Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Picato (ingenol mebutate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - D06BX02

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaPicato
ATK šifraD06BX02
Tvaringenol mebutate
ProizvođačLEO Laboratories Ltd.

1.NAZIV LIJEKA

Picato 150 mikrograma/gram gel

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan gram gela sadrži 150 µg ingenol mebutata (ingenoli mebutas). Svaka tuba sadrži 70 µg ingenol mebutata u 0,47 g gela.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Gel.

Bistar, bezbojan gel.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Picato je indiciran za kutano liječenje nehiperkeratotičke, nehipertrofičke aktiničke keratoze u odraslih.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Aktinička keratoza na licu i vlasištu u odraslih

Jednu tubu Picato 150 µg/g gela (koja sadrži 70 µg ingenol mebutata) treba nanijeti jedanput dnevno na zahvaćeno područje tijekom 3 uzastopna dana.

Optimalan terapijski učinak može se procijeniti otprilike 8 tjedana nakon liječenja.

Ciklus liječenja lijekom Picato može se ponoviti ako se pri kontrolnom pregledu nakon 8 tjedana ustanovi nepotpun odgovor ili ako se lezije koje su se povukle pri tom pregledu ponovo pojave pri sljedećim pregledima.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Picato u pedijatrijskoj populaciji.

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.1).

Imunokompromitirani bolesnici

Klinički podaci o liječenju imunokompromitiranih bolesnika nisu dostupni, no ne očekuju se sistemski rizici budući da se ingenol mebutat ne apsorbira sistemski.

Način primjene

Sadržaj jedne tube pokriva liječeno područje od 25 cm2 (npr. 5 cm x 5 cm). Tuba je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu i treba se baciti nakon upotrebe (vidjeti dio 6.6).

Gel iz tube treba istisnuti na vrh prsta i ravnomjerno razmazati po cijelom liječenom području te ga

ostaviti da se suši 15 minuta. Sadržaj jedne tube treba upotrijebiti za jedno liječeno područje od 25 cm2.

Samo za jednokratnu upotrebu.

Za liječenje vrata:

Ako se više od polovice liječenog područja nalazi na gornjem dijelu vrata, treba primijeniti Picato 150 µg/g gel u dozi za lice i vlasište. Ako se više od polovice liječenog područja nalazi na donjem dijelu vrata, treba primijeniti Picato 500 µg/g gel u dozi za trup i udove.

Ako se istodobno liječe područje na licu ili vlasištu i neko drugo područje na trupu ili udovima, bolesnike treba savjetovati da provjere upotrebljavaju li odgovarajuće jačine lijeka. Treba paziti da se Picato 500 µg/g gel ne primijeni na licu ili vlasištu jer to može dovesti do povećane incidencije lokalnih kožnih reakcija.

Bolesnike treba uputiti da operu ruke sapunom i vodom neposredno nakon nanošenja lijeka Picato i između lokalnih nanošenja ako dva različita područja zahtijevaju različite jačine lijeka. Ako se liječe ruke, potrebno je oprati samo vrh prsta kojim se nanosi gel.

Potrebno je izbjegavati pranje i diranje liječenog područja tijekom razdoblja od 6 sati nakon nanošenja lijeka Picato. Nakon tog razdoblja liječeno područje se može prati blagim sapunom i vodom.

Picato se ne smije primjenjivati neposredno nakon tuširanja ili manje od 2 sata prije spavanja.

Liječeno područje se ne smije pokrivati okluzivnim zavojima nakon nanošenja lijeka Picato.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Izloženost oka

Doticaj s očima može prouzročiti kemijski konjunktivitis i opekline rožnice. Bolesnici trebaju dobro oprati ruke nakon nanošenja gela i kontakta s liječenim područjem da ne bi došlo do slučajnog prijenosa gela u oči. Ako dođe do slučajne izloženosti lijeku, oči treba odmah isprati velikim količinama vode, a bolesnik treba što prije zatražiti liječničku skrb. Treba očekivati pojavu poremećaja oka kao što su bol u oku, edem kapka i periorbitalni edem nakon slučajne izloženosti oka lijeku Picato (vidjeti dio 4.8).

Ingestija lijeka

Picato se ne smije unositi kroz usta. Ako dođe do slučajne ingestije lijeka, bolesnik treba popiti mnogo vode i zatražiti liječničku skrb.

Općenito

Primjena lijeka Picato ne preporučuje se sve dok se koža ne oporavi od prethodnog liječenja bilo kojim drugim lijekom ili kirurškog zahvata, a lijek se ne smije primjenjivati na otvorene rane ili oštećenu kožu gdje je kožna barijera kompromitirana.

Picato se ne smije upotrebljavati u blizini očiju, na unutarnjoj strani nosnica, u ušima ili na usnicama.

Lokalne kožne reakcije

Treba očekivati pojavu lokalnih kožnih reakcija kao što su eritem, ljuskanje/ljuštenje i krastanje nakon nanošenja lijeka Picato na kožu (vidjeti dio 4.8). Lokalizirane kožne reakcije su prolazne i obično se javljaju unutar 1 dana od početka liječenja, a vrhunac intenziteta dosežu 1 tjedan nakon završetka liječenja. Lokalizirane kožne reakcije obično prestaju unutar 2 tjedna od početka liječenja

kod liječenja područja na licu i vlasištu i unutar 4 tjedna od početka liječenja kod liječenja područja na trupu i udovima. Učinak liječenja možda se neće moći prikladno procijeniti sve dok ne dođe do prestanka lokalnih kožnih reakcija.

Izloženost suncu

Provedena su ispitivanja kako bi se procijenili učinci UV zračenja na kožu nakon jednokratne i višekratnih primjena ingenol mebutat gela, 100 µg/g. Ingenol mebutat gel nije pokazao nikakav potencijal za fotoiritaciju ili fotoalergijske učinke. Međutim, zbog prirode bolesti, potrebno je izbjegavati ili minimizirati prekomjerno izlaganje sunčevom svjetlu (uključujući svjetiljke za sunčanje i solarije).

Keratoakantom

Nakon kliničkih ispitivanja provedenih nakon davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet zaprimljena su izvješća o pojavi keratoakantoma na liječenom području s vremenom do pojavljivanja u rasponu od nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci nakon primjene ingenol mebutat gela (vidjeti dio 5.1). Zdravstveni djelatnici trebaju uputiti bolesnike da prate razvijaju li se na liječenom području lezije i da odmah potraže savjet liječnika ako ih uoče.

Liječenje aktiničke keratoze

Potrebno je izvršiti biopsiju lezija koje su klinički netipične za aktiničku keratozu ili za koje se sumnja na malignost kako bi se odredilo odgovarajuće liječenje.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Interakcije s lijekovima koji se sistemski apsorbiraju smatraju se malo vjerojatnima budući da se Picato ne apsorbira sistemski.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi ingenol mebutata u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su blagu embriofetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Rizici za ljude koji primaju kožnu terapiju ingenol mebutatom smatraju se malo vjerojatnima budući da se Picato ne apsorbira sistemski. Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Picato tijekom trudnoće.

Dojenje

Ne očekuju se učinci na dojenu novorođenčad/dojenčad budući da se Picato ne apsorbira sistemski. Dojilju treba uputiti da tjelesni dodir između njezinog novorođenčeta/dojenčeta i liječenog područja treba izbjegavati tijekom razdoblja od 6 sati nakon nanošenja lijeka Picato.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja plodnosti s ingenol mebutatom.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Picato ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najčešće prijavljivane nuspojave su lokalne kožne reakcije uključujući eritem, ljuskanje/ljuštenje, krastanje, oticanje, vezikulaciju/stvaranje pustula i eroziju/ulceraciju na mjestu primjene ingenol mebutat gela; vidjeti tablicu 1 za MedDRA izraze. Nakon nanošenja ingenol mebutata većina bolesnika (>95%) imala je jednu ili više lokalnih kožnih reakcija. Infekcija na mjestu primjene prijavljena je kod liječenja lica i vlasišta.

Tablica s popisom nuspojava

Tablica 1 odražava izloženost lijeku Picato 150 µg/g ili 500 µg/g kod 499 bolesnika s aktiničkom keratozom u četiri podlogom kontrolirana ispitivanja faze 3 u koje su bila uključena ukupno 1002 bolesnika i izvješća nakon odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Bolesnici su primali lokalnu terapiju (područje od 25 cm2) lijekom Picato u koncentraciji od 150 µg/g ili 500 µg/g ili podlogu jedanput na dan tijekom 3 ili 2 uzastopna dana.

Tablica u nastavku prikazuje nuspojave prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i anatomskoj lokaciji.

Učestalosti su definirane prema sljedećoj nomenklaturi:

vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava

 

Učestalost

 

 

 

 

Klasa organskog sustava

Lice i vlasište

Trup i udovi

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

Pustule na mjestu primjene

Vrlo često

Vrlo često

 

 

 

Infekcija na mjestu primjene

Često

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

 

 

Preosjetljivost (uključujući

Manje često

Manje često

angioedem)

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

Glavobolja

Često

 

 

 

 

Poremećaji oka*

 

 

 

 

 

Edem kapka

Često

 

 

 

 

Periorbitalni edem

Često

 

 

 

 

Kemijski konjunktivitis, opekline

Manje često

Manje često

rožnice**

 

 

Bol u oku

Manje često

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

Erozija na mjestu primjene

Vrlo često

Vrlo često

 

 

 

Vezikule na mjestu primjene

Vrlo često

Vrlo često

 

 

 

Oticanje na mjestu primjene

Vrlo često

Vrlo često

 

 

 

Ljuštenje na mjestu primjene

Vrlo često

Vrlo često

 

 

 

Krasta na mjestu primjene

Vrlo često

Vrlo često

 

 

 

Eritem na mjestu primjene

Vrlo često

Vrlo često

 

 

 

Bol na mjestu primjene***

Vrlo često

Često

 

 

 

Pruritus na mjestu primjene

Često

Često

 

 

 

Iritacija na mjestu primjene

Često

Često

 

 

 

Iscjedak na mjestu primjene

Manje često

 

 

 

 

Parestezija na mjestu primjene

Manje često

Manje često

 

 

 

Ulkus na mjestu primjene

Manje često

Manje često

 

 

 

Promjene u pigmentaciji na mjestu

Manje često

Manje često

primjene

 

 

 

 

 

Osjećaj topline na mjestu primjene

 

Manje često

Ožiljak na mjestu primjene

Rijetko

Rijetko

*: Oticanje na mjestu primjene na licu ili vlasištu može gravitirati prema području očiju

**: Slučajna izloženost oka: nakon odobrenja za stavljanje lijeka u promet primljena su izvješća o kemijskom konjunktivitisu i opeklinama rožnice povezanima sa slučajnom izloženosti oka (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4 za prevenciju izloženosti oka)

***: Uključujući žarenje na mjestu primjene.

Opis odabranih nuspojava

Lokalne kožne reakcije koje su se pojavile pri incidenciji od >1% na “licu/vlasištu”, odnosno na “trupu/udovima” bile su: eritem na mjestu primjene (94% i 92%), ljuštenje na mjestu primjene (85% i 90%), krasta na mjestu primjene (80% i 74%), oticanje na mjestu primjene (79% i 64%), vezikule na mjestu primjene (13% i 20%), gnojni mjehurići na mjestu primjene (43% i 23%) i erozija na mjestu primjene (31% i 25%).

Teške lokalne kožne reakcije pojavile su se pri incidenciji od 29% na licu i vlasištu i pri incidenciji od 17% na trupu i udovima. Teške lokalne kožne reakcije koje su se pojavile pri incidenciji od >1% na “licu/vlasištu”, odnosno na “trupu/udovima” bile su: eritem na mjestu primjene (24% i 15%), ljuštenje na mjestu primjene (9% i 8%), krasta na mjestu primjene (6% i 4%), oticanje na mjestu primjene (5% i 3%) i gnojni mjehurići na mjestu primjene (5% i 1%).

Dugoročno praćenje

Ukupno 198 bolesnika s potpunim ozdravljenjem lezije u 57. danu (184 liječenih lijekom Picato i 14 liječenih podlogom) praćeno je dodatnih 12 mjeseci. U drugom ispitivanju, 329 bolesnika koji su u početku liječeni krioterapijom na licu ili vlasištu randomizirani su nakon tri tjedna na Picato 150 µg/g (n=158) ili podlogu (n=150) tijekom 3 dana u istom području. 149 bolesnika u skupini lijeka Picato i 140 u skupini podloge praćeno je tijekom 12 mjeseci. U naknadnom ispitivanju, 450 bolesnika početno je liječeno lijekom Picato 150 µg/g, od kojih je 134 bolesnika bilo randomizirano za drugi ciklus liječenja lijekom Picato 150 µg/g i bolesnici su praćeni do 12 mjeseci nakon prvog liječenja. Navedeni rezultati nisu promijenili sigurnosni profil lijeka Picato (vidjeti dio 5.1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Predoziranje lijekom Picato može za posljedicu imati povećanu incidenciju lokalnih kožnih reakcija. Liječenje predoziranja sastoji se od liječenja kliničkih simptoma.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antibiotici i kemoterapeutici za dermatološku primjenu, ostali kemoterapeutici, ATK oznaka: D06BX02.

Mehanizam djelovanja

Mehanizam djelovanja ingenol mebutata za primjenu kod aktiničke keratoze nije još u potpunosti opisan. Modeli in vivo i in vitro pokazali su učinke ingenol mebutata dvostrukim mehanizmom

djelovanja: 1) induciranje smrti stanica lokalne lezije i 2) poticanje upalnog odgovora čija je značajka lokalno stvaranje proinflamacijskih citokina i kemokina te infiltracija imunokompetentnih stanica.

Farmakodinamički učinci

Rezultati dvaju kliničkih studija bioloških učinaka ingenol mebutata pokazali su da topikalna primjena inducira epidermalnu nekrozu i teški upalni odgovor u epidermisu i gornjem dermisu liječenog područja uz dominaciju infiltrirajućih T stanica, neutrofila i makrofaga. Nekroza u dermisu bila je rijetko zabilježena.

Profili ekspresije gena biopsijom uzorkovanih liječenih područja kože upućuju na upalne odgovore i odgovor na ozljeđivanje, što je u skladu s histološkim procjenama.

Neinvazivna pretraga liječene kože refleksijskom konfokalnom mikroskopijom pokazala je da su promjene na koži inducirane ingenol mebutatom bile reverzibilne, uz gotovo potpunu normalizaciju svih mjerenih parametara u 57. danu liječenja, što podupiru i klinički nalazi i ispitivanja na životinjama.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost lijeka Picato 150 µg/g, primjenjivanog na licu ili vlasištu tijekom 3 uzastopna dana ispitivane su u dva dvostruko slijepa, podlogom kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala 547 odraslih bolesnika. Isto tako, djelotvornost i sigurnost lijeka Picato 500 µg/g, primjenjivanog na trupu i udovima tijekom 2 uzastopna dana ispitivane su u dva dvostruko slijepa, podlogom kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala 458 odraslih bolesnika. Bolesnici su nastavili sudjelovati u ispitivanjima tijekom 8-tjednog razdoblja praćenja kad su se vraćali na klinička promatranja i sigurnosni nadzor. Djelotvornost, izmjerena kao stopa potpunog i djelomičnog ozdravljenja lezije, kao i medijan postotnog smanjenja, bila je procijenjena u 57. danu (vidjeti tablicu 2).

Bolesnici su imali 4 do 8 klinički tipičnih, vidljivih, diskretnih, nehiperkeratotičkih, nehipertrofičkih lezija aktiničke keratoze unutar okolnog liječenog područja od 25 cm2 na licu ili vlasištu ili na trupu ili udovima. Svakog predviđenog dana primjene doze ispitivani se gel nanosio na cijelo liječeno područje.

Stopa suradljivosti je bila visoka, uz 98% bolesnika koji su završili navedena ispitivanja.

Bolesnici uključeni u ispitivanje bili su u dobi od 34 do 89 godina (aritmetička sredina 64 odnosno 66 godina za dvije jačine lijeka), a 94% ih je imalo tipove kože I, II ili III prema Fitzpatrickovoj ljestvici.

U 57. danu bolesnici liječeni lijekom Picato imali su više stope potpunog i djelomičnog nestanka nego bolesnici liječeni podlogom gela (p<0,001). Medijan postotka smanjenja lezija aktiničke keratoze bio je viši u skupini liječenoj ingenol mebutatom u usporedbi sa skupinom koja je primala podlogu (vidjeti tablicu 2).

Tablica 2 Stope potpunog i djelomičnog nestanka kod ispitanika i medijan postotka (%) smanjenja lezija aktiničke keratoze

 

Lice i vlasište

Trup i udovi

 

Picato

Podloga

Picato

Podloga

 

150 µg/g

(n=270)

500 µg/g

(n=232)

 

(n=277)

 

(n=226)

 

Stopa potpunog nestankaa

42,2%d

3,7%

34,1%d

4,7%

 

 

 

 

 

Stopa djelomičnog nestankab (≥

63,9% d

7,4%

49,1% d

6,9%

75%)

 

 

 

 

Medijan % smanjenjac

83%

0%

75%

0%

 

 

 

 

 

a Stopa potpunog nestanka definirana je kao udio bolesnika s nijednom (nula) klinički vidljivom lezijom aktiničke keratoze u liječenom području.

b Stopa djelomičnog nestanka definirana je kao postotak bolesnika kod kojih se povuklo 75% ili više od početnog broja lezija aktiničke keratoze.

c Medijan postotka (%) smanjenja lezija aktiničke keratoze u usporedbi s početnim vrijednostima.

d p<0,001; u usporedbi s podlogom uz primjenu logističke regresije na liječenje, ispitivanje i anatomsku lokaciju.

Razina djelotvornosti razlikovala se između pojedinih anatomskih lokacija. Unutar svake lokacije stope potpunog i djelomičnog nestanka bile su više u skupini liječenoj ingenol mebutatom u usporedbi sa skupinom koja je primala podlogu (vidjeti tablice 3 i 4).

Tablica 3 Broj i postotak (95%-tni CI) ispitanika koji su ostvarili potpuni i djelomični nestanak lezija u 57. danu prema anatomskoj lokaciji lica i vlasišta

 

Potpuni nestanak

Djelomični nestanak (≥ 75%)

 

 

 

 

 

 

Picato 150 µg/g

Podloga

Picato 150 µg/g

Podloga

 

(n=277)

(n=270)

(n=277)

(n=270)

Lice

104/220

9/220

157/220

18/220

47% (41-54%)

4% (2-8%)

71% (65-77%)

8% (5-13%)

 

Vlasište

13/57

1/50

20/57

2/50

23% (13-36%)

2% (0-11%)

35% (23-49%)

4% (1-14%)

 

 

 

 

 

 

Tablica 4 Broj i postotak (95%-tni CI) ispitanika koji su ostvarili potpuni i djelomični nestanak lezija u 57. danu prema anatomskoj lokaciji trupa i udova

 

Potpuni nestanak

Djelomični nestanak (≥ 75%)

 

 

 

 

 

 

Picato 500 µg/g

Podloga

Picato 500 µg/g

Podloga

 

(n=226)

(n=232)

(n=226)

(n=232)

Ruka

49/142

7/149

75/142

11/149

35% (27-43%)

5%

(2-9%)

53% (44-61%)

7% (4-13%)

 

Stražnji dio

10/54

0/56

16/54

1/56

šake

19% (9-31%)

0%

(0-6%)

30% (18-44%)

2% (0-10%)

Prsa

11/14

2/11

12/14

2/11

79% (49-95%)

18%

(2-52%)

86% (57-98%)

18% (2-52%)

 

 

 

 

 

 

Ostaloa

7/16

2/16

8/16

2/16

 

44% (20-70%)

13%

(2-38%)

50% (25-75%)

13% (2-38%)

aOstalo uključuje rame, leđa, nogu.

Sigurnost liječenja lijekom Picato 150 µg/g tijekom 3 dana ili lijekom Picato 500 µg/g tijekom 2 dana procijenjena je do 57. dana, s time da je većina prijavljenih nuspojava i lokalnih kožnih reakcija bila blagog do umjerenog intenziteta i sve su se povukle bez posljedica.

Uočene statistički značajne razlike ishoda liječenja koje su prijavili bolesnici idu u prilog bolesnika koji su primali Picato u usporedbi s onima koji su primali podlogu gela. Viša aritmetička sredina rezultata općeg zadovoljstva bolesnika, koja upućuje na višu razinu ukupnog zadovoljstva, uočena je u skupinama koje su primale ingenol mebutat u usporedbi sa skupinama koje su primale podlogu (p<0,001), određena pomoću Upitnika o zadovoljstvu liječenjem (TSQM).

Dugoročna djelotvornost

Tri prospektivna, opservacijska dugoročna jednogodišnja kontrolna ispitivanja provedena su kako bi se procijenila trajna djelotvornost u odnosu na povrat lezija aktiničke keratoze u liječenom području i sigurnost u bolesnika koji su primili terapiju lijekom Picato. Jedno ispitivanje uključivalo je bolesnike liječene lijekom Picato 150 µg/g na licu ili vlasištu tijekom 3 dana, a dva su ispitivanja uključivala bolesnike liječene lijekom Picato 500 µg/g na trupu ili udovima tijekom 2 dana. Samo oni bolesnici koji su ostvarili potpuni nestanak na liječenom području na kraju ispitivanja faze 3 (57. dan) bili su

prikladni za dugoročno praćenje. Bolesnici su praćeni svaka 3 mjeseca tijekom razdoblja od 12 mjeseci (vidjeti tablicu 5).

Tablica 5 Stopa povrata lezija aktiničke keratoze

 

Picato

Picato

 

150 µg/g gel

500 µg/g gel

 

Lice i vlasište

Trup i udovi

 

(n=108)

(n=76c)

Stopa povrata 12 mjeseci

53,9% (44,6-63,7)

56,0% (45,1-67,6)

Kaplan-Meierova (KM) procjena (95%-tni CI)a

 

 

Stopa povrata za pojedinačne lezijeb 12 mjeseci

12,8% (19,1)

13,2% (23,0)

Aritmetička sredina (SD)

 

 

a Stopa povrata je Kaplan-Meierova (KM) procjena na dan posjeta ciljanog ispitivanja izražena kao postotak

(95%-tni CI). Povrat je definiran kao bilo koja utvrđena lezija aktiničke keratoze u prethodno liječenom području za bolesnike koji su ostvarili potpuni nestanak u 57. danu u prethodnim ispitivanjima faze 3.

b Stopa povrata za pojedinačne lezije za svakog bolesnika definirana kao omjer broja lezija aktiničke keratoze nakon 12 mjeseci i broja lezija na početku liječenja u prethodnim ispitivanjima faze 3.

c Od ovog broja, 38 ispitanika se prethodno liječilo podlogom kontroliranom ispitivanju faze 3, a 38 ispitanika se prethodno liječilo u nekontroliranom ispitivanju faze 3.

Rizik od progresije u karcinom pločastih stanica

Na kraju ispitivanja (57. dan) postotak karcinoma pločastih stanica prijavljenog na liječenom području bio je usporediv onom u bolesnika liječenih ingenol mebutat gelom (0,3%, 3 od 1165 bolesnika) i u bolesnika liječenih podlogom (0,3%, 2 od 632 bolesnika) u kliničkim ispitivanjima aktiničke keratoze provedenim s ingenol mebutat gelom.

Karcinom pločastih stanica na liječenom području nije prijavljen ni u jednog bolesnika (0 od 184 bolesnika prethodno liječenih ingenol mebutat gelom) u tri prospektivna, opservacijska dugoročna jednogodišnja kontrolna ispitivanja.

Iskustvo s više od jednog ciklusa liječenja

U dvostruko slijepom ispitivanju kontroliranom podlogom, primijenjeno je do dva ciklusa liječenja lijekom Picato 150 µg/g u 450 bolesnika sa 4-8 aktiničkih keratoza u liječenom području od 25 cm2 na licu i vlasištu. Bolesnici, u kojih prvi ciklus liječenja nije doveo do potpunog nestanka svih aktiničkih keratoza u liječenom području nakon 8 tjedana, bili su randomizirani u drugi ciklus liječenja lijekom Picato ili podlogom. Bolesnici kod kojih je prvi ciklus liječenja doveo do potpunog nestanka pregledani su nakon 26 i 44 tjedana te su randomizirani za drugi ciklus liječenja ako su imali povrat u tom području. U svih bolesnika, procjena djelotvornosti obavljena je 8 tjedana nakon randomizacije. Prvi ciklus liječenja, kad je postao otvoreno ispitivanje, rezultirao je stopom potpunog nestanka od 62% (277/450). Rezultati randomiziranog i slijepog drugog ciklusa liječenja predstavljeni su u tablici 6.

Tablica 6 Potpuni nestanaka polja 8 tjedana nakon randomizacije i nakon 12 mjeseci

 

Otpornost u područjuc

Povrat u područjud

 

Picato

Podloga

Picato

Podloga

 

150 µg/g gel

150 µg/g gel

 

(n=49)

(n=20)

 

(n=92)

(n=42)

 

 

 

8 tjedana nakon randomizacije

47% (43)

18% (9)

60% (25)

25% (5)

(p=0,001b)

(p=0,013b)

Nakon 12 mjeseci

18% (17)

4% (2)

31% (13)

15% (3)

(p=0,016b)

(p=0,10b)

a Stopa potpunog nestanka definirana je kao udio bolesnika s nijednom (nula) klinički vidljivom lezijom aktiničke keratoze u liječenom području.

b Cochran-Mantel-Haenszel test za Picato gel 150 µg/g u usporedbi s podlogom prilagođenom anatomskoj lokaciji (lice/vlasište) i državi.

c Bolesnici, u kojima prvi ciklus liječenja nije doveo do potpunog nestanka svih aktiničkih keratoza u liječenom području.

d Bolesnici kod kojih je prvi ciklus liječenja doveo do potpunog nestanka i koji su imali povrat u liječenom području nakon 26 ili 44 tjedana.

Aktinička keratoza lica i vlasišta, kontinuirana primjena nakon krioterapije

U ispitivanju s dvije skupine bolesnika, 329 odraslih bolesnika s aktiničkom keratozom na licu ili vlasištu bilo je randomizirano za liječenje lijekom Picato gel, 150 µg/g ili podlogom 3 tjedna nakon krioterapije svih vidljivih lezija na liječenom području. Ispitivanje je uključivalo bolesnike sa 4 do 8 klinički tipičnih, vidljivih, diskretnih nehipertrofičkih i nehiperkeratotičkih lezija aktiničke keratoze unutar okolnog liječenog područja od 25 cm2.

Jedanaest tjedana nakon početka liječenja, što je 8 tjedana nakon Picato gela ili podloge, stopa potpunog nestanka bila je 61% među bolesnicima randomiziranima za Picato gel, a 49% među bolesnicima randomiziranima za podlogu. Nakon 12 mjeseci, stope potpunog nestanka u tim skupinama bile su 31%, odnosno 19%. Postotak smanjenja broja aktiničkih keratoza u skupini lijeka Picato bio je 83% nakon 11 tjedana i 57% nakon 12 mjeseci, dok je u skupini podloge bio 78% nakon 11 tjedana i 42% nakon 12 mjeseci. Srednji broj aktiničkih keratoza u skupini lijeka Picato bio je 5,7 na početku liječenja, 0,8 nakon 11 tjedana i 0,9 nakon 12 mjeseci nasuprot 5,8, 1,0 i 1,2 u skupini podloge u navedenim vremenskim točkama.

Rezultati sigurnosti iz ispitivanja bili su usporedivi sa sigurnosnim profilom lijeka Picato gel, 150 µg/g u monoterapiji.

Iskustvo s liječenjem većeg područja

U dvostruko slijepom, podlogom kontroliranom ispitivanju radi procjene sistemske izloženosti, Picato 500 µg/g iz 4 tube svaki se dan nanosio na okolno liječeno područje od 100 cm2 tijekom 2 uzastopna dana. Rezultati nisu pokazali nikakvu sistemsku apsorpciju.

Picato 500 µg/g dobro se podnosio pri primjeni na okolno liječeno područje od 100 cm2 na trupu i udovima.

U dvostruko slijepom, podlogom kontroliranom ispitivanju kod bolesnika s aktiničkom keratozom na trupu i udovima, ispitivani lijek s gelom ingenol mebutata 600 µg/g primijenjen je jednom dnevno 2, 3 ili 4 dana na površini kože veličine 250 cm2. Ispitivanje je uključivalo veliku skupinu bolesnika s teškim oštećenjima kože uzrokovanim suncem. 12/163 ispitanika liječena ispitivanim lijekom s ingenol mebutatom prijavilo je 16 događaja tumora kože unutar liječenog područja (1 karcinom pločastih stanica, 1 Bowenova bolest i 14 keratoakantoma nakon centraliziranog patološkog pregleda) u usporedbi s 0/61 u skupini koja je primala podlogu.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Picato u svim podskupinama pedijatrijske populacije s aktiničkom keratozom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Starija populacija

Od 1165 bolesnika liječenih lijekom Picato u ispitivanjima aktiničke keratoze provedenim s gelom ingenol mebutata, 656 bolesnika (56%) bilo je u dobi od 65 godina i starije, dok je 241 bolesnik (21%) bio u dobi 75 godina i stariji. Nisu primijećene ukupne razlike u sigurnosti ili djelotvornosti između mlađih i starijih bolesnika.

5.2Farmakokinetička svojstva

Sistemski farmakokinetički profil ingenol mebutata i njegovih metabolita nije određen kod ljudi zbog nedostatka mjerljivih koncentracija lijeka u punoj krvi nakon kožne primjene.

Apsorpcija

Nije otkrivena sistemska apsorpcija na ili iznad donje granice detekcije (0,1 ng/mL) kad se Picato 500 µg/g iz 4 tube primjenjivao na područje od 100 cm2 na stražnjoj strani podlaktice u bolesnika s aktiničkom keratozom jedanput na dan tijekom 2 uzastopna dana.

Rezultati ispitivanja in vitro pokazuju da ingenol mebutat ne inhibira niti inducira izoforme ljudskog citokroma P450.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

U nekliničkim ispitivanjima sigurnosti zapaženo je da se kožna primjena ingenol mebutat gela dobro podnosi uz reverzibilnu iritaciju kože i zanemariv rizik od sistemske toksičnosti u preporučenim uvjetima upotrebe.

U štakora ingenol mebutat nije bio povezan s učincima na razvoj fetusa pri i.v. primjeni doze do

5 µg/kg/dan (30 µg/m2/dan). U kunića nije bilo većih abnormalnosti. Manje abnormalnosti fetusa ili odstupanja primijećeni su kod fetusa ženki liječenih dozama od 1 µg/kg/dan (12 µg/m2/dan).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

izopropilni alkohol hidroksietilceluloza citratna kiselina hidrat natrijev citrat benzilni alkohol pročišćena voda

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Tube je potrebno zbrinuti nakon prvog otvaranja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Jednodozne višeslojne tube s unutarnjim slojem od polietilena visoke gustoće (HDPE) i aluminijskim zaštitnim slojem. Zatvarači od HDPE-a.

Picato 150 µg/g gel dostupan je u kartonskom pakiranju s 3 tube od kojih svaka sadrži 0,47 g gela.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

LEO Laboratories Ltd.

285 Cashel Road

Crumlin, Dublin 12

Irska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/796/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15. studenoga 2012.

Datum posljednje obnove odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Picato 500 mikrograma/gram gel

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan gram gela sadrži 500 µg ingenol mebutata (ingenoli mebutas). Svaka tuba sadrži 235 µg ingenol mebutata u 0,47 g gela.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Gel.

Bistar, bezbojan gel.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Picato je indiciran za kutano liječenje nehiperkeratotičke, nehipertrofičke aktiničke keratoze u odraslih.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Aktinička keratoza na trupu i udovima u odraslih

Jednu tubu Picato 500 µg/g gela (koja sadrži 235 µg ingenol mebutata) treba nanijeti jedanput dnevno na zahvaćeno područje tijekom 2 uzastopna dana.

Optimalan terapijski učinak može se procijeniti otprilike 8 tjedana nakon liječenja.

Ciklus liječenja lijekom Picato može se ponoviti ako se pri kontrolnom pregledu nakon 8 tjedana ustanovi nepotpun odgovor ili ako se lezije koje su se povukle pri tom pregledu ponovo pojave pri sljedećim pregledima.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Picato u pedijatrijskoj populaciji.

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.1).

Imunokompromitirani bolesnici

Klinički podaci o liječenju imunokompromitiranih bolesnika nisu dostupni, no ne očekuju se sistemski rizici budući da se ingenol mebutat ne apsorbira sistemski.

Način primjene

Sadržaj jedne tube pokriva liječeno područje od 25 cm2 (npr. 5 cm x 5 cm). Tuba je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu i treba se baciti nakon upotrebe (vidjeti dio 6.6).

Gel iz tube treba istisnuti na vrh prsta i ravnomjerno razmazati po cijelom liječenom području te ga

ostaviti da se suši 15 minuta. Sadržaj jedne tube treba upotrijebiti za jedno liječeno područje od 25 cm2.

Samo za jednokratnu upotrebu.

Za liječenje vrata:

Ako se više od polovice liječenog područja nalazi na gornjem dijelu vrata, treba primijeniti Picato 150 µg/g gel u dozi za lice i vlasište. Ako se više od polovice liječenog područja nalazi na donjem dijelu vrata, treba primijeniti Picato 500 µg/g gel u dozi za trup i udove.

Ako se istodobno liječe područje na licu ili vlasištu i neko drugo područje na trupu ili udovima, bolesnike treba savjetovati da provjere upotrebljavaju li odgovarajuće jačine lijeka. Treba paziti da se Picato 500 µg/g gel ne primijeni na licu ili vlasištu jer to može dovesti do povećane incidencije lokalnih kožnih reakcija.

Bolesnike treba uputiti da operu ruke sapunom i vodom neposredno nakon nanošenja lijeka Picato i između lokalnih nanošenja ako dva različita područja zahtijevaju različite jačine lijeka. Ako se liječe ruke, potrebno je oprati samo vrh prsta kojim se nanosi gel.

Potrebno je izbjegavati pranje i diranje liječenog područja tijekom razdoblja od 6 sati nakon nanošenja lijeka Picato. Nakon tog razdoblja liječeno područje se može prati blagim sapunom i vodom.

Picato se ne smije primjenjivati neposredno nakon tuširanja ili manje od 2 sata prije spavanja.

Liječeno područje se ne smije pokrivati okluzivnim zavojima nakon nanošenja lijeka Picato.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Izloženost oka

Doticaj s očima može prouzročiti kemijski konjunktivitis i opekline rožnice. Bolesnici trebaju dobro oprati ruke nakon nanošenja gela i kontakta s liječenim područjem da ne bi došlo do slučajnog prijenosa gela u oči. Ako dođe do slučajne izloženosti lijeku, oči treba odmah isprati velikim količinama vode, a bolesnik treba što prije zatražiti liječničku skrb. Treba očekivati pojavu poremećaja oka kao što su bol u oku, edem kapka i periorbitalni edem nakon slučajne izloženosti oka lijeku Picato (vidjeti dio 4.8).

Ingestija lijeka

Picato se ne smije unositi kroz usta. Ako dođe do slučajne ingestije lijeka, bolesnik treba popiti mnogo vode i zatražiti liječničku skrb.

Općenito

Primjena lijeka Picato ne preporučuje se sve dok se koža ne oporavi od prethodnog liječenja bilo kojim drugim lijekom ili kirurškog zahvata, a lijek se ne smije primjenjivati na otvorene rane ili oštećenu kožu gdje je kožna barijera kompromitirana.

Picato se ne smije upotrebljavati u blizini očiju, na unutarnjoj strani nosnica, u ušima ili na usnicama.

Lokalne kožne reakcije

Treba očekivati pojavu lokalnih kožnih reakcija kao što su eritem, ljuskanje/ljuštenje i krastanje nakon nanošenja lijeka Picato na kožu (vidjeti dio 4.8). Lokalizirane kožne reakcije su prolazne i obično se javljaju unutar 1 dana od početka liječenja, a vrhunac intenziteta dosežu 1 tjedan nakon završetka liječenja. Lokalizirane kožne reakcije obično prestaju unutar 2 tjedna od početka liječenja

kod liječenja područja na licu i vlasištu i unutar 4 tjedna od početka liječenja kod liječenja područja na trupu i udovima. Učinak liječenja možda se neće moći prikladno procijeniti sve dok ne dođe do prestanka lokalnih kožnih reakcija.

Izloženost suncu

Provedena su ispitivanja kako bi se procijenili učinci UV zračenja na kožu nakon jednokratne i višekratnih primjena ingenol mebutat gela, 100 µg/g. Ingenol mebutat gel nije pokazao nikakav potencijal za fotoiritaciju ili fotoalergijske učinke. Međutim, zbog prirode bolesti, potrebno je izbjegavati ili minimizirati prekomjerno izlaganje sunčevom svjetlu (uključujući svjetiljke za sunčanje i solarije).

Keratoakantom

Nakon kliničkih ispitivanja provedenih nakon davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet zaprimljena su izvješća o pojavi keratoakantoma na liječenom području s vremenom do pojavljivanja u rasponu od nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci nakon primjene ingenol mebutat gela (vidjeti dio 5.1). Zdravstveni djelatnici trebaju uputiti bolesnike da prate razvijaju li se na liječenom području lezije i da odmah potraže savjet liječnika ako ih uoče.

Liječenje aktiničke keratoze

Potrebno je izvršiti biopsiju lezija koje su klinički netipične za aktiničku keratozu ili za koje se sumnja na malignost kako bi se odredilo odgovarajuće liječenje.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Interakcije s lijekovima koji se sistemski apsorbiraju smatraju se malo vjerojatnima budući da se Picato ne apsorbira sistemski.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi ingenol mebutata u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su blagu embriofetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Rizici za ljude koji primaju kožnu terapiju ingenol mebutatom smatraju se malo vjerojatnima budući da se Picato ne apsorbira sistemski. Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Picato tijekom trudnoće.

Dojenje

Ne očekuju se učinci na dojenu novorođenčad/dojenčad budući da se Picato ne apsorbira sistemski. Dojilju treba uputiti da tjelesni dodir između njezinog novorođenčeta/dojenčeta i liječenog područja treba izbjegavati tijekom razdoblja od 6 sati nakon nanošenja lijeka Picato.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja plodnosti s ingenol mebutatom.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Picato ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najčešće prijavljivane nuspojave su lokalne kožne reakcije uključujući eritem, ljuskanje/ljuštenje, krastanje, oticanje, vezikulaciju/stvaranje pustula i eroziju/ulceraciju na mjestu primjene ingenol mebutat gela; vidjeti tablicu 1 za MedDRA izraze. Nakon nanošenja ingenol mebutata većina bolesnika (>95%) imala je jednu ili više lokalnih kožnih reakcija. Infekcija na mjestu primjene prijavljena je kod liječenja lica i vlasišta.

Tablica s popisom nuspojava

Tablica 1 odražava izloženost lijeku Picato 150 µg/g ili 500 µg/g kod 499 bolesnika s aktiničkom keratozom u četiri podlogom kontrolirana ispitivanja faze 3 u koje su bila uključena ukupno 1002 bolesnika i izvješća nakon odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Bolesnici su primali lokalnu terapiju (područje od 25 cm2) lijekom Picato u koncentraciji od 150 µg/g ili 500 µg/g ili podlogu jedanput na dan tijekom 3 ili 2 uzastopna dana.

Tablica u nastavku prikazuje nuspojave prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i anatomskoj lokaciji.

Učestalosti su definirane prema sljedećoj nomenklaturi:

vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava

 

Učestalost

 

 

 

 

Klasa organskog sustava

Lice i vlasište

Trup i udovi

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

Pustule na mjestu primjene

Vrlo često

Vrlo često

 

 

 

Infekcija na mjestu primjene

Često

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

 

 

Preosjetljivost (uključujući

Manje često

Manje često

angioedem)

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

Glavobolja

Često

 

 

 

 

Poremećaji oka*

 

 

 

 

 

Edem kapka

Često

 

 

 

 

Periorbitalni edem

Često

 

 

 

 

Kemijski konjunktivitis, opekline

Manje često

Manje često

rožnice**

 

 

 

 

 

Bol u oku

Manje često

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

Erozija na mjestu primjene

Vrlo često

Vrlo često

 

 

 

Vezikule na mjestu primjene

Vrlo često

Vrlo često

 

 

 

Oticanje na mjestu primjene

Vrlo često

Vrlo često

 

 

 

Ljuštenje na mjestu primjene

Vrlo često

Vrlo često

 

 

 

Krasta na mjestu primjene

Vrlo često

Vrlo često

 

 

 

Eritem na mjestu primjene

Vrlo često

Vrlo često

 

 

 

Bol na mjestu primjene***

Vrlo često

Često

 

 

 

Pruritus na mjestu primjene

Često

Često

 

 

 

Iritacija na mjestu primjene

Često

Često

 

 

 

Iscjedak na mjestu primjene

Manje često

 

 

 

 

Parestezija na mjestu primjene

Manje često

Manje često

 

 

 

Ulkus na mjestu primjene

Manje često

Manje često

 

 

 

Promjene u pigmentaciji na mjestu

Manje često

Manje često

primjene

 

 

 

 

 

Osjećaj topline na mjestu primjene

 

Manje često

Ožiljak na mjestu primjene

Rijetko

Rijetko

*: Oticanje na mjestu primjene na licu ili vlasištu može gravitirati prema području očiju

**: Slučajna izloženost oka: nakon odobrenja za stavljanje lijeka u promet primljena su izvješća o kemijskom konjunktivitisu i opeklinama rožnice povezanima sa slučajnom izloženosti oka (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4 za prevenciju izloženosti oka)

***: Uključujući žarenje na mjestu primjene.

Opis odabranih nuspojava

Lokalne kožne reakcije koje su se pojavile pri incidenciji od >1% na “licu/vlasištu”, odnosno na “trupu/udovima” bile su: eritem na mjestu primjene (94% i 92%), ljuštenje na mjestu primjene (85% i 90%), krasta na mjestu primjene (80% i 74%), oticanje na mjestu primjene (79% i 64%), vezikule na mjestu primjene (13% i 20%), gnojni mjehurići na mjestu primjene (43% i 23%) i erozija na mjestu primjene (31% i 25%).

Teške lokalne kožne reakcije pojavile su se pri incidenciji od 29% na licu i vlasištu i pri incidenciji od 17% na trupu i udovima. Teške lokalne kožne reakcije koje su se pojavile pri incidenciji od >1% na “licu/vlasištu”, odnosno na “trupu/udovima” bile su: eritem na mjestu primjene (24% i 15%), ljuštenje na mjestu primjene (9% i 8%), krasta na mjestu primjene (6% i 4%), oticanje na mjestu primjene (5% i 3%) i gnojni mjehurići na mjestu primjene (5% i 1%).

Dugoročno praćenje

Ukupno 198 bolesnika s potpunim ozdravljenjem lezije u 57. danu (184 liječenih lijekom Picato i 14 liječenih podlogom) praćeno je dodatnih 12 mjeseci. U drugom ispitivanju, 329 bolesnika koji su u početku liječeni krioterapijom na licu ili vlasištu randomizirani su nakon tri tjedna na Picato 150 µg/g (n=158) ili podlogu (n=150) tijekom 3 dana u istom području. 149 bolesnika u skupini lijeka Picato i 140 u skupini podloge praćeno je tijekom 12 mjeseci. U naknadnom ispitivanju, 450 bolesnika početno je liječeno lijekom Picato 150 µg/g, od kojih je 134 bolesnika bilo randomizirano za drugi ciklus liječenja lijekom Picato 150 µg/g i bolesnici su praćeni do 12 mjeseci nakon prvog liječenja. Navedeni rezultati nisu promijenili sigurnosni profil lijeka Picato (vidjeti dio 5.1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Predoziranje lijekom Picato može za posljedicu imati povećanu incidenciju lokalnih kožnih reakcija. Liječenje predoziranja sastoji se od liječenja kliničkih simptoma.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antibiotici i kemoterapeutici za dermatološku primjenu, ostali kemoterapeutici, ATK oznaka: D06BX02.

Mehanizam djelovanja

Mehanizam djelovanja ingenol mebutata za primjenu kod aktiničke keratoze nije još u potpunosti opisan. Modeli in vivo i in vitro pokazali su učinke ingenol mebutata dvostrukim mehanizmom

djelovanja: 1) induciranje smrti stanica lokalne lezije i 2) poticanje upalnog odgovora čija je značajka lokalno stvaranje proinflamacijskih citokina i kemokina te infiltracija imunokompetentnih stanica.

Farmakodinamički učinci

Rezultati dvaju kliničkih studija bioloških učinaka ingenol mebutata pokazali su da topikalna primjena inducira epidermalnu nekrozu i teški upalni odgovor u epidermisu i gornjem dermisu liječenog područja uz dominaciju infiltrirajućih T stanica, neutrofila i makrofaga. Nekroza u dermisu bila je rijetko zabilježena.

Profili ekspresije gena biopsijom uzorkovanih liječenih područja kože upućuju na upalne odgovore i odgovor na ozljeđivanje, što je u skladu s histološkim procjenama.

Neinvazivna pretraga liječene kože refleksijskom konfokalnom mikroskopijom pokazala je da su promjene na koži inducirane ingenol mebutatom bile reverzibilne, uz gotovo potpunu normalizaciju svih mjerenih parametara u 57. danu liječenja, što podupiru i klinički nalazi i ispitivanja na životinjama.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost lijeka Picato 150 µg/g, primjenjivanog na licu ili vlasištu tijekom 3 uzastopna dana ispitivane su u dva dvostruko slijepa, podlogom kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala 547 odraslih bolesnika. Isto tako, djelotvornost i sigurnost lijeka Picato 500 µg/g, primjenjivanog na trupu i udovima tijekom 2 uzastopna dana ispitivane su u dva dvostruko slijepa, podlogom kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala 458 odraslih bolesnika. Bolesnici su nastavili sudjelovati u ispitivanjima tijekom 8-tjednog razdoblja praćenja kad su se vraćali na klinička promatranja i sigurnosni nadzor. Djelotvornost, izmjerena kao stopa potpunog i djelomičnog ozdravljenja lezije, kao i medijan postotnog smanjenja, bila je procijenjena u 57. danu (vidjeti tablicu 2).

Bolesnici su imali 4 do 8 klinički tipičnih, vidljivih, diskretnih, nehiperkeratotičkih, nehipertrofičkih lezija aktiničke keratoze unutar okolnog liječenog područja od 25 cm2 na licu ili vlasištu ili na trupu ili udovima. Svakog predviđenog dana primjene doze ispitivani se gel nanosio na cijelo liječeno područje.

Stopa suradljivosti je bila visoka, uz 98% bolesnika koji su završili navedena ispitivanja.

Bolesnici uključeni u ispitivanje bili su u dobi od 34 do 89 godina (aritmetička sredina 64 odnosno 66 godina za dvije jačine lijeka), a 94% ih je imalo tipove kože I, II ili III prema Fitzpatrickovoj ljestvici.

U 57. danu bolesnici liječeni lijekom Picato imali su više stope potpunog i djelomičnog nestanka nego bolesnici liječeni podlogom gela (p<0,001). Medijan postotka smanjenja lezija aktiničke keratoze bio je viši u skupini liječenoj ingenol mebutatom u usporedbi sa skupinom koja je primala podlogu (vidjeti tablicu 2).

Tablica 2 Stope potpunog i djelomičnog nestanka kod ispitanika i medijan postotka (%) smanjenja lezija aktiničke keratoze

 

Lice i vlasište

Trup i udovi

 

Picato

Podloga

Picato

Podloga

 

150 µg/g

(n=270)

500 µg/g

(n=232)

 

(n=277)

 

(n=226)

 

Stopa potpunog nestankaa

42,2%d

3,7%

34,1%d

4,7%

 

 

 

 

 

Stopa djelomičnog nestankab (≥

63,9% d

7,4%

49,1% d

6,9%

75%)

 

 

 

 

Medijan % smanjenjac

83%

0%

75%

0%

 

 

 

 

 

a Stopa potpunog nestanka definirana je kao udio bolesnika s nijednom (nula) klinički vidljivom lezijom aktiničke keratoze u liječenom području.

b Stopa djelomičnog nestanka definirana je kao postotak bolesnika kod kojih se povuklo 75% ili više od početnog broja lezija aktiničke keratoze.

c Medijan postotka (%) smanjenja lezija aktiničke keratoze u usporedbi s početnim vrijednostima.

d p<0,001; u usporedbi s podlogom uz primjenu logističke regresije na liječenje, ispitivanje i anatomsku lokaciju.

Razina djelotvornosti razlikovala se između pojedinih anatomskih lokacija. Unutar svake lokacije stope potpunog i djelomičnog nestanka bile su više u skupini liječenoj ingenol mebutatom u usporedbi sa skupinom koja je primala podlogu (vidjeti tablice 3 i 4).

Tablica 3 Broj i postotak (95%-tni CI) ispitanika koji su ostvarili potpuni i djelomični nestanak lezija u 57. danu prema anatomskoj lokaciji lica i vlasišta

 

Potpuni nestanak

Djelomični nestanak (≥ 75%)

 

 

 

 

 

 

Picato 150 µg/g

Podloga

Picato 150 µg/g

Podloga

 

(n=277)

(n=270)

(n=277)

(n=270)

Lice

104/220

9/220

157/220

18/220

47% (41-54%)

4% (2-8%)

71% (65-77%)

8% (5-13%)

 

Vlasište

13/57

1/50

20/57

2/50

23% (13-36%)

2% (0-11%)

35% (23-49%)

4% (1-14%)

 

 

 

 

 

 

Tablica 4 Broj i postotak (95%-tni CI) ispitanika koji su ostvarili potpuni i djelomični nestanak lezija u 57. danu prema anatomskoj lokaciji trupa i udova

 

Potpuni nestanak

Djelomični nestanak (≥ 75%)

 

 

 

 

 

 

Picato 500 µg/g

Podloga

Picato 500 µg/g

Podloga

 

(n=226)

(n=232)

(n=226)

(n=232)

Ruka

49/142

7/149

75/142

11/149

35% (27-43%)

5%

(2-9%)

53% (44-61%)

7% (4-13%)

 

Stražnji dio

10/54

0/56

16/54

1/56

šake

19% (9-31%)

0%

(0-6%)

30% (18-44%)

2% (0-10%)

Prsa

11/14

2/11

12/14

2/11

79% (49-95%)

18%

(2-52%)

86% (57-98%)

18% (2-52%)

 

 

 

 

 

 

Ostaloa

7/16

2/16

8/16

2/16

 

44% (20-70%)

13%

(2-38%)

50% (25-75%)

13% (2-38%)

aOstalo uključuje rame, leđa, nogu.

Sigurnost liječenja lijekom Picato 150 µg/g tijekom 3 dana ili lijekom Picato 500 µg/g tijekom 2 dana procijenjena je do 57. dana, s time da je većina prijavljenih nuspojava i lokalnih kožnih reakcija bila blagog do umjerenog intenziteta i sve su se povukle bez posljedica.

Uočene statistički značajne razlike ishoda liječenja koje su prijavili bolesnici idu u prilog bolesnika koji su primali Picato u usporedbi s onima koji su primali podlogu gela. Viša aritmetička sredina rezultata općeg zadovoljstva bolesnika, koja upućuje na višu razinu ukupnog zadovoljstva, uočena je u skupinama koje su primale ingenol mebutat u usporedbi sa skupinama koje su primale podlogu (p<0,001), određena pomoću Upitnika o zadovoljstvu liječenjem (TSQM).

Dugoročna djelotvornost

Tri prospektivna, opservacijska dugoročna jednogodišnja kontrolna ispitivanja provedena su kako bi se procijenila trajna djelotvornost u odnosu na povrat lezija aktiničke keratoze u liječenom području i sigurnost u bolesnika koji su primili terapiju lijekom Picato. Jedno ispitivanje uključivalo je bolesnike liječene lijekom Picato 150 µg/g na licu ili vlasištu tijekom 3 dana, a dva su ispitivanja uključivala bolesnike liječene lijekom Picato 500 µg/g na trupu ili udovima tijekom 2 dana. Samo oni bolesnici koji su ostvarili potpuni nestanak na liječenom području na kraju ispitivanja faze 3 (57. dan) bili su

prikladni za dugoročno praćenje. Bolesnici su praćeni svaka 3 mjeseca tijekom razdoblja od 12 mjeseci (vidjeti tablicu 5).

Tablica 5 Stopa povrata lezija aktiničke keratoze

 

Picato

Picato

 

150 µg/g gel

500 µg/g gel

 

Lice i vlasište

Trup i udovi

 

(n=108)

(n=76c)

Stopa povrata 12 mjeseci

53,9% (44,6-63,7)

56,0% (45,1-67,6)

Kaplan-Meierova (KM) procjena (95%-tni CI)a

 

 

Stopa povrata za pojedinačne lezijeb 12 mjeseci

12,8% (19,1)

13,2% (23,0)

Aritmetička sredina (SD)

 

 

a Stopa povrata je Kaplan-Meierova (KM) procjena na dan posjeta ciljanog ispitivanja izražena kao postotak

(95%-tni CI). Povrat je definiran kao bilo koja utvrđena lezija aktiničke keratoze u prethodno liječenom području za bolesnike koji su ostvarili potpuni nestanak u 57. danu u prethodnim ispitivanjima faze 3.

b Stopa povrata za pojedinačne lezije za svakog bolesnika definirana kao omjer broja lezija aktiničke keratoze nakon 12 mjeseci i broja lezija na početku liječenja u prethodnim ispitivanjima faze 3.

c Od ovog broja, 38 ispitanika se prethodno liječilo u podlogom kontroliranom ispitivanju faze 3, a 38 ispitanika se prethodno liječilo u nekontroliranom ispitivanju faze 3.

Rizik od progresije u karcinom pločastih stanica

Na kraju ispitivanja (57. dan) postotak karcinoma pločastih stanica prijavljenog na liječenom području bio je usporediv onom u bolesnika liječenih ingenol mebutat gelom (0,3%, 3 od 1165 bolesnika) i u bolesnika liječenih podlogom (0,3%, 2 od 632 bolesnika) u kliničkim ispitivanjima aktiničke keratoze provedenim s ingenol mebutat gelom.

Karcinom pločastih stanica na liječenom području nije prijavljen ni u jednog bolesnika (0 od 184 bolesnika prethodno liječenih ingenol mebutat gelom) u tri prospektivna, opservacijska dugoročna jednogodišnja kontrolna ispitivanja.

Iskustvo s više od jednog ciklusa liječenja

U dvostruko slijepom ispitivanju kontroliranom podlogom, primijenjeno je do dva ciklusa liječenja lijekom Picato 150 µg/g u 450 bolesnika sa 4-8 aktiničkih keratoza u liječenom području od 25 cm2 na licu i vlasištu. Bolesnici, u kojih prvi ciklus liječenja nije doveo do potpunog nestanka svih aktiničkih keratoza u liječenom području nakon 8 tjedana, bili su randomizirani u drugi ciklus liječenja lijekom Picato ili podlogom. Bolesnici kod kojih je prvi ciklus liječenja doveo do potpunog nestanka pregledani su nakon 26 i 44 tjedana te su randomizirani za drugi ciklus liječenja ako su imali povrat u tom području. U svih bolesnika, procjena djelotvornosti obavljena je 8 tjedana nakon randomizacije. Prvi ciklus liječenja, kad je postao otvoreno ispitivanje, rezultirao je stopom potpunog nestanka od 62% (277/450). Rezultati randomiziranog i slijepog drugog ciklusa liječenja predstavljeni su u tablici 6.

Tablica 6 Potpuni nestanaka polja 8 tjedana nakon randomizacije i nakon 12 mjeseci

 

Otpornost u područjuc

Povrat u područjud

 

Picato

Podloga

Picato

Podloga

 

150 µg/g gel

150 µg/g gel

 

(n=49)

(n=20)

 

(n=92)

(n=42)

 

 

 

8 tjedana nakon randomizacije

47% (43)

18% (9)

60% (25)

25% (5)

(p=0,001b)

(p=0,013b)

Nakon 12 mjeseci

18% (17)

4% (2)

31% (13)

15% (3)

(p=0,016b)

(p=0,10b)

a Stopa potpunog nestanka definirana je kao udio bolesnika s nijednom (nula) klinički vidljivom lezijom aktiničke keratoze u liječenom području.

b Cochran-Mantel-Haenszel test za Picato gel 150 µg/g u usporedbi s podlogom prilagođenom anatomskoj

lokaciji (lice/vlasište) i državi.

c Bolesnici, u kojima prvi ciklus liječenja nije doveo do potpunog nestanka svih aktiničkih keratoza u liječenom području.

d Bolesnici kod kojih je prvi ciklus liječenja doveo do potpunog nestanka i koji su imali povrat u liječenom području nakon 26 ili 44 tjedana.

Aktinička keratoza lica i vlasišta, kontinuirana primjena nakon krioterapije

U ispitivanju s dvije skupine bolesnika, 329 odraslih bolesnika s aktiničkom keratozom na licu ili vlasištu bilo je randomizirano za liječenje lijekom Picato gel, 150 µg/g ili podlogom 3 tjedna nakon krioterapije svih vidljivih lezija na liječenom području. Ispitivanje je uključivalo bolesnike sa 4 do 8 klinički tipičnih, vidljivih, diskretnih nehipertrofičkih i nehiperkeratotičkih lezija aktiničke keratoze unutar okolnog liječenog područja od 25 cm2.

Jedanaest tjedana nakon početka liječenja, što je 8 tjedana nakon Picato gela ili podloge, stopa potpunog nestanka bila je 61% među bolesnicima randomiziranima za Picato gel, a 49% među bolesnicima randomiziranima za podlogu. Nakon 12 mjeseci, stope potpunog nestanka u tim skupinama bile su 31%, odnosno 19%. Postotak smanjenja broja aktiničkih keratoza u skupini lijeka Picato bio je 83% nakon 11 tjedana i 57% nakon 12 mjeseci, dok je u skupini podloge bio 78% nakon 11 tjedana i 42% nakon 12 mjeseci. Srednji broj aktiničkih keratoza u skupini lijeka Picato bio je 5,7 na početku liječenja, 0,8 nakon 11 tjedana i 0,9 nakon 12 mjeseci nasuprot 5,8, 1,0 i 1,2 u skupini podloge u navedenim vremenskim točkama.

Rezultati sigurnosti iz ispitivanja bili su usporedivi sa sigurnosnim profilom lijeka Picato gel, 150 µg/g u monoterapiji.

Iskustvo s liječenjem većeg područja

U dvostruko slijepom, podlogom kontroliranom ispitivanju radi procjene sistemske izloženosti, Picato 500 µg/g iz 4 tube svaki se dan nanosio na okolno liječeno područje od 100 cm2 tijekom 2 uzastopna dana. Rezultati nisu pokazali nikakvu sistemsku apsorpciju.

Picato 500 µg/g dobro se podnosio pri primjeni na okolno liječeno područje od 100 cm2 na trupu i udovima.

U dvostruko slijepom, podlogom kontroliranom ispitivanju kod bolesnika s aktiničkom keratozom na trupu i udovima, ispitivani lijek s gelom ingenol mebutata 600 µg/g primijenjen je jednom dnevno 2, 3 ili 4 dana na površini kože veličine 250 cm2. Ispitivanje je uključivalo veliku skupinu bolesnika s teškim oštećenjima kože uzrokovanim suncem. 12/163 ispitanika liječena ispitivanim lijekom s ingenol mebutatom prijavilo je 16 događaja tumora kože unutar liječenog područja (1 karcinom pločastih stanica, 1 Bowenova bolest i 14 keratoakantoma nakon centraliziranog patološkog pregleda) u usporedbi s 0/61 u skupini koja je primala podlogu.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Picato u svim podskupinama pedijatrijske populacije s aktiničkom keratozom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Starija populacija

Od 1165 bolesnika liječenih lijekom Picato u ispitivanjima aktiničke keratoze provedenim s gelom ingenol mebutata, 656 bolesnika (56%) bilo je u dobi od 65 godina i starije, dok je 241 bolesnik (21%) bio u dobi 75 godina i stariji. Nisu primijećene ukupne razlike u sigurnosti ili djelotvornosti između mlađih i starijih bolesnika.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Sistemski farmakokinetički profil ingenol mebutata i njegovih metabolita nije određen kod ljudi zbog nedostatka mjerljivih koncentracija lijeka u punoj krvi nakon kožne primjene.

Apsorpcija

Nije otkrivena sistemska apsorpcija na ili iznad donje granice detekcije (0,1 ng/mL) kad se Picato 500 µg/g iz 4 tube primjenjivao na područje od 100 cm2 na stražnjoj strani podlaktice u bolesnika s aktiničkom keratozom jedanput na dan tijekom 2 uzastopna dana.

Rezultati ispitivanja in vitro pokazuju da ingenol mebutat ne inhibira niti inducira izoforme ljudskog citokroma P450.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

U nekliničkim ispitivanjima sigurnosti zapaženo je da se kožna primjena ingenol mebutat gela dobro podnosi uz reverzibilnu iritaciju kože i zanemariv rizik od sistemske toksičnosti u preporučenim uvjetima upotrebe.

U štakora ingenol mebutat nije bio povezan s učincima na razvoj fetusa pri i.v. primjeni doze do

5 µg/kg/dan (30 µg/m2/dan). U kunića nije bilo većih abnormalnosti. Manje abnormalnosti fetusa ili odstupanja primijećeni su kod fetusa ženki liječenih dozama od 1 µg/kg/dan (12 µg/m2/dan).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

izopropilni alkohol hidroksietilceluloza citratna kiselina hidrat natrijev citrat benzilni alkohol pročišćena voda

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Tube je potrebno zbrinuti nakon prvog otvaranja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Jednodozne višeslojne tube s unutarnjim slojem od polietilena visoke gustoće (HDPE) i aluminijskim zaštitnim slojem. Zatvarači od HDPE-a.

Picato 500 µg/g gel dostupan je u kartonskom pakiranju s 2 tube od kojih svaka sadrži 0,47 g gela.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

LEO Laboratories Ltd.

285 Cashel Road

Crumlin, Dublin 12

Irska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/796/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15. studenoga 2012.

Datum posljednje obnove odobrenja:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept