = 265

N = 276

 

 

 

 

 

Svi

Toksičnost

Svi

Toksičnos

 

 

 

 

 

stupnjevi

stupnja

stupnjevi

t stupnja

 

 

 

 

 

toksičnosti

3 - 4 (%)

toksičnosti

3 - 4 (%)

 

 

 

 

 

(%)

 

(%)

 

 

 

Poremećaji

vrlo često

snižen broj

10,9

5,3

45,3

40,2

 

 

krvi i

 

neutrofila/granulocita

 

 

 

 

 

 

limfnog

 

snižen broj leukocita

12,1

4,2

34,1

27,2

 

 

sustava

 

snižene vrijednosti

19,2

4,2

22,1

4,3

 

 

 

 

hemoglobina

 

 

 

 

 

 

 

često

snižen broj

8,3

1,9

1,1

0,4

 

 

 

 

trombocita

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

vrlo često

proljev

12,8

0,4

24,3

2,5

 

 

probavnog

 

povraćanje

16,2

1,5

12,0

1,1

 

 

sustava

 

stomatitis/faringitis

14,7

1,1

17,4

1,1

 

 

 

 

mučnina

30,9

2,6

16,7

1,8

 

 

 

 

anoreksija

21,9

1,9

23,9

2,5

 

 

 

često

konstipacija

5,7

0,0

4,0

0,0

 

 

Poremećaji

često

povišene vrijednosti

7,9

1,9

1,4

0,0

 

 

jetre i žuči

 

ALT-a (SGPT-a)

 

 

 

 

 

 

 

 

povišene vrijednosti

6,8

1,1

0,7

0,0

 

 

 

 

AST-a (SGOT-a)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

vrlo često

osip/ deskvamacija

14,0

0,0

6,2

0,0

 

 

kože i

često

svrbež

6,8

0,4

1,8

0,0

 

 

potkožnog

 

alopecija

6,4

0,4**

37,7

2,2**

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

Opći

vrlo često

umor

34,0

5,3

35,9

5,4

 

 

poremećaji

često

vrućica

8,3

0,0

7,6

0,0

 

 

i reakcije na

 

 

 

 

 

 

 

 

mjestu

 

 

 

 

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

 

 

*Za sve stupnjeve toksičnosti vidjeti Zajedničke kriterije toksičnosti (CTC) Nacionalnog Instituta za rak verziju 2

**Prema Zajedničke kriterije toksičnosti Nacionalnog Instituta za rak (v2.0; NCI 1998), alopecija se prijavljuje isključivo kao nuspojava stupnja 1 ili 2.

Za potrebe ove tablice, granična vrijednost od 5% korištena je za uključivanje svih događaja za koje je prijavitelj procijenio da bi mogli biti povezani s primjenom pemetrekseda.

Među klinički značajne oblike toksičnosti prema CTC kriterijima, prijavljene u ≥ 1% i ≤ 5% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala pemetreksed, ubrajaju se: infekcija bez neutropenije, neutropenijska vrućica, alergijska reakcija/preosjetljivost, povišene vrijednosti kreatinina, motorička neuropatija, senzorna neuropatija, multiformni eritem i bol u abdomenu.

Klinički značajni oblici toksičnosti prema CTC kriterijima prijavljeni u < 1% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala pemetreksed uključuju supraventrikularne aritmije.

Klinički značajni oblici toksičnosti stupnja 3 i 4 utvrđeni laboratorijskim pretragama bili su podjednaki u objedinjenim rezultatima triju ispitivanja faze 2 pemetrekseda u monoterapiji (n = 164) i rezultatima gore opisanog kliničkog ispitivanja faze 3 pemetrekseda u monoterapiji, s iznimkom neutropenije (12,8% naspram 5,3%) i povišenih vrijednosti alanin aminotransferaze (15,2% naspram 1,9%). Te su razlike vjerojatno posljedica razlika između populacija bolesnika, s obzirom da su u ispitivanja faze 2 bile uključene i bolesnice s rakom dojke koje prethodno nisu primale kemoterapiju i one koje su prethodno primale više linija terapije i imale metastaze u jetri i/ili abnormalne vrijednosti jetrenih enzima na početku ispitivanja.

Tablica koja slijedi prikazuje učestalost i težinu nuspojava za koje se smatra da bi mogle biti povezane s ispitivanim lijekom, a koje su prijavljene u > 5% od 839 bolesnika s rakom pluća nemalih stanica randomiziranih u skupinu koja je primala cisplatin i pemetreksed i 830 bolesnika s rakom pluća nemalih stanica randomiziranih u skupinu koja je primala cisplatin i gemcitabin. Svi su bolesnici primali ispitivanu terapiju kao početnu terapiju za lokalno uznapredovali ili metastatski rak pluća nemalih stanica, a uz to su bolesnici u obje ispitne skupine primali i potpun nadomjestak folatne kiseline i vitamina B12.

 

Organski

Učestalost

Događaj**

Pemetreksed/cisplatin

Gemcitabin/cisplatin

 

sustav

 

 

(N = 839)

(N = 830)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Svi

Toksičnost

Svi

Toksičnost

 

 

 

 

stupnjevi

stupnja

stupnjevi

stupnja 3 - 4

 

 

 

 

toksičnosti

3 - 4 (%)

toksičnosti

(%)

 

 

 

 

(%)

 

(%)

 

 

Poremećaji krvi

vrlo

snižen

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

 

i limfnog

često

hemoglobin

 

 

 

 

 

sustava

 

snižen broj

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

 

 

 

neutrofila/

 

 

 

 

 

 

 

granulocita

 

 

 

 

 

 

 

snižen broj

17,8

4,8*

20,6

7,6*

 

 

 

leukocita

 

 

 

 

 

 

 

snižen broj

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

 

 

 

trombocita

 

 

 

 

 

Poremećaji

često

senzorna

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

 

živčanog

 

neuropatija

 

 

 

 

 

sustava

 

poremećaj okusa

8,1

0,0***

8,9

0,0***

 

Poremećaj

vrlo

mučnina

56,1

7,2*

53,4

3,9*

 

i

često

povraćanje

39,7

6,1

35,5

6,1

 

probavnog

 

anoreksija

26,6

2,4*

24,2

0,7*

 

sustava

 

konstipacija

21,0

0,8

19,5

0,4

 

 

 

stomatitis/

13,5

0,8

12,4

0,1

 

 

 

faringitis

 

 

 

 

 

 

 

proljev bez

12,4

1,3

12,8

1,6

 

 

 

kolostomije

 

 

 

 

 

 

često

dispepsija/

5,2

0,1

5,9

0,0

 

 

 

žgaravica

 

 

 

 

 

Poremećaji

vrlo

alopecija

11,9*

0***

21,4*

0,5***

 

kože i

često

 

 

 

 

 

 

potkožnog

 

 

 

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

često

osip/

6,6

0,1

8,0

0,5

 

 

 

deskvamacija

 

 

 

 

 

Poremećaji

vrlo

povišene

10,1*

0,8

6,9*

0,5

 

bubrega i

često

vrijednosti

 

 

 

 

 

mokraćnog

 

kreatinina

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

Opći

vrlo

umor

42,7

6,7

44,9

4,9

 

poremećaji i

često

 

 

 

 

 

 

reakcije na

 

 

 

 

 

 

 

mjestu

 

 

 

 

 

 

* P-vrijednosti < 0,05 za usporedbu kombinacija pemetreksed/cisplatin i gemcitabin/cisplatin uz primjenu Fisherova egzaktnog testa.

**Za sve stupnjeve toksičnosti vidjeti Zajedničke kriterije toksičnosti (CTC)Nacionalnog Instituta za rak (v2.0; NCI 1998).

***Prema Zajedničke kriterije toksičnosti Nacionalnog Instituta za rak (v2.0; NCI 1998),

poremećaj osjeta okusa i alopecija prijavljuju se isključivo kao nuspojave stupnja 1 ili 2.

Za potrebe ove tablice, granična vrijednost od 5% korištena je za uključivanje svih događaja za koje je prijavitelj procijenio da bi mogli biti povezani s primjenom pemetrekseda i cisplatina.

Među klinički značajne oblike toksičnosti prema CTC kriterijima, prijavljene u ≥ 1% i ≤ 5% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala cisplatin i pemetreksed ubrajaju se: povišene vrijednosti AST-a, povišene vrijednosti ALT-a, infekcija, neutropenijska vrućica, zatajenje bubrega, pireksija, dehidracija, konjunktivitis i smanjen klirens kreatinina. Klinički značajne toksičnosti prijavljene u < 1% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primaju cisplatin i pemetreksed uključuju: povišene vrijednosti GGT-a, bol u prsištu, aritmiju i motoričku neuropatiju.

Klinički značajne toksičnosti s obzirom na spol bile su podjednake u cjelokupnoj populaciji bolesnika koji su primali pemetreksed i cisplatin.

Tablica koja slijedi prikazuje učestalost i težinu nuspojava za koje se smatra da bi mogle biti povezane s ispitivanim lijekom, a koje su zabilježene u > 5% od 800 bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala samo pemetreksed i 402 bolesnika randomizirana u skupinu koja je primala placebo u ispitivanju monoterapije pemetreksedom kao terapije održavanja (JMEN: N= 663) i ispitivanja kontinuirane terapije održavanja pemetreksedom (PARAMOUNT: N=539). Svi su bolesnici imali dijagnozu raka pluća nemalih stanica stadija IIIB ili IV i prethodno su primali kemoterapiju na bazi platine. Bolesnici u obje ispitivane skupine primali su potpun nadomjestak folatne kiseline i vitamina B12.

 

 

 

 

Pemetreksed***

Placebo***

 

 

 

 

(N=800)

(N=402)

 

 

 

 

Svi

Toksičnost

Svi

Toksičnos

 

 

 

 

stupnjevi

stupnja

stupnjevi

t stupnja

Organski

 

 

 

toksičnosti

3 - 4 (%)

toksičnosti

3 - 4

sustav

Učestalost*

Događaj**

 

(%)

 

(%)

(%)

Poremećaji krvi

vrlo često

snižene

 

18,0

4,5

5,2

0,5

i limfnog

 

vrijednosti

 

 

 

 

 

sustava

 

hemoglobina

 

 

 

 

 

 

često

snižen broj

 

5,8

1,9

0,7

0,2

 

 

leukocita

 

 

 

 

 

 

 

snižen broj

 

8,4

4,4

0,2

0,0

 

 

neutrofila

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

senzorna

 

 

 

 

 

živčanog sustava

često

neuropatija

 

7,4

0,6

5,0

0,2

Poremećaj

vrlo često

mučnina

 

17,3

0,8

4,0

0,2

i

 

 

 

 

 

 

 

 

anoreksija

 

12,8

1,1

3,2

0,0

probavnog

 

 

 

 

 

 

 

često

povraćanje

 

8,4

0,3

1,5

0,0

sustava

 

 

mukozitis/

 

6,8

0,8

1,7

0,0

 

 

 

 

 

stomatitis

 

 

 

 

 

Poremećaji

često

povišene

 

6,5

0,1

2,2

0,0

jetre i žuči

 

vrijednosti

 

 

 

 

 

 

 

ALT-a

 

 

 

 

 

 

 

(SGPT-a)

 

 

 

 

 

 

 

povišene

 

5,9

0,0

1,7

0,0

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

 

 

 

AST-a

 

 

 

 

 

 

 

(SGOT-a)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

često

osip/

 

 

 

 

kože i

 

deskvamacija

8,1

0,1

3,7

0,0

potkožnog

 

 

Opći poremećaji

vrlo često

umor

24,1

5,3

10,9

0,7

i reakcije na

često

bol

7,6

0,9

4,5

0,0

mjestu primjene

 

edem

5,6

0,0

1,5

0,0

Poremećaji

često

poremećaji

7,6

0,9

1,7

0,0

bubrega

 

bubrega****

 

 

 

 

Kratice: ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; CTCAE = Zajednička terminologija za štetne događaje; NCI = Nacionalni institut za rak; SGOT = serumska glutamat-oksalacetatna aminotransferaza; SGPT = serumska glutamat piruvatna aminotransferaza.

*Definicije pojmova učestalosti: vrlo često - ≥ 10%; često - > 5% i < 10%. Za potrebe ove tablice, granična vrijednost od 5% korištena je za uključivanje svih događaja za koje je prijavitelj procijenio da bi mogli biti povezani s primjenom pemetrekseda i cisplatina.

**Za sve stupnjeve toksičnosti vidjeti NCI CTCAE (verzija 3.0; NCI 2003). Prikazane stope prijavljivanja u skladu su s CTCAE verzijom 3.0.

***Integrirana tablica nuspojava objedinjuje rezultate ispitivanja terapije održavanja pemetreksedom (JMEN) (N=663) i kontinuirane terapije održavanja pemetreksedom (PARAMOUNT) (N=539).

****Združeni termin obuhvaća povišene vrijednosti kreatinina u serumu/krvi, smanjenu

brzinu glomerularne filtracije, zatajenje bubrega i ostale poremećaje bubrega/genitourinarnog sustava.

Među klinički značajne oblike toksičnosti prema CTC kriterijima, prijavljene u ≥ 1% i 5% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala pemetreksed ubrajaju se: neutropenijska vrućica, infekcija, snižen broj trombocita, proljev, konstipacija, alopecija, pruritus/svrbež, vrućica (bez neutropenije), površinske bolesti oka (uključujući konjunktivitis), pojačano suzenje, omaglica i motorička neuropatija.

Klinički značajni oblici toksičnosti prema CTC kriterijima prijavljeni u < 1% bolesnika randomiziranih da primaju pemetreksed uključuju: alergijske reakcije/reakcije preosjetljivosti, multiformni eritem, supraventrikularnu aritmiju i plućnu emboliju.

Napravljena je procjena sigurnosti u bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala pemetreksed (N=800). Incidencija nuspojava ocijenjena je u bolesnika koji su primili ≤ 6 ciklusa pemetrekseda kao terapije održavanja (N=519) te je uspoređena s bolesnicima koji su primili > 6 ciklusa pemetrekseda (N=281). Zabilježeno je povećanje broja nuspojava (svih stupnjeva) pri duljoj izloženosti lijeku. Zabilježeno je značajno povećanje incidencije neutropenije stupnja 3/4, koja je mogla biti povezana s lijekom, pri duljoj izloženosti pemetreksedu (≤ 6 ciklusa: 3,3%, > 6 ciklusa: 6,4%; p = 0,046). Nisu uočene statistički značajne razlike između skupina za bilo koju drugu pojedinačnu nuspojavu stupnjeva 3/4/5 pri duljoj izloženosti lijeku.

Tijekom kliničkih ispitivanja pemetrekseda manje su često prijavljeni ozbiljni kardiovaskularni i cerebrovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda, anginu pektoris, cerebrovaskularni inzult i tranzitornu ishemijsku ataku, obično kada se pemetreksed primjenjivao u kombinaciji s nekim drugim citotoksičnim lijekom. U većine bolesnika u kojih su opaženi takvi događaji od ranije su postojali kardiovaskularni čimbenici rizika.

Tijekom kliničkih ispitivanja pemetrekseda prijavljeni su rijetki, potencijalno ozbiljni slučajevi hepatitisa.

Tijekom kliničkih ispitivanja pemetrekseda manje je često prijavljena pancitopenija.

Tijekom kliničkih ispitivanja manje su često prijavljeni slučajevi kolitisa (uključujući intestinalno i rektalno krvarenje, koje je ponekad bilo smrtonosno, perforaciju crijeva, nekrozu crijeva i tiflitis) u bolesnika liječenih pemetreksedom.

Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika liječenih pemetreksedom manje su često prijavljeni slučajevi intersticijskog pneumonitisa s respiratornom insuficijencijom, ponekad sa smrtnim ishodom.

U bolesnika liječenih pemetreksedom manje su često prijavljeni slučajevi edema.

Tijekom kliničkih ispitivanja pemetrekseda ezofagitis/radijacijski ezofagitis je prijavljen manje često. Tijekom kliničkih ispitivanja pemetrekseda često je prijavljena sepsa, ponekad sa smrtnim ishodom.Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih pemetreksedom prijavljene su sljedeće nuspojave:

Slučajevi akutnog zatajenja bubrega prijavljeni su manje često kod primjene pemetrekseda u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima (vidjeti dio 4.4).

Slučajevi radijacijskog pneumonitisa prijavljeni su manje često u bolesnika koji su liječeni radioterapijom prije, tijekom ili nakon terapije pemetreksedom (vidjeti dio 4.4).

Slučajevi odzivne radijacijske upalne reakcije prijavljeni su rijetko u bolesnika koji su prethodno liječeni radioterapijom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su manje česti slučajevi periferne ishemije koja je ponekad dovela do nekroze ekstremiteta.

Prijavljeni su rijetki slučajevi buloznih stanja, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, koji su u nekim slučajevima završili smrću.

U bolesnika liječenih pemetreksedom rijetko je prijavljena imunološki posredovana hemolitička anemija.

Prijavljeni su rijetki slučajevi anafilaktičkog šoka.

Prijavljen je eritematozni edem, uglavnom na donjim ekstremitetima, a njegova je učestalost nepoznata.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave.

Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Prijavljeni simptomi predoziranja uključuju neutropeniju, anemiju, trombocitopeniju, mukozitis, senzornu polineuropatiju i osip. Očekivane komplikacije predoziranja uključuju supresiju koštane srži koja se manifestira neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom. Uz to je moguća i pojava infekcije, s ili bez vrućice, te proljev i/ili mukozitis. Posumnja li se na predoziranje, treba pratiti krvnu sliku bolesnika i, prema potrebi, provesti potporno liječenje. U liječenju predoziranja pemetreksedom potrebno je razmotriti primjenu kalcijeva folinata/folinatne kiseline.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, analozi folatne kiseline, ATK oznaka: L01BA04

Pemetreksed je lijek za liječenje raka s višestrukim antifolatnim djelovanjem koji djeluje tako da prekida ključne metaboličke procese ovisne o folatima neophodne za umnažanje stanica.

Kratice: CI = interval pouzdanosti

Ispitivanja in vitro pokazala su da pemetreksed djeluje antifolatno na više načina, inhibirajući timidilat sintetazu (TS), dihidrofolat reduktazu (DHFR) i glicinamid ribonukleotid formiltransferazu (GARFT), enzima ovisnih o folatima i ključnih za de novo biosintezu timidinskih i purinskih nukleotida. Pemetreksed se u stanice prenosi i nosačima reduciranih folata i prijenosnim sustavom membranskih proteina koji vežu folate. Kad uđe u stanicu, pemetreksed se pod utjecajem enzima folilpoliglutamat sintetaze brzo i učinkovito pretvara u poliglutamatne oblike. Poliglutamatni oblici ostaju u stanici i još potentnije inhibiraju TS i GARFT. Stvaranje poliglutamata je proces ovisan o vremenu i koncentraciji, koji se odvija u tumorskim stanicama i, u manjoj mjeri, u zdravim tkivima. Poluvrijeme poliglutamatnih metabolita u stanicama je produljeno, zbog čega se produljuje i djelovanje lijeka na maligne stanice.

Klinička djelotvornost

Mezoteliom

EMPHACIS, multicentrično, randomizirano, jednostruko slijepo ispitivanje faze 3 pemetrekseda i cisplatina naspram monoterapije cisplatinom u bolesnika s malignim pleuralnim mezoteliomom koji nisu ranije primali kemoterapiju, pokazalo je da su bolesnici liječeni pemetreksedom i cisplatinom imali klinički značajnu prednost medijana preživljenja od 2,8 mjeseci u odnosu na bolesnike liječene samo cisplatinom.

Tijekom ispitivanja bolesnici su radi ublažavanja toksičnosti primali niske doze nadomjeska folatne kiseline i vitamina B12. Primarnom analizom rezultata ispitivanja obuhvaćeni su svi

bolesnici koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala ispitivani lijek (randomizirani i liječeni bolesnici).

Provedena je analiza podskupine bolesnika koji su za cijelog trajanja liječenja u ispitivanju primali nadomjestak folatne kiseline i vitamina B12 (potpun nadomjestak). Rezultati tih analiza

djelotvornosti su sažeti u tablici koja slijedi:

Djelotvornost pemetrekseda + cisplatina naspram primjene monoterapije cisplatina u bolesnika s malignim pleuralnim mezoteliomom

 

Randomizirani i liječeni

Bolesnici s potpunim

 

bolesnici

nadomjeskom

Parametar djelotvornosti

Pemetreksed/

Cisplatin

Pemetreksed/

Cisplatin

 

cisplatin

 

cisplatin

 

 

(N = 226)

(N = 222)

(N = 168)

(N = 163)

Medijan ukupnog preživljenja (mjeseci)

12,1

9,3

13,3

10,0

(95% CI)

(10,0 - 14,4)

(7,8 - 10,7)

(11,4 - 14,9)

(8,4 - 11,9)

Log-rang p-vrijednost*

0,020

0,051

Medijan vremena do progresije tumora

5,7

3,9

6,1

3,9

(mjeseci)

(4,9 - 6,5)

(2,8 - 4,4)

(5,3 - 7,0)

(2,8 - 4,5)

(95% CI)

Log-rang p-vrijednost*

0,001

0,008

Vrijeme do prestanka odgovora na

4,5

2,7

4,7

2,7

liječenje (mjeseci)

(3,9 - 4,9)

(2,1 - 2,9)

(4,3 - 5,6)

(2,2 - 3,1)

(95% CI)

Log-rang p-vrijednost*

0,001

0,001

Stopa ukupnog odgovora**

41,3%

16,7%

45,5%

19,6%

(95% CI)

(34,8 - 48,1)

(12,0 - 22,2)

(37,8 - 53,4)

(13,8 - 26,6)

Fisherova egzaktna p-vrijednost

< 0,001

< 0,001

*p-vrijednost se odnosi na usporedbu između dviju skupina bolesnika.

**Skupina liječena kombinacijom pemetreksed/cisplatin, randomizirani i liječeni bolesnici (n = 225) i

bolesnici s potpunim nadomjeskom (n = 167)

Primjenom ljestvice simptoma raka pluća (eng. Lung Cancer Symptom Scale) u skupini bolesnika liječenih kombinacijom pemetreksed/cisplatin (212 bolesnika) uočeno je statistički značajno poboljšanje klinički značajnih simptoma (bol i dispneja) povezanih s malignim pleuralnim mezoteliomom naspram bolesnika liječenih samo cisplatinom (218 bolesnika). Uočene su i statistički značajne razlike u nalazima testova plućne funkcije. Razlikovanje između liječenih skupina postiglo se poboljšanjem funkcije pluća u skupini liječenoj kombinacijom pemetreksed/cisplatin i pogoršanjem funkcije pluća tijekom vremena u kontrolnoj skupini.

Podaci o bolesnicima s malignim pleuralnim mezoteliomom liječenima samo pemetreksedom su ograničeni. U 64 bolesnika s malignim pleuralnim mezoteliomom koji prethodno nisu primali

kemoterapiju pemetreksedom on je ispitan u dozi od 500 mg/m2 u monoterapiji. Stopa ukupnog odgovora iznosila je 14,1%.

Rak pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC), druga linija liječenja

U multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 primjene pemetrekseda naspram docetaksela u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om nakon prethodne kemoterapije medijan preživljenja bolesnika liječenih pemetreksedom iznosio je 8,3 mjeseca (populacija predviđena za liječenje, engl. Intent-To-Treat [ITT], N=283), a u bolesnika liječenih docetakselom 7,9 mjeseci (ITT populacija, n = 288). Prethodna kemoterapija nije uključivala pemetreksed. Analiza utjecaja histologije NSCLC-a na učinak liječenja na ukupno preživljenje pokazuje prednost pemetrekseda naspram docetaksela u karcinoma kod kojih histološki ne prevladavaju pločaste stanice (N=399, 9,3 naspram 8,0 mjeseci, prilagođeni omjer hazarda (engl. hazard ratio) HR = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i prednost docetaksela u slučaju karcinoma kod kojih histološki prevladavaju pločaste stanice (N=172, 6,2 naspram 7,4 mjeseci, prilagođeni HR = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). Nije bilo klinički značajnih razlika u sigurnosnom profilu pemetrekseda unutar histoloških podskupina.

Ograničeni klinički podaci iz zasebnog randomiziranog kontroliranog ispitivanja faze 3 ukazuju na to da su podaci o djelotvornosti (ukupno preživljenje, preživljenje bez progresije bolesti) za pemetreksed slični u bolesnika prethodno liječenih docetakselom (n = 41) i bolesnika koji prethodno nisu primali docetaksel (n = 540).

Djelotvornost primjene pemetrekseda naspram docetaksela kod NSCLC – ITT populacije

 

 

 

Pemetreksed

 

Docetaksel

Preživljenje (mjeseci)

 

(n = 283)

 

(n = 288)

medijan (m)

 

8,3

 

7,9

95% CI za medijan

 

(7,0 - 9,4)

 

(6,3 - 9,2)

HR

 

 

0,99

95% CI za HR

 

(0,82 - 1,20)

p-vrijednost za neinferiornost (HR)

 

 

0,226

Preživljenje bez progresije bolesti (mjeseci)

 

(n = 283)

 

(n = 288)

medijan

 

2,9

2,9

HR (95% CI)

 

0,97 (0,82 – 1,16)

Vrijeme do prestanka odgovora na liječenje

 

(n = 283)

 

(n = 288)

(mjeseci)

 

 

 

 

medijan

 

2,3

2,1

 

HR (95% CI)

 

0,84 (0,71 - 0,997)

Odgovor (n: broj bolesnika u kojih se mogao

 

(n = 264)

 

(n = 274)

ocijeniti odgovor)

 

 

 

 

stopa odgovora (%) (95% CI)

 

9,1 (5,9 - 13,2)

 

8,8 (5,7 - 12,8)

stabilna bolest (%)

 

45,8

 

46,4

Kratice: CI = interval pouzdanosti; HR = omjer

hazarda; ITT = populacija predviđena za

liječenje ; n = ukupna veličina populacije.

 

 

 

 

 

 

 

 

Rak pluća nemalih stanica, prva linija liječenja

Multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje faze 3 primjene pemetrekseda i cisplatina naspram gemcitabina i cisplatina u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim (stadij IIIb ili IV) rakom pluća nemalih stanica (NSCLC) koji prethodno nisu primali kemoterapiju pokazalo je da su pemetreksed i cisplatin (ITT populacija, n = 862) ostvarili primarni ishod ispitivanja i pokazali sličnu kliničku djelotvornost kao gemcitabin i cisplatin (ITT n = 863) s obzirom na ukupno preživljenje (prilagođeni omjer hazarda 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Svi bolesnici koji su sudjelovali u ovom ispitivanju imali su ECOG izvedbeni status 0 ili1.

Analiza primarne djelotvornosti temeljila se na ITT populaciji. Analize osjetljivosti glavnih ishoda djelotvornosti procijenjene su i na populaciji koja je ispunila kriterije protokola za uključenje u ispitivanje (PQ = protocol qualified). Analize djelotvornosti na PQ populaciji konzistentne su s analizama ITT populacije i podupiru neinferiornost kombinacije PC naspram GC.

Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) i stopa ukupnog odgovora bili su podjednaki između liječenih skupina: medijan PFS-a iznosio je 4,8 mjeseci za pemetreksed i cisplatin naspram 5,1 mjeseci za gemcitabin i cisplatin (prilagođen omjer hazarda 1,04; 95% CI = 0,94-1,15), a stopa ukupnog odgovora bila je 30,6% (95% CI = 27,3-33,9) za pemetreksed i cisplatin naspram 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) za gemcitabin i cisplatin. Podaci za PFS djelomično su potvrđeni neovisnom procjenom (400/1725 bolesnika bilo je nasumce odabrano za procjenu).

Analiza utjecaja histologije NSCLC-a na ukupno preživljenje pokazala je klinički značajnu razliku u preživljenju s obzirom na histološki tip, vidjeti tablicu ispod.

Djelotvornost pemetrekseda + cisplatina naspram gemcitabina + cisplatina u prvoj liniji liječenja raka pluća nemalih stanica – ITT populacija i histološke podskupine.

ITT populacija

Medijan ukupnog preživljenja u mjesecima

Prilagođeni

 

 

(95% CI)

 

omjer

p-vrijednost

i histološke

 

 

 

 

 

 

hazarda

za

podskupine

 

 

 

 

pemetreksed + cisplatin

gemcitabin + cisplatin

(HR)

superiornost

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

ITT populacija

10,3

N=862

10,3

N=863

0,94a

0,259

(n = 1725)

(9,8 – 11,2)

 

(9,6 – 10,9)

 

(0,84 – 1,05)

 

Adenokarcinom

12,6

N=436

10,9

N=411

0,84

0,033

(N=847)

(10,7 – 13,6)

 

(10,2 – 11,9)

 

(0,71–0,99)

 

 

 

 

 

 

 

 

Karcinom

10,4

N=76

6,7

N=77

0,67

0,027

velikih stanica

(8,6 – 14,1)

 

(5,5 – 9,0)

 

(0,48-0,96)

 

(N=153)

 

 

 

 

 

 

Drugi oblici

8,6

N=106

9,2

N=146

1,08

0,586

(N=252)

(6,8 – 10,2)

 

(8,1 – 10,6)

 

(0,81-1,45)

 

Karcinom

9,4

N=244

10,8

N=229

1,23

0,050

pločastih

(8,4 – 10,2)

 

(9,5 – 12,1)

 

(1,00-1,51)

 

stanica

 

 

 

 

 

 

(N=473)

 

 

 

 

 

 

Kratice: CI = interval pouzdanosti; ITT = populacija predviđena za liječenje; n = ukupna veličina populacije.

a Statistički značajan za neinferiornost, s cijelim intervalom pouzdanosti za HR znatno ispod granice neinferiornosti od 1,17645 (p < 0,001).

Kaplan Meierove krivulje ukupnog preživljenja prema histologiji

Nisu uočene klinički značajne razlike u sigurnosnom profilu lijeka pemetrekseda u kombinaciji s cisplatinom unutar histoloških podskupina.

Bolesnici liječeni pemetreksedom i cisplatinom trebali su manje transfuzija (16,4% naspram 28,9%, p < 0,001), transfuzija eritrocita (16,1% naspram 27,3%, p < 0,001) i transfuzija trombocita (1,8% naspram 4,5%, p = 0,002). U tih je bolesnika također rjeđe trebalo primijeniti eritropoetin/darbepoetin (10,4% naspram 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% naspram 6,1%, p = 0,004) i pripravke željeza (4,3% naspram 7,0%, p = 0,021).

Rak pluća nemalih stanica, terapija održavanja

JMEN

U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 (JMEN) uspoređivala se djelotvornost i sigurnost pemetreksedom kao terapijom održavanja uz najbolju potpornu njegu (eng. best supportive care, BSC) (n = 441) s djelotvornošću i sigurnošću primjene placeba uz BSC (n = 222) u bolesnika s lokalno uznapredovalim (stadij IIIB) ili metastatskim (stadij IV) rakom pluća nemalih stanica (NSCLC) u kojih nije došlo do progresije nakon 4 ciklusa prve linije dvojne terapije cisplatinom ili karboplatinom u kombinaciji s gemcitabinom, paklitakselom ili docetakselom. Nije bila uključena prva linija dvojne terapije koja je sadržavala pemetreksed. Svi bolesnici koji su uključeni u ovo ispitivanje imali su ECOG izvedbeni status 0 ili 1. Bolesnici su primali terapiju održavanja sve do progresije bolesti. Djelotvornost i sigurnost mjereni su od randomizacije nakon završetka prve linije terapije (uvodne). Bolesnici su primili medijan od 5 ciklusa terapije održavanja pemetreksedom i 3,5 ciklusa placeba. Ukupno je 213 bolesnika (48,3%) završilo ≥ 6 ciklusa, dok su 103 bolesnika (23,4%) završila ≥ 10 ciklusa liječenja pemetreksedom.

Ispitivanje je ispunilo primarni ishod i pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a u skupini koja je primala pemetreksed u odnosu na skupinu koja je primala placebo (n=581, neovisno procijenjena populacija; medijan od 4 odnosno 2 mjeseca) (omjer hazarda = 0,60, 95% CI = 0,49- 0,73, p < 0,00001). Neovisna procjena snimaka bolesnika potvrdila je nalaze ispitivača pri procjeni PFS-a. Medijan ukupnog preživljenja za ukupnu populaciju (n = 663) iznosio je 13,4 mjeseci u skupini koja je primala pemetreksed i 10,6 mjeseci u skupini koja je primala placebo, omjer hazarda = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95, p = 0,01192).

Kao i u drugim ispitivanjima pemetrekseda, u ispitivanju JMEN opažena je razlika u djelotvornosti s obzirom na histološki tip NSCLC-a. U bolesnika s NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju pločaste stanice (n=430, neovisno procijenjena populacija), medijan PFS-a bio je 4,4 mjeseci u skupini koja je primala pemetreksed te 1,8 mjeseci u skupini koja je primala placebo, omjer hazarda = 0,47 (95% CI = 0,37-0,60, p = 0,00001). Medijan ukupnog

preživljenja u bolesnika s NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju pločaste stanice (n = 481) bio je 15,5 mjeseci u skupini koja je primala pemetreksed i 10,3 mjeseca u skupini koja je primala placebo, omjer hazarda = 0,70 (95% CI = 0,56-0,88, p = 0,002). Uključujući fazu uvodnog liječenja, medijan ukupnog preživljenja u bolesnika s NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju pločaste stanice bio je 18,6 mjeseci u skupini koja je primala pemetreksed te 13,6 mjeseci u skupini koja je primala placebo, omjer hazarda = 0,71 (95% CI = 0,56-0,88, p = 0,002).

Rezultati PFS-a i ukupnog preživljenja u bolesnika s histologijom pločastih stanica nisu pokazali prednost pemetrekseda nad placebom.

Nisu uočene klinički značajne razlike u sigurnosnom profilu pemetrekseda unutar histoloških podskupina.

JMEN: Kaplan Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljenja uz primjenu pemetrekseda naspram placeba u bolesnika s NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju pločaste stanice:

Preživljenje bez progresije bolesti

Ukupno preživljenje

PARAMOUNT

U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 (PARAMOUNT) uspoređivala se djelotvornost i sigurnost kontinuiranog liječenja održavanja pemetreksedom uz BSC (n = 359) s onima primjene placeba uz BSC (n = 180) u bolesnika s lokalno uznapredovalim (stadij IIIB) ili metastatskim (stadij IV) NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju pločaste stanice u kojih nije došlo do progresije nakon 4 ciklusa prve linije dvojne terapije pemetreksedom u kombinaciji s cisplatinom.Od 939 bolesnika liječenih uvodnom terapijom pemetreksedom i cisplatinom, 539 bolesnika randomizirano je u skupinu koja je primala terapiju održavanja pemetreksedom ili placebo. Od svih randomiziranih bolesnika njih je 44,9% imalo kompletan/djelomičan odgovor na uvodno liječenje pemetreksedom u kombinaciji s cisplatinom, a 51,9% njih odgovor u obliku stabilne bolesti. Bolesnici randomizirani u skupinu koja je primala terapiju održavanja morali su imati ECOG izvedbeni status 0 ili 1. Medijan vremena od početka uvodnog liječenja pemetreksedom i cisplatinom do početka terapije održavanja iznosio je 2,96 mjeseci i u skupini koja je primala pemetreksed i u skupini koja je primala placebo. Randomizirani bolesnici primali su terapiju odražavanja do progresije bolesti. Djelotvornost i sigurnost mjerene su od randomizacije nakon završetka prve linije terapije (uvodne). Bolesnici su primili medijan od 4 ciklusa terapije održavanja pemetreksedom i 4 ciklusa placeba. Ukupno je 169 (47,1%) bolesnika završilo ≥ 6 ciklusa terapije održavanja pemetreksedom, što znači da su primili najmanje 10 ciklusa pemetrekseda.

Ispitivanje je ispunilo primarni ishod i pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a u skupini koja je primala pemetreksed u odnosu na skupinu koja je primala placebo (n = 472, neovisno procijenjena populacija; medijan od 3,9 odnosno 2,6 mjeseci) (omjer hazarda = 0,64, 95% CI =

0,51-0,81, p = 0,0002). Neovisna procjena snimaka bolesnika potvrdila je nalaze ispitivača pri procjeni PFS-a. Prema procjeni ispitivača medijan PFS-a randomiziranih bolesnika, mjeren od početka prve linije uvodnog liječenja pemetreksedom i cisplatinom, iznosio je 6,9 mjeseci za skupinu koja je primala pemetreksed i 5,6 mjeseci za skupinu s placebom (omjer hazarda = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).

Nakon uvodnog liječenja pemetreksedom i cisplatinom (4 ciklusa), liječenje pemetreksedom bilo je statistički značajno bolje od placeba s obzirom na OS (medijan 13,9 mjeseci naspram 11,0 mjeseci, omjer hazarda = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). U vrijeme ove konačne analize preživljenja 28,7% bolesnika u skupini liječenoj pemetreksedom bilo je živo ili izgubljeno iz praćenja, u odnosu na 21,7% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Relativan učinak liječenja pemetreksedom bio je konzistentan u svim podskupinama (uključujući podskupine prema stadiju bolesti, odgovoru na uvodno liječenje, ECOG izvedbeni status, pušački status, spol, histologiju i dob) te podjednak onome opaženom u nekorigiranim analizama OS-a i PFS-a. Za bolesnike liječene pemetreksedom stopa jednogodišnjeg preživljenja iznosila je 58%, a stopa dvogodišnjeg preživljenja 32%, u usporedbi s 45% odnosno 21% za bolesnike koji su primali placebo. Medijan OS od početka prve linije uvodnog liječenja pemetreksedom i cisplatinom iznosio je 16,9 mjeseci u skupini koja je primala pemetreksed te 14,0 mjeseci u skupini koja je primala placebo (omjer hazarda = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96). Postotak bolesnika koji su liječeni nakon završetka ispitivanja iznosio je 64,3% u skupini koja je primala pemetreksed te 71,7% u skupini koja je primala placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljenja (OS) za nastavak terapije održavanja pemetreksedom naspram placeba u bolesnika s NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju pločaste stanice (mjereno od randomizacije)

Preživljenje bez progresije bolesti

Ukupno preživljenje

Sigurnosni profili terapije održavanja pemetreksedom bili su podjednaki u ispitivanjima JMEN i PARAMOUNT.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička svojstva pemetrekseda nakon primjene u monoterapiji ispitana su u 426

onkoloških bolesnika s različitim solidnim tumorima, pri dozama od 0,2 do 838 mg/m2 primijenjenima u infuziji tijekom 10 minuta. Volumen distribucije pemetrekseda u stanju

dinamičke ravnoteže iznosi 9 l/m2.

Ispitivanja in vitro pokazuju da se oko 81% pemetrekseda veže za proteine u plazmi. Različiti stupnjevi poremećaja funkcije bubrega nisu znatnije utjecali na vezivanje lijeka. Pemetreksed podliježe ograničenom metabolizmu u jetri. Lijek se prvenstveno eliminira mokraćom, pri čemu se 70% do 90% primijenjene doze nađe u mokraći u nepromijenjenu obliku tijekom prva 24 sata nakon primjene. Ispitivanja in vitro pokazuju da se pemetreksed aktivno izlučuje putem OAT3

(organskog anionskog transportera). Ukupni sistemski klirens pemetrekseda iznosi 91,8 ml/min, a poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi 3,5 sati u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 90 ml/min). Varijabilnost klirensa između pojedinih bolesnika je umjerena i iznosi 19,3%. Ukupna sistemska izloženost pemetreksedu (AUC) i maksimalna koncentracija u plazmi rastu proporcionalno dozi. Farmakokinetika pemetrekseda konzistentna je u višestrukim ciklusima liječenja.

Istodobna primjena cisplatina ne utječe na farmakokinetička svojstva pemetrekseda. Na farmakokinetiku pemetrekseda ne utječu ni peroralna primjena folatne kiseline ni intramuskularno primijenjen nadomjestak vitamina B12.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Primjena pemetrekseda u gravidnih ženki miševa rezultirala je smanjenjem preživljenja i tjelesne težine ploda, nepotpunim okoštavanjem nekih koštanih struktura i pojavom rascjepa nepca.

U mužjaka miševa primjena pemetrekseda je uzrokovala reproduktivnu toksičnost koju su karakterizirali smanjena stopa plodnosti i atrofija testisa. U ispitivanju provedenom u pasa pasmine bigl, kojima su davane intravenske bolusne injekcije tijekom 9 mjeseci, opažene su promjene na testisima (degeneracija/nekroza sjemenovodnog epitela). Ovo ukazuje da pemetreksed može smanjiti plodnost mužjaka. Utjecaj na plodnost ženki nije istražena.

Ni in vitro ispitivanje kromosomskih aberacija u stanicama jajnika kineskoga hrčka ni Amesov test nisu ukazali na mutageni učinak pemetrekseda. Mikronukleusni test na miševima in vivo pokazao je klastogeno djelovanje pemetrekseda.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenog potencijala pemetrekseda.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol (E421)

kloridna kiselina, koncentrirana (E507) (za podešavanje pH vrijednosti) trometamol (za podešavanje pH vrijednosti)

6.2 Inkompatibilnosti

Pemetreksed je fizikalno inkompatibilan s otapalima koja sadrže kalcij, uključujući Ringerovu otopinu s laktatom i Ringerovu otopinu za injekcije. Zbog nedostatka drugih ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

Neotvorena bočica 2 godine.

Rekonstituirana otopina i otopina za infuziju

Kada se pripremaju prema uputama, rekonstituirana otopina i otopina za infuziju lijeka Pemetrexed Fresenius Kabi ne sadrže antimikrobne konzervanse. Rekonstituirana otopina i otopina za infuziju pemetrekseda kemijski su i fizikalno stabilne tijekom 24 sata ako se čuvaju u hladnjaku. S mikrobiološkog stajališta lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka prije primjene

odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 C.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Prozirna, bezbojna, bočica od stakla tipa I sa 20 mm čepom od klorobutilne gume i zatvorena plavim flip-off ” aluminijskim poklopcem.

Pakiranje s 1 bočicom.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

1.Koristiti aseptičku tehniku prilikom rekonstitucije i daljnjeg razrjeđivanja pemetrekseda za primjenu u intravenskoj infuziji.

2.Izračunati dozu i potreban broj bočica lijeka Pemetrexed Fresenius Kabi. Jedna bočica sadrži pemetreksed u suvišku kako bi se olakšala primjena deklarirane količine lijeka.

3.Bočice od 500 mg rekonstituirajte s 20 ml 5% otopine glukoze za intravensku infuziju, čime se dobiva otopina koja sadrži 25 mg/ml pemetrekseda. Svaku bočicu pažljivo vrtite dok se prašak u potpunosti ne otopi. Dobivena otopina je bistra i u rasponu boja od bezbojne do žute ili zeleno-žute, što ne utječe nepovoljno na kvalitetu lijeka. pH rekonstituirane otopine je između 6,6 i 7,8. Potrebno je dodatno razrjeđivanje.

4.Odgovarajući volumen rekonstituirane otopine pemetrekseda mora se dodatno razrijediti do 100 ml s 5% otopinom glukoze za intravensku infuziju i primijeniti kao intravensku infuziju tijekom 10 minuta.

5.Otopina pemetrekseda za infuziju pripremljena na opisani način kompatibilna je s infuzijskim priborom i infuzijskim vrećicama od polivinilklorida i poliolefina.

6.Lijekove za parenteralnu primjenu potrebno je vizualno pregledati prije primjene kako bi se utvrdilo da ne sadrže čestice i da nisu promijenili boju. Lijek se ne smije primijeniti ako sadrži vidljive čestice.

7.Otopine pemetrekseda namijenjene su isključivo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Mjere opreza pri pripremanju i primjeni:

Kao i kod svih potencijalno toksičnih lijekova za liječenje raka, treba biti oprezan pri rukovanju i pripremi otopine pemetrekseda za infuziju. Preporučuje se uporaba rukavica. Ako otopina pemetrekseda dođe u dodir s kožom, kožu treba odmah temeljito oprati sapunom i vodom. Ako otopina pemetrekseda dođe u dodir sa sluznicom, treba je temeljito isprati vodom. Trudnice moraju izbjegavati kontakt s citostaticima. Pemetreksed nije vezikant. U slučaju ekstravazacije pemetrekseda nema specifičnog antidota. Prijavljeno je nekoliko slučajeva ekstravazacije pemetrekseda koje ispitivači nisu ocijenili ozbiljnima. Ekstravazaciju treba zbrinuti sukladno standardnoj lokalnoj praksi kao za lijekove koji nisu vezikanti.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road, Bordon

Hampshire, GU35 0NF

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1115/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept