Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pergoveris (follitropin alfa /lutropin alfa) – Sažetak opisa svojstava lijeka - G03GA30

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaPergoveris
ATK šifraG03GA30
Tvarfollitropin alfa /lutropin alfa
ProizvođačMerck Serono Europe Ltd.  

1.NAZIV LIJEKA

Pergoveris 150 IU/75 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 bočica sadrži 150 IU (što odgovara 11 mikrograma) folitropina alfa* (r-hFSH) i 75 IU (što odgovara 3 mikrograma) lutropina alfa* (r-hLH).

Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrži 150 IU r-hFSH i 75 IU r-hLH po mililitru.

* proizveden genetičkim inženjerstvom na stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

Prašak: bijele do bjelkaste liofilizirane pelete.

Otapalo: bistra, bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Pergoveris je indiciran za stimuliranje razvoja folikula u odraslih žena s teškim nedostatkom LH i FSH.

U kliničkim ispitivanjima, ove pacijentice definirane su razinom endogenog LH u serumu <1,2 IU/l.

4.2Doziranje i način primjene

Terapija lijekom Pergoveris treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju neplodnosti.

Doziranje

Kod žena s nedostatkom LH i FSH (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj terapije lijekom

Pergoveris je razvoj jednog zrelog Graafovog folikula iz kojeg će se nakon davanja humanog korionskog gonadotropina (hCG) osloboditi oocita. Pergoveris se treba primjenjivati u seriji dnevnih injekcija. Budući da su ove pacijentice amenoreične te imaju i nisko lučenje endogenog estrogena, terapija može započeti u bilo koje vrijeme.

Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice, koji se ocjenjuje mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i estrogenog odgovora.

Preporučeni režim terapije započinje 1 bočicom lijeka Pergoveris dnevno. Ako se koristi manje od 1 bočice dnevno, odgovor folikula može biti nezadovoljavajuć zbog nedostatne količine lutropina alfa

(vidjeti dio 5.1).

Ako se pokaže potreba za povećanom dozom FSH, prilagodba doze bi se trebala izvršiti nakon intervala od 7 do 14 dana i to po mogućnosti uvećanjem za 37,5-75 IU uz korištenje registriranog pripravka folitropina alfa. Prihvatljivo je trajanje stimulacije u bilo kojem od ciklusa produljiti do 5 tjedana.

Nakon postizanja optimalnog odgovora, potrebno je dati jednu injekciju s 250 mikrograma r-hCG ili 5000 IU do 10 000 IU hCG, 24-48 sati nakon zadnje injekcije lijeka Pergoveris. Pacijentici se preporučuje spolni odnos onog dana kada je primila hCG i dan nakon toga. Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

Može se razmotriti i podržavanje luteinske faze, budući da manjak tvari s luteotropnim djelovanjem

(LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preranog propadanja žutog tijela.

U slučaju pretjerane reakcije, potrebno je obustaviti terapiju i izostaviti hCG. Terapiju treba ponovo započeti u idućem ciklusu s dozom FSH nižom u odnosu na prvi ciklus.

Posebne populacije

Starije osobe

Nema relevantne indikacije za primjenu lijeka Pergoveris u starijoj populaciji. Sigurnost i učinkovitost ovog lijeka u pacijenata starije dobi nije ustanovljena.

Oštećenje jetre i bubrega

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika ovog lijeka u pacijenata s oštećenjem bubrega ili jetre nije ustanovljena.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene ovog lijeka u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Pergoveris se primjenjuje supkutano. Prvu injekciju treba dati pod neposrednim medicinskim nadzorom. Prašak treba rekonstituirati neposredno prije primjene s priloženim otapalom. Pacijentice si samostalno mogu davati injekcije samo ako su dovoljno motivirane, odgovarajuće podučene i one koje se u svako doba mogu posavjetovati sa stručnjakom.

Za daljnju upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Pergoveris je kontraindiciran za pacijentice koje imaju:

preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

tumore hipotalamusa i hipofize

povećanje jajnika ili ciste koje nisu posljedica policistične bolesti jajnika i nepoznate su etiologije

ginekološka krvarenja nepoznate etiologije

karcinom jajnika, maternice ili dojke.

Pergoveris se ne smije koristiti kada se ne može postići učinkovita reakcija, primjerice, u slučaju:

primarnog zatajenja jajnika

malformacije spolnih organa, nespojive s trudnoćom

fibroidnih tumora maternice, nespojivih s trudnoćom.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Pergoveris sadrži jake gonadotropne tvari koje mogu izazvati blage do teške nuspojave te ga smiju davati samo oni liječnici koji su detaljno upoznati s problemima neplodnosti i njihovim liječenjem.

Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obvezu liječnika i ostalih zdravstvenih djelatnika te postojanje odgovarajuće opreme i mogućnosti praćenja postupka liječenja neplodnosti. Kod žena, za sigurno i učinkovito korištenje lijeka Pergoveris, potrebno je redovito pratiti odgovor

jajnika na terapiju koristeći ultrazvuk ili bolje kombinaciju ultrazvuka i mjerenja razina estradiola u serumu. Među pacijenticama mogu postojati razlike u odgovoru na primjenu FSH/LH, a neke mogu imati i slabi odgovor na FSH/LH. Kod žena je potrebno primijeniti najnižu učinkovitu dozu u odnosu na rezultat koji se želi postići.

Porfirija

Pacijentice koje boluju od porfirije ili imaju porfiriju u obitelji treba pažljivo pratiti za vrijeme liječenja lijekom Pergoveris. U tih pacijentica Pergoveris može povećati rizik od akutnog napadaja.

Pogoršanje ili pojava prvih simptoma te bolesti mogu zahtijevati prekid terapije.

Liječenje žena

Prije početka terapije treba napraviti kompletnu obradu para zbog neplodnosti i utvrditi moguće kontraindikacije za trudnoću. Posebno treba provjeriti boluju li pacijentice od hipotiroidizma, adrenokortikalne insuficijencije, hiperprolaktinemije te je tada potrebno primijeniti odgovarajuću terapiju.

Pacijentice kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula imaju povećani rizik od razvoja hiperstimulacije koja se očituje kao presnažan estrogenski odgovor i razvoj više folikula.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (engl. Ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Određeni stupanj povećanja jajnika očekivani je učinak kontrolirane stimulacije jajnika. Češći je u žena sa sindromom policističnih jajnika te obično prolazi bez liječenja.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS) je stanje koje se jasno razlikuje od nekompliciranog povećanja jajnika i koje se može manifestirati povećanim stupnjevima težine. Uključuje izraženo povećanje jajnika, visoku razinu serumskih spolnih steroidnih hormona i povećanje vaskularne propusnosti, čija posljedica može biti nakupljanje tekućine u peritonealnoj, pleuralnoj te rijetko u perikardijalnoj šupljini.

Kod teških slučajeva OHSS-a mogu se uočiti sljedeći simptomi: bol u abdomenu, distenzija abdomena, jako povećanje jajnika, povećanje težine, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu, povraćanje i proljev.

Klinička procjena može otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, hemoperitoneum, pleuralne efuzije, hidrotoraks, ili akutni respiratorni distres i tromboembolijske događaje.

U vrlo rijetkim slučajevima jako izražen OHSS se može komplicirati torzijom jajnika ili tromboembolijskim događajima kao što su plućna embolija, ishemijski moždani udar ili infarkt miokarda.

Neovisni faktori rizika za razvoj OHSS-a uključuju mladu dob, tjelesnu masu bez masnog tkiva, sindrom policističnih jajnika, veće doze egzogenih gonadotropina, visoku apsolutnu ili brzo rastuću razinu estradiola u serumu (> 900 pg/ml ili > 3300 pmol/l tijekom anovulacije), prethodne epizode OHSS-a i velik broj folikula jajnika u razvoju (3 folikula promjera ≥ 14 mm tijekom anovulacije).

Pridržavanjem preporučenih doza lijeka Pergoveris i FSH te režima davanja smanjuje se mogućnost hiperstimulacije jajnika. Praćenje ciklusa stimulacije ultrazvučnim pregledima i mjerenjima estradiola preporučuje se za rano prepoznavanje faktora rizika.

Postoje dokazi koji upućuju da hCG ima važnu ulogu u pokretanju OHSS-a te da sindrom može biti težeg oblika i dugotrajniji ako dođe do trudnoće. Stoga, ako se pojave simptomi OHSS-a kao što su razina estradiola u serumu > 5500 pg/ml ili > 20 200 pmol/l i/ili ≥ 40 folikula ukupno, preporučuje se prestanak davanja hCG-a, a pacijentica se treba suzdržavati od spolnog odnosa ili upotrebljavati

barijerne metode kontracepcije najmanje 4 dana. OHSS može brzo napredovati (unutar 24 sata) ili čak nekoliko dana te prerasti u ozbiljan neželjeni događaj. Najčešće se događa nakon prekida hormonskog liječenja i doseže svoj maksimum otprilike sedam do deset dana nakon liječenja. OHSS obično spontano prestaje s nastupanjem menstruacije. Pacijentice stoga treba pratiti najmanje 2 tjedna nakon primjene hCG-a.

Ako dođe do teškog OHSS-a, liječenje gonadotropinom, ukoliko je još uvijek u tijeku, treba prekinuti. Pacijenticu je potrebno hospitalizirati i započeti specifičnu terapiju za OHSS. Incidencija ovog sindroma je veća kod pacijentica s policističnom bolešću jajnika.

Kada se sumnja na rizik od OHSS-a, potrebno je razmotriti prekid liječenja.

Torzija jajnika

Postoje izvješća o torziji jajnika nakon liječenja ostalim gonadotropinima. To je možda povezano s ostalim čimbenicima rizika, primjerice s OHSS-om, trudnoćom, prethodnom operacijom abdomena, torzijom jajnika u povijesti bolesti, prethodnom ili trenutačnom cistom na jajniku ili sindromom policističnih jajnika. Oštećenje jajnika zbog smanjenje opskrbe krvlju može se ograničiti ranom dijagnozom i trenutačnim uklanjanjem torzije.

Višeplodna trudnoća

U pacijentica koje su podvrgnute indukciji ovulacije povećana je incidencija višeplodnih trudnoća i porođaja u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višeplodnih trudnoća je blizanačka. Višeplodna trudnoća, osobito s velikim brojem zametaka, nosi povećani rizik neželjenih ishoda za vrijeme trudnoće i u perinatalnom razdoblju. Kako bi se smanjio rizik od višeplodnih trudnoća, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.

Prije početka liječenja, pacijentice treba upozoriti na potencijalan rizik rođenja većeg broja djece. U slučaju rizika od višeplodnih trudnoća, potrebno je razmotriti prekid liječenja.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće, bilo u vidu spontanog pobačaja ili prekida trudnoće, veća je u pacijentica kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula za indukciju ovulacije u odnosu na opću populaciju.

Ektopična trudnoća

Žene koje u anamnezi imaju bolest jajovoda izložene su većem riziku ektopične trudnoće, bilo da je do trudnoće došlo spontanim začećem, bilo liječenjem neplodnosti. Prevalencija ektopičnih trudnoća nakon postupaka potpomognute oplodnje veća je u usporedbi s općom populacijom.

Neoplazme reprodukcijskog sustava

Postoje izvješća o benignim i malignim neoplazmama jajnika i drugih dijelova reprodukcijskog sustava u žena koje su liječene različitim terapijskim protokolima za liječenje neplodnosti. Još nije utvrđeno povećava li terapija gonadotropinima osnovni rizik za razvoj ovih tumora u neplodnih žena ili ne.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon primjene metoda potpomognute oplodnje može biti blago povećana u odnosu na spontana začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u karakteristikama roditelja (npr.: dob majke, karakteristike sperme) i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolijski događaji

U žena koje su nedavno bolovale od tromboembolije ili od nje trenutačno boluju ili u žena s općepoznatim čimbenicima rizika za tromboembolijske događaje kao što su osobna i obiteljska anamneza, trombofilija ili teška pretilost (indeks tjelesne težine > 30 kg/m2) terapija gonadotropinima može dodatno povećati rizik. U tih žena treba usporediti koristi davanja gonadotropina s rizicima. No, treba navesti da i sama trudnoća nosi povećan rizik razvoja tromboembolije.

Natrij

Pergoveris sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Pergoveris se ne smije davati u obliku mješavine s drugim lijekovima u istoj injekciji, osim s lijekom folitropina alfa za koji se u studijama pokazalo da istodobna primjena znatno ne mijenja djelovanje, stabilnost, farmakokintetička ni farmakodinamička svojstva djelatnih tvari.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje indikacije za primjenu lijeka Pergoveris tijekom trudnoće. Podaci dobiveni na ograničenom broju izloženih trudnica ne upućuju na nuspojave folitropina alfa i lutropina alfa na trudnoću, embrionalni ili fetalni razvoj, parturiciju ili postnatalni razvoj nakon kontrolirane stimulacije jajnika.

U ispitivanjima na životinjama nije primijećen teratogeni učinak gonadotropina. U slučaju primjene za vrijeme trudnoće, ne postoji dovoljno kliničkih podataka kojima bi se isključio teratogeni učinak lijeka

Pergoveris.

Dojenje

Pergoveris nije indiciran tijekom dojenja.

Plodnost

Pergoveris je indiciran za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Pergoveris ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima .

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti primjene

Najčešće prijavljivane nuspojave su glavobolja, ciste na jajnicima i lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injekcije).

Često je prijavljen blagi ili umjereni OHSS te se treba smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije. Teški OHSS je manje čest (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolija se javlja vrlo rijetko, obično u sklopu teškog OHSS-a (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u nastavku navedene su prema klasifikaciji organskih sustava MedDRA i po učestalosti. Primjenjene kategorije učestalosti su sljedeće: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često

(≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko:

Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Glavobolja

Krvožilni poremećaji

Vrlo rijetko:

Tromboembolija, obično povezana s teškim OHSS-om

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji probavnog sustava

Često: Bol u abdomenu, distenzija abdomena, grčevi u abdomenu, mučnina, povraćanje, proljev

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo često:

Ciste na jajnicima

Često:

Bolovi u dojkama, bolovi u zdjelici, blagi do umjereni OHSS (uključujući i

 

povezanu simptomatologiju)

Manje često:

Teški OHSS (uključujući i povezanu simptomatologiju) (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:

Komplikacije teškog OHSS-a

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Blaga do jaka reakcija na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injekcije)

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

Učinci predoziranja lijekom Pergoveris nisu poznati. Bez obzira na to može doći do sindroma hiperstimulacije jajnika što je detaljno opisano u dijelu 4.4.

Liječenje

Liječenje ovisi o simptomima.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i modulatori genitalnog sustava, gonadotropini. ATK oznaka: G03GA30.

Pergoveris je pripravak rekombinantnog ljudskog hormona za stimulaciju folikula (folitropina alfa, r-hFSH) i rekombinantnog ljudskog luteinizirajućeg hormona (r-hLH), dobivenih tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO).

Mehanizam djelovanja

U kliničkim ispitivanjima djelotvornost kombinacije folitropina alfa i lutropina alfa je dokazana kod žena s hipogonadotropnim hipogonadizmom.

Prilikom stimuliranja razvoja folikula kod žena bez ovulacije koje imaju nedostatak LH-a i FSH-a, primarni učinak od davanja lutropina alfa je povećano lučenje estradiola iz folikula, čiji je rast potaknut FSH-om.

Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima, pacijentice s teškim nedostatkom FSH i LH definirane su razinom endogenog LH u serumu <1,2 IU/l, kako je izmjereno u središnjem laboratoriju. No treba uzeti u obzir da postoje razlike nalaza razine LH određivane u različitim laboratorijima.U tim je ispitivanjima stopa ovulacije po ciklusu bila 70-75%.

Klinička djelotvornost

U jednom kliničkom ispitivanju žena s hipogonadotropnim hipogonadizmom i koncentracijom endogenog LH u serumu nižom od 1,2 IU/l, istraživana je odgovarajuća doza r-hLH-a. Dnevna doza od 75 IU r-hLH-a (u kombinaciji sa 150 IU r-hFSH) rezultirala je odgovarajućim razvojem folikula i stvaranjem estrogena. Dnevna doza od 25 IU r-hLH (u kombinaciji sa 150 IU r-hFSH) rezultirala je nedovoljnim razvojem folikula.

Stoga primjena manje od 1 bočice lijeka Pergoveris dnevno možda nećerezultirati LH aktivnošću koja je dostatna za odgovarajući razvoj folikula.

5.2Farmakokinetička svojstva

Folitropin alfa i lutropin alfa pokazali su isti farmakokinetički profil kao folitropin alfa i lutropin alfa zasebno.

Folitropin alfa

Distribucija

Nakon intravenske primjene folitropin alfa se raspoređuje u izvanstaničnoj tekućini uz početni poluvijek od oko 2 sata, a eliminira se iz tijela s terminalnim poluvijekom od oko 1 dana. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je 10 l.

Nakon supkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 70%. Nakon ponovljenog davanja nakupljanje folitropina alfa je povećano za tri puta, a stanje dinamičke ravnoteže se postiže unutar 3-4 dana. U žena sa supresijom lučenja endogenog gonadotropina pokazalo se da folitropin alfa ipak učinkovito stimulira razvoj folikula i steroidogenezu, unatoč nemjerljivim razinama LH-a.

Eliminacija

Ukupni klirens je 0,6 l/h i jedna osmina doze folitropina alfa izlučuje se u urinu.

Lutropin alfa

Distribucija

Nakon intravenske primjene, lutropin alfa se brzo distribuira, uz početni poluvijek od približno 1 sata i eliminira se iz tijela s terminalnim poluvijekom od oko 10-12 sati. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je od 10-14 l. Lutropin alfa pokazuje linearnu farmakokinetiku, procijenjeno prema AUC, što je izravno proporcionalno danoj dozi.

Nakon supkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 60%, a terminalni poluvijek neznatno je produžen. Farmakokinetika lutropina alfa nakon pojedinačne i ponovljene primjene lutropina alfa usporediva je, a omjer nakupljanja lutropina alfa minimalan. Prosječno vrijeme zadržavanja iznosi otprilike 5 sati.

Eliminacija

Ukupni klirens je oko 2 l/h, a manje od 5% doze izlučuje se u urin.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Nema farmakokinetske interakcije s folitropinom alfa kada se daju istodobno.

Klinička ispitivanja lijeka Pergoveris provedena su s liofiliziranom formulacijom. Klinička ispitivanja koja su uspoređivala liofiliziranu i tekuću formulaciju pokazala su da su te dvije formulacije bioekvivalentne.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak

saharoza polisorbat 20 metionin

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat hidrat

fosfatna kiselina, koncentrirana (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Otapalo

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Neotvorene bočice

3 godine.

Rekonstituirana otopina

Pergoveris je namijenjen neposrednoj i jednokratnoj primjeni nakon prvog otvaranja i rekonstitucije.

Stoga se lijek nakon otvaranja i rekonstitucije ne može čuvati.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Prašak: bočice od 3 ml (staklo tipa I) s čepom (bromobutil guma) i aluminijskim „flip-off“ zatvaračem.

1 bočica sadrži 11 mikrograma r-hFSH i 3 mikrograma r-hLH.

Otapalo: bočice od 3 ml (staklo tipa I) s gumenim čepom obloženim teflonom i aluminijskim „flip-off“ zatvaračem.

Jedna bočica otapala sadrži 1 ml vode za injekcije.

Veličine pakiranja od 1, 3 i 10 bočica s odgovarajućim brojem bočica otapala (1, 3 i 10 bočica).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Za neposrednu i jednokratnu primjenu nakon prvog otvaranja i rekonstitucije.

Rekonstitucija

pH rekonstituirane otopine iznosi 6,5-7,5.

Pergoveris se mora prije primjene rekonstituirati s otapalom nježnim miješanjem.

Rekonstituirana otopina ne smije se primijeniti ako sadrži čestice ili nije bistra.

Pergoveris se smije miješati s folitropinom alfa i zajedno primijeniti u jednoj injekciji.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/396/001

EU/1/07/396/002

EU/1/07/396/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. lipnja 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 22. svibnja 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Pergoveris (300 IU + 150 IU)/0,48 ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna višedozna napunjena brizgalica sadrži 300 IU (što odgovara 22 mikrograma) folitropina alfa* (r-hFSH) i 150 IU (što odgovara 6 mikrograma) lutropina alfa* (r-hLH) u 0,48 ml otopine.

*rekombinantni ljudski folitropin alfa i rekombinantni ljudski lutropin alfa proizvedeni su tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra, bezbojna do žućkasta otopina.

PH otopine je 6,5-7,5, a njezina osmolalnost je 250-400 mOsm/kg.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Pergoveris je indiciran za stimuliranje razvoja folikula u odraslih žena s teškim nedostatkom LH i FSH.

U kliničkim ispitivanjima, ove pacijentice definirane su razinom endogenog LH u serumu <1,2 IU/l.

4.2 Doziranje i način primjene

Terapija lijekom Pergoveris treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju neplodnosti.

Doziranje

Kod žena s nedostatkom LH i FSH (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj terapije lijekom Pergoveris je razvoj jednog zrelog Graafovog folikula iz kojeg će se nakon davanja humanog korionskog gonadotropina (hCG) osloboditi oocita. Pergoveris se treba primjenjivati u seriji dnevnih injekcija. Budući da su ove pacijentice amenoreične te imaju i nisko lučenje endogenog estrogena, terapija može započeti u bilo koje vrijeme.

Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice, koji se ocjenjuje mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i estrogenog odgovora.

Terapijski režim započinje preporučenom dozom lijeka Pergoveris od 150 IU r-hFSH/75 IU r-hLH dnevno. Ako se primjenjuje doza manja od preporučene dnevne doze lijeka Pergoveris, odgovor folikula može biti nezadovoljavajuć zbog nedostatne količine lutropina alfa (vidjeti dio 5.1).

Ako se pokaže potreba za povećanom dozom FSH, prilagodba doze bi se trebala izvršiti nakon intervala od 7 do 14 dana i to po mogućnosti uvećanjem za 37,5-75 IU uz korištenje registriranog pripravka folitropina alfa. Prihvatljivo je trajanje stimulacije u bilo kojem od ciklusa produljiti do 5 tjedana.

Nakon postizanja optimalnog odgovora, potrebno je dati jednu injekciju s 250 mikrograma r-hCG ili 5000 IU do 10 000 IU hCG, 24-48 sati nakon zadnje injekcije lijeka Pergoveris. Pacijentici se preporučuje spolni odnos onog dana kada je primila hCG i dan nakon toga. Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

Može se razmotriti i podržavanje luteinske faze, budući da manjak tvari s luteotropnim djelovanjem

(LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preranog propadanja žutog tijela.

U slučaju pretjerane reakcije, potrebno je obustaviti terapiju i izostaviti hCG. Terapiju treba ponovo započeti u idućem ciklusu s dozom FSH nižom u odnosu na prvi ciklus.

Posebne populacije

Starije osobe

Nema relevantne indikacije za primjenu lijeka Pergoveris u starijoj populaciji. Sigurnost i učinkovitost ovog lijeka u pacijenata starije dobi nije ustanovljena.

Oštećenje jetre i bubrega

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika ovog lijeka u pacijenata s oštećenjem bubrega ili jetre nije ustanovljena.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene ovog lijeka u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Pergoveris se primjenjuje supkutano. Prvu injekciju treba dati pod neposrednim medicinskim nadzorom. Pacijentice si samostalno mogu davati injekcije samo ako su dovoljno motivirane, odgovarajuće podučene i one koje se u svako doba mogu posavjetovati sa stručnjakom.

Za upute o primjeni ovog lijeka vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Pergoveris je kontraindiciran za pacijentice koje imaju:

preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

tumore hipotalamusa i hipofize

povećanje jajnika ili ciste koje nisu posljedica policistične bolesti jajnika i nepoznate su etiologije

ginekološka krvarenja nepoznate etiologije

karcinom jajnika, maternice ili dojke.

Pergoveris se ne smije koristiti kada se ne može postići učinkovita reakcija, primjerice, u slučaju:

primarnog zatajenja jajnika

malformacije spolnih organa, nespojive s trudnoćom

fibroidnih tumora maternice, nespojivih s trudnoćom.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Pergoveris sadrži jake gonadotropne tvari koje mogu izazvati blage do teške nuspojave te ga smiju davati samo oni liječnici koji su detaljno upoznati s problemima neplodnosti i njihovim liječenjem.

Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obvezu liječnika i ostalih zdravstvenih djelatnika te postojanje odgovarajuće opreme i mogućnosti praćenja postupka liječenja neplodnosti. Kod žena, za sigurno i učinkovito korištenje lijeka Pergoveris, potrebno je redovito pratiti odgovor jajnika na terapiju koristeći ultrazvuk ili bolje kombinaciju ultrazvuka i mjerenja razina estradiola u serumu. Među pacijenticama mogu postojati razlike u odgovoru na primjenu FSH/LH, a neke mogu

imati i slabi odgovor na FSH/LH. Kod žena je potrebno primijeniti najnižu učinkovitu dozu u odnosu na rezultat koji se želi postići.

Porfirija

Pacijentice koje boluju od porfirije ili imaju porfiriju u obitelji treba pažljivo pratiti za vrijeme liječenja lijekom Pergoveris. U tih pacijentica Pergoveris može povećati rizik od akutnog napadaja.

Pogoršanje ili pojava prvih simptoma te bolesti mogu zahtijevati prekid terapije.

Liječenje žena

Prije početka terapije treba napraviti kompletnu obradu para zbog neplodnosti i utvrditi moguće kontraindikacije za trudnoću. Posebno treba provjeriti boluju li pacijentice od hipotiroidizma, adrenokortikalne insuficijencije, hiperprolaktinemije te je tada potrebno primijeniti odgovarajuću terapiju.

Pacijentice kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula imaju povećani rizik od razvoja hiperstimulacije koja se očituje kao presnažan estrogenski odgovor i razvoj više folikula.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (engl. Ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Određeni stupanj povećanja jajnika očekivani je učinak kontrolirane stimulacije jajnika. Češći je u žena sa sindromom policističnih jajnika te obično prolazi bez liječenja.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS) je stanje koje se jasno razlikuje od nekompliciranog povećanja jajnika i koje se može manifestirati povećanim stupnjevima težine. Uključuje izraženo povećanje jajnika, visoku razinu serumskih spolnih steroidnih hormona i povećanje vaskularne propusnosti, čija posljedica može biti nakupljanje tekućine u peritonealnoj, pleuralnoj te rijetko u perikardijalnoj šupljini.

Kod teških slučajeva OHSS-a mogu se uočiti sljedeći simptomi: bol u abdomenu, distenzija abdomena, jako povećanje jajnika, povećanje težine, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu, povraćanje i proljev.

Klinička procjena može otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, hemoperitoneum, pleuralne efuzije, hidrotoraks, ili akutni respiratorni distres i tromboembolijske događaje.

U vrlo rijetkim slučajevima jako izražen OHSS se može komplicirati torzijom jajnika ili tromboembolijskim događajima kao što su plućna embolija, ishemijski moždani udar ili infarkt miokarda.

Neovisni faktori rizika za razvoj OHSS-a uključuju mladu dob, tjelesnu masu bez masnog tkiva, sindrom policističnih jajnika, veće doze egzogenih gonadotropina, visoku apsolutnu ili brzo rastuću razinu estradiola u serumu (> 900 pg/ml ili > 3300 pmol/l tijekom anovulacije), prethodne epizode OHSS-a i velik broj folikula jajnika u razvoju (3 folikula promjera ≥ 14 mm tijekom anovulacije).

Pridržavanjem preporučenih doza lijeka Pergoveris i FSH te režima davanja smanjuje se mogućnost hiperstimulacije jajnika. Praćenje ciklusa stimulacije ultrazvučnim pregledima i mjerenjima estradiola preporučuje se za rano prepoznavanje faktora rizika.

Postoje dokazi koji upućuju da hCG ima važnu ulogu u pokretanju OHSS-a te da sindrom može biti težeg oblika i dugotrajniji ako dođe do trudnoće. Stoga, ako se pojave simptomi OHSS-a kao što su razina estradiola u serumu > 5500 pg/ml ili > 20 200 pmol/l i/ili ≥ 40 folikula ukupno, preporučuje se prestanak davanja hCG-a, a pacijentica se treba suzdržavati od spolnog odnosa ili upotrebljavati barijerne metode kontracepcije najmanje 4 dana. OHSS može brzo napredovati (unutar 24 sata) ili čak nekoliko dana te prerasti u ozbiljan neželjeni događaj. Najčešće se događa nakon prekida hormonskog

liječenja i doseže svoj maksimum otprilike sedam do deset dana nakon liječenja. OHSS obično spontano prestaje s nastupanjem menstruacije. Pacijentice stoga treba pratiti najmanje 2 tjedna nakon primjene hCG-a.

Ako dođe do teškog OHSS-a, liječenje gonadotropinom, ukoliko je još uvijek u tijeku, treba prekinuti. Pacijenticu je potrebno hospitalizirati i započeti specifičnu terapiju za OHSS.Incidencija ovog sindroma je veća kod pacijentica s policističnom bolešću jajnika.

Kada se sumnja na rizik od OHSS-a, potrebno je razmotriti prekid liječenja.

Torzija jajnika

Postoje izvješća o torziji jajnika nakon liječenja ostalim gonadotropinima. To je možda povezano s ostalim čimbenicima rizika, primjerice s OHSS-om, trudnoćom, prethodnom operacijom abdomena, torzijom jajnika u povijesti bolesti, prethodnom ili trenutačnom cistom na jajniku ili sindromom policističnih jajnika. Oštećenje jajnika zbog smanjenje opskrbe krvlju može se ograničiti ranom dijagnozom i trenutačnim uklanjanjem torzije.

Višeplodna trudnoća

U pacijentica koje su podvrgnute indukciji ovulacije povećana je incidencija višeplodnih trudnoća i porođaja u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višeplodnih trudnoća je blizanačka. Višeplodna trudnoća, osobito s velikim brojem zametaka, nosi povećani rizik neželjenih ishoda za vrijeme trudnoće i u perinatalnom razdoblju. Kako bi se smanjio rizik od višeplodnih trudnoća, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.

Prije početka liječenja, pacijentice treba upozoriti na potencijalan rizik rođenja većeg broja djece. U slučaju rizika od višeplodnih trudnoća, potrebno je razmotriti prekid liječenja.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće, bilo u vidu spontanog pobačaja ili prekida trudnoće, veća je u pacijentica kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula za indukciju ovulacije u odnosu na opću populaciju.

Ektopična trudnoća

Žene koje u anamnezi imaju bolest jajovoda izložene su većem riziku ektopične trudnoće, bilo da je do trudnoće došlo spontanim začećem, bilo liječenjem neplodnosti. Prevalencija ektopičnih trudnoća nakon postupaka potpomognute oplodnje veća je u usporedbi s općom populacijom.

Neoplazme reprodukcijskog sustava

Postoje izvješća o benignim i malignim neoplazmama jajnika i drugih dijelova reprodukcijskog sustava u žena koje su liječene različitim terapijskim protokolima za liječenje neplodnosti. Još nije utvrđeno povećava li terapija gonadotropinima osnovni rizik za razvoj ovih tumora u neplodnih žena ili ne.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon primjene metoda potpomognute oplodnje može biti blago povećana u odnosu na spontana začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u karakteristikama roditelja (npr.: dob majke, karakteristike sperme) i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolijski događaji

U žena koje su nedavno bolovale od tromboembolije ili od nje trenutačno boluju ili u žena s općepoznatim čimbenicima rizika za tromboembolijske događaje kao što su osobna i obiteljska anamneza, trombofilija ili teška pretilost (indeks tjelesne težine > 30 kg/m2) terapija gonadotropinima

može dodatno povećati rizik. U tih žena treba usporediti koristi davanja gonadotropina s rizicima. No, treba navesti da i sama trudnoća nosi povećan rizik razvoja tromboembolije.

Natrij

Pergoveris sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Pergoveris otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici ne smije se primjenjivati u obliku mješavine s drugim lijekovima u istoj injekciji.

Pergoveris otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici može se primijeniti istovremeno s registriranim pripravkom folitropina alfa ali kao zasebne injekcije.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje indikacije za primjenu lijeka Pergoveris tijekom trudnoće. Podaci dobiveni na ograničenom broju izloženih trudnica ne upućuju na nuspojave folitropina alfa i lutropina alfa na trudnoću, embrionalni ili fetalni razvoj, parturiciju ili postnatalni razvoj nakon kontrolirane stimulacije jajnika. U ispitivanjima na životinjama nije primijećen teratogeni učinak gonadotropina. U slučaju primjene za vrijeme trudnoće, ne postoji dovoljno kliničkih podataka kojima bi se isključio teratogeni učinak lijeka

Pergoveris.

Dojenje

Pergoveris nije indiciran tijekom dojenja.

Plodnost

Pergoveris je indiciran za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Pergoveris ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti primjene

Najčešće prijavljivane nuspojave su glavobolja, ciste na jajnicima i lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injekcije).

Često je prijavljen blagi ili umjereni OHSS te se treba smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije. Teški OHSS je manje čest (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolija se javlja vrlo rijetko, obično u sklopu teškog OHSS-a (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u nastavku navedene su prema klasifikaciji organskih sustava MedDRA i po učestalosti.

Primjenjene kategorije učestalosti su sljedeće: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često

(≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko: Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Glavobolja

Krvožilni poremećaji

Vrlo rijetko:

Tromboembolija, obično povezana s teškim OHSS-om

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji probavnog sustava

Često: Bol u abdomenu, distenzija abdomena, grčevi u abdomenu, mučnina, povraćanje, proljev

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo često:

Ciste na jajnicima

Često:

Bolovi u dojkama, bolovi u zdjelici, blagi do umjereni OHSS (uključujući i

 

povezanu simptomatologiju)

Manje često:

Teški OHSS (uključujući i povezanu simptomatologiju) (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:

Komplikacije teškog OHSS-a

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Blaga do jaka reakcija na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injekcije)

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenihradnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Učinci predoziranja lijekom Pergoveris nisu poznati. Bez obzira na to može doći do sindroma hiperstimulacije jajnika što je detaljno opisano u dijelu 4.4.

Liječenje

Liječenje ovisi o simptomima.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i modulatori genitalnog sustava, gonadotropini. ATK oznaka: G03GA30.

Pergoveris je pripravak rekombinantnog ljudskog hormona za stimulaciju folikula (folitropina alfa, r-hFSH) i rekombinantnog ljudskog luteinizirajućeg hormona (r-hLH), dobivenih tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO).

Mehanizam djelovanja

U kliničkim ispitivanjima djelotvornost kombinacije folitropina alfa i lutropina alfa je dokazana kod žena s hipogonadotropnim hipogonadizmom.

Prilikom stimuliranja razvoja folikula kod žena bez ovulacije koje imaju nedostatak LH-a i FSH-a, primarni učinak od davanja lutropina alfa je povećano lučenje estradiola iz folikula, čiji je rast potaknut FSH-om.

Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima, pacijentice s teškim nedostatkom FSH i LH definirane su razinom endogenog LH u serumu <1,2 IU/l, kako je izmjereno u središnjem laboratoriju. No treba uzeti u obzir da postoje razlike nalaza razine LH određivane u različitim laboratorijima.U tim je ispitivanjima stopa ovulacije po ciklusu bila 70-75%.

Klinička djelotvornost

U jednom kliničkom ispitivanju žena s hipogonadotropnim hipogonadizmom i koncentracijom endogenog LH u serumu nižom od 1,2 IU/l, istraživana je odgovarajuća doza r-hLH-a. Dnevna doza od 75 IU r-hLH-a (u kombinaciji sa 150 IU r-hFSH) rezultirala je odgovarajućim razvojem folikula i stvaranjem estrogena. Dnevna doza od 25 IU r-hLH (u kombinaciji sa 150 IU r-hFSH) rezultirala je nedovoljnim razvojem folikula.

Stoga primjena lijeka Pergoveris u dozi manjoj od 75 IU r-hLH dnevno možda neće rezultirati LH aktivnošću koja je dostatna za odgovarajući razvoj folikula.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Folitropin alfa i lutropin alfa pokazali su isti farmakokinetički profil kao folitropin alfa i lutropin alfa zasebno.

Folitropin alfa

Distribucija

Nakon intravenske primjene folitropin alfa se raspoređuje u izvanstaničnoj tekućini uz početni poluvijek od oko 2 sata, a eliminira se iz tijela s terminalnim poluvijekom od oko 1 dana. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je 10 l.

Nakon supkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 70%. Nakon ponovljenog davanja nakupljanje folitropina alfa se povećalo za tri puta, a stanje dinamičke ravnoteže se postiže unutar 3-4 dana. U žena sa supresijom lučenja endogenog gonadotropina pokazalo se da folitropin alfa ipak učinkovito stimulira razvoj folikula i steroidogenezu, unatoč nemjerljivim razinama LH-a.

Eliminacija

Ukupni klirens je 0,6 l/h i jedna osmina doze folitropina alfa izlučuje se u urinu.

Lutropin alfa

Distribucija

Nakon intravenske primjene, lutropin alfa se brzo distribuira, uz početni poluvijek od približno 1 sata i eliminira se iz tijela s terminalnim poluvijekom od oko 10-12 sati. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je od 10-14 l. Lutropin alfa pokazuje linearnu farmakokinetiku, procijenjeno prema AUC, što je izravno proporcionalno danoj dozi.

Nakon supkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 60%, a terminalni poluvijek neznatno je produžen. Farmakokinetika lutropina alfa nakon pojedinačne i ponovljene primjene lutropina alfa usporediva je, a omjer nakupljanja lutropina alfa minimalan. Prosječno vrijeme zadržavanja iznosi otprilike 5 sati.

Eliminacija

Ukupni klirens je oko 2 l/h, a manje od 5% doze izlučuje se u urin.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Nema farmakokinetske interakcije s folitropinom alfa kada se daju istodobno.

Klinička ispitivanja lijeka Pergoveris provedena su s liofiliziranom formulacijom. Klinička ispitivanja koja su uspoređivala liofiliziranu i tekuću formulaciju pokazala su da su te dvije formulacije bioekvivalentne.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

saharoza argininklorid poloksamer 188 metionin

fenol

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

fosfatna kiselina, koncentrirana (za podešavanje pH) voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

Dokazano je da je lijek u primjeni kemijski i fizikalno stabilan tijekom 28 dana na temperaturi od 25 °C.

Jednom otvoren, lijek se može čuvati najviše 28 dana na temperaturi od 25 °C. Drugačije trajanje čuvanja i drugačiji uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja lijeka u primjeni vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bezbojni stakleni uložak od 3 ml (borosilikatno staklo tipa I s čepom klipa od sive bromobutilne gume i pritegnute kapice koja se sastoji od sivog gumenog čepa i aluminijskog prstena) uložen u napunjenu brizgalicu.

Jedna Pergoveris (300 IU + 150 IU)/0,48 ml napunjena brizgalica sadrži 0,48 ml otopine za injekciju i može isporučiti tri doze lijeka Pergoveris 150 IU/75 IU.

Pakiranje s 1 Pergoveris (300 IU + 150 IU)/0,48 ml napunjenom brizgalicom i 5 injekcijskih igala.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Smije se primijeniti samo bistra otopina bez čestica.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Za upute o primjeni ovog lijeka vidjeti dio „Upute za primjenu” u uputi o lijeku.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/396/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. lipnja 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 22. svibnja 2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Pergoveris (450 IU + 225 IU)/0,72 ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna višedozna napunjena brizgalica sadrži 450 IU (što odgovara 33 mikrograma) folitropina alfa* (r-hFSH) i 225 IU (što odgovara 9 mikrograma) lutropina alfa* (r-hLH) u 0,72 ml otopine.

*rekombinantni ljudski folitropin alfa i rekombinantni ljudski lutropin alfa proizvedeni su tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra, bezbojna do žućkasta otopina.

PH otopine je 6,5-7,5, a njezina osmolalnost je 250-400 mOsm/kg.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Pergoveris je indiciran za stimuliranje razvoja folikula u odraslih žena s teškim nedostatkom LH i FSH.

U kliničkim ispitivanjima, ove pacijentice definirane su razinom endogenog LH u serumu <1,2 IU/l.

4.2 Doziranje i način primjene

Terapija lijekom Pergoveris treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju neplodnosti.

Doziranje

Kod žena s nedostatkom LH i FSH (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj terapije lijekom

Pergoveris je razvoj jednog zrelog Graafovog folikula iz kojeg će se nakon davanjahumanog korionskog gonadotropina (hCG) osloboditi oocita. Pergoveris se treba primjenjivati u seriji dnevnih injekcija. Budući da su ove pacijentice amenoreične te imaju i nisko lučenje endogenog estrogena, terapija može započeti u bilo koje vrijeme.

Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice, koji se ocjenjuje mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i estrogenog odgovora.

Terapijski režim započinje preporučenom dozom lijeka Pergoveris od 150 IU r-hFSH/75 IU r-hLH dnevno. Ako se primjenjuje doza manja od preporučene dnevne doze lijeka Pergoveris, odgovor folikula može biti nezadovoljavajuć zbog nedostatne količine lutropina alfa (vidjeti dio 5.1).

Ako se pokaže potreba za povećanom dozom FSH, prilagodba doze bi se trebala izvršiti nakon intervala od 7 do 14 dana i to po mogućnosti uvećanjem za 37,5-75 IU uz korištenje registriranog pripravka folitropina alfa. Prihvatljivo je trajanje stimulacije u bilo kojem od ciklusa produljiti do 5 tjedana.

Nakon postizanja optimalnog odgovora, potrebno je dati jednu injekciju s 250 mikrograma r-hCG ili 5000 IU do 10 000 IU hCG, 24-48 sati nakon zadnje injekcije lijeka Pergoveris. Pacijentici se preporučuje spolni odnos onog dana kada je primila hCG i dan nakon toga. Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

Može se razmotriti i podržavanje luteinske faze, budući da manjak tvari s luteotropnim djelovanjem

(LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preranog propadanja žutog tijela.

U slučaju pretjerane reakcije, potrebno je obustaviti terapiju i izostaviti hCG. Terapiju treba ponovo započeti u idućem ciklusu s dozom FSH nižom u odnosu na prvi ciklus.

Posebne populacije

Starije osobe

Nema relevantne indikacije za primjenu lijeka Pergoveris u starijoj populaciji. Sigurnost i učinkovitost ovog lijeka u pacijenata starije dobi nije ustanovljena.

Oštećenje jetre i bubrega

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika ovog lijeka u pacijenata s oštećenjem bubrega ili jetre nije ustanovljena.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene ovog lijeka u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Pergoveris se primjenjuje supkutano. Prvu injekciju treba dati pod neposrednim medicinskim nadzorom. Pacijentice si samostalno mogu davati injekcije samo ako su dovoljno motivirane, odgovarajuće podučene i one koje se u svako doba mogu posavjetovati sa stručnjakom.

Za upute o primjeni ovog lijeka vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Pergoveris je kontraindiciran za pacijentice koje imaju:

preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvarinavedenih u dijelu 6.1

tumore hipotalamusa i hipofize

povećanje jajnika ili ciste koje nisu posljedica policistične bolesti jajnika i nepoznate su etiologije

ginekološka krvarenja nepoznate etiologije

karcinom jajnika, maternice ili dojke.

Pergoveris se ne smije koristiti kada se ne može postići učinkovita reakcija, primjerice, u slučaju:

primarnog zatajenja jajnika

malformacije spolnih organa, nespojive s trudnoćom

fibroidnih tumora maternice, nespojivih s trudnoćom.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Pergoveris sadrži jake gonadotropne tvari koje mogu izazvati blage do teške nuspojave te ga smiju davati samo oni liječnici koji su detaljno upoznati s problemima neplodnosti i njihovim liječenjem.

Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obvezu liječnika i ostalih zdravstvenih djelatnika te postojanje odgovarajuće opreme i mogućnosti praćenja postupka liječenja neplodnosti. Kod žena, za sigurno i učinkovito korištenje lijeka Pergoveris, potrebno je redovito pratiti odgovor jajnika na terapiju koristeći ultrazvuk ili bolje kombinaciju ultrazvuka i mjerenja razina estradiola u serumu. Među pacijenticama mogu postojati razlike u odgovoru na primjenu FSH/LH, a neke mogu

imati i slabi odgovor na FSH/LH. Kod žena je potrebno primijeniti najnižu učinkovitu dozu u odnosu na rezultat koji se želi postići.

Porfirija

Pacijentice koje boluju od porfirije ili imaju porfiriju u obitelji treba pažljivo pratiti za vrijeme liječenja lijekom Pergoveris. U tih pacijentica Pergoveris može povećati rizik od akutnog napadaja. Pogoršanje ili pojava prvih simptoma te bolesti mogu zahtijevati prekid terapije.

Liječenje žena

Prije početka terapije treba napraviti kompletnu obradu para zbog neplodnosti i utvrditi moguće kontraindikacije za trudnoću. Posebno treba provjeriti boluju li pacijentice od hipotiroidizma, adrenokortikalne insuficijencije, hiperprolaktinemije te je tada potrebno primijeniti odgovarajuću terapiju.

Pacijentice kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula imaju povećani rizik od razvoja hiperstimulacije koja se očituje kao presnažan estrogenski odgovor i razvoj više folikula.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (engl. Ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Određeni stupanj povećanja jajnika očekivani je učinak kontrolirane stimulacije jajnika. Češći je u žena sa sindromom policističnih jajnika te obično prolazi bez liječenja.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS) je stanje koje se jasno razlikuje od nekompliciranog povećanja jajnika i koje se može manifestirati povećanim stupnjevima težine. Uključuje izraženo povećanje jajnika, visoku razinu serumskih spolnih steroidnih hormona i povećanje vaskularne propusnosti, čija posljedica može biti nakupljanje tekućine u peritonealnoj, pleuralnoj te rijetko u perikardijalnoj šupljini.

Kod teških slučajeva OHSS-a mogu se uočiti sljedeći simptomi: bol u abdomenu, distenzija abdomena, jako povećanje jajnika, povećanje težine, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu, povraćanje i proljev.

Klinička procjena može otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, hemoperitoneum, pleuralne efuzije, hidrotoraks, ili akutni respiratorni distres i tromboembolijske događaje.

U vrlo rijetkim slučajevima jako izražen OHSS se može komplicirati torzijom jajnika ili tromboembolijskim događajima kao što su plućna embolija, ishemijski moždani udar ili infarkt miokarda.

Neovisni faktori rizika za razvoj OHSS-a uključuju mladu dob, tjelesnu masu bez masnog tkiva, sindrom policističnih jajnika, veće doze egzogenih gonadotropina, visoku apsolutnu ili brzo rastuću razinu estradiola u serumu (> 900 pg/ml ili > 3300 pmol/l tijekom anovulacije), prethodne epizode OHSS-a i velik broj folikula jajnika u razvoju (3 folikula promjera ≥ 14 mm tijekom anovulacije).

Pridržavanjem preporučenih doza lijeka Pergoveris i FSH te režima davanja smanjuje se mogućnost hiperstimulacije jajnika. Praćenje ciklusa stimulacije ultrazvučnim pregledima i mjerenjima estradiola preporučuje se za rano prepoznavanje faktora rizika.

Postoje dokazi koji upućuju da hCG ima važnu ulogu u pokretanju OHSS-a te da sindrom može biti težeg oblika i dugotrajniji ako dođe do trudnoće. Stoga, ako se pojave simptomi OHSS-a kao što su razina estradiola u serumu > 5500 pg/ml ili > 20 200 pmol/l i/ili ≥ 40 folikula ukupno, preporučuje se prestanak davanja hCG-a, a pacijentica se treba suzdržavati od spolnog odnosa ili upotrebljavati barijerne metode kontracepcije najmanje 4 dana. OHSS može brzo napredovati (unutar 24 sata) ili čak nekoliko dana te prerasti u ozbiljan neželjeni događaj. Najčešće se događa nakon prekida hormonskog

liječenja i doseže svoj maksimum otprilike sedam do deset dana nakon liječenja. OHSS obično spontano prestaje s nastupanjem menstruacije. Pacijentice stoga treba pratiti najmanje 2 tjedna nakon primjene hCG-a.

Ako dođe do teškog OHSS-a, liječenje gonadotropinom, ukoliko je još uvijek u tijeku, treba prekinuti. Pacijenticu je potrebno hospitalizirati i započeti specifičnu terapiju za OHSS. Incidencija ovog sindroma je veća kod pacijentica s policističnom bolešću jajnika.

Kada se sumnja na rizik od OHSS-a, potrebno je razmotriti prekid liječenja.

Torzija jajnika

Postoje izvješća o torziji jajnika nakon liječenja ostalim gonadotropinima. To je možda povezano s ostalim čimbenicima rizika, primjerice s OHSS-om, trudnoćom, prethodnom operacijom abdomena, torzijom jajnika u povijesti bolesti, prethodnom ili trenutačnom cistom na jajniku ili sindromom policističnih jajnika. Oštećenje jajnika zbog smanjenje opskrbe krvlju može se ograničiti ranom dijagnozom i trenutačnim uklanjanjem torzije.

Višeplodna trudnoća

U pacijentica koje su podvrgnute indukciji ovulacije povećana je incidencija višeplodnih trudnoća i porođaja u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višeplodnih trudnoća je blizanačka. Višeplodna trudnoća, osobito s velikim brojem zametaka, nosi povećani rizik neželjenih ishoda za vrijeme trudnoće i u perinatalnom razdoblju. Kako bi se smanjio rizik od višeplodnih trudnoća, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.

Prije početka liječenja, pacijentice treba upozoriti na potencijalan rizik rođenja većeg broja djece. U slučaju rizika od višeplodnih trudnoća, potrebno je razmotriti prekid liječenja.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće, bilo u vidu spontanog pobačaja ili prekida trudnoće, veća je u pacijentica kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula za indukciju ovulacije u odnosu na opću populaciju.

Ektopična trudnoća

Žene koje u anamnezi imaju bolest jajovoda izložene su većem riziku ektopične trudnoće, bilo da je do trudnoće došlo spontanim začećem, bilo liječenjem neplodnosti. Prevalencija ektopičnih trudnoća nakon postupaka potpomognute oplodnje veća je u usporedbi s općom populacijom.

Neoplazme reprodukcijskog sustava

Postoje izvješća o benignim i malignim neoplazmama jajnika i drugih dijelova reprodukcijskog sustava u žena koje su liječene različitim terapijskim protokolima za liječenje neplodnosti. Još nije utvrđeno povećava li terapija gonadotropinima osnovni rizik za razvoj ovih tumora u neplodnih žena ili ne.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon primjene metoda potpomognute oplodnje može biti blago povećana u odnosu na spontana začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u karakteristikama roditelja (npr.: dob majke, karakteristike sperme) i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolijski događaji

U žena koje su nedavno bolovale od tromboembolije ili od nje trenutačno boluju ili u žena s općepoznatim čimbenicima rizika za tromboembolijske događaje kao što su osobna i obiteljska anamneza, trombofilija ili teška pretilost (indeks tjelesne težine > 30 kg/m2) terapija gonadotropinima

može dodatno povećati rizik. U tih žena treba usporediti koristi davanja gonadotropina s rizicima. No, treba navesti da i sama trudnoća nosi povećan rizik razvoja tromboembolije.

Natrij

Pergoveris sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Pergoveris otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici ne smije se primjenjivati u obliku mješavine s drugim lijekovima u istoj injekciji.

Pergoveris otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici može se primijeniti istovremeno s registriranim pripravkom folitropina alfa ali kao zasebne injekcije.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje indikacije za primjenu lijeka Pergoveris tijekom trudnoće. Podaci dobiveni na ograničenom broju izloženih trudnica ne upućuju na nuspojave folitropina alfa i lutropina alfa na trudnoću, embrionalni ili fetalni razvoj, parturiciju ili postnatalni razvoj nakon kontrolirane stimulacije jajnika.

U ispitivanjima na životinjama nije primijećen teratogeni učinak gonadotropina. U slučaju primjene za vrijeme trudnoće, ne postoji dovoljno kliničkih podataka kojima bi se isključio teratogeni učinak lijeka

Pergoveris.

Dojenje

Pergoveris nije indiciran tijekom dojenja.

Plodnost

Pergoveris je indiciran za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Pergoveris ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima .

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti primjene

Najčešće prijavljivane nuspojave su glavobolja, ciste na jajnicima i lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injekcije).

Često je prijavljen blagi ili umjereni OHSS te se treba smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije. Teški OHSS je manje čest (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolija se javlja vrlo rijetko, obično u sklopu teškog OHSS-a (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u nastavku navedene su prema klasifikaciji organskih sustava MedDRA i po učestalosti. Primjenjene kategorije učestalosti su sljedeće: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često

(≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko:

Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Glavobolja

Krvožilni poremećaji

Vrlo rijetko:

Tromboembolija, obično povezana s teškim OHSS-om

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji probavnog sustava

Često: Bol u abdomenu, distenzija abdomena, grčevi u abdomenu, mučnina, povraćanje, proljev

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo često:

Ciste na jajnicima

Često:

Bolovi u dojkama, bolovi u zdjelici, blagi do umjereni OHSS (uključujući i

 

povezanu simptomatologiju)

Manje često:

Teški OHSS (uključujući i povezanu simptomatologiju) (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:

Komplikacije teškog OHSS-a

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Blaga do jaka reakcija na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injekcije)

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Učinci predoziranja lijekom Pergoveris nisu poznati. Bez obzira na to može doći do sindroma hiperstimulacije jajnika što je detaljno opisano u dijelu 4.4.

Liječenje

Liječenje ovisi o simptomima.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i modulatori genitalnog sustava, gonadotropini. ATK oznaka: G03GA30.

Pergoveris je pripravak rekombinantnog ljudskog hormona za stimulaciju folikula (folitropina alfa, r-hFSH) i rekombinantnog ljudskog luteinizirajućeg hormona (r-hLH), dobivenih tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO).

Mehanizam djelovanja

U kliničkim ispitivanjima djelotvornost kombinacije folitropina alfa i lutropina alfa je dokazana kod žena s hipogonadotropnim hipogonadizmom.

Prilikom stimuliranja razvoja folikula kod žena bez ovulacije koje imaju nedostatak LH-a i FSH-a, primarni učinak od davanja lutropina alfa je povećano lučenje estradiola iz folikula, čiji je rast potaknut FSH-om.

Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima, pacijentice s teškim nedostatkom FSH i LH definirane su razinom endogenog LH u serumu <1,2 IU/l, kako je izmjereno u središnjem laboratoriju. No treba uzeti u obzir da postoje razlike nalaza razine LH određivane u različitim laboratorijima.U tim je ispitivanjima stopa ovulacije po ciklusu bila 70-75%.

Klinička djelotvornost

U jednom kliničkom ispitivanju žena s hipogonadotropnim hipogonadizmom i koncentracijom endogenog LH u serumu nižom od 1,2 IU/l, istraživana je odgovarajuća doza r-hLH-a. Dnevna doza od 75 IU r-hLH-a (u kombinaciji sa 150 IU r-hFSH) rezultirala je odgovarajućim razvojem folikula i stvaranjem estrogena. Dnevna doza od 25 IU r-hLH (u kombinaciji sa 150 IU r-hFSH) rezultirala je nedovoljnim razvojem folikula.

Stoga primjena lijeka Pergoveris u dozi manjoj od 75 IU r-hLH dnevno možda neće rezultirati LH aktivnošću koja je dostatna za odgovarajući razvoj folikula.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Folitropin alfa i lutropin alfa pokazali su isti farmakokinetički profil kao folitropin alfa i lutropin alfa zasebno.

Folitropin alfa

Distribucija

Nakon intravenske primjene folitropin alfa se raspoređuje u izvanstaničnoj tekućini uz početni poluvijek od oko 2 sata, a eliminira se iz tijela s terminalnim poluvijekom od oko 1 dana. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je 10 l.

Nakon supkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 70%. Nakon ponovljenog davanja nakupljanje folitropina alfa se povećalo za tri puta, a stanje dinamičke ravnoteže se postiže unutar 3 -4 dana. U žena sa supresijom lučenja endogenog gonadotropina pokazalo se da folitropin alfa ipak učinkovito stimulira razvoj folikula i steroidogenezu, unatoč nemjerljivim razinama LH-a.

Eliminacija

Ukupni klirens je 0,6 l/h i jedna osmina doze folitropina alfa izlučuje se u urinu.

Lutropin alfa

Distribucija

Nakon intravenske primjene, lutropin alfa se brzo distribuira, uz početni poluvijek od približno 1 sata i eliminira se iz tijela s terminalnim poluvijekom od oko 10-12 sati. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je od 10-14 l. Lutropin alfa pokazuje linearnu farmakokinetiku, procijenjeno prema AUC, što je izravno proporcionalno danoj dozi.

Nakon supkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 60%, a terminalni poluvijek neznatno je produžen. Farmakokinetika lutropina alfa nakon pojedinačne i ponovljene primjene lutropina alfa usporediva je, a omjer nakupljanja lutropina alfa minimalan. Prosječno vrijeme zadržavanja iznosi otprilike 5 sati.

Eliminacija

Ukupni klirens je oko 2 l/h, a manje od 5% doze izlučuje se u urin.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Nema farmakokinetske interakcije s folitropinom alfa kada se daju istodobno.

Klinička ispitivanja lijeka Pergoveris provedena su s liofiliziranom formulacijom. Klinička ispitivanja koja su uspoređivala liofiliziranu i tekuću formulaciju pokazala su da su te dvije formulacije bioekvivalentne.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

saharoza argininklorid poloksamer 188 metionin

fenol

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

fosfatna kiselina, koncentrirana (za podešavanje pH) voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

Dokazano je da je lijek u primjeni kemijski i fizikalno stabilan tijekom 28 dana na temperaturi od 25 °C.

Jednom otvoren, lijek se može čuvati najviše 28dana na temperaturi od 25 °C. Drugačije trajanje čuvanja i drugačiji uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja lijeka u primjeni vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bezbojni stakleni uložak od 3 ml (borosilikatno staklo tipa I s čepom klipa od sive bromobutilne gume i pritegnute kapice koja se sastoji od sivog gumenog čepa i aluminijskog prstena) uložen u napunjenu brizgalicu.

Jedna Pergoveris (450 IU + 225 IU)/0,72 ml napunjena brizgalica sadrži 0,72 ml otopine za injekciju i može isporučiti tri doze lijeka Pergoveris 150 IU/75 IU.

Pakiranje s 1 Pergoveris (450 IU + 225 IU)/0,72 ml napunjenom brizgalicom i 7 injekcijskih igala.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Smije se primijeniti samo bistra otopina bez čestica.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Za upute o primjeni ovog lijeka vidjeti dio „Upute za primjenu” u uputi o lijeku.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/396/005

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. lipnja 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 22. svibnja 2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Pergoveris (900 IU + 450 IU)/1,44 ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna višedozna napunjena brizgalica sadrži 900 IU (što odgovara 66 mikrograma) folitropina alfa* (r-hFSH) i 450 IU (što odgovara 18 mikrograma) lutropina alfa* (r-hLH) u 1,44 ml otopine.

*rekombinantni ljudski folitropin alfa i rekombinantni ljudski lutropin alfa proizvedeni su tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra, bezbojna do žućkasta otopina.

PH otopine je 6,5-7,5, a njezina osmolalnost je 250-400 mOsm/kg.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Pergoveris je indiciran za stimuliranje razvoja folikula u odraslih žena s teškim nedostatkom LH i FSH.

U kliničkim ispitivanjima, ove pacijentice definirane su razinom endogenog LH u serumu <1,2 IU/l.

4.2 Doziranje i način primjene

Terapija lijekom Pergoveris treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju neplodnosti.

Doziranje

Kod žena s nedostatkom LH i FSH (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj terapije lijekom

Pergoveris je razvoj jednog zrelog Graafovog folikula iz kojeg će se nakon davanja humanog korionskog gonadotropina (hCG) osloboditi oocita. Pergoveris se treba primjenjivati u seriji dnevnih injekcija. Budući da su ove pacijentice amenoreične te imaju i nisko lučenje endogenog estrogena, terapija može započeti u bilo koje vrijeme.

Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentice, koji se ocjenjuje mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i estrogenog odgovora.

Terapijski režim započinje preporučenom dozom lijeka Pergoveris od 150 IU r-hFSH/75 IU r-hLH dnevno. Ako se primjenjuje doza manja od preporučene dnevne doze lijeka Pergoveris, odgovor folikula može biti nezadovoljavajuć zbog nedostatne količine lutropina alfa (vidjeti dio 5.1).

Ako se pokaže potreba za povećanom dozom FSH, prilagodba doze bi se trebala izvršiti nakon intervala od 7 do 14 dana i to po mogućnosti uvećanjem za 37,5-75 IU uz korištenje registriranog pripravka folitropina alfa. Prihvatljivo je trajanje stimulacije u bilo kojem od ciklusa produljiti do 5 tjedana.

Nakon postizanja optimalnog odgovora, potrebno je dati jednu injekciju s 250 mikrograma r-hCG ili 5000 IU do 10 000 IU hCG, 24-48 sati nakon zadnje injekcije lijeka Pergoveris. Pacijentici se preporučuje spolni odnos onog dana kada je primila hCG i dan nakon toga. Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije (IUI).

Može se razmotriti i podržavanje luteinske faze, budući da manjak tvari s luteotropnim djelovanjem

(LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preranog propadanja žutog tijela.

U slučaju pretjerane reakcije, potrebno je obustaviti terapiju i izostaviti hCG. Terapiju treba ponovo započeti u idućem ciklusu s dozom FSH nižom u odnosu na prvi ciklus.

Posebne populacije

Starije osobe

Nema relevantne indikacije za primjenu lijeka Pergoveris u starijoj populaciji. Sigurnost i učinkovitost ovog lijeka u pacijenata starije dobi nije ustanovljena.

Oštećenje jetre i bubrega

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika ovog lijeka u pacijenata s oštećenjem bubrega ili jetre nije ustanovljena.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene ovog lijeka u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Pergoveris se primjenjuje supkutano. Prvu injekciju treba dati pod neposrednim medicinskim nadzorom. Pacijentice si samostalno mogu davati injekcije samo ako su dovoljno motivirane, odgovarajuće podučene i one koje se u svako doba mogu posavjetovati sa stručnjakom.

Za upute o primjeni ovog lijeka vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Pergoveris je kontraindiciran za pacijentice koje imaju:

preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

tumore hipotalamusa i hipofize

povećanje jajnika ili ciste koje nisu posljedica policistične bolesti jajnika i nepoznate su etiologije

ginekološka krvarenja nepoznate etiologije

karcinom jajnika, maternice ili dojke.

Pergoveris se ne smije koristiti kada se ne može postići učinkovita reakcija, primjerice, u slučaju:

primarnog zatajenja jajnika

malformacije spolnih organa, nespojive s trudnoćom

fibroidnih tumora maternice, nespojivih s trudnoćom.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Pergoveris sadrži jake gonadotropne tvari koje mogu izazvati blage do teške nuspojave te ga smiju davati samo oni liječnici koji su detaljno upoznati s problemima neplodnosti i njihovim liječenjem.

Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obvezu liječnika i ostalih zdravstvenih djelatnika te postojanje odgovarajuće opreme i mogućnosti praćenja postupka liječenja neplodnosti. Kod žena, za sigurno i učinkovito korištenje lijeka Pergoveris, potrebno je redovito pratiti odgovor jajnika na terapiju koristeći ultrazvuk ili bolje kombinaciju ultrazvuka i mjerenja razina estradiola u serumu. Među pacijenticama mogu postojati razlike u odgovoru na primjenu FSH/LH, a neke mogu

imati i slabi odgovor na FSH/LH. Kod žena je potrebno primijeniti najnižu učinkovitu dozu u odnosu na rezultat koji se želi postići.

Porfirija

Pacijentice koje boluju od porfirije ili imaju porfiriju u obitelji treba pažljivo pratiti za vrijeme liječenja lijekom Pergoveris. U tih pacijentica Pergoveris može povećati rizik od akutnog napadaja.

Pogoršanje ili pojava prvih simptoma te bolesti mogu zahtijevati prekid terapije.

Liječenje žena

Prije početka terapije treba napraviti kompletnu obradu para zbog neplodnosti i utvrditi moguće kontraindikacije za trudnoću. Posebno treba provjeriti boluju li pacijentice od hipotiroidizma, adrenokortikalne insuficijencije, hiperprolaktinemije te je tada potrebno primijeniti odgovarajuću terapiju.

Pacijentice kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula imaju povećani rizik od razvoja hiperstimulacije koja se očituje kao presnažan estrogenski odgovor i razvoj više folikula.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (engl. Ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Određeni stupanj povećanja jajnika očekivani je učinak kontroliranestimulacije jajnika. Češći je u žena sa sindromom policističnih jajnika te obično prolazi bez liječenja.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS) je stanje koje se jasno razlikuje od nekompliciranog povećanja jajnika i koje se može manifestirati povećanim stupnjevima težine. Uključuje izraženo povećanje jajnika, visoku razinu serumskih spolnih steroidnih hormona i povećanje vaskularne propusnosti, čija posljedica može biti nakupljanje tekućine u peritonealnoj, pleuralnoj te rijetko u perikardijalnoj šupljini.

Kod teških slučajeva OHSS-a mogu se uočiti sljedeći simptomi: bol u abdomenu, distenzija abdomena, jako povećanje jajnika, povećanje težine, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu, povraćanje i proljev.

Klinička procjena može otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, hemoperitoneum, pleuralne efuzije, hidrotoraks, ili akutni respiratorni distres i tromboembolijske događaje.

U vrlo rijetkim slučajevima jako izražen OHSS se može komplicirati torzijom jajnika ili tromboembolijskim događajima kao što su plućna embolija, ishemijski moždani udar ili infarkt miokarda.

Neovisni faktori rizika za razvoj OHSS-a uključuju mladu dob, tjelesnu masu bez masnog tkiva, sindrom policističnih jajnika, veće doze egzogenih gonadotropina, visoku apsolutnu ili brzo rastuću razinu estradiola u serumu (> 900 pg/ml ili > 3300 pmol/l tijekom anovulacije), prethodne epizode OHSS-a i velik broj folikula jajnika u razvoju (3 folikula promjera ≥ 14 mm tijekom anovulacije).

Pridržavanjem preporučenih doza lijeka Pergoveris i FSH te režima davanja smanjuje se mogućnost hiperstimulacije jajnika. Praćenje ciklusa stimulacije ultrazvučnim pregledima i mjerenjima estradiola preporučuje se za rano prepoznavanje faktora rizika.

Postoje dokazi koji upućuju da hCG ima važnu ulogu u pokretanju OHSS-a te da sindrom može biti težeg oblika i dugotrajniji ako dođe do trudnoće. Stoga, ako se pojave simptomi OHSS-a kao što su razina estradiola u serumu > 5500 pg/ml ili > 20 200 pmol/l i/ili ≥ 40 folikula ukupno, preporučuje se prestanak davanja hCG-a, a pacijentica se treba suzdržavati od spolnog odnosa ili upotrebljavati barijerne metode kontracepcije najmanje 4 dana. OHSS može brzo napredovati (unutar 24 sata) ili čak nekoliko dana te prerasti u ozbiljan neželjeni događaj. Najčešće se događa nakon prekida hormonskog

liječenja i doseže svoj maksimum otprilike sedam do deset dana nakon liječenja. OHSS obično spontano prestaje s nastupanjem menstruacije. Pacijentice stoga treba pratiti najmanje 2 tjedna nakon primjene hCG-a.

Ako dođe do teškog OHSS-a, liječenje gonadotropinom, ukoliko je još uvijek u tijeku, treba prekinuti. Pacijenticu je potrebno hospitalizirati i započeti specifičnu terapiju za OHSS. Incidencija ovog sindroma je veća kod pacijentica s policističnom bolešću jajnika.

Kada se sumnja na rizik od OHSS-a, potrebno je razmotriti prekid liječenja.

Torzija jajnika

Postoje izvješća o torziji jajnika nakon liječenja ostalim gonadotropinima. To je možda povezano s ostalim čimbenicima rizika, primjerice s OHSS-om, trudnoćom, prethodnom operacijom abdomena, torzijom jajnika u povijesti bolesti, prethodnom ili trenutačnom cistom na jajniku ili sindromom policističnih jajnika. Oštećenje jajnika zbog smanjenje opskrbe krvlju može se ograničiti ranom dijagnozom i trenutačnim uklanjanjem torzije.

Višeplodna trudnoća

U pacijentica koje su podvrgnute indukciji ovulacije povećana je incidencija višeplodnih trudnoća i porođaja u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višeplodnih trudnoća je blizanačka. Višeplodna trudnoća, osobito s velikim brojem zametaka, nosi povećani rizik neželjenih ishoda za vrijeme trudnoće i u perinatalnom razdoblju. Kako bi se smanjio rizik od višeplodnih trudnoća, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.

Prije početka liječenja, pacijentice treba upozoriti na potencijalan rizik rođenja većeg broja djece. U slučaju rizika od višeplodnih trudnoća, potrebno je razmotriti prekid liječenja.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće, bilo u vidu spontanog pobačaja ili prekida trudnoće, veća je u pacijentica kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula za indukciju ovulacije u odnosu na opću populaciju.

Ektopična trudnoća

Žene koje u anamnezi imaju bolest jajovoda izložene su većem riziku ektopične trudnoće, bilo da je do trudnoće došlo spontanim začećem, bilo liječenjem neplodnosti. Prevalencija ektopičnih trudnoća nakon postupaka potpomognute oplodnje veća je u usporedbi s općom populacijom.

Neoplazme reprodukcijskog sustava

Postoje izvješća o benignim i malignim neoplazmama jajnika i drugih dijelova reprodukcijskog sustava u žena koje su liječene različitim terapijskim protokolima za liječenje neplodnosti. Još nije utvrđeno povećava li terapija gonadotropinima osnovni rizik za razvoj ovih tumora u neplodnih žena ili ne.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon primjene metoda potpomognute oplodnje može biti blago povećana u odnosu na spontana začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u karakteristikama roditelja (npr.: dob majke, karakteristike sperme) i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolijski događaji

U žena koje su nedavno bolovale od tromboembolije ili od nje trenutačno boluju ili u žena s općepoznatim čimbenicima rizika za tromboembolijske događaje kao što su osobna i obiteljska anamneza, trombofilija ili teška pretilost (indeks tjelesne težine > 30 kg/m2) terapija gonadotropinima

može dodatno povećati rizik. U tih žena treba usporediti koristi davanja gonadotropina s rizicima. No, treba navesti da i sama trudnoća nosi povećan rizik razvoja tromboembolije.

Natrij

Pergoveris sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Pergoveris otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici ne smije se primjenjivati u obliku mješavine s drugim lijekovima u istoj injekciji.

Pergoveris otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici može se primijeniti istovremeno s registriranim pripravkom folitropina alfa ali kao zasebne injekcije.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje indikacije za primjenu lijeka Pergoveris tijekom trudnoće. Podaci dobiveni na ograničenom broju izloženih trudnica ne upućuju na nuspojave folitropina alfa i lutropina alfa na trudnoću, embrionalni ili fetalni razvoj, parturiciju ili postnatalni razvoj nakon kontrolirane stimulacije jajnika.

U ispitivanjima na životinjama nije primijećen teratogeni učinak gonadotropina. U slučaju primjene za vrijeme trudnoće, ne postoji dovoljno kliničkih podataka kojima bi se isključio teratogeni učinak lijeka

Pergoveris.

Dojenje

Pergoveris nije indiciran tijekom dojenja.

Plodnost

Pergoveris je indiciran za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Pergoveris ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima .

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti primjene

Najčešće prijavljivane nuspojave su glavobolja, ciste na jajnicima i lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injekcije).

Često je prijavljen blagi ili umjereni OHSS te se treba smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije. Teški OHSS je manje čest (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolija se javlja vrlo rijetko, obično u sklopu teškog OHSS-a (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u nastavku navedene su prema klasifikaciji organskih sustava MedDRA i po učestalosti. Primjenjene kategorije učestalosti su sljedeće: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često

(≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko:

Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Glavobolja

Krvožilni poremećaji

Vrlo rijetko:

Tromboembolija, obično povezana s teškim OHSS-om

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji probavnog sustava

Često: Bol u abdomenu, distenzija abdomena, grčevi u abdomenu, mučnina, povraćanje, proljev

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo često:

Ciste na jajnicima

Često:

Bolovi u dojkama, bolovi u zdjelici, blagi do umjereni OHSS (uključujući i

 

povezanu simptomatologiju)

Manje često:

Teški OHSS (uključujući i povezanu simptomatologiju) (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:

Komplikacije teškog OHSS-a

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Blaga do jaka reakcija na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, modrica, oticanje i/ili iritacija na mjestu injekcije)

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Učinci predoziranja lijekom Pergoveris nisu poznati. Bez obzira na to može doći do sindroma hiperstimulacije jajnika što je detaljno opisano u dijelu 4.4.

Liječenje

Liječenje ovisi o simptomima.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i modulatori genitalnog sustava, gonadotropini. ATK oznaka: G03GA30.

Pergoveris je pripravak rekombinantnog ljudskog hormona za stimulaciju folikula (folitropina alfa, r-hFSH) i rekombinantnog ljudskog luteinizirajućeg hormona (r-hLH), dobivenih tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO).

Mehanizam djelovanja

U kliničkim ispitivanjima djelotvornost kombinacije folitropina alfa i lutropina alfa je dokazana kod žena s hipogonadotropnim hipogonadizmom.

Prilikom stimuliranja razvoja folikula kod žena bez ovulacije koje imaju nedostatak LH-a i FSH-a, primarni učinak od davanja lutropina alfa je povećano lučenje estradiola iz folikula, čiji je rast potaknut FSH-om.

Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima, pacijentice s teškim nedostatkom FSH i LH definirane su razinom endogenog LH u serumu <1,2 IU/l, kako je izmjereno u središnjem laboratoriju. No treba uzeti u obzir da postoje razlike nalaza razine LH određivane u različitim laboratorijima.U tim je ispitivanjima stopa ovulacije po ciklusu bila 70-75%.

Klinička djelotvornost

U jednom kliničkom ispitivanju žena s hipogonadotropnim hipogonadizmom i koncentracijom endogenog LH u serumu nižom od 1,2 IU/l, istraživana je odgovarajuća doza r-hLH-a. Dnevna doza od 75 IU r-hLH-a (u kombinaciji sa 150 IU r-hFSH) rezultirala je odgovarajućim razvojem folikula i stvaranjem estrogena. Dnevna doza od 25 IU r-hLH (u kombinaciji sa 150 IU r-hFSH) rezultirala je nedovoljnim razvojem folikula.

Stoga primjena lijeka Pergoveris u dozi manjoj od 75 IU r-hLH dnevno možda neće rezultirati LH aktivnošću koja je dostatna za odgovarajući razvoj folikula.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Folitropin alfa i lutropin alfa pokazali su isti farmakokinetički profil kao folitropin alfa i lutropin alfa zasebno.

Folitropin alfa

Distribucija

Nakon intravenske primjene folitropin alfa se raspoređuje u izvanstaničnoj tekućini uz početni poluvijek od oko 2 sata, a eliminira se iz tijela s terminalnim poluvijekom od oko 1 dana. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je 10 l.

Nakon supkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 70%. Nakon ponovljenog davanja nakupljanje folitropina alfa se povećalo za tri puta, a stanje dinamičke ravnoteže se postiže unutar 3 -4 dana. U žena sa supresijom lučenja endogenog gonadotropina pokazalo se da folitropin alfa ipak učinkovito stimulira razvoj folikula i steroidogenezu, unatoč nemjerljivim razinama LH-a.

Eliminacija

Ukupni klirens je 0,6 l/h i jedna osmina doze folitropina alfa izlučuje se u urinu.

Lutropin alfa

Distribucija

Nakon intravenske primjene, lutropin alfa se brzo distribuira, uz početni poluvijek od približno 1 sata i eliminira se iz tijela s terminalnim poluvijekom od oko 10-12 sati. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je od 10-14 l. Lutropin alfa pokazuje linearnu farmakokinetiku, procijenjeno prema AUC, što je izravno proporcionalno danoj dozi.

Nakon supkutane primjene, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 60%, a terminalni poluvijek neznatno je produžen. Farmakokinetika lutropina alfa nakon pojedinačne i ponovljene primjene lutropina alfa usporediva je, a omjer nakupljanja lutropina alfa minimalan. Prosječno vrijeme zadržavanja iznosi otprilike 5 sati.

Eliminacija

Ukupni klirens je oko 2 l/h, a manje od 5% doze izlučuje se u urin.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Nema farmakokinetske interakcije s folitropinom alfa kada se daju istodobno.

Klinička ispitivanja lijeka Pergoveris provedena su s liofiliziranom formulacijom. Klinička ispitivanja koja su uspoređivala liofiliziranu i tekuću formulaciju pokazala su da su te dvije formulacije bioekvivalentne.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

saharoza argininklorid poloksamer 188 metionin

fenol

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

fosfatna kiselina, koncentrirana (za podešavanje pH) voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

Dokazano je da je lijek u primjeni kemijski i fizikalno stabilan tijekom 28 dana na temperaturi od 25 °C.

Jednom otvoren, lijek se može čuvati najviše 28dana na temperaturi od 25 °C. Drugačije trajanje čuvanja i drugačiji uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja lijeka u primjeni vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bezbojni stakleni uložak od 3 ml (borosilikatno staklo tipa I s čepom klipa od sive bromobutilne gume i pritegnute kapice koja se sastoji od sivog gumenog čepa i aluminijskog prstena) uložen u napunjenu brizgalicu.

Jedna Pergoveris (900 IU + 450 IU)/1,44 ml napunjena brizgalica sadrži 1,44 ml otopine za injekciju i može isporučiti šest doza lijeka Pergoveris 150 IU/75 IU.

Pakiranje s 1 Pergoveris (900 IU + 450 IU)/1,44 ml napunjenom brizgalicom i 14 injekcijskih igala.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Smije se primijeniti samo bistra otopina bez čestica.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Za upute o primjeni ovog lijeka vidjeti dio „Upute za primjenu” u uputi o lijeku.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/396/006

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. lipnja 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 22. svibnja 2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept