Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Perjeta (pertuzumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XC13

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaPerjeta
ATK šifraL01XC13
Tvarpertuzumab
ProizvođačRoche Registration Limited  

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8

1.NAZIV LIJEKA

Perjeta 420 mg koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica s 14 ml koncentrata sadrži 420 mg pertuzumaba u koncentraciji od 30 mg/ml. Nakon razrjeđivanja jedan ml otopine sadrži približno 3,02 mg pertuzumaba za početnu dozu i približno 1,59 mg pertuzumaba za dozu održavanja (vidjeti dio 6.6).

Pertuzumab je humanizirano IgG1 monoklonsko protutijelo proizvedeno u kulturi stanica sisavaca (stanice jajnika kineskog hrčka) tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju.

Bistra do blago opalescentna, bezbojna do blijedožuta tekućina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Metastatski rak dojke

Perjeta je indicirana za primjenu u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom u odraslih bolesnika s HER2 pozitivnim metastatskim ili lokalno recidivirajućim neresektabilnim rakom dojke koji prethodno nisu primali anti-HER2 terapiju ni kemoterapiju za liječenje metastatske bolesti.

Neoadjuvantno liječenje raka dojke

Perjeta je indicirana za primjenu u kombinaciji s trastuzumabom i kemoterapijom za neoadjuvantno liječenje odraslih bolesnika s HER2 pozitivnim, lokalno uznapredovalim, upalnim ili rakom dojke u ranom stadiju s velikim rizikom od recidiva (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Perjeta se izdaje na ograničen recept i liječenje smije započeti samo pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova. Lijek Perjeta smije primijeniti samo zdravstveni djelatnik koji zna kako postupati u slučaju anafilaksije, i to u uvjetima u kojima su neposredno dostupni svi potrebni djelatnici i oprema za oživljavanje.

Bolesnici liječeni lijekom Perjeta moraju imati HER2 pozitivan tumor, koji se definira kao imunohistokemijski nalaz (IHC) 3+ i/ili omjer od ≥ 2,0 dobiven in situ hibridizacijom (ISH) uz pomoć validiranog testa.

Kako bi se osigurali točni i ponovljivi rezultati, testiranje se mora provesti u specijaliziranom laboratoriju, u kojemu se može osigurati validacija testnih postupaka. Za cjelovite upute o izvođenju testova i interpretaciji nalaza, vidjeti upute priložene u pakovanju validiranih testova na HER2.

Doziranje

Preporučena početna udarna doza lijeka Perjeta je 840 mg, primijenjeno u obliku 60-minutne intravenske infuzije, nakon čega se svaka 3 tjedna daje doza održavanja od 420 mg koja se primjenjuje tijekom vremena od 30 do 60 minuta.

Kada se primjenjuje s lijekom Perjeta, preporučena početna udarna doza trastuzumaba iznosi 8 mg/kg tjelesne težine, primijenjeno u obliku intravenske infuzije, nakon čega se svaka 3 tjedna primjenjuje doza održavanja od 6 mg/kg tjelesne težine.

Kada se primjenjuje s lijekom Perjeta, preporučena početna doza docetaksela iznosi 75 mg/m2, koja se zatim primjenjuje svaka 3 tjedna. Ako bolesnik dobro podnosi početnu dozu, u sljedećim se ciklusima doza docetaksela može povećati na 100 mg/m2 (doza docetaksela ne smije se povećavati kada se primjenjuje u kombinaciji s karboplatinom, trastuzumabom i lijekom Perjeta).

Lijekove treba primjenjivati jedan za drugim, a ne ih pomiješati u istoj infuzijskoj vrećici. Perjeta i trastuzumab mogu se dati bilo kojim redoslijedom. Ako bolesnik prima docetaksel, treba ga primijeniti nakon lijeka Perjeta i trastuzumaba. Preporučuje se razdoblje promatranja u trajanju od 30 do 60 minuta nakon svake infuzije lijeka Perjeta i prije početka svake infuzije trastuzumaba ili docetaksela koja slijedi iza nje (vidjeti dio 4.4).

Metastatski rak dojke

Bolesnike treba liječiti lijekom Perjeta i trastuzumabom do progresije bolesti ili do pojave toksičnosti koja se ne može zbrinuti.

Neoadjuvantno liječenje raka dojke

Lijek Perjeta treba primjenjivati tijekom 3 do 6 ciklusa u kombinaciji s neoadjuvantnom terapijom trastuzumabom i kemoterapijom, kao dio protokola za liječenje ranog raka dojke. Nakon kirurškog zahvata, bolesnike treba adjuvantno liječiti trastuzumabom do završetka 1-godišnjeg razdoblja liječenja (vidjeti dio 5.1).

Odgođene ili propuštene doze

Ako je između dvije uzastopne infuzije proteklo manje od 6 tjedana, treba što prije primijeniti dozu lijeka Perjeta od 420 mg, neovisno o sljedećoj planiranoj dozi.

Ako je između dvije uzastopne infuzije proteklo 6 tjedana ili više, treba ponovno primijeniti početnu udarnu dozu lijeka Perjeta od 840 mg u obliku 60-minutne intravenske infuzije te svaka 3 tjedna nakon toga dozu održavanja od 420 mg primijenjenu tijekom vremena od 30 do 60 minuta.

Prilagođavanje doze

Ne preporučuje se smanjivati dozu lijeka Perjeta.

Bolesnici mogu nastaviti s liječenjem tijekom razdoblja reverzibilne mijelosupresije izazvane kemoterapijom, ali ih tijekom tog vremena treba pomno nadzirati zbog mogućih komplikacija povezanih s neutropenijom. Za prilagođavanje doze docetaksela i drugih kemoterapija vidjeti odgovarajući Sažetak opisa svojstava lijeka.

Ne preporučuje se smanjivati dozu trastuzumaba, vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za trastuzumab.

Ako se obustavi liječenje trastuzumabom, mora se obustaviti i liječenje lijekom Perjeta.

Ako se obustavi liječenje docetakselom, liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom može se nastaviti do progresije bolesti ili do pojave toksičnosti koja se ne može zbrinuti u metastatskim uvjetima.

Disfunkcija lijeve klijetke

Liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom mora se prekinuti na najmanje 3 tjedna ako se pojavi nešto od navedenog:

-znakovi i simptomi koji ukazuju na kongestivno zatajenje srca (Perjeta se mora trajno obustaviti ako se potvrdi simptomatsko zatajenje srca)

-smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke na manje od 40%

-ejekcijska frakcija lijeve klijetke od 40-45% uz smanjenje za ≥ 10 postotnih bodova u odnosu na vrijednosti prije liječenja.

Liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom može se nastaviti ako se ejekcijska frakcija lijeve klijetke oporavi na > 45% ili na 40-45% uz smanjenje od < 10 postotnih bodova u odnosu na vrijednosti prije liječenja.

Ako se nakon ponovljene procjene unutar približno 3 tjedna ejekcijska frakcija lijeve klijetke ne poboljša ili se dodatno pogorša, mora se ozbiljno razmotriti obustava liječenja lijekom Perjeta i trastuzumabom, osim ako se smatra da su koristi liječenja za pojedinog bolesnika veće od rizika (vidjeti dio 4.4).

Reakcije na infuziju

Ako se u bolesnika javi reakcija na infuziju, može se smanjiti brzina infuzije ili privremeno prekinuti njezina primjena (vidjeti dio 4.8). Primjena infuzije može se nastaviti nakon povlačenja simptoma. Ublažavanju simptoma može pridonijeti i liječenje kisikom, beta agonistima, antihistaminicima, brzom intravenskom nadoknadom tekućine te antipireticima.

Reakcije preosjetljivosti/anafilaksija

Infuzija se mora odmah i trajno prekinuti ako se u bolesnika pojavi reakcija stupnja 4 prema NCI-CTCAE klasifikaciji (anafilaksija), bronhospazam ili sindrom akutnog respiratornog distresa (vidjeti dio 4.4).

Stariji bolesnici

Dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka Perjeta u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina. Nisu primijećene značajne razlike u sigurnosti i djelotvornosti lijeka Perjeta između

starijih bolesnika u dobi od 65 do 75 godina i odraslih bolesnika mlađih od 65 godina. Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika u dobi od ≥ 65 godina. Vrlo je malo podataka za bolesnike starije od 75 godina.

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Perjeta. Zbog ograničenih dostupnih farmakokinetičkih podataka ne mogu se dati preporuke za doziranje u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije

Nisu ispitivane sigurnost i djelotvornost lijeka Perjeta u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Perjeta u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema relevantne primjene lijeka Perjeta u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji raka dojke.

Način primjene

Perjeta se primjenjuje intravenskom infuzijom. Ne smije se primijeniti brzom niti bolusnom intravenskom injekcijom. Za uputu o razrjeđivanju lijeka Perjeta prije primjene, vidjeti dijelove 6.2 i 6.6.

Kod početne je doze preporučeno trajanje infuzije 60 minuta. Ako bolesnik dobro podnese prvu infuziju, sljedeće infuzije mogu se primjenjivati tijekom vremena od 30 do 60 minuta (vidjeti dio 4.4).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na pertuzumab ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških lijekova, zaštićeno ime i broj serije primijenjenog lijeka se mora jasno zabilježiti (ili navesti) u bolesnikovoj medicinskoj dokumentaciji.

Disfunkcija lijeve klijetke (uključujući kongestivno zatajenje srca)

Kod primjene lijekova koji blokiraju aktivnost HER2 receptora, uključujući lijek Perjeta, prijavljeno je smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke. U bolesnika koji su prethodno bili liječeni antraciklinima ili radioterapijom prsišta rizik od smanjenja ejekcijske frakcije lijeve klijetke može biti povećan. U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA u bolesnika s metastatskim rakom dojke, Perjeta u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom nije bila povezana s povećanom incidencijom simptomatske sistoličke disfunkcije lijeve klijetke niti smanjene ejekcijske frakcije lijeve klijetke u usporedbi s primjenom placeba u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom (vidjeti dio 4.8).

U neoadjuvantnom razdoblju ispitivanja NEOSPHERE, incidencija sistoličke disfunkcije lijeve klijetke bila je veća u skupinama liječenima lijekom Perjeta nego u onima koje nisu primale lijek Perjeta. U bolesnika liječenih lijekom Perjeta u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom primijećena je i povećana incidencija smanjenja ejekcijske frakcije lijeve klijetke; ejekcijska frakcija lijeve klijetke oporavila se na ≥50% u svih bolesnika. Slično je bilo i u ostalim ispitivanjima neoadjuvantnog liječenja (vidjeti dio 5.1).

Perjeta nije ispitivana u bolesnika sa: ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke prije liječenja od ≤ 50%; kongestivnim zatajenjem srca u anamnezi; smanjenjem ejekcijske frakcije lijeve klijetke na < 50% tijekom prethodnog adjuvantnog liječenja trastuzumabom; ili stanjima koja bi mogla narušiti funkciju lijeve klijetke, poput nekontrolirane hipertenzije, nedavnog infarkta miokarda, teške srčane aritmije koja zahtijeva liječenje ili prethodne kumulativne izloženosti antraciklinima od > 360 mg/m2 doksorubicina ili njegova ekvivalenta.

Prije početka liječenja lijekom Perjeta i tijekom liječenja lijekom Perjeta (svaka 3 ciklusa u metastatskim uvjetima i svaka 2 ciklusa u neoadjuvantnim uvjetima) treba procijeniti ejekcijsku frakciju lijeve klijetke kako bi se potvrdilo da se ona nalazi unutar normalnih vrijednosti za određenu ustanovu. Ako je ejekcijska frakcija lijeve klijetke < 40% ili ako iznosi 40%-45% uz smanjenje od

10 postotnih bodova u odnosu na vrijednosti prije liječenja, potrebno je privremeno prekinuti liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom te ponoviti procjenu ejekcijske frakcije lijeve klijetke unutar približno 3 tjedna. Ako se ejekcijska frakcija lijeve klijetke ne poboljša ili se dodatno pogorša, neophodno je ozbiljno razmotriti obustavu liječenja lijekom Perjeta i trastuzumabom, osim ako se smatra da su koristi liječenja za pojedinog bolesnika veće od rizika (vidjeti dio 4.2).

Prije primjene lijeka Perjeta s antraciklinom potrebno je pažljivo razmotriti srčani rizik i balansirati ga s medicinskim potrebama pojedinog bolesnika. Dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti primjene iz ispitivanja TRYPHAENA koji se odnose na sekvencijsku ili istodobnu primjenu lijeka Perjeta i epirubicina kao dijela FEC protokola (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Podaci o sigurnosti za srce iz ispitivanja BERENICE, u kojem su bolesnici bili sekvencijski liječeni ili epirubicinom ili doksorubicinom, nakon čega je uslijedila primjena lijeka Perjeta i trastuzumaba, bili su u skladu s prethodno prikupljenim podacima u neoadjuvantnim uvjetima (vidjeti dio 4.8).

Na temelju farmakološke aktivnosti pertuzumaba i antraciklina mogao bi se očekivati povećan rizik od kardiotoksičnosti kod istodobne primjene tih lijekova u odnosu na sekvencijsku primjenu, no to nije zabilježeno u ispitivanju TRYPHAENA. U tom su ispitivanju samo ispitanice koje prethodno nisu bile liječene kemoterapijom i koje nisu primale dodatnu kemoterapiju nakon operacije bile liječene niskom kumulativnom dozom epirubicina, do 300 mg/m2.

Reakcije na infuziju

Perjeta se povezuje s reakcijama na infuziju (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se pomno nadzirati bolesnika tijekom i 60 minuta nakon prve infuzije lijeka Perjeta te tijekom i 30-60 minuta nakon svake sljedeće infuzije. Ako dođe do značajne reakcije na infuziju, infuziju treba usporiti ili privremeno prekinuti te uvesti odgovarajuće liječenje. Bolesnike treba procijeniti i pomno nadzirati do potpunog povlačenja znakova i simptoma. U bolesnika s teškim reakcijama na infuziju potrebno je razmotriti trajnu obustavu liječenja. Ova se klinička procjena mora temeljiti na težini prethodne reakcije i odgovoru na primijenjeno liječenje nuspojava (vidjeti dio 4.2).

Reakcije preosjetljivosti/anafilaksija

Bolesnike se mora pomno nadzirati zbog moguće pojave reakcija preosjetljivosti. U kliničkim ispitivanjima lijeka Perjeta primijećena je teška preosjetljivost, uključujući anafilaksiju (vidjeti dio 4.8). Lijekovi za liječenje takvih reakcija kao i oprema za hitne slučajeve moraju biti odmah dostupni. Liječenje lijekom Perjeta mora se trajno obustaviti u slučaju reakcija preosjetljivosti stupnja 4 prema NCI-CTCAE klasifikaciji (anafilaksija), bronhospazma ili sindroma akutnog respiratornog distresa (vidjeti dio 4.2). Perjeta je kontraindicirana u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na pertuzumab ili neku od pomoćnih tvari (vidjeti dio 4.3).

Febrilna neutropenija

Bolesnici liječeni lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom izloženi su povećanom riziku od febrilne neutropenije u usporedbi s bolesnicima koji primaju placebo, trastuzumab i docetaksel, naročito tijekom prva 3 ciklusa liječenja (vidjeti dio 4.8). U ispitivanju u metastatskom raku dojke pod nazivom CLEOPATRA, nadir neutrofila bio je podjednak u bolesnika liječenih lijekom Perjeta i onih koji su primali placebo. Veća incidencija febrilne neutropenije u bolesnika liječenih lijekom Perjeta bila je povezana s većom incidencijom mukozitisa i proljeva u tih bolesnika. Treba razmotriti simptomatsko liječenje mukozitisa i proljeva. Nisu prijavljeni slučajevi febrilne neutropenije nakon prestanka primjene docetaksela.

Proljev

Pertuzumab može izazvati težak proljev. U slučaju pojave teškog proljeva potrebno je uvesti liječenje antidijaroikom te razmotriti privremen prekid liječenja pertuzumabom ako se stanje ne poboljša. Kad se proljev stavi pod kontrolu, liječenje pertuzumabom može se ponovno započeti.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

U podispitivanju 37 bolesnika u sklopu randomiziranog pivotalnog ispitivanja CLEOPATRA u metastatskom raku dojke, nisu primijećene farmakokinetičke interakcije između pertuzumaba i trastuzumaba ni između pertuzumaba i docetaksela. Osim toga, u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nije bilo znakova interakcije između pertuzumaba i trastuzumaba ni između pertuzumaba i

docetaksela. Taj izostanak interakcija između lijekova potvrdili su farmakokinetički podaci iz ispitivanja NEOPSHERE, koje je provedeno u neoadjuvantnim uvjetima.

U četiri su ispitivanja ispitani učinci pertuzumaba na farmakokinetiku istodobno primijenjenih citotoksičnih lijekova: docetaksela, gemcitabina, erlotiniba i kapecitabina. Nisu pronađeni dokazi farmakokinetičkih interakcija između pertuzumaba i bilo kojeg od tih lijekova. U navedenim je ispitivanjima farmakokinetika pertuzumaba bila slična onoj opaženoj u ispitivanjima u kojima je primijenjen samostalno.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija

Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati djelotvornu kontracepciju dok primaju lijek Perjeta i još 6 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Perjeta.

Trudnoća

Podaci o primjeni pertuzumaba u trudnica su ograničeni.

Istraživanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Perjeta se ne preporučuje za primjenu tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Budući da se humani IgG izlučuje u majčino mlijeko, a moguća apsorpcija i štetno djelovanje na dojenče nisu poznati, mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili obustaviti liječenje, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja lijekom Perjeta za ženu (vidjeti dio 5.2).

Plodnost

Nisu provedena posebna istraživanja na životinjama kojima bi se procijenio učinak pertuzumaba na plodnost. Dostupni su vrlo ograničeni podaci iz ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza s obzirom na rizik od štetnog djelovanja na muški reproduktivni sustav. U spolno zrelih ženki makaki majmuna izloženih pertuzumabu nisu primijećeni štetni učinci.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

S obzirom na prijavljene nuspojave, ne očekuje se da bi Perjeta mogla utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Bolesnicima u kojih se jave reakcije na infuziju treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima dok se simptomi ne povuku.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost lijeka Perjeta ocijenjena je u više od 2000 bolesnika u randomiziranim ispitivanjima CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417) i TRYPHAENA (n=225) i u ispitivanjima faze I i faze II u kojima su sudjelovali bolesnici s različitim zloćudnim tumorima koji su uglavnom bili liječeni lijekom Perjeta u kombinaciji s drugim antineoplasticima. Sigurnost lijeka Perjeta u ispitivanjima faze I i II (uključujući ispitivanje BERENICE) načelno je bila u skladu s onom primijećenom u ispitivanjima CLEOPATRA, NEOSPHERE i TRYPHAENA (objedinjeni podaci navedeni su u Tablici 1), iako su se incidencija i najčešće nuspojave lijeka razlikovale ovisno o tome je li se Perjeta primjenjivala u monoterapiji ili istodobno s antineoplasticima.

Metastatski rak dojke

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA 408 bolesnika primilo je barem jednu dozu lijeka Perjeta u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom. Najčešće nuspojave lijeka (≥ 50%) primijećene kada se Perjeta primjenjivala u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom bile su proljev, alopecija i neutropenija. Najčešće nuspojave stupnja 3-4 prema verziji 3 NCI-CTCAE kriterija bile su neutropenija, febrilna neutropenija i leukopenija, a najčešći ozbiljni štetni događaji bili su febrilna neutropenija, neutropenija i proljev. Do smrti povezane s liječenjem došlo je u 1,2% bolesnika u skupini liječenoj lijekom Perjeta te u 1,5% bolesnika u skupini koja je primala placebo, a glavni su uzrok bile febrilna neutropenija i/ili infekcija.

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA, nuspojave su se rjeđe prijavljivale nakon prekida primjene docetaksela. Nakon prekida primjene docetaksela, nuspojave lijeka u skupinama liječenima lijekom Perjeta i trastuzumabom javile su se u <10% bolesnika, osim proljeva (28,1%), infekcije gornjih dišnih putova (18,3%), osipa (18,3%), glavobolje (17,0%), umora (13,4%), nazofaringitisa (17,0%), astenije (13,4%), pruritusa (13,7%), artralgije (11,4%), mučnine (12,7%), boli u ekstremitetima (13,4%), boli u leđima (12,1%) i kašlja (12,1%).

Neoadjuvantno liječenje raka dojke

U ispitivanju neoadjuvantnog liječenja NEOSPHERE, najčešće nuspojave lijeka (≥50%) primijećene kod primjene lijeka Perjeta u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom bile su alopecija i neutropenija. Najčešća nuspojava lijeka stupnja 3-4 prema verziji 3 NCI-CTCAE kriterija (≥10%) bila je neutropenija.

U neoadjuvantnom ispitivanju TRYPHAENA, kada se Perjeta primjenjivala u kombinaciji s trastuzumabom i FEC-om (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid) tijekom 3 ciklusa nakon čega su slijedila 3 ciklusa lijeka Perjeta, trastuzumaba i docetaksela, najčešće nuspojave lijeka (≥50%) bile su neutropenija, proljev i mučnina. Najčešće nuspojave lijeka stupnja 3-4 prema verziji 3 NCI-CTCAE kriterija (≥10%) bile su neutropenija, febrilna neutropenija i leukopenija. Kada se Perjeta primjenjivala u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom tijekom 3 ciklusa nakon 3 ciklusa FEC-a (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid), najčešće nuspojave lijeka (≥50%) bile su proljev, mučnina i alopecija. Najčešće nuspojave lijeka stupnja 3-4 prema verziji 3 NCI-CTCAE kriterija (≥10%) bile su neutropenija i leukopenija. Slično tome, kada se Perjeta primjenjivala u kombinaciji s TCH-om (docetaksel, karboplatin i trastuzumab) tijekom 6 ciklusa, najčešće nuspojave lijeka (≥50%) bile su proljev i alopecija. Najčešće nuspojave lijeka stupnja 3-4 prema verziji 3 NCI-CTCAE kriterija (≥10%) bile su neutropenija, febrilna neutropenija, anemija, leukopenija i proljev. Nije utvrđena sigurnost lijeka Perjeta tijekom primjene dulje od 6 ciklusa u neoadjuvantnim uvjetima.

U ispitivanju BERENICE, u kojem se Perjeta primjenjivala u kombinaciji s trastuzumabom i paklitakselom tijekom četiri ciklusa nakon četiri ciklusa doksorubicina i ciklofosfamida svaka dva tjedna (zgusnut [engl. dose dense] AC protokol), najčešće nuspojave lijeka (≥50%) bile su mučnina, proljev, umor i alopecija. Najčešća nuspojava lijeka stupnja 3-4 prema verziji 4 NCI-CTCAE kriterija

(≥10%) bila je neutropenija. Kada se Perjeta primjenjivala u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom tijekom četiri ciklusa nakon četiri ciklusa FEC-a, najčešće nuspojave lijeka (≥50%) bile su mučnina, proljev i alopecija. Najčešće nuspojave lijeka stupnja 3-4 prema verziji 4 NCI-CTCAE kriterija (≥10%) bile su febrilna neutropenija i proljev. Ukupan profil sigurnosti zabilježen u ispitivanju BERENICE u skladu je s onim prethodno opaženim u neoadjuvantnim uvjetima u ispitivanjima NEOSPHERE i TRYPHAENA.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 prikazane su nuspojave lijeka iz pivotalnog ispitivanja CLEOPATRA, u kojem je Perjeta primjenjivana u kombinaciji s docetakselom i trastuzumabom u bolesnika s metastatskim rakom dojke, te iz ispitivanja neoadjuvantnog liječenja NEOSPHERE i TRYPHAENA, u kojima se Perjeta primjenjivala u kombinaciji s trastuzumabom i kemoterapijom u bolesnika s ranim rakom dojke. Budući da se Perjeta primjenjuje s trastuzumabom i kemoterapijom, teško je odrediti uzročnu vezu između pojedine nuspojave i određenog lijeka.

U nastavku su nuspojave lijeka navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti:

vrlo često (≥ 1/10) često (≥ 1/100 i < 1/10)

manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) vrlo rijetko (< 1/10 000)

nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Unutar iste kategorije učestalosti i organskog sustava nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Sažetak nuspojava lijeka u bolesnika liječenih lijekom Perjeta u metastatskim i neoadjuvantnim uvjetima^

Organski sustav

Vrlo često

Često

Manje često

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

infekcije gornjih dišnih

paronihija

 

 

puteva

 

 

 

nazofaringitis

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

febrilna neutropenija*

 

 

sustava

neutropenija

 

 

 

leukopenija

 

 

 

anemija

 

 

Poremećaji imunološkog

preosjetljivost/

 

 

sustava

anafilaktička reakcija°

 

 

 

reakcija na

 

 

 

infuziju/sindrom otpuštanja

 

 

 

citokina°°

 

 

Poremećaji metabolizma i

smanjen tek †

 

 

prehrane

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

nesanica

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

periferna neuropatija

periferna senzorna

 

 

glavobolja †

neuropatija

 

 

disgeuzija

omaglica

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

pojačano suzenje

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

disfunkcija lijeve

 

 

 

klijetke †

 

 

 

(uključujući

 

 

 

kongestivno zatajenje

 

 

 

srca)**

 

Poremećaji dišnog sustava,

 

pleuralni izljev

intersticijska

prsišta i sredoprsja

kašalj †

dispneja

bolest pluća

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

proljev †

 

 

 

povraćanje †

 

 

 

stomatitis

 

 

 

mučnina †

 

 

 

konstipacija †

 

 

 

dispepsija

 

 

Organski sustav

Vrlo često

Često

Manje često

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

alopecija

pruritus

 

tkiva

osip †

suha koža

 

 

poremećaj noktiju

 

 

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

mialgija

 

 

sustava i vezivnog tkiva

artralgija

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

mukozitis/upala sluznice

zimica

 

mjestu primjene

bol †

 

 

 

edem †

 

 

 

pireksija

 

 

 

umor †

 

 

 

astenija †

 

 

^Tablica 1 prikazuje objedinjene podatke prikupljene tijekom cjelokupnog razdoblja liječenja u ispitivanju CLEOPATRA (završni datum prikupljanja podataka: 11. veljače 2014.; medijan broja ciklusa liječenja lijekom Perjeta bio je 24) i tijekom razdoblja neoadjuvantnog liječenja u ispitivanjima NEOSPHERE (medijan broja ciklusa liječenja lijekom Perjeta bio je 4 u svim liječenim skupinama) i TRYPHAENA (medijan broja ciklusa liječenja lijekom Perjeta bio je 3-6 u svim liječenim skupinama).

* Uključujući nuspojave sa smrtnim ishodom.

**Za cjelokupno razdoblje liječenja u sva 3 ispitivanja.

Osim febrilne neutropenije, neutropenije, leukopenije, pojačanog suzenja, intersticijske bolesti pluća, paronihije i alopecije, sve su nuspojave iz ove tablice prijavljene i u najmanje 1% bolesnika koji su sudjelovali

u ispitivanjima monoterapije lijekom Perjeta iako, prema ocjeni ispitivača, nisu nužno smatrane uzrokovane lijekom Perjeta. Vrlo česte nuspojave (prijavljene u 10% bolesnika liječenih lijekom Perjeta u monoterapiji) u tablici su označene s †.

° Reakcija preosjetljivosti/ anafilaktička reakcija temelji se na skupini termina.

°° Reakcija na infuziju/sindrom otpuštanja citokina obuhvaća niz različitih termina unutar određenog vremenskog razdoblja; vidjeti “Opis odabranih nuspojava” u nastavku.

Opis odabranih nuspojava

Disfunkcija lijeve klijetke

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA u metastatskom raku dojke, incidencija disfunkcije lijeve klijetke tijekom liječenja u ispitivanju bila je veća u skupini koja je primala placebo nego u skupini liječenoj lijekom Perjeta (8,6% odnosno 6,6%). Incidencija simptomatske disfunkcije lijeve klijetke također je bila niža u skupini liječenoj lijekom Perjeta (1,8% u skupini koja je primala placebo naspram 1,5% u skupini liječenoj lijekom Perjeta) (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju neoadjuvantnog liječenja NEOSPHERE, u kojem su bolesnici neoadjuvantno primili

4 ciklusa lijeka Perjeta, incidencija disfunkcije lijeve klijetke (tijekom cjelokupnog razdoblja liječenja) bila je veća u skupini liječenoj lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom (7,5%) nego u onoj liječenoj trastuzumabom i docetakselom (1,9%). Zabilježen je jedan slučaj simptomatske disfunkcije lijeve klijetke u skupini liječenoj lijekom Perjeta i trastuzumabom.

U ispitivanju neoadjuvantnog liječenja TRYPHAENA, incidencija disfunkcije lijeve klijetke (tijekom cjelokupnog razdoblja liječenja) iznosila je 8,3% u skupini liječenoj lijekom Perjeta plus trastuzumabom i FEC-om (a nakon toga lijekom Perjeta plus trastuzumabom i docetakselom); 9,3% u skupini liječenoj lijekom Perjeta plus trastuzumabom i docetakselom nakon terapije FEC-om te 6,6% u skupini liječenoj lijekom Perjeta u kombinaciji s TCH-om. Incidencija simptomatske disfunkcije lijeve klijetke (kongestivnog zatajenja srca) iznosila je 1,3% u skupini liječenoj lijekom Perjeta plus trastuzumabom i docetakselom nakon terapije FEC-om (što ne uključuje bolesnika u kojeg je nastupila disfunkcija lijeve klijetke tijekom liječenja FEC-om prije nego što je primio lijek Perjeta plus trastuzumab i docetaksel) te također 1,3% u skupini liječenoj lijekom Perjeta u kombinaciji s TCH-om. Simptomatska disfunkcija lijeve klijetke nije nastupila ni u jednog bolesnika liječenog lijekom Perjeta plus trastuzumabom i FEC-om, a nakon toga lijekom Perjeta plus trastuzumabom i docetakselom.

U neoadjvantnom razdoblju ispitivanja BERENICE incidencija simptomatske disfunkcije lijeve klijetke NYHA stupnja III/IV (kongestivno zatajenje srca prema verziji 4 NCI-CTCAE kriterija) iznosila je 1,5% u skupini liječenoj zgusnutim dozama (engl. dose dense) doksorubicina i ciklofosfamida (AC protokol) nakon čega je uslijedila primjena lijeka Perjeta plus trastuzumab i paklitaksel te 0% (nije se javila ni u jednog bolesnika) u skupini liječenoj FEC protokolom nakon kojega je uslijedila primjena lijeka Perjeta u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom. Incidencija asimptomatske disfunkcije lijeve klijetke (smanjenje ejekcijske frakcije prema verziji 4

NCI-CTCAE kriterija) iznosila je 7% u skupini liječenoj zgusnutim AC protokolom nakon kojega je uslijedila primjena lijeka Perjeta plus trastuzumab i paklitaksel te 3,5% u skupini liječenoj

FEC protokolom nakon kojega je uslijedila primjena lijeka Perjeta u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom.

Reakcije na infuziju

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA u metastatskom raku dojke, reakcija na infuziju je definirana kao bilo koji događaj prijavljen kao preosjetljivost, anafilaktička reakcija, akutna reakcija na infuziju ili sindrom otpuštanja citokina, koji se javio tijekom infuzije ili na dan primjene infuzije. U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA početna doza lijeka Perjeta primijenjena je dan prije trastuzumaba i docetaksela kako bi se mogle istražiti reakcije povezane s lijekom Perjeta. Prvoga dana, kada je primijenjena samo Perjeta, ukupna učestalost reakcija na infuziju bila je 9,8% u skupini koja je primala placebo te 13,2 % u skupini liječenoj lijekom Perjeta, pri čemu je većina reakcija na infuziju bila blaga ili umjereno teška. Najčešće reakcije na infuziju (≥ 1,0%) u skupini liječenoj lijekom Perjeta bile su pireksija, zimica, umor, glavobolja, astenija, preosjetljivost i povraćanje.

Tijekom drugog ciklusa liječenja, u kojem su svi lijekovi primijenjeni istoga dana, najčešće reakcije na infuziju u skupini liječenoj lijekom Perjeta (≥ 1,0%) bile su umor, disgeuzija, preosjetljivost na lijek, mialgija i povraćanje (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanjima NEOSPHERE i TRYPHAENA, provedenima u neoadjuvantnim uvjetima, Perjeta se u svim ciklusima primjenjivala istoga dana kad i drugi ispitivani lijekovi. Reakcije na infuziju bile su u skladu s onima primijećenima u ispitivanju CLEOPATRA u onim ciklusima u kojima se Perjeta primjenjivala istoga dana kad i trastuzumab i docetaksel, a većina tih reakcija bila je blage do umjerene težine.

Reakcije preosjetljivosti/anafilaksija

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA u metastatskom raku dojke, ukupna učestalost slučajeva preosjetljivosti/anafilaksije koje su prijavili ispitivači tijekom cijelog razdoblja liječenja iznosila je 9,3% u skupini koja je primala placebo i 11,3% u skupini liječenoj lijekom Perjeta, od kojih je njih 2,5% odnosno 2,0% bilo NCI-CTCAE stupnja 3-4. Ukupno su u 2 bolesnika koja su primala placebo i u 4 bolesnika liječena lijekom Perjeta nastupili događaji koje je ispitivač opisao kao anafilaksiju (vidjeti dio 4.4).

Ukupno gledajući, reakcije preosjetljivosti većinom su bile blage do umjerene težine i povukle su se nakon liječenja. Na temelju prilagodbi ispitivanog liječenja za većinu je reakcija ocijenjeno da su posljedica infuzija docetaksela.

U ispitivanjima NEOSPHERE i TRYPHAENA, provedenima u neoadjuvantnim uvjetima, događaji preosjetljivosti/anafilaksije bili su u skladu s onima primijećenima u ispitivanju CLEOPATRA. U ispitivanju NEOSPHERE, anafilaksija se javila u dva bolesnika u skupini liječenoj lijekom Perjeta i docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA, ukupna učestalost preosjetljivosti/anafilaksije bila je najveća u skupini koja je primala lijek Perjeta i TCH (13,2%), a 2,6% događaja bilo stupnja 3-4 prema verziji 3 NCI-CTCAE kriterija.

Febrilna neutropenija

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA u većine se bolesnika u obje ispitivane skupine javila najmanje jedna epizoda leukopenije (u 63,0% bolesnika liječenih lijekom Perjeta i 58,3% bolesnika koji su primali placebo), od kojih je većina bila neutropenija. Febrilna neutropenija javila se u 13,7% bolesnika liječenih lijekom Perjeta te u 7,6% bolesnika koji su primali placebo. U obje terapijske skupine je udio bolesnika u kojih se javila febrilna neutropenija bio najveći tijekom prvog ciklusa

liječenja, nakon čega se stalno smanjivao. U obje je terapijske skupine primijećena povećana incidencija febrilne neutropenije u bolesnika azijskog podrijetla u usporedbi s bolesnicima drugih rasa ili iz drugih geografskih područja. Među ispitanicima azijskog podrijetla incidencija febrilne neutropenije bila je viša u skupini liječenoj lijekom Perjeta (25,8%) nego u skupini koja je primala placebo (11,3%).

U ispitivanju NEOSPHERE, febrilna neutropenija javila se u 8,4% bolesnika neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom, u odnosu na 7,5% onih liječenih trastuzumabom i docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA, febrilna neutropenija nastupila je u 17,1% bolesnika neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta + TCH-om te u 9,3% onih neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom nakon FEC-a. U ispitivanju TRYPHAENA, incidencija febrilne neutropenije bila je veća u bolesnika koji su primili šest ciklusa lijeka Perjeta nego u onih koji su primili tri ciklusa lijeka Perjeta, neovisno o primijenjenoj kemoterapiji. Kao i u ispitivanju CLEOPATRA, u oba je neoadjuvantna ispitivanja primijećena veća incidencija neutropenije i febrilne neutropenije među bolesnicima azijskog podrijetla u usporedbi s ostalim bolesnicima. U ispitivanju NEOSPHERE, febrilna neutropenija javila se u 8,3% bolesnika azijskog podrijetla neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom, u odnosu na 4,0% bolesnika azijskog podrijetla neoadjuvantno liječenih trastuzumabom i docetakselom.

Proljev

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA u metastatskom raku dojke, proljev se javio u 68,4% bolesnika liječenih lijekom Perjeta te u 48,7% bolesnika koji su primali placebo. Većina događaja bili su po težini blagi do umjereni, a javili su se tijekom prvih nekoliko ciklusa liječenja. Incidencija proljeva NCI-CTCAE stupnja 3-4 iznosila je 9,3% u bolesnika liječenih lijekom Perjeta i 5,1% u bolesnika koji su primali placebo. Medijan trajanja najdulje epizode iznosio je 18 dana u bolesnika liječenih lijekom Perjeta te 8 dana u bolesnika koji su primali placebo. Kod slučajeva proljeva zabilježen je dobar odgovor na proaktivno liječenje antidijaroicima.

U ispitivanju NEOSPHERE, proljev se javio u 45,8% bolesnika neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u odnosu na 33,6% bolesnika liječenih trastuzumabom i docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA, proljev se javio u 72,3% bolesnika neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta + TCH-om te u 61,4% onih koji su neoadjuvantno primali lijek Perjeta, trastuzumab i docetaksel nakon FEC-a. U oba je ispitivanja većina događaja bila blage do umjerene težine.

Osip

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA u metastatskom raku dojke, osip se javio u 51,7% bolesnika liječenih lijekom Perjeta te u 38,9% bolesnika koji su primali placebo. Ti su događaji većinom bili stupnja težine 1 ili 2, javljali su se tijekom prva 2 ciklusa i odgovarali su na standardno liječenje poput topikalne ili peroralne terapije za liječenje akni.

U ispitivanju NEOSPHERE, osip se javio u 40,2% bolesnika neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u odnosu na 29,0% bolesnika liječenih trastuzumabom i docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA, osip se javio u 36,8% bolesnika neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta + TCH-om te u 20,0% onih koji su neoadjuvantno primali lijek Perjeta, trastuzumab i docetaksel nakon FEC-a. Incidencija osipa bila je veća u bolesnika koji su primili šest ciklusa lijeka Perjeta nego u onih koji su primili tri ciklusa lijeka Perjeta, neovisno o primijenjenoj kemoterapiji.

Laboratorijska odstupanja

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA u metastatskom raku dojke, incidencija neutropenije stupnja

3-4 prema NCI-CTCAE v.3 bila je podjednaka u obje terapijske skupine (u 86,3% bolesnika liječenih lijekom Perjeta i 86,6% bolesnika koji su primali placebo, uključujući neutropeniju stupnja 4 u 60,7% bolesnika liječenih lijekom Perjeta te u 64,8% bolesnika koji su primali placebo).

U ispitivanju NEOSPHERE, incidencija neutropenije stupnja 3-4 prema verziji 3 NCI-CTCAE kriterija iznosila je 74,5% u bolesnika neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u odnosu na 84,5% u bolesnika liječenih trastuzumabom i docetakselom, uključujući

neutropeniju stupnja 4 u 50,9% odnosno 60,2% slučajeva. U ispitivanju TRYPHAENA, incidencija neutropenije stupnja 3-4 prema verziji 3 NCI-CTCAE kriterija iznosila je 85,3% u bolesnika neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta + TCH-om te 77,0% u onih koji su neoadjuvantno primali lijek Perjeta, trastuzumab i docetaksel nakon FEC-a, uključujući neutropeniju stupnja 4 u 66,7% odnosno 59,5% slučajeva.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Dodatku V.

4.9Predoziranje

Maksimalna podnošljiva doza lijeka Perjeta nije utvrđena. U kliničkim ispitivanjima nisu ispitivane pojedinačne doze veće od 25 mg/kg (1727 mg).

U slučaju predoziranja bolesnike se mora pomno nadzirati kako bi se uočili znakovi ili simptomi nuspojava te treba uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01XC13

Mehanizam djelovanja

Perjeta je rekombinantno humanizirano monoklonsko protutijelo koje ciljano djeluje na izvanstaničnu dimerizacijsku domenu (poddomenu II) proteina receptora humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2) i tako blokira heterodimerizaciju receptora HER2 ovisnu o ligandu s drugim članovima obitelji HER receptora, uključujući EGFR, HER3 i HER4. Time Perjeta inhibira ligandom potaknutu unutarstaničnu signalizaciju dvama glavnim signalnim putovima: putom mitogenom-aktivirane proteinske (MAP) kinaze i putom fosfoinozitid-3-kinaze (PI3K). Inhibicija puta MAP kinaze može dovesti do zaustavljanja rasta stanice, a inhibicija puta PI3K do apoptoze. Osim toga, Perjeta posreduje u staničnoj citotoksičnosti ovisnoj o protutijelima.

Iako je Perjeta primijenjena samostalno inhibirala proliferaciju tumorskih stanica u ljudi, kombinacija lijeka Perjeta i trastuzumaba značajno je pojačala protutumorsko djelovanje u ksenotransplantacijskim modelima s povećanom ekspresijom HER2.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost lijeka Perjeta u HER2 pozitivnom raku dojke potvrđena je u randomiziranom komparativnom ispitivanju faze III u kojem su sudjelovali bolesnici s metastatskim rakom dojke te u dva ispitivanja faze II (jedno ispitivanje s jednom skupinom u bolesnika s metastatskim rakom dojke i jedno randomizirano komparativno ispitivanje neoadjuvantnog liječenja).

Metastatski rak dojke

Perjeta u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom

CLEOPATRA (WO20698) je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje faze III, provedeno u 808 bolesnika s HER2 pozitivnim metastatskim ili lokalno recidivirajućim neresektabilnim rakom dojke. Bolesnici s klinički značajnim faktorima

srčanog rizika nisu bili uključeni u ispitivanje (vidjeti dio 4.4). S obzirom da u ispitivanje nisu uključivani bolesnici s metastazama u mozgu, nema podataka o djelovanju lijeka Perjeta na moždane metastaze. Dostupno je vrlo malo podataka o bolesnicima s neresektabilnom lokalno recidivirajućom bolešću. Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala placebo + trastuzumab + docetaksel ili u skupinu koja je primala lijek Perjeta + trastuzumab + docetaksel.

Perjeta i trastuzumab primjenjivani su u standardnim dozama svaka 3 tjedna. Bolesnici su liječeni lijekom Perjeta i trastuzumabom do progresije bolesti, povlačenja pristanka za sudjelovanje u ispitivanju ili pojave toksičnosti koja se ne može zbrinuti. Docetaksel je primijenjen u početnoj dozi od 75 mg/m2 u obliku intravenske infuzije svaka 3 tjedna tijekom najmanje 6 ciklusa liječenja. Ako je bolesnik dobro podnio početnu dozu, doza docetaksela mogla se prema odluci ispitivača povećati

na 100 mg/m2.

Primarna mjera ishoda ispitivanja bilo je preživljenje bez progresije bolesti prema procjeni neovisnog ocjenjivačkog tijela, a definirana je kao razdoblje od datuma randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti (zbog bilo kojeg uzroka) ako je smrt nastupila unutar 18 tjedana od posljednje procjene tumora. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ukupno preživljenje, preživljenje bez progresije bolesti (prema procjeni ispitivača), stopa objektivnog odgovora, trajanje odgovora i vrijeme do progresije simptoma prema upitniku o kvaliteti života FACT B.

Približno je polovica bolesnika u svakoj terapijskoj skupini imala bolest pozitivnu na hormonske receptore (definirano kao bolest pozitivna na estrogenske receptore (ER-pozitivna) i/ili na progesteronske receptore (PgR-pozitivna)) i približno je polovica bolesnika u svakoj terapijskoj skupini prethodno primala adjuvantno ili neoadjuvantno liječenje. Većina tih bolesnika prethodno je bila liječena antraciklinima, a 11% svih bolesnika prethodno je primalo trastuzumab. Ukupno je 43% bolesnika u obje terapijske skupine prethodno bilo liječeno radioterapijom. Medijan ejekcijske frakcije lijeve klijetke bolesnika na početku liječenja iznosio je 65,0% (raspon 50% - 88%) u obje skupine.

Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja CLEOPATRA sažeti su u Tablici 2. U skupini liječenoj lijekom Perjeta zabilježeno je statistički značajno poboljšanje preživljenja bez progresije bolesti prema procjeni neovisnog ocjenjivačkog tijela u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Rezultati preživljenja bez progresije bolesti prema procjeni ispitivača bili su slični onima prema procjeni neovisnog ocjenjivačkog tijela.

Tablica 2 Sažetak rezultata djelotvornosti iz ispitivanja CLEOPATRA

Parametar

Placebo+

Perjeta+

HR

p-vrijednost

 

trastuzumab

trastuzumab

(95% CI)

 

 

+ docetaksel

+ docetaksel

 

 

 

n=406

n=402

 

 

Preživljenje bez progresije

 

 

 

 

bolesti

 

 

 

 

(neovisna ocjena) – primarna

 

 

 

 

mjera ishoda*

 

 

 

 

broj bolesnika s događajem

242 (59%)

191 (47,5%)

0,62

< 0,0001

medijan mjeseci

12,4

18,5

[0,51; 0,75]

 

Ukupno preživljenje –

 

 

 

 

sekundarna mjera ishoda**

 

 

 

 

broj bolesnika s događajem

221 (54,4%)

168 (41,8%)

0.68

0,0002

medijan mjeseci

40,8

56,5

[0.56;0.84]

 

 

 

 

 

 

Stopa objektivnog odgovora

 

 

 

 

(ORR)^ - sekundarna mjera

 

 

 

 

ishoda

 

 

 

 

broj bolesnika s mjerljivom

razlika u

0,0011

bolešću

bolesnici koji su ostvarili

 

 

ORR-u:

 

odgovor na liječenje***

233 (69,3%)

275 (80,2%)

10,8%

 

95% CI za ORR

[64,1; 74,2]

[75,6; 84,3]

[4,2; 17,5]

 

potpun odgovor (CR)

14 (4,2%)

19 (5,5%)

 

 

djelomičan odgovor (PR)

219 (65,2%)

256 (74,6%)

 

 

stabilna bolest (SD)

70 (20,8%)

50 (14,6%)

 

 

progresivna bolest (PD)

28 (8,3%)

13 (3,8 %)

 

 

Trajanje odgovora ^

 

 

 

 

n=

 

 

medijan tjedana

54,1

87,6

 

 

95% CI za medijan

[46; 64]

[71; 106]

 

 

*Primarna analiza preživljenja bez progresije bolesti, završni datum prikupljanja podataka 13. svibnja 2011.

**Završna analiza ukupnog preživljenja, završni datum prikupljanja podataka 11. veljače 2014.

***Bolesnici s najboljim ukupnim odgovorom, tj. potvrđenim potpunim ili djelomičnim odgovorom prema RECIST-u.

† Ocijenjeno u bolesnika s najboljim ukupnim odgovorom, tj. potvrđenim potpunim ili djelomičnim odgovorom. ^ Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora temelje se na ocjenama tumora prema procjeni neovisnog ocjenjivačkog tijela.

Zabilježeni su dosljedni rezultati u svim unaprijed određenim podskupinama bolesnika, uključujući podskupine utemeljene na stratifikaciji prema geografskim područjima te prema prethodnom adjuvantnom/neoadjuvantnom liječenju ili de novo metastatskom raku dojke (vidjeti Sliku 1). Post hoc eksploracijska analiza pokazala je da je u bolesnika koji su prethodno primali trastuzumab (n = 88) omjer hazarda za preživljenje bez progresije bolesti prema procjeni neovisnog ocjenjivačkog tijela iznosio 0,62 (95% CI 0,35; 1,07), dok je u bolesnika koji su prethodno primali terapiju koja nije uključivala trastuzumab (n=288) taj omjer hazarda bio 0,60 (95% CI 0,43; 0,83).

Slika 1 Analiza preživljenja bez progresije bolesti prema procjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva po podskupinama bolesnika

Završna analiza ukupnog preživljenja provedena je kada je umrlo 389 bolesnika (221 u skupini koja je primala placebo i 168 u skupini liječenoj lijekom Perjeta). Statistički značajan koristan učinak na ukupno preživljenje u skupini liječenoj lijekom Perjeta, prethodno opažen prilikom privremene analize ukupnog preživljenja (proveden godinu dana nakon primarne analize), bio je održan (HR 0,68; p = 0,0002 log-rang test). Medijan vremena do smrti bio je 40,8 mjeseci u skupini koja je primala placebo, a 56,5 mjeseci u skupini liječenoj lijekom Perjeta (vidjeti Tablicu 2, Sliku 2).

Slika 2 Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja

HR= omjer hazarda; CI= interval pouzdanosti; Pla= placebo; Ptz= pertuzumab (Perjeta); T= trastuzumab (Herceptin); D=docetaksel.

Nije ustanovljena statistički značajna razlika između dviju ispitivanih skupina s obzirom na kvalitetu života vezanu uz zdravlje procijenjenu na temelju rezultata upitnika FACT-B TOI-PFB.

Dodatne informacije o suportivnim kliničkim ispitivanjima

BO17929 - ispitivanje metastatskog raka dojke s jednom skupinom

BO17929 je bilo nerandomizirano ispitivanje faze II u bolesnika s metastatskim rakom dojke u kojih je došlo do progresije tumora tijekom liječenja trastuzumabom. Liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom rezultiralo je stopom odgovora od 24,2%, a u dodatnih 25,8% bolesnika došlo je do stabilizacije bolesti koja je potrajala najmanje 6 mjeseci, što ukazuje na to da Perjeta djeluje i nakon progresije bolesti na trastuzumab.

Neoadjuvantno liječenje raka dojke

U neoadjuvantnim se uvjetima lokalno uznapredovali i upalni rak dojke smatraju visokorizičnima neovisno o statusu hormonskih receptora. Pri ocjeni rizika kod raka dojke u ranom stadiju, u obzir treba uzeti veličinu tumora, stupanj tumora, status hormonskih receptora i metastaze u limfnim čvorovima.

Indikacija za primjenu u neoadjuvantnom liječenju raka dojke temelji se na dokazanom poboljšanju stope patološkog potpunog odgovora i trendovima prema poboljšanju preživljenja bez simptoma bolesti, koji ipak ne potvrđuju ili ne omogućuju precizno određivanje koristi s obzirom na dugoročne ishode kao što su ukupno preživljenje ili preživljenje bez simptoma bolesti.

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE je multicentrično, multinacionalno randomizirano, kontrolirano ispitivanje lijeka Perjeta faze II, u kojem je sudjelovalo 417 odraslih bolesnica s novodijagnosticiranim, ranim, upalnim ili lokalno uznapredovalim HER2 pozitivnim rakom dojke (T2-4d; promjer primarnog tumora > 2 cm) koje prethodno nisu bile liječene trastuzumabom, kemoterapijom ni radioterapijom. U ispitivanje nisu bile uključene bolesnice s metastazama, obostranim rakom dojke, klinički važnim faktorima rizika za srčane bolesti (vidjeti dio 4.4) ili ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke od <55%. Većina bolesnica bila je mlađa od 65 godina.

Bolesnice su bile randomizirane za liječenje jednim od sljedećih neoadjuvantnih protokola tijekom 4 ciklusa prije kirurškog zahvata:

trastuzumab plus docetaksel

Perjeta plus trastuzumab i docetaksel

Perjeta plus trastuzumab

Perjeta plus docetaksel

Randomizacija je bila stratificirana prema vrsti raka dojke (operabilan, lokalno uznapredovao ili upalni) te prema tome jesu li bolesnice imale pozitivan ER ili PgR status.

Perjeta se primjenjivala intravenski u početnoj dozi od 840 mg, a zatim u dozi od 420 mg svaka tri tjedna. Trastuzumab se primjenjivao intravenski u početnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od

6 mg/kg svaka tri tjedna. Docetaksel se primjenjivao intravenski u početnoj dozi od 75 mg/m2, nakon koje se primjenjivala doza od 75 mg/m2 ili 100 mg/m2 (ako su bolesnice podnosile tu dozu) svaka

3 tjedna. Nakon kirurškog zahvata, sve su bolesnice primile 3 ciklusa 5-fluorouracila (600 mg/m2), epirubicina (90 mg/m2) i ciklofosfamida (600 mg/m2) (FEC), koji su se primjenjivali intravenski svaka tri tjedna, kao i trastuzumab primijenjen intravenski svaka tri tjedna do završetka 1-godišnjeg razdoblja liječenja. Bolesnice koje su prije kirurškog zahvata primale samo lijek Perjeta plus trastuzumab naknadno su primale i FEC i docetaksel nakon kirurškog zahvata.

Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je stopa patološkog potpunog odgovora (pCR) u dojci (ypT0/is). Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su stopa kliničkog odgovora, stopa poštednog kirurškog zahvata na dojci (samo za tumore veličine T2-3), preživljenje bez simptoma bolesti i preživljenje bez progresije bolesti. Dodatne eksploracijske stope pCR-a uključivale su status zahvaćenosti limfnih čvorova (ypT0/isN0 i ypT0N0).

Demografske su značajke bile ujednačene (medijan dobi iznosio je 49-50 godina, a većina ispitanica bile su bjelkinje [71%]) i sve su bolesnice bile ženskog spola. Ukupno je 7% bolesnica imalo upalni rak dojke, 32% imalo je lokalno uznapredovali rak dojke, a njih 61% imalo je operabilni rak dojke.

Približno polovica bolesnica u svakoj liječenoj skupini imala je bolest pozitivnu na hormonske receptore (koja se definirala kao ER-pozitivna i/ili PgR-pozitivna).

Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 3. Primijećeno je statistički značajno poboljšanje stope pCR-a (ypT0/is) u bolesnica liječenih lijekom Perjeta plus trastuzumabom i docetakselom u odnosu na one koje su primale trastuzumab i docetaksel (45,8% naspram 29,0%, p-vrijednost = 0,0141). Primijećen je dosljedan obrazac rezultata, neovisno o definiciji pCR-a. Smatra se da će se razlika u stopi pCR-a vjerojatno preslikati u klinički značajnu razliku kod dugoročnih ishoda, a tu pretpostavku podupiru pozitivni trendovi preživljenja bez progresije bolesti (HR: 0,69; 95% CI: 0,34; 1,40) i preživljenja bez znakova bolesti (HR: 0,60; 95% CI: 0,28; 1,27).

Stope pCR-a i opseg korisnih učinaka ostvarenih primjenom lijeka Perjeta (Perjeta plus trastuzumab i docetaksel u usporedbi s bolesnicama koje su primale trastuzumab i docetaksel) bili su manji u podskupini bolesnica s tumorima pozitivnima na hormonske receptore (razlika pCR-a u dojci od 6%) nego u bolesnica s tumorima negativnima na hormonske receptore (razlika pCR-a u dojci od 26,4%). Stope pCR-a bile su slične u bolesnica s operabilnom i onih s lokalno uznapredovalom bolešću. Bilo je premalo bolesnica s upalnim rakom dojke da bi se mogli donijeti bilo kakvi čvrsti zaključci, ali je stopa pCR-a bila viša u bolesnica koje su primale lijek Perjeta plus trastuzumab i docetaksel.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA je multicentrično randomizirano kliničko ispitivanje faze II provedeno u 225 odraslih bolesnica s HER2 pozitivnim lokalno uznapredovalim, operabilnim ili upalnim rakom dojke (T2-4d; primarni tumor promjera >2 cm) koje prethodno nisu primale trastuzumab, kemoterapiju ni radioterapiju. U ispitivanje nisu bile uključene bolesnice s metastazama, obostranim rakom dojke, klinički važnim faktorima rizika za srčane bolesti (vidjeti dio 4.4) ili ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke od <55%. Većina bolesnica bila je mlađa od 65 godina. Bolesnice su bile randomizirane za liječenje jednim od sljedeća tri neoadjuvantna protokola prije kirurškog zahvata:

3 ciklusa FEC-a, nakon kojih su primijenjena 3 ciklusa docetaksela, svi istodobno s lijekom Perjeta i trastuzumabom

3 ciklusa samo FEC-a, nakon kojih su primijenjena 3 ciklusa docetaksela istodobno s trastuzumabom i lijekom Perjeta

6 ciklusa TCH-a u kombinaciji s lijekom Perjeta

Randomizacija je bila stratificirana prema vrsti raka dojke (operabilan, lokalno uznapredovao ili upalni) te prema tome jesu li bolesnice imale pozitivan ER i/ili PgR status.

Perjeta se primjenjivala intravenski u početnoj dozi od 840 mg, a zatim u dozi od 420 mg svaka tri tjedna. Trastuzumab se primjenjivao intravenski u početnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od

6 mg/kg svaka tri tjedna. FEC (5-fluorouracil [500 mg/m2], epirubicin [100 mg/m2] i ciklofosfamid [600 mg/m2]) su primjenjivani intravenski svaka tri tjedna tijekom 3 ciklusa. Docetaksel se primjenjivao intravenskom infuzijom u početnoj dozi od 75 mg/m2 svaka tri tjedna, koja se prema odluci ispitivača mogla povećati do 100 mg/m2 ako je bolesnica dobro podnijela početnu dozu. Međutim, u skupini liječenoj lijekom Perjeta u kombinaciji s TCH-om, docetaksel se primjenjivao intravenski u dozi od 75 mg/m2 (nije bilo dopušteno povećanje doze), a karboplatin (AUC 6) se primjenjivao intravenski svaka tri tjedna. Nakon kirurškog zahvata, sve su bolesnice primale trastuzumab do završetka 1-godišnjeg razdoblja liječenja.

Primarna mjera ishoda ovog ispitivanja bila je sigurnost za srce tijekom razdoblja neoadjuvantnog liječenja u sklopu ispitivanja. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su stopa pCR-a u dojci (ypT0/is). preživljenje bez simptoma bolesti, preživljenje bez progresije bolesti i ukupno preživljenje.

Demografske su značajke bile ujednačene među skupinama (medijan dobi iznosio je 49-50 godina, a većina ispitanica bile su bjelkinje [77%]) i sve su bolesnice bile ženskog spola. Ukupno je

6% bolesnica imalo upalni rak dojke, 25% imalo je lokalno uznapredovali rak dojke, a njih 69% imalo je operabilni rak dojke. Približno polovica bolesnica u svakoj liječenoj skupini imala je ER-pozitivnu i/ili PgR-pozitivnu bolest.

U usporedbi s podacima objavljenima za slične protokole bez pertuzumaba, u sve su 3 liječene skupine primijećene visoke stope pCR-a (vidjeti Tablicu 3). Primijećen je dosljedan obrazac rezultata, neovisno o definiciji pCR-a. Stope pCR-a bile su niže u podskupini bolesnica s tumorima pozitivnima na hormonske receptore (raspon: 46,2-50,0%) nego u bolesnica s tumorima negativnima na hormonske receptore (raspon: 65,0-83,8%).

Stope pCR-a bile su slične u bolesnica s operabilnom i onih s lokalno uznapredovalom bolešću. Bilo je premalo bolesnica s upalnim rakom dojke da bi se mogli donijeti bilo kakvi čvrsti zaključci.

Tablica 3

Ispitivanje NEOSPHERE (WO20697) i TRYPHAENA (BO22280): Pregled

 

 

djelotvornosti (populacija koju se namjeravalo liječiti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NEOSPHERE (WO20697)

 

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perjeta +

 

 

 

 

 

 

 

 

trastuzumab

FEC

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

+

 

 

 

 

 

 

Perjeta +

 

 

Trastuzumab

trastuzumab

Perjeta +

Perjeta

FEC

Perjeta

 

trastuzumab

Parametar

+ docetaksel

+

trastuzumab

+ docetaksel

Perjeta +

+ TCH

+

 

 

N=107

docetaksel

N=107

N=96

trastuzumab

N=77

 

 

docetaksel

 

 

 

N=107

 

 

+

 

 

 

 

 

 

N=75

 

 

 

 

 

 

 

docetaksel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=73

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stopa

 

 

 

 

 

 

 

 

pCR-a u

 

 

 

 

 

 

 

 

dojci

 

31 (29,0%)

49 (45,8%)

18 (16,8%)

23 (24,0%)

45 (61,6%)

43 (57,3%)

51 (66,2%)

(ypT0/is)

 

[20,6; 38,5]

[36,1; 55,7]

[10,3; 25,3]

[15,8; 33,7]

[49,5; 72,8]

[45,4; 68,7]

[54,6; 76,6]

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

[95% CI]1

 

 

 

 

 

 

 

 

Razlika u

 

 

 

 

 

 

 

 

stopama

 

 

+16,8 %

-12,2 %

-21,8 %

NP

NP

NP

pCR-a2

 

 

[3,5; 30,1]

[-23,8; -0,5]

[-35,1; -8,5]

[95% CI]3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

 

 

0,0141

0,0198

0,0030

 

 

 

(uz

 

 

(naspram

 

 

 

 

 

(naspram

(naspram

 

 

 

Simesovu

 

 

Perjeta +

NP

NP

NP

 

 

trastuzumab

trastuzumab

korekciju za

 

 

trastuzumab +

 

 

 

 

 

+ docetaksel)

+ docetaksel)

 

 

 

CMH test)4

 

 

docetaksel)

 

 

 

Stopa

 

 

 

 

 

 

 

 

pCR-a u

 

 

 

 

 

 

 

 

dojci i

 

 

 

 

 

 

 

 

limfnom

 

23 (21,5%)

42 (39,3%)

12 (11,2%)

17 (17,7%)

41 (56,2%)

41 (54,7%)

49 (63,6%)

čvoru

 

 

[14,1; 30,5]

[30,3; 49,2]

[5,9; 18,8]

[10,7; 26,8]

[44,1; 67,8]

[42,7; 66,2]

[51,9; 74,3]

(ypT0/is

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N0)

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

 

ypT0 N0

 

13 (12,1%)

35 (32,7%)

6 (5,6%)

13 (13,2%)

37 (50,7%)

34 (45,3%)

40 (51,9%)

n (%)

 

 

[6,6; 19,9]

[24,0; 42,5]

[2,1; 11,8]

[7,4; 22,0]

[38,7; 62,6]

[33,8; 57,3]

[40,3; 63,5]

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

79 (79,8%)
71 (94,7%)
67 (91,8%)
65 (71,4%)
69 (67,6%)
89 (88,1%)
69 (89,6%)
Klinički odgovor5
FEC: 5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid; TCH: docetaksel, karboplatin i trastuzumab, CMH: Cochran– Mantel–Haenszel
docetaksel
N=73
N=75
N=107
docetaksel
trastuzumab
+
N=96
N=107
docetaksel
N=107
trastuzumab + docetaksel
Perjeta +
trastuzumab
+
Trastuzumab trastuzumab Parametar + docetaksel +
Perjeta
Perjeta +
Perjeta + TCH N=77
FEC
Perjeta +
Perjeta+
FEC
Perjeta +
trastuzumab
+
NEOSPHERE (WO20697)
TRYPHAENA (BO22280)

1.95% CI za binomni test na jednom uzorku primjenom Pearson-Clopperove metode.

2.Liječenje lijekom Perjeta+trastuzumabom+docetakselom i liječenje lijekom Perjeta+trastuzumabom uspoređuju se s trastuzumabom+docetakselom, dok se kombinacija Perjeta+docetaksel uspoređuje s kombinacijom Perjeta+trastuzumab+docetaksel.

3.Približno 95% CI za razliku između dvaju stopa odgovora primjenom Hauck-Andersonove metode.

4.p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszelovog testa, sa Simesovom korekcijom multipliciteta.

5.Klinički odgovor predstavlja bolesnice s najboljim ukupnim odgovorom, tj. potpunim ili djelomičnim odgovorom tijekom neoadjuvantnog razdoblja (u primarnoj leziji u dojci).

BERENICE (WO29217)

BERENICE je nerandomizirano, otvoreno, multicentrično, multinacionalno ispitivanje faze II provedeno u 401 bolesnika s HER2-pozitivnim lokalno uznapredovalim, upalnim ili rakom dojke u ranom stadiju (s primarnim tumorom promjera > 2 cm ili bolešću koja zahvaća limfne čvorove).

Ispitivanje BERENICE uključivalo je dvije paralelne skupine bolesnika. Bolesnici koje se smatralo pogodnima za neoadjuvantno liječenje trastuzumabom plus kemoterapijom temeljenom na antraciklinu/taksanu bili su raspoređeni za primanje jednoga od dvaju sljedećih protokola prije kirurškog zahvata:

kohorta A – 4 ciklusa zgusnutih doza (engl. dose dense) doksorubicina i ciklofosfamida svaka dva tjedna, nakon čega su uslijedila 4 ciklusa lijeka Perjeta u kombinaciji s trastuzumabom i paklitakselom

kohorta B – 4 ciklusa FEC protokola nakon čega su uslijedila 4 ciklusa lijeka Perjeta u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom.

Nakon kirurškog zahvata svi su bolesnici intravenski primali lijek Perjeta i trastuzumab svaka 3 tjedna do završetka 1-godišnjeg razdoblja liječenja.

Primarna mjera ishoda ispitivanja BERENICE bila je sigurnost za srce u razdoblju neoadjuvantnog liječenja u ispitivanju. Primarna mjera ishoda sigurnosti za srce, tj. incidencija disfunkcije lijeve klijetke NYHA stupnja III/IV i smanjenja ejekcijske frakcije lijeve klijetke, bila je u skladu s prethodnim podacima prikupljenima u neoadjuvantnim uvjetima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Imunogenost

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA bolesnici su u više vremenskih točaka testirani kako bi se utvrdila prisutnost protutijela na lijek Perjeta. Utvrđeno je da je 3,3% (13/389) bolesnika liječenih lijekom Perjeta i 6,7% (25/372) bolesnika koji su primali placebo imalo pozitivan nalaz ispitivanja na protutijela na lijek. Ni u jednoga od tih 38 bolesnika nije se javila teška (NCI-CTCAE stupanj 4) reakcija na infuziju ili reakcija preosjetljivosti (anafilaksija) koja bi bila jasno povezana s protutijelima na lijek. U neoadjuvantnom dijelu ispitivanja BERENICE, 0,3% (1/383) bolesnika liječenih lijekom Perjeta bilo je pozitivno na protutijela na lijek. U tog se bolesnika nije javila ni anafilaktička reakcija

ni reakcija preosjetljivosti. Međutim, u ispitivanjima faze I i II reakcije preosjetljivosti stupnja 3 povezane s mjerljivom razinom protutijela na lijek nastupile su u 2 od 366 (0,5%) bolesnika liječenih lijekom Perjeta. Trenutno nema dovoljno podataka za procjenu učinaka protutijela na djelotvornost lijeka Perjeta u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Perjeta u svim podskupinama pedijatrijske populacije u karcinomu dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Provedena je populacijska farmakokinetička analiza podataka prikupljenih u različitim kliničkim ispitivanjima (faze I, II i III) u 481 bolesnika s različitim oblicima uznapredovalih zloćudnih tumora koji su lijek Perjeta primali samostalno ili u kombinaciji s drugim lijekovima u rasponu doza od

2 do 25 mg/kg koje su se primjenjivale svaka 3 tjedna intravenskom infuzijom u trajanju od 30-60 minuta.

Apsorpcija

Perjeta se primjenjuje u obliku intravenske infuzije. Nisu provedena ispitivanja drugih putova primjene.

Distribucija

U svim je kliničkim ispitivanjima u prosječnog bolesnika volumen distribucije centralnog odjeljka (Vc) iznosio 3,11 litara, a volumen distribucije perifernog odjeljka (Vp) 2,46 litara.

Biotransformacija

Nisu provedena izravna ispitivanja metabolizma lijeka Perjeta. Protutijela se prvenstveno uklanjaju katabolizmom.

Eliminacija

Medijan klirensa (CL) lijeka Perjeta iznosio je 0,235 litara na dan, a medijan poluvijeka 18 dana.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika lijeka Perjeta bila je linearna u preporučenom rasponu doza.

Stariji bolesnici

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nije opažena značajna razlika u farmakokinetici lijeka Perjeta između bolesnika mlađih od 65 godina (n=306) i bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (n=175).

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije

Nije provedeno posebno ispitivanje lijeka Perjeta u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom. Rezultati populacijske farmakokinetičke analize pokazuju da je izloženost lijeku Perjeta u bolesnika s blagim (klirens kreatinina [CLcr] 60 do 90 ml/min, N=200) i umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr 30 do 60 ml/min, N=71) bila podjednaka onoj u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (CLcr iznad 90 ml/min, N=200). Nije primijećena veza između klirensa kreatinina i izloženosti lijeku Perjeta u cjelokupnom rasponu klirensa kreatinina (27 do 244 ml/min).

Druge posebne populacije bolesnika

Populacijska farmakokinetička analiza nije ukazala na razlike u farmakokinetici s obzirom na dob, spol i etničko podrijetlo (japanski ispitanici naspram ispitanika koji nisu japanskog podrijetla). Najznačajnije kovarijante koje su utjecale na klirens bile su vrijednost albumina na početku liječenja i tjelesna težina bez masnog tkiva. Klirens se smanjio u bolesnika s višim početnim koncentracijama albumina, a povećao se u bolesnika s većom tjelesnom težinom bez masnog tkiva. Međutim, analize osjetljivosti provedene pri preporučenoj dozi i rasporedu primjene lijeka Perjeta pokazale su da ekstremne vrijednosti tih dviju kovarijanti ne utječu značajno na sposobnost postizanja ciljnih

koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže određenih u nekliničkim ksenotransplantacijskim modelima tumora. Stoga nema potrebe za prilagođavanjem doze lijeka Perjeta na temelju navedenih kovarijanti.

Farmakokinetički rezultati pertuzumaba u ispitivanju NEOSPHERE u skladu su s predviđanjima iz prethodnog populacijskog farmakokinetičkog modela.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nisu provedena posebna ispitivanja na životinjama kojima bi se procijenio učinak pertuzumaba na plodnost. Iz ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza na makaki majmunima ne mogu se izvući konačni zaključci o štetnim učincima na muške reproduktivne organe.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti provedena su na skotnim ženkama makaki majmuna (od 19. do

50.dana gestacije) s početnim dozama od 30 do 150 mg/kg, nakon čega su primjenjivane doze od 10 do 100 mg/kg svaka dva tjedna. Navedene su doze dovele do klinički značajnih izloženosti koje su bile 2,5 do 20 puta veće od onih koje se postižu primjenom preporučene doze u ljudi, izračunato temeljem

Cmax. Intravenska primjena pertuzumaba od 19. do 50. dana gestacije (razdoblje organogeneze) bila je embriotoksična i uzrokovala je o dozi ovisno povećanje incidencije smrtnosti embrija i fetusa između

25.i 70. dana gestacije. Incidencija gubitka embrija/fetusa u skotnih ženki majmuna kojima je primjenjivan pertuzumab iznosila je 33% uz dozu od 10 mg/kg svaka 2 tjedna, 50% uz dozu od

30mg/kg svaka 2 tjedna te 85% uz dozu od 100 mg/kg svaka 2 tjedna (što je 2,5 - 20 puta više od

preporučene doze u ljudi na temelju Cmax). Nakon carskog reza provedenog 100. dana gestacije u svim skupinama koje su primale različite doze pertuzumaba zabilježeni su oligohidramnion, smanjena relativna težina pluća i bubrega te mikroskopski znakovi hipoplazije bubrega sukladni zastoju u razvoju bubrega. Osim toga, sukladno ograničenom rastu ploda kao posljedice oligohidramniona, zabilježene su hipoplazija pluća (1 od 6 u skupini koja je primala dozu od 30 mg/kg te 1 od 2 u skupini koja je primala dozu od 100 mg/kg), oštećenja ventrikularnog septuma (1 od 6 u skupini koja je primala dozu od 30 mg/kg), tanka stijenka klijetke (1 od 2 u skupini koja je primala dozu od

100mg/kg) te manja oštećenja kostura (vanjska, 3 od 6 u skupini koja je primala dozu od 30 mg/kg). Izloženost pertuzumabu prijavljena je u mladunčadi iz svih ispitivanih skupina, i to u razinama od 29% do 40% koncentracije lijeka u serumu majke na 100. dan gestacije.

Makaki majmuni su u načelu dobro podnosili intravenske infuzije pertuzumaba u dozama do 150 mg/kg tjedno. Kod doza ≥ 15 mg/kg primijećen je intermitentan blag proljev povezan s

liječenjem. U jednoj je podskupini majmuna kronična primjena (7 do 26 doza na tjedan) dovela do epizoda teškog sekrecijskog proljeva. Proljev je uspješno zbrinut (osim u slučaju eutanazije jedne životinje koje je primala dozu od 50 mg/kg) suportivnom njegom koja je uključivala intravensku nadoknadu tekućine.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

acetatna kiselina, ledena L-histidin

saharoza polisorbat 20 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Nisu primijećene inkompatibilnosti između lijeka Perjeta i vrećica od polivinil klorida (PVC) ili vrećica od poliolefina koje ne sadrže PVC, uključujući vrećice od polietilena. Za razrjeđivanje lijeka Perjeta ne smije se koristiti otopina glukoze (5%) jer je Perjeta u takvim otopinama kemijski i fizikalno nestabilna.

Ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica 2 godine.

Razrijeđena otopina

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni je 24 sata na temperaturi od 30°C.

S mikrobiološkog stajališta lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se postupak razrjeđivanja proveo u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C).

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Za uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti dio 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica (staklo tipa I) sa čepom (butilna guma) koja sadrži 14 ml otopine.

Pakiranje od 1 bočice.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Perjeta ne sadrži antimikrobne konzervanse, pa je potreban oprez kako bi se osigurala sterilnost pripremljene otopine za infuziju. Otopinu mora pripremiti zdravstveni djelatnik.

Perjeta je namijenjena isključivo za jednokratnu uporabu, a primjenjuje se intravenskom infuzijom.

Bočicu se ne smije tresti. Iz bočice treba izvući 14 ml koncentrata lijeka Perjeta i razrijediti u infuzijskoj vrećici od polivinilklorida (PVC) ili poliolefina bez PVC-a koja sadrži 250 ml otopine natrijeva klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9%). Nakon razrjeđivanja jedan ml otopine treba sadržavati približno 3,02 mg pertuzumaba (840 mg/278 ml) za početnu dozu za koju su potrebne dvije bočice, odnosno približno 1,59 mg pertuzumaba (420 mg/264 ml) za dozu održavanja za koju je potrebna jedna bočica.

Za miješanje otopine vrećicu treba nježno preokrenuti kako bi se izbjeglo pjenjenje.

Lijekove za parenteralnu primjenu treba prije uporabe vizualno pregledati kako bi se utvrdila eventualna prisutnost čestica ili promjena boje. Otopina se ne smije upotrijebiti ako su vidljive čestice ili je promijenila boju. Infuziju treba primijeniti odmah nakon pripreme (vidjeti dio 6.3).

Neiskorišten lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/813/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 04. ožujak 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept