Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Plegridy (peginterferon beta-1a) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L03AB13

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaPlegridy
ATK šifraL03AB13
Tvarpeginterferon beta-1a
ProizvođačBiogen Idec Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Plegridy 63 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Plegridy 94 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka od 63 mikrograma sadrži 63 mikrograma peginterferona beta-1a* u 0,5 ml otopine za injekciju.

Jedna napunjena štrcaljka od 94 mikrograma sadrži 94 mikrograma peginterferona beta-1a* u 0,5 ml otopine za injekciju.

Doza označava količinu interferona beta-1a u peginterferonu beta-1a, bez uzimanja u obzir vezane PEG skupine.

*Djelatna tvar, peginterferon beta-1a, je kovalentni konjugat interferona beta-1a proizvedenog u stanicama jajnika kineskog hrčka, s metoksipolietilenglikolom od 20 000 Daltona (20 kDa) preko poveznika O-2- metilpropionaldehida.

Jačina ovog lijeka ne smije se uspoređivati s nekim od drugih pegiliranih ili nepegiliranih proteina iste terapijske skupine. Za više informacija vidjeti dio 5.1.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna štrcaljka sadrži 0,13 mg natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra i bezbojna otopina s pH 4,5-5,1.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Plegridy je indiciran u odraslih bolesnika za liječenje relapsno remitirajuće multiple skleroze (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u liječenju multiple skleroze.

Djelotvornost Plegridyja dokazana je preko placeba. Nisu dostupni izravni usporedni podaci za Plegridy naspram nepegiliranog interferona beta ili podaci o djelotvornosti Plegridyja nakon prebacivanja s nepegiliranog interferona beta. To treba uzeti u obzir kod prebacivanja bolesnika između nepegiliranog i pegiliranog interferona. Molimo također vidjeti dio 5.1.

Doziranje

Preporučena doza Plegridyja je 125 mikrograma primijenjeno supkutanom injekcijom svaka 2 tjedna (14 dana).

Započinjanje liječenja

Općenito se preporučuje da bolesnik započinje liječenje s 1. dozom od 63 mikrograma (0. dan), zatim je poveća u 2. dozi na 94 mikrograma (14. dan), dosegnuvši 3. dozu kao punu dozu od 125 mikrograma (28. dan). Bolesnik nastavlja s punom dozom (125 mikrograma) svaka 2 tjedna (14 dana) nakon toga (vidjeti tablicu 1). Dostupno je početno pakiranje koje sadrži prve dvije doze (63 mikrograma i 94 mikrograma).

Tablica 1. Raspored titracije kod započinjanja

Doza

Vrijeme*

Količina (mikrogrami)

Oznaka štrcaljke

1. doza

0. dan

Narančasta

2. doza

14. dan

Plava

3. doza

28. dan

125 (puna doza)

Siva

*Dozirano svaka 2 tjedna (14 dana)

Titriranje doze na početku liječenja može pomoći da se ublaže simptomi nalik gripi koji se mogu pojaviti na početku liječenja interferonima. Profilaktička i istodobna primjena protuupalnih lijekova, analgetika i/ili antipiretika, može spriječiti ili ublažiti simptome nalik gripi koji se ponekad javljaju tijekom liječenja interferonom (vidjeti dio 4.8).

Ako se propusti doza, treba je primijeniti što je prije moguće.

Ako ima 7 dana ili više do sljedeće planirane doze: Bolesnici trebaju odmah primijeniti svoju propuštenu dozu. Liječenje se tada može nastaviti sa sljedećom dozom kao što je planirano.

Ako ima manje od 7 dana do sljedeće planirane doze: Bolesnici trebaju započeti novi 2-tjedni raspored doziranja počevši od dana kada su primijenili propuštenu dozu. Bolesnik ne smije primijeniti dvije doze Plegridyja unutar 7 dana.

Posebne populacije

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost Plegridyja u bolesnika preko 65 godina starosti nisu dovoljno ispitane zbog ograničenog broja takvih bolesnika u kliničkim ispitivanjima.

Oštećenje funkcije bubrega

Na temelju podataka iz ispitivanja za bolesnike s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrega te terminalnim bubrežnim zatajenjem nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Plegridy nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Plegridyja u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene u multiploj sklerozi. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Plegridy je namijenjen za supkutanu primjenu.

Preporučuje se da zdravstveni radnik poduči bolesnike o ispravnoj tehnici za samostalno davanje supkutane injekcije s napunjenom štrcaljkom. Bolesnike treba savjetovati da mijenjaju mjesta davanja supkutanih injekcija. Uobičajena mjesta davanja supkutanih injekcija su trbuh, ruke i bedra.

Svaka Plegridy napunjena štrcaljka je dostavljena s već pričvršćenom iglom. Napunjene štrcaljke su za jednokratnu upotrebu i treba ih baciti nakon upotrebe.

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Jednom kad se izvadi iz hladnjaka, Plegridy se mora ostaviti da se ugrije na sobnu temperaturu (oko 30 minuta) prije davanja injekcije. Vanjski izvori topline poput vruće vode ne smiju se koristiti za zagrijavanje Plegridyja.

Plegridy u napunjenoj štrcaljki se ne smije koristiti ako je tekućina obojena, zamućena ili ako sadrži plutajuće čestice. Tekućina u štrcaljki mora biti bistra i bezbojna.

4.3Kontraindikacije

-Preosjetljivost na prirodni ili rekombinantni interferon beta, peginterferon ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Započinjanje liječenja u trudnoći (vidjeti dio 4.6).

-Bolesnici koji trenutno boluju od teške depresije i/ili imaju suicidalne ideacije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Oštećenje jetre

Povišene razine jetrenih transaminaza, hepatitis, autoimuni hepatitis i rijetki slučajevi teškog zatajenja jetre zabilježeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Uočena su povišenja jetrenih enzima tijekom liječenja Plegridyjem. Kod bolesnika treba pratiti pojavu znakova oštećenja jetre (vidjeti dio 4.8).

Depresija

Plegridy treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s prethodnim depresivnim poremećajima (vidjeti dio

4.3). U populaciji s multiplom sklerozom depresija se javlja s povećanom učestalosti i povezana je s primjenom interferona. Bolesnike je potrebno savjetovati da odmah prijave svom liječniku bilo koji simptom depresije i/ili suicidalnih ideacija.

Bolesnike koji pokazuju simptome depresije treba pomno nadzirati tijekom liječenja i primjereno liječiti. Treba razmotriti odluku o prekidu liječenja Plegridyjem (vidjeti dio 4.8).

Reakcije preosjetljivosti

Ozbiljne reakcije preosjetljivosti su prijavljene kao rijetka komplikacija liječenja interferonom beta, uključujući i Plegridy. Ako se pojave ozbiljne reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8), mora se prekinuti

liječenje peginterferonom beta-1a (vidjeti dio 4.8).

Reakcije na mjestu injiciranja

Tijekom primjene supkutanih injekcija interferona beta zabilježene su reakcije na mjestu injiciranja uključujući nekrozu na mjestu injiciranja. Kako bi se smanjio rizik od reakcija na mjestu injiciranja, bolesnike treba uputiti o primjeni aseptičke tehnike davanja injekcije. Povremeno treba pregledati postupak samostalnog davanja injekcije od strane bolesnika, pogotovo ako je došlo do reakcije na mjestu injiciranja. Ako je bolesnik iskusio bilo kakvo oštećenje na koži, što može biti popraćeno oticanjem ili istjecanjem tekućine na mjestu injiciranja, bolesnika treba savjetovati da razgovara sa svojim liječnikom. Jedan bolesnik liječen Plegridyjem u kliničkom ispitivanju doživio je nekrozu na mjestu injiciranja. Odluka o tome treba li prekinuti liječenje nakon pojave nekroze na jednom mjestu, ovisi o opsegu nekroze (vidjeti dio 4.8).

Smanjenje broja perifernih krvnih stanica

Smanjenje broja perifernih krvnih stanica u svim linijama stanica, uključujući i rijetku pancitopeniju i tešku trombocitopeniju, zabilježeno je u bolesnika koji su primali interferon beta. Citopenije, uključujući i rijetku tešku neutropeniju i trombocitopeniju, primijećene su u bolesnika liječenih Plegridyjem. Bolesnike treba pratiti na simptome ili znakove smanjenja broja perifernih krvnih stanica (vidjeti dio 4.8).

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nefrotski sindrom

Slučajevi nefrotskog sindroma s različitim nefropatijama u podlozi, uključujući kolapsnu fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu (FSGS), bolest minimalnih promjena, (engl. minimal change disease, MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i membransku glomerulopatiju (MGN), zabilježeni su tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenima tijekom liječenja, a mogu se pojaviti i nakon nekoliko godina liječenja interferonom beta. Preporučuje se periodičko praćenje ranih znakova ili simptoma, npr. edema, proteinurije i oštećene funkcije bubrega, osobito u bolesnika s većim rizikom od bolesti bubrega. Potrebno je brzo liječenje nefrotskog sindroma i treba se razmotriti prestanak liječenja Plegridyjem.

Teško oštećenje funkcije bubrega

Potreban je oprez kod primjene Plegridyja u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

U bolesnika koji su primali interferon beta zabilježeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije (TMA), manifestirani kao trombotička trombocitopenična purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući i smrtne slučajeve. Događaji su zabilježeni u različitim vremenima tijekom liječenja, a mogu se pojaviti nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta. Rane kliničke značajke uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, vrućicu, simptome središnjeg živčanog sustava (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje bubrežne funkcije. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA, uključuju smanjen broja trombocita, povećanu razinu laktat dehidrogenaze (LDH) u serumu zbog hemolize i shistocite (fragmentirani eritrociti) u krvnom razmazu. Stoga, ako su opažena klinička obilježja TMA, peporučuje se daljnje testiranje razine trombocita u krvi, LDH u serumu, krvnih razmaza i bubrežne funkcije. Ako se dijagnosticira TMA, potrebno je hitno započeti liječenje (razmotriti plazmaferezu) i preporučuje se odmah prekinuti liječenje Plegridyjem.

Abnormalnosti u laboratorijskim nalazima

Abnormalnosti u laboratorijskim nalazima su povezane s primjenom interferona. Osim laboratorijskih testova koji su potrebni za normalno praćenje bolesnika s multiplom sklerozom, preporučuju se kompletna krvna slika i diferencijalna krvna slika, broj trombocita i biokemijske pretrage krvi, uključujući testove

jetrene funkcije (npr. aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransaminaza (ALT)), prije početka i u redovnim intervalima nakon uvođenja liječenja Plegridyjem, a zatim periodički u odsutnosti kliničkih simptoma.

Bolesnicima s mijelosupresijom može biti potrebno intenzivnije praćenje ukupnog broja krvnih stanica s diferencijalnom krvnom slikom i brojem trombocita.

Tijekom primjene lijekova koji sadrže interferon beta uočena je pojava hipotireoze i hipertireoze.

Bolesnicima koji su prethodno imali disfunkciju štitnjače preporučuje se redovni test funkcije štitnjače ili kako je klinički indicirano.

Epileptički napadaj

Plegridy treba s osobitom pozornošću davati bolesnicima koji su već imali epileptičke napadaje, bolesnicima koji se liječe antiepilepticima, posebno ako njihova epilepsija nije prikladno kontrolirana antiepilepticima

(vidjeti dio 4.8).

Bolesti srca

Pogoršanja srčanih bolesti su zabilježena u bolesnika koji primaju interferon beta. Incidencija kardiovaskularnih događaja bila je slična između skupine koja je primala Plegridy (125 mikrograma svaka 2 tjedna) i skupine koja je primala placebo (7% u svakoj skupini). Nije bilo prijavljenih ozbiljnih kardiovaskularnih događaja u bolesnika koji su primali Plegridy u ispitivanju ADVANCE. Međutim, kod bolesnika s postojećim značajnim srčanim bolestima, kao što su kongestivno zatajenje srca, koronarna bolest ili aritmija, mora se pratiti znakove pogoršanja srčane funkcije, posebice tijekom početka liječenja.

Imunogenost

Bolesnici mogu razviti protutijela na Plegridy. Podaci od bolesnika koji su liječeni do 2 godine Plegridyjem pokazuju da je manje od 1% (5/715) razvilo perzistentna neutralizirajuća protutijela na interferon beta-1a u peginterferonu beta-1a. Neutralizirajuća protutijela imaju potencijal smanjiti kliničku djelotvornost.

Međutim, razvoj protutijela protiv interferona u peginterferonu beta-1a nije imao zamjetan učinak na sigurnost i kliničku djelotvornost, iako je analiza bila ograničena niskom incidencijom imunogenosti.

3% bolesnika (18/681) razvilo je perzistentna protutijela na PEG skupinu u peginterferonu beta-1a. U provedenom kliničkom ispitivanju razvoj protutijela protiv PEG skupine peginterferona beta-1a nije imao zamjetan utjecaj na sigurnost ili kliničku djelotvornost (uključujući godišnju stopu recidiva, MR lezije i progresiju onesposobljenosti (invalidnosti).

Oštećenje funkcije jetre

Potreban je oprez i pomno praćenje kod primjene Plegridyja u bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Bolesnike treba pratiti na simptome oštećenja jetre, a naročito je potreban oprez ukoliko uzimaju interferone zajedno s drugim lijekovima koji su povezani s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

Sadržaj natrija

Svaka štrcaljka sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija te se stoga smatra da sadrži „zanemarive količine natrija“.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Klinička ispitivanja su pokazala da bolesnici s multiplom sklerozom smiju istovremeno primati Plegridy i kortikosteroide tijekom relapsa. Zabilježeno je da interferoni smanjuju aktivnost enzima ovisnih o jetrenom citokromu P450 u ljudi i životinja. Plegridy treba davati s osobitom pozornošću u kombinaciji s lijekovima koji imaju uzak terapijski indeks i čiji je klirens vrlo ovisan o sustavu

jetrenog P450 citokroma, primjerice s nekim skupinama antiepileptika i antidepresiva.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene koje su u reproduktivnoj dobi moraju poduzeti prikladne mjere kontracepcije. Ako tokom liječenja

Plegridyjem bolesnica zatrudni ili planira ostati trudna, potrebno ju je obavijestiti o mogućim opasnostima i razmotriti prekid liječenja (vidjeti dio 5.3). Kod bolesnica koje su prije početka liječenja imale visoku stopu relapsa, u slučaju trudnoće potrebno je procijeniti rizik od pojave teških relapsa koji bi mogli uslijediti nakon prekida liječenja Plegridyjem u odnosu na mogući povećani rizik od spontanog pobačaja ako bolesnica nastavi s uzimanjem tog lijeka.

Trudnoća

Podaci o primjeni Plegridyja u trudnoći su ograničeni. Dostupni podaci ukazuju na mogućnost povećanog rizika od spontanog pobačaja. Početak liječenja u trudnoći je kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se peginferferon beta-1a u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti razvoja ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje Plegridyjem.

Plodnost

Nema podataka o učincima peginferferona beta-1a na ljudsku plodnost. U vrlo visokim dozama prilikom testiranja na životinjama primijećen je anovulatorni učinak (vidjeti dio 5.3). Nema dostupnih podataka o učincima peginterferona beta-1a na mušku plodnost u životinja.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave glede središnjeg živčanog sustava povezane s korištenjem interferona beta mogle bi utjecati na sposobnost bolesnika da upravlja vozilima i radi sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave (veća incidencija nego placebo) na Plegridy u dozi od 125 mikrograma supkutanom injekcijom svaka 2 tjedna bile su eritem na mjestu injiciranja, bolest nalik gripi, pireksija, glavobolja, mijalgija, zimice, bol na mjestu injiciranja, astenija, pruritis na mjestu injiciranja i artralgija.

Najčešće prijavljena nuspojava koja je dovela do prekida liječenja u bolesnika liječenih Plegridyjem u dozi od 125 mikrograma supkutanom injekcijom svaka dva tjedna, bila je bolest nalik gripi (<1%).

Tablični popis nuspojava

U kliničkim je ispitivanjima ukupno 1468 bolesnika primalo Plegridy do 278 tjedana, pri čemu je ukupna izloženost bila jednaka 4217 bolesnik-godina. Od toga je 1285 bolesnika bilo liječeno Plegridyjem najmanje 1 godinu, 1124 bolesnika najmanje 2 godine, 947 bolesnika najmanje 3 godine, a 658 bolesnika najmanje

4 godine. Iskustvo iz ispitivanja ADVANCE u fazi koja je bila randomizirana i bez kontrolne skupine (2. godina) i iz produžetka ispitivanja ATTAIN (liječenje je trajalo do 4 godine) bilo je u skladu s iskustvom u 1. godini placebom kontrolirane faze ispitivanja ADVANCE.

Tablica sažeto prikazuje nuspojave (incidencija veća od placeba i razumna mogućnost uzročne povezanosti) kod 512 bolesnika liječenih Plegridyjem od 125 mikrograma supkutano svaka 2 tjedna, i 500 bolesnika koji su primali placebo do 48 tjedana.

Nuspojave su navedene prema MedDRA preferiranim pojmovima i razvrstane po MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Učestalost nuspojava u nastavku je izražena prema sljedećim kategorijama:

-vrlo često (≥1/10)

-često (≥1/100 i <1/10)

-manje često (≥1/1000 i <1/100)

-rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)

-vrlo rijetko (<1/10 000)

-nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

MedDRA – klasifikacija

Nuspojava

Kategorija učestalosti

organskih sustava

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

tromobocitopenija

manje često

 

 

 

 

trombotička mikroangiopatija

rijetko

 

uključujući trombotičku

 

 

trombocitopeničnu

 

 

purpuru/hemolitički uremički

 

 

sindrom*

 

Poremećaji imunološkog sustava

reakcije preosjetljivosti

manje često

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

vrlo često

 

epileptički napadaj

manje često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

plućna arterijska hipertenzija

nepoznato

i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

mučnina

često

 

povraćanje

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

pruritus

često

 

urtikarija

manje često

Poremećaji mišićno-koštanog

mijalgija

vrlo često

sustava i vezivnog tkiva

artralgija

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog

nefrotski sindrom,

rijetko

sustava

glomerulonefritis

 

Opći poremećaji i reakcije na

eritem na mjestu injiciranja

vrlo često

mjestu primjene

simptomi nalik gripi

 

 

pireksija

 

 

zimica

 

 

bol na mjestu injiciranja

 

 

astenija

 

 

pruritis na mjestu injiciranja

 

 

hipertermija

često

 

bol

 

 

edem na mjestu injiciranja

 

 

toplina na mjestu injiciranja

 

 

hematom na mjestu injiciranja

 

 

osip na mjestu injiciranja

 

 

oticanje na mjestu injiciranja

 

 

promjena boje na mjestu

 

 

injiciranja

 

 

upala na mjestu injiciranja

 

 

nekroza na mjestu injiciranja

rijetko

Pretrage

povišena tjelesna temperatura

često

 

povišena alanin aminotransferaza

 

 

povišena aspartat

 

 

aminotransferaza

 

 

povišena gama glutamil

 

 

 

MedDRA – klasifikacija

Nuspojava

Kategorija učestalosti

organskih sustava

 

 

 

transferaza

 

 

sniženje hemoglobina

 

 

smanjenje broja trombocita

manje često

 

smanjenje broja leukocita

često

Psihijatrijski poremećaji

depresija

često

*Značajka klase lijekova koji sadrže interferon beta (vidjeti dio 4.4)

Značajka klase lijekova koji sadrže interferon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija.

Opis odabranih nuspojava

Simptomi nalik gripi

Bolest nalik gripi doživjelo je 47% bolesnika koji su primali 125 mikrograma Plegridyja svaka 2 tjedna i 13% bolesnika koji su dobivali placebo. Incidencija simptoma nalik gripi (npr. bolest nalik gripi, zimica, hiperpireksija, mišićno-koštana bol, mijalgija, bol, pireksija) bila je najviša na početku liječenja, a općenito se smanjila tijekom prvih 6 mjeseci. Od bolesnika koji su prijavili simptome nalik gripi, 90% ih je prijavilo kao blage ili umjerene težine. Nijedan takav slučaj se nije smatrao ozbiljnim po prirodi. Manje od 1% bolesnika koji su primali Plegridy tijekom placebom kontrolirane faze ispitivanja ADVANCE, prekinulo je liječenje zbog simptoma nalik gripi. U otvorenom ispitivanju provedenom u bolesnika koji su prebačeni s terapije interferonom beta na Plegridy procijenjeni su početak i trajanje profilaktički liječenih simptoma nalik gripi. U bolesnika sa simptomima nalik gripi, medijan vremena do nastupa simptoma iznosio je 10 sati (interkvartilni raspon od 7 do 16 sati) nakon injekcije, a medijan trajanja 17 sati (interkvartilni raspon

od 12 do 22 sata).

Reakcije na mjestu injiciranja

Reakcije na mjestu injiciranja (npr. eritem na mjestu injiciranja, bol, svrbež, ili edem) prijavilo je 66% bolesnika koji su primali 125 mikrograma Plegridyja svaka 2 tjedna u usporedbi s 11% bolesnika koji su primali placebo. Eritem na mjestu injiciranja je bio najčešće prijavljena reakcija na mjestu injiciranja. Od bolesnika koji su prijavili reakcije na mjestu injiciranja 95% ih je prijavilo kao blage ili umjerene težine.

Jedan bolesnik od 1468 bolesnika koji su primali Plegridy u kliničkim ispitivanjima doživio je nekrozu na mjestu injiciranja što je riješeno standardnim liječenjem.

Abnormalnosti jetrenih transaminaza

Incidencija povećanih razina jetrenih transaminaza bila je veća u bolesnika koji su primali Plegridy u usporedbi s placebom. Većina povišenih razina enzima su bile <3 puta gornje granice normale (GGN) Povišenje alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze (> 5 puta GGN), zabilježeno je u 1% i u <1% bolesnika koji su primali placebo, odnosno 2% i u <1% bolesnika liječenih Plegridyjem. Povišenja serumskih jetrenih transaminaza u kombinaciji s povišenim bilirubinom zabilježeno je u dva bolesnika koji su imali abnormalnosti jetrenih testova već i prije primanja Plegridyja u kliničkim ispitivanjima. U oba slučaja došlo je do regresije laboratorijskih abnormalnosti nakon prekida liječenja Plegridyjem.

Hematološki poremećaji

Smanjenja broja bijelih krvnih stanica od <3,0 x 109/l opažena su u 7% bolesnika koji su primali Plegridy i u 1% koji su primali placebo. Srednja vrijednost broja leukocita ostala je u granicama normale u bolesnika liječenih Plegridyjem. Smanjenje broja bijelih krvnih stanica nije bilo povezano s povećanim rizikom od infekcije ili ozbiljnih infekcija. Incidencija potencijalno klinički značajnog pada broja limfocita (<0,5 x 109/l)

(<1%), broja neutrofila (≤ 1,0 x 109/l) (<1%), i broja trombocita (≤ 100 x 109/l) (≤ 1%) bila je slična u bolesnika liječenih Plegridyjem u odnosu na bolesnike koji su primali placebo. Dva ozbiljna slučaja zabilježena su u bolesnika liječenih Plegridyjem: jedan bolesnik (<1%) doživio je tešku trombocitopeniju (broj trombocita <10 x 109/l), a drugi bolesnik (<1%) razvio je tešku neutropeniju (broj neutrofila <0,5 x 109/l). U oba bolesnika, broj stanica se oporavio nakon prekida liječenja Plegridyjem. Blagi pad srednje vrijednosti broja crvenih krvnih stanica uočen je u bolesnika liječenih Plegridyjem. Incidencija potencijalno

klinički značajnog smanjenja broja crvenih krvnih stanica (<3,3 x 1012/l) bila je slična u bolesnika liječenih

Plegridyjem u usporedbi s bolesnicima koji su dobivali placebo.

Reakcije preosjetljivosti

Slučajeve preosjetljivosti prijavilo je 16% bolesnika koji su primali 125 mikrograma Plegridyja svaka 2 tjedna i 14% bolesnika koji su dobivali placebo. Manje od 1% od bolesnika liječenih Plegridyjem je doživjelo ozbiljan slučaj preosjetljivosti (npr. angioedem, urtikarija) i oporavili su se odmah nakon liječenja antihistaminicima i/ili kortikosteroidima.

Depresija i suicidalne ideacije

Ukupna incidencija štetnih događaja vezanih uz depresiju i suicidalne ideacije bila je 8% za obje skupine, skupinu koja je dobivala 125 mikrograma Plegridyja svaka 2 tjedna i placebo skupinu. Incidencija ozbiljnih događaja vezanih uz depresiju i suicidalne ideacije bila je slična i niska (<1%) za obje skupine, skupinu koja je dobivala 125 mikrograma Plegridyja svaka 2 tjedna i placebo skupinu.

Epileptički napadaj

Incidencija događaja epileptičkog napadaja bila je niska i usporediva u bolesnika koji su dobivali Plegridy (125 mikrograma svaka 2 tjedna) i bolesnika koji su dobivali placebo (<1% u svakoj skupini).

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama i do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U slučajevima predoziranja, bolesnike se može hospitalizirati radi promatranja te treba uvesti prikladno suportivno liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici i imunomodulatori; imunostimulansi; interferoni, ATK oznaka: L03AB13

Plegridy je interferon beta-1a konjugiran s jednom, linearnom molekulom metoksipoli(etilenglikol)-O-2- metilpropionaldehida od 20 000 Da (20 kDa mPEG-O-2-metilpropionaldehid) sa stupnjem supstitucije od 1 mola polimera po molu proteina. Prosječna molekularna masa je približno 44 kDa od čega proteinski dio zauzima približno 23 kDa.

Mehanizam djelovanja

Točan mehanizam djelovanja peginterferona beta-1a u multiploj sklerozi (MS) nije poznat. Plegridy se veže na receptore interferona tipa I na površini stanica, te izaziva slijed intracelularnih zbivanja vodeći do

ekspresije gena koje regulira interferon. Biološki učinci koji mogu biti posredovani Plegridyjem, uključuju povećanu ekspresiju protuupalnih citokina (npr. IL-4, IL-10, IL-27), smanjenu ekspresiju proupalnih citokina (npr. IL-2, IL-12, IFNγ, TNFα) i inhibiciju migracije aktiviranih T stanica preko krvno-moždane barijere; no mogu biti uključeni i dodatni mehanizmi. Nije poznato je li mehanizam djelovanja Plegridyja u MS-u isti kao prethodno opisan slijed bioloških učinka, jer patofiziologija MS-a nije u potpunosti razjašnjena.

Farmakodinamički učinci

Plegridy je interferon beta-1a konjugiran s jednom, linearnom molekulom metoksipoli(etilenglikola) od 20 kDa na alfa-amino skupini N-terminalnog kraja aminokiseline.

Interferoni pripadaju skupini prirodnih proteina koje stvaraju stanice kao odgovor na biološke i kemijske stimulanse, te posreduju u brojnim staničnim odgovorima koji su klasificirani kao protuvirusni, protuproliferativni, i imunomodulacijski odgovori. Farmakološka svojstva Plegridyja su u skladu s onima od interferona beta-1a i vjeruje se da su posredovana proteinskim dijelom molekule.

Farmakodinamički odgovori su procijenjeni mjerenjem indukcije gena koji odgovaraju na interferon, uključujući gene koji kodiraju 2′,5′-oligoadenilat sintetazu (2′,5′-OAS), miksovirus otporni protein A (MxA), i nekoliko kemokina i citokina, kao i neopterin (D-eritro-1, 2, 3-trihidroksipropilpterin), proizvod enzima GTP-ciklohidrolze I kojeg inducira interferon. Indukcija gena u zdravih ljudi bila je veća u odnosu na vršnu razinu i izloženost (površina ispod krivulje učinka) za Plegridy u usporedbi s nepegiliranim interferonom beta-1a (IM), kada su oba dana u dozi iste aktivnosti (6 MIU). Trajanje tog odgovora bilo je održano i produljeno za Plegridy, s povišenjima detektiranim do 15 dana u odnosu na 4 dana za nepegilirani interferon beta-1a. Povećane koncentracije neopterina zabilježene su i u zdravih ispitanika i u bolesnika s multiplom sklerozom liječenih Plegridyjem, s održanim i produljenim povišenjem tijekom 10 dana u odnosu na 5 dana za nepegilirani interferon beta-1a. Koncentracije neopterina se vraćaju na početno stanje nakon 2-tjednog intervala doziranja.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost Plegridyja je ocijenjena iz placebom kontrolirane prve godine 2-godišnjeg, randomiziranog, dvostruko slijepog kliničkog ispitivanja u bolesnika s relapsnom remitirajućom multiplom sklerozom (RRMS) (ispitivanje ADVANCE). 1512 bolesnika bilo je randomizirano i primali su dozu od 125 mikrograma Plegridyja injiciranog supkutano svakih 2 (n = 512) ili 4 (n = 500) tjedna u usporedbi s placebom (n = 500).

Primarni ishod bila je godišnja stopa recidiva (engl. annualised relapse rate, ARR) tijekom 1 godine. Dizajn ispitivanja i demografija bolesnika prikazani su u tablici 2.

Nema podataka iz ispitivanja za kliničku djelotvornost i sigurnost koja bi izravno uspoređivala pegilirani s nepegiliranim interferonom beta-1a, ili kod bolesnika koji su prebacivani s nepegiliranog na pegilirani interferon.

Tablica 2. Dizajn ispitivanja

Dizajn ispitivanja

Anamneza

Bolesnici s RRMS-om, s najmanje 2 relapsa u

 

prethodne 3 godine, i 1 relapsom u prethodnoj godini

 

s EDSS ocjenom ≤ 5,0

Praćenje

1 godina

Ispitivana populacija

83% bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

 

47% ≥2 relapsa u prethodnoj godini

 

38% s najmanje 1 Gd+ lezijom na početku

 

92% ≥9 T2 lezija na početku

 

16% EDSS ≥4

 

17% prethodno liječeni

Značajke na početku ispitivanja

 

Srednja dob (godine)

Srednja vrijednost/medijan trajanja bolesti (godine)

3,6/2,0

Srednja vrijednost relapsa u prošle 3 godine

2,5

Srednja ocjena EDSS-a na početku

2,5

EDSS (Expanded Disability Status Scale): Proširena ocjenska ljestvica onesposobljenosti Gd+: gadolinij pozitivan

Plegridy davan svaka 2 tjedna značajno je smanjio godišnju stopu relapsa (ARR) za 36% u odnosu na placebo (p = 0,0007) nakon jedne godine (tablica 3), s dosljednim smanjenjima ARR opaženima u podskupinama definiranim demografskim obilježjima i obilježjima bolesti na početku ispitivanja. Plegridy je također značajno smanjio rizik od relapsa za 39% (p = 0,0003), rizik od kontinuirane progresije onesposobljenosti potvrđen nakon 12 tjedna za 38% (p=0,0383) i nakon 24 tjedna (post-hoc analiza) za 54% (p=0,0069), broj novih ili novo povećanih T2 lezija za 67% (p<0,0001), broj Gd pozitivnih lezija za 86% (p <0,0001) i broj novih T1 hipointenzivnih lezija za 53% (p<0,0001) u usporedbi s placebom. Učinak liječenja uočen je već nakon 6 mjeseci, pri čemu je primjena 125 mikrograma Plegridyja svaka dva tjedna pokazala smanjenje od 61% (p<0,0001) novih ili novo povećanih T2 lezija u usporedbi s placebom. Prema stopi relapsa i MR kao ishodima, primjena 125 mikrograma Plegridyja svaka dva tjedna pokazala je brojčano veći učinak liječenja nego Plegridy u režimu doziranja od svaka četiri tjedna nakon 1 godine.

Rezultati tijekom 2 godine potvrdili su da je djelotvornost održana i nakon placebom kontrolirane prve godine ispitivanja. Bolesnici izloženi Plegridyju svaka 2 tjedna pokazali su statistički značajna smanjenja u odnosu na bolesnike koji su bili izloženi Plegridyju svaka 4 tjedna tijekom 2 godine u post-hoc analizi ishoda uključujući ARR (24%, p=0,0209), rizik od relapsa (24%, p=0,0212), rizik od progresije onesposobljenosti potvrđen u 24. tjednu (36%, p=0,0459), i MR ishode (nove/povećane T2 60%, Gd+ 71%, i nove T1 hipointenzivne lezije 53%; p <0,0001 za sve). U produžetku ispitivanja ATTAIN, klinička i MR mjerenja aktivnosti multiple skleroze pokazala su da se dugoročna djelotvornost Plegridyja održala uz kontinuirano liječenje do 4 godine. Od ukupno 1468 bolesnika, njih 658 nastavilo je liječenje Plegridyjem najmanje 4 godine.

Rezultati tog ispitivanja prikazani su u tablici 3.

Tablica 3. Klinički i MR rezultati

 

Placebo

Plegridy

Plegridy

 

 

125 mikrograma

125 mikrograma

 

 

svaka 2 tjedna

svaka 4 tjedna

Klinički ishodi

 

 

 

N

Godišnja stopa relapsa

0,397

0,256

0,288

Omjer stopa

 

0,64

0,72

95% CI

 

0,50 – 0,83

0,56 – 0,93

P-vrijednost

 

p=0,0007

p=0,0114

Udio ispitanika s relapsom

0,291

0,187

0,222

 

 

 

 

HR

 

0,61

0,74

95% CI

 

0,47 – 0,80

0,57 – 0,95

P-vrijednost

 

p=0,0003

p=0,020

Udio s potvrđenom progresijom

0,105

0,068

0,068

onesposobljenosti u 12. tjednu*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0,62

0,62

95% CI

 

0,40 – 0,97

0,40 – 0,97

P-vrijednost

 

p=0,0383

p=0,0380

Udio s potvrđenom progresijom

0,084

0,040

0,058

onesposobljenosti u 24. tjednu*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0,46

0,67

95% CI

 

(0,26 – 0,81)

(0,41 – 1,10)

P-vrijednost

 

p=0,0069

p=0,1116

MR ishodi

 

 

 

N

 

 

 

 

Srednja vrijednost [medijan] broja novih ili

13,3 [6,0]

4,1 [1,0]

9,2 [3,0]

novo povećanih T2 hiperintenzivnih lezija

(0 – 148)

(0 – 69)

(0 – 113)

(raspon)

 

 

 

srednja vrijednost omjera lezija (95%

 

0,33 (0,27, 0,40)

0,72 (0,60, 0,87)

CI)

 

 

 

P-vrijednost

 

p≤0,0001

p=0,0008

Srednja vrijednost [medijan] broja Gd+

1,4^ [0,0]

0,2 [0,0]

0,9 [0,0]

lezija (raspon)

(0 – 39)

(0 – 13)

(0 – 41)

% smanjenja naspram placeba

 

P-vrijednost

 

p<0,0001

p=0,0738

Srednja vrijednost [medijan] broja novih

3,8 [1,0]

1,8 [0,0]

3,1 [1,0]

T1 hipointenzivnih lezija (raspon)

(0 – 56)

(0 – 39)

(0 – 61)

% smanjenja u usporedbi s placebom

 

P-vrijednost

 

p<0,0001

0,0815

HR (Hazard Ratio): Omjer hazarda

 

 

 

CI: Interval pouzdanosti

* Kontinuirana progresija onesposobljenosti definirana je kao povećanje početnog EDSS ≥ 1 za najmanje 1 bod ili 1,5 bodova povećanja za bolesnike s početnim EDSS = 0, održano kroz 12/24 tjedna.

^n=477

Bolesnici čije liječenje nije uspjelo u prethodnoj MS terapiji nisu bili uključeni u ispitivanje.

Podskupine bolesnika s višom aktivnošću bolesti definirane su prema kriterijima relapsa i MR-a, kao što je navedeno niže, sa sljedećim rezultatima djelotvornosti:

-Za bolesnike s ≥ 1 relapsa u prethodnoj godini i ≥ 9 T2 lezija ili ≥ 1 Gd+ lezija (n=1401), godišnja je stopa relapsa nakon 1 godine bila 0,39 za placebo, 0,29 za Plegridy svaka 4 tjedna i 0,25 za Plegridy svaka 2 tjedna.

Rezultati su u toj podskupini bili u skladu s onima u cjelokupnoj populaciji.

-Za bolesnike s ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini i najmanje 1 Gd+ lezijom (n=273), godišnja je stopa relapsa nakon 1 godine bila 0,47 za placebo, 0,35 za Plegridy svaka 4 tjedna i 0,33 za Plegridy svaka 2 tjedna.

Rezultati su u toj podskupini bili numerički u skladu s onima u cjelokupnoj populaciji, ali ne statistički značajni.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Plegridy u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju multiple skleroze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Poluvijek peginterferona beta-1a u serumu je produljen u usporedbi s nepegiliranim interferonom beta-1a. Serumska koncentracija peginterferona beta-1a je proporcionalna dozi u rasponu od 63 do 188 mikrograma kao što je zabilježeno u ispitivanju jedne doze i višestrukih doza u zdravih ispitanika. Farmakokinetika opažena u bolesnika s multiplom sklerozom bila je dosljedna farmkokinetici opaženoj kod zdravih ispitanika.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene peginterferona beta-1a u bolesnika s multiplom sklerozom, vršna koncentracija je postignuta između 1 do 1,5 dana nakon primjene doze. Opažena Cmax (srednja vrijednost ± SE) je bila 280 ± 79 pg/ml nakon ponovljenog doziranja od 125 mikrograma svaka dva tjedna.

Supkutano injiciranje peginterferona beta-1a rezultiralo je otprilike u 4, 9, i 13 puta višim vrijednostima izloženosti (AUC168h) i u otprilike 2, 3,5 i 5 puta višim Cmax, nakon primjene jednokratne doze od 63 (6MIU), 125 (12MIU), odnosno 188 (18MIU) mikrograma u usporedbi s intramuskularnim primjenom od 30 (6MIU) mikrograma nepegiliranog interferona beta-1a.

Distribucija

Nakon ponovljenog doziranja doze od 125 mikrograma svaka dva tjedna supkutanom primjenom, volumen distribucije bez korekcije za bioraspoloživost (srednja vrijednost ± SE) bio je 481 ± 105 l.

Biotransformacija i eliminacija

Pretpostavlja se da je urinarni (renalni) klirens glavni put izlučivanja Plegridyja. Postupak kovalentnog vezanja PEG skupine na protein može mijenjati in vivo svojstva nemodificiranog proteina, uključujući smanjenje bubrežnog klirensa i smanjenu proteolizu čime se produljuje njegov poluvijek u cirkulaciji. U skladu s tim, poluvijek (t1/2) peginterferona beta-1a je oko 2 puta dulji nego poluvijek nepegiliranog interferona beta-1a u zdravih dobrovoljaca. U bolesnika s multiplom sklerozom, t1/2 (srednja vrijednost ± SE) peginterferona beta-1a bio je 78 ± 15 sati u stanju dinamičke ravnoteže. Srednja vrijednost klirensa peginterferona beta-1a u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 4,1 ± 0,4 l/sat.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanje s jednom dozom u zdravih ispitanika i ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega

(blago, umjereno i teško oštećenje funkcije bubrega, kao i ispitanici s terminalnim stanjem bubrežne bolesti) pokazali su frakcijsko povećanje AUC (13-62%) i Cmax (42-71%) u ispitanika s blagim oštećenjem bubrega (procijenjena stopa glomerularne filtracije 50 do ≤ 80 ml/min/1,73m2), umjerenim oštećenjem bubrega

(procijenjena stopa glomerularne filtracije 30 do <50 ml/min/1,73m2) i teškim oštećenjem bubrega (procijenjena stopa glomerularne filtracije <30 ml/min/1,73m2), u odnosu na ispitanike s normalnom bubrežnom funkcijom (procijenjena stopa glomerularne filtracije > 80 ml/min/1,73m2). Ispitanici u završnoj fazi bolesti bubrega kojima je potrebna hemodijaliza 2-3 puta tjedno, pokazali su sličan AUC i Cmax u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Jedna hemodijaliza smanjuje koncentraciju peginterferona beta-1a za oko 24%, što ukazuje da hemodijaliza djelomično uklanja peginterferon beta-1a iz sistemske cirkulacije.

Jetrena funkcija

Farmakokinetika peginterferona beta-1a nije procijenjena u bolesnika koji imaju insuficijenciju jetre.

Starije osobe

Kliničko iskustvo s bolesnicima u dobi iznad 65 godina je ograničeno. Međutim, rezultati farmakokinetičke analize populacije (u bolesnika do 65 godine) ukazuju da dob ne utječe na klirens peginterferona beta-1a.

Spol

U farmakokinetičkoj analizi populacije s peginterferonom beta-1a nije pronađen utjecaj spola na farmakokinetiku.

Rasa

U farmakokinetičkoj analizi populacije s peginterferonom beta-1a nije pronađen utjecaj rase na farmakokinetiku.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksičnost

Nakon ponovljene supkutane primjene peginterferona beta-1a u rhesus majmuna u dozama do 400 puta (na temelju izloženosti, AUC) većima od preporučene terapijske doze; nije bilo drugih učinka osim poznatih blagih farmakoloških odgovora rhesus majmuna na interferon beta-1a opaženih poslije prve i druge tjedne doze. Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza bila su ograničena na 5 tjedana, jer je izloženost bila znatno smanjena od 3. tjedna nadalje, zbog stvaranja protutijela protiv lijeka na ljudski interferon beta-1a u rhesus majmuna. Stoga, dugotrajna sigurnost kronične primjene Plegridyja u bolesnika se ne može procijeniti na temelju tih istraživanja.

Mutageneza

Peginterferon beta-1a nije mutagen kada se testira u in vitro testu bakterijske reverzne mutacije (Ames) i nije bio klastogen u in vitro testu s ljudskim limfocitima.

Kancerogeneza

Kancerogenost peginterferona beta-1a nije ispitana u životinja. Na temelju poznate farmakologije interferona beta-1a i kliničkog iskustva s interferonom beta, očekuje se da je potencijal za kancerogenost malen.

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivna toksičnost peginterferona beta-1a nije ispitana u skotnih životinja. Ispitivanja plodnosti i razvoja u rhesus majmuna provedena su s nepegilirarnim interferonom beta-1a. Kod vrlo visokih doza, opaženi su anovulatorni i abortivni učinci u životinja. Nema dostupnih podataka o potencijalnim učincima peginterferona beta-1a na mušku plodnost. Nakon ponovljenog doziranja peginterferona beta-1a spolno zrelim ženkama majmuna, zabilježeni su učinci na duljinu trajanja menstrualnog ciklusa i razine progesterona. Pokazalo se da su učinci na duljinu menstrualnog ciklusa reverzibilni. Nije poznato vrijedi li ekstrapolacija ovih nekliničkih podatka na ljude.

Podaci iz istraživanja s drugim spojevima interferona beta nisu pokazali teratogeni potencijal. Dostupni podaci o učincima interferona beta-1a u pre i postnatalnom razdoblju su ograničeni.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev acetat trihidrat acetatna kiselina, ledena L-argininklorid polisorbat 20

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

Plegridy se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 oC) do 30 dana ukoliko se čuva zaštićen od svjetlosti. Ako se Plegridy čuvao na sobnoj temperaturi ukupno 30 dana, mora se upotrijebiti ili baciti. Ako nije poznato je li Plegridy bio čuvan na sobnoj temperaturi 30 dana ili više, mora se baciti.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Vidjeti dio 6.3 za dodatne informacije o čuvanju na sobnoj temperaturi (do 25°C).

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka volumena 1 ml od stakla (tip I) s brombutilnim gumenim čepom i termoplastičnim i polipropilenskim krutim štitnikom igle, koja sadrži 0,5 ml otopine.

Početno pakiranje Plegridyja sadrži 1 napunjenu štrcaljku od 63 mikrograma (narančasto označena štrcaljka, 1. doza) i 1 napunjenu štrcaljku od 94 mikrograma (plavo označena štrcaljka, 2. doza) u zatvorenim plastičnim spremnicima.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/934/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. srpnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Plegridy 125 mikrograma u otopini za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka od 125 mikrograma sadrži 125 mikrograma peginterferona beta-1a* u 0,5 ml otopine za injekciju.

Doza označava količinu interferona beta-1a u peginterferonu beta-1a, bez uzimanja u obzir vezane PEG skupine.

*Djelatna tvar, peginterferon beta-1a, je kovalentni konjugat interferona beta-1a proizvedenog u stanicama jajnika kineskog hrčka, s metoksi polietilenglikolom od 20 000 Daltona (20 kDa) preko poveznika O-2- metilpropionaldehida.

Jačina ovog lijeka ne smije se uspoređivati s nekim od drugih pegiliranih ili nepegiliranih proteina iste terapijske skupine. Za više informacija vidjeti dio 5.1.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna štrcaljka sadrži 0,13 mg natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra i bezbojna otopina s pH 4,5-5,1.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Plegridy je indiciran u odraslih bolesnika za liječenje relapsno remitirajućee multiple skleroze (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u liječenju multiple skleroze.

Djelotvornost Plegridyja dokazana je preko placeba. Nisu dostupni izravni usporedni podaci za Plegridy naspram nepegiliranog interferona beta ili podaci o djelotvornosti Plegridyja nakon prebacivanja s nepegiliranog interferona beta. To treba uzeti u obzir kod prebacivanja bolesnika između nepegiliranog i pegiliranog interferona. Molimo također vidjeti dio 5.1.

Doziranje

Preporučena doza je 125 mikrograma primijenjenosupkutanom injekcijom svaka 2 tjedna (14 dana).

Započinjanje liječenja

Općenito se preporučuje da bolesnik započinje liječenje s 1. dozom od 63 mikrograma (0. dan), zatim je poveća u 2. dozi na 94 mikrograma (14. dan), dosegnuvši 3. dozu kao punu dozu od 125 mikrograma (28. dan). Bolesnik nastavlja s punom dozom (125 mikrograma) svaka 2 tjedna (14 dana) nakon toga (vidjeti tablicu 1). Dostupno je početno pakiranje koje sadrži prve dvije doze (63 mikrograma i 94 mikrograma).

Tablica 1. Raspored titracije kod započinjanja

Doza

Vrijeme*

Količina (mikrogrami)

Oznaka štrcaljke

1. doza

0. dan

Narančasta

2. doza

14. dan

Plava

3. doza

28. dan

125 (puna doza)

Siva

*Dozirano svaka 2 tjedna (14 dana)

Titriranje doze na početku liječenja može pomoći da se ublaže simptomi nalik gripi koji se mogu pojaviti na početku liječenja interferonima. Profilaktička i istodobna primjena protuupalnih lijekova, analgetika i/ili antipiretika, može sprječiti ili ublažiti simptome nalik gripi koji se ponekad javljaju tijekom liječenja interferonom (vidjeti dio 4.8).

Ako se propusti doza, treba je primijeniti što je prije moguće.

Ako ima 7 dana ili više do sljedeće planirane doze: Bolesnici trebaju odmah primijeniti svoju propuštenu dozu. Liječenje se tada može nastaviti sa sljedećom dozom kao što je planirano.

Ako ima manje od 7 dana do sljedeće planirane doze: Bolesnici trebaju započeti novi 2-tjedni raspored doziranja počevši od dana kada su primijenili propuštenu dozu. Bolesnik ne smije primijeniti dvije doze Plegridyja unutar 7 dana.

Posebne populacije

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost Plegridyja u bolesnika preko 65 godina starosti nisu dovoljno ispitane zbog ograničenog broja takvih bolesnika u kliničkim ispitivanjima.

Oštećenje funkcije bubrega

Na temelju podataka iz ispitivanja za bolesnike s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrega te terminalnim bubrežnim zatajenjem nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrega. (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Plegridy nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Plegridyja u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene u multiploj sklerozi. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Plegridy je namijenjen za supkutanu primjenu.

Preporučuje se da zdravstveni radnik poduči bolesnike o ispravnoj tehnici za samostalno davanje supkutane injekcije s napunjenom štrcaljkom. Bolesnike treba savjetovati da mijenjaju mjesta davanja supkutanih injekcija. Uobičajena mjesta davanja supkutanih injekcija su trbuh, ruke i bedra.

Svaka Plegridy napunjena štrcaljka je dostavljena s već pričvršćenom iglom. Napunjene štrcaljke su za jednokratnu upotrebu i treba ih baciti nakon upotrebe.

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Jednom kad se izvadi iz hladnjaka, Plegridy mora ostaviti da se ugrije na sobnu temperaturu (oko 30 minuta) prije davanja injekcije. Vanjski izvori topline poput vruće vode ne smiju se koristiti za zagrijavanje

Plegridyja.

Plegridy u napunjenoj štrcaljki se ne smije koristiti ako je tekućina obojena, zamućena ili ako sadrži plutajuće čestice. Tekućina u štrcaljki mora biti bistra i bezbojna.

4.3 Kontraindikacije

-Preosjetljivost na prirodni ili rekombinantni interferon beta, peginterferon ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Započinjanje liječenja u trudnoći (vidjeti dio 4.6).

-Bolesnici koji trenutno boluju od teške depresije i/ili imaju suicidalne ideacije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Oštećenje jetre

Povišene razine jetrenih transaminaza, hepatitis, autoimuni hepatitis i rijetki slučajevi teškog zatajenja jetre zabilježeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Uočena su povišenja jetrenih enzima tijekom liječenja Plegridyjem. Kod bolesnika treba pratiti pojavu znakova oštećenja jetre (vidjeti dio 4.8).

Depresija

Plegridy treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s prethodnim depresivnim poremećajima (vidjeti dio

4.3). U populaciji s multiplom sklerozom depresija se javlja s povećanom učestalosti i povezana je s primjenom interferona. Bolesnike je potrebno savjetovati da odmah prijave svom liječniku bilo koji simptom depresije i/ili suicidalnih ideacija.

Bolesnike koji pokazuju simptome depresije treba pomno nadzirati tijekom liječenja i primjereno liječiti. Treba razmotriti odluku o prekidu liječenja Plegridyjem (vidjeti dio 4.8).

Reakcije preosjetljivosti

Ozbiljne reakcije preosjetljivosti su prijavljene kao rijetka komplikacija liječenja interferonom beta, uključujući i Plegridy. Ako se pojave ozbiljne reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8), mora se prekinuti liječenje peginterferon beta-1a (vidjeti dio 4.8).

Reakcije na mjestu injiciranja

Tijekom primjene supkutanih injekcija interferona beta zabilježene su reakcije na mjestu injiciranja uključujući nekrozu na mjestu injiciranja. Kako bi se smanjio rizik od reakcija na mjestu injiciranja, bolesnike treba uputiti o primjeni aseptičke tehnike davanja injekcije. Povremeno treba pregledati postupak samostalnog davanja injekcije od strane bolesnika, pogotovo ako je došlo do reakcije na mjestu injiciranja. Ako je bolesnik iskusio bilo kakvo oštećenje na koži, što može biti popraćeno oticanjem ili istjecanjem tekućine na mjestu injiciranja, bolesnika treba savjetovati da razgovara sa svojim liječnikom. Jedan bolesnik liječen Plegridyjem u kliničkom ispitivanju doživio je nekrozu na mjestu injiciranja. Odluka o tome treba li prekinuti liječenje nakon pojave nekroze na jednom mjestu , ovisi o opsegu nekroze (vidjeti dio 4.8).

Smanjenje broja perifernih krvnih stanica

Smanjenje broja perifernih krvnih stanica u svim linijama stanica, uključujući i rijetku pancitopeniju i tešku trombocitopeniju, zabilježeno je u bolesnika koji su primali interferon beta. Citopenije, uključujući i rijetku tešku neutropeniju i trombocitopeniju, primijećene su u bolesnika liječenih Plegridyjem. Bolesnike treba pratiti na simptome ili znakove smanjenja broja perifernih krvnih stanica (vidjeti dio 4.8).

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nefrotski sindrom

Slučajevi nefrotskog sindroma s različitim nefropatijama u podlozi, uključujući kolapsnu fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu (FSGS), bolest minimalnih promjena, (engl. minimal change disease, MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i membransku glomerulopatiju (MGN), zabilježeni su tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenima tijekom liječenja, a mogu se pojaviti i nakon nekoliko godina liječenja interferonom beta. Preporučuje se periodičko praćenje ranih znakova ili simptoma, npr. edema, proteinurije i oštećene funkcije bubrega, osobito u bolesnika s većim rizikom od bolesti bubrega. Potrebno je brzo liječenje nefrotskog sindroma i treba se razmotriti prestanak liječenja Plegridyjem.

Teško oštećenje funkcije bubrega

Potreban je oprez kod primjene Plegridyja u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

U bolesnika koji su primali interferon beta zabilježeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije (TMA), manifestirani kao trombotička trombocitopenična purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući i smrtne slučajeve. Događaji su zabilježeni u različitim vremenima tijekom liječenja, a mogu se pojaviti nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta. Rane kliničke značajke uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, vrućicu, simptome središnjeg živčanog sustava (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje bubrežne funkcije. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA, uključuju smanjen broja trombocita, povećanu razinu laktat dehidrogenaze (LDH) u serumu zbog hemolize i shistocite (fragmentirani eritrociti) u krvnom razmazu. Stoga, ako su opažena klinička obilježja TMA, peporučuje se daljnje testiranje razine trombocita u krvi, LDH u serumu, krvnih razmaza i bubrežne funkcije. Ako se dijagnosticira TMA, potrebno je hitno započeti liječenje (razmotriti plazmaferazu) i preporučuje se odmah prekinuti liječenje Plegridyjem.

Abnormalnosti u laboratorijskim nalazima

Abnormalnosti u laboratorijskim nalazima su povezane s primjenom interferona. Osim laboratorijskih testova koji su potrebni za normalno praćenje bolesnika s multiplom sklerozom, preporučuju se kompletna krvna slika i diferencijalna krvna slika, broj trombocita i biokemijske pretrage krvi, uključujući testove jetrene funkcije (npr. aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransaminaza (ALT)), prije početka i u

redovnim intervalima nakon uvođenja liječenja Plegridyjem, a zatim periodički u odsutnosti kliničkih simptoma.

Bolesnicima s mijelosupresijom može biti potrebno intenzivnije praćenje ukupnog broja krvnih stanica s diferencijalnom krvnom slikom i brojem trombocita.

Tijekom primjene lijekova koji sadrže interferon beta uočena je pojava hipotireoze i hipertireoze.

Bolesnicima koji su prethodno imali disfunkciju štitnjače preporučuje se redovni test funkcije štitnjače ili kako je klinički indicirano.

Epileptički napadaj

Plegridy treba s osobitom pozornošću davati bolesnicima koji su već imali epileptičke napadaje, bolesnicima koji se liječe antiepilepticima, posebno ako njihova epilepsija nije prikladno kontrolirana antiepilepticima

(vidjeti dio 4.8).

Bolesti srca

Pogoršanja srčanih bolesti su zabilježena u bolesnika koji primaju interferon beta. Incidencija kardiovaskularnih događaja bila je slična između skupine koja je primala Plegridy (125 mikrograma svaka 2 tjedna) i skupine koja je primala placebo (7% u svakoj skupini). Nije bilo prijavljenih ozbiljnih kardiovaskularnih događaja u bolesnika koji su primali Plegridy u ispitivanju ADVANCE. Međutim, kod bolesnika s postojećim značajnim srčanim bolestima, kao što su kongestivno zatajenje srca, koronarna bolest srca ili aritmija, mora se pratiti znakove pogoršanja srčane funkcije, posebice tijekom početka liječenja.

Imunogenost

Bolesnici mogu razviti protutijela na Plegridy. Podaci od bolesnika koji su liječeni do 2 godine Plegridyjem pokazuju da je manje od 1% (5/715) razvilo perzistentna neutralizirajuća protutijela na interferon beta-1a u peginterferonu beta-1a. Neutralizirajuća protutijela imaju potencijal smanjiti kliničku djelotvornost.

Međutim, razvoj protutijela protiv interferona u peginterferonu beta-1a nije imao zamjetan učinak na sigurnost i kliničku djelotvornost, iako je analiza bila ograničena niskom incidencijom imunogenosti.

3% bolesnika (18/681) razvilo je perzistentna protutijela na PEG skupinu u peginterferonu beta-1a. U provedenom kliničkom ispitivanju razvoj protutijela protiv PEG skupine peginterferona beta-1a nije imao zamjetan utjecaj na sigurnost ili kliničku djelotvornost (uključujući godišnju stopu recidiva, MR lezije i progresiju onesposobljenosti (invalidnosti).

Oštećenje funkcije jetre

Potreban je oprez i pomno praćenje kod primjene Plegridyja u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

Bolesnike treba pratiti na simptome oštećenja jetre, a naročito je potreban oprez ukoliko uzimaju interferone zajedno s drugim lijekovima koji su povezani s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

Sadržaj natrija

Svaka štrcaljka sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija te se stoga smatra da sadrži „zanemarive količine natrija“.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Klinička ispitivanja su pokazala da bolesnici s multiplom sklerozom smiju istovremeno primati Plegridy i kortikosteroide tijekom relapsa. Zabilježeno je da interferoni smanjuju aktivnost enzima ovisnih o jetrenom citokromu P450 u ljudi i životinja. Plegridy treba davati s osobitom pozornošću u kombinaciji s lijekovima koji imaju uzak terapijski indeks i čiji je klirens vrlo ovisan o sustavu jetrenog P450 citokroma, primjerice s antiepilepticima i nekim skupinama antidepresiva.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene koje su u reproduktivnoj dobi moraju poduzeti prikladne mjere kontracepcije. Ako tokom liječenja

Plegridyjem bolesnica zatrudni ili planira ostati trudna, potrebno ju je obavijestiti o mogućim opasnostima i razmotriti prekid liječenja (vidjeti dio 5.3). Kod bolesnica koje su prije početka liječenja imale visoku stopu relapsa, u slučaju trudnoće potrebno je procijeniti rizik od pojave teških relapsa koji bi mogli uslijediti nakon prekida liječenja Plegridyjem u odnosu na mogući povećani rizik od spontanog pobačaja ako bolesnica nastavi s uzimanjem tog lijeka.

Trudnoća

Podaci o primjeni Plegridyja u trudnoći su ograničeni. Dostupni podaci ukazuju na mogućnost povećanog rizika od spontanog pobačaja. Početak liječenja u trudnoći je kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se peginferferon beta-1a u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti razvoja ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje Plegridyjem.

Plodnost

Nema podataka o učincima peginferferona beta-1a na ljudsku plodnost. U vrlo visokim dozama prilikom testiranja na životinjama primijećen je anovulatorni učinak (vidjeti dio 5.3). Nema dostupnih podataka o učincima peginterferona beta-1a na mušku plodnost u životinja.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave glede središnjeg živčanog sustava povezane s korištenjem interferona beta mogle bi utjecati na sposobnost bolesnika da upravlja vozilima i radi sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave (veća incidencija nego placebo) na Plegridy u dozi od 125 mikrograma supkutanom injekcijom svaka 2 tjedna bile su eritem na mjestu injiciranja, bolest nalik gripi, pireksija, glavobolja, mijalgija, zimice, bol na mjestu injiciranja, astenija, pruritis na mjestu injiciranja i artralgija.

Najčešće prijavljena nuspojava koja je dovela do prekida liječenja u bolesnika liječenih Plegridyjem u dozi od 125 mikrograma supkutanom injekcijom svaka dva tjedna, bila je bolest nalik gripi (<1%).

Tablični popis nuspojava

U kliničkim je ispitivanjima ukupno 1468 bolesnika primalo Plegridy do 278 tjedana, pri čemu je ukupna izloženost bila jednaka 4217 bolesnik-godina. Od toga je 1285 bolesnika bilo liječeno Plegridyjem najmanje 1 godinu, 1124 bolesnika najmanje 2 godine, 947 bolesnika najmanje 3 godine, a 658 bolesnika najmanje

4 godine. Iskustvo iz ispitivanja ADVANCE u fazi koja je bila randomizirana i bez kontrolne skupine (2. godina) i iz produžetka ispitivanja ATTAIN (liječenje je trajalo do 4 godine), bilo je u skladu s iskustvom u 1. godini placebom kontrolirane faze ispitivanja ADVANCE.

Tablica sažeto prikazuje nuspojave (incidencija veća od placeba i razumna mogućnost uzročne povezanosti) kod 512 bolesnika liječenih Plegridyjem od 125 mikrograma supkutano svaka 2 tjedna, i 500 bolesnika koji su primali placebo do 48 tjedana.

Nuspojave su navedene prema MedDRA preferiranim pojmovima i razvrstane po MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Učestalost nuspojava u nastavku je izražena prema sljedećim kategorijama:

-vrlo često (≥1/10)

-često (≥1/100 i <1/10)

-manje često (≥1/1000 i <1/100)

-rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)

-vrlo rijetko (<1/10 000)

-nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

MedDRA – klasifikacija

Nuspojava

Kategorija učestalosti

organskih sustava

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

tromobocitopenija

manje često

 

 

 

 

trombotička mikroangiopatija

rijetko

 

uključujući trombotičku

 

 

trombocitopeničnu

 

 

purpuru/hemolitički uremički

 

 

sindrom*

 

Poremećaji imunološkog sustava

reakcije preosjetljivosti

manje često

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

vrlo često

 

epileptički napadaj

manje često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

plućna arterijska hipertenzija

nepoznato

i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

mučnina

često

 

povraćanje

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

pruritus

često

 

urtikarija

manje često

Poremećaji mišićno-koštanog

mijalgija

vrlo često

sustava i vezivnog tkiva

artralgija

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog

nefrotski sindrom,

rijetko

sustava

glomerulonefritis

 

Opći poremećaji i reakcije na

eritem na mjestu injiciranja

vrlo često

mjestu primjene

simptomi nalik gripi

 

 

pireksija

 

 

zimica

 

 

bol na mjestu injiciranja

 

 

astenija

 

 

pruritis na mjestu injiciranja

 

 

hipertermija

često

 

bol

 

 

edem na mjestu injiciranja

 

 

toplina na mjestu injiciranja

 

 

hematom na mjestu injiciranja

 

 

osip na mjestu injiciranja

 

 

oticanje na mjestu injiciranja

 

 

promjena boje na mjestu

 

 

injiciranja

 

 

upala na mjestu injiciranja

 

 

nekroza na mjestu injiciranja

rijetko

Pretrage

povišena tjelesna temperatura

često

 

povišena alanin aminotransferaza

 

 

povišena aspartat

 

 

aminotransferaza

 

 

povišena gama glutamil

 

 

transferaza

 

MedDRA – klasifikacija

Nuspojava

Kategorija učestalosti

organskih sustava

 

 

 

sniženje hemoglobina

 

 

smanjenje broja trombocita

manje često

 

smanjenje broja leukocita

često

Psihijatrijski poremećaji

depresija

često

*Značajka klase lijekova koji sadrže interferon beta (vidjeti dio 4.4).

Značajka klase lijekova koji sadrže interferon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija.

Opis odabranih nuspojava

Simptomi nalik gripi

Bolest nalik gripi doživjelo je 47% bolesnika koji su primali 125 mikrograma Plegridyja svaka 2 tjedna i 13% bolesnika koji su dobivali placebo. Incidencija simptoma nalik gripi (npr. bolest nalik gripi, zimica, hiperpireksija, mišićno-koštana bol, mijalgija, bol, pireksija) bila je najviša na početku liječenja, a općenito se smanjila tijekom prvih 6 mjeseci. Od bolesnika koji su prijavili simptome nalik gripi, 90% ih je prijavilo kao blage ili umjerene težine. Nijedan takav slučaj se nije smatrao ozbiljnim po prirodi. Manje od 1% bolesnika koji su primali Plegridy tijekom placebom kontrolirane faze ispitivanja ADVANCE, prekinulo je liječenje zbog simptoma nalik gripi. U otvorenom ispitivanju provedenom u bolesnika koji su prebačeni s terapije interferonom beta na Plegridy procijenjeni su početak i trajanje profilaktički liječenih simptoma nalik gripi. U bolesnika sa simptomima nalik gripi, medijan vremena do nastupa simptoma iznosio je 10 sati (interkvartilni raspon od 7 do 16 sati) nakon injekcije, a medijan trajanja 17 sati (interkvartilni raspon

od 12 do 22 sata).

Reakcije na mjestu injiciranja

Reakcije na mjestu injiciranja (npr. eritem na mjestu injiciranja, bol, svrbež, ili edem) prijavilo je 66% bolesnika koji su primali 125 mikrograma Plegridyja svaka 2 tjedna u usporedbi s 11% bolesnika koji su primali placebo. Eritem na mjestu injiciranja je bio najčešće prijavljena reakcija na mjestu injiciranja. Od bolesnika koji su prijavili reakcije na mjestu injiciranja 95% ih je prijavilo kao blage ili umjerene težine.

Jedan bolesnik od 1468 bolesnika koji su primali Plegridy u kliničkim ispitivanjima doživio je nekrozu na mjestu injiciranja što je riješeno standardnim liječenjem.

Abnormalnosti jetrenih transaminaza

Incidencija povećanih razina jetrenih transaminaza bila je veća u bolesnika koji su primali Plegridy u usporedbi s placebom. Većina povišenih razina enzima su bile <3 puta gornje granice normale (GGN)

Povišenje alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze (> 5 puta GGN), zabilježeno je u 1% i u <1% bolesnika koji su primali placebo, odnosno 2% i u <1% bolesnika liječenih Plegridyjem. Povišenja serumskih jetrenih transaminaza u kombinaciji s povišenim bilirubinom zabilježeno je u dva bolesnika koji su imali abnormalnosti jetrenih testova već i prije primanja Plegridyja u kliničkim ispitivanjima. U oba slučaja došlo je do regresije laboratorijskih abnormalnosti nakon prekida liječenja Plegridyjem.

Hematološki poremećaji

Smanjenja broja bijelih krvnih stanica od <3,0 x 109/l opažena su u 7% bolesnika koji su primali Plegridy i u 1% koji su primali placebo. Srednja vrijednost broja leukocita ostala je u granicama normale u bolesnika liječenih Plegridyjem. Smanjenje broja bijelih krvnih stanica nije bilo povezano s povećanim rizikom od infekcije ili ozbiljnih infekcija. Incidencija potencijalno klinički značajnog pada broja limfocita (<0,5 x 109/l)

(<1%), broja neutrofila (≤ 1,0 x 109/l) (<1%), i broja trombocita (≤ 100 x 109/l) (≤ 1%) bila je slična u bolesnika liječenih Plegridyjem u odnosu na bolesnike koji su primali placebo. Dva ozbiljna slučaja zabilježena su u bolesnika liječenih Plegridyjem: jedan bolesnik (<1%) doživio je tešku trombocitopeniju

(broj trombocita <10 x 109/l), a drugi bolesnik (<1%) razvio je tešku neutropeniju (broj neutrofila <0,5 x 109/l). U oba bolesnika, broj stanica se oporavio nakon prekida liječenja Plegridyjem. Blagi pad srednje vrijednosti broja crvenih krvnih stanica uočen je u bolesnika liječenih Plegridyjem. Incidencija potencijalno klinički značajnog smanjenja broja crvenih krvnih stanica (<3,3 x 1012/l) bila je slična u bolesnika liječenih

Plegridyjem u usporedbi s bolesnicima koji su dobivali placebo.

Reakcije preosjetljivosti

Slučajeve preosjetljivosti prijavilo je 16% bolesnika koji su primali 125 mikrograma Plegridyja svaka 2 tjedna i 14% bolesnika koji su dobivali placebo. Manje od 1% od bolesnika liječenih Plegridyjem je doživjelo ozbiljan slučaj preosjetljivosti (npr. angioedem, urtikarija) i oporavili su se odmah nakon liječenja antihistaminicima i/ili kortikosteroidima.

Depresija i suicidalne ideacije

Ukupna incidencija štetnih događaja vezanih uz depresiju i suicidalne ideacije bila je 8% za obje skupine, skupinu koja je dobivala 125 mikrograma Plegridyja svaka 2 tjedna i placebo skupinu. Incidencija ozbiljnih događaja vezanih uz depresiju i suicidalne ideacije bila je slična i niska (<1%) za obje skupine, skupinu koja je dobivala 125 mikrograma Plegridyja svaka 2 tjedna i placebo skupinu.

Epileptički napadaj

Incidencija događaja epileptičkog napadaja bila je niska i usporediva u bolesnika koji su dobivali Plegridy (125 mikrograma svaka 2 tjedna) i bolesnika koji su dobivali placebo (≤ 1% u svakoj skupini).

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama i do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U slučajevima predoziranja, bolesnike se može hospitalizirati radi promatranja te treba uvesti prikladno suportivno liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici i imunomodulatori; imunostimulansi; interferoni, ATK oznaka: L03AB13

Plegridy je interferon beta-1a konjugiran s jednom, linearnom molekulom metoksi poli(etilenglikol)-O-2- metilpropionaldehida od 20 000 Da (20 kDa mPEG-O-2-metilpropionaldehid) sa stupnjem supstitucije od 1 mola polimera po molu proteina. Prosječna molekularna masa je približno 44 kDa od čega proteinski dio zauzima približno 23 kDa.

Mehanizam djelovanja

Točan mehanizam djelovanja peginterferona beta-1a u multiploj sklerozi (MS) nije poznat. Plegridy se veže na receptore interferona tipa I na površini stanica, te izaziva slijed intracelularnih zbivanja vodeći do ekspresije gena koje regulira interferon. Biološki učinci koji mogu biti posredovani Plegridyjem, uključuju

povećanu ekspresiju protuupalnih citokina (npr. IL-4, IL-10, IL-27), smanjenu ekspresiju proupalnih citokina (npr. IL-2, IL-12, IFNγ, TNFα) i inhibiciju migracije aktiviranih T stanica preko krvno-moždane barijere; no mogu biti uključeni i dodatni mehanizmi. Nije poznato je li mehanizam djelovanja Plegridyja u MS-u isti kao prethodno opisan slijed bioloških učinka, jer patofiziologija MS-a nije u potpunosti razjašnjena.

Farmakodinamički učinci

Plegridy je interferon beta-1a konjugiran s jednom, linearnom molekulom metoksipoli (etilenglikola) od 20 kDa na alfa-amino skupini N-terminalnog kraja aminokiseline.

Interferoni pripadaju skupini prirodnih proteina koje stvaraju stanice kao odgovor na biološke i kemijske stimulanse, te posreduju u brojnim staničnim odgovorima koji su klasificirani kao protuvirusni, protuproliferativni, i imunomodulacijski odgovori. Farmakološka svojstva Plegridyja su u skladu s onima od interferona beta-1a i vjeruje se da su posredovana proteinskim dijelom molekule.

Farmakodinamički odgovori su procijenjeni mjerenjem indukcije gena koji odgovaraju na interferon, uključujući gene koji kodiraju 2′,5′-oligoadenilat sintetazu (2′,5′-OAS), miksovirus otporni protein A (MxA), i nekoliko kemokina i citokina, kao i neopterin (D-eritro-1, 2, 3-trihidroksipropilpterin), proizvod enzima GTP-ciklohidrolze I kojeg inducira interferon. Indukcija gena u zdravih ljudi bila je veća u odnosu na vršnu razinu i izloženost (površina ispod krivulje učinka) za Plegridy u usporedbi s nepegiliranim interferonom beta-1a (IM), kada su oba dana u dozi iste aktivnosti (6 MIU). Trajanje tog odgovora bilo je održano i produljeno za Plegridy, s povišenjima detektiranim do 15 dana u odnosu na 4 dana za nepegilirani interferon beta-1a. Povećane koncentracije neopterina zabilježene su i u zdravih ispitanika i u bolesnika s multiplom sklerozom liječenih Plegridyjem, s održanim i produljenim povišenjem tijekom 10 dana u odnosu na 5 dana za nepegilirani interferon beta-1a. Koncentracije neopterina se vraćaju na početno stanje nakon 2-tjednog intervala doziranja.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost Plegridyja je ocijenjena iz placebom kontrolirane prve godine 2-godišnjeg, randomiziranog, dvostruko slijepog kliničkog ispitivanja u bolesnika s relapsnom remitirajućom multiplom sklerozom (RRMS) (ispitivanje ADVANCE). 1512 bolesnika bilo je randomizirano i primali su dozu od 125 mikrograma Plegridyja injiciranog supkutano svakih 2 (n = 512) ili 4 (n = 500) tjedna u usporedbi s placebom (n = 500).

Primarni ishodbila je godišnja stopa recidiva (eng. annualised relapse rate, ARR) tijekom 1 godine. Dizajn ispitivanja i demografija bolesnika prikazani su u tablici 2.

Nema podataka iz ispitivanja za kliničku djelotvornost i sigurnost koja bi izravno uspoređivala pegilirani s nepegiliranim interferonom beta-1a, ili kod bolesnika koji su prebacivani s nepegiliranog na pegilirani interferon.

Tablica 2. Dizajn ispitivanja

Dizajn ispitivanja

Anamneza

Bolesnici s RRMS-om, s najmanje 2 relapsa

 

prethodne 3 godine, i 1 relapsom u prethodnoj godini

 

s EDSS ocjenom ≤ 5,0

Praćenje

1 godina

Ispitivana populacija

83% bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

 

47% ≥2 relapsa u prethodnoj godini

 

38% s najmanje 1 Gd+ lezijom na početku

 

92% ≥9 T2 lezija na početku

 

16% EDSS ≥4

 

17% prethodno liječeni

Značajke na početku ispitivanja

 

Srednja dob (godine)

Srednja vrijednost/medijan trajanja bolesti (godine)

3,6/2,0

Srednja vrijednost relapsa u prošle 3 godine

2,5

Srednja ocjena EDSS-a na početku

2,5

EDSS (Expanded Disability Status Scale): Proširena ocjenska ljestvica onesposobljenosti Gd+: gadolinij pozitivan

Plegridy davan svaka 2 tjedna značajno je smanjio godišnju stopu relapsa (ARR) za 36% u odnosu na placebo (p = 0,0007) nakon jedne godine (tablica 3), s dosljednim smanjenjima ARR opaženim u podskupinama definiranim demografskim obilježjima i obilježjima bolesti na početku ispitivanja. Plegridy je također značajno smanjio rizik od relapsa za 39% (p = 0,0003), rizik od kontinuirane progresije onesposobljenosti potvrđen nakon 12 tjedna za 38% (p=0,0383) i nakon 24 tjedna (post-hoc analiza) za 54% (p=0,0069), broj novih ili novo povećanih T2 lezija za 67% (p<0,0001), broj Gd pozitivnih lezija za 86% (p <0,0001) i broj novih T1 hipointenzivnih lezija za 53% (p<0,0001) u usporedbi s placebom. Učinak liječenja uočen je već nakon 6 mjeseci, pri čemu je primjena125 mikrograma Plegridyja svaka dva tjedna pokazala smanjenje od 61% (p<0,0001) novih ili novo povećanih T2 lezija u usporedbi s placebom. Prema stopi relapsa i MR kao ishodima, primjena 125 mikrograma Plegridyja svaka dva tjedna pokazala je brojčano veći učinak liječenja nego Plegridy režimu doziranja od svaka četiri tjedna nakon 1 godine.

Rezultati tijekom 2 godine potvrdili su da je djelotvornost održana i nakon placebom kontrolirane prve godine ispitivanja. Bolesnici izloženi Plegridyju svaka 2 tjedna pokazali su statistički značajna smanjenja u odnosu na bolesnike koji su bili izloženi Plegridyju svaka 4 tjedna tijekom 2 godine u post-hoc analizi ishoda uključujući ARR (24%, p=0,0209), rizik od relapsa (24%, p=0,0212), rizik od progresije onesposobljenosti potvrđen u 24. tjednu (36%, p = 0,0459), i MR ishode (nove/povećanje T2 60%, Gd+ 71%, i nove T1 hipointenzivne lezije 53%; p <0,0001 za sve). U produžetku ispitivanja ATTAIN, klinička i MR mjerenja aktivnosti multiple skleroze pokazala su da se dugoročna djelotvornost Plegridyja održala uz kontinuirano liječenje do 4 godine. Od ukupno 1468 bolesnika, njih 658 nastavilo je liječenje Plegridyjem najmanje 4 godine.

Rezultati tog ispitivanja prikazani su u tablici 3.

Tablica 3. Klinički i MR rezultati

 

Placebo

Plegridy

Plegridy

 

 

125 mikrograma

125 mikrograma

 

 

svaka 2 tjedna

svaka 4 tjedna

Klinički ishodi

 

 

 

N

Godišnja stopa relapsa

0,397

0,256

0,288

Omjer stopa

 

0,64

0,72

95% CI

 

0,50 – 0,83

0,56 – 0,93

P-vrijednost

 

p=0,0007

p=0,0114

Udio ispitanika s relapsom

0,291

0,187

0,222

 

 

 

 

HR

 

0,61

0,74

95% CI

 

0,47 – 0,80

0,57 – 0,95

P-vrijednost

 

p=0,0003

p=0,020

Udio s potvrđenom progresijom

0,105

0,068

0,068

onesposobljenosti u 12. tjednu*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0,62

0,62

95% CI

 

0,40 – 0,97

0,40 – 0,97

P-vrijednost

 

p=0,0383

p=0,0380

Udio s potvrđenom progresijom

0,084

0,040

0,058

onesposobljenosti u 24. tjednu*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0,46

0,67

95% CI

 

(0,26 – 0,81)

(0,41 – 1,10)

P-vrijednost

 

p=0,0069

p=0,1116

MR ishodi

 

 

 

N

 

 

 

 

Srednja vrijednost [medijan] broja novih ili

13,3 [6,0]

4,1 [1,0]

9,2 [3,0]

novo povećanih T2 hiperintenzivnih lezija

(0 – 148)

(0 – 69)

(0 – 113)

(raspon)

 

 

 

srednja vrijednost omjera lezija (95%

 

0,33 (0,27, 0,40)

0,72 (0,60, 0,87)

CI)

 

 

 

P-vrijednost

 

p≤0,0001

p=0,0008

Srednja vrijednost [medijan] broja Gd+

1,4^ [0,0]

0,2 [0,0]

0,9 [0,0]

lezija (raspon)

(0 – 39)

(0 – 13)

(0 – 41)

% smanjenja naspram placeba

 

P-vrijednost

 

p<0,0001

p=0,0738

Srednja vrijednost [medijan] broja novih

3,8 [1,0]

1,8 [0,0]

3,1 [1,0]

T1 hipointenzivnih lezija (raspon)

(0 – 56)

(0 – 39)

(0 – 61)

% smanjenja u usporedbi s placebom

 

P-vrijednost

 

p<0,0001

0,0815

HR (Hazard Ratio): Omjer hazarda CI: Interval pouzdanosti

* Kontinuirana progresija onesposobljenosti definirana je kao povećanje početnog EDSS ≥ 1 za najmanje 1 bod ili 1,5 bodova povećanja za bolesnike s početnim EDSS = 0, održano kroz 12/24 tjedna.

^n=477

Bolesnici čije liječenje nije uspjelo u prethodnoj MS terapiji nisu bili uključeni u ispitivanje.

Podskupine bolesnika s višom aktivnošću bolesti definirane su prema kriterijimarelapsa i MR-a, kao što je navedeno niže, ispod sa sljedećim rezultatima djelotvornosti:

-Za bolesnike s ≥ 1 relapsa u prethodnoj godini i ≥ 9 T2 lezija ili ≥ 1 Gd+ lezija (n=1401), godišnja je stopa relapsa nakon 1 godine bila 0,39 za placebo, 0,29 za Plegridy svaka 4 tjedna i 0,25 za Plegridy svaka 2 tjedna.

Rezultati su u toj podskupini bili u skladu s onima u cjelokupnoj populaciji.

-Za bolesnike s ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini i najmanje 1 Gd+ lezijom (n=273), godišnja je stopa relapsa nakon 1 godine bila 0,47 za placebo, 0,35 za Plegridy svaka 4 tjedna i 0,33 za Plegridy svaka 2 tjedna.

-Rezultati su u toj podskupini bili numerički u skladu s onima u cjelokupnoj populaciji, ali ne statistički značajni.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Plegridy u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju multiple skleroze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Poluvijek peginterferona beta-1a u serumu je produljen u usporedbi s nepegiliranim interferonom beta-1a. Serumska koncentracija peginterferona beta-1a je proporcionalna dozi u rasponu od 63 do 188 mikrograma kao što je zabilježeno u ispitivanju jedne doze i višestrukih doza u zdravih ispitanika. Farmakokinetika opažena u bolesnika s multiplom sklerozom bila je dosljedna farmkokinetici opaženoj kod zdravih ispitanika.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene peginterferona beta-1a u bolesnika s multiplom sklerozom, vršna koncentracija je postignuta između 1 do 1,5 dana nakon primjene doze. Opažena Cmax (srednja vrijednost ± SE) je bila 280 ± 79 pg/ml nakon ponovljenog doziranja od 125 mikrograma svaka dva tjedna.

Supkutano injiciranje peginterferona beta-1a rezultiralo je otprilike u 4, 9, i 13 puta višim vrijednostima izloženosti (AUC168h) i u otprilike 2, 3,5 i 5 puta višim Cmax, nakon primjene jednokratne doze od 63 (6MIU), 125 (12MIU), odnosno 188 (18MIU) mikrograma u usporedbi s intramuskularnim primjenom od 30 (6MIU) mikrograma nepegiliranog interferona beta-1a.

Distribucija

Nakon ponovljenog doziranja doze od 125 mikrograma svaka dva tjedna supkutanom primjenom, volumen distribucije bez korekcije za bioraspoloživost (srednja vrijednost ± SE) bio je 481 ± 105 l.

Biotransformacija i eliminacija

Pretpostavlja se da je urinarni (renalni) klirens kao glavni put izlučivanja Plegridyja. Postupak kovalentnog vezanjaPEG skupine na protein može mijenjati in vivo svojstva nemodificiranog proteina, uključujući smanjenje bubrežnog klirensa i smanjenu proteolizu čime se produljuje njegov poluvijek u cirkulaciji. U skladu s tim, poluvijek (t1/2) peginterferona beta-1a je oko 2 puta dulji nego poluvijek nepegiliranog interferona beta-1a u zdravih dobrovoljaca. U bolesnika s multiplom sklerozom, t1/2 (srednja vrijednost ± SE) peginterferona beta-1a bio je 78 ± 15 sati u stanju dinamičke ravnoteže. Srednja vrijednost klirensa peginterferona beta-1a u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 4,1 ± 0,4 l/sat.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanje s jednom dozom u zdravih ispitanika i ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega (blago, umjereno i teško oštećenje funkcije bubrega, kao i ispitanici s terminalnim stanjem bubrežne bolesti) pokazali su frakcijsko povećanje AUC (13-62%) i Cmax (42-71%) u ispitanika s blagim oštećenjem bubrega (procijenjena stopa glomerularne filtracije 50 do ≤ 80 ml/min/1,73m2), umjerenim oštećenjem bubrega

(procijenjena stopa glomerularne filtracije 30 do <50 ml/min/1,73m2) i teškim oštećenjem bubrega (procijenjena stopa glomerularne filtracije <30 ml/min/1,73m2), u odnosu na ispitanike s normalnom bubrežnom funkcijom (procijenjena stopa glomerularne filtracije > 80 ml/min/1,73m2). Ispitanici u završnoj fazi bolesti bubrega kojima je potrebna hemodijaliza 2-3 puta tjedno, pokazali su sličan AUC i Cmax u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Jedna hemodijaliza smanjuje koncentraciju peginterferona beta-1a za oko 24%, što ukazuje da hemodijaliza djelomično uklanja peginterferon beta-1a iz sistemske cirkulacije.

Jetrena funkcija

Farmakokinetika peginterferona beta-1a nije procijenjena u bolesnika koji imaju insuficijenciju jetre.

Starije osobe

Kliničko iskustvo s bolesnicima u dobi iznad 65 godina je ograničeno. Međutim, rezultati farmakokinetičke analize populacije (u bolesnika do 65 godine) ukazuju da dob ne utječe na klirens peginterferona beta-1a.

Spol

U farmakokinetičkoj analizi populacije s peginterferonom beta-1a nije pronađen utjecaj spola na farmakokinetiku.

Rasa

U farmakokinetičkoj analizi populacije s peginterferonom beta-1a nije pronađen utjecaj rase na farmakokinetiku.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksičnost

Nakon ponovljene supkutane primjene peginterferona beta-1a u rhesus majmuna u dozama do 400 puta (na temelju izloženosti, AUC) većima od preporučene terapijske doze; nije bilo drugih učinka osim poznatih blagih farmakoloških odgovora rhesus majmuna na interferon beta-1a opaženih poslije prve i druge tjedne doze. Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza bila su ograničena na 5 tjedana, jer je izloženost bila znatno smanjena od 3. tjedna nadalje, zbog stvaranja protutijela protiv lijeka na ljudski interferon beta-1a u rhesus majmuna. Stoga, dugotrajna sigurnost kronične primjene Plegridyja u bolesnika se ne može procijeniti na temelju tih istraživanja.

Mutageneza

Peginterferon beta-1a nije mutagen kada se testira u in vitro testu bakterijske reverzne mutacije (Ames) i nije bio klastogen u in vitro testu s ljudskim limfocitima.

Kancerogeneza

Kancerogenost peginterferona beta-1a nije ispitana u životinja. Na temelju poznate farmakologije interferona beta-1a i kliničkog iskustva s interferonom beta, očekuje se da je potencijal za kancerogenost malen.

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivna toksičnost peginterferona beta-1a nije ispitana u skotnih životinja. Ispitivanja plodnosti i razvoja u rhesus majmuna provedena su s nepegilirarnim interferonom beta-1a. Kod vrlo visokih doza, opaženi su anovulatorni i abortivni učinci u životinja. Nema dostupnih podataka o potencijalnim učincima peginterferona beta-1a na mušku plodnost. Nakon ponovljenog doziranja peginterferona beta-1a spolno zrelim ženkama majmuna, zabilježeni su učinci na duljinu trajanja menstrualnog ciklusa i razine progesterona. Pokazalo se da su učinci na duljinu menstrualnog ciklusa reverzibilni. Nije poznato vrijedi li ekstrapolacija ovih nekliničkih podatka na ljude.

Podaci iz istraživanja s drugim spojevima interferona beta nisu pokazali teratogeni potencijal. Dostupni podaci o učincima interferona beta-1a u pre i postnatalnom razdoblju su ograničeni.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev acetat trihidrat acetatna kiselina, ledena L-argininklorid polisorbat 20

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

Plegridy se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 oC) do 30 dana ukoliko se čuva zaštićen od svjetlosti. Ako se Plegridy čuvao na sobnoj temperaturi ukupno 30 dana, mora se upotrijebiti ili baciti. Ako nije poznato je li Plegridy bio čuvan na sobnoj temperaturi 30 dana ili više, mora se baciti.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Vidjeti dio 6.3 za dodatne informacije o čuvanju na sobnoj temperaturi (do 25°C).

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka volumena 1 ml od stakla (tip I) s brombutilnim gumenim čepom i termoplastičnim i polipropilenskim krutim štitnikom igle, koja sadrži 0,5 ml otopine.

Veličina pakiranja: Kutija od dvije ili šest napunjenih štrcaljki od 125 mikrograma (sivo označena štrcaljka) u zatvorenim plastičnim spremnicima.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/934/003

EU/1/14/934/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. srpnja 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Plegridy 63 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

Plegridy 94 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena brizgalica od 63 mikrograma sadrži 63 mikrograma peginterferona beta-1a* u 0,5 ml otopine za injekciju.

Jedna napunjena brizgalica od 94 mikrograma sadrži 94 mikrograma peginterferona beta-1a* u 0,5 ml otopine za injekciju.

Doza označava količinu interferona beta-1a u peginterferonu beta-1a, bez uzimanja u obzir vezane PEG skupine.

*Djelatna tvar, peginterferon beta-1a, je kovalentni konjugat interferona beta-1a proizvedenog u stanicama jajnika kineskog hrčka, s metoksi polietilenglikolom od 20 000 Daltona (20 kDa) preko poveznika O-2- metilpropionaldehida.

Jačina ovog lijeka ne smije se uspoređivati s nekim od drugih pegiliranih ili nepegiliranih proteina iste terapijske skupine. Za više informacija vidjeti dio 5.1.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna brizgalica sadrži 0,13 mg natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra i bezbojna otopina s pH 4,5-5,1.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Plegridy je indiciran u odraslih bolesnika za liječenje relapsno remitirajuće multiple skleroze (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u liječenju multiple skleroze.

Djelotvornost Plegridyja dokazana je preko placeba. Nisu dostupni izravni usporedni podaci za Plegridy naspram nepegiliranog interferona beta ili podaci o djelotvornosti Plegridyja nakon prebacivanja s nepegiliranog interferona beta. To treba uzeti u obzir kod prebacivanja bolesnika između nepegiliranog i pegiliranog interferona. Molimo također vidjeti dio 5.1.

Doziranje

Preporučena doza Plegridyja je 125 mikrograma primijenjenosupkutanom injekcijom svaka 2 tjedna (14 dana).

Započinjanje liječenja

Općenito se preporučuje da bolesnik započinje liječenje s 1. dozom od 63 mikrograma (0. dan), zatim je poveća u 2. dozi na 94 mikrograma (14.dan), dosegnuvši 3. dozu kao punu dozu od 125 mikrograma (28.dan). Bolesnik nastavlja s punom dozom (125 mikrograma) svaka 2 tjedna (14 dana) nakon toga (vidjeti tablicu 1). Dostupno je početno pakiranje koje sadrži prve dvije doze (63 mikrograma i 94 mikrograma).

Tablica 1. Raspored titracije kod započinjanja

Doza

Vrijeme*

Količina (mikrogrami)

Oznaka brizglice

1. doza

0. dan

Narančasta

2. doza

14. dan

Plava

3. doza

28. dan

125 (puna doza)

Siva

*Dozirano svaka 2 tjedna (14 dana)

Titriranje doze na početku liječenja može pomoći da se ublaže simptomi nalik gripi koji se mogu pojaviti na početku liječenja interferonima. Profilaktička i istodobna primjena protuupalnih lijekova, analgetika i/ili antipiretika, može spriječiti ili ublažiti simptome nalik gripi koji se ponekad javljaju tijekom liječenja interferonom (vidjeti dio 4.8).

Ako se propusti doza, treba je primijeniti što je prije moguće.

Ako ima 7 dana ili više do sljedeće planirane doze: Bolesnici trebaju odmah primijeniti svoju propuštenu dozu. Liječenje se tada može nastaviti sa sljedećom dozom kao što je planirano.

Ako ima manje od 7 dana do sljedeće planirane doze: Bolesnici trebaju započeti novi 2-tjedni raspored doziranja počevši od dana kada su primijenili propuštenu dozu. Bolesnik ne smije primijeniti dvije doze Plegridyja unutar 7 dana.

Posebne populacije

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost Plegridyja u bolesnika preko 65 godina starosti nisu dovoljno ispitane zbog ograničenog broja takvih bolesnika u kliničkim ispitivanjima.

Oštećenje funkcije bubrega

Na temelju podataka iz ispitivanja za bolesnike s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrega te terminalnim bubrežnim zatajenjem nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Plegridy nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Plegridyja u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene u multiploj sklerozi. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Plegridy je namijenjen za supkutanu primjenu.

Preporučuje se da zdravstveni radnik poduči bolesnike o ispravnoj tehnici za samostalno davanje supkutane injekcije s napunjenom brizgalicom. Bolesnike treba savjetovati da mijenjaju mjesta davanja supkutanih injekcija. Uobičajena mjesta davanja supkutanih injekcija su trbuh, ruke i bedra.

Svaka Plegridy napunjena brizgalica je dostavljena s već pričvršćenom iglom. Napunjene brizgalice su za jednokratnu upotrebu i treba ih baciti nakon upotrebe.

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Jednom kad se izvadi iz hladnjaka, Plegridy se mora ostaviti da se ugrije na sobnu temperaturu (oko 30 minuta) prije davanja injekcije. Vanjski izvori topline poput vruće vode ne smiju se koristiti za zagrijavanje Plegridyja.

Plegridy u napunjenoj brizgalici se ne smije koristiti ukoliko zelene trake nisu vidljive u prozorčiću statusa injekcije u napunjenoj brizgalici. Plegridy u napunjenoj brizgalici se ne smije koristiti ako je tekućina obojena, zamućena ili ako sadrži plutajuće čestice. Tekućina u prozorčiću za prikaz lijeka mora biti bistra i bezbojna.

4.3 Kontraindikacije

-Preosjetljivost na prirodni ili rekombinantni interferon beta, peginterferon ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Započinjanje liječenja u trudnoći (vidjeti dio 4.6).

-Bolesnici koji trenutno boluju od teške depresije i/ili imaju suicidalne ideacije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Oštećenje jetre

Povišene razine jetrenih transaminaza, hepatitis, autoimuni hepatitis i rijetki slučajevi teškog zatajenja jetre zabilježeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Uočena su povišenja jetrenih enzima tijekom liječenja Plegridyjem. Kod bolesnike treba pratiti pojavu znakova oštećenja jetre (vidjeti dio 4.8).

Depresija

Plegridy treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s prethodnim depresivnim poremećajima (vidjeti dio 4.3). U populaciji s multiplom sklerozom depresija se javlja s povećanom učestalosti i povezana je s primjenom interferona. Bolesnike je potrebno savjetovati da odmah prijave svom liječniku bilo koji simptom depresije i/ili suicidalnih ideacija.

Bolesnike koji pokazuju simptome depresije treba pomno nadzirati tijekom liječenja i primjereno liječiti. Treba razmotriti odluku o prekidu liječenja Plegridyjem (vidjeti dio 4.8).

Reakcije preosjetljivosti

Ozbiljne reakcije preosjetljivosti su prijavljene kao rijetka komplikacija liječenja interferonom beta, uključujući i Plegridy. Ako se pojave ozbiljne reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8), mora se prekinuti liječenje peginterferonom beta-1a (vidjeti dio 4.8).

Reakcije na mjestu injiciranja

Tijekom primjene supkutanih injekcija interferona beta zabilježene su reakcije na mjestu injiciranja uključujući nekrozu na mjestu injiciranja. Kako bi se smanjio rizik od reakcija na mjestu injiciranja, bolesnike treba uputiti o primjeni aseptičke tehnike davanja injekcije. Povremeno treba pregledati postupak samostalnog davanja injekcije od strane bolesnika, pogotovo ako je došlo do reakcije na mjestu injiciranja. Ako je bolesnik iskusio bilo kakvo oštećenje na koži, što može biti popraćeno oticanjem ili istjecanjem tekućine na mjestu injiciranja, bolesnika treba savjetovati da razgovara sa svojim liječnikom. Jedan bolesnik liječen Plegridyjem u kliničkom ispitivanju doživio je nekrozu na mjestu injiciranja. Odluka o tome treba li prekinuti liječenje nakon pojave nekroze na jednom mjestu, ovisi o opsegu nekroze (vidjeti dio 4.8).

Smanjenje broja perifernih krvnih stanica

Smanjenje broja perifernih krvnih stanica u svim linijama stanica, uključujući i rijetku pancitopeniju i tešku trombocitopeniju, zabilježeno je u bolesnika koji su primali interferon beta. Citopenije, uključujući i rijetku tešku neutropeniju i trombocitopeniju, primijećene su u bolesnika liječenih Plegridyjem. Bolesnike treba pratiti na simptome ili znakove smanjenja broja perifernih krvnih stanica (vidjeti dio 4.8).

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nefrotski sindrom

Slučajevi nefrotskog sindroma s različitim nefropatijama u podlozi, uključujući kolapsnu fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu (FSGS), bolest minimalnih promjena, (engl. minimal change disease, MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i membransku glomerulopatiju (MGN), zabilježeni su tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenima tijekom liječenja, a mogu se pojaviti i nakon nekoliko godina liječenja interferonom beta. Preporučuje se periodičko praćenje ranih znakova ili simptoma, npr. edema, proteinurije i oštećene funkcije bubrega, osobito u bolesnika s većim rizikom od bolesti bubrega. Potrebno je brzo liječenje nefrotskog sindroma i treba se razmotriti prestanak liječenja Plegridyjem.

Teško oštećenje funkcije bubrega

Potreban je oprez kod primjene Plegridyja u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

U bolesnika koji su primali interferon beta zabilježeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije (TMA), manifestirani kao trombotička trombocitopenična purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući i smrtne slučajeve. Događaji su zabilježeni u različitim vremenima tijekom liječenja a mogu se pojaviti nekoliko tjedna do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta. Rane kliničke značajke uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, vrućicu, simptome središnjeg živčanog sustava (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje bubrežne funkcije. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA, uključuju smanjen broja trombocita, povećanu razinu laktat dehidrogenaze (LDH) u serumu zbog hemolize i shistocite (fragmentirani eritrociti) u krvnom razmazu. Stoga, ako su opažena klinička obilježja TMA, peporučuje se daljnje testiranje razine trombocita u krvi, LDH u serumu, krvnih razmaza i bubrežne funkcije. Ako se dijagnosticira TMA, potrebno je hitno započeti liječenje (razmotriti plazmaferezu) i preporučuje se odmah prekinuti liječenje Plegridyjem.

Abnormalnosti u laboratorijskim nalazima

Abnormalnosti u laboratorijskim nalazima su povezane s primjenom interferona. Osim laboratorijskih testova koji su potrebni za normalno praćenje bolesnika s multiplom sklerozom, preporučuju se kompletna krvna slika i diferencijalna krvna slika, broj trombocita i biokemijske pretrage krvi, uključujući testove jetrene funkcije (npr. aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransaminaza (ALT)), prije početka i u redovnim intervalima nakon uvođenja liječenja Plegridyjem, a zatim periodički u odsutnosti kliničkih simptoma.

Bolesnicima s mijelosupresijom može biti potrebno intenzivnije praćenje ukupnog broja krvnih stanica s diferencijalnom krvnom slikom i brojem trombocita.

Tijekom primjene lijekova koji sadrže interferon beta uočena je pojava hipotireoze i hipertireoze.

Bolesnicima koji su prethodno imali disfunkciju štitnjače preporučuje se redovni test funkcije štitnjače ili kako je klinički indicirano.

Epileptički napadaj

Plegridy treba s osobitom pozornošću davati bolesnicima koji su već imali epileptičke napadaje, bolesnicima koji se liječe antiepilepticima, posebno ako njihova epilepsija nije prikladno kontrolirana antiepilepticima (vidjeti dio 4.8).

Bolesti srca

Pogoršanja srčanih bolesti su zabilježena u bolesnika koji primaju interferon beta. Incidencija kardiovaskularnih događaja bila je slična između skupine koja je primala Plegridy (125 mikrograma svaka 2 tjedna) i skupine koja je primala placebo (7% u svakoj skupini). Nije bilo prijavljenih ozbiljnih kardiovaskularnih događaja u bolesnika koji su primali Plegridy u ispitivanju ADVANCE. Međutim, kod bolesnika s postojećim značajnim srčanim bolestima, kao što su kongestivno zatajenje srca, koronarna bolest ili aritmija, mora se pratiti znakove pogoršanja srčane funkcije, posebice tijekom početka liječenja.

Imunogenost

Bolesnici mogu razviti protutijela na Plegridy. Podaci od bolesnika koji su liječeni do 2 godine Plegridyjem pokazuju da je manje od 1% (5/715) razvilo perzistentna neutralizirajuća protutijela na interferon beta-1a u peginterferonu beta-1a. Neutralizirajuća protutijela imaju potencijal smanjiti kliničku djelotvornost.

Međutim, razvoj protutijela protiv interferona u peginterferonu beta-1a nije imao zamjetan učinak na sigurnost i kliničku djelotvornost, iako je analiza bila ograničena niskom incidencijom imunogenosti.

3% bolesnika (18/681) razvilo je perzistentna protutijela na PEG skupinu u peginterferonu beta-1a. U provedenom kliničkom ispitivanju razvoj protutijela protiv PEG skupine peginterferona beta-1a nije imao zamjetan utjecaj na sigurnost ili kliničku djelotvornost (uključujući godišnju stopu recidiva, MR lezije i progresiju onesposobljenosti (invalidnosti).

Oštećenje funkcije jetre

Potreban je oprez i pomno praćenje kod primjene Plegridyja u bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Bolesnike treba pratiti na simptome oštećenja jetre, a naročito je potreban oprez ukoliko uzimaju interferone zajedno s drugim lijekovima koji su povezani s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

Sadržaj natrija

Svaka brizgalica sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija te se stoga smatra da sadrži „zanemarive količine natrija“.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Klinička ispitivanja su pokazala da bolesnici s multiplom sklerozom smiju istovremeno primati Plegridy i kortikosteroide tijekom relapsa. Zabilježeno je da interferoni smanjuju aktivnost enzima ovisnih o jetrenom citokromu P450 u ljudi i životinja. Plegridy treba davati s osobitom pozornošću u kombinaciji s lijekovima koji imaju uzak terapijski indeks i čiji je klirens vrlo ovisan o sustavu jetrenog P450 citokroma, primjerice s antiepilepticima i nekim skupinama antidepresiva.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene koje su u reproduktivnoj dobi moraju poduzeti prikladne mjere kontracepcije. Ako tokom liječenja

Plegridyjem bolesnica zatrudni ili planira ostati trudna, potrebno ju je obavijestiti o mogućim opasnostima i razmotriti prekid liječenja (vidjeti dio 5.3). Kod bolesnica koje su prije početka liječenja imale visoku stopu relapsa, u slučaju trudnoće potrebno je procijeniti rizik od pojave teških relapsa koji bi mogli uslijediti nakon prekida liječenja Plegridyjem u odnosu na mogući povećani rizik od spontanog pobačaja ako bolesnica nastavi s uzimanjem tog lijeka.

Trudnoća

Podaci o primjeni Plegridyja u trudnoći su ograničeni. Dostupni podaci ukazuju na mogućnost povećanog rizika od spontanog pobačaja. Početak liječenja u trudnoći je kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se peginferferon beta-1a u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti razvoja ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje Plegridyjem.

Plodnost

Nema podataka o učincima peginferferona beta-1a na ljudsku plodnost. U vrlo visokim dozama prilikom testiranja na životinjama primijećen je anovulatorni učinak (vidjeti dio 5.3). Nema dostupnih podataka o učincima peginterferona beta-1a na mušku plodnost u životinja.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave glede središnjeg živčanog sustava povezane s korištenjem interferona beta mogle bi utjecati na sposobnost bolesnika da upravlja vozilima i radi sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave (veća incidencija nego placebo) na Plegridy u dozi od 125 mikrograma supkutanom injekcijom svaka 2 tjedna bile su eritem na mjestu injiciranja, bolest nalik gripi, pireksija, glavobolja, mijalgija, zimice, bol na mjestu injiciranja, astenija, pruritis na mjestu injiciranja i artralgija.

Najčešće prijavljena nuspojava koja je dovela do prekida liječenja u bolesnika liječenih Plegridyjem u dozi od 125 mikrograma supkutanom injekcijom svaka dva tjedna, bila je bolest nalik gripi (<1%).

Tablični popis nuspojava

U kliničkim je ispitivanjima ukupno 1468 bolesnika primalo Plegridy do 278 tjedana, pri čemu je ukupna izloženost bila jednaka 4217 bolesnik-godina. Od toga je 1285 bolesnika bilo liječeno Plegridyjem najmanje 1 godinu, 1124 bolesnika najmanje 2 godine, 947 bolesnika najmanje 3 godine, a 658 bolesnika najmanje

4 godine. Iskustvo iz ispitivanja ADVANCE u fazi koja je bila randomizirana i bez kontrolne skupine (2.

godina) i iz produžetka ispitivanja ATTAIN (liječenje je trajalo do 4 godine), bilo je u skladu s iskustvom u 1. godini placebom kontrolirane faze ispitivanja ADVANCE.

Tablica sažeto prikazuje nuspojave (incidencija veća od placeba i razumna mogućnosti uzročne povezanosti) kod 512 bolesnika liječenih Plegridyjem od 125 mikrograma supkutano svaka 2 tjedna, i 500 bolesnika koji su primali placebo do 48 tjedana.

Nuspojave su navedene prema MedDRA preferiranim pojmovima i razvrstane po MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Učestalost nuspojava u nastavku je izražena prema sljedećim kategorijama:

-vrlo često (≥1/10)

-često (≥1/100 i <1/10)

-manje često (≥1/1000 i <1/100)

-rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)

-vrlo rijetko (<1/10 000)

-nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

MedDRA – klasifikacija

Nuspojava

Kategorija učestalosti

organskih sustava

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

tromobocitopenija

manje često

 

 

 

 

trombootiča mikroangiopatija

rijetko

 

uključujući trombotičku

 

 

trombocitopeničnu

 

 

purpuru/hemolitički uremički

 

 

sindrom*

 

Poremećaji imunološkog sustava

reakcije preosjetljivosti

manje često

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

vrlo često

 

epileptički napadaj

manje često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

plućna arterijska hipertenzija

nepoznato

i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

mučnina

često

 

povraćanje

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

pruritus

često

 

urtikarija

manje često

Poremećaji mišićno-koštanog

mijalgija

vrlo često

sustava i vezivnog tkiva

artralgija

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog

nefrotski sindrom,

rijetko

sustava

glomerulonefritis

 

Opći poremećaji i reakcije na

eritem na mjestu injiciranja

vrlo često

mjestu primjene

simptomi nalik gripi

 

 

pireksija

 

 

zimica

 

 

bol na mjestu injiciranja

 

 

astenija

 

 

pruritis na mjestu injiciranja

 

 

hipertermija

često

 

bol

 

 

edem na mjestu injiciranja

 

 

toplina na mjestu injiciranja

 

 

hematom na mjestu injiciranja

 

 

osip na mjestu injiciranja

 

 

oticanje na mjestu injiciranja

 

 

promjena boje na mjestu

 

 

injiciranja

 

 

upala na mjestu injiciranja

 

MedDRA – klasifikacija

Nuspojava

Kategorija učestalosti

organskih sustava

 

 

 

nekroza na mjestu injiciranja

rijetko

Pretrage

povišena tjelesna temperatura

često

 

povišena alanin aminotransferaza

 

 

povišena aspartat

 

 

aminotransferaza

 

 

povišena gama glutamil

 

 

transferaza

 

 

sniženje hemoglobina

 

 

smanjenje broja trombocita

manje često

 

smanjenje broja leukocita

često

Psihijatrijski poremećaji

depresija

često

*Značajka klase lijekova koji sadrže interferon beta (vidjeti dio 4.4).

Značajka klase lijekova koji sadrže interferon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija.

Opis odabranih nuspojava

Simptomi nalik gripi

Bolest nalik gripi doživjelo je 47% bolesnika koji su primali 125 mikrograma Plegridyja svaka 2 tjedna i 13% bolesnika koji su dobivali placebo. Incidencija simptoma nalik gripi (npr. bolest nalik gripi, zimica, hiperpireksija, mišićno-koštana bol, mijalgija, bol, pireksija) bila je najviša na početku liječenja, a općenito se smanjila tijekom prvih 6 mjeseci. Od bolesnika koji su prijavili simptome nalik gripi, 90% ih je prijavilo kao blage ili umjerene težine. Nijedan takav slučaj se nije smatrao ozbiljnim po prirodi. Manje od 1% bolesnika koji su primali Plegridy tijekom placebom kontrolirane faze ispitivanja ADVANCE, prekinulo je liječenje zbog simptoma nalik gripi. U otvorenom ispitivanju provedenom u bolesnika koji su prebačeni s terapije interferonom beta na Plegridy procijenjeni su početak i trajanje profilaktički liječenih simptoma nalik gripi. U bolesnika sa simptomima nalik gripi, medijan vremena do nastupa simptoma iznosio je 10 sati (interkvartilni raspon od 7 do 16 sati) nakon injekcije, a medijan trajanja 17 sati (interkvartilni raspon

od 12 do 22 sata).

Reakcije na mjestu injiciranja

Reakcije na mjestu injiciranja (npr. eritem na mjestu injiciranja, bol, svrbež, ili edem) prijavilo je 66% bolesnika koji su primali 125 mikrograma Plegridyja svaka 2 tjedna u usporedbi s 11% bolesnika koji su primali placebo. Eritem na mjestu injiciranja je bio najčešće prijavljena reakcija na mjestu injiciranja. Od bolesnika koji su prijavili reakcije na mjestu injiciranja 95% ih je prijavilo kao blage ili umjerene težine. Jedan bolesnik od 1468 bolesnika koji su primali Plegridy u kliničkim ispitivanjima doživio je nekrozu na mjestu injiciranja što je riješeno standardnim liječenjem.

Abnormalnosti jetrenih transaminaza

Incidencija povećanih razina jetrenih transaminaza bila je veća u bolesnika koji su primali Plegridy u usporedbi s placebom. Većina povišenih razina enzima su bile <3 puta gornje granice normale (GGN)

Povišenje alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze (> 5 puta GGN), zabilježeno je u 1% i u <1% bolesnika koji su primali placebo, odnosno 2% i u <1% bolesnika liječenih Plegridyjem. Povišenja serumskih jetrenih transaminaza u kombinaciji s povišenim bilirubinom zabilježeno je u dva bolesnika koji su imali abnormalnosti jetrenih testova već i prije primanja Plegridyja u kliničkim ispitivanjima. U oba slučaja došlo je do regresije laboratorijskih abnormalnosti nakon prekida liječenja Plegridyjem.

Hematološki poremećaji

Smanjenje broja bijelih krvnih stanica od <3,0 x 109/l opažena su u 7% bolesnika koji su primali Plegridy i u 1% koji su primali placebo. Srednja vrijednost broja leukocita ostala je u granicama normale u bolesnika liječenih Plegridyjem. Smanjenje broja bijelih krvnih stanica nije bilo povezano s povećanim rizikom od

infekcije ili ozbiljnih infekcija. Incidencija potencijalno klinički značajnog pada broja limfocita (<0,5 x 109/l)

(<1%), broja neutrofila (≤ 1,0 x 109/l) (<1%), i broja trombocita (≤ 100 x 109/l) (≤ 1%) bila je slična u bolesnika liječenih Plegridyjem u odnosu na bolesnike koji su primali placebo. Dva ozbiljna slučaja zabilježena su u bolesnika liječenih Plegridyjem: jedan bolesnik (<1%) doživio je tešku trombocitopeniju

(broj trombocita <10 x 109/l), a drugi bolesnik (<1%) razvio je tešku neutropeniju (broj neutrofila <0,5 x 109/l). U oba bolesnika, broj stanica se oporavio nakon prekida liječenja Plegridyjem. Blagi pad srednje vrijednosti broja crvenih krvnih stanica uočen je u bolesnika liječenih Plegridyjem. Incidencija potencijalno klinički značajnog smanjenja broja crvenih krvnih stanica (<3,3 x 1012/l) bila je slična u bolesnika liječenih

Plegridyjem u usporedbi s bolesnicima koji su dobivali placebo.

Reakcije preosjetljivosti

Slučajeve preosjetljivosti prijavilo je 16% bolesnika koji su primali 125 mikrograma Plegridyja svaka 2 tjedna i 14% bolesnika koji su dobivali placebo. Manje od 1% od bolesnika liječenih Plegridyjem je doživjelo ozbiljan slučaj preosjetljivosti (npr. angioedem, urtikarija) i oporavili su se odmah nakon liječenja antihistaminicima i/ili kortikosteroidima.

Depresija i suicidalne idejacije

Ukupna incidencija štetnih događaja vezanih uz depresiju i suicidalne ideacije bila je 8% za obje skupine, skupinu koja je dobivala 125 mikrograma Plegridyja svaka 2 tjedna i placebo skupinu. Incidencija ozbiljnih događaja vezanih uz depresiju i suicidalne ideacije bila je slična i niska (<1%) za obje skupine, skupinu koja je dobivala 125 mikrograma Plegridyja svaka 2 tjedna i placebo skupinu.

Epileptički napadaj

Incidencija događaja epileptičkog napadaja bila je niska i usporediva u bolesnika koji su dobivali Plegridy (125 mikrograma svaka 2 tjedna) i bolesnika koji su dobivali placebo (≤ 1% u svakoj skupini).

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama i do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U slučajevima predoziranja, bolesnike se može hospitalizirati radi promatranja te treba uvesti prikladno suportivno liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici i imunomodulatori; imunostimulansi; interferoni, ATK oznaka: L03AB13

Plegridy je interferon beta-1a konjugiran s jednom, linearnom molekulom metoksi poli(etilenglikol)-O-2- metilpropionaldehida od 20 000 Da (20 kDa mPEG-O-2-metilpropionaldehid) sa stupnjem supstitucije od 1 mola polimera po molu proteina. Prosječna molekularna masa je približno 44 kDa od čega proteinski dio

zauzima približno 23 kDa.

Mehanizam djelovanja

Točan mehanizam djelovanja peginterferona beta-1a u multiploj sklerozi (MS) nije poznat. Plegridy se veže na receptore interferona tipa I na površini stanica, te izaziva slijed intracelularnih zbivanja vodeći do ekspresije gena koje regulira interferon. Biološki učinci koji mogu biti posredovani Plegridyjem, uključuju povećanu ekspresiju protuupalnih citokina (npr. IL-4, IL-10, IL-27), smanjenu ekspresiju proupalnih citokina (npr. IL-2, IL-12, IFNγ, TNFα) i inhibiciju migracije aktiviranih T stanica preko krvno-moždane barijere; no mogu biti uključeni i dodatni mehanizmi. Nije poznato je li mehanizam djelovanja Plegridyja u MS-u isti kao prethodno opisan slijed bioloških učinka, jer patofiziologija MS-a nije u potpunosti razjašnjena.

Farmakodinamički učinci

Plegridy je interferon beta-1a konjugiran s jednom, linearnom molekulom metoksipoli (etilenglikola) od 20 kDa na alfa-amino skupini N-terminalnog kraja aminokiseline.

Interferoni pripadaju skupini prirodnih proteina koje stvaraju stanice kao odgovor na biološke i kemijske stimulanse, te posreduju u brojnim staničnim odgovorima koji su klasificirani kao protuvirusni, protuproliferativni, i imunomodulacijski odgovori. Farmakološka svojstva Plegridyja su u skladu s onima od interferona beta-1a i vjeruje se da su posredovana proteinskim dijelom molekule.

Farmakodinamički odgovori su procijenjeni mjerenjem indukcije gena koji odgovaraju na interferon, uključujući gene koji kodiraju 2′,5′-oligoadenilat sintetazu (2′,5′-OAS), miksovirus otporni protein A (MxA), i nekoliko kemokina i citokina, kao i neopterin (D-eritro-1, 2, 3-trihidroksipropilpterin), proizvod enzima GTP-ciklohidrolze I kojeg inducira interferon. Indukcija gena u zdravih ljudi bila je veća u odnosu na vršnu razinu i izloženost (površina ispod krivulje učinka) za Plegridy u usporedbi s nepegiliranim interferonom beta-1a (IM), kada su oba dana u dozi iste aktivnosti (6 MIU). Trajanje tog odgovora bilo je održano i produljeno za Plegridy, s povišenjima detektiranim do 15 dana u odnosu na 4 dana za nepegilirani interferon beta-1a. Povećane koncentracije neopterina zabilježene su i u zdravih ispitanika i u bolesnika s multiplom sklerozom liječenih Plegridyjem, s održanim i produljenim povišenjemtijekom 10 dana u odnosu na 5 dana za nepegilirani interferon beta-1a. Koncentracije neopterina se vraćaju na početno stanje nakon 2-tjednog intervala doziranja.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost Plegridyja je ocijenjena iz placebom kontrolirane prve godine 2-godišnjeg, randomiziranog, dvostruko slijepog kliničkog ispitivanja u bolesnika s relapsnom remitirajućom multiplom sklerozom (RRMS) (ispitivanje ADVANCE). 1512 bolesnika bilo je randomizirano i primali su dozu od 125 mikrograma Plegridyja injiciranog supkutano svakih 2 (n = 512) ili 4 (n = 500) tjedna u usporedbi s placebom (n = 500).

Primarni ishod bila je godišnja stopa recidiva (engl. annualised relapse rate, ARR) tijekom 1 godine. Dizajn ispitivanja i demografija bolesnika prikazani su u tablici 2.

Nema podataka iz ispitivanja za kliničku djelotvornost i sigurnost koja bi izravno uspoređivala pegilirani s nepegiliranim interferonom beta-1a, ili kod bolesnika koji su prebacivani s nepegiliranog na pegilirani interferon.

Tablica 2. Dizajn ispitivanja

Dizajn ispitivanja

Anamneza

Bolesnici s RRMS-om, s najmanje 2 relapsa u

 

prethodne 3 godine, i 1 relapsom u prethodnoj godini

 

s EDSS ocjenom ≤ 5,0

Praćenje

1 godina

Ispitivana populacija

83% bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

 

47% ≥2 relapsa u prethodnoj godini

 

38% s najmanje 1 Gd+ lezijom na početku

 

92% ≥9 T2 lezija na početku

 

16% EDSS ≥4

 

17% prethodno liječeni

Značajke na početku ispitivanja

 

Srednja dob (godine)

Srednja vrijednost/medijan trajanja bolesti (godine)

3,6/2,0

Srednja vrijednost relapsa u prošle 3 godine

2,5

Srednja ocjena EDSS-a na početku

2,5

EDSS (Expanded Disability Status Scale): Proširena ocjenska ljestvica onesposobljenosti Gd+: gadolinij pozitivan

Plegridy davan svaka 2 tjedna značajno je smanjio godišnju stopu relapsa (ARR) za 36% u odnosu na placebo (p = 0,0007) nakon jedne godine (tablica 3), s dosljednim smanjenjima ARR opaženima u podskupinama definiranim demografskim i obilježjima bolesti na početku ispitivanja. Plegridy je također značajno smanjio rizik od relapsa za 39% (p = 0,0003), rizik od kontinuirane progresije onesposobljenosti potvrđen nakon 12 tjedna za 38% (p=0,0383) i nakon 24 tjedna (post-hoc analiza) za 54% (p=0,0069), broj novih ili novo povećanih T2 lezija za 67% (p<0,0001), broj Gd pozitivnih lezija za 86% (p <0,0001) i broj novih T1 hipointenzivnih lezija za 53% (p<0,0001) u usporedbi s placebom. Učinak liječenja uočen je već nakon 6 mjeseci, pri čemu je primjena 125 mikrograma Plegridyja svaka dva tjedna pokazala smanjenje od 61% (p<0,0001) novih ili novo povećanih T2 lezija u usporedbi s placebom. Prema stopi relapsa i MR kao ishodima primjena 125 mikrograma Plegridyja svaka dva tjedna pokazala je brojčano veći učinak liječenja nego Plegridy u režimu doziranja od svaka četiri tjedna nakon 1 godine.

Rezultati tijekom 2 godine potvrdili su da je djelotvornost održana i nakon placebom kontrolirane prve godine ispitivanja. Bolesnici izloženi Plegridyju svaka 2 tjedna pokazali su statistički značajna smanjenja u odnosu na bolesnike koji su bili izloženi Plegridyju svaka 4 tjedna tijekom 2 godine u post-hoc analizi ishoda uključujući ARR (24%, p=0,0209), rizik od relapsa (24%, p=0,0212), rizik od progresije onesposobljenosti potvrđenu 24. tjednu (36%, p = 0,0459), i MR ishode (nove/povećane T2 60%, Gd+ 71%, i nove T1 hipointenzivne lezije 53%; p <0,0001 za sve). U produžetku ispitivanja ATTAIN, klinička i MR mjerenja aktivnosti multiple skleroze pokazala su da se dugoročna djelotvornost Plegridyja održala uz kontinuirano liječenje do 4 godine. Od ukupno 1468 bolesnika, njih 658 nastavilo je liječenje Plegridyjem najmanje 4 godine.

Rezultati tog ispitivanja prikazani su u tablici 3.

Tablica 3. Klinički i MR rezultati

 

Placebo

Plegridy

Plegridy

 

 

125 mikrograma

125 mikrograma

 

 

svaka 2 tjedna

svaka 4 tjedna

Klinički ishodi

 

 

 

N

Godišnja stopa relapsa

0,397

0,256

0,288

Omjer stopa

 

0,64

0,72

95% CI

 

0,50 – 0,83

0,56 – 0,93

P-vrijednost

 

p=0,0007

p=0,0114

Udio ispitanika s relapsom

0,291

0,187

0,222

 

 

 

 

HR

 

0,61

0,74

95% CI

 

0,47 – 0,80

0,57 – 0,95

P-vrijednost

 

p=0,0003

p=0,020

Udio s potvrđenom progresijom

0,105

0,068

0,068

onesposobljenosti u 12. tjednu*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0,62

0,62

95% CI

 

0,40 – 0,97

0,40 – 0,97

P-vrijednost

 

p=0,0383

p=0,0380

Udio s potvrđenom progresijom

0,084

0,040

0,058

onesposobljenosti u 24. tjednu*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0,46

0,67

95% CI

 

(0,26 – 0,81)

(0,41 – 1,10)

P-vrijednost

 

p=0,0069

p=0,1116

MR ishodi

 

 

 

N

 

 

 

 

Srednja vrijednost [medijan] broja novih ili

13,3 [6,0]

4,1 [1,0]

9,2 [3,0]

novo povećanih T2 hiperintenzivnih lezija

(0 – 148)

(0 – 69)

(0 – 113)

(raspon)

 

 

 

srednja vrijednost omjera lezija (95%

 

0,33 (0,27, 0,40)

0,72 (0,60, 0,87)

CI)

 

 

 

P-vrijednost

 

p≤0,0001

p=0,0008

Srednja vrijednost [medijan] broja Gd+

1,4^ [0,0]

0,2 [0,0]

0,9 [0,0]

lezija (raspon)

(0 – 39)

(0 – 13)

(0 – 41)

% smanjenja naspram placeba

 

P-vrijednost

 

p<0,0001

p=0,0738

Srednja vrijednost [medijan] broja novih

3,8 [1,0]

1,8 [0,0]

3,1 [1,0]

T1 hipointenzivnih lezija (raspon)

(0 – 56)

(0 – 39)

(0 – 61)

% smanjenja u usporedbi s placebom

 

P-vrijednost

 

p<0,0001

0,0815

HR (Hazard Ratio): Omjer hazarda

 

 

 

CI: Interval pouzdanosti

 

 

 

* Kontinuirana progresija onesposobljenosti

definirana je kao povećanje početnog EDSS ≥ 1 za najmanje 1

bod ili 1,5 bodova povećanja za bolesnike s početnim EDSS = 0, održano kroz 12/24 tjedna. ^n=477

Bolesnici čije liječenje nije uspjelo u prethodnoj MS terapiji nisu bili uključeni u ispitivanje.

Podskupine bolesnika s višom aktivnošću bolesti definirane su prema kriterijima relapsa i MR-akao što je navedeno niže, sa sljedećim rezultatima djelotvornosti:

-Za bolesnike s ≥ 1 relapsa u prethodnoj godini i ≥ 9 T2 lezija ili ≥ 1 Gd+ lezija (n=1401), godišnja je stopa relapsa nakon 1 godine bila 0,39 za placebo, 0,29 za Plegridy svaka 4 tjedna i 0,25 za Plegridy svaka 2 tjedna.

Rezultati su u toj podskupini bili u skladu s onima u cjelokupnoj populaciji.

-Za bolesnike s ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini i najmanje 1 Gd+ lezijom (n=273), godišnja je stopa relapsa nakon 1 godine bila 0,47 za placebo, 0,35 za Plegridy svaka 4 tjedna i 0,33 za Plegridy svaka 2 tjedna.

-Rezultati su u toj podskupini bili numerički u skladu s onima u cjelokupnoj populaciji, ali ne statistički značajni.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Plegridy u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju multiple skleroze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Poluvijek peginterferona beta-1a u serumu je produljen u usporedbi s nepegiliranim interferonom beta-1a. Serumska koncentracija peginterferona beta-1a je proporcionalna dozi u rasponu od 63 do 188 mikrograma kao što je zabilježeno u ispitivanju jedne doze i višestrukih doza u zdravih ispitanika. Farmakokinetika opažena u bolesnika s multiplom sklerozom bila je dosljedna farmkokinetici opaženoj kod zdravih ispitanika.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene peginterferona beta-1a u bolesnika s multiplom sklerozom, vršna koncentracija je postignuta između 1 do 1,5 dana nakon primjene doze. Opažena Cmax (srednja vrijednost ± SE) je bila 280 ± 79 pg/ml nakon ponovljenog doziranja od 125 mikrograma svaka dva tjedna.

Supkutano injiciranje peginterferona beta-1a rezultiralo je otprilike u 4, 9, i 13 puta višim vrijednostima izloženosti (AUC168h) i u otprilike 2, 3,5 i 5 puta višim Cmax, nakon primjene jednokratne doze od 63 (6MIU), 125 (12MIU), odnosno 188 (18MIU) mikrograma u usporedbi s intramuskularnim primjenom od 30 (6MIU) mikrograma nepegiliranog interferona beta-1a.

Distribucija

Nakon ponovljenog doziranja doze od 125 mikrograma svaka dva tjedna supkutanom primjenom, volumen distribucije bez korekcije za bioraspoloživost (srednja vrijednost ± SE) bio je 481 ± 105 l.

Biotransformacija i eliminacija

Pretpostavla se da je urinarni (renalni) klirens glavni put izlučivanja Plegridyja. Postupak kovalentnog vezanja PEG skupine na protein može mijenjati in vivo svojstva nemodificiranog proteina, uključujući smanjenje bubrežnog klirensa i smanjenu proteolizu čime se produljuje njegov poluvijek u cirkulaciji. U skladu s tim, poluvijek (t1/2) peginterferona beta-1a je oko 2 puta dulji nego poluvijek nepegiliranog interferona beta-1a u zdravih dobrovoljaca. U bolesnika s multiplom sklerozom, t1/2 (srednja vrijednost ± SE) peginterferona beta-1a bio je 78 ± 15 sati u stanju dinamičke ravnoteže. Srednja vrijednost klirensa peginterferona beta-1a u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 4,1 ± 0,4 l/sat.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanje s jednom dozom u zdravih ispitanika i ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega (blago, umjereno i teško oštećenje funkcije bubrega, kao i ispitanici s terminalnim stanjem bubrežne bolesti) pokazali su frakcijsko povećanje AUC (13-62%) i Cmax (42-71%) u ispitanika s blagim oštećenjem bubrega (procijenjena stopa glomerularne filtracije 50 do ≤ 80 ml/min/1,73m2), umjerenim oštećenjem bubrega

(procijenjena stopa glomerularne filtracije 30 do <50 ml/min/1,73m2) i teškim oštećenjem bubrega (procijenjena stopa glomerularne filtracije <30 ml/min/1,73m2), u odnosu na ispitanike s normalnom bubrežnom funkcijom (procijenjena stopa glomerularne filtracije > 80 ml/min/1,73m2). Ispitanici u završnoj fazi bolesti bubrega kojima je potrebna hemodijaliza 2-3 puta tjedno, pokazali su sličan AUC i Cmax u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Jedna hemodijaliza smanjuje koncentraciju peginterferona beta-1a za oko 24%, što ukazuje da hemodijaliza djelomično uklanja peginterferon beta-1a iz sistemske cirkulacije.

Jetrena funkcija

Farmakokinetika peginterferona beta-1a nije procijenjena u bolesnika koji imaju insuficijenciju jetre.

Starije osobe

Kliničko iskustvo s bolesnicima u dobi iznad 65 godina je ograničeno. Međutim, rezultati farmakokinetičke analize populacije (u bolesnika do 65 godine) ukazuju da dob ne utječe na klirens peginterferona beta-1a.

Spol

U farmakokinetičkoj analizi populacije s peginterferonom beta-1a nije pronađen utjecaj spola na farmakokinetiku.

Rasa

U farmakokinetičkoj analizi populacije s peginterferonom beta-1a nije pronađen utjecaj rase na farmakokinetiku.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksičnost

Nakon ponovljene supkutane primjene peginterferona beta-1a u rhesus majmuna u dozama do 400 puta (na temelju izloženosti, AUC) većima od preporučene terapijske doze; nije bilo drugih učinka osim poznatih blagih farmakoloških odgovora rhesus majmuna na interferon beta-1a opaženih poslije prve i druge tjedne doze. Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza bila su ograničena na 5 tjedana, jer je izloženost bila znatno smanjena od 3. tjedna nadalje, zbog stvaranja protutijela protiv lijeka na ljudski interferon beta-1a u rhesus majmuna. Stoga, dugotrajna sigurnost kronične primjene Plegridyja u bolesnika se ne može procijeniti na temelju tih istraživanja.

Mutageneza

Peginterferon beta-1a nije mutagen kada se testira u in vitro testu bakterijske reverzne mutacije (Ames) i nije bio klastogen u in vitro testu s ljudskim limfocitima.

Kancerogeneza

Kancerogenost peginterferona beta-1a nije ispitana u životinja. Na temelju poznate farmakologije interferona beta-1a i kliničkog iskustva s interferonom beta, očekuje se da je potencijal za kancerogenost malen.

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivna toksičnost peginterferona beta-1a nije ispitana u skotnih životinja. Ispitivanja plodnosti i razvoja u rhesus majmuna provedena su s nepegilirarnim interferonom beta-1a. Kod vrlo visokih doza, opaženi su anovulatorni i abortivni učinci na životinje. Nema dostupnih podataka o potencijalnim učincima peginterferona beta-1a na mušku plodnost. Nakon ponovljenog doziranja peginterferona beta-1a spolno zrelim ženkama majmuna, zabilježeni su učinci na duljinu trajanja menstrualnog ciklusa i razine progesterona. Pokazalo se da učinci na duljinu menstrualnog ciklusa reverzibilni. Nije poznato vrijedi li ekstrapolacija ovih nekliničkih podatka na ljude.

Podaci iz istraživanja s drugim spojevima interferona beta nisu pokazali teratogeni potencijal. Dostupni podaci o učincima interferona beta-1a u pre i postnatalnom razdoblju su ograničeni.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev acetat trihidrat acetatna kiselina, ledena L-argininklorid polisorbat 20

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

Plegridy se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 oC) do 30 dana ukoliko se čuva zaštićenod svjetlosti. Ako se Plegridy čuvao na sobnoj temperaturi ukupno 30 dana, mora se upotrijebiti ili baciti. Ako nije poznato je li Plegridy bio čuvan na sobnoj temperaturi 30 dana ili više, mora se baciti.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Vidjeti dio 6.3 za dodatne informacije o čuvanju na sobnoj temperaturi (do 25°C).

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka Plegridyja nalazi se unutar injektora za jednokratnu uporabu s oprugom, nazvanog Plegridy Pen. Štrcaljka unutar brizgalice je napunjena štrcaljka volumena 1 ml od stakla (tip I) s brombutilnim gumenim čepom i termoplastičnim i polipropilenskim čvrstim štitnikom igle, koja sadrži

0,5 ml otopine.

Početno pakiranje Plegridy Pena sadrži 1 napunjenu brizgalicu od 63 mikrograma (narančasto označena brizgalica, 1. doza) i 1 napunjenu brizgalicu od 94 mikrograma (plavo označena brizgalica, 2. doza) u zaštitnom plastičnom spremniku.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/934/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. srpnja 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Plegridy 125 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena brizgalica od 125 mikrograma sadrži 125 mikrograma peginterferona beta-1a* u 0,5 ml otopine za injekciju.

Doza označava količinu interferona beta-1a u peginterferonu beta-1a, bez uzimanja u obzir vezane PEG skupine.

*Djelatna tvar, peginterferon beta-1a, je kovalentni konjugat interferona beta-1a proizvedenog u stanicama jajnika kineskog hrčka, s metoksi polietilenglikolom od 20 000 Daltona (20 kDa) preko poveznika O-2- metilpropionaldehida.

Jačina ovog lijeka ne smije se uspoređivati s nekim od drugih pegiliranih ili nepegiliranih proteina iste terapijske skupine. Za više informacija vidjeti dio 5.1.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna brizgalica sadrži 0,13 mg natrija .

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra i bezbojna otopina s pH 4,5-5,1.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Plegridy je indiciran u odraslih bolesnika za liječenje relapsno remitirajuće multiple skleroze (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u liječenju multiple skleroze.

Djelotvornost Plegridyja dokazana je preko placeba. Nisu dostupni izravni usporedni podaci za Plegridy naspram nepegiliranog interferona beta ili podaci o djelotvornosti Plegridyja nakon prebacivanja s nepegiliranog interferona beta. To treba uzeti u obzir kod prebacivanja bolesnika između nepegiliranog i pegiliranog interferona. Molimo također vidjeti dio 5.1.

Doziranje

Preporučena doza Plegridyja je 125 mikrograma primijenjeno koje se primjenjuje supkutanom injekcijom svaka 2 tjedna (14 dana).

Započinjanje liječenja

Općenito se preporučuje da bolesnik započinje liječenje s 1. dozom od 63 mikrograma (0.dan), zatim je poveća u 2. dozi na 94 mikrograma (14. dan), dosegnuvši 3. dozu kao punu dozu od 125 mikrograma (28. dan). Bolesnik nastavlja s punom dozom (125 mikrograma) svaka 2 tjedna (14 dana) nakon toga (vidjeti tablicu 1). Dostupno je početno pakiranje koje sadrži prve dvije doze (63 mikrograma i 94 mikrograma).

Tablica 1. Raspored titracije kod započinjanja

Doza

Vrijeme*

Količina (mikrogrami)

Oznaka brizglice

1. doza

0. dan

Narančasta

2. doza

14. dan

Plava

3. doza

28. dan

125 (puna doza)

Siva

*Dozirano svaka 2 tjedna (14 dana)

Titriranje doze na početku liječenja može pomoći da se ublaže simptomi nalik gripi koji se mogu pojaviti na početku liječenja interferonima. Profilaktička i istodobna primjena protuupalnih lijekova, analgetika i/ili antipiretika, može spriječiti ili ublažiti simptome nalik gripi koji se ponekad javljaju tijekom liječenja interferonom (vidjeti dio 4.8).

Ako se propusti doza, treba je primijeniti što je prije moguće.

Ako ima 7 dana ili više do sljedeće planirane doze: Bolesnici trebaju odmah primijeniti svoju propuštenu dozu. Liječenje se tada može nastaviti sa sljedećom dozom kao što je planirano.

Ako ima manje od 7 dana do sljedeće planirane doze: Bolesnici trebaju započeti novi 2-tjedni raspored doziranja počevši od dana kada su primijenili propuštenu dozu. Bolesnik ne smije primijeniti dvije doze Plegridyja unutar 7 dana.

Posebne populacije

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost Plegridyja u bolesnika preko 65 godina starosti nisu dovoljno ispitane zbog ograničenog broja takvih bolesnika u kliničkim ispitivanjima.

Oštećenje funkcije bubrega

Na temelju podataka iz ispitivanja za bolesnike s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrega te terminalnim bubrežnim zatajenjem nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Plegridy nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Plegridyja u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene u multiploj sklerozi. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Plegridy je namijenjen za supkutanu primjenu.

Preporučuje se da zdravstveni radnik poduči bolesnike o ispravnoj tehnici za samostalno davanje supkutane injekcije s napunjenom brizgalicom. Bolesnike treba savjetovati da mijenjaju mjesta davanja supkutanih injekcija. Uobičajena mjesta davanja supkutanih injekcija su trbuh, ruke i bedra.

Svaka Plegridy napunjena brizgalica je dostavljena s već pričvršćenom iglom. Napunjene brizgalice su za jednokratnu upotrebu i treba ih baciti nakon upotrebe.

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Jednom kad se izvadi iz hladnjaka, Plegridy se mora ostaviti da se ugrije na sobnu temperaturu (oko 30 minuta) prije davanja injekcije. Vanjski izvori topline poput vruće vode ne smiju se koristiti za zagrijavanje Plegridyja.

Plegridy u napunjenoj brizgalici se ne smije koristiti ukoliko zelene trake nisu vidljive u prozorčiću statusa injekcije u napunjenoj brizgalici. Plegridy u napunjenoj brizgalici se ne smije koristiti ako je tekućina obojena, zamućena ili ako sadrži plutajuće čestice. Tekućina u prozorčiću za prikaz lijeka mora biti bistra i bezbojna.

4.3 Kontraindikacije

-Preosjetljivost na prirodni ili rekombinantni interferon beta, peginterferon ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Započinjanje liječenja u trudnoći (vidjeti dio 4.6).

-Bolesnici koji trenutno boluju od teške depresije i/ili imaju suicidalne ideacije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Oštećenje jetre

Povišene razine jetrenih transaminaza, hepatitis, autoimuni hepatitis i rijetki slučajevi teškog zatajenja jetre zabilježeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Uočena su povišenja jetrenih enzima tijekom liječenja Plegridyjem. Kod bolesnika treba pratiti pojavu znakova oštećenja jetre (vidjeti dio 4.8).

Depresija

Plegridy treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s prethodnim depresivnim poremećajima (vidjeti dio 4.3). U populaciji s multiplom sklerozom depresija se javlja s povećanom učestalosti i povezana je s primjenom interferona. Bolesnike je potrebno savjetovati da odmah prijave svom liječniku bilo koji simptom depresije i/ili suicidalnih ideacija.

Bolesnike koji pokazuju simptome depresije , treba pomno nadzirati tijekom liječenja i primjereno liječiti. Treba razmotriti odluku o prekidu liječenja Plegridyjem (vidjeti dio 4.8).

Reakcije preosjetljivosti

Ozbiljne reakcije preosjetljivosti su prijavljene kao rijetka komplikacija liječenja interferonom beta, uključujući i Plegridy. Ako se pojave ozbiljne reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8), mora se prekinuti liječenje peginterferonom beta-1a (vidjeti dio 4.8).

Reakcije na mjestu injiciranja

Tijekom primjene supkutanih injekcija interferona beta zabilježene su reakcije na mjestu injiciranja uključujući nekrozu na mjestu injiciranja. Kako bi se smanjio rizik od reakcija na mjestu injiciranja, bolesnike treba uputiti o primjeni aseptičke tehnike davanja injekcije. Povremeno treba pregledati postupak samostalnog davanja injekcije od strane bolesnika, pogotovo ako je došlo do reakcije na mjestu injiciranja. Ako je bolesnik iskusio bilo kakvo oštećenje na koži, što može biti popraćeno oticanjem ili istjecanjem tekućine na mjestu injiciranja, bolesnika treba savjetovati da razgovara sa svojim liječnikom. Jedan bolesnik liječen Plegridyjem u kliničkom ispitivanju doživio je nekrozu na mjestu injiciranja. Odluka o tome treba li prekinuti liječenje nakon pojave nekroze na jednom mjestu, ovisi o opsegu nekroze (vidjeti dio 4.8).

Smanjenje broja perifernih krvnih stanica

Smanjenje broja perifernih krvnih stanica u svim linijama stanica, uključujući i rijetku pancitopeniju i tešku trombocitopeniju, zabilježeno je u bolesnika koji su primali interferon beta. Citopenije, uključujući i rijetku tešku neutropeniju i trombocitopeniju, primijećene su u bolesnika liječenih Plegridyjem. Bolesnike treba pratiti na simptome ili znakove smanjenja broja perifernih krvnih stanica (vidjeti dio 4.8).

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nefrotski sindrom

Slučajevi nefrotskog sindroma s različitim nefropatijama u podlozi, uključujući kolapsnu fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu (FSGS), bolest minimalnih promjena, (engl. minimal change disease, MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i membransku glomerulopatiju (MGN), zabilježeni su tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenima tijekom liječenja, a mogu se pojaviti i nakon nekoliko godina liječenja interferonom beta. Preporučuje se periodičko praćenje ranih znakova ili simptoma, npr. edema, proteinurije i oštećene funkcije bubrega, osobito u bolesnika s većim rizikom od bolesti bubrega. Potrebno je brzo liječenje nefrotskog sindroma i treba se razmotriti prestanak liječenja Plegridyjem.

Teško oštećenje funkcije bubrega

Potreban je oprez kod primjene Plegridyja u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

U bolesnika koji su primali interferon beta zabilježeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije (TMA), manifestirani kao trombotička trombocitopenična purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući i smrtne slučajeve. Događaji su zabilježeni u različitim vremenima tijekom liječenja, a mogu se pojaviti nekoliko tjedna do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta. Rane kliničke značajke uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, vrućicu. simptome središnjeg živčanog sustava (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje bubrežne funkcije. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA, uključuju smanjen broja trombocita, povećanu razinu laktat dehidrogenaze (LDH) u serumu zbog hemolize i shistocite (fragmentirani eritrociti) u krvnom razmazu. Stoga, ako su opažena klinička obilježja TMA, peporučuje se daljnje testiranje razine trombocita u krvi, LDH u serumu, krvnih razmaza i bubrežne funkcije. Ako se dijagnosticira TMA, potrebno je hitno započeti liječenje (razmotriti plazmaferezu) i preporučuje se odmah prekinuti liječenje Plegridyjem.

Abnormalnosti u laboratorijskim nalazima

Abnormalnosti u laboratorijskim nalazima su povezane s primjenom interferona. Osim laboratorijskih testova koji su potrebni za normalno praćenje bolesnika s multiplom sklerozom, preporučuju se kompletna krvna slika i diferencijalna krvna slika, broj trombocita i biokemijske pretrage krvi, uključujući testove jetrene funkcije (npr. aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransaminaza (ALT)), prije početka i u redovnim intervalima nakon uvođenja liječenja Plegridyjem, a zatim periodički u odsutnosti kliničkih simptoma.

Bolesnicima s mijelosupresijom može biti potrebno intenzivnije praćenje ukupnog broja krvnih stanica s diferencijalnom krvnom slikom i brojem trombocita.

Tijekom primjene lijekova koji sadrže interferon beta uočena je pojava hipotireoze i hipertireoze.

Bolesnicima koji su prethodno imali disfunkciju štitnjače preporučuje se redovni test funkcije štitnjače ili kako je klinički indicirano.

Epileptički napadaj

Plegridy treba s osobitom pozornošću davati bolesnicima koji su već imali epileptičke napadaje, bolesnicima koji se liječe antiepilepticima, posebno ako njihova epilepsija nije prikladno kontrolirana antiepilepticima

(vidjeti dio 4.8).

Bolesti srca

Pogoršanja srčanih bolesti su zabilježena u bolesnika koji primaju interferon beta. Incidencija kardiovaskularnih događaja bila je slična između skupine koja je primala Plegridy (125 mikrograma svaka 2 tjedna) i skupine koja je primala placebo (7% u svakoj skupini). Nije bilo prijavljenih ozbiljnih kardiovaskularnih događaja u bolesnika koji su primali Plegridy u ispitivanju ADVANCE. Međutim, kod bolesnika s postojećim značajnim srčanim bolestima, kao što su kongestivno zatajenje srca, koronarna bolest srca ili aritmija, mora se pratiti znakove pogoršanja srčane funkcije, posebice tijekom početka liječenja.

Imunogenost

Bolesnici mogu razviti protutijela na Plegridy. Podaci od bolesnika koji su liječeni do 2 godine Plegridyjem pokazuju da je manje od 1% (5/715) razvilo perzistentna neutralizirajuća protutijela na interferon beta-1a u peginterferonu beta-1a. Neutralizirajuća protutijela imaju potencijal smanjiti kliničku djelotvornost.

Međutim, razvoj protutijela protiv interferona u peginterferonu beta-1a nije imao zamjetan učinak na sigurnost i kliničku djelotvornost, iako je analiza bila ograničena niskom incidencijom imunogenosti.

3% bolesnika (18/681) razvilo je perzistentna protutijela na PEG skupinu u peginterferonu beta-1a. U provedenom kliničkom ispitivanju razvoj protutijela protiv PEG skupine peginterferona beta-1a nije imao zamjetan utjecaj na sigurnost ili kliničku djelotvornost (uključujući godišnju stopu recidiva, MR lezije i progresiju onesposobljenosti (invalidnosti).

Oštećenje funkcije jetre

Potreban je oprez i pomno praćenje kod primjene Plegridyja u bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Bolesnike treba pratiti na simptome oštećenja jetre, a naročito je potreban oprez ukoliko uzimaju interferone zajedno s drugim lijekovima koji su povezani s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

Sadržaj natrija

Svaka brizgalica sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija te se stoga smatra da sadrži „zanemarive količine natrija“.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Klinička ispitivanja su pokazala da bolesnici s multiplom sklerozom smiju istovremeno primati Plegridy i kortikosteroide tijekom relapsa. Zabilježeno je da interferoni smanjuju aktivnost enzima ovisnih o jetrenom citokromu P450 u ljudi i životinja. Plegridy treba davati s osobitom pozornošću u kombinaciji s lijekovima koji imaju uzak terapijski indeks i čiji je klirens vrlo ovisan o sustavu jetrenog P450 citokroma, primjerice s antiepilepticima i nekim skupinama antidepresiva.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene koje su u reproduktivnoj dobi moraju poduzeti prikladne mjere kontracepcije. Ako tokom liječenja Plegridyjem bolesnica zatrudni ili planira ostati trudna, potrebno ju je obavijestiti o mogućim opasnostima i razmotriti prekid liječenja (vidjeti dio 5.3). Kod bolesnica koje su prije početka liječenja imale visoku stopu relapsa, u slučaju trudnoće potrebno je procijeniti rizik od pojave teških relapsa koji bi mogli uslijediti nakon prekida liječenja Plegridyjem u odnosu na mogući povećani rizik od spontanog pobačaja ako bolesnica nastavi s uzimanjem tog lijeka.

Trudnoća

Podaci o primjeni Plegridyja u trudnoći su ograničeni. Dostupni podaci ukazuju na mogućnost povećanog rizika od spontanog pobačaja. Početak liječenja u trudnoći je kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se peginferferon beta-1a u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti razvoja ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje Plegridyjem.

Plodnost

Nema podataka o učincima peginferferona beta-1a na ljudsku plodnost. U vrlo visokim dozama prilikom testirana na životinjama primijećen je anovulatorni učinak (vidjeti dio 5.3). Nema dostupnih podataka o učincima peginterferona beta-1a na mušku plodnost u životinja.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave glede središnjeg živčanog sustava povezane s korištenjem interferona beta mogle bi utjecati na sposobnost bolesnika da upravlja vozilima i radi sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave (veća incidencija nego placebo) na Plegridy u dozi od 125 mikrograma supkutanom injekcijom svaka 2 tjedna bile su eritem na mjestu injiciranja, bolest nalik gripi, pireksija, glavobolja, mijalgija, zimice, bol na mjestu injiciranja, astenija, pruritis na mjestu injiciranja i artralgija.

Najčešće prijavljena nuspojava koja je dovela do prekida liječenja u bolesnika liječenih Plegridyjem u dozi od 125 mikrograma supkutanom injekcijom svaka dva tjedna, bila je bolest nalik gripi (<1%).

Tablični popis nuspojava

U kliničkim je ispitivanjima ukupno 1468 bolesnika primalo Plegridy do 278 tjedana, pri čemu je ukupna izloženost bila jednaka 4217 bolesnik-godina. Od toga je 1285 bolesnika bilo liječeno Plegridyjem najmanje 1 godinu, 1124 bolesnika najmanje 2 godine, 947 bolesnika najmanje 3 godine, a 658 bolesnika najmanje

4 godine. Iskustvo iz ispitivanja ADVANCE u fazi koja je bila randomizirana i bez kontrolne skupine (2.

godina) i iz produžetka ispitivanja ATTAIN (liječenje je trajalo do 4 godine), bilo je u skladu s iskustvom u 1. godini placebom kontrolirane faze ispitivanja ADVANCE.

Tablica sažeto prikazuje nuspojave (incidencija veća od placeba i razumna mogućnosti uzročne povezanosti) kod 512 bolesnika liječenih Plegridyjem od 125 mikrograma supkutano svaka 2 tjedna, i 500 bolesnika koji su primali placebo do 48 tjedana.

Nuspojave su navedene prema MedDRA preferiranim pojmovima i razvrstane po MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Učestalost nuspojava u nastavku je izražena prema sljedećim kategorijama:

-vrlo često (≥1/10)

-često (≥1/100 i <1/10)

-manje često (≥1/1000 i <1/100)

-rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)

-vrlo rijetko (<1/10 000)

-nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

MedDRA – klasifikacija

Nuspojava

Kategorija učestalosti

organskih sustava

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

tromobocitopenija

manje često

 

 

 

 

trombotička mikroangiopatija

rijetko

 

uključujući trombotičku

 

 

trombocitopeničnu

 

 

purpuru/hemolitički uremički

 

 

sindrom*

 

Poremećaji imunološkog sustava

reakcije preosjetljivosti

manje često

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

vrlo često

 

Epileptički napadaj

manje često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

plućna arterijska hipertenzija

nepoznato

i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

mučnina

često

 

povraćanje

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

pruritus

često

 

urtikarija

manje često

Poremećaji mišićno-koštanog

mialgija

vrlo često

sustava i vezivnog tkiva

artralgija

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog

nefrotski sindrom,

rijetko

sustava

glomerulonefritis

 

Opći poremećaji i reakcije na

eritem na mjestu injiciranja

vrlo često

mjestu primjene

simptomi nalik gripi

 

 

pireksija

 

 

zimica

 

 

bol na mjestu injiciranja

 

 

astenija

 

 

pruritis na mjestu injiciranja

 

 

hipertermija

često

 

bol

 

 

edem na mjestu injiciranja

 

 

toplina na mjestu injiciranja

 

 

hematom na mjestu injiciranja

 

 

osip na mjestu injiciranja

 

 

oticanje na mjestu injiciranja

 

 

promjena boje na mjestu

 

 

injiciranja

 

 

upala na mjestu injiciranja

 

MedDRA – klasifikacija

Nuspojava

Kategorija učestalosti

organskih sustava

 

 

 

nekroza na mjestu injiciranja

rijetko

Pretrage

povišena tjelesna temperatura

često

 

povišena alanin aminotransferaza

 

 

povišena aspartat

 

 

aminotransferaza

 

 

povišena gama glutamil

 

 

transferaza

 

 

sniženje hemoglobina

 

 

smanjenje broja trombocita

manje često

 

smanjenje broja leukocita

često

Psihijatrijski poremećaji

depresija

često

*Značajka klase lijekova koji sadrže interferon beta (vidjeti dio 4.4)

Značajka klase lijekova koji sadrže interferon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija.

Opis odabranih nuspojava

Simptomi nalik gripi

Bolest nalik gripi doživjelo je 47% bolesnika koji su primali 125 mikrograma Plegridyja svaka 2 tjedna i 13% bolesnika koji su dobivali placebo. Incidencija simptoma nalik gripi (npr. bolest nalik gripi, zimica, hiperpireksija, mišićno-koštana bol, mijalgija, bol, pireksija) bila je najviša na početku liječenja, a općenito se smanjila tijekom prvih 6 mjeseci. Od bolesnika koji su prijavili simptome nalik gripi, 90% ih je prijavilo kao blage ili umjerene težine. Nijedan takav slučaj se nije smatrao ozbiljnim po prirodi. Manje od 1% bolesnika koji su primali Plegridy tijekom placebom kontrolirane faze ispitivanja ADVANCE, prekinulo je liječenje zbog simptoma nalik gripi. U otvorenom ispitivanju provedenom u bolesnika koji su prebačeni s terapije interferonom beta na Plegridy procijenjeni su početak i trajanje profilaktički liječenih simptoma nalik gripi. U bolesnika sa simptomima nalik gripi, medijan vremena do nastupa simptoma iznosio je 10 sati (interkvartilni raspon od 7 do 16 sati) nakon injekcije, a medijan trajanja 17 sati (interkvartilni raspon

od 12 do 22 sata).

Reakcije na mjestu injiciranja

Reakcije na mjestu injiciranja (npr. eritem na mjestu injiciranja, bol, svrbež, ili edem) prijavilo je 66% bolesnika koji su primali 125 mikrograma Plegridyja svaka 2 tjedna u usporedbi s 11% bolesnika koji su primali placebo. Eritem na mjestu injiciranja je bio najčešće prijavljena reakcija na mjestu injiciranja. Od bolesnika koji su prijavili reakcije na mjestu injiciranja 95% ih je prijavilo kao blage ili umjerene težine.

Jedan bolesnik od 1468 bolesnika koji su primali Plegridy u kliničkim ispitivanjima doživio je nekrozu na mjestu injiciranja što je rješeno standardnim liječenjem.

Abnormalnosti jetrenih transaminaza

Incidencija povećanih razina jetrenih transaminaza bila je veća u bolesnika koji su primali Plegridy u usporedbi s placebom. Većina povišenih razina enzima su bile <3 puta gornje granice normale (GGN) Povišenje alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze (> 5 puta GGN), zabilježeno je u 1% i u <1% bolesnika koji su primali placebo, odnosno 2% i u <1% bolesnika liječenih Plegridyjem. Povišenja serumskih jetrenih transaminaza u kombinaciji s povišenim bilirubinom zabilježeno je u dva bolesnika koji su imali abnormalnosti jetrenih testova već i prije primanja Plegridyja u kliničkim ispitivanjima. U oba slučaja došlo je do regresije laboratorijskih abnormalnosti nakon prekida liječenja Plegridyjem.

Hematološki poremećaji

Smanjenja broja bijelih krvnih stanica od <3,0 x 109/l opažena su u 7% bolesnika koji su primali Plegridy i u 1% koji su primali placebo. Srednja vrijednost broja leukocita ostala je u granicama normale u bolesnika liječenih Plegridyjem. Smanjenje broja bijelih krvnih stanica nije bilo povezano s povećanim rizikom od

infekcije ili ozbiljnih infekcija. Incidencija potencijalno klinički značajnog pada broja limfocita (<0,5 x 109/l) (<1%), broja neutrofila (≤ 1,0 x 109/l) (<1%), i broja trombocita (≤ 100 x 109/l) (≤ 1%) bila je slična u bolesnika liječenih Plegridyjem u odnosu na bolesnike koji su primali placebo. Dva ozbiljna slučaja zabilježena su u bolesnika liječenih Plegridyjem: jedan bolesnik (<1%) doživio je tešku trombocitopeniju (broj trombocita <10 x 109/l), a drugi bolesnik (<1%) razvio je tešku neutropeniju (broj neutrofila <0,5 x 109/l). U oba bolesnika, broj stanica se oporavio nakon prekida liječenja Plegridyjem. Blagi pad srednje vrijednosti broja crvenih krvnih stanica uočen je u bolesnika liječenih Plegridyjem. Incidencija potencijalno klinički značajnog smanjenja broja crvenih krvnih stanica (<3,3 x 1012/l) bila je slična u bolesnika liječenih

Plegridyjem u usporedbi s bolesnicima koji su dobivali placebo.

Reakcije preosjetljivosti

Slučajeve preosjetljivosti prijavilo je 16% bolesnika koji su primali 125 mikrograma Plegridyja svaka 2 tjedna i 14% bolesnika koji su dobivali placebo. Manje od 1% od bolesnika liječenih Plegridyjem je doživjelo ozbiljan slučaj preosjetljivosti (npr. angioedem, urtikarija) i oporavili su se odmah nakon liječenja antihistaminicima i/ili kortikosteroidima.

Depresija i suicidalne idejacije

Ukupna incidencija štetnih događaja vezanih uz depresiju i suicidalne ideacije bila je 8% za obje skupine, skupinu koja je dobivala 125 mikrograma Plegridyja svaka 2 tjedna i placebo skupinu. Incidencija ozbiljnih događaja vezanih uz depresiju i suicidalne ideacije bila je slična i niska (<1%) za obje skupine, skupinu koja je dobivala 125 mikrograma Plegridyja svaka 2 tjedna i placebo skupinu.

Epileptički napadaj

Incidencija događaja epileptičkog napadaja bila je niska i usporediva u bolesnika koji su dobivali Plegridy (125 mikrograma svaka 2 tjedna) i bolesnika koji su dobivali placebo (≤ 1% u svakoj skupini).

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama i do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U slučajevima predoziranja, bolesnike se može hospitalizirati radi promatranja te treba uvesti prikladno suportivno liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici i imunomodulatori; imunostimulansi; interferoni, ATK oznaka: L03AB13

Plegridy je interferon beta-1a konjugiran s jednom, linearnom molekulom metoksi poli(etilenglikol)-O-2- metilpropionaldehida od 20 000 Da (20 kDa mPEG-O-2-metilpropionaldehid) sa stupnjem supstitucije od 1 mola polimera po molu proteina. Prosječna molekularna masa je približno 44 kDa od čega proteinski dio

zauzima približno 23 kDa.

Mehanizam djelovanja

Točan mehanizam djelovanja peginterferona beta-1a u multiploj sklerozi (MS) nije poznat. Plegridy se veže na receptore interferona tipa I na površini stanica, te izaziva slijed intracelularnih zbivanja vodeći do ekspresije gena koje regulira interferon. Biološki učinci koji mogu biti posredovani Plegridyjem, uključuju povećanu ekspresiju protuupalnih citokina (npr. IL-4, IL-10, IL-27), smanjenu ekspresiju proupalnih citokina (npr. IL-2, IL-12, IFNγ, TNFα) i inhibiciju migracije aktiviranih T stanica preko krvno-moždane barijere; no mogu biti uključeni i dodatni mehanizmi. Nije poznato je li mehanizam djelovanja Plegridyja u MS-u isti kao prethodno opisan slijed bioloških učinka, jer patofiziologija MS-a nije u potpunosti razjašnjena.

Farmakodinamički učinci

Plegridy je interferon beta-1a konjugiran s jednom, linearnom molekulom metoksipoli (etilenglikola) od 20 kDa na alfa-amino skupini N-terminalnog kraja aminokiseline.

Interferoni pripadaju skupini prirodnih proteina koje stvaraju stanice kao odgovor na biološke i kemijske stimulanse, te posreduju u brojnim staničnim odgovorima koji su klasificirani kao protuvirusni, protuproliferativni, i imunomodulacijski odgovori. Farmakološka svojstva Plegridyja su u skladu s onima od interferona beta-1a i vjeruje se da su posredovana proteinskim dijelom molekule.

Farmakodinamički odgovori su procijenjeni mjerenjem indukcije gena koji odgovaraju na interferon, uključujući gene koji kodiraju 2′,5′-oligoadenilat sintetazu (2′,5′-OAS), miksovirus otporni protein A (MxA), i nekoliko kemokina i citokina, kao i neopterin (D-eritro-1, 2, 3-trihidroksipropilpterin), proizvod enzima GTP-ciklohidrolze I kojeg inducira interferon. Indukcija gena u zdravih ljudi bila je veća u odnosu na vršnu razinu i izloženost (površina ispod krivulje učinka) za Plegridy u usporedbi s nepegiliranim interferonom beta-1a (IM), kada su oba dana u dozi iste aktivnosti (6 MIU). Trajanje tog odgovora bilo je održano i produljeno za Plegridy, s povišenjima detektiranim do 15 dana u odnosu na 4 dana za nepegilirani interferon beta-1a. Povećane koncentracije neopterina zabilježene su i u zdravih ispitanika i u bolesnika s multiplom sklerozom liječenih Plegridyjem, s održanim i produljenim povišenjem tijekom 10 dana u odnosu na 5 dana za nepegilirani interferon beta-1a. Koncentracije neopterina se vračaju na početno stanje nakon 2-tjednog intervala doziranja.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost Plegridyja je ocijenjena iz placebom kontrolirane prve godine 2-godišnjeg, randomiziranog, dvostruko slijepog kliničkog ispitivanja u bolesnika s relapsnom remitirajućom multiplom sklerozom (RRMS) (ispitivanje ADVANCE). 1512 bolesnika bilo je randomizirano i primali su dozu od 125 mikrograma Plegridyja injiciranog supkutano svakih 2 (n = 512) ili 4 (n = 500) tjedna u usporedbi s placebom (n = 500).

Primarni ishod bila je godišnja stopa recidiva (engl. annualised relapse rate, ARR) tijekom 1 godine. Dizajn ispitivanja i demografija bolesnika prikazani su u tablici 2.

Nema podataka iz ispitivanja za kliničku djelotvornost i sigurnost koja bi izravno uspoređivala pegilirani s nepegiliranim interferonom beta-1a, ili kod bolesnika koji su prebacivani s nepegiliranog na pegilirani interferona.

Tablica 2. Dizajn ispitivanja

Dizajn ispitivanja

Anamneza

Bolesnici s RRMS-om, s najmanje 2 relapsa u

 

prethodne 3 godine, i 1 relapsom u prethodnoj godini

 

s EDSS ocjenom ≤ 5,0

Praćenje

1 godina

Ispitivana populacija

83% bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

 

47% ≥2 relapsa u prethodnoj godini

 

38% s najmanje 1 Gd+ lezijom na početku

 

92% ≥9 T2 lezija na početku

 

16% EDSS ≥4

 

17% prethodno liječeni

Značajke na početku ispitivanja

 

Srednja dob (godine)

Srednja vrijednost/medijan trajanja bolesti (godine)

3,6/2,0

Srednja vrijednost relapsa u prošle 3 godine

2,5

Srednja ocjena EDSS-a na početku

2,5

EDSS (Expanded Disability Status Scale): Proširena ocjenska ljestvica onesposobljenosti Gd+: gadolinij pozitivan

Plegridy davan svaka 2 tjedna značajno je smanjio godišnju stopu relapsa (ARR) za 36% u odnosu na placebo (p = 0,0007) nakon jedne godine (tablica 3), s dosljednim smanjenjima ARR opaženima u podskupinama definiranim demografskim obilježjima i obilježjima bolesti na početku ispitivanja. Plegridy je također značajno smanjio rizik od relapsa za 39% (p = 0,0003), rizik od kontinuirane progresije onesposobljenosti potvrđen nakon 12 tjedna za 38% (p=0,0383) i nakon 24 tjedna (post-hoc analiza) za 54% (p=0,0069), broj novih ili novo povećanih T2 lezija za 67% (p<0,0001), broj Gd pozitivnih lezija za 86% (p <0,0001) i broj novih T1 hipointenzivnih lezija za 53% (p<0,0001) u usporedbi s placebom. Učinak liječenja uočen je već nakon 6 mjeseci, pri čemu je primjena125 mikrograma Plegridyja svaka dva tjedna pokazala smanjenje od 61% (p<0,0001) novih ili novo povećanih T2 lezija u usporedbi s placebom. Prema stopi relapsa i MR kao ishodima, primjena 125 mikrograma Plegridyja svaka dva tjedna pokazala je brojčano veći učinak liječenja nego Plegridy u režimu doziranja od svaka četiri tjedna nakon 1 godine.

Rezultati tijekom 2 godine potvrdili su da je djelotvornost održana i nakon placebom kontrolirane prve godine ispitivanja. Bolesnici izloženi Plegridyju svaka 2 tjedna pokazali su statistički značajna smanjenja u odnosu na bolesnike koji su bili izloženi Plegridyju svaka 4 tjedna tijekom 2 godine u post-hoc analizi ishoda uključujući ARR (24%, p=0,0209), rizik od relapsa (24%, p=0,0212), rizik od progresije onesposobljenosti potvrđen u 24. tjednu (36%, p = 0,0459), i MR ishode (nove/uvećane T2 60%, Gd+ 71%, i nove T1 hipointenzivne lezije 53%; p <0,0001 za sve). U produžetku ispitivanja ATTAIN, klinička i MR mjerenja aktivnosti multiple skleroze pokazala su da se dugoročna djelotvornost Plegridyja održala uz kontinuirano liječenje do 4 godine. Od ukupno 1468 bolesnika, njih 658 nastavilo je liječenje Plegridyjem najmanje 4 godine.

Rezultati tog ispitivanja prikazani su u tablici 3.

Tablica 3. Klinički i MR rezultati

 

Placebo

Plegridy

Plegridy

 

 

125 mikrograma

125 mikrograma

 

 

svaka 2 tjedna

svaka 4 tjedna

Kliničke ishodi

 

 

 

N

Godišnja stopa relapsa

0,397

0,256

0,288

Omjer stopa

 

0,64

0,72

95% CI

 

0,50 – 0,83

0,56 – 0,93

P-vrijednost

 

p=0,0007

p=0,0114

Udio ispitanika s relapsom

0,291

0,187

0,222

 

 

 

 

HR

 

0,61

0,74

95% CI

 

0,47 – 0,80

0,57 – 0,95

P-vrijednost

 

p=0,0003

p=0,020

Udio s potvrđenom progresijom

0,105

0,068

0,068

onesposobljenosti u 12. tjednu*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0,62

0,62

95% CI

 

0,40 – 0,97

0,40 – 0,97

P-vrijednost

 

p=0,0383

p=0,0380

Udio s potvrđenom progresijom

0,084

0,040

0,058

onesposobljenosti u 24. tjednu*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0,46

0,67

95% CI

 

(0,26 – 0,81)

(0,41 – 1,10)

P-vrijednost

 

p=0,0069

p=0,1116

MR ishodi

 

 

 

N

 

 

 

 

Srednja vrijednost [medijan] broja novih ili

13,3 [6,0]

4,1 [1,0]

9,2 [3,0]

novo povećanih T2 hiperintenzivnih lezija

(0 – 148)

(0 – 69)

(0 – 113)

(raspon)

 

 

 

srednja vrijednost omjera lezija (95%

 

0,33 (0,27, 0,40)

0,72 (0,60, 0,87)

CI)

 

 

 

P-vrijednost

 

p≤0,0001

p=0,0008

Srednja vrijednost [medijan] broja Gd+

1,4^ [0,0]

0,2 [0,0]

0,9 [0,0]

lezija (raspon)

(0 – 39)

(0 – 13)

(0 – 41)

% smanjenja naspram placeba

 

P-vrijednost

 

p<0,0001

p=0,0738

Srednja vrijednost [medijan] broja novih

3,8 [1,0]

1,8 [0,0]

3,1 [1,0]

T1 hipointenzivnih lezija (raspon)

(0 – 56)

(0 – 39)

(0 – 61)

% smanjenja u usporedbi s placebom

 

P-vrijednost

 

p<0,0001

0,0815

HR (Hazard Ratio): Omjer hazarda

 

 

 

CI: Interval pouzdanosti

 

 

 

* Kontinuirana progresija onesposobljenosti

definirana je kao povećanje početnog EDSS ≥ 1 za najmanje 1

bod ili 1,5 bodova povećanja za bolesnike s početnim EDSS = 0, održano kroz 12/24 tjedna. ^n=477

Bolesnici čije liječenje nije uspjelo u prethodnoj MS terapiji nisu bili uključeni u ispitivanje.

Podskupine bolesnika s višom aktivnošću bolesti definirane su prema kriterijima relapsa i MR-a, kao što je navedeno niže, sa sljedećim rezultatima djelolotvornosti:

-Za bolesnike s ≥ 1 relapsa u prethodnoj godini i ≥ 9 T2 lezija ili ≥ 1 Gd+ lezija (n=1401), godišnja je stopa relapsa nakon 1 godine bila 0,39 za placebo, 0,29 za Plegridy svaka 4 tjedna i 0,25 za Plegridy svaka 2 tjedna.

Rezultati su u toj podskupini bili u skladu s onima u cjelokupnoj populaciji.

-Za bolesnike s ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini i najmanje 1 Gd+ lezijom (n=273), godišnja je stopa relapsa nakon 1 godine bila 0,47 za placebo, 0,35 za Plegridy svaka 4 tjedna i 0,33 za Plegridy svaka 2 tjedna.

Rezultati su u toj podskupini bili numerički u skladu s onima u cjelokupnoj populaciji, ali ne statistički značajni

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Plegridy u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju multiple skleroze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Poluvijek peginterferona beta-1a u serumu je produljen u usporedbi s nepegiliranim interferonom beta-1a. Serumska koncentracija peginterferona beta-1a je proporcionalna dozi u rasponu od 63 do 188 mikrograma kao što je zabilježeno u ispitivanju jedne doze i višestrukih doza u zdravih ispitanika. Farmakokinetika opažena u bolesnika s multiplom sklerozom bila je dosljedna farmkokinetici opaženoj kod zdravih ispitanika.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene peginterferona beta-1a u bolesnika s multiplom sklerozom, vršna koncentracija je postignuta između 1 do 1,5 dana nakon primjene doze. Opažena Cmax (srednja vrijednost ± SE) je bila 280 ± 79 pg/ml nakon ponovljenog doziranja od 125 mikrograma svaka dva tjedna.

Supkutano injiciranje peginterferona beta-1a rezultiralo je otprilike u 4, 9, i 13 puta višim vrijednostima izloženosti (AUC168h) i u otprilike 2, 3,5 i 5 puta višim Cmax, nakon primjene jednokratne doze od 63 (6MIU), 125 (12MIU), odnosno 188 (18MIU) mikrograma u usporedbi s intramuskularnim primjenom od 30 (6MIU) mikrograma nepegiliranog interferona beta-1a.

Distribucija

Nakon ponovljenog doziranja doze od 125 mikrograma svaka dva tjedna supkutanom primjenom, volumen distribucije bez korekcije za bioraspoloživost (srednja vrijednost ± SE) bio je 481 ± 105 l.

Biotransformacija i eliminacija

Predpostavlja se da je urinarni (renalni) klirens glavni put izlučivanja Plegridyja. Postupak kovalentnog vezanja PEG skupine na protein može mijenjati in vivo svojstva nemodificiranog proteina, uključujući smanjenje bubrežnog klirensa i smanjenu proteolizu čime se produljuje njegov poluvijek u cirkulaciji. U skladu s tim, poluvijek (t1/2) peginterferona beta-1a je oko 2 puta dulji nego poluvijek nepegiliranog interferona beta-1a u zdravih dobrovoljaca. U bolesnika s multiplom sklerozom, t1/2 (srednja vrijednost ± SE) peginterferona beta-1a bio je 78 ± 15 sati u stanju dinamičke ravnoteže. Srednja vrijednost klirensa peginterferona beta-1a u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 4,1 ± 0,4 l/sat.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanje s jednom dozom u zdravih ispitanika i ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega (blago, umjereno i teško oštećenje funkcije bubrega, kao i ispitanici s terminalnim stanjem bubrežne bolesti) pokazali su frakcijsko povećanje AUC (13-62%) i Cmax (42-71%) u ispitanika s blagim oštećenjem bubrega (procijenjena stopa glomerularne filtracije 50 do ≤ 80 ml/min/1,73m2), umjerenim oštećenjem bubrega

(procijenjena stopa glomerularne filtracije 30 do <50 ml/min/1,73m2) i teškim oštećenjem bubrega (procijenjena stopa glomerularne filtracije <30 ml/min/1,73m2), u odnosu na ispitanike s normalnom bubrežnom funkcijom (procijenjena stopa glomerularne filtracije > 80 ml/min/1,73m2). Ispitanici u završnoj fazi bolesti bubrega kojima je potrebna hemodijaliza 2-3 puta tjedno, pokazali su sličan AUC i Cmax u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Jedna hemodijaliza smanjuje koncentraciju peginterferona beta-1a za oko 24%, što ukazuje da hemodijaliza djelomično uklanja peginterferon beta-1a iz sistemske cirkulacije.

Jetrena funkcija

Farmakokinetika peginterferona beta-1a nije procijenjena u bolesnika koji imaju insuficijenciju jetre.

Starije osobe

Kliničko iskustvo s bolesnicima u dobi iznad 65 godina je ograničeno. Međutim, rezultati farmakokinetičke analize populacije (u bolesnika do 65 godine) ukazuju da dob ne utječe na klirens peginterferona beta-1a.

Spol

U farmakokinetičkoj analizi populacije s peginterferonom beta-1a nije pronađen utjecaj spola na farmakokinetiku.

Rasa

U farmakokinetičkoj analizi populacije s peginterferonom beta-1a nije pronađen utjecaj rase na farmakokinetiku.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksičnost

Nakon ponovljene supkutane primjene peginterferona beta-1a u rhesus majmuna u dozama do 400 puta (na temelju izloženosti, AUC) većima od preporučene terapijske doze; nije bilo drugih učinka osim poznatih blagih farmakoloških odgovora rhesus majmuna na interferon beta-1a opaženih poslije prve i druge tjedne doze. Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza bila su ograničena na 5 tjedana, jer je izloženost bila znatno smanjena od 3. tjedna nadalje, zbog stvaranja protutijela protiv lijeka na ljudski interferon beta-1a u rhesus majmuna. Stoga, dugotrajna sigurnost kronične primjene Plegridyja u bolesnika se ne može procijeniti na temelju tih istraživanja.

Mutageneza

Peginterferon beta-1a nije mutagen kada se testira u in vitro testu bakterijske reverzne mutacije (Ames) i nije bio klastogen u in vitro testu s ljudskim limfocitima.

Kancerogeneza

Kancerogenost peginterferona beta-1a nije ispitana u životinja. Na temelju poznate farmakologije interferona beta-1a i kliničkog iskustva s interferonom beta, očekuje se da je potencijal za kancerogenost malen.

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivna toksičnost peginterferona beta-1a nije ispitana u skotnih životinja. Ispitivanja plodnosti i razvoja u rhesus majmuna provedena su s nepegilirarnim interferonom beta-1a. Kod vrlo visokih doza,opaženi su anovulatorni i abortivni učinci u životinja. Nema dostupnih podataka o potencijalnim učincima peginterferona beta-1a na mušku plodnost. Nakon ponovljenog doziranja peginterferona beta-1a spolno zrelim ženkama majmuna, zabilježeni su učinci na duljinu trajanja menstrualnog ciklusa i razine progesterona. Pokazalo se da su učinci na duljinu menstrualnog ciklusa reverzibilni. Nije poznato vrijedi li ekstrapolacija ovih nekliničkih podatka na ljude .

Podaci iz istraživanja s drugim spojevima interferona beta nisu pokazali teratogeni potencijal. Dostupni podaci o učincima interferona beta-1a u pre i postnatalnom razdoblju su ograničeni.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev acetat trihidrat acetatna kiselina, ledena L-argininklorid polisorbat 20

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

Plegridy se može čuvati na sobnoj temperaturi do 25 oC) do 30 dana ukoliko se čuva zaštićen od svjetlosti. Ako se Plegridy čuvao na sobnoj temperaturi ukupno 30 dana, mora se upotrijebiti ili baciti. Ako nije poznato je li Plegridy bio čuvan na sobnoj temperaturi 30 dana ili više, mora se baciti.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Vidjeti dio 6.3 za dodatne informacije o čuvanju na sobnoj temperaturi do 25°C).

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka Plegridyja nalazi se unutar injektora za jednokratnu upotrebu s oprugom, nazvanog Plegridy Pen. Štrcaljka unutar brizgalice je napunjena štrcaljka volumena od 1 ml od stakla (tip I) s brombutilnim gumenim čepom i termoplastičnim i polipropilenskim čvrstim štitnikom igle, koja sadrži

0,5 ml otopine.

Veličina pakiranja: Kutija od dvije napunjene brizgalice od 125 mikrograma (sivo označene brizgalice) u zaštitnom plastičnom spremniku.

Višestruko pakiranje koje sadrži 6 (3 pakiranja od 2) napunjenih brizgalica od 125 mikrograma (sivo označene brizgalice). Pakiranje sadrži 3 unutarnje kutije. Svaka unutarnja kutija sadrži 2 brizgalice u zaštitnom plastičnom spremniku.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/934/005

EU/1/14/934/006

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. srpnja 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept