Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pheburane (sodium phenylbutyrate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A16AX03

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaPheburane
ATK šifraA16AX03
Tvarsodium phenylbutyrate
ProizvođačLucane Pharma

1.NAZIV LIJEKA

PHEBURANE 483 mg/g granule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan gram granula sadrži 483 mg natrijevog fenilbutirata.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

U jednom gramu natrijevog fenilbutirata granule sadrže 124 mg (5,4 mmol) natrija i 768 mg saharoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Granule.

Bijele do gotovo bijele granule.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

PHEBURANE je indiciran kao dodatak trajnom liječenju poremećaja ciklusa ureje, koji uključuju deficijenciju karbamilfosfat sintetaze, ornitin transkarbamilaze ili argininosukcinat sintetaze.

Indiciran je u svih bolesnika kod kojih se poremećaj javlja u novorođenačkoj dobi (potpuna deficijencija enzima koja se javlja u prvih 28 dana života). Također je indiciran u bolesnika s kasnijim početkom bolesti (parcijalna deficijencija enzima, koja se javlja nakon prvog mjeseca života) a koji u anamnezi imaju encefalopatiju uzrokovanu hiperamonemijom.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje PHEBURANEOM treba nadzirati liječnik koji ima iskustva u liječenju poremećaja ciklusa ureje.

Doziranje

Dnevnu dozu treba individualno prilagoditi prema bolesnikovoj toleranciji proteina i dnevnom unosu proteina hranom potrebnom za podržavanje rasta i razvoja djeteta.

Ukupna dnevna doza natrijevog fenilbutirata prema kliničkom iskustvu iznosi:

450 - 600 mg/kg/dan za novorođenčad, dojenčad i djecu koja teže manje od 20 kg

9,9 - 13,0 g/m2/dan za djecu koja teže više od 20 kg, adolescente i odrasle.

Sigurnost i djelotvornost doza iznad 20 g/dan još nisu ustanovljene.

Nadzor terapijskog učinka

Razinu amonijaka, arginina, esencijalnih aminokiselina (naročito aminokiselina razgranatog lanca), karnitina u plazmi i serumskih proteina treba održavati unutar normalnih granica. Razinu glutamina u plazmi treba održavati ispod 1000 μmol/l.

Nutricijski menadžment

PHEBURANE treba kombinirati s dijetom s ograničenim unosom proteina, u nekim slučajevima uz suplementaciju esencijalnim aminokiselinama i karnitinom.

Suplementacija citrulina ili arginina potrebna je u bolesnika kod kojih se deficijencija karbamilfosfat sintetaze i ornitin transkarbamilaze pojavila u novorođenačkoj dobi u dozi 0,17 g/kg/dan ili

3,8 g/m2/dan,

Suplementacija arginina potrebna je u bolesnika s deficijencijom argininsukcinat sintetaze u dozi od 0,4 - 0,7 g/kg/dan ili 8,8 - 15,4 g/m2/dan.

Ako je indicirana kalorijska suplementacija, preporučuju se proizvodi koji ne sadrže bjelančevine.

Posebne populacije bolesnika

Oštećena funkcija bubrega i jetara

Budući da se metabolizam i izlučivanje natrijevog fenilbutirata odvija preko jetre i bubrega, PHEBURANE treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s jetrenom ili bubrežnom insuficijencijom.

Način primjene

PHEBURANE se primjenjuje peroralno. Zbog spore topivosti PHEBURANE se ne bi smio primjenjivati kroz nazogastričnu ili gastrostomsku sondu.

Ukupnu dnevnu dozu treba podijeliti u jednake obroke i davati sa svakim obrokom hrane ili kod svakog hranjenja (npr. kod male djece 4-6 puta na dan). Granule mogu biti izravno progutane s pićem (voda, voćni sokovi, pripravci za dojenčad koji ne sadrže proteine) ili njima posipati žlicu punu krute hrane (pire od krumpira, umak od jabuka); u ovom slučaju važno je da se uzme odmah kako bi se spriječilo mijenjanje okusa hrane.

S lijekom se isporučuje kalibrirana mjerna žličica kojom se može dozirati do 3 g natrijevog fenilbutirata, graduirana po 250 mg.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća.

Dojenje.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Sadržaj klinički važnih elektrolita

PHEBURANE sadrži 124 mg (5,4 mmol) natrija po gramu natrijevog fenilbutirata, što odgovara 2,5 g (108 mmol) natrija na 20 g natrijevog fenilbutirata, što predstavlja maksimalnu dnevnu dozu. PHEBURANE treba stoga koristiti s oprezom u bolesnika s kongestivnom insuficijencijom srca, teškom bubrežnom insuficijencijom i kliničkim stanjima u kojima postoji retencija natrija s edemima.

Tijekom liječenja potrebno je nadzirati razinu kalija u serumu budući da izlučivanje fenilacetilglutamina putem bubrega može inducirati gubitak kalija urinom.

Opća upozorenja

Unatoč liječenju kod određenog broja bolesnika može se pojaviti hiperamonijemijska encefalopatija.

PHEBURANE se ne preporučuje za liječenje akutne hiperamonijemije, koja predstavlja medicinski hitno stanje.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Lijek sadrži natrij. Ovo treba uzeti u obzir kod bolesnika na dijeti s kontroliranom količinom natrija.

Lijek sadrži saharozu. Ovo treba uzeti u obzir kod bolesnika s dijabetesom melitusom.

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima intolerancije fruktoze, malapsorpcije glukoze- galaktoze ili insuficijencijom saharaze-izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istovremena primjena probenecida može utjecati na izlučivanje produkata konjugacije s natrijevim fenilbutiratom putem bubrega. Objavljena su izvješća o hiperamonijemiji induciranoj haloperidolom i valproatom. Kortikosteroidi mogu uzrokovati razgradnju tjelesnih proteina i tako povisiti razinu amonijaka u plazmi. Kada se oni koriste savjetuje se češća kontrola razine amonijaka u plazmi.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene generativne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Žene koje bi mogle zatrudnjeti moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije.

Trudnoća

Sigurnost primjene ovog lijeka u ljudi za vrijeme trudnoće još nije ustanovljena. Rezultati dobiveni eksperimentalnim ispitivanjima na životinjama pokazali su reproduktivnu toksičnost natrijevog fenilbutirata, tj. učinke na razvoj embrija i fetusa. Prenatalna izloženost mladunaca štakora fenilacetatu (aktivnom metabolitu fenilbutirata) izazvalo je oštećenja kortikalnih piramidalnih stanica; dendritička vretenca bila su duža i tanja nego što je normalno i u manjem broju. Važnost ovih podataka za trudnice nije poznat; stoga je primjena PHEBURANEA kontraindicirana tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Žene koje bi mogle zatrudnjeti moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije.

Dojenje

Kada su primijenjene visoke doze fenilacetata (190 - 474 mg/kg) na mladunčadi štakora supkutano, primijećena je smanjena proliferacija i povećano propadanje neurona, kao i smanjenje mijelina u

SŽS-u. Sazrijevanje moždanih sinapsi bilo je usporeno, a broj funkcionalnih živčanih završetaka u mozgu bio je smanjen, što je rezultiralo slabijim rastom mozga. Još nije utvrđeno izlučuje li se fenilacetat u majčino mlijeko u ljudi, stoga je primjena PHEBURANEA kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku natrijevog fenilbutirata na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

PHEBURANE zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

U kliničkim ispitivanjima natrijevog fenilbutirata, 56% bolesnika iskusilo je najmanje jednu nuspojavu, a za 78% tih nuspojava smatralo se da nisu povezane s natrijevim fenilbutiratom.

Nuspojave prvenstveno uključuju reproduktivni i gastrointestinalni sustav.

Tabelarni prikaz nuspojava

U sljedećoj tablici sve nuspojave navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do

<1/100), rijetko (≥1/10.000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10.000), nepoznato (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka). Unutar svakog grupiranja po učestalosti nuspojave se navode prema svojoj težini, od težih prema manje teškima.

Klasifikacija organskog

Učestalost

Nuspojava

sustava

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

Često

anemija, trombocitopenija, leukopenija,

leukocitoza, trombocitoza

sustava

 

Manje često

aplastična anemija, ekhimoza

 

Poremećaji metabolizma i

Često

metabolička acidoza, alkaloza, smanjenje

prehrane

apetita

 

Psihijatrijski poremećaji

Često

depresija, razdražljivost

Poremećaji živčanog sustava

Često

sinkopa, glavobolja

Srčani poremećaji

Često

edem

Manje često

aritmija

 

 

Često

bol u abdomenu, povraćanje, mučnina,

Poremećaji probavnog

konstipacija, disgeuzija

 

sustava

 

 

Manje često

pankreatitis, peptički ulkus, krvarenje iz

 

rektuma, gastritis

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

Često

osip, nenormalni miris kože

tkiva

 

 

Poremećaji bubrega i

Često

renalna tubularna acidoza

mokraćnog sustava

 

 

Poremećaji reproduktivnog

Vrlo često

amenoreja, nepravilne menstruacije

sustava i dojki

 

 

 

 

Snižena razina kalija, albumina, ukupnih

 

 

proteina i fosfata u krvi. Povišena razina

Pretrage

Često

alkalne fosfataze, transaminaza, bilirubina,

 

 

mokraćne kiseline, klorida, fosfata i natrija u

 

 

krvi. Porast tjelesne težine

Opis odabranih nuspojava

Mogući slučaj toksične reakcije na natrijev fenilbutirat (450 mg/kg/d) zabilježen je u 18-godišnje anoreksične bolesnice koja je razvila metaboličku encefalopatiju udruženu s laktacidozom, teškom hipokalijemijom, pancitopenijom, perifernom neuropatijom i pankreatitisom. Oporavila se nakon snižavanja doze osim epizoda recidivirajućeg pankreatitisa koji je uzrokovao prekid liječenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Jedan slučaj predoziranja dogodio se kod 5-mjesečnog dojenčeta nehotičnom dozom od 10 g (1370 mg/kg). Kod bolesnika se javio proljev, razdražljivost i metabolička acidoza s hipokalijemijom. Bolesnik se oporavio za 48 sati uz simptomatsku terapiju.

Jednaki simptomi javljaju se pri akumulaciji fenilacetata koji pokazuje dozno limitirajuću neurotoksičnost ako se primijeni intravenski u dozama višim od 400 mg/kg/dan. Neurotoksičnost se prvenstveno manifestirala kao somnolencija, umor i ošamućenost. Rjeđe se manifestirala kao konfuzija, glavobolja, poremećaj osjeta okusa, hipoakuzija, dezorijentacija, slabljenje pamćenja i pogoršanje već postojeće neuropatije.

U slučaju predoziranja, liječenje treba prekinuti i uvesti mjere potporne terapije. Hemodijaliza i peritonejska dijaliza mogu biti od koristi.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni trakt i metabolizam, razni lijekovi za probavni trakt i metabolizam, ATK oznaka: A16AX03.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Natrijev fenilbutirat je neaktivni lijek koji se brzo metabolizira u djelatnu tvar fenilacetat. Fenilacetat je metabolički aktivni spoj koji se acetilacijom konjugira s glutaminom i tvori fenilacetilglutamin, koji se potom izlučuje putem bubrega. Na molarnoj osnovi, fenilacetilglutamin se može usporediti s urejom (oboje sadrže 2 mola dušika) i stoga predstavlja alternativni vehikulum za izlučivanje suvišnog dušika.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Temeljeno na ispitivanjima izlučivanja fenilacetilglutamina u bolesnika s poremećajem ciklusa ureje može se procijeniti da se po svakom gramu primijenjenog natrijevog fenilbutirata stvara između 0,12 i 0,15 g fenilacetilglutaminskog dušika. Kao posljedica ovoga, u bolesnika s poremećenim ciklusom ureje natrijev fenilbutirat snizuje povišene razine amonijaka i glutamina. Važno je da se rano postavi dijagnoza i odmah započne liječenje kako bi se poboljšalo preživljenje i klinički ishod bolesti.

U bolesnika s kasnim početkom deficijencije, uključujući ženske heterozigote za deficijenciju ornitin transkarbamilaze, koji su se oporavili od hiperamonijemijske encefalopatije, te su potom trajno liječeni smanjenjem proteina u prehrani i natrijevim fenilbutiratom, stopa preživljenja je bila 98 %. Većina ispitivanih bolesnika imala je IQ u rasponu od prosječnog do nisko prosječnog/graničnog stupnja mentalne retardacije. Kognitivne su im sposobnosti ostale relativno stabilne za vrijeme liječenja fenilbutiratom. Povlačenje od ranije postojećih neuroloških poremećaja liječenjem nije vjerojatno, a pogoršanje neurološkog statusa može se nastaviti u nekih bolesnika.

Može biti potrebno uzimati PHEBURANE do kraja života ili ortotropne transplantacije jetre.

Pedijatrijska populacija

Ranije, poremećaji ciklusa ureje koji su se manifestirali u novorođenačkoj dobi gotovo uvijek su imali letalni ishod tijekom prve godine života, čak i ako su liječeni peritonejskom dijalizom i esencijalnim aminokiselinama ili njihovim analozima bez dušika. S hemodijalizom, korištenjem alternativnih puteva izlučivanja suvišnog dušika (natrijev fenilbutirat, natrijev benzoat i natrijev fenilacetat), prehranom sa smanjenim unosom proteina i, u nekim slučajevima, suplementacijom esencijalnih aminokiselina stopa preživljenja novorođenčadi kojoj je dijagnoza postavljena po rođenju (ali unutar prvog mjeseca života) porasla je do gotovo 80%, a većina se smrti događa za vrijeme epizode akutne hiperamonijemijske encefalopatije. Bolesnici s početkom bolesti u novorođenačkoj dobi imaju visoku incidenciju mentalne retardacije.

U bolesnika kojima je dijagnoza postavljena za vrijeme gestacije i koji su liječeni prije nastupa epizode hiperamonijemijske encefalopatije, stopa preživljenja je bila 100%, ali čak i kod ovih bolesnika mnogi su pokazali kognitivna oštećenja ili druge neurološke deficite.

5.2Farmakokinetička svojstva

Poznato je da fenilbutirat u bubrezima i jetri oksidira u fenilacetat koji se potom s glutaminom enzimatski konjugira i tvori fenilacetilglutamin. Fenilacetat se također hidrolizira pomoću esteraza u jetri i krvi.

Koncentracije fenilbutirata i njegovih metabolita u plazmi i urinu utvrđene su u zdravih ljudi na tašte koji su primili jednokratnu dozu od 5 g natrijevog fenilbutirata, i u bolesnika s poremećajima ciklusa ureje, hemoglobinopatijama i cirozom koji su primili jednokratne i ponovljene peroralne doze od do 20 g/dan (nekontrolirana ispitivanja). Raspoloživost fenilbutirata i njegovih metabolita također je ispitivana na onkološkim bolesnicima koji su primili intravensku infuziju natrijevog fenilbutirata (do 2 g/m²) ili fenilacetata.

Apsorpcija

Fenilbutirat se brzo apsorbira na tašte. Nakon jednokratne peroralne doze od 5 g natrijevog fenilbutirata, u obliku granula, mjerljive razine fenilbutirata u plazmi utvrđene su nakon 15 minuta.

Srednje vrijeme za postizanje vršne koncentracije u plazmi bilo je 1 sat, a srednja vršna koncentracija iznosila je 195 μg/ml. Poluvrijeme eliminacije procijenjeno je na 0,8 sati. Utjecaj hrane na apsorpciju nije poznat.

Distribucija

Volumen distribucije fenilbutirata je 0,2 l/kg.

Biotransformacija

Nakon jednokratne doze od 5 g natrijevog fenilbutirata, u obliku granula, mjerljive razine fenilacetata i fenilacetilglutamina u plazmi utvrđene su nakon 30 odnosno 60 minuta. Srednje vrijeme za postizanje vršne koncentracije u plazmi bilo je 3,55 odnosno 3,23 sati, a srednja vršna koncentracija iznosila je 45,3 odnosno 62,8 μg/ml. Poluvrijeme eliminacije procijenjeno je na 1,3 odnosno 2,4 sata.

Ispitivanja s visokim intravenskim dozama fenilacetata pokazala su nelinearno farmakokinetičko svojstvo saturacijom njegovog metaboliziranja u fenilacetilglutamin. Ponavljanja doziranja fenilacetata pokazala su postojanje indukcije klirensa.

U većine bolesnika s poremećajima ciklusa ureje ili hemoglobinopatijama koji su primali različite doze fenilbutirata (300 - 650 mg/kg/dan do 20 g/dan) nije mogla biti utvrđena razina fenilacetata u plazmi nakon cjelonoćnog gladovanja. U bolesnika s oštećenom funkcijom jetara konverzija fenilacetata u fenilacetilglutamin može biti sporija. Tri bolesnika s cirozom (od 6) koji su primali ponavljane peroralne doze natrijevog fenilbutirata (20 g/dan podijeljeno u 3 doze) pokazivali su povišenu razinu fenilacetata u plazmi trećeg dana koja je bila pet puta viša od one postignute nakon prve doze.

U zdravih dragovoljaca utvrđene su razlike u farmakokinetičkim parametrima fenilbutirata i fenilacetata po spolu (AUC i Cmax oko 30 - 50% više u žena), ali ne fenilacetilglutamina.. Razlog za ovo može biti lipofilno svojstvo natrijevog fenilbutirata i posljedična razlika u volumenu distribucije.

Eliminacija

Oko 80 - 100% primijenjenog lijeka izlučuje se bubrezima unutar 24 sata u obliku konjugata fenilacetilglutamina.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Natrijev fenilbutirat bio je negativan u 2 testa mutagenosti, tj. Amesovom testu i mikronukleus-testu.

Rezultati ukazuju da natrijev fenilbutirat ne inducira mutagene učinke u Amesovom testu s ili bez metaboličke aktivacije. Temeljem mikronukleus-testa smatra se da natrijev fenilbutirat nije izazvao

klastogene učinke u štakorima koji su primali toksične ili netoksične doze (ispitano 24 i 48 sati nakon jednokratne peroralne primjene 878 do 2800 mg/kg).

Ispitivanja kancerogenosti i ispitivanja utjecaja fenilbutirata na plodnost nisu provedena.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

kuglice šećera (saharoza i kukuruzni škrob), hipromeloza,

etilceluloza N7, makrogol 1500, povidon K25.

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Nakon prvog otvaranja iskoristiti unutar 45 dana.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

HDPE bočica, sigurnosni zatvarač za djecu sa sredstvom za sušenje, koja sadrži 174 g granula.

Svaka kutija sadrži jednu bočicu.

Priložena je kalibrirana mjerna žličica.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

U slučaju da se granule miješaju s krutom hranom ili tekućinom važno je pripremljeno uzeti odmah nakon miješanja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Lucane Pharma

172 rue de Charonne

75011 Paris

Francuska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/822/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 31. srpnja 2013

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept