Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pixuvri (pixantrone dimaleate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01DB11

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaPixuvri
ATK šifraL01DB11
Tvarpixantrone dimaleate
ProizvođačCTI Life Sciences Limited

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Pixuvri 29 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži količinu piksantrondimaleata koja odgovara 29 mg piksantrona.

Nakon rekonstitucije, svaki ml koncentrata sadrži količinu piksantrondimaleata koja odgovara 5,8 mg piksantrona.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna bočica sadrži 39 mg natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

Liofilizirani prašak tamnoplave boje.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Pixuvri je indiciran kao monoterapija u liječenju odraslih bolesnika s višekratno relapsirajućim ili refraktornim agresivnim B-staničnim ne-Hodgkinovim limfomima (NHL). Korist od liječenja piksantronom nije utvrđena u bolesnika kod kojih se on koristio kao peta ili kasnija linija kemoterapije a koji su bili refraktorni na prethodnu terapiju.

4.2Doziranje i način primjene

Pixuvri smiju primjenjivati samo liječnici koji su iskusni u korištenju antineoplastičkih tvari i rade u uvjetima u kojima postoji mogućnost redovitog praćenja kliničkih, hematoloških i biokemijskih parametara za vrijeme i nakon terapije (vidjeti dio 6.6).

Doziranje

Preporučena doza iznosi 50 mg/m2 piksantrona 1., 8., i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja, do ukupno 6 ciklusa.

Napomena:

U EU se preporučena doza odnosi na djelatnu tvar (piksantron) u obliku baze. Izračun pojedinačne doze koju treba primijeniti pojedinom bolesniku mora se temeljiti na jačini rekonstituirane otopine koja sadrži 5,8 mg/ml piksantrona i preporučenoj dozi od 50 mg/m2 . U nekim ispitivanjima i objavljenim radovima preporučena doza se temelji na djelatnoj tvari u obliku soli (piksantrondimaleatu).

Dozu ipak treba prilagoditi prije početka svakog ciklusa liječenja na temelju najlošijih nalaza krvne slike ili maksimalne toksičnosti zabilježenih tijekom prethodnog ciklusa liječenja. Količinu Pixuvri u miligramima koju treba primijeniti na bolesniku treba odrediti na temelju njegove tjelesne površine (BSA, body surface area). Za određivanje BSA koriste se standardne tablice za izračun BSA pri čemu u izračunu treba koristiti tjelesnu težinu bolesnika izmjerenu prvog dana svakog ciklusa.

Savjetuje se oprezno doziranje u pretilih bolesnika, budući da su podaci o korištenju BSA u doziranju lijekova kod ove skupine ograničeni.

Smjernice za prilagođavanje doze

Prilagodbu doze i vrijeme primjene sljedeće doze treba odrediti na temelju kliničke prosudbe, ovisno o stupnju i trajanju mijelosupresije. Kod sljedećih ciklusa liječenja prethodna doza obično može biti ponovljena ako se broj leukocita i trombocita obnovio na zadovoljavajuću razinu.

Ako je na 1. dan bilo kojeg ciklusa liječenja apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1,0 x 109/l, ili je broj trombocita < 75 x 109/l preporučuje se liječenje odgoditi dok se apsolutni broj neutrofila ne popravi do ≥ 1,0 x 109/l, a broj trombocita do ≥ 75 x 109/l.

Tablica 1 i Tablica 2 preporučene su smjernice za prilagodbu doze 8. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa liječenja.

Tablica 1

Prilagodba doze zbog hematološke toksičnosti 8. i 15. dana bilo kojeg ciklusa liječenja

Stupanj

Broj trombocita

Broj neutrofila

Prilagodba doze

 

 

(ABN)

 

DGN* – 50 x 109/l

DGN* – 1,0 x 109/l

Bez promjene doze ili rasporeda primjene

 

 

 

 

< 50 – 25 x 109/l

< 1,0 – 0,5 x 109/l

Odgoditi primjenu do oporavka broja

 

 

 

trombocita ≥ 50 x 109/l i ABN** ≥ 1,0 x 109/l

< 25 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Odgoditi primjenu do oporavka broja

 

 

 

trombocita ≥ 50 x 109/l i ABN** ≥ 1,0 x 109/l

 

 

 

Smanjiti dozu za 20%.

* DGN: Donja granica normalnih referentnih vrijednosti

**ABN: Apsolutni broj neutrofila

Tablica 2

Prilagodbe doze zbog nehematološke toksičnosti

Toksičnost

Prilagodba

 

 

Svaka lijekom izazvana nekardialna toksičnost

Odgoditi terapiju do oporavka na stupanj 1.

stupnja 3 ili 4, osim mučnine i povraćanje

Smanjiti dozu za 20%.

Svaka kardiovaskularna toksičnost stupnja 3 ili

Odgoditi terapiju i pratiti do oporavka. Razmotriti

prekid terapije zbog trajnog smanjenja LVEF** za

4 prema NYHA* ili trajno smanjena LVEF**

≥ 15% od početnih vrijednosti.

 

* NYHA: New York Heart Association

** LVEF: Left Ventricular Ejection Fraction – ejekcijska frakcija lijevog ventrikula

Posebne skupine bolesnika Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Pixuvria u djece u dobi < 18 godine nije još ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Starije osobe

Nije potrebno posebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (starosti ≥ 65 godina).

Oštećena funkcija bubrega

Sigurnost i djelotvornost Pixuvria u bolesnika s oštećenom funcijom bubrega još nije ustanovljena. Bolesnici s razinom serumskog kreatinina > 1,5 x iznad gornje granice referentnih vrijednosti isključeni su iz ispitivanja metodom slučajnog odabira. Stoga Pixuvri treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Sigurnost i djelotvornost Pixuvria u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre još nije ustanovljena. Pixuvri treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s blago do umjereno oštećenom funkcijom jetre. Pixuvri se ne preporučuje primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem ekskrecijske funkcije jetre (vidjeti dio 46).

Bolesnici lošeg funkcionalnog stanja

Trenutno nema podataka o sigurnoj i djelotvornoj primjeni ovog lijeka u bolesnika lošeg funkcionalnog stanja (prema ECOG > 2) Potreban je oprez pri liječenju ovih bolesnika.

Način primjene

Pixuvri je namijenjen isključivo za intravensku primjenu. Sigurnost intratekalne primjene još nije ustanovljena.

Pixuvri je namijenjen za primjenu u obliku spore intravenske infuzije (kroz najmanje 60 minuta) uz korištenje infuzijskog filtra, ali tek nakon što je prethodno rekonstituiran dodavanjem 5 ml 0,9 %-tne otopine natrijeva klorida (fiziološkom otopinom) te naknadno dodatno razrijeđen 0,9 %-tnom otopinom natrijevog klorida (fiziološkom otopinom) do konačnog volumena od 250 ml.

Za uputu o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

- Preosjetljivost na piksantrondimaleat ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 - Imunizacija živim virusnim cjepivima

- Jaka supresija koštane srži

- Teški poremećaj jetrene funkcije.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Prije svake prve primjene Pixuvria potrebno je učiniti i pažljivo procijeniti novi nalaz kompletne krvne slike, serumske razine ukupnog bilirubina, serumske razine ukupnog kreatina i provjeru srčane funkcije mjerenjem ejekcijske frakcije lijevog ventrikula (LVEF).

Mijelosupresija

Može nastupiti teška mijelosupresija. Bolesnici koji su primali Pixuvri skloni su razviti mijelosupresiju (neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija i limfopenija) koja se prvenstveno manifestira neutropenijom. Uz preporučene doze i raspored primjene, neutropenija je obično prolazna, dostižući najniže vrijednosti između 15. i 22. dana od primjene 1., 8. i 15. dana ciklusa, i obično se oporavlja do 28. dana.

Potrebno je pažljivo pratiti broj krvnih stanica, uključujći leukocite, eritrocite, trombocite i ukupni broj neutrofilnih leukocita. Rekombinantni hematopoetski faktor rasta može se primijeniti prema važećim smjernicama ustanove u kojoj se terapija provodi ili ESMO-a (European Society for Medical Oncology). Treba razmotriti i potrebu prilagodbe doze (vidjeti dio 4.2).

Kardiotoksičnost

Za vrijeme ili nakon liječenja Pixuvriom mogu nastupiti promjene srčane funkcije uključujući sniženje LVEF ili fatalno kongestivno zatajenje srca.

Aktivna ili pritajena kardiovaskularna bolest, ranija terapija antraciklinima ili antracenedionima, ranija ili istovremena terapija zračenjem medijastinalnog područja ili istovremena primjena drugih kardiotoksičnih lijekova mogu povećati rizik za kardiotoksičnost. Kardiotoksičnost Pixuvria može nastupiti bez obzira postoje li faktori kardiološkog rizika ili ne.

Kod bolesnika sa srčanom bolešću ili s postojećim kardiološkim faktorom rizika, kao što je početna vrijednost LVEF < 45% utvrđena pomoću MUGA-snimanja radionuklidima (MUltiGAted

radionuclide), klinički značajnim kardiovaskularnim poremećajem (stupnja 3 ili 4 prema New York Heart Association [NYHA]), infarktom miokarda u zadnjih 6 mjeseci, teškom aritmijom, nekontroliranom hipertenzijom, nekontroliranom anginom pektoris ili ranijom terapijom kumulativnim dozama doksorubicina ili njegovog ekvivalenta koja prelazi 450 mg/m2, potrebno je pažljivo procjeniti odnos rizika i korist od terapije prije samog započinjanja liječenja Pixuvriom.

Potrebno je pratiti srčanu funkciju prije početka liječenja Pixuvriom i povremeno nakon toga. Ako se tijekom liječenja pojave znakovi kardiotoksičnosti, prije nastavka terapije mora se odvagnuti odnos koristi i rizika.

Sekundarni malignitet

Razvoj hematoloških maligniteta, kao što su sekundarna akutna mijeloična leukemija (AML) ili mijelodisplastički sindrom (MDS), poznat je rizik povezan s liječenjem antraciklinima i drugim inhibitorima topoizomeraze II. Pojava sekundarnih maligniteta, uključujući AML i MDS, može se javiti za vrijeme ili poslije liječenja Pixuvriom.

Infekcija

Infekcije, uključujući pneumoniju, celulitis, bronhitis i sepsu zabilježeni su tijekom kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 4.8). Infekcije su bile udružene s hospitalizacijom, septičkim šokom i smrću. Bolesnici s neutropenijom osjetljiviji su na infekcije iako u kliničkim ispitivanjima nije bilo porasta incidencije atipičnih infekcija teških za liječenje, kao što su sistemske gljivične infekcije ili oportunističke infekcije mikroorganizmima poput Pneumocystis jiroveci.

Pixuvri se ne smije primijeniti u bolesnika s aktivnom, teškom infekcijom ili u pacijenata s recidivirajućim kroničnim infekcijama u anamnezi ili koji su u takvom zdravstvenom stanju koje može pogodovati nastanku ozbiljnih infekcija.

Sindrom lize tumora

Piksantron može inducirati nastanak hiperuricemije kao posljedicu jakog katabolizma purina koji prati brzu lizu tumorskih stanica (sindrom lize tumora) izazvanu lijekovima i može dovesti do disbalansa elektrolita, koji pak može uzrokovati oštećenje bubrega. U bolesnika s visokim rizikom za pojavu lize tumora (povišeni LDH, tumor velikog volumena, visoka početna vrijednost mokraćne kiseline ili fosfata u serumu) potrebno je nakon terapije provjeriti razinu mokraćne kiseline, kalija, fosfata i kreatinina u krvi. Hidracija, alkalizacija urina i profilaktička primjena alopurinola ili drugih spojeva za sprječavanje hiperuricemije mogu smanjiti potencijalne komplikacije sindroma lize tumora.

Imunizacija

Imunizacija provedena za vrijeme terapije Pixuvriom može biti neučinkovita. Imunizacija cjepivima sa živim virusima je kontraindicirana zbog imunosupresije udružene s primjenom Pixuvria (vidjeti dio 4.3).

Ekstravazacija

U slučaju ekstravazacije davanje lijeka treba odmah prekinuti i nastaviti ga u drugoj veni. Budući da Pixuvri nema svojstva iritansa, rizik za pojavu lokalne reakcije nakon ekstravazacije je nizak.

Prevencija fotosenzitivnih reakcija

Potencijalni rizik za pojavu fotosenzitivnih reakcija utemeljen je na podacima dobivenim in vitro i in vivo pretkliničkim ispitivanjima i nije potvrđen slučajevima iz kliničkih ispitivanja. Iz predostrožnosti bolesnike bi trebalo ipak savjetovati da koriste mjere zaštite od sunca, uključujući nošenje zaštitne odjeće i korištenje krema za sunčanje. Budući da većina fotosenzitivnih reakcija uzrokovanih lijekovima nastaje djelovanjem svjetlosnih zraka valne duljine koje pripadaju rasponu UV-A, preporučuju se kreme za sunčanje s visokim UV-A zaštitnim faktorom.

Bolesnici na dijeti s ograničenjem unosa soli

Ovaj lijek, nakon razrjeđenja, sadrži oko 1000 mg (43 mmol) natrija po dozi. Ovo treba uzeti u obzir kod bolesnika na dijeti s ograničenjem unosa soli.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kod ljudi nisu zabilježene interakcije s drugim lijekovima i nisu provedena ispitivanja interakcija.

In vitro ispitivanja inhibicije

In vitro ispitivanja s najčešćim izoenzimima citokroma P450 u ljudi (uključujući CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, i 3A4), pokazala su moguću inhibiciju miješanog tipa s CYP1A2 i CYP2C8 koja može biti od kliničkog značaja. Druge klinički značajne interakcije s enzimima skupine CYPP450 nisu primijećene.

Teofilin: kada se istovremeno primjenjuje teofilin, lijek uskog terapijskog indeksa, a koji se prvenstveno metabolizira pomoću CYP1A2, postoji teoretska mogućnost porasta koncentracije teofilina i njegove posljedične toksičnosti. Razinu teofilina treba pažljivo pratiti u tjednima neposredno nakon početka njegove istovremene primjene s Pixuvriom.

Varfarin se samo djelomično metabolizira pomoću CYP1A2, zbog toga postoji teoretska mogućnost njegove nedjelotvornosti kao posljedice inhibicije njegovog metabolizma. Potrebno je pratiti koagulacijske parametre, posebice INR (international normalised ratio), već prvih dana nakon započetog liječenja s Pixuvriom.

Amitriptilin, haloperidol, klozapin, ondansetron i propranolol metaboliziraju se pomoću CYP1A2, stoga postoji teoretska mogućnost da istovremena primjena Pixuvria može utjecati na porast koncentracije ovih lijekova u krvi.

Iako se inhibicija CYP2C8 piksantronom ne može sa sigurnošću utvrditi, potreban je oprez kod istovremene primjene s tvarima koje se prvenstveno metaboliziraju pomoću CYP2C8, kao što su repaglinid, roziglitazon, ili paklitaksel, pažljivim praćenjem pojave nuspojava.

Na temelju in vitro ispitivanja utvrđeno je da piksantron djeluje na proteine P-gp/BRCP i OCT1 koji sudjeluju u membranskom transportu, a tvari koje inhibiraju ove transportne proteine imaju sposobnost smanjiti preuzimanje („uptake“) piksantrona u jetru i učinkovitost njegovog izlučivanja Potrebno je pažljivo pratiti kompletnu krvnu sliku kada se piksantron istovremeno primjenjuje s tvarima koje inhibiraju ove transportere, kao što su ciklosporin A ili takrolimus, koji se obično koriste kod kontrole kronične bolesti transplantata protiv domaćina (GvHD) ili anti-HIV lijekovima ritonavirom, sakvinavirom ili nelfinavirom.

Nadalje, oprez je potreban i kad se piksantron kontinuirano primjenjuje zajedno s induktorima efluksa, kao što su rifampicin, karbamazepin i glukokortikoidi, budući da izlučivanje piksantrona može biti povećano s posljedičnim smanjenjem sistemske ekspozicije.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Ženama reproduktivne dobi i njihovim partnerima treba savjetovati izbjegavanje trudnoće.

I žene i muškarci moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i do 6 mjeseci nakon liječenja.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni piksantrona u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Ne preporučuje se koristiti lijek Pixuvri tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se Pixuvri/metaboliti u majčino mlijeko.

Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.

Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja Pixuvriom.

Plodnost

Nakon ponovljenih primjena Pixuvria već u niskim dozama od 0,1 mg/kg/dan, zabilježena je atrofija testisa u pasa, ovisno o dozi. Ovaj učinak nije ispitan kod ljudi. Kao i drugi lijekovi iz skupine tvari koje oštećuju deoksiribonukleinsku kiselinu (DNK), Pixuvri može biti povezan s oštećenjem plodnosti. Iako ovaj učinak na plodnost još nije provjeren, radi opreza se muškim bolesnicima za vrijeme liječenja savjetuje koristiti metode kontracepcije (po mogućnosti u obliku barijere), u razdoblju od 6 mjeseci nakon liječenja, kako bi se omogućilo sazrijevanje novih spermatozoida. Da bi se izbjegao rizik dugotrajne neplodnosti treba razmotriti mogućnost pohrane sperme u banku sperme.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nije poznato utječe li Pixuvri na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Sigurnost primjene Pixuvria procijenjena je na 407 bolesnika.

Najčešća toksična reakcija je supresija koštane srži, posebno njene neutrofilne loze. Iako je incidencija ozbiljne supresije koštane srži s kliničkim posljedicama relativno rijetka, bolesnici koji su liječeni Pixuvriom pažljivo su praćeni čestim provjerama krvne slike, naročito na pojavu znakova neutropenije. Incidencija teških infekcija bila je niska, a oportunističke infekcije povezane s kompromitiranim imunološkim odgovorom nisu zabilježene. Iako se čini da je pojava kardijalne toksičnosti, koja se manifestira kroničnim zatajenjem srca, manja nego bi se to moglo očekivati sa srodnim lijekovima kao što su to antraciklini, preporučuje se praćenje LVEF pomoću MUGA-snimki ili UZV-a radi verifikacije subkliničkih znakova kardiotoksičnosti. Iskustva s piksantronom u bolesnika čija je vrijednost LVEF

≥ 45% su ograničena; većina je bolesnika imala vrijednosti ≥ 50%. Iskustva s primjenom Pixuvria u bolesnika sa značajnije kompromitiranom srčanom funkcijom su ograničena te ga kod takvih bolesnika treba primjenjivati samo u kontekstu kliničkog ispitivanja. Drugi znakovi toksičnosti poput mučnine, povraćanja i proljeva bili su općenito neučestali, blagi i prolazni, podnošljivi i očekivani za bolesnike koji se liječe citotoksičnim tvarima. Učinak na jetrenu i bubrežnu funkciju bio je minimalan ili ga nije bilo.

Tabelarni prikaz nuspojava

Nuspojave zabilježene primjenom Pixuvria potječu iz konačnih rezultata svih dovršenih ispitivanja. Nuspojave su navedene u Tablici 3 prema MedDRA-klasifikaciji organskih sustava i učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine po učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tablica 3

Nuspojave povezane s primjenom Pixuvria zabilježene u dovršenim ispitivanjima Pixuvria prema učestalosti

Klasifikacija organskog

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

 

 

Često

Infekcija zbog neutropenije, infekcija dišnih puteva,

 

infekcija

 

 

Infekcije i infestacije

 

Bronhitis, kandidijaza, celulitis, herpes zoster,

Manje često

meningitis, infekcija noktiju, gljivična infekcija usne

 

 

šupljine, herpes usne šupljine, upala pluća,

 

 

 

 

gastroenteritis uzrokovan salmonelom, septički šok

Dobroćudne, zloćudne i

Manje često

Progresija neoplazme

nespecificirane novotvorine

Sekundarni malignitet (uključujući izvješća o AML-u

(uključujući ciste i polipe)

 

i MDS-u)

 

Vrlo često

Neutropenija, leukopenija, limfopenija, anemija,

Poremećaji krvi i limfnog

trombocitopenija

 

Često

Febrilna neutropenija, poremećaj krvi

sustava*

 

Manje često

Zatajenje koštane srži, eozinofilija

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često

Preosjetljivost na lijek

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

Često

Anoreksija, hipofosfatemija

prehrane

Manje često

Hiperuricemija, hipokalcemija, hiponatremija

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Manje često

Anksioznost, nesanica, poremećaj spavanja

 

 

 

 

Često

Poremećaji osjeta okusa, parestezija, glavobolja,

Poremećaji živčanog sustava

somnolencija

 

 

Manje često

Omaglica, letargija

 

 

 

Poremećaji oka

Često

Konjunktivitis

 

 

Manje često

Suho oko, keratitis

 

 

 

 

Poremećaji uha i labirinta

Manje često

Vrtoglavica

 

 

 

 

Često

Poremećaj rada lijeve klijetke, srčani poremećaj,

Srčani poremećaji*

kongestivno zatajenje srca, blok grane srčanog snopa,

 

tahikardija

 

Manje često

Aritmija

 

 

 

Krvožilni poremećaji

Često

Bljedoća, promjena boje vena, hipotenzija

 

 

Manje često

Poremećaj vena

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

Često

Dispneja, kašalj

prsišta i sredoprsja

Manje često

Pleuralni izljev, pneumonitis, curenje iz nosa

 

 

 

 

Vrlo često

Mučnina, povraćanje

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Često

Stomatitis, proljev, konstipacija, abdominalna bol,

suha usta, dispepsija

 

 

 

Manje često

Ezofagitis, oralna parestezija, krvarenje iz rektuma

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Manje često

Hiperbilirubinemija

 

 

 

 

Vrlo često

Promjena boje kože, alopecija

Poremećaji kože i potkožnog

 

 

Često

Eritem, poremećaj noktiju, svrbež

tkiva*

 

 

Manje često

Noćno znojenje, petehije, makularni osip, kožni

 

 

vrijedovi

 

 

 

 

Tablica 3

Nuspojave povezane s primjenom Pixuvria zabilježene u dovršenim ispitivanjima Pixuvria prema učestalosti

Klasifikacija organskog

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

Često

Koštana bol

 

 

 

Artralgija, artritis, bol u leđima, mišićna slabost,

sustava i vezivnog tkiva

Manje često

mišićno-koštana bol u prsnom košu, mišićno-koštana

 

 

ukočenost, bol u vratu, bol u udovima

Poremećaji bubrega i mokraćnog

Vrlo često

Kromaturija

 

 

Često

Proteinurija, hematurija

sustava

 

 

Manje često

Oligurija

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog

Manje često

Spontana erekcija

sustava i dojki

 

 

 

Vrlo često

Astenija

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Često

Umor, upala sluznica, pireksija, bol u prsnom košu,

mjestu primjene

 

edem

Manje često

Zimica, osjećaj hladnoće na mjestu injekcije, lokalna

 

 

reakcija

 

 

 

Često

Povišena alanin-aminotransferaza, povišena aspartat-

 

aminotransferaza, povišena alkalna fosfataza u krvi,

Pretrage

 

povišen kreatinin u krvi

Manje često

Bilirubin u urinu, povišen fosfor u krvi, povišena urea

 

 

u krvi, povišena gama-glutamiltransferaza, povišen

 

 

broj neutrofila, pad tjelesne težine

* rasprava o nuspojavama u nastavku

 

Opis odabranih nuspojava

Hematološka toksičnost i komplikacije neutropenije

Hematološka toksičnost je najčešća primijećena toksičnost, ali općenito govoreći, može se lako kontrolirati primjenom imunostimulirajućih lijekova i i transfuzijom. U ispitivanju metodom slučajnog izbora najčešća je bila neutropenija stupnja 3-4 u skupini koja je primala Pixuvri. U većini slučajeva bila je nekomplicirana, nekumulativna i udružena s niskom incidencijom febrilne neutropenije ili infekcija. Važno je napomenuti da nije rutinski zahtijevala potporno liječenje faktorom rasta, a transfuzije eritrocita i trombocita bile su rijetke. (Vidjeti dio 4.4)

Kardijalna toksičnost

U ispitivanju PIX 301, u skupini koja je primala Pixuvri, smanjena ejekcijska frakcija pojavila se u 13 bolesnika (19,1%). U 11 bolesnika liječenih Pixuvriom ova je pojava bila stupnja 1-2, a u 2 bolesnika stupnja 3. Ova pojava je bila prolazna i nije ovisila o primijenjenoj dozi Pixuvria. Zatajenje srca (prema MedDRA-terminologiji zatajenje srca i kongestivno zatajenje srca) pojavilo se u 6 bolesnika (8,8%) liječenih Pixuvriom (2 bolesnika stupnja 1-2, 1 bolesnik stupnja 3 i 3 bolesnika

stupnja 5). Tri bolesnika u skupini Pixuvria (4,4%) imala su tahikardiju, aritmiju, sinusni tahikardiju ili bradikardiju.

Preporučuje se procjena osnovnog polaznog kardiološkog stanja pomoću MUGA-snimki ili UZV-a, posebno u bolesnika s faktorima povećanog rizika za kardijalnu toksičnost. U bolesnika s faktorima rizika, kao što su kumulativna ekspozicija ranijim primjenama antraciklina ili postojanje klinički značajne srčane bolesti, potrebno je razmotriti potrebu ponovnog utvrđivanja stanja LVEF-a pomoću MUGA-snimki ili UZV-a (Vidjeti dio 4.4).

Ostale česte toksičnosti

Promjena boje kože i kromaturija poznati su učinci povezani s primjenom Pixuvria koji nastaju zbog boje same tvari (plava). Promjena boje kože obično nestaje za nekoliko dana ili tjedana nakon što se lijek ukloni iz organizma.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nisu opisani slučajevi predoziranja Pixuvriom.

U kliničkim ispitivanjima povećavanja doze, primjenjivane su pojedinačne doze piksantrona do 158 mg/m2 bez znakova toksičnosti ovisne o dozi.

Dogodi li se predoziranje preporučuje se primjena potpornog liječenja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastik (citostatik), antraciklini, i srodne tvari. ATK oznaka: L01DB11

Mehanizam djelovanja

Djelatna tvar Pixuvria je piksantron koji je citotoksični aza-antracenedion.

Za razliku od odobrenih antraciklina (doksorubicin i ostali) i antracenediona (mitoksantron), piksantron je jedini slabi inhibitor topoizomeraze II. Osim toga, za razliku od antraciklina ili antracenediona, piksantron izravno alkilira DNK tvoreći stabilne DNK adukte i dvolančane lomove. Budući da u svojoj prstenastoj strukturi sadrži heteroatom dušika, a ne sadrži ketonske skupine, ima manji potencijal stvaranja reaktivnih spojeva s kisikom, vezivanja željeza i tvorbe alkoholnih metabolita za koje se smatra da su uzrok kardiotoksičnosti antraciklina. Zbog svoje jedinstvene strukture piksantron je minimalno kardiotoksičan u životinjskim modelima u usporedbi s doksorubicinom ili mitoksantronom.

Sveobuhvatna retrospektivna analiza farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD) na populaciji uključenoj u fazu 1 ispitivanja i kombinacije režima (faza 1/2) pokazala je da je preživljenje bez progresije tumora i neutropenija stupnja 2-3 bilo povezano s izloženosti lijeku Pixuvria.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost Pixuvria kao monoterapijskog agensa procijenjivana je u multicentričnom, randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju u bolesnika s relapsnim ili refraktornim agresivnim ne-Hodgkinovim limfomom (NHL), nakon što su već primili najmanje dvije prethodne terapije (PIX301). U ovom ispitivanju metodom slučajnog izbora 140 bolesnika (1:1) liječeno je ili s Pixuvriom ili s jednim, po izboru voditelja ispitivanja izabranim kemoterapeutikom u kontrolnoj skupini, u obliku monoterapije. Demografski podaci bolesnika i polazne karakteristike bolesti bile su podjednake između dviju ispitivanih skupina, bez statistički značajnih razlika. Medijan dobi ispitanika bio je 59 godina, 61% su bili muškarci, 64% bijelci, 76% ispitanika je prema polaznim karakteristikama bolesti prema Ann Arbor-klasifikaciji pripadalo stadiju III/IV, 74% je imalo polaznu vrijednost prema rezultatu internacionalnog prognostičkog indeksa (IPI – international prognostic index) ≥ 2 boda, a 60% je ranije primilo ≥ 3 kemoterapije. Bolesnici s limfomom plaštene zone (Mantle cell lymphoma - MCL) nisu bili uključeni u ovo ispitivanje. Za bolesnike uključene u ispitivanje PIX 301 traženo je da budu osjetljivi na

prethodnu terapiju antraciklinom (s potvrđenim ili nepotvrđenim potpunim [CR - complete response] ili djelomičnim [PR- partial response] odgovorom).

Podaci o bolesnicima ranije liječenim rituksimabom ograničeni su (38 bolesnika u skupini Pixuvria i 39 u skupini s usporednim lijekom).

Tumorski odgovor ocjenjivala je središnja neovisna grupa stručnjaka (slijepom metodom) prema smjernicama međunarodne radionice za standardizaciju kriterija odgovora NHL. Bolesnici liječeni s Pixuvriom pokazali su značajno višu stopu potpunog odgovora i nepotvrđenog potpunog odgovora na terapiju (potpuna remisija/nepotvrđena potpuna remisija, CR/CRu) i višu objektivnu stopu odgovora na terapiju (ORR - objective response rate), u usporedbi s kontrolnom skupinom (vidjeti Tablicu 4).

Tablica 4

Sažetak odgovora na terapiju prema procjeni nezavisne skupine stručnjaka (populacija ITT)

 

Na kraju liječenja

 

Na kraju ispitivanja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pixuvri

Kontrolna

P-

Pixuvri

Kontrolna

P-

 

(n=70)

skupina

vrijednost

(n=70)

skupina

vrijednost

 

 

(n=70)

 

 

(n=70)

 

CR/CRu

14 (20,0%)

(5,7%)

0,021

17 (24,3%)

5 (7,1%)

0,009

 

 

 

 

 

 

 

 

CR

8 (11,4%)

(0%)

 

11 (15,7%)

0 (0,0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CRu

6 (8,6%)

 

4 (5,7%)

 

6 (8,6%)

5 (7,1%)

 

 

 

 

 

 

 

 

ORR (CR, CRu, i PR)

26 (37,1%)

10 (14,3%)

0,003

28 (40,0%)

10 (14,3%)

0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Za usporedbu odnosa u skupini liječenih Pixuvriom i kontrolnoj skupini liječenih drugim kemoterapeutikom korišten je Fischerov egzaktni test.

Bolesnici liječeni Pixuvriom pokazali su 40% bolje preživljenje bez progresije bolesti, u usporedbi s bolesnicima liječenih kontrolnim lijekom, s medijanom vremena preživljenja do progresije bolesti dužim za 2,7 mjeseci (omjer rizika [Hazard ratio –HR]=0,60, logrank=0,005) (vidjeti Sliku 1 u nastavku).

Medijan ukupnog preživljenja za bolesnike liječene Pixuvriom bio je 2,6 mjeseca duži u usporedbi s bolesnicima iz kontrolne skupine (omjer rizika [Hazard ratio –HR]=0,79, log rang=0,25) (vidjeti Sliku 2 u nastavku).

Slika 1

PIX301 – preživljenje bez progresije bolesti – na kraju ispitivanja

progresije

 

 

Piksantron

Usporedni lijek

 

 

 

N=70

N=70

 

 

Događaj (progresija

58 (83%)

64 (91%)

bez

 

bolesti ili smrt)

 

 

 

Medijan preživljenja

5,3 (2,3, 6,2)

2,6 (1,9, 3,5)

preživljenja

bolesti

bez progresije bolesti

 

 

(mjeseci)

log rang p-vrijednost= 0,005

 

 

 

 

 

Vjerojatnost

 

 

HR = 0,60 (95% CI 0,42, 0,86)

 

 

 

 

Piksantron

Usporedni lijek

Vrijeme od randomizacije (u mjesecima)

Slika 2

PIX 301 – Ukupno preživljenje – na kraju ispitivanja

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

 

Piksantron

Usporedni lijek

 

N=70

N=70

Događaj (smrt)

47 (67%)

52 (74%)

Medijan ukupnog

10,2 (6,4, 15,7)

7,6 (5,4, 9,3)

preživljenja (95% CI)

log rang p-vrijednost = 0,251 HR = 0,79 (95% CI 0,53, 1,18)

Piksantron

Usporedni lijek

Vrijeme od randomizacije (u mjesecima)

Rezultati za bolesnike prethodno liječenih rituximabom još uvijek pokazuju veću korist od liječenja Pixuvriom u usporedbi s usporednim lijekom u smislu stope sveukupnog odgovora (31,6% u skupini liječenoj s Pixuvriom u odnosu na 17,9% u skupini liječenoj usporednim lijekom) i medijanom vremena preživljenja do progresije bolesti (3,3 mjeseca u skupini liječenoj Pixuvriom u usporedbi s 2,5 mjeseca u skupini liječenoj usporednim lijekom). Ipak, korist od liječenja Pixuvriom nije utvrđena kada se koristio kao lijek pete ili kasnije linije liječenja u bolesnika refraktornih na posljednje liječenje, i u toj skupini bolesnika podaci su vrlo ograničeni.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Pixuvria u djece od rođenja do 6 mjeseci starosti temeljem činjenice da se NHL ne pojavljuje u toj specifičnoj pedijatrijskoj subpopulaciji.

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Pixuvria u djece u dobi od 6 mjeseci do 18 godina koja boluju od NHL (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog ‘uvjetnog odobrenja’. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst Sažetka opisa svojstava lijeka obnavljati prema potrebi.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon intravenske primjene koncentracija piksantrona u plazmi doseže svoj maksimum na kraju infuzije i zatim postepeno opada polieksponencijalno. Farmakokinetička svojstva Pixuvria ovise o dozi u rasponu od 3 mg/m2 do 105 mg/m2 i nisu primijećene bitne razlike u ispitivanjima u kojima se lijek koristio kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim lijekovima. Prosječne ekspozicije kada se primijenjuje kao monoterapija:

Pixuvri doza (mg/m2)

Broj bolesnika

AUC (0-24h) (ng.hr/ml )

982 115

1727 474

Prema analizi populacijskih farmakokinetičkih podataka za ciljnu zabilježenu dozu od 50 mg/m2 piksantrona median ekspozicija tijekom srednjeg 28-dnevnog ciklusa bila je 6320 ng.hr/ml (90% CI, 5990-6800 ng.hr/ml), za ciklus od 3 doze / 4 tjedna.

Distribucija

Pixuvri ima veliki volumen distribucije od 25,8 l a oko 50% se veže za proteine plazme.

Biotransformacija

Acetilirani metaboliti su najznačajniji produkti biotransformacije piksantrona. Međutim, in vitro, konverzija piksantrona u acetilirane metabolite pomoću NAT1 ili NAT2 bila je vrlo ograničena. Urinom se kod ljudi ovaj spoj uglavnom izlučuje nepromijenjen i u njemu su utvrđene vrlo male količine acetiliranih metabolita faze I i faze II. Stoga izgleda da metabolizacija nije bitan put eliminacije piksantrona. Acetilirani metaboliti bili su farmakološki inaktivni i metabolički stabilni.

Eliminacija

Ukupni plazma klirens piksantrona je umjeren do velik i iznosi 72,7 l/h, a izlučivanje putem bubrega je manje od 10% primijenjene doze unutar 0-24 sata. Terminalni poluvijek se kreće od 14,5 do 44,8 h sa

srednjom vrijednošću od 23,3 8,0 (n=14, CV=34%) i medijanom od 21,2 h. Zbog ograničene uloge bubrežnog klirensa, klirens plazme je uglavnom nerenalni. Pixuvri se može metabolizirati u jetri i/ili izlučiti u žuč. Budući da izgleda da mu je metabolizam ograničen, izlučivanje putem žuči nepromijenjenog piksantrona može predstavljati glavni put eliminacije. Jetreni klirens odgovara protoku plazme kroz jetru, ukazujući na visoku stopu izlučivanja putem jetre, dakle učinkoviti put eliminacije osnovne supstancije. U preuzimanju („uptake“) piksantrona u jetru vjerojatno sudjeluju aktivni transporteri OCT1 a u izlučivanju u žuč P-gp i BCRP.

Piksantron ima slabu ili nikakvu sposobnost inhibicije transportnih mehanizama P-gp, BCRP, i BSEP in vitro.

In vitro piksantron je inhibirao transport metformina pomoću OCT1, ali se ne očekuje da će inhibirati OTC1 in vivo u klinički relevantnim koncentracijama.

In vitro pixantrone je bio slab inhibitor preuzimanja transportera OATP1B1 i OATP1B3.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika piksantrona pokazuje linearnost u širokom rasponu doza, od 3 mg/m2 do 105 mg/m2.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

Primjećena je povezanost između ekspozicije plazme piksantronu i broja neutrofila.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Primijećena je trenutačna smrt u miševa nakon pojedinačne intravenske primjene Pixuvria u dozama od 29 mg/kg i 38 mg/kg (114 mg/m2, LD10). Primijećen je pad broja leukocita i eritrocita i promjene u koštanoj srži, slezeni, bubrezima i testisima. Slični nalazi nađeni su u štakora i pasa pri dozi od

116 mg/m2. U pasa se pojavila tahikardija i promjene u elektrokardiogramu (EKG) odmah nakon primjene lijeka.

U ispitivanjima ponavljane doze na miševima, štakorima i psima, glavni nalaz bila je mijelotoksičnost, nefrotoksičnost (osim u pasa) i oštećenje testisa.

U pasa, Pixuvri primjenjivan u dozi od 0,5 do 0,9 mg/kg kroz 6 ciklusa nije bio uzrok mortalitetu ili teškim kliničkim simptomima, uključujući promjene u EKG-u i tjelesnoj težini. Mužjaci su bili osjetljiviji na liječenje, posebno radi sniženja broja leukocita i trombocita (reverzibilno) i gubitka limfatičkog tkiva (slezena i timus), kao i naglašene toksičnosti za reproduktivne organe, kako se i očekivalo od citotoksičnih agenasa. S izuzetkom prolaznog porasta u ekspoziciji kod ženki nakon trećeg ciklusa, nije bilo istaknutih razlika u farmakokinetičkim parametrima. Mužjaci su pokazivali nešto višu ekspoziciju od ženki.

U pasa, srce nije bilo pogođeno liječenjem, jer nisu zabilježene promjene u EKG-u snimanom u različitim vremenskim intervalima tijekom liječenja, niti su primijećene makro- i mikropatološke promjene na srcu. Slično nije promijenjena ni funkcija bubrega niti su nastale histološke promjene na bubregu, kako tijekom 4-tjednog, tako i tijekom 26-tjednog ispitivanja.

Ispitan je kardiotoksični potencijal Pixuvria u usporedbi s jednako aktivnim dozama doksorubicina i mitoksantrona u miševa koji nisu prethodno liječeni i onih već liječenih doksorubicinom. Piksantrondimaleat, u dozi do 27 mg/kg dva puta tjedno kroz 4 tjedna nije inducirao kardiotoksične učinke, dok je mitoksantron, prema očekivanju, bio kardiotoksičan u svim ispitivanim dozama (0,6, 1,6, i 1,5 mg/kg). Pixuvri je inducirao laganu nefropatiju. Minimalna kardiotoksičnost Pixuvria također je dokazana u ponavljanim ciklusima liječenja s jednakim dozama.

Ispitivanja genotoksičnosti potvrdila su potencijal za klastogene učinke na stanicama sisavaca in vitro i in vivo. Pixurvi je bio mutagen u Amesovom testu, povećavajući broj kromosomskih aberacija u humanim limfocitima i uzrokovao porast učestalosti mikronukleusa in vivo.

Pixuvri je pokazao toksičnost u majke i fetusa u miševa i kunića, čak i u vrlo niskim dozama od 1,8 mg/kg, primijenjenim 9.-11. dan trudnoće. Više doze rezultirale su pobačajem ili potpunom

apsorpcijom embrija. Embriotoksičnost je bila karakterizirana smanjenom srednjom fetalnom težinom, fetalnim malformacijama i nepotpunom ili zakašnjelom osifikacijom u fetusa. Nisu provedena ispitivanja dugotrajne primjene na životinjama radi utvrđivanja kancerogenog potencijala Pixuvria. Nisu provedena ispitivanja podnošljivosti lokalne primjene.

Pokazalo se da Pixuvri izaziva fototoksički efekt na 3T3 stanicama in vitro.

U ispitivanju stvaranja kolonija u miševa, mijelotoksičnost Pixuvria i mitoksantrona primijenjenih u njihovim LD10 dozama (piksantrondimaleat 38 mg/kg i mitoksantron 6,1 mg/kg) bila je slična.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid laktoza hidrat

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH)

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica 5 godine

Rekonstituirana i razrijeđena otopina

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni je 24 sata na sobnoj temperaturi (15°C do 25°C) i uz izlaganje danjem svjetlu u standardnim polietilenskim (PE) vrećicama za infuziju.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako su se rekonstitucija i razrjeđivanje proveli u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C do 8°C).

Čuvati bočicu u vanjskoj kartonskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrijeđenje lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena bočica tipa I sa sivim čepom od butil gume s aluminijskim prstenom i crvenom plastičnom kapicom, koja sadrži 50 mg piksantrondimaleata što odgovara 29 mg piksantrona.

Veličina pakovanja od 1 bočice.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Rekonstitucija i razrjeđivanje

Na aseptički način rekonstituirajte svaku bočicu od 29 mg s 5 ml 0,9 %-tne otopine natrijevog klorida (9 mg/ml) za injekcije. Liofilizirani prašak trebao bi se potpuno otopiti za 60 sekundi uz protresanje. Tako nastaje tamnoplava otopina piksantrona u koncentraciji 5,8 mg/ml.

Aseptički uvucite volumen potreban za željenu dozu (bazirano na koncentraciji od 5,8 mg/ml) i prenesite u vrećicu za infuziju s 250 ml 0,9 %-tne otopine natrijevog klorida (9 mg/ml) za injekcije. Konačna koncentracija piksantrona u vrećici za infuziju trebala bi biti niža od 580 mikrograma/ml, temeljeno na unosu rekonstituiranog lijeka. Kompatibilnost s drugim otapalima nije utvrđena. Nakon prijenosa, dobro promiješajte sadržaj vrećice za infuziju. Mješavina mora biti bistra otopina tamnoplave boje.

Za vrijeme primjene razrijeđene otopine Pixuvria treba koristiti infuzijski filter s veličinom pora od 0,2 µm od polietersulfona.

Pixuvri je citotoksično sredstvo. Izbjegavajte kontakt s očima i kožom. Koristite rukavice, maske i zaštitne naočale kada rukujete Pixuvriom i za vrijeme postupka dekontaminacije.

Posebne mjere za zbrinjavanje

Pixuvri je namijenjen samo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal, uključujući materijal korišten u rekonstituciji lijeka, njegovom razrjeđivanju i primjeni, valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima koji se odnose na citotoksične tvari.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

CTI Life Sciences Limited

Highlands House

Basingstoke Road

Spencers Wood, Reading

Berkshire RG7 1NT

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/764/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 10. svibnja 2012. Datum posljednje obnove: 22. ožujka 2017.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept