Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pradaxa (dabigatran etexilate mesilate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B01AE07

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaPradaxa
ATK šifraB01AE07
Tvardabigatran etexilate mesilate
ProizvođačBoehringer Ingelheim International GmbH

1.NAZIV LIJEKA

Pradaxa 75 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 75 mg dabigatraneteksilata (u obliku dabigatraneteksilatmesilata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula

Kapsule s bijelom, neprozirnom kapicom i bijelim, neprozirnim tijelom veličine 2, napunjene žućkastim peletima. Kapica ima otisnut simbol tvrtke Boehringer Ingelheim, a tijelo oznaku “R75”.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Primarna prevencija venskih tromboembolijskih događaja u odraslih bolesnika koji su podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje totalne endoproteze kuka ili koljena.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Primarna prevencija venske tromboembolije u ortopedskoj kirurgiji (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)

Bolesnici nakon elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze koljena

Preporučena doza Pradaxe je 220 mg jedanput dnevno, uzeta u obliku 2 kapsule od 110 mg. Liječenje je potrebno započeti peroralnim putem unutar 1 – 4 sata nakon završetka zahvata s jednom kapsulom od 110 mg, te se nakon toga nastavlja s 2 kapsule jedanput dnevno u ukupnom trajanju od 10 dana.

Bolesnici nakon elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka

Preporučena doza Pradaxe je 220 mg jedanput dnevno, uzeta u obliku 2 kapsule od 110 mg. Liječenje je potrebno započeti peroralnim putem unutar 1 – 4 sata nakon završetka zahvata s jednom kapsulom od 110 mg, te se nakon toga nastavlja s 2 kapsule jedanput dnevno u ukupnom trajanju od 28-35 dana.

U sljedećim skupinama preporučena dnevna doza Pradaxe je 150 mg jedanput dnevno u obliku 2 kapsule od 75 mg.

Liječenje je potrebno započeti peroralnim putem unutar 1 – 4 sata nakon završetka kirurškog zahvata s jednom kapsulom od 75 mg, te se nakon toga nastavlja s 2 kapsule jedanput dnevno u ukupnom trajanju od 10 dana (kirurški zahvat ugradnje endoproteze koljena) ili 28 - 35 dana (kirurški zahvat ugradnje endoproteze kuka):

Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina, CrCL 30 - 50 mL/min) [vidjeti „Oštećenje bubrega” (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)]

Bolesnici koji istovremeno primaju verapamil, amiodaron, kinidin [vidjeti Istovremena primjena Pradaxe sa blagim do umjerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), tj. amidaronom, kinidinom, ili verapamilom (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)]

Bolesnici u dobi 75 godina ili stariji [vidjeti “Stariji bolesnici” (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)]

Ukoliko hemostaza nije osigurana, kod oba zahvata potrebno je odgoditi početak liječanja. Ukoliko se liječenje ne počinje provoditi na dan zahvata, tada ga je potrebno započeti s 2 kapsule jedanput dnevno.

Procjena bubrežne funkcije (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji):

Za sve bolesnike:

Bubrežna funkcija se ocjenjuje tako da se izračuna klirens kreatinina (CrCL) prije početka liječenja Pradaxom kako bi se isključili bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (tj. CrCL < 30 mL/min) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2). Pradaxa je kontraindicirana kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega

Bubrežna funkcija se također treba procjeniti kada se sumnja na smanjenje bubrežne funkcije tijekom liječenja (npr. hipovolemija, dehidracija, i u slučaju istodobne primjene određenih lijekova)

Metoda koja se koristila za procjenu bubrežne funkcije (CrCL po mL/min) tijekom kliničkog razvoja Pradaxe bila je Cockcroft-Gaultova metoda. Formula je sljedeća:

Za kreatinin u mol/L:

1,23 (140-dob [godine]) težina [kg] ( 0,85 za žene) kreatinin u serumu [ mol/L]

Za kreatinin u mg/dL:

(140-dob [godine]) težina [kg] ( 0,85 za žene) 72 kreatinin u serumu [mg/dL]

Ova metoda se preporučuje u procjeni CrCL-a bolesnika prije i tijekom liječenja Pradaxom.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)

Liječenje Pradaxom bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CrCL < 30 mL/min) je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

U skupini bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCL 30-50 mL/min) kliničko iskustvo je ograničeno. Spomenuti bolesnici se liječe s oprezom. Preporučena doza je 150 mg, jedanput dnevno u obliku 2 kapsule od 75 mg (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Istodobna primjena Pradaxe i blagih do umjerenih inhibitora P-glikoproteina (P-gp), tj. amiodarona, kinidina, ili verapamila (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)

Za bolesnike koji istodobno primaju dabigatraneteksilat i amiodaron, kinidin ili verapamil, dozu dabigatrana potrebno je sniziti na 150 mg jedanput dnevno u obliku 2 kapsule od 75 mg Pradaxe (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). U ovoj situaciji, Pradaxa i spomenuti lijekovi trebaju se uzimati u isto vrijeme.

Za bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrega koji se istovremeno liječe dabigatraneteksilatom i verapamilom potrebno je razmotriti snižavanje doze Pradaxe na 75 mg dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Starije osobe (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)

Kod starijih osoba (> 75 godina) kliničko iskustvo je ograničeno. Potreban je oprez u liječenju takvih bolesnika. Preporučena doza je 150 mg uzeta jedanput dnevno u obliku 2 kapsule od 75 mg (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

S obzirom da je oštećenje bubrega kod starijih osoba često (> 75 godina), bubrežna funkcija se procjenjuje tako da se izračuna CrCL prije početka liječenja Pradaxom kako bi se isključili bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (tj. CrCL < 30 mL/min). Tijekom liječenja bubrežna funkcija se također ocjenjuje u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost smanjenja ili pogoršanja bubrežne funkcije (kao što su hipovolemija, dehidracija, te uz određene istodobno primijenjivane lijekove, itd.) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)

Bolesnici s povišenim jetrenim enzimima > 2 gornje granice normale bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja prevencije VTE-a nakon elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena. Ne postoji iskustvo u liječenju ove podskupine bolesnika, te se stoga u ovoj skupini primjena Pradaxe ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Oštećenje ili bolest jetre koji mogu utjecati na preživljenje su kontraindicirani (vidjeti dio 4.3).

Tjelesna težina (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)

Kliničko iskustvo u bolesnika s tjelesnom težinom < 50 kg ili > 110 kg pri preporučenom načinu doziranja je vrlo ograničeno. Prema dostupnim kliničkim i kinetičkim podacima nema potrebe za prilagođavanjem doze (vidjeti dio 5.2), ali se preporučuje poman klinički nadzor (vidjeti dio 4.4).

Spol (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)

S obzirom na dostupne kliničke i kinetičke podatke, nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Promjena terapije (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)

Prijelaz s Pradaxe na parenteralne antikoagulanse

Preporučuje se čekati 24 sata nakon posljednje doze, prije prelaska s Pradaxe na parenteralni antikoagulans (vidjeti dio 4.5).

Prijelaz s parenteralnih antikoagulansa na Pradaxu

Prekinite primjenu parenteralnog antikoagulansa i počnite s dabigatraneteksilatom 0-2 sata prije vremena predviđenog za sljedeću dozu alternativnog liječenja ili u trenutku prekida u slučaju kontinuiranog liječenja (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (UFH)) (vidjeti dio 4.5).

Pedijatrijska populacija (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)

Nije opravdana primjena Pradaxe u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju primarne prevencije venskih tromboembolijskih događaja u bolesnika koji su bili podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje endoproteze kuka ili koljena.

Propuštena doza (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)

Preporučuje se nastaviti s preostalim dnevnim dozama dabigataneteksilata u isto vrijeme sljedećeg dana.

Ne smije se uzimati dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena pojedinačna doza.

Način primjene (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)

Pradaxa se može uzeti sa ili bez hrane. Pradaxa se treba progutati kao cijelovita kapsula s čašom vode kako bi se olakšalo njezino dospijevanje do želuca.

Bolesnike je potrebno uputiti da ne otvaraju kapsulu s obzirom da to može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dijelove 5.2 i 6.6).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (CrCl < 30 mL/min) (vidjeti dio 4.2)

Aktivno klinički značajno krvarenje

Lezija ili stanje ako se smatra značajnim faktorom rizika za veliko krvarenje. To može uključivati trenutnu ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisustvo maligne neoplazme s visokim rizikom od krvarenja, nedavna ozljeda mozga ili spinalna ozljeda, nedavni moždani, spinalni, ili oftalmološki kirurški zahvat, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznati ili suspektni ezofagealni varikoziteti, arteriovenske malformacije, vaskularna aneurizma, ili značajne intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti

Istovremeno liječenje drugim antikoagulansom, npr. nefrakcioniranim heparinom (UFH), niskomolekularnim heparinom (enoksaparin, dalteparin, itd), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, apiksaban, itd.) osim u specifičnim okolnostima prijelaza antikoagulacijske terapije (vidjeti dio 4.2), ili kada se UFH daje pri dozama potrebnima za održavanje prohodnosti središnjeg venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5)

Oštećenje ili bolest jetre koje bi moglo imati utjecaj na preživljenje

Istodobno liječenje sistemskim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom i dronedaronom (vidjeti dio 4.5).

Umjetni srčani zalisci koji zahtijevaju liječenje antikoagulansom (vidjeti dio 5.1)

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Oštećenje jetre

Bolesnici s povišenim vrijednostima jetrenih enzima > 2 iznad gornje granice normalnih vrijednosti bili su isključeni iz kontroliranih kliničkih ispitivanja prevencije VTE-a nakon elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena. Ne postoji iskustvo za ovu podskupinu bolesnika.

Stoga se u ovoj skupini ne preporučuje primjena Pradaxe.

Rizik od krvarenja

Dabigatraneteksilat primjenjuje se s oprezom u stanjima s povećanim rizikom od krvarenja i u situacijama istovremene primjene lijekova koji utječu na hemostazu putem inhibiranja agregacije trombocita. Krvarenje se može pojaviti na bilo kojem mjestu tijekom terapije dabigatraneteksilatom. Neobjašnjen pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog tlaka zahtijeva nalaženje mjesta krvarenja.

U situacijama po život opasnog ili nekontroliranog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist (Praxbind, idarucizumab) (vidjeti dio 4.9).

Faktori poput smanjene bubrežne funkcije (30 - 50 mL/min CrCL), dobi ≥ 75 godina, niske tjelesne težine < 50 kg, ili istodobne primjene blagog do umjerenog P-gp inhibitora (npr. amiodaron, kinidin, ili verapamil) povezani su s povišenim vrijednostima dabigatrana u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 5.2).

Istovremena primjena tikagrelora povećava izloženost dabigatranu te može doći do farmakodinamičke interakcije koja može rezultirati povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Primjena acetilsalicilatne kiseline (ASA), klopidogrela, ili nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa povećavaju rizik od gastrointestinalnog krvarenja. Može se razmotriti primjena PPI-a radi prevencije gastrointestinalnog krvarenja.

Rizik od krvarenja se može povećati kod bolesnika koji se istovremeno liječe selektivnim inhibitorom ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili selektivnim inhibitorom ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) (vidjeti dio 4.5).

Preporučuje se pažljiv klinički nadzor (praćenje znakova krvarenja ili anemije) tijekom liječenja, osobito u slučaju kombinacije rizičnih faktora (vidjeti dio 5.1).

Tablica 1 sažima čimbenike koji mogu povećati rizik od krvarenja. Nadalje, molimo pogledajte kontraindikacije u dijelu 4.3.

Tablica 1: Čimbenici koji mogu povećati rizik od krvarenja.

Farmakodinamički i farmakokinetički čimbenici

Dob ≥ 75 godina

Čimbenici koji povisuju vrijednosti dabigatrana

Značajni:

u plazmi

 

umjereno oštećenje bubrega (CrCL

 

 

30-50 mL/min)

 

istodobna primjena P-gp inhibitora (neki P-gp

 

 

inhibitori su kontraindicirani, vidjeti dijelove

 

 

4.3 i 4.5)

 

Manji:

 

 

niska tjelesna težina (< 50 kg)

Farmakodinamičke interakcije

 

acetilsalicilna kiselina

 

 

NSAIL

 

 

klopidogrel

 

 

SSRI ili SNRI

 

 

drugi lijekovi koji mogu narušiti hemostazu

Bolesti / postupci s posebnim rizicima od

 

kongenitalni ili stečeni koagulacijski

krvarenja

 

poremećaji

 

trombocitopenija ili funkcionalni defekti

 

 

trombocita

 

nedavna biopsija ili velika trauma

 

 

bakterijski endokarditis

 

 

ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni

 

 

refluks

Prisustvo lezija, stanja, postupaka, i/ili farmakološkog liječenja (kao što su NSAIL-i, antitrombotici, SSRI-i i SNRI-i, vidjeti dio 4.5), koji značajno povećavaju rizik od velikog krvarenja zahtijeva pažljivu ocjenu omjera koristi i rizika. Pradaxa se daje samo ako koristi nadilaze rizike od krvarenja.

Pradaxa općenito ne zahtijeva antikoagulacijsko praćenje, međutim, mjerenje antikoagulacijskog učinka dabigatrana može biti korisno u izbjegavanju previsoke izloženosti dabigatranu u prisustvu dodatnih čimbenika rizika. INR test je nepouzdan za bolesnike na Pradaxi jer su prijavljivani lažno pozitivni porasti INR-a. Stoga se INR pretraga ne treba provoditi. Razrijeđeno trombinsko vrijeme (dTV), ekarinsko vrijeme zgrušavanja (ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV) mogu dati korisne podatke, ali testovi nisu standardizirani, te se rezultati moraju interpretirati s oprezom (vidjeti dio 5.1).

Tablica 2 pokazuje pragove testa koagulacije pri najnižim vrijednostima koje mogu biti povezane s povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 5.1)

Tablica 2: Pragovi testa koagulacije pri najnižim vrijednostima koje mogu biti povezane s povećanim rizikom od krvarenja.

Test (najniža vrijednost)

 

dTV [ng/mL]

> 67

ECT [x puta od gornje granice normale]

Nema podataka

aPTV [x puta od gornje granice normale]

> 1,3

INR

Ne treba se provoditi

Bolesnici koji razviju aktivno zatajenje bubrega moraju prekinuti liječenje Pradaxom (vidjeti dio 4.3).

Podaci za bolesnike < 50 kg su ograničeni (vidjeti dio 5.2).

Nastupi li teško krvarenje, liječenje treba prekinuti i istražiti izvor krvarenja (vidjeti dio 4.9).

Lijekovi koji mogu povećati rizik od krvarenja ne smiju se uzimati istodobno s Pradaxom ili se uz Pradaxu uzimaju uz oprez (vidjeti dio 4.5).

Primjena fibrinolitika u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara

Primjena fibrinolitika u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara može se razmotriti u slučaju kada se bolesnik prijavi s dTV, ECT ili aPTV koje ne prelaze gornju granicu normale prema referentnom lokalnom rasponu.

Interakcije s induktorima P-gp

Smatra se da istodobna primjena induktora P-gp (poput rifampicina, gospine trave (Hypericum perforatum), karbamazepina, ili fenitoina) rezultira sniženim koncentracijama dabigatrana u plazmi te ju je potrebno izbjegavati (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Kirurški zahvati i intervencije

Bolesnici na dabigatraneteksilatu koji su podvrgnuti kirurškom zahvatu ili invazivnim postupcima imaju povećan rizik od krvarenja. Stoga, kirurške intervencije mogu zahtijevati privremeni prekid primjene dabigatraneteksilata.

Kada se liječenje, zbog intervencije, privremeno prekida, potreban je oprez i nadzor nad koagulacijom. Klirens dabigatrana u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom može biti usporen (vidjeti dio 5.2). To je važno uzeti u obzir prije svakog postupka. U takvim slučajevima test koagulacije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1) može pomoći u određivanju je li hemostaza još uvijek poremećena.

Hitni kirurški zahvati ili hitni postupci

Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka, dostupan je specifičan antagonist za Pradaxu (Praxbind, idarucizumab).

Poništenje terapije dabigatranom izlaže bolesnike riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Liječenje Pradaxom može se ponovno započeti 24 sata nakon primjene Praxbinda (idarucizumaba) ako je bolesnik klinički stabilan te ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Subakutni kirurški zahvati/intervencije

Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Kirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ukoliko postoji mogućnost, odgoditi za najmanje 12 sati nakon posljednje doze. Ako se

kirurški zahvat ne može odgoditi, rizik od krvarenja se može povećati. Potrebno je odvagnuti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Elektivni kirurški zahvati

Ukoliko postoji mogućnost, primjenu Pradaxe je potrebno prekinuti najmanje 24 sata prije invazivnih ili kirurških postupaka. U bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog kirurškog zahvata u kojem može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotrite prekid primjene Pradaxe 2 - 4 dana prije kirurškog zahvata. Klirens dabigatrana u bolesnika s insuficijencijom bubrežne funkcije može biti usporen. To je potrebno uzeti u obzir prije svakog postupka.

Tablica 3 sažima pravila prekida liječenja dabigatranom prije invazivnih ili kirurških postupaka.

Tablica 3: Pravila prekida liječenja dabigatranom prije invazivnih ili kirurških postupaka

Bubrežna

Procijenjeni

Prekid dabigatrana prije elektivnog kirurškog zahvata

funkcija

poluvijek

 

 

(CrCL

(sati)

Visoki rizik od krvarenja ili

Standardni rizik

mL/min)

 

veliki zahvat

 

≥ 80

~ 13

2 dana prije

24 sata prije

≥ 50 - < 80

~ 15

2-3 dana prije

1-2 dana prije

≥ 30 - < 50

~ 18

4 dana prije

2-3 dana prije (> 48 sati)

Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija

Postupci poput spinalne anestezije mogu zahtijevati uspostavljanje potpune hemostatske funkcije.

Rizik spinalnog ili epiduralnog hematoma može biti povećan u slučajevima traumatske ili ponovljene punkcije te produljenom primjenom epiduralnih katetera. Nakon uklanjanja katetera, potreban je interval od najmanje 2 sata prije primjene prve doze dabigatraneteksilata. Ovi bolesnici zahtijevaju promatranje neuroloških znakova i simptoma spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Postoperativna faza

Primjena dabigatraneteksilata treba se ponovno započeti nakon invazivnog postupka ili kirurške intervencije čim je prije moguće uz uvjet da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.

Bolesnici s povećanim rizikom od krvarenja ili bolesnici s rizikom od prevelike izloženosti dabigatranu, osobito bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCL 30 - 50 mL/min) potrebno je liječiti s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Bolesnici s visokim rizikom intraoperativne smrtnosti i s intrinzičnim čimbenicima rizika za tromboembolijske događaje

Podaci o djelotvornosti i sigurnosti dabigatrana u spomenutih bolesnika oskudni su te je stoga potreban oprez u njihovu liječenju.

Kirurški zahvat kod prijeloma kuka

Ne postoje podaci o primjeni Pradaxe kod bolesnika podvrgnutih kirurškom zahvatu zbog prijeloma kuka. Stoga se liječenje ne preporučuje.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita

Ne postoji ili postoji samo ograničeno iskustvo sa sljedećim lijekovima koji mogu povećati rizik od krvarenja kada se primjenjuju istodobno s Pradaxom: antikoagulansi poput nefrakcioniranog heparina (UFH), niskomolekularni heparini (LMWH) i derivati heparina (fondaparinuks, desirudin), trombolitici, te antagonisti vitamina K, rivaroksaban, ili drugi oralni antikoagulansi (vidjeti dio 4.3), i lijekovi za agregaciju trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (vidjeti dio 4.4).

UFH se može primjenjivati u dozama potrebnim za održavanje prohodnosti središnjeg venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.3).

Klopidogrel: U ispitivanju faze I na mladim zdravim muškim dobrovoljcima, istodobna primjena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije rezultirala dodatnim produljenjem vremena kapilarnog krvarenja u usporedbi s monoterapijom klopidogrelom. Nadalje, AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatrana te koagulacijski testovi kao mjera učinka dabigatrana ili testovi inhibicije agregacije trombocita kao mjere učinka klopidogrela ostali su u osnovi nepromijenjeni uz kombinirano liječenje u odnosu na relevantnu monoterapiju. S udarnom dozom od 300 mg ili 600 mg klopidogrela, AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatrana bili su povišeni za oko 30 - 40 % (vidjeti dio 4.4).

Acetilsalicilna kiselina: Učinak istodobne primjene dabigatraneteksilata i acetilsalicilne kiseline na rizik od krvarenja ispitan je u bolesnika s fibrilacijom atrija u randomiziranoj studiji faze II u kojoj je istovremeno primjenjivana acetilsalicilna kiselina. Na osnovi logističke regresijske analize, istodobna primjena acetilsalicilne kiseline i 150 mg dabigatraneteksilata dvaput dnevno može povećati rizik od krvarenja s 12 % na 18 %, uz 81 mg acetilsalicilne kiseline, odnosno na 24 %, uz 325 mg acetilsalicilne kiseline (vidjeti dio 4.4).

NSAIL-i: Pokazalo se da NSAIL-i koji se daju radi kratkotrajne perioperativne analgezije nisu povezani s povećanim rizikom od krvarenja kada se daju istodobno uz dabigatraneteksilat. Kronična primjena NSAIL-a u RE-LY studiji povećala je rizik od krvarenja za oko 50 % i za dabigatran i varfarin. Stoga se, zbog rizika od krvarenja, osobito uz NSAIL-e s poluvijekom eliminacije > 12 sati, preporučuje pažljiv nadzor znakova krvarenja (vidjeti dio 4.4).

LMWH: Istodobna primjena niskomolekularnih heparina (LMWH), poput enoksaparina i dabigatraneteksilata nije specifično ispitivana. Nakon prijelaza s 3-dnevnog liječenja enoksaparinom 40 mg/dan s.c., 24 sata nakon posljednje doze enoksaparina, izloženost dabigatranu bila je malo niža nego nakon primjene samog dabigatraneteksilata (jednokratna doza od 220 mg). Veća anti-FXa/FIIa- aktivnost primijećena je uz primjenu dabigatraneteksilata nakon prethodnog liječenja enoksaparinom nego uz sam dabigatraneteksilat. Smatra se da je to posljedica prenešenog učinka (“carry-over”) liječenja enoksaparinom te se ne smatra klinički relevantnim. Ostali antikoagulacijski testovi povezani s dabigatranom nisu bili značajno promijenjeni prethodnim liječenjem enoksaparinom.

Interakcije povezane s dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metaboliziraju putem citokroma P450 te in vitro nemaju učinke na citokrom P450 enzime u ljudi. Stoga se ne očekuju interakcije dabigatrana i lijekova koji se metaboliziraju tim enzimskim sustavom.

Interakcije na razini transportnih mehanizama

P-gp inhibitori

Dabigatraneteksilat je supstrat efluksnog prijenosnika P-gp. Smatra se da istodobna primjena P-gp inhibitora (poput amiodarona, verapamila, kinidina, ketokonazola, dronedarona, klaritromicina i tikagrelora) rezultira povećanim koncentracijama dabigatrana u plazmi.

Ako nije drugačije naznačeno, potreban je poman klinički nadzor (praćenje znakova krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primjenjuje istodobno sa snažnim P-gp inhibitorima. Test koagulacije pomaže u prepoznavanju bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja zbog povećane izloženosti dabigatranu (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Kontraindicirani su sljedeći snažni P-gp inhibitori: sistemski ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol i dronedaron (vidi dio 4.3). Istodobna primjena s takrolimusom se ne preporučuje. Potreban je oprez s blagim do umjerenim P-gp inhibitorima (npr. amiodaron, posakonazol, kinidin, verapamil i tikagrelor) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Ketokonazol: Ketokonazol je povećao AUC0-∞ i Cmax dabigatrana za 138 % odnosno 135 %, nakon jednokratne doze od 400 mg, te 153 % odnosno 149 % nakon ponovljenih oralnih doza 400 mg ketokonazola jedanput dnevno. Ketokonazol nije utjecao na vrijeme do postizanja vršnih vrijednosti, terminalni poluvijek i srednje vrijeme zadržavanja (vidjeti dio 4.4). Istodobno liječenje sistemskim ketokonazolom je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Dronedaron: Kada su dabigatraneteksilat i dronedaron primjenjivani u isto vrijeme, ukupne AUC0-oo i Cmax vrijednosti za dabigatran su se povećale za oko 2,4, odnosno 2,3 puta (+136 % i 125 %) nakon ponovljenih doza 400 mg dronedarona b.i.d., te oko 2,1, odnosno 1,9 puta (+114 % i 87 %),

nakon jednokratnog doziranja 400 mg. Dronedaron nije utjecao na terminalni poluvijek i bubrežni klirens dabigatrana. Kada su višestruke i jednokratna doza primjenjivani 2 sata nakon dabigatraneteksilata, povećanja u AUC0-oo dabigatrana bila su 1,3 puta, odnosno 1,6 puta. Istovremena primjena s dronedaronom je kontraindicirana.

Amiodaron: Kada je Pradaxa primjenjivana istodobno s jednokratnom oralnom dozom od 600 mg amiodarona, opseg i brzina apsorpcije amiodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA u osnovi su bili nepromijenjeni. AUC i Cmax dabigatrana povećali su se za oko 60 % i 50 %. Mehanizam interakcije još uvijek nije u potpunosti razjašnjen. S obzirom na dugačak poluvijek amiodarona, potencijal za interakciju lijeka može postojati tjednima nakon prekida primjene amiodarona (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Bolesnicima koji se liječe radi prevencije VTE-a nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena, doziranje je potrebno sniziti na 150 mg jedanput dnevno u obliku 2 kapsule od 75 mg Pradaxe, ako istovremeno dobivaju dabigatraneteksilat i amiodaron (vidjeti dio 4.2). Preporučuje se poman klinički nadzor kada se dabigatraneteksilat kombinira s amiodaronom te osobito u slučaju krvarenja, posebice za bolesnike koji imaju blago do umjereno oštećenje bubrega.

Kinidin: Kinidin je davan u obliku 200 mg doze svaki drugi sat do ukupne doze od 1 000 mg. Dabigatraneteksilat je davan dvaput dnevno tijekom 3 uzastopna dana, a 3. dan ili sa ili bez kinidina. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatrana su se povećali u prosjeku za 53 % i 56 %, uz istodobnu primjenu kinidina (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Bolesnicima koji se liječe radi prevencije VTE-a nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena, doziranje se snižava na 150 mg jedanput dnevno u obliku 2 kapsule od 75 mg Pradaxe, ako istovremeno dobivaju dabigatraneteksilat i kinidin (vidjeti dio 4.2). Preporučuje se poman klinički nadzor kada se dabigatraneteksilat kombinira s kinidinom, posebice u slučaju krvarenja, osobito u bolesnika koji imaju blago do umjereno oštećenje bubrega.

Verapamil: Kada je dabigatraneteksilat (150 mg) primjenjen istodobno s oralnim verapamilom, Cmax i AUC dabigatrana su se povećali, ali opseg promjena varirao je ovisno o vremenu primjene i formulaciji verapamila (vidjeti dio 4.2. i 4.4.).

Najizraženije povećanje izloženosti dabigatranu primijećeno je uz prvu dozu formulacije verapamila s trenutnim oslobađanjem primijenjenom jedan sat prije unosa dabigatraneteksilata (povećanje Cmax za oko 180 % i AUC za oko 150 %). Učinak se progresivno smanjio s primjenom formulacije s produljenim oslobađanjem (povećani Cmax za oko 90 % i AUC za oko 70 %) ili primjenom višestrukih doza verapamila (povećani Cmax za oko 60 % i AUC za oko 50 %).

Stoga je potreban poman klinički nadzor (praćenje znakova krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primjenjuje istovremeno s verapamilom. U bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena, koji istodobno primaju dabigatraneteksilat i verapamil, doza Pradaxe se snižava na 150 mg jedanput dnevno u obliku 2 kapsule od 75 mg. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega, koji se istodobno liječe dabigatraneteksilatom i verapamilom, potrebno je razmotriti sniženje doze Pradaxe na 75 mg dnevno (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Preporučuje se poman klinički nadzor kada se dabigatraneteksilat kombinira s verapamilom, osobito u slučaju krvarenja, posebice u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.

Nije bilo značajnih interakacija kada se verapamil uzimao 2 sata nakon dabigatraneteksilata

(povećanje Cmax za oko 10 % i AUC za oko 20 %). Ovo se objašnjava potpunom apsorpcijom dabigatrana nakon 2 sata (vidjeti dio 4.4).

Klaritromicin: Kada se klaritromicin (500 mg dvaput dnevno) primjenjivao zajedno s dabigatraneteksilatom u zdravih dobrovoljaca, AUC je povećan za oko 19 %, a Cmax za oko 15 %, bez praktičnih kliničkih sigurnosnih posljedica. Međutim, u bolesnika koji primaju dabigatran, klinički relevantne interakcije ne mogu biti isključene kada se kombinira s klaritromicinom. Stoga je potreban poman klinički nadzor kada se dabigatraneteksilat kombinira s klaritromicinom, posebice u slučaju krvarenja, osobito u bolesnika koji imaju blago do umjereno oštećenje bubrega.

Tikagrelor: kada je jednokratna doza dabigatraneteksilata od 75 mg istodobno primijenjena s udarnom dozom od 180 mg tikagrelora, AUC i Cmax dabigatrana povećali su se za 1,73 odnosno 1,95 puta (+73 % odnosno 95 %). Nakon višekratnih doza tikagrelora od 90 mg dvaput dnevno izloženost dabigatranu se povećala 1,56 puta za Cmax i 1,46 puta za AUC (+56 % odnosno 46 %).

Istodobna primjena udarne doze od 180 mg tikagrelora i 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju ravnoteže) povećala je AUCτ,ss dabigatrana za 1,49 puta, a njegov Cmax,ss za 1,65 puta (odnosno +49% i 65%), u usporedbi s monoterapijom dabigatraneteksilata. Kada je udarna doza od 180 mg tikagrelora primjenjivana 2 sata nakon 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju ravnoteže), povećanje AUCτ,ss dabigatrana bilo je smanjeno na 1, 27 puta, a njegov Cmax,ss na 1,23 puta (odnosno +27% i 23%), u usporedbi s monoterapijom dabigatraneteksilata. Ovakav raspored doziranja tikagrelora s udarnom dozom preporučuje se za početak primjene.

Istodobna primjena 90 mg tikagrelora dvaput dnevno (doza održavanja) s 110 mg dabigatraneteksilata povećala je prilagođeni AUCτ,ss dabigatrana za 1,26 puta te njegov Cmax,ss za 1,29 puta, u usporedbi s monoterapijom dabigatraneteksilata.

Sljedeći snažni P-gp inhibitori nisu bili klinički ispitivani, ali prema rezultatima in vitro, može se očekivati sličan učinak kao uz ketokonazol:

Itrakonazol i ciklosporin, koji su kontraindicirani (vidjeti dio 4.3).

Otkriveno je da takrolimus in vitro ima sličan stupanj inhibicijskog učinka na P-gp kao što je primijećen uz itrakonazol i ciklosporin. Dabigatraneteksilat nije klinički ispitivan u kombinaciji s takrolimusom. Međutim, ograničeni klinički podaci o drugom P-gp supstratu (everolimus) ukazuju da je inhibicija P-gp-a uz takrolimus slabija nego što je primijećena uz snažne P-gp inhibitore. Na osnovi ovih podataka, istodobno liječenje takrolimusom se ne preporučuje.

Posakonazol također u određenoj mjeri inhibira P-gp, ali nije klinički ispitivan. Potreban je oprez kada se Pradaxa primjenjuje istodobno s posakonazolom.

P-gp induktori

Smatra se da istodobna primjena P-gp induktora (poput rifampicina, gospine trave (Hypericum perforatum), karbamazepina ili fenitoina) rezultira smanjenjem koncentracije dabigatrana te ju je potrebno izbjegavati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Rifampicin: Prethodno doziranje induktora rifampicina u dozi od 600 mg jedanput dnevno u trajanju

7 dana, smanjilo je vršnu i ukupnu izloženost dabigatranu za 65,5 i 67 %. Inducirajući učinak se povukao, s posljedičnom izloženosti dabigatranu blizu referentne vrijednosti, do 7. dana nakon prestanka primjene rifampicina. Nije primijećeno dodatno povećanje bioraspoloživosti nakon sljedećih 7 dana.

Ostali lijekovi koji utječu na P-gp

Inhibitori proteaze, uključujući ritonavir i njegove kombinacije s drugim inhibitorima proteaze, utječu na P-gp (ili kao inhibitor ili kao induktor). Oni nisu ispitivani te se stoga ne preporučuju u istodobnom liječenju s Pradaxom.

P-gp supstrat

Digoksin: U ispitivanju na 24 zdrava dobrovoljca, u kojem je Pradaxa primjenjivana istovremeno s digoksinom, nisu primijećene promjene digoksina kao niti klinički značajne promjene u izloženosti dabigatranu.

Istovremena primjena sa selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (SSRI-i) ili selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI-i)

SSRI-i i SNRI-i su povećali rizik od krvarenja u ispitivanju RE-LY u svim liječenim skupinama.

Želučani pH

Pantoprazol: Kada je Pradaxa primjenjivana istodobno s pantoprazolom, opaženo je smanjenje područja ispod krivulje koncentracije u plazmi-vrijeme dabigatrana za oko 30 %. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe (PPI) bili su istodobno primjenjivani s Pradaxom u kliničkim ispitivanjima, a istodobno liječenje PPI-om nije smanjilo djelotvornost Pradaxe.

Ranitidin: Primjena ranitidina zajedno s Pradaxom nije imala klinički relevantan učinak na opseg apsorpcije dabigatrana.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene generativne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene generativne dobi moraju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja dabigatraneteksilatom.

Trudnoća

Podaci o primjeni dabigatraneteksilata u trudnica su ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik u ljudi nije poznat.

Pradaxa se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije izrazito neophodno.

Dojenje

Ne postoje klinički podaci o učinku dabigatrana na dijete tijekom dojenja.

Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja Pradaxom.

Plodnost

Nisu dostupni podaci za ljude.

U ispitivanjima na životinjama primijećen je učinak na žensku plodnost u obliku smanjenja implantacija te povećanja predimplantacijskog gubitka pri 70 mg/kg (što predstavlja 5 puta veću izloženost u plazmi u odnosu na terapijske doze u bolesnika). Nisu primijećeni drugi učinci na žensku plodnost. Nije bilo utjecaja na mušku plodnost. Pri dozama koje su bile toksične za majku (5 do 10 puta veća izloženost u plazmi u odnosu na bolesnike), primijećeni su smanjenje fetalne tjelesne težine i embriofetalne vitalnosti, zajedno s povećanjem opaženih fetalnih varijacija u štakora i kunića. U prei postnatalnom ispitivanju, primijećeno je povećanje fetalne smrtnosti pri dozama koje su bile toksične za ženke (doza koja odgovara 4 puta većoj izloženosti u plazmi u odnosu na opažene u bolesnika).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Pradaxa ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupno 10 795 bolesnika liječeno je u 6 aktivno kontrolirana ispitivanja prevencije VTE-a, s najmanje jednom dozom lijeka. Od ukupnog broja, 6 684 je bilo liječeno sa 150 mg ili 220 mg Pradaxe dnevno.

Najčešće prijavljene nuspojave su krvarenja koja su se pojavila u ukupno oko 14 % bolesnika; učestalost velikih krvarenja (uključujući krvarenja iz rane) je manja od 2%.

Iako rijetko po učestalosti u kliničkim ispitivanjima, može doći do velikog ili teškog krvarenja, koje, bez obzira na mjesto, može biti onesposobljavajuće, opasno po život, ili čak fatalno.

Tablični prikaz nuspojava

Tablica 4 prikazuje nuspojave poredane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, uz sljedeću konvenciju: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nije poznato (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka).

Tablica 4: Nuspojave

Klasifikacija organskog sustava / preporučeni pojam

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Sniženi hemoglobin

često

Anemija

manje često

Sniženi hematokrit

manje često

Trombocitopenija

rijetko

Poremećaji imunološkog sustava

 

Preosjetljivost na lijek

manje često

Anafilaktička reakcija

rijetko

Angioedem

rijetko

Urtikarija

rijetko

Osip

rijetko

Pruritus

rijetko

Bronhospazam

nije poznato

Poremećaji živčanog sustava

 

Intrakranijalno krvarenje

rijetko

Krvožilni poremećaji

 

Hematom

manje često

Krvarenje iz rane

manje često

Krvarenje

rijetko

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

Epistaksa

manje često

Hemoptiza

rijetko

Poremećaji probavnog sustava

 

Gastrointestinalno krvarenje

manje često

Rektalno krvarenje

manje često

Hemeroidalno krvarenje

manje često

Proljev

manje često

Mučnina

manje često

Povraćanje

manje često

Gastrointestinalni ulkus, uključujući ezofagealni

rijetko

ulkus

 

Gastroezofagitis

rijetko

Gastroezofagealna refluksna bolest

rijetko

Bol u abdomenu

rijetko

Dispepsija

rijetko

Disfagija

rijetko

Poremećaji jetre i žuči

 

Poremećena jetrena funkcija / poremećeni

često

rezultati testa jetrene funkcije

 

Povišena alanin-aminotransferaza

manje često

Povišena aspartat-aminotransferaza

manje često

Povišeni jetreni enzimi

manje često

Hiperbilirubinemija

manje često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Krvarenje kože

manje često

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

Hemartroza

manje često

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

Genitourološko krvarenje, uključujući hematuriju

manje često

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

Krvarenje na mjestu primjene injekcije

rijetko

Krvarenje na mjestu uvođenja katetera

rijetko

Krvavi iscjedak

rijetko

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

 

Krvarenje iz trauma

manje često

Postproceduralni hematom

manje često

Postproceduralno krvarenje

manje često

Postproceduralni iscjedak

manje često

Sekrecija iz rane

manje često

Krvarenje na mjestu incizije

rijetko

Postoperativna anemija

rijetko

Kirurški i medicinski postupci

 

Drenaža rane

rijetko

Postproceduralna drenaža

rijetko

Krvarenje

Tablica 5 pokazuje broj (%) bolesnika koji su imali krvarenje tijekom razdoblja liječenja u prevenciji VTE-a u dva ključna klinička ispitivanja, prema dozi.

Tablica 5: Broj (%) bolesnika koji su imali krvarenje

 

Dabigatraneteksilat

Dabigatraneteksilat

Enoksaparin

 

150 mg

220 mg

 

 

N (%)

N (%)

N (%)

Liječeni

1866(100,0)

1825(100,0)

1848(100,0)

Veliko krvarenje

24 (1,3)

33 (1,8)

27 (1,5)

Svako krvarenje

258(13,8)

251(13,8)

247(13,4)

Definicija nuspojava velikih krvarenja u ispitivanjima RE-NOVATE i RE-MODEL bila je sljedeća:

fatalno krvarenje

klinički manifestno krvarenje koje je veće od očekivanog i povezano s padom od ≥ 20 g/L (odgovara 1,24 mmol/L) hemoglobina u odnosu na očekivano

klinički manifestno krvarenje veće od očekivanog koje vodi do transfuzije od ≥ 2 jedinica eritrocita ili punom krvi veće od očekivane

simptomatsko retroperitonealno, intrakranijalno, intraokularno, ili intraspinalno krvarenje

krvarenje koje zahtijeva prekid liječenja

krvarenje koje vodi do ponovne operacije

Bilo je potrebno objektivno testiranje za retroperitonealno krvarenje (ultrazvuk ili kompjuterska tomografija (CT)) te za intrakranijalno i intraspinalno krvarenje (CT ili snimanje magnetskom rezonancom).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Doze dabigatraneteksilata iznad preporučenih izlažu bolesnika povećanom riziku od krvarenja.

U slučaju sumnje na predoziranje, testovi koagulacije mogu pomoći u određivanju rizika od krvarenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Kalibrirani kvantitativni dTT test ili ponovljena mjerenja dTT omogućuju predviđanje vremena do kojeg će se postići određene koncentracije dabigatrana u plazmi (vidjeti dio 5.1). To vrijedi i za situacije u kojima su uvedene neke dodatne mjere liječenja, primjerice dijaliza.

Pretjerana antikoagulacija može zahtijevati prekid liječenja Pradaxom. U slučaju hemoragičkih komplikacija liječenje se mora prekinuti, a izvor krvarenja treba ispitati. S obzirom da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Ovisno o kliničkoj situaciji, potrebno je provesti suportivno liječenje, kao što su kirurška hemostaza ili nadoknada volumena krvi, prema odluci nadležnog liječnika.

U situacijama u kojima je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka Pradaxe, dostupan je specifičan antagonist (Praxbind, idarucizumab) koji antagonizira farmakodinamički učinak Pradaxe (vidjeti dio 4.4).

U obzir se mogu uzeti koncentrati koagulacijskih faktora (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji idu u prilog ulozi ovih lijekova u vraćanju

antikoagulacijskog učinka dabigatrana, ali podaci o njihovim pozitivnim učincima u kliničkom okruženju te također o mogućem riziku povratka (org. “rebound”) tromboembolije su vrlo ograničeni. Testovi koagulacije mogu biti nepouzdani nakon primjene predloženih koncentrata koagulacijskih faktora. Potreban je oprez u interpretaciji spomenutih testova. Potrebno je uzeti u obzir primjenu koncentrata trombocita u slučajevima prisutne trombocitopenije ili primjene antitrombocitnih lijekova dugog djelovanja. Svako simptomatsko liječenje se pruža u skladu s liječničkom procjenom.

Zavisno od lokalne dostupnosti, potrebno je posavjetovati se sa specijalistom za koagulaciju u slučaju velikih krvarenja.

S obzirom da je vezanje na proteine nisko, dabigatran se može dijalizirati; kliničko iskustvo o učincima dijalize u slučaju predoziranja je ograničeno (vidjeti dio 5.2).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antitrombotik, direktni inhibitori trombina, ATK oznaka: B01AE07

Mehanizam djelovanja

Dabigatraneteksilat je mala molekula, predlijek, koji ne pokazuje nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon peroralne primjene, dabigatraneteksilat se brzo apsorbira i pretvara u dabigatran putem hidrolize katalizirane esterazom u plazmi i u jetri. Dabigatran, glavni aktivni sastojak u plazmi, je snažan, kompetitivan, reverzibilan direktni inhibitor trombina.

S obzirom da trombin (serin proteaza) omogućava konverziju fibrinogena u fibrin tijekom koagulacijske kaskade, njegova inhibicija sprječava razvoj tromba. Dabigatran također inhibira slobodni trombin, trombin vezan na fibrin i agregaciju trombocita induciranu trombinom.

Farmakodinamički učinci

In-vivo i ex-vivo ispitivanja na životinjama pokazala su antitrombotsku djelotvornost i antikoagulacijsku aktivnost dabigatrana nakon intravenske primjene te dabigatraneteksilata nakon peroralne primjene u raznim modelima tromboze.

Postoji jasna povezanost između koncentracije dabigatrana u plazmi i stupnja antikoagulacijskog učinka koja se temelji na studijama faze II. Dabigatran produljuje trombinsko vrijeme (TV), ECT i aPTV.

Kalibrirani kvantitativni razrijeđeni TV (dTV) test daje procjenu koncentracije dabigatrana u plazmi, koja se može usporediti s očekivanim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Kada je rezultat koncentracija dabigatrana u plazmi kalibriranog dTV testa jednak ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti provedbu dodatnog testa koagulacije kao što je TV, ECT ili aPTV.

ECT može osigurati direktno mjerenje aktivnosti direktnih inhibitora trombina.

aPTV test se uvelike koristi i daje približnu indikaciju antikoagulacijskog intenziteta koji se postiže uz dabigatran. Međutim, aPTV test ima ograničenu osjetljivost te nije prikladan za precizno određivanje antikoagulacijskog učinka, posebice pri visokim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Iako je potreban oprez u interpretaciji, visoke aPTV vrijednosti ukazuju na antikoagulaciju u bolesnika.

Općenito, može se smatrati da ove mjere antikoagulacijske aktivnosti mogu odražavati vrijednosti dabigatrana te mogu upućivati na ocjenu rizika od krvarenja, tj. kada prelaze 90. percentilu najnižih vrijednosti dabigatrana, ili se test koagulacije, kao što je aPTV, mjeren pri najnižim koncentracijama (za aPTV prag vidjeti tablicu 2 u dijelu 4.4), smatra povezanim s povećanim rizikom od krvarenja.

Geometrijska srednja vrijednost vršne koncentracije dabigatrana u plazmi u stanju dinamične ravnoteže (nakon 3. dana primjene), mjerena oko 2 sata nakon primjene 220 mg dabigatraneteksilata, bila je 70,8 ng/mL, s rasponom od 35,2 - 162 ng/mL (percentilni raspon 25.-75.). Geometrijska srednja najniža vrijednost koncentracije dabigatrana, mjerena na kraju dozirnog intervala (tj. 24 sata nakon doze dabigatrana od 220 mg), bila je u prosjeku 22,0 ng/mL, s rasponom od 13,0-35,7 ng/mL (percentilni raspon 25.-75.).

U ispitivanju provedenom isključivo na bolesnicima s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30 - 50 mL/min) liječenim dabigatraneteksilatom 150 mg jedanput dnevno , geometrijska srednja najniža vrijednost koncentracije dabigatrana mjerena na kraju dozirnog intervala bila je u prosjeku 47,5 ng/mL, s rasponom 29,6 – 72,2 ng/mL (percentilni raspon 25.-75.).

Kod bolesnika liječenih radi prevencije VTE-a nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena s 220 mg dabigatraneteksilata jedanput dnevno,

90. percentila koncentracija dabigatrana u plazmi bila je 67 ng/mL, mjereno pri kraju dozirnog intervala (20 - 28 sati nakon prethodne doze) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.9),

90. percentila aPTV-a pri kraju dozirnog intervala (20 - 28 sati nakon prethodne doze) bila je 51 sekunda, što je 1,3 puta od gornje granice normale.

ECT nije mjeren kod bolesnika liječenih radi prevencije VTE-a nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena s 220 mg dabigatraneteksilata jedanput dnevno.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Etničko porijeklo

Nisu primijećene klinički relevantne etničke razlike u populaciji bolesnika bijelaca, Afro- Amerikanaca, Hispanaca, Japanaca, ili Kineza.

Klinička ispitivanja profilakse venske tromboembolije (VTE) nakon velikog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze zgloba

U 2 velika, randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja, za potvrđivanje doze, u bolesnika podvrgnutih velikom elektivnom ortopedskom zahvatu (jedno za ugradnju endoproteze koljena i jedno za ugradnju endoproteze kuka), bolesnici su primili Pradaxu u dozi od 75 mg ili 110 mg unutar 1-4 sata nakon zahvata, nakon čega je slijedila svakodnevna primjena u dozi od 150 mg ili 220 mg, uz osiguranu hemostazu, ili enoksaparin u dozi od 40 mg na dan prije kirurškog zahvata i nakon toga svakodnevno.

U ispitivanju pod nazivom RE-MODEL (ugradnja endoproteze koljena) liječenje je trajalo 6 – 10 dana, a u ispitivanju pod nazivom RE-NOVATE (ugradnja endoproteze kuka) 28 – 35 dana. Ukupno je bilo liječeno 2 076 bolesnika (koljeno) i 3 494 (kuk).

Ukupni broj svih VTE-a (uključujući plućnu emboliju (PE), proksimalnu i distalnu duboku vensku trombozu (DVT), bez obzira jesu li bile simptomatske ili asimptomatske, otkrivene rutinskom venografijom) te smrt bilo kojeg uzroka činili su primarni kompozitni ishod u obje studije.

Ukupni broj teških VTE-a (uključujući PE i proksimalnu DVT, bez obzira jesu li bile simptomatske ili asimptomatske, otkrivene rutinskom venografijom) te mortalitet povezan s VTE-om činili su sekundarni kompozitni ishod koji je smatran klinički značajnijim.

Rezultati oba ispitivanja pokazali su da antitrombotički učinci Pradaxe u dozi od 220 mg i 150 mg statistički nisu inferiorni učinku enoksaparina na ukupni VTE i smrtnost svih uzroka. Točkovna procjena incidencije teškog VTE-a i smrtnosti povezane s VTE-om uz dozu od 150 mg bila je neznatno lošija nego uz enoksaparin (tablica 6). Bolji rezultati su primijećeni uz dozu od 220 mg pri kojoj je točkovna procjena teškog VTE-a bila neznatno bolja nego uz enoksaparin (tablica 6).

Klinička ispitivanja provedena su na populaciji bolesnika prosječne dobi > 65 godina.

Nije bilo razlike u podacima o djelotvornosti i sigurnosti između muškaraca i žena u kliničkim ispitivanjima faze 3.

U ispitivanoj populaciji bolesnika RE-MODEL i RE-NOVATE ispitivanja (5 539 liječenih bolesnika), 51 % je imalo popratnu hipertenziju, 9 % popratni dijabetes, 9 % popratnu koronarnu arterijsku bolest i 20 % je imalo u povijesti bolesti vensku insuficijenciju. Niti jedna od ovih bolesti nije pokazala utjecaj na učinke dabigatrana u prevenciji VTE-a ili stope krvarenja.

Podaci za teške VTE i mortalitet povezan s VTE-om bili su sukladni podacima za primarni ishod djelotvornosti te su prikazani u tablici 6.

Podaci za ukupne VTE i sve uzroke mortaliteta (primarni ishod) prikazani su u tablici 7.

Podaci o pojavnosti velikih krvarenja prikazani su u tablici 8 u nastavku.

Tablica 6: Analiza teških VTE-a i mortaliteta povezanog s VTE-om tijekom razdoblja liječenja u ispitivanjima RE-MODEL i RE-NOVATE kod ortopedskih kirurških zahvata.

Ispitivanje

Dabigatraneteksilat

Dabigatraneteksilat

Enoksaparin

 

220 mg

150 mg

40 mg

RE-NOVATE (kuk)

 

 

 

Br.

Incidencija (%)

28 (3,1)

38 (4,3)

36 (3,9)

Omjer hazarda u odnosu

0,78

1,09

 

na enoksaparin

 

 

 

 

95 % CI

0,48, 1,27

0,70, 1,70

 

RE-MODEL (koljeno)

 

 

 

Br.

Incidencije (%)

13 (2,6)

20 (3,8)

18 (3,5)

Omjer hazarda u odnosu

0,73

1,08

 

na enoksaparin

 

 

 

 

95 % CI

0,36, 1,47

0,58, 2,01

 

Tabela 7: Analiza ukupnih VTE-a i i svih uzroka mortaliteta tijekom razdoblja liječenja u ispitivanjima RE-NOVATE i RE-MODEL kod ortopedskih kirurških zahvata.

Ispitivanje

Dabigatraneteksilat

Dabigatraneteksilat

Enoksaparin

 

220 mg

150 mg

40 mg

RE-NOVATE (kuk)

 

 

 

Br.

Incidencija (%)

53 (6,0)

75 (8,6)

60 (6,7)

Omjer hazarda u

0,9

1,28

 

odnosu na enoksaparin

 

 

 

95% CI

(0,63, 1,29)

(0,93, 1,78)

 

RE-MODEL (koljeno)

 

 

 

Br.

Incidencije (%)

183 (36,4)

213 (40,5)

193 (37,7)

Omjer hazarda u

0,97

1,07

 

odnosu na enoksaparin

 

 

 

95 % CI

(0,82, 1,13)

(0,92, 1,25)

 

Tabela 8: Pojave velikih krvarenja u RE-MODEL i RE-NOVATE ispitivanjima prema načinu liječenja.

Ispitivanje

Dabigatraneteksilat

Dabigatraneteksilat

Enoksaparin

 

220 mg

150 mg

40 mg

RE-NOVATE (kuk)

 

 

 

Broj liječenih bolesnika

Broj velikih krvarenja

23 (2,0)

15 (1,3)

18 (1,8)

N(%)

 

 

 

RE-MODEL (koljeno)

 

 

 

Broj liječenih bolesnika

Broj velikih krvarenja

10 (1,5)

9 (1,3)

9 (1,3)

N(%)

 

 

 

Pedijatrijska populacija

 

 

 

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Pradaxa u svim podskupinama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja za odobrenu indikaciju (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Klinička ispitivanja prevencije tromboembolije kod bolesnika s umjetnim srčanim zaliscima

U ispitivanju faze II, dabigatraneteksilat i varfarin ispitani su na ukupno 252 bolesnika koji su bili nedavno podvrgnuti kirurškom zahvatu ugradnje mehaničkog zaliska (tj. u sklopu aktualne hospitalizacije) kao i u bolesnika koji su prošli postupak ugradnje mehaničkog srčanog zaliska prije više od tri mjeseca. Primijećeno je više slučajeva tromboembolijskih događaja (uglavnom moždani udari i simptomatska/asimptomatska tromboza umjetnog zaliska) te više događaja krvarenja uz dabigatraneteksilat nego uz varfarin. Kod bolesnika u ranom postoperativnom razdoblju veliko krvarenje manifestiralo se uglavnom u obliku hemoragijskih perikardijalnih efuzija, osobito kod bolesnika koji su počeli s primjenom dabigatraneteksilata u ranoj fazi (tj. 3. dan) nakon kirurškog zahvata ugradnje umjetnog srčanog zaliska (vidjeti dio 4.3).

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon peroralne primjene, dabigatraneteksilat brzo se i potpuno pretvara u dabigatran, aktivan oblik u plazmi. Cijepanje predlijeka dabigatraneteksilata, putem hidrolize katalizirane esterazom, u aktivni dabigatran je dominantna metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon peroralne primjene Pradaxe je oko 6,5 %.

Nakon peroralne primjene Pradaxe u zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi karakteriziran je naglim povećanjem koncetracija u plazmi s Cmax postignutim u roku 0,5 i 2,0 sata nakon primjene.

Apsorpcija

Ispitivanje postoperativne apsorpcije dabigatraneteksilata, 1 - 3 sata nakon zahvata, pokazalo je relativno sporu apsorpciju u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca, s uravnoteženim profilom koncentracija-vrijeme, bez visokih vršnih koncentracija u plazmi. Vršne koncetracije u plazmi postižu se 6 sati nakon primjene u postoperativnom razdoblju, uslijed učinaka anestezije, gastrointestinalne pareze i samog zahvata, nezavisno od formulacije oralnog lijeka. Pokazalo se, u daljnjem ispitivanju, da je usporena i odgođena apsorpcija obično prisutna samo na dan zahvata. Sljedećih dana apsorpcija dabigatrana je brza, s najvišim koncentracijama u plazmi postignutim 2 sata nakon primjene lijeka. Hrana ne utječe na bioraspoloživost dabigatraneteksilata, ali odgađa vrijeme do postizanja vršne koncentracije za 2 sata.

Oralna bioraspoloživost može se povećati za 75 % nakon jednokratne doze i 37 % pri stanju dinamičke ravnoteže u usporedbi s referentnom formulacijom u kapsuli kada se pelete uzimaju bez hidroksipropilmetilceluloznog (HPMC) tijela kapsule. Stoga, integritet HPMC kapsula uvijek mora

biti sačuvan u kliničkoj primjeni kako bi se izbjeglo neželjeno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata. Stoga je potrebno savjetovati bolesnicima da ne otvaraju kapsule i ne uzimaju same pelete (npr. raspršene po hrani ili piću) (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Opažen je nizak (34 - 35 %), o koncentraciji neovisan, stupanj vezivanja dabigatrana za proteine ljudske plazme. Volumen distribucije dabigatrana od 60 - 70 L prelazi volumen ukupne tjelesne tekućine i ukazuje na umjerenu raspodjelu dabigatrana u tkiva.

Cmax i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme proporcionalni su dozi. Koncentracije dabigatrana u plazmi pokazale su bieksponencijalni pad, s prosječnim terminalnim poluvijekom od 11 sati u zdravih starijih osoba. Nakon višestrukih doza opažen je terminalni poluvijek od oko 12 – 14 sati. Poluvijek nije zavisio od doze. Poluvijek se produljuje ako je bubrežna funkcija oštećena sukladno prikazanom u tablici 9.

Biotransformacija

Metabolizam i ekskrecija dabigatrana ispitivani su nakon jednokratne intravenske doze radioaktivno označenog dabigatrana u zdravih muških ispitanika. Nakon intravenske doze, radioaktivnost vezana za dabigatran eliminirana je primarno urinom (85 %). Stolicom je izlučeno 6 % primijenjene doze. Tijekom 168 sati, nakon doze, ukupno je izlučeno 88 - 94 % primijenjene radioaktivnosti.

Dabigatran je podložan konjugaciji kojom nastaju farmakološki aktivni acilglukuronidi. Postoje četiri pozicijska izomera,1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, svaki odgovara za manje od 10 % ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se naći samo uz visoko osjetljive analitičke metode. Dabigatran se eliminira primarno u nepromijenjenom obliku u urinu, brzinom od oko

100 mL/min, što odgovara brzini glomerularne filtracije.

Posebne populacije

Insuficijencija bubrega

U ispitivanjima faze I izloženost (AUC) dabigatranu nakon peroralne primjene Pradaxe je oko 2,7 puta veća u dobrovoljaca s umjerenom renalnom insuficijencijom (CrCL između 30 – 50 mL/min) nego u osoba s očuvanom bubrežnom funkcijom.

U malog broja dobrovoljaca s teškom renalnim insuficijencijom (CrCL 10 - 30 mL/min), izloženost (AUC) dabigatranu bila je oko 6 puta veća, a poluvijek je bio oko 2 puta dulji nego u populaciji bez insuficijencije bubrega (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Tablica 9: Poluvijek dabigatrana kod zdravih dobrovoljaca i bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Brzina glomerularne filtracije

Geometrijska srednja vrijednost (gCV%; raspon)

(CrCL,)

poluvijeka

[mL/min]

[h]

≥ 80

13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)

≥ 50- < 80

15,3 (42,7 %;11,7-34,1)

≥ 30- < 50

18,4 (18,5 %;13,3-23,0)

< 30

27,2(15,3 %; 21,6-35,0)

Osim toga, izloženost dabigatranu (pri najnižoj i vršnoj koncentraciji) bila je procijenjena u prospektivnom, otvorenom, randomiziranom farmakokinetičkom ispitivanju u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (engl. non valvular atrial fibrillation, NVAF) i teškim oštećenjem bubrega (definiranim kao klirens kreatinina [CrCl] 15-30 ml/min) koji su primali dabigatran eteksilat u dozi od 75 mg dvaput dnevno.

Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrijednosti najniže koncentracije od 155 ng/ml (gCV od 76,9 %), izmjerene neposredno prije primjene sljedeće doze i geometrijske srednje vrijednosti vršne koncentracije od 202 ng/ml (gCV od 70,6 %) izmjerene dva sata nakon primjene zadnje doze.

Klirens dabigatrana hemodijalizom ispitivan je na 7 bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega (ESRD) bez fibrilacije atrija. Dijaliza je provedena s brzinom protoka dijalizata od 700 mL/min, u trajanju četiri sata, te sa brzinom protoka krvi od ili 200 mL/min ili 350-390 mL/min. Ovo je rezultiralo uklanjanjem 50 % do 60 % koncentracija dabigatrana, po istom redoslijedu. Količina lijeka koji se očistio dijalizom proporcionalna je brzini protoka krvi do brzine protoka od 300 mL/min. Antikoagulacijska aktivnost dabigatrana se smanjila sa sniženjem koncentracija u plazmi, a postupak nije utjecao na odnos PK/PD.

Stariji bolesnici

Posebna farmakokinetička ispitivanja faze I na starijim ispitanicima pokazala su porast u AUC od 40 do 60 % i porast Cmax veći od 25 % u usporedbi s mladim ispitanicima.

Učinak dobi na izloženost dabigatranu potvrđen je u RE-LY studiji, s oko 31 % višim najnižim koncentracijama u bolesnika ≥ 75 godina i za oko 22 % nižim najnižim vrijednostima u bolesnika < 65 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi između 65 i 75 godina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetre

Nisu primijećene promjene izloženosti dabigatranu u 12 ispitanika s umjerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u usporedbi s 12 kontrolnih ispitanika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Tjelesna težina

Minimalne koncentracije dabigatrana bile su oko 20 % niže u bolesnika s tjelesnom težinom > 100 kg u usporedbi s 50-100 kg. Većina (80,8 %) ispitanika bila je u kategoriji ≥ 50 kg i < 100 kg bez jasno vidljivih razlika u pogledu koncentracija dabigatrana (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Kliničko iskustvo s bolesnicima < 50 kg je ograničeno.

Spol

Izloženost djelatnoj tvari u ispitivanjima primarne prevencije VTE-a u ženskih bolesnica je oko 40 % do 50 % veće te se ne preporučuje prilagodba doze.

Etničko porijeklo

Nisu primijećene klinički relevantne međuetničke razlike u skupinama bolesnika bijelaca, Afro- Amerikanaca, osoba hispanskog porijekla, Japanaca, ili Kineza, s obzirom na farmakokinetiku i farmakodinamiku dabigatrana.

Farmakokinetičke interakcije

Predlijek dabigatraneteksilat, ali ne i dabigatran, supstrat je efluksnog prijenosnika P-gp. Stoga je ispitivana istodobna primjena s inhibitorima (amiodaron, verapamil, klaritromicin, kinidin, dronedaron, tikagrelor i ketokonazol) i induktorima (rifampicin) P-gp prijenosnika (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).

In vitro ispitivanja interakcija nisu pokazala inhibiciju ili indukciju osnovnih izoenzima citokroma P450. Ovo je potvrđeno in vivo ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima, u kojih nisu uočene interakcije dabigatrana i: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija P-gp prijenosnika) i diklofenaka (CYP2C9).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci o sigurnosnoj farmakologiji, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti nisu ukazali na potencijalan rizik za ljude.

Učinci primjećeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza bili su uzrokovani pretjeranim farmakodinamičkim učinkom dabigatrana.

Učinak na žensku plodnost primijećen je u obliku smanjenja implantacija te porasta predimplantacijskih gubitaka pri 70 mg/kg (5-struko veća izloženost nego u bolesnika). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5 do 10-struko viša razina izloženosti nego u bolesnika), primijećeni su

smanjenje težine tijela fetusa i njegove vitalnosti, zajedno s porastom fetalnih promjena na štakorima i kunićima. U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju, zabilježen je porast fetalnog mortaliteta pri dozama toksičnim za ženke (doza koja odgovara 4-struko višoj razini izloženosti od one zabilježene u bolesnika).

U ispitivanjima doživotne toksičnosti na štakorima i miševima nije bilo dokaza tumorogenog potencijala dabigatrana pri maksimalnim dozama do 200 mg/kg.

Dabigatran, aktivni dio dabigatraneteksilatmesilata, se zadržava u okolišu.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

tartaratna kiselina

arapska guma

hipromeloza

dimetikon 350

talk

hidroksipropilceluloza

Ovojnica kapsule

karagenan

kalijev klorid

titanijev dioksid

hipromeloza

Crna tinta za označavanje

šelak

željezov oksid, crni (E172)

kalijev hidroksid

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

Blister i boca: 3 godine

Nakon prvog otvaranja boce, lijek se mora upotrijebiti u roku 4 mjeseca.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Blister

Čuvati u originalnom pakiranju, radi zaštite od vlage.

Boca

Čuvati u originalnom pakiranju, radi zaštite od vlage. Bocu čuvati čvrsto zatvorenu.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Kutije s 10 x 1, 30 x 1 ili 60 x 1 tvrdom kapsulom u perforiranim aluminijskim blisterima djeljivim na jedinične doze. Nadalje, kutije koje sadrže 6 blister stripova (60 x 1) u bijelim perforiranim aluminijskim blisterima djeljivim na jedinične doze.

Polipropilenska boca s navojnim zatvaračem koja sadrži 60 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prilikom uzimanja Pradaxa kapsule iz blister pakiranja, potrebno je držati se sljedećih uputa:

Pojedini blister je po perforaciji potrebno otkinuti od blister pločice.

Stražnju foliju je potrebno odvojiti te se kapsula može izvaditi.

Tvrde kapsule se ne smiju gurati kroz blister foliju.

Blister folija se smije odvojiti tek kada je potrebno uzeti kapsulu. Prilikom uzimanja tvrde kapsule iz boce, potrebno je slijediti sljedeće upute:

Zatvarač se otvara pritiskanjem i okretanjem.

Nakon vađenja kapsule, zatvarač je potrebno smjesta vratiti na bocu i bocu čvrsto zatvoriti.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/442/001

EU/1/08/442/002

EU/1/08/442/003

EU/1/08/442/004

EU/1/08/442/017

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. ožujka 2008.

Datum posljednje obnove: 17. siječnja 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

Pradaxa 110 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 110 mg dabigatraneteksilata (u obliku dabigatraneteksilatmesilata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula

Kapsule sa svijetloplavom, neprozirnom kapicom i svijetloplavim, neprozirnim tijelom veličine 1, napunjene žućkastim peletima. Kapica ima otisnut simbol tvrtke Boehringer Ingelheim, a tijelo oznaku “R110”.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Primarna prevencija venskih tromboembolijskih događaja u odraslih bolesnika koji su podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje totalne endoproteze kuka ili koljena.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih osoba s nevalvularnom fibrilacijom atrija (engl. non-valvular atrial fibrillation, NVAF), s jednim ili više čimbenika rizika kao što je prethodni moždani udar ili tranzitorna ishemična ataka (TIA); dob ≥ 75 godina; zatajenje srca (NYHA – stupanj ≥ II); dijabetes melitus; hipertenzija.

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) te prevencija rekurentnog DVT-a i PE-a kod odraslih osoba.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Primarna prevencija venske tromboembolije u ortopedskoj kirurgiji (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)

Bolesnici nakon elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze koljena

Preporučena doza Pradaxe je 220 mg jedanput dnevno, uzeta u obliku 2 kapsule od 110 mg. Liječenje je potrebno započeti peroralnim putem unutar 1 – 4 sata nakon završetka zahvata s jednom kapsulom od 110 mg, te se nakon toga nastavlja s 2 kapsule jedanput dnevno u ukupnom trajanju od 10 dana.

Bolesnici nakon elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka

Preporučena doza Pradaxe je 220 mg jedanput dnevno, uzeta u obliku 2 kapsule od 110 mg. Liječenje je potrebno započeti peroralnim putem unutar 1 – 4 sata nakon završetka zahvata s jednom kapsulom od 110 mg, te se nakon toga nastavlja s 2 kapsule jedanput dnevno u ukupnom trajanju od 28 - 35 dana.

U sljedećim skupinama preporučena dnevna doza Pradaxe je 150 mg jedanput dnevno u obliku 2 kapsule od 75 mg.

Liječenje je potrebno započeti peroralnim putem unutar 1 – 4 sata nakon završetka kirurškog zahvata s jednom kapsulom od 75 mg, te se nakon toga nastavlja s 2 kapsule jedanput dnevno u ukupnom trajanju od 10 dana (kirurški zahvat ugradnje endoproteze koljena) ili 28 - 35 dana (kirurški zahvat ugradnje endoproteze kuka):

Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina (CrCL) 30 - 50 mL/min) [vidjeti „Oštećenje bubrega” (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)]

Bolesnici koji istovremeno primaju verapamil, amiodaron, kinidin [vidjeti „Istovremena primjena Pradaxe sa blagim do umjerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), tj. amidaronom, kinidinom, ili verapamilom (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)]

Bolesnici u dobi 75 godina ili stariji [vidjeti “Stariji bolesnici” (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)]

Ukoliko hemostaza nije osigurana, kod oba zahvata potrebno je odgoditi početak liječanja. Ukoliko se liječenje ne počinje provoditi na dan zahvata, tada ga je potrebno započeti s 2 kapsule jedanput dnevno.

Procjena bubrežne funkcije (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji):

Za sve bolesnike:

Bubrežna funkcija se ocenjuje tako da se izračuna klirens kreatinina (CrCL) prije početka liječenja Pradaxom kako bi se isključili bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (tj. CrCL < 30 mL/min) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2). Pradaxa je kontraindicirana kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega

Bubrežna funkcija se također treba procjeniti kada se sumnja na smanjenje bubrežne funkcije tijekom liječenja (npr. hipovolemija, dehidracija, i u slučaju istodobne primjene određenih lijekova)

Metoda koja se koristila za procjenu bubrežne funkcije (CrCL in mL/min) tijekom kliničkog razvoja Pradaxe bila je Cockcroft-Gaultova metoda (vidjeti dio 4.2 Pradaxa 75 mg).

Ova metoda se preporučuje u procjeni CrCL-a bolesnika prije i tijekom liječenja Pradaxom.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)

Liječenje Pradaxom bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CrCL < 30 mL/min) je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

U skupini bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCL 30 - 50 mL/min) kliničko iskustvo je ograničeno. Spomenuti bolesnici se liječe s oprezom. Preporučena doza je 150 mg, jedanput dnevno u obliku 2 kapsule od 75 mg (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Istodobna primjena Pradaxe i blagih do umjerenih inhibitora P-glikoproteina (P-gp), tj. amiodarona, kinidina, ili verapamila (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)

Za bolesnike koji istodobno primaju dabigatraneteksilat i amiodaron, kinidin ili verapamil, dozu dabigatrana potrebno je sniziti na 150 mg jedanput dnevno u obliku 2 kapsule od 75 mg Pradaxe (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). U ovoj situaciji, Pradaxa i spomenuti lijekovi trebaju se uzimati u isto vrijeme.

Za bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrega koji se istovremeno liječe dabigatraneteksilatom i verapamilom potrebno je razmotriti snižavanje doze Pradaxe na 75 mg dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Starije osobe (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)

Kod starijih osoba (> 75 godina) kliničko iskustvo je ograničeno. Potreban je oprez u liječenju takvih bolesnika. Preporučena doza je 150 mg uzeta jedanput dnevno u obliku 2 kapsule od 75 mg (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

S obzirom da je oštećenje bubrega kod starijih osoba često (> 75 godina), bubrežna funkcija se procjenjuje tako da se izračuna CrCL-a prije početka liječenja Pradaxom kako bi se isključili bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (tj. CrCL < 30 mL/min). Tijekom liječenja bubrežna funkcija se također ocjenjuje u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost smanjenja ili pogoršanja bubrežne funkcije (kao što su hipovolemija, dehidracija, te uz određene istodobno primjenjivane lijekove, itd.) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)

Bolesnici s povišenim jetrenim enzimima > 2 gornje granice normale bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja prevencije VTE-a nakon elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena. Ne postoji iskustvo u liječenju ove podskupine bolesnika, te se stoga, u ovoj skupini, primjena Pradaxe ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Oštećenje ili bolest jetre koji mogu utjecati na preživljenje su kontraindicirani (vidjeti dio 4.3).

Tjelesna težina (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)

Kliničko iskustvo u bolesnika s tjelesnom težinom < 50 kg ili > 110 kg pri preporučenom načinu doziranja je vrlo ograničeno. Prema dostupnim kliničkim i kinetičkim podacima nema potrebe za prilagođavanjem doze (vidjeti dio 5.2), ali se preporučuje poman klinički nadzor (vidjeti dio 4.4).

Spol (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)

S obzirom na dostupne kliničke i kinetičke podatke, nije potrebno prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Promjena terapije (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)

Prijelaz s liječenja Pradaxom na parenteralne antikoagulanse

Preporučuje se čekati 24 sata nakon posljednje doze, prije prelaska s Pradaxe na parenteralni antikoagulans (vidjeti dio 4.5).

Prijelaz s parenteralnih antikoagulansa na Pradaxu

Prekinite primjenu parenteralnog antikoagulansa i počnite s dabigatraneteksilatom 0 - 2 sata prije vremena predviđenog za sljedeću dozu alternativne terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuiranog liječenja (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (UFH)) (vidjeti dio 4.5).

Pedijatrijska populacija (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)

Nije opravdana primjena Pradaxe u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju primarne prevencije venskih tromboembolijskih događaja u bolesnika koji su bili podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje endoproteze kuka ili koljena.

Propuštena doza (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji)

Preporučuje se nastaviti s preostalim dnevnim dozama dabigataneteksilata u isto vrijeme sljedećeg dana.

Ne smije se uzimati dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena pojedinačna doza.

Doziranje (prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE)

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih osoba s NVAF-om s jednim ili više rizičnih faktora (prevencija MU i SE kod AF)

Preporučena dnevna doza Pradaxe je 300 mg uzeta u obliku jedne kapsule od 150 mg dvaput dnevno. Terapiju je potrebno nastaviti dugotrajno.

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) te prevencija rekurentnog DVT-a i PE-a u odraslih osoba (DVT/PE)

Preporučena dnevna doza Pradaxe je 300 mg uzeta u obliku jedne kapsule od 150 mg dvaput dnevno nakon liječenja parenteralnim antikoagulansom od najmanje 5 dana. Trajanje liječenja mora se prilagoditi individualnim potrebama nakon pažljive procjene koristi liječenja u odnosu na rizike od krvarenja (vidjeti dio 4.4). Kratko trajanje terapije (najmanje 3 mjeseca) mora se odrediti prema prolaznim faktorima rizika (npr. nedavni kirurški zahvat, trauma, imobilizacija), a dulje trajanje se mora odrediti prema trajnim faktorima rizika ili da li se radi o idiopatskom DVT-u ili PE-u.

Prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE

Za sljedeće skupine preporučena dnevna doza Pradaxe je 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno:

Bolesnici u dobi 80 godina i stariji

Bolesnici koji istovremeno primaju verapamil

U sljedećim skupinama odabire se dnevna doza Pradaxe od 300 mg ili 220 mg na osnovi individualne ocjene rizika tromboembolije i krvarenja:

Bolesnici između 75 - 80 godina

Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrega

Bolesnici s gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom

Drugi bolesnici pod povećanim rizikom od krvarenja

Kod bolesnika s DVT/PE, preporučena primjena Pradaxe 220 mg uzeta u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno zasniva se na farmakokinetičkim i farmakodinamičkim analizama te nije ispitivana u ovom kliničkom okruženju.

Vidjeti nastavak teksta i dijelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

U slučaju nepodnošljivosti dabigatrana, bolesnike je potrebno uputiti da se trenutno jave svom liječniku radi prijelaza na prihvatljivo alternativno liječenje radi prevencije moždanog udara i SE povezanih s fibrilacijom atrija ili DVT/PE.

Starije osobe (prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE)

Bolesnici između 75 - 80 godina liječe se dnevnom dozom od 300 mg u obliku jedne kapsule od

150 mg dvaput dnevno. Može se razmotriti doza od 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno u pojedinačnim slučajevima, prema odluci liječnika, kada je rizik tromboembolije nizak, a rizik od krvarenja visok (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici u dobi od 80 ili više godina starosti liječe se dnevnom dozom od 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno zbog povećanog rizika od krvarenja u ovoj dobnoj skupini.

S obzirom na mogućnost čestog oštećenja bubrega kod starijih osoba (> 75 godina), bubrežna funkcija se ocjenjuje tako da se izračuna CrCL prije početka liječenja Pradaxom kako bi se isključili bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (tj. CrCL < 30 mL/min). Bubrežna funkcija također se ocjenjuje najmanje jedanput godišnje kod bolesnika liječenih Pradaxom ili češće, prema potrebi, u određnim kliničkim

situacijama kada se sumnja na mogućnost pada ili pogoršanja bubrežne funkcije (kao što su hipovolemija, dehidracija, i uz određene komedikacije, itd.) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Bolesnici s rizikom od krvarenja (prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE)

Bolesnike s povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti dijelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) valja pažljivo klinički pratiti (radi znakova krvarenja ili anemije). O prilagođavanju doze odlučuje liječnik, na osnovu ocjene potencijalnih pozitivnih učinaka i rizika za pojedinog bolesnika. Test koagulacije (vidjeti dio 4.4) može pomoći u prepoznavanju bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja uzrokovanim prekomjernim izlaganjem dabigatranu. Kada se prekomjerna izloženost dabigatranu prepozna u bolesnika s visokim rizikom od krvarenja, preporučuje se doza od 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno. Kada se pojavi klinički relevantno krvarenje, potrebno je prekinuti liječenje.

Za bolesnike s gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom, može se razmotriti doza od 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno zbog povećanog rizika od velikog gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Ocjena bubrežne funkcije (prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE):

Kod svih bolesnika:

Bubrežna funkcija se ocjenjuje tako da se izračuna klirens kreatinina (CrCL) prije početka liječenja Pradaxom kako bi se isključili bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (tj. CrCL < 30 mL/min) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2). Pradaxa je kontraindicirana kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega

Bubrežna funkcija se također ocjenjuje kada se sumnja na pad bubrežne funkcije tijekom liječenja (npr. hipovolemija, dehidracija, i u slučaju istodobne primjene određenih lijekova)

Dodatni zahtjevi u skupini bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega i bolesnika iznad 75 godina:

Bubrežna funkcija se ocjenjuje tijekom liječenja Pradaxom najmanje jedanput godišnje ili češće, prema potrebi, u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost pada ili pogoršanja bubrežne funkcije (npr. hipovolemija, dehidracija, i u slučaju istodobne primjene određenih lijekova)

Metoda koja se koristila za ocjenu bubrežne funkcije (CrCL in mL/min) tijekom kliničkog razvoja Pradaxe bila je Cockcroft-Gaultova metoda (vidjeti dio 4.2 Pradaxa 75 mg).

Oštećenje bubrega (prevencija moždanog udara kod AF, DVT/PE)

Liječenje Pradaxom bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CrCL < 30 mL/min) je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (CrCL 50- ≤ 80 mL/min). Za bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCL 30 - 50 mL/min) preporučena doza Pradaxe je također 300 mg u obliku jedne kapsule od 150 mg dvaput dnevno. Međutim, za bolesnike s visokim rizikom od krvarenja, potrebno je razmotriti sniženje doze Pradaxe na 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Preporučuje se poman klinički nadzor nad bolesnicima s oštećenjem bubrežne funkcije.

Istodobna primjena Pradaxe i blagih do umjerenih inhibitora P-glikoproteina (P-gp), tj. amiodarona, kinidina, ili verapamila (prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE)

Nije potrebno prilagođavanje doze u slučaju istodobne primjene Pradaxe i amiodarona ili kinidina (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Za bolesnike koji istodobno primaju dabigatraneteksilat i verapamil, dozu dabigatrana potrebno je sniziti na 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno (vidjeti dio 4.4 i 4.5). U ovoj situaciji, Pradaxa i verapamil se uzimaju u isto vrijeme.

Tjelesna težina (prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE)

S obzirom na dostupne kliničke i kinetičke podatke, nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2), ali preporučuje se poman klinički nadzor nad bolesnicima s tjelesnom težinom < 50 kg (vidjeti dio 4.4).

Spol (prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE )

S obzirom na dostupne kliničke i kinetičke podatke, nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre (prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE)

Bolesnici s povišenim jetrenim enzimima > 2 gornje granice normale (GGN) bili su isključeni iz glavnih ispitivanja. Ne postoji iskustvo u liječenju ove podskupine bolesnika te se stoga primjena Pradaxe ne preporučuje u ovoj skupini (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Oštećenje ili bolest jetre koji mogu utjecati na preživljenje su kontraindicirani (vidjeti dio 4.3).

Promjena terapije (prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE)

Prijelaz s liječenja Pradaxom na parenteralne antikoagulanse

Preporučuje se čekati 12 sati nakon posljednje doze prije prijelaza s liječenja dabigatraneteksilatom na liječenje parenteralnim antikoagulansom (vidjeti dio 4.5).

Prijelaz s parenteralnih antikoagulansa na Pradaxu

Prekinite primjenu parenteralnog antikoagulansa i počnite s dabigatraneteksilatom 0-2 sata prije vremena predviđenog za sljedeću dozu alternativne terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuiranog liječenja (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (UFH)) (vidjeti dio 4.5).

Prijelaz s liječenja Pradaxom na antagoniste vitamina K (VKA)

Podesite početno vrijeme doziranja VKA na osnovi CrCL-a kako slijedi:

CrCL ≥ 50 mL/min, početi VKA 3 dana prije prekida dabigatraneteksilata

CrCL ≥ 30 -< 50 mL/min, početi VKA 2 dana prije prekida dabigatraneteksilata

Budući da Pradaxa može povisiti INR vrijednosti, INR će bolje odražavati učinak VKA najmanje 2 dana nakon prekida primjene Pradaxe. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INR vrijednosti.

Prijelaz s VKA na Pradaxu

Primjena VKA-e se prekida. Dabigatraneteksilat se može davati čim je internacionalni normalizirani omjer (INR) < 2,0.

Kardioverzija (defibrilacija)(prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE)

U slučaju defibrilacije, bolesnici ne moraju prekidati liječenje dabigatraneteksilatom.

Pedijatrijska populacija (prevencija MU i SE kod AF)

Nije opravdana primjena Pradaxe u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju prevencije moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s NVAF-om.

Pedijatrijska populacija (DVT/PE)

Sigurnost i učinkovitost Pradaxe kod djece, od njihova rođenja do manje od 18 godina starosti, još uvijek nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1, ali ne može se dati preporuka za doziranje.

Propuštena doza (prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE)

Zaboravljena doza dabigatraneteksilata može se još uvijek uzeti do 6 sati prije sljedeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Nakon 6 sati prije planirane sljedeće doze, propuštena doza se preskače.

Ne smije se uzimati dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena pojedinačna doza.

Način primjene ( pVTEp u ortopedskoj kirurgiji, prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE)

Pradaxa se može uzeti sa ili bez hrane. Pradaxa se treba progutati kao cijelovita kapsula s čašom vode kako bi se olakšalo njezino dospijevanje do želuca.

Bolesnike je potrebno uputiti da ne otvaraju kapsulu s obzirom da to može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dijelove 5.2 i 6.6).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (CrCl < 30 mL/min) (vidjeti dio 4.2)

Aktivno klinički značajno krvarenje

Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za veliko krvarenje. To može uključivati trenutnu ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisustvo maligne neoplazme s visokim rizikom od krvarenja, nedavna ozljeda mozga ili spinalna ozljeda, nedavni moždani, spinalni, ili oftalmološki kirurški zahvat, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznato ili suspektno, ezofagealni varikoziteti, arteriovenske malformacije, vaskularna aneurizma, ili značajne intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti

Istovremeno liječenje drugim antikoagulansom, npr. nefrakcionirani heparini (UFH), niskomolekularni heparini (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivati heparina (fondaparinuks, itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, apiksaban, itd.) osim u specifičnim okolnostima prijelaza antikoagulacijske terapije (vidjeti dio 4.2) ili kada se UFH daje pri dozama potrebnima za održavanje prohodnosti središnjeg venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5)

Oštećenje ili bolest jetre koje bi moglo imati utjecaj na preživljenje

Istodobno liječenje sistemskim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom i dronedaronom (vidjeti dio 4.5)

Umjetni srčani zalisci koji zahtijevaju liječenje antikoagulansom (vidjeti dio 5.1).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Oštećenje jetre

Bolesnici s povišenim vrijednostima jetrenih enzima ≥ 2 iznad gornje granice normalnih vrijednosti bili su isključeni iz glavnih ispitivanja. Ne postoji iskustvo za ovu podskupinu bolesnika. Stoga se u ovoj skupini ne preporučuje primjena Pradaxe.

Rizik od krvarenja

Dabigatraneteksilat primjenjuje se s oprezom u stanjima s povećanim rizikom od krvarenja i u situacijama istovremene primjene lijekova koji utječu na hemostazu putem inhibiranja agregacije trombocita. Krvarenje se može pojaviti na bilo kojem mjestu tijekom terapije dabigatraneteksilatom. Neobjašnjen pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog tlaka zahtijeva nalaženje mjesta krvarenja.

U situacijama po život opasnog ili nekontroliranog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist (Praxbind, idarucizumab) (vidjeti dio 4.9).

Faktori poput smanjene bubrežne funkcije (30-50 mL/min CrCL), dob ≥ 75 godina, niske tjelesne težine < 50 kg, ili istodobne primjene blagog do umjerenog P-gp inhibitora (npr. amiodaron, kinidin, ili verapamil) povezani su s povišenim vrijednostima dabigatrana u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 5.2).

Istovremena primjena tikagrelora povećava izloženost dabigatranu te može doći do farmakodinamičke interakcije koja može rezultirati povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

U studiji prevencije moždanog udara i SE-a na odraslim bolesnicima s NVAF-om, dabigatran je povezan s višom stopom velikog gastrointestinalnog (GI) krvarenja, statistički značajno za dozu od 150 mg dvaput dnevno. Povećani rizik primijećen je u starijih bolesnika (≥ 75 godina). Primjena acetilsalicilatne kiseline (ASA), klopidogrela, ili nesteroidnog protuupalnog lijeka (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa, ili gastroezofagealnog refluksa povećavaju rizik od gastroinestinalnog krvarenja. U spomenutih bolesnika s fibrilacijom atrija treba razmotriri dozu od 220 mg dabigatrana u obliku kapsule od 110 mg dvaput dnevno, te je potrebno slijediti upute iz dijela 4.2. Smatra se da primjena PPI-a sprječava gastrointestinalno krvarenje.

Rizik od krvarenja se može povećati kod bolesnika koji se istovremeno liječe selektivnim inhibitorom ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili selektivnim inhibitorom ponovne pohrane serotonina i noradrenalin (SNRI) (vidjeti dio 4.5).

Preporučuje se pažljiv klinički nadzor (praćenje znakova krvarenja ili anemije) tijekom liječenja, osobito u slučaju kombinacije rizičnih faktora (vidjeti dio 5.1).

Tablica 1 sažima čimbenike koji mogu povećati rizik od krvarenja. Nadalje, molimo pogledajte kontraindikacije u dijelu 4.3.

Tablica 1: Čimbenici koji mogu povećati rizik od krvarenja.

Farmakodinamički i farmakokinetički čimbenici

Dob ≥ 75 godina

Čimbenici koji povisuju vrijednosti dabigatrana

Značajni:

u plazmi

 

umjereno oštećenje bubrega (CrCL 30 -

 

 

50 mL/min)

 

istodobna primjena P-gp inhibitora (neki

 

 

P-gp inhibitori su kontraindicirani, vidjeti

 

 

dijelove 4.3 i 4.5)

 

Manji:

 

 

niska tjelesna težina (< 50 kg)

Farmakodinamičke interakcije

 

acetilsalicilna kiselina

 

 

NSAIL

 

 

klopidogrel

 

 

SSRI ili SNRI

 

 

drugi lijekovi koji mogu narušiti

 

 

hemostazu

Bolesti / postupci s posebnim rizicima od

 

kongenitalni ili stečeni koagulacijski

krvarenja

 

poremećaji

 

trombocitopenija ili funkcionalni defekti

 

 

trombocita

 

nedavna biopsija ili velika trauma

 

 

bakterijski endokarditis

 

 

ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni

refluks

Prisustvo lezija, stanja, postupaka, i/ili farmakološkog liječenja (kao što su NSAIL-i, antitrombotici, SSRI-i i SNRI-i, vidjeti dio 4.5), koji značajno povećavaju rizik od velikog krvarenja zahtijeva pažljivu ocjenu omjera koristi i rizika. Pradaxa se daje samo ako koristi nadilaze rizike od krvarenja.

Pradaxa općenito ne zahtijeva antikoagulacijsko praćenje, međutim, mjerenje antikoagulacijskog učinka dabigatrana može biti korisno u izbjegavanju previsoke izloženosti dabigatranu u prisustvu dodatnih čimbenika rizika. INR test je nepouzdan za bolesnike na Pradaxi jer su prijavljivani lažno pozitivni porasti INR-a. Stoga se INR pretraga ne treba provoditi. Razrijeđeno trombinsko vrijeme (dTV), ekarinsko vrijeme zgrušavanja (ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV) mogu dati korisne podatke, ali testovi nisu standardizirani, te se rezultati moraju interpretirati s oprezom (vidjeti dio 5.1)

Tablica 2 pokazuje pragove testa koagulacije pri najnižim vrijednostima koje mogu biti povezane s povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 5.1)

Tablica 2: Pragovi testa koagulacije pri najnižim vrijednostima koje mogu biti povezane s povećanim rizikom od krvarenja.

Test (najniža vrijednost)

 

Indikacija

 

pVTEp u ortopedskoj

 

Prevencija MU i SE kod AF,

 

kirurgiji

 

DVT/PE

dTV [ng/mL]

> 67

 

> 200

ECT [x puta od gornje granice normale]

Nema podataka

 

> 3

aPTV [x puta od gornje granice normale]

> 1,3

 

> 2

INR

Ne treba se provoditi

 

Ne treba se provoditi

Bolesnici koji razviju aktivno zatajenje bubrega moraju prekinuti liječenje Pradaxom (vidjeti dio 4.3).

Podaci za bolesnike < 50 kg su ograničeni (vidjeti dio 5.2).

Nastupi li teško krvarenje, liječenje treba prekinuti i istražiti izvor krvarenja (vidjeti dio 4.9).

Lijekovi koji mogu povećati rizik od krvarenja ne smiju se uzimati istodobno s Pradaxom ili se uz Pradaxu uzimaju uz oprez (vidjeti dio 4.5).

Primjena fibrinolitika u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara

Primjena fibrinolitika u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara se razmatra ako dTV, ECT, ili aPTV bolesnika ne prelaze GGN, prema referentnom nacionalnom rasponu.

Interakcije s induktorima P-gp

Smatra se da istodobna primjena induktora P-gp (poput rifampicina, gospine trave (Hypericum perforatum), karbamazepina, ili fenitoina) rezultira sniženim koncentracijama dabigatrana u plazmi te ju je potrebno izbjegavati (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Kirurški zahvati i intervencije

Bolesnici na dabigatraneteksilatu koji su podvrgnuti kirurškom zahvatu ili invazivnim postupcima imaju povećan rizik od krvarenja. Stoga, kirurške intervencije mogu zahtijevati privremeni prekid primjene dabigatraneteksilata.

Kada se liječenje, zbog intervencije, privremeno prekida, potreban je oprez i nadzor nad koagulacijom. Klirens dabigatrana u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom može biti usporen (vidjeti dio 5.2). To

je važno imati na umu prije svakog postupka. U takvim slučajevima test koagulacije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1) može pomoći u određivanju je li hemostaza još uvijek poremećena.

Hitni kirurški zahvati ili hitni postupci

Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka, dostupan je specifičan antagonist za Pradaxu (Praxbind, idarucizumab).

Poništenje terapije dabigatranom izlaže bolesnike riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Liječenje Pradaxom može se ponovno započeti 24 sata nakon primjene Praxbinda (idarucizumab) ako je bolesnik klinički stabilan te ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Subakutni kirurški zahvati/ intervencije

Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Kirurški zahvat intervenciju je potrebno, ukoliko postoji mogućnost, odgoditi za najmanje 12 sati nakon posljednje doze. Ako se kirurški zahvat ne može odgoditi, rizik od krvarenja se može povećati. Potrebno je odvagnuti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije (za kardioverziju, vidjeti dio 4.2).

Elektivni kirurški zahvati

Ukoliko postoji mogućnost, primjenu Pradaxe je potrebno prekinuti najmanje 24 sata prije invazivnih ili kirurških postupaka. U bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog kirurškog zahvata u kojem može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotrite prekid primjene Pradaxe 2 - 4 dana prije kirurškog zahvata. Klirens dabigatrana u bolesnika s insuficijencijom bubrežne funkcije može biti usporen. To je potrebno uzeti u obzir prije svakog postupka.

Tablica 3 sažima pravila prekida liječenja dabigatranom prije invazivnih ili kirurških postupaka.

Tablica 3: Pravila prekida liječenja dabigatranom prije invazivnih ili kirurških postupaka

Bubrežna

Procijenjeni

Prekid dabigatrana prije elektivnog kirurškog zahvata

funkcija

poluvijek

 

 

(CrCL

(sati)

Visoki rizik od krvarenja ili

Standardni rizik

mL/min)

 

veliki zahvat

 

≥ 80

~ 13

2 dana prije

24 sata prije

≥ 50 -< 80

~ 15

2-3 dana prije

1-2 dana prije

≥ 30 -< 50

~ 18

4 dana prije

2-3 dana prije (> 48 sati)

Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija

Postupci poput spinalne anestezije mogu zahtijevati uspostavljanje potpune hemostatske funkcije.

Rizik spinalnog ili epiduralnog hematoma može biti povećan u slučajevima traumatske ili ponovljene punkcije te produljenom primjenom epiduralnih katetera. Nakon uklanjanja katetera, potreban je interval od najmanje 2 sata prije primjene prve doze dabigatraneteksilata. Ovi bolesnici zahtijevaju promatranje neuroloških znakova i simptoma spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Postoperativna faza

Primjena dabigatraneteksilata treba se ponovno započeti nakon invazivnog postupka ili kirurške intervencije čim je prije moguće uz uvjet da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.

Bolesnici s povećanim rizikom od krvarenja ili bolesnici s rizikom od prevelike izloženosti dabigatranu, osobito bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCL 30 - 50 mL/min) potrebno je liječiti se s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Bolesnici s visokim rizikom intraoperativne smrtnosti i s intrinzičnim čimbenicima rizika za tromboembolijske događaje

Podaci o djelotvornosti i sigurnosti dabigatrana u spomenutih bolesnika oskudni su te je stoga potreban oprez u njihovu liječenju.

Kirurški zahvat kod prijeloma kuka

Ne postoje podaci o primjeni Pradaxe kod bolesnika podvrgnutih kirurškom zahvatu zbog prijeloma kuka. Stoga se liječenje ne preporučuje.

Infarkt miokarda (prevencija MU i SE kod AF)

U studiji faze III pod nazivom RE-LY (vidi dio 5.1), ukupna godišnja stopa infarkta miokarda (IM) bila je 0,82, 0,81 i 0,64 % / godina za dabigatraneteksilat 110 mg dvaput dnevno, dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno i varfarin, povećanje relativnog rizika uz dabigatran od 29 % i 27 % u usporedbi s varfarinom. Bez obzira na terapiju, najviši apsolutni rizik od IM-a primijećen je u sljedećim podskupinama, sa sličnim relativnim rizikom: bolesnici s prethodnim IM-om, bolesnici

≥ 65 godina s ili dijabetesom ili koronarnom arterijskom bolešću, bolesnici s ejekcijskom frakcijom lijevog ventrikula < 40 % i bolesnici s umjerenom renalnom disfunkcijom. Nadalje, viši rizik od IM-a primijećen je u bolesnika koji su istodobno uzimali acetilsalicilnu kiselinu i klopidogrel, ili sam klopidogrel.

Infarkt miokarda (DVT/PE)

U trima aktivno kontroliranim ispitivanjima prijavljena je viša stopa IM-a za bolesnike koji su primali dabigatraneteksilat nego za osobe koje su primale varfarin: 0,4% naspram 0,2% u kratkotrajnim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II; te 0,8% naspram 0,1% u dugotrajnom ispitivanju RE- MEDY. U ovom ispitivanju povećanje je bilo statistički značajno (p = 0,022).

U ispitivanju RE-SONATE, koje je uspoređivalo dabigatraneteksilat s placebom, stopa IM-a je iznosila 0,1% za bolesnike koji su primali dabigatraneteksilat i 0,2% za bolesnike koji su primali placebo.

Bolesnici s rakom u aktivnoj fazi bolesti (DVT/PE)

Učinkovitost i sigurnost još uvijek nisu utvrđene za bolesnike s rakom u aktivnoj fazi bolesti.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita

Ne postoji ili postoji samo ograničeno iskustvo sa sljedećim lijekovima koji mogu povećati rizik od krvarenja kada se primjenjuju istodobno s Pradaxom: antikoagulansi poput nefrakcioniranog heparina (UFH), niskomolekularni heparini (LMWH) i derivati heparina (fondaparinuks, desirudin), trombolitici, te antagonisti vitamina K, rivaroksaban, ili drugi oralni antikoagulansi (vidjeti 4.3), i lijekovi za agregaciju trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (vidjeti dio 4.4).

Iz ograničenih podataka prikupljenih u studiji RELY faze III na bolesnicima s fibrilacijom atrija, primijećeno je da istovremena primjena drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulansa povećava stopu velikih krvarenja i uz dabigatraneteksilat i uz varfarin za oko 2,5 puta, uglavnom u vezi sa situacijama kada se vrši prijelaz s liječenja jednim antikoagulansom na drugi (vidjeti dio 4.3).

UFH se može primjenjivati u dozama potrebnim za održavanje prohodnog središnjeg venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.3).

Klopidogrel i acetilsalicilna kiselina: Iz podataka prikupljenih u studiji RE-LY faze III (vidjeti dio 5.1), primijećeno je da istovremena primjena antitrombotika, acetilasalicilne kiseline ili klopidogrela približno udvostručuje stopu velikih krvarenja i uz dabigatraneteksilat i varfarin (vidjeti dio 4.4).

Klopidogrel: U ispitivanju faze I na mladim zdravim muškim dobrovoljcima, istodobna primjena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije rezultirala dodatnim produljenjem vremena kapilarnog krvarenja u usporedbi s monoterapijom klopidogrelom. Nadalje, AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatrana te koagulacijski testovi kao mjera učinka dabigatrana ili testovi inhibicije agregacije trombocita kao mjere učinka klopidogrela ostali su u osnovi nepromijenjeni uz kombinirano liječenje u odnosu na monoterapiju. S udarnom dozom od 300 mg ili 600 mg klopidogrela, AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatrana bili su povišeni za oko 30 - 40 % (vidjeti dio 4.4) (također vidi odlomak o ASA-i u nastavku teksta).

Acetilsalicilna kiselina: Učinak istodobne primjene dabigatraneteksilata i acetilsalicilne kiseline na rizik od krvarenja ispitan je u bolesnika s fibrilacijom atrija u randomiziranoj studiji faze II, u kojoj je istovremeno primjenjivana acetilsalicilna kiselina. Na osnovi logističke regresijske analize, istodobna primjena acetilsalicilne kiseline i 150 mg dabigatraneteksilata dvaput dnevno može povećati rizik od krvarenja s 12 % na 18 % (81 mg acetilsalicilne kiseline), odnosno na 24 % (325 mg acetilsalicilne kiseline) (vidi dio 4.4).

NSAIL: Pokazalo se da NSAIL koji se daju radi kratkotrajne perioperativne analgezije nisu povezani s povećanim rizikom od krvarenja kada se daju istodobno uz dabigatraneteksilat. Kronična primjena NSAIL-a u RE-LY studiji povećala je rizik od krvarenja za oko 50 % i za dabigatran i varfarin. Stoga se, zbog rizika od krvarenja, osobito uz NSAIL-e s poluvijekom eliminacije > 12 sati, preporučuje pažljiv nadzor znakova krvarenja (vidjeti dio 4.4).

LMWH: Istodobna primjena niskomolekularnih heparina (LMWH), poput enoksaparina i dabigatraneteksilata nije specifično ispitivana. Nakon prijelaza s 3-dnevnog liječenja enoksaparinom (40 mg/dan s.c.), 24 sata nakon posljednje doze enoksaparina, izloženost dabigatranu bila je malo niža nego nakon primjene samog dabigatraneteksilata (jednokratna doza od 220 mg). Veća anti-FXa/FIIa- aktivnost primijećena je uz primjenu dabigatraneteksilata nakon prethodnog liječenja enoksaparinom nego uz sam dabigatraneteksilat. Smatra se da je to posljedica prenešenog učinka (“carry-over”) liječenja enoksaparinom te se ne smatra klinički relevantnim. Ostali antikoagulacijski testovi povezani s dabigatranom nisu bili značajno promijenjeni prethodnim liječenjem enoksaparinom.

Interakcije povezane s dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metaboliziraju putem citokroma P450 te in vitro nemaju učinke na citokrom P450 enzime u ljudi. Stoga se ne očekuju interakcije dabigatrana i lijekova koji se metaboliziraju tim enzimskim sustavom.

Interakcije na razini transportnih mehanizama

P-gp inhibitori

Dabigatraneteksilat je supstrat efluksnog prijenosnika P-gp. Smatra se da istodobna primjena P-gp inhibitora (poput amiodarona, verapamila, kinidina, ketokonazola, dronedarona, klaritromicina, tikagrelora) rezultira povećanim koncentracijama dabigatrana u plazmi.

Ako nije drugačije naznačeno, potreban je poman klinički nadzor (praćenje znakova krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primjenjuje istodobno sa snažnim P-gp inhibitorima. Test koagulacije pomaže u prepoznavanju bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja zbog povećane izloženosti dabigatranu (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Kontraindicirani su sljedeći snažni P-gp inhibitori: sistemski ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol i dronedaron (vidjeti dio 4.3). Istodobna primjena s takrolimusom se ne preporučuje. Potreban je oprez s blagim do umjerenim P-gp inhibitorima (npr. amiodaron, posakonazol, kinidin, verapamil i tikagrelor) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Ketokonazol: Ketokonazol je povećao AUC0-∞ i Cmax dabigatrana za 138 % odnosno 135 %, nakon jednokratne doze od 400 mg, te 153 % odnosno 149 % nakon ponovljenih doza 400 mg ketokonazola jedanput dnevno. Ketokonazol nije utjecao na vrijeme do postizanja vršnih vrijednosti, terminalni poluvijek i srednje vrijeme zadržavanja (MRT) (vidjeti dio 4.4). Istodobno liječenje sistemskim ketokonazolom je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Dronedaron: Kada su dabigatraneteksilat i dronedaron primjenjivani u isto vrijeme, ukupne AUC0-oo i Cmax vrijednosti za dabigatran su se povećale za oko 2,4, odnosno 2,3 puta (+136 % i 125 %) nakon ponovljenih doza 400 mg dronedarona b.i.d., te oko 2,1, odnosno 1,9 puta (+114 % i 87 %),

nakon jednokratnog doziranja 400 mg. Dronedaron nije utjecao na terminalni poluvijek i bubrežni klirens dabigatrana. Kada su višestruke i jednokratna doza primjenjivani 2 sata nakon dabigatraneteksilata, povećanja u AUC0-oo dabigatrana bila su 1,3 puta, odnosno 1,6 puta. Istovremena primjena s dronedaronom je kontraindicirana.

Amiodaron: Kada je Pradaxa primjenjivana istodobno s jednokratnom oralnom dozom od 600 mg amiodarona, opseg i brzina apsorpcije amiodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA u osnovi su bili nepromijenjeni. AUC i Cmax dabigatrana povećali su se za oko 60 % i 50 %. Mehanizam interakcije još uvijek nije u potpunosti razjašnjen. S obzirom na dugačak poluvijek amiodarona, potencijal za interakciju lijeka može postojati tjednima nakon prekida primjene amiodarona (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Bolesnicima koji se liječe radi prevencije VTE-a nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena, doziranje je potrebno sniziti na 150 mg jedanput dnevno u obliku 2 kapsule od 75 mg Pradaxe, ako istovremeno dobivaju dabigatraneteksilat i amiodaron (vidjeti dio 4.2). Preporučuje se poman klinički nadzor kada se dabigatraneteksilat kombinira s amiodaronom te osobito u slučaju krvarenja, posebice za bolesnike koji imaju blago do umjereno oštećenje bubrega.

Kinidin: Kinidin je davan u obliku 200 mg doze svaki drugi sat do ukupne doze od 1000 mg. Dabigatraneteksilat je davan dvaput dnevno tijekom 3 uzastopna dana, a 3. dan ili sa ili bez kinidina. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatrana su se povećali u prosjeku za 53 % i 56 %, uz istodobnu primjenu kinidina (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Bolesnicima koji se liječe radi prevencije VTE-a nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena, doziranje se snižava na 150 mg jedanput dnevno u obliku 2 kapsule od 75 mg Pradaxe, ako istovremeno dobivaju dabigatraneteksilat i kinidin (vidjeti dio 4.2). Preporučuje se poman klinički nadzor kada se dabigatraneteksilat kombinira s kinidinom, posebice u slučaju krvarenja, osobito u bolesnika koji imaju blago do umjereno oštećenje bubrega.

Verapamil: Kada je dabigatraneteksilat (150 mg) primjenjen istodobno s oralnim verapamilom, Cmax i AUC dabigatrana su se povećali, ali opseg promjena varirao je ovisno o vremenu primjene i formulaciji verapamila (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).

Najizraženije povećanje izloženosti dabigatranu primijećeno je uz prvu dozu formulacije verapamila s trenutnim oslobađanjem primijenjenom jedan sat prije unosa dabigatraneteksilata (povećanje Cmax za oko 180 % i AUC za oko 150 %). Učinak se progresivno smanjio s primjenom formulacije s produljenim oslobađanjem (povećani Cmax za oko 90 % i AUC za oko 70 %) ili primjenom višestrukih doza verapamila (povećani Cmax za oko 60 % i AUC za oko 50 %).

Stoga je potreban poman klinički nadzor (praćenje znakova krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primjenjuje istovremeno s verapamilom. U bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena, koji istodobno primaju dabigatraneteksilat i verapamil, doza Pradaxe se snižava na 150 mg jedanput dnevno u obliku 2 kapsule od 75 mg. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega, koji se istodobno liječe dabigatraneteksilatom i verapamilom, potrebno je razmotriti sniženje doze Pradaxe na 75 mg dnevno (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Za bolesnike s NVAF-om koji se liječe radi prevencije moždanog udara i SE-a, te DVT/PE-a, a koji istodobno primjenjuju dabigataneteksilat i verapamil, doza Pradaxe se snižava na 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno (vidjeti dio 4.2).

Preporučuje se pažljiv kinički nadzor kada se dabigataneteksilat kombinira s verapamilom, a osobito pri pojavi krvarenja, posebice u slučajevima bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.

Nije bilo značajnih interakacija kada se verapamil uzimao 2 sata nakon dabigatraneteksilata

(povećanje Cmax za oko 10 % i AUC za oko 20 %). Ovo se objašnjava potpunom apsorpcijom dabigatrana nakon 2 sata (vidjeti dio 4.4).

Klaritromicin: Kada se klaritromicin (500 mg dvaput dnevno) primjenjivao zajedno s dabigatraneteksilatom u zdravih dobrovoljaca, AUC je povećan za oko 19 %, a Cmax za oko 15 %, bez praktičnih kliničkih sigurnosnih posljedica. Međutim, u bolesnika koji primaju dabigatran, klinički relevantne interakcije ne mogu biti isključene kada se kombinira s klaritromicinom. Stoga je potreban poman klinički nadzor kada se dabigatraneteksilat kombinira s klaritromicinom, posebice u slučaju krvarenja, osobito u bolesnika koji imaju blago do umjereno oštećenje bubrega.

Tikagrelor: kada je jednokratna doza dabigatraneteksilata od 75 mg istodobno primijenjena s udarnom dozom od 180 mg tikagrelora, AUC i Cmax dabigatrana povećali su se za 1,73 odnosno 1,95 puta (+73 % odnosno 95 %). Nakon višekratnih doza tikagrelora od 90 mg dvaput dnevno izloženost dabigatranu se povećala 1,56 puta za Cmax i 1,46 puta za AUC (+56 % odnosno 46 %).

Istodobna primjena udarne doze od 180 mg tikagrelora i 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju ravnoteže) povećala je AUCτ,ss dabigatrana za 1,49 puta, a njegov Cmax,ss za 1,65 puta (odnosno +49% i 65%), u usporedbi s monoterapijom dabigatraneteksilata. Kada je udarna doza 180 mg tikagrelora primjenjivana 2 sata nakon 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju ravnoteže), povećanje AUCτ,ss dabigatrana bilo je smanjeno na 1, 27 puta, a njegov Cmax,ss na 1,23 puta (odnosno +27% i 23%), u usporedbi s monoterapijom dabigatraneteksilata. Ovakav raspored doziranja tikagrelora s udarnom dozom preporučuje se za početak primjene.

Istodobna primjena 90 mg tikagrelora dvaput dnevno (doza održavanja) s 110 mg dabigatraneteksilata povećala je prilagođeni AUCτ,ss dabigatrana za 1,26 puta te njegov Cmax,ss za 1,29 puta, u usporedbi s monoterapijom dabigatraneteksilata.

Sljedeći snažni P-gp inhibitori nisu bili klinički ispitivani, ali prema rezultatima in vitro, može se očekivati sličan učinak kao uz ketokonazol:

Itrakonazol i ciklosporin, koji su kontraindicirani (vidjeti dio 4.3).

Otkriveno je da takrolimus in vitro ima sličan stupanj inhibicijskog učinka na P-gp kao što je primijećen uz itrakonazol i ciklosporin. Dabigatraneteksilat nije klinički ispitivan u kombinaciji s takrolimusom. Međutim, ograničeni klinički podaci o drugom P-gp supstratu (everolimus) ukazuju da je inhibicija P-gp-a uz takrolimus slabija nego što je primijećena uz snažne P-gp inhibitore. Na osnovi ovih podataka, istodobno liječenje takrolimusom se ne preporučuje.

Posakonazol također u određenoj mjeri inhibira P-gp, ali nije klinički ispitivan. Potreban je oprez kada se Pradaxa primjenjuje istodobno s posakonazolom.

P-gp induktori

Smatra se da istodobna primjena P-gp induktora (kao rifampicina, gospine trave (Hypericum perforatum), karbamazepina ili fenitoina) rezultira smanjenjem koncentracije dabigatrana te ju je potrebno izbjegavati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Rifampicin: Prethodno doziranje induktora rifampicina u dozi od 600 mg jedanput dnevno u trajanju

7 dana, smanjilo je vršnu i ukupnu izloženost dabigatranu za 65,5 i 67 %. Inducirajući učinak se povukao, s posljedičnom izloženosti dabigatranu blizu referentnih vrijednosti, do 7. dana nakon prestanka primjene rifampicina. Nije primijećeno dodatno povećanje bioraspoloživosti nakon sljedećih 7 dana.

Ostali lijekovi koji utječu na P-gp

Inhibitori proteaze, uključujući ritonavir i njegove kombinacije s drugim inhibitorima proteaze, utječu na P-gp (ili kao inhibitor ili kao induktor). Oni nisu ispitivani te se stoga ne preporučuju u istodobnom liječenju s Pradaxom.

P-gp supstrat

Digoksin: U ispitivanju na 24 zdrava dobrovoljca, u kojem je Pradaxa primjenjivana istovremeno s digoksinom, nisu primjećene promjene s obzirom na digoksin kao niti klinički značajne promjene u izloženosti dabigatranu.

Istovremena primjena sa selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (SSRI-i) ili selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI-i)

SSRI-i i SNRI-i su povećali rizik od krvarenja u ispitivanju RELY u svim liječenim skupinama.

Želučani pH

Pantoprazol: Kada je Pradaxa primjenjivana istodobno s pantoprazolom, opaženo je smanjenje AUC dabigatrana za oko 30 %. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe (PPI) bili su istodobno primjenjivani s Pradaxom u kliničkim ispitivanjima, a istodobno liječenje PPI-om nije smanjilo djelotvornost Pradaxe.

Ranitidin: Primjena ranitidina zajedno s Pradaxom nije imala klinički relevantan učinak na apsorpciju dabigatrana.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene generativne dobi / Kontracepcija u muškarca i žena

Žene generativne dobi moraju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja dabigatranteksilatom.

Trudnoća

Podaci o primjeni dabigatraneteksilata u trudnica su ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik u ljudi nije poznat.

Pradaxa se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije izrazito neophodno.

Dojenje

Ne postoje klinički podaci o učinku dabigatrana na dijete tijekom dojenja.

Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja Pradaxom.

Plodnost

Nisu dostupni podaci za ljude.

U ispitivanjima na životinjama primijećen je učinak na žensku plodnost u obliku smanjenja implantacija te povećanja predimplantacijskog gubitka pri 70 mg/kg (što predstavlja 5 puta veću izloženost u plazmi u odnosu na terapijske doze u bolesnika). Nisu primijećeni drugi učinci na žensku plodnost. Nije bilo utjecaja na mušku plodnost. Pri dozama koje su bile toksične za majku (5 do 10 puta veća izloženost u plazmi u odnosu na bolesnike), primijećeni su smanjenje fetalne tjelesne težine i embriofetalne vitalnosti, zajedno s povećanjem opaženih fetalnih varijacija u štakora i kunića. U pre-

i postnatalnom ispitivanju, primijećeno je povećanje fetalne smrtnosti pri dozama koje su bile toksične za ženke (doza koja odgovara 4 puta većoj izloženosti u plazmi u odnosu na opažene u bolesnika).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Pradaxa ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupno 10 795 bolesnika liječeno je u 6 aktivno kontrolirana ispitivanja prevencije VTE, s najmanje jednom dozom lijeka. Od ukupnog broja, 6 684 je bilo liječeno sa 150 mg ili 220 mg Pradaxe dnevno.

U ključnom ispitivanju prevencije moždanog udara i SE-a u bolesnika s fibrilacijom atrija, ukupno je 12 042 bolesnika liječeno dabigatraneteksilata. Od toga je 6 059 liječeno s 150 mg dabigatraneteksilata dvaput dnevno, dok je 5 983 primalo doze od 110 mg dvaput dnevno.

U analizi sigurnosti za dabigatraneteksilat u dvama aktivnim kontroliranim ispitivanjima liječenja DVT/PE-a, naziva RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je bilo uključeno 2 553 bolesnika. Svi bolesnici su primali doze od 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno. Nuspojave oba liječenja, dabigatraneteksilatom i varfarinom, računaju se od prvog unosa dabigatraneteksilata odnosno varfarina, nakon prekida parenteralnog liječenja (razdoblje isključivo peroralnog liječenja). Ovo uključuje sve nuspojave koje su se javile tijekom liječenja dabigatranom. Uključene su sve nuspojave koje su se pojavile tijekom liječenja varfarinom, osim nuspojava iz razdoblja preklapanja između varfarina i parenteralnog liječenja.

U aktivnom kontroliranom ispitivanju prevencije DVT/PE-a, RE-MEDY, te u placebom kontroliranom ispitivanju prevencije DVT/PE-a, RE-SONATE, ukupno je bilo liječeno 2114 bolesnika. Svi bolesnici su primali doze od 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno.

Ukupno, oko 9 % bolesnika liječenih zbog elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena (kratkotrajno liječenje do 42 dana), 22 % bolesnika s fibrilacijom atrija liječenih radi prevencije moždanog udara i SE-a (dugotrajno liječenje do 3 godine), 14% bolesnika liječenih zbog DVT/PE-a i 15% bolesnika liječenih radi prevencije DVT/PE-a imalo je nuspojave.

Najčešće prijavljene nuspojave su krvarenja koja su se pojavila u ukupno oko 14 % bolesnika liječenih kratkotrajno zbog elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena, 16,6 % u bolesnika s fibirilacijom atrija dugotrajno liječenih radi prevencije moždanog udara i SE-a, kao i 14,4% bolesnika liječenih zbog DVT/PE-a. Nadalje, krvarenje se pojavilo kod 19,4% bolesnika u REMEDY ispitivanju prevencije DVT/PE-a, i kod 10,5% bolesnika u RE-SONATE ispitivanju prevencije DVT/PE-a.

S obzirom da skupine bolesnika, liječene u tri indikacije, nisu usporedive, a događaji krvarenja su raspoređeni u više skupina organskih sustava (SOC), pregledni opis velikih i svih krvarenja je prikazan prema indikaciji, te se daje u tablicama 5 i 6 u nastavku teksta.

Iako rijetko po učestalosti u kliničkim ispitivanjima, može doći do velikog ili teškog krvarenja, koje, bez obzira na mjesto, može biti onesposobljavajuće, opasno po život ili čak fatalno.

Tablični prikaz nuspojava

Tablica 4 prikazuje nuspojave identificirane u ispitivanjima primarne prevencije VTE-a nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena, ispitivanju u prevenciji tromboembolijskog moždanog udara i SE-a u bolesnika s fibrilacijom atrija te u ispitivanjima liječenja DVT/PE-a i prevencije DVT/PE-a. Poredane su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, uz sljedeću konvenciju: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 do < 1/100), rijetko

(≥ 1/10 000 do < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nije poznato (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka).

Tablica 4: Nuspojave

Klasifikacija organskog

 

Primarna VTE

Prevencija

Liječenje

sustava / preporučeni pojam

 

prevencija nakon

moždanog udara i

DVT/PE-a i

 

 

zahvata ugradnje kuka

SE kod bolesnika s

prevencija

 

 

ili koljena

AFom

DVT/PE-a

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

Anemija

 

manje često

često

manje često

Sniženi hemoglobin

 

često

manje često

nije poznato

Trombocitopenija

 

rijetko

manje često

rijetko

Sniženi hematokrit

 

manje često

Rijetko

nije poznato

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

Preosjetljivost na lijek

 

manje često

manje često

manje često

Osip

 

rijetko

manje često

manje često

Pruritus

 

rijetko

manje često

manje često

Anafilaktička reakcija

 

rijetko

Rijetko

rijetko

Angioedem

 

rijetko

Rijetko

rijetko

Urtikarija

 

rijetko

Rijetko

rijetko

Bronhospazam

 

nije poznato

nije poznato

nije poznato

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

Intrakranijalno krvarenje

 

rijetko

manje često

rijetko

Krvožilni poremećaji

 

 

 

Hematom

 

manje često

manje često

manje često

Krvarenje

 

rijetko

manje često

manje često

Krvarenje iz rane

 

manje često

-

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

Epistaksa

 

manje često

često

često

Hemoptiza

 

rijetko

manje često

manje često

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

Gastrointestinalno krvarenje

 

manje često

često

često

Bol u abdomen

 

rijetko

često

manje često

Proljev

 

manje često

često

manje često

Dispepsija

 

rijetko

često

često

Mučnina

 

manje često

često

manje često

Rektalno krvarenje

 

manje često

manje često

često

Hemeroidalno krvarenje

 

manje često

manje često

manje često

Gastrointestinalni ulkus,

 

rijetko

manje često

manje često

uključujući ezofagealni

 

 

 

 

ulkus

 

 

 

 

Gastroezofagitis

 

rijetko

manje često

manje često

Gastroezofagealna refluksna

 

rijetko

manje često

manje često

bolest

 

 

 

 

Povraćanje

 

manje često

manje često

manje često

Disfagija

 

rijetko

manje često

rijetko

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

Poremećena jetrena funkcija

 

često

manje često

manje često

/ poremećeni rezultati testa

 

 

 

 

jetrene funkcije

 

 

 

 

Povišena alanin-

 

manje često

manje često

manje često

aminotransferaza

 

 

 

 

Povišena aspartat-

 

manje često

manje često

manje često

aminotransferaza

 

 

 

 

Povišeni jetreni enzimi

 

manje često

rijetko

manje često

Hiperbilirubinemija

 

manje često

rijetko

nije poznato

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

Krvarenje kože

 

manje često

često

često

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

Hemartroza

 

manje često

rijetko

manje često

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

Genitourološko krvarenje,

 

manje često

često

često

uključujući hematuriju

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

Krvarenje na mjestu

 

rijetko

rijetko

rijetko

primjene injekcije

 

 

 

 

Krvarenje na mjestu

 

rijetko

rijetko

rijetko

uvođenja katetera

 

 

 

 

Krvavi iscjedak

 

rijetko

-

 

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

 

 

Krvarenje iz traume

 

manje često

rijetko

manje često

Krvarenje na mjestu incizije

 

rijetko

rijetko

rijetko

Postproceduralni hematom

 

manje često

-

-

Postproceduralno krvarenje

 

manje često

-

-

Postoperativna anemija

 

rijetko

-

-

Postproceduralni iscjedak

 

manje često

-

-

Sekrecija iz rane

 

manje često

-

-

Kirurški i medicinski postupci

 

 

-

Drenaža rane

 

rijetko

-

-

Postproceduralna drenaža

 

rijetko

-

-

AQ

 

 

 

 

Primarna prevencija venske tromboembolije u ortopedskoj kirurgiji (pVTEp u ortopedskoj kirurgoiji)

Krvarenje

Tablica 5 pokazuje broj (%) bolesnika koji su imali krvarenje tijekom razdoblja liječenja u prevenciji VTE-a u dva ključna klinička ispitivanja, prema dozi.

Tablica 5: Broj (%) bolesnika koji su imali krvarenje

 

Dabigatraneteksilat

Dabigatraneteksilat

Enoksaparin

 

150 mg jedanput dnevno

220 mg jedanput dnevno

 

 

 

N (%)

 

N (%)

 

N (%)

 

Liječeni

1866 (100,0)

1825 (100,0)

(100,0)

Veliko krvarenje

(1,3)

(1,8)

(1,5)

Svako krvarenje

(13,8)

(13,8)

(13,4)

Definicija nuspojava velikih krvarenja u ispitivanjima RE-NOVATE i RE-MODEL bila je sljedeća:

fatalno krvarenje

klinički manifestno krvarenje koje je veće od očekivanog i povezano s padom od ≥ 20 g/L (odgovara 1,24 mmol/L) hemoglobina većeg u odnosu na očekivano

klinički manifestno krvarenje veće od očekivanog koje vodi do transfuzije od ≥ 2 jedinica eritrocita ili punom krvi veće od očekivane

simptomatsko retroperitonealno, intrakranijalno, intraokularno, ili intraspinalno krvarenje

krvarenje koje zahtijeva prekid liječenja

krvarenje koje vodi do ponovne operacije

Bilo je potrebno objektivno testiranje za retroperitonealno krvarenje (ultrazvuk ili kompjuterska tomografija (CT) te za intrakranijalno i intraspinalno krvarenje (CT ili snimanje magnetskom rezonancom).

Prevencija moždanog udara i SE-a u odraslih bolesnika s NVAF-om s jednim ili više rizičnih faktora

Krvarenje

Tablica 6 pokazuje događaje krvarenja kategoriziranih na velika ili bilo kakva krvarenja u ključnoj studiji prevencije tromboembolijskog moždanog udara i SE-a u bolesnika s fibrilacijom atrija.

Tablica 6: Događaji krvarenja u studiji prevencije tromboembolijskog moždanog udara i SE-a u bolesnika s fibrilacijom atrija

 

Dabigatraneteksilat

Dabigatraneteksilat

Varfarin

 

110 mg dvaput dnevno

150 mg dvaput dnevno

 

Randomizirani ispitanici

6 015

6 076

6 022

Veliko krvarenje

347 (2,92 %)

409 (3,40 %)

426 (3,61 %)

Intrakranijsko krvarenje

27 (0,23 %)

39 (0,32 %)

91 (0,77 %)

Gastrointestinalno

134 (1,13 %)

192 (1,60 %)

128 (1,09 %)

krvaranje

 

 

 

Fatalno krvarenje

26 (0,22 %)

30 (0,25 %)

42 (0,36 %)

Manje krvarenje

1 566 (13,16 %)

1 787 (14,85 %)

1 931 (16,37 %)

Bilo kakvo krvarenje

1 759 (14,78 %)

1 997 (16,60 %)

2 169 (18,39 %)

Veliko krvarenje definirano je tako da ispunjava jedan ili više sljedećih kriterija:

Krvarenje povezano sa smanjenjem hemoglobina od najmanje 20 g/L ili koje zahtjeva transfuziju najmanje 2 jedinice krvi ili ispranih eritrocita.

Simptomatsko krvarenje u kritičnom području ili organu: intraokularno, intrakranijalno, intraspinalno ili intramuskularno sa sindromom odjeljka, retroperitonealno krvarenje, intraartikularno krvarenje ili perikardijalno krvarenje.

Velika krvarenja bila su klasificirana kao po život opasna ako su ispunjavala jedan ili više sljedećih kriterija:

Fatalno krvarenje; simptomatsko intrakranijalno krvarenje; smanjenje hemoglobina od najmanje

50 g/L; transfuzija najmanje 4 jedinice krvi ili ispranih eritrocita; krvarenje povezano s hipotenzijom koje zahtijeva primjenu intravenskih inotropnih tvari; krvarenje koje zahtijeva krirušku intervenciju.

Bolesnici liječeni dabigatranom 110 mg dvaput dnevno ili 150 mg dvaput dnevno imali su značajno niži rizik od po život opasnih krvarenja i intrakranijalnog krvarenja u usporedbi s varfarinom [p

< 0,05]. Obje doze dabigatraneteksilata imale su statistički značajno nižu ukupno stopu krvarenja. Bolesnici liječeni dabigatraneteksilatom 110 mg dvaput dnevno imali su značajno niži rizik od velikih krvarenja u usporedbi s varfarinom (relativni rizik 0,81 [p = 0,0027]). Bolesnici liječeni dabigatraneteksilatom 150 mg dvaput dnevno imali su značajno veći rizik od velikih gastrointestinalnih krvarenja u usporedbi s varfarinom (relativni rizik 1,48 [p = 0,0005]). Ovaj učinak primijećen je prvenstveno u bolesnika ≥ 75 godina.

Klinički pozitivni učinci dabigatrana, bolja prevencija moždanog udara i SE te smanjeni rizik od ICH u usporedbi s varfarinom, uočeni su u svim podskupinama, primjerice, u onih s oštećenjem bubrega, starije dobi, istodobno liječenih antitrombocitnim lijekovima ili P-gp inhibitorima. Neke podskupine bolesnika imaju veći rizik od krvarenja kada se liječe antikoagulansima. Dodatni rizik koji je posljedica primjene dabigatrana odnosi se na povećan rizik od gastrointestinalnog krvarenja koje se obično vidi unutar 3 - 6 mjeseci liječenja.

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), kao i prevencija rekurentnog DVT- a i PE-a kod odraslih osoba (DVT/PE)

Tablica 7 pokazuje događaje krvarenja u združenim ključnim ispitivanjima, RE-COVER i RECOVER II, koja ispituju liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). U združenim isptivanjima primarni ciljevi za procjenu sigurnosti velikog krvarenja, velikog ili klinički značajnog krvarenja, te svakog krvarenja bili su značajno manji nego uz varfarin na nominalnoj alfa- razini od 5 %.

Tablica 7: Događaji krvarenja u ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II, koja ispituju liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)

 

Dabigatraneteksilat

Varfarin

Omjer hazarda

 

150 mg dvaput dnevno

 

 

naspram varfarina

 

 

 

 

 

(interval pouzdanosti

 

 

 

 

 

95%)

Bolesnici uključeni u analizu

 

 

 

sigurnosti

 

 

 

 

 

Događaji velikog krvarenja

(1,0 %)

(1,6 %)

0,60 (0,36; 0,99)

Intrakranijalno

2 (0,1 %)

4 (0,2 %)

0,50 (0,09; 2,74)

krvarenje

 

 

 

 

 

Veliko GI krvarenje

(0,4 %)

(0,5 %)

0,83 (0,36; 1,93)

Po život opasno

4 (0,2 %)

6 (0,2 %)

0,66 (0,19; 2,36)

krvarenje

 

 

 

 

 

Događaji velikog krvarenja

109 (4,4 %)

189 (7,7 %)

0,56 (0,45; 0,71)

/klinički značajnog krvarenja

 

 

 

 

 

Svako krvarenje

(14,4 %)

(20,4 %)

0,67 (0,59; 0,77)

Svako GI krvarenje

(2,9 %)

(2,2 %)

1,27 (0,90; 1,82)

Događaji krvarenja za oba liječenja se računaju od prvog unosa dabigatraneteksilata ili varfarina nakon prekida parenteralnog liječenja (razdoblje isključivo peroralnog liječenja). To uključuje sve događaje krvarenja koji su se pojavili tijekom liječenja dabigatraneteksilatom. Uključeni su svi događaji krvarenja koji su se javili tijekom liječenja varfarinom osim onih koji su se javili tijekom razdoblja preklapanja između varfarina i parenteralnog liječenja.

Definicija događaja velikog krvarenja (MBE-i, engl. major bleeding events) prema preporukama Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (org. International Society on Thrombosis and Haemostasis). Događaj krvarenja se kategorizira kao MBE ako je ispunjen najmanje jedan od sljedećih kriterija:

Fatalno krvarenje

Simptomatsko krvarenje u kritičnom području ili organu, kao što je intrakranijalno, intraspinalno, intraokularno, retroperitonealno, intraartikularno, ili perikardijalno, ili intramuskularno s kompartment sindromom. Kako bi se krvarenje u kritičnom području ili organu klasificiralo kao MBE mora se povezivati sa simptomatskom kliničkom slikom

Krvarenje koje uzrokuje pad vrijednosti hemoglobina od 20 g/L (1,24 mmol/L) ili više, ili dovodi do transfuzije od 2 ili više jedinica pune krvi ili eritrocita

Tablica 8 pokazuje događaje krvarenja u ključnom ispitivanju RE-MEDY koje ispituje prevenciju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). Pojedini događaji krvarenja (MBE-i/CRBE-i (engl. major bleeding events/clinically relevant bleeding events); svako krvarenje) bili su značajno manji na nominalnoj alfa-razini 5% kod bolesnika na dabigatraneteksilatu u usporedbi sa bolesnicima koji su primali varfarin.

Tablica 8: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-MEDY koje ispituje prevenciju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)

 

Dabigatraneteksilat

Varfarin

Omjer hazarda

 

150 mg dvaput dnevno

 

naspram varfarina

 

 

 

(interval

 

 

 

pouzdanosti 95%)

Liječeni bolesnici

 

Događaji velikog krvarenja

13 (0,9 %)

25 (1,8 %)

0,54 (0,25; 1,16)

Intrakranijalno

2 (0,1 %)

4 (0,3 %)

Ne može se

krvarenje

 

 

izračunati*

Veliko GI krvarenje

4 (0,3%)

8 (0,5%)

Ne može se

 

 

 

izračunati*

Po život opasno

1 (0,1 %)

3 (0,2 %))

Ne može se

krvarenje

 

 

izračunati*

Događaj velikog krvarenja /

80 (5,6 %)

145 (10,2 %)

0,55 ( 0,41; 0,72)

klinički značajnog krvarenja

 

 

 

Svako krvarenje

278 (19,4 %)

373 (26,2 %)

0,71 (0,61; 0,83)

 

 

 

 

Svako GI krvarenje

45 (3,1%)

32 (2,2%)

1,39 (0,87; 2,20)

* Omjer hazarda (HR, engl. hazard ratio) se ne može ocijeniti jer nema događaja niti u jednoj kohorti/jednom liječenju

Definicija MBE-a prema preporukama Međunarodnog društva za tromobozu i hemostazu (org. International Society on Thrombosis and Haemostasis) kako se opisuje u sklopu ispitivanja RECOVER i RE-COVER II.

Tablica 9 pokazuje događaje krvarenja u ključnom ispitivanju RE-SONATE koje ispituje prevenciju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). Stopa kombinacije MBE/CRBE-a i stopa svakog krvarenja bila je značajno niža na nominalnoj alfa-razini 5% kod bolesnika na placebu u usporedbi sa bolesnicima na dabigatraneteksilatu.

Tablica 9: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-SONATE koje ispituje prevenciju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)

 

Dabigatraneteksilat

Placebo

Omjer hazarda

 

150 mg dvaput dnevno

 

naspram placeba

 

 

 

(interval

 

 

 

pouzdanosti 95%)

Liječeni bolesnici

 

Događaji velikog krvarenja

(0,3 %)

Ne može se

 

 

 

izračunati*

Intrakranijalno

Ne može se

krvarenje

 

 

izračunati*

Veliko GI krvarenje

2 (0,3%)

Ne može se

 

 

 

izračunati*

Po život opasno

Ne može se

krvarenje

 

 

izračunati*

Događaj velikog

36 (5,3 %)

13 (2,0 %)

2,69 (1,43;

krvarenja/klinički značajnog

 

 

5,07)

krvarenja

 

 

 

Svako krvarenje

72 (10,5 %)

40 (6,1 %)

1,77 (1,20; 2,61)

Svako GI krvarenje

5 (0,7%)

2 (0,3%)

2,38 (0,46; 12,27)

* Omjer hazarda se ne može ocijeniti zbog odsustva događaja u svim liječenjima

Definicija MBE-a prema preporukama Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (org. International Society on Thrombosis and Haemostasis) kako je opisano u sklopu ispitivanja RECOVER i RE-COVER II.

Infarkt miokarda

Prevencija moždanog udara i SE kod odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija s jednim ili više rizičnih faktora (prevencija MU i SE kod AF)

U studiji RE-LY, u usporedbi s varfarinom, godišnja stopa infarkta miokarda za dabigatraneteksilat bila je povećana s 0,64 % (varfarin) na 0,82 % (dabigatraneteksilat 110 mg dvaput dnevno) / 0,81 % (dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno) (vidjeti dio 5.1).

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), te prevencija rekurentnog DVT-a i PE-a kod odraslih (DVT/PE)

U trima aktivno kontroliranim ispitivanjima prijavljena je viša stopa IM-a za bolesnike koji su primali dabigatraneteksilat u odnosu na one koji su primali varfarin: 0,4% naspram 0.2% u kratkotrajnim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II; te 0,8 % naspram 0,1% u dugotrajnom ispitivanju RE- MEDY. Povećanje je bilo statistički značajno u ovom ispitivanju (p = 0,022).

U ispitivanju RE-SONATE, koje je uspoređivalo dabigatraneteksilat s placebom, stopa IM-a je bila 0,1% za bolesnike koji su primali dabigatraneteksilat i 0,2 % za bolesnike koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska skupina (DVT/PE)

U kliničkom ispitivanju 1160.88 ukupno, 9 je adolescentskih bolesnika (u dobi od 12 do < 18 godina) s dijagnozom primarnog VTE-a primalo početnu peroralnu dozu dabigatraneteksilata od

1,71 (± 10 %) mg/kg tjelesne težine. Na osnovi koncentracija dabigatrana, prema testu kalibriranog razrijeđenog trombinskog vremena i kliničkoj ocjeni, doza je bila prilagođena ciljnoj dozi dabigatraneteksilata od 2,14 (± 10%) mg/kg tjelesne težine. Bolesnici na liječenju 2 (22,1 %) imali su blage povezane nuspojave (gastroezofagealni refluks / abdominalna bol; nelagoda u abdomenu), a

1 (11,1 %) bolesnik je imao nepovezanu tešku nuspojavu (rekurentni VTE noge) u razdoblju nakon liječenja > 3 dana nakon prekida primjene dabigatraneteksilata.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnikase traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Doze dabigatraneteksilata iznad preporučenih izlažu bolesnika povećanom riziku od krvarenja.

U slučaju sumnje na predoziranje, testovi koagulacije mogu pomoći u određivanju rizika od krvarenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Kalibrirani kvantitativni dTT test ili ponovljena mjerenja dTT omogućuju predviđanje vremena do kojeg će se postići određene koncentracije dabigatrana u plazmi (vidjeti dio 5.1). To vrijedi i za situacije u kojima su uvedene neke dodatne mjere liječenja, primjerice dijaliza.

Pretjerana antikoagulacija može zahtijevati prekid liječenja Pradaxom. U slučaju hemoragičkih komplikacija, liječenje se mora prekinuti, a izvor krvarenja treba ispitati. S obzirom da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Ovisno o kliničkoj situaciji, potrebno je provesti suportivno liječenje, kao što su kirurška hemostaza ili nadoknada volumena krvi, prema odluci nadležnog liječnika.

U situacijama u kojima je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka Pradaxe, dostupan je specifičan antagonist (Praxbind, idarucizumab) koji antagonizira farmakodinamički učinak Pradaxe (vidjeti dio 4.4).

U obzir se mogu uzeti koncentrati koagulacijskih faktora (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji idu u prilog ulozi ovih lijekova u vraćanju antikoagulacijskog učinka dabigatrana, ali podaci o njihovim pozitivnim učincima u kliničkom okruženju te također o mogućem riziku povratka (“rebound”) tromboembolije su vrlo ograničeni. Testovi koagulacije mogu biti nepouzdani nakon primjene predloženih koncentrata koagulacijskih faktora. Potreban je oprez u interpretaciji spomenutih testova. Potrebno je uzeti u obzir primjenu koncentrata trombocita u slučajevima prisutne trombocitopenije ili primjene antitrombocitnih lijekova dugog djelovanja. Svako simptomatsko liječenje se pruža u skladu s liječničkom procjenom.

Zavisno od lokalne dostupnosti, potrebno je posavjetovati se sa specijalistom za koagulaciju u slučaju velikih krvarenja.

S obzirom da je vezanje na proteine nisko, dabigatran se može dijalizirati; kliničko iskustvo o učincima dijalize u slučaju predoziranja je ograničeno (vidjeti dio 5.2).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antitrombotik, direktni inhibitori trombina, ATK oznaka: B01AE07.

Mehanizam djelovanja

Dabigatraneteksilat je mala molekula, predlijek, koji ne pokazuje nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon peroralne primjene, dabigatraneteksilat se brzo apsorbira i pretvara u dabigatran putem hidrolize katalizirane esterazom u plazmi i u jetri. Dabigatran, glavni aktivni sastojak u plazmi, je snažan, kompetitivan, reverzibilan direktni inhibitor trombina.

S obzirom da trombin (serin proteaza) omogućava konverziju fibrinogena u fibrin tijekom koagulacijske kaskade, njegova inhibicija sprječava razvoj tromba. Dabigatran također inhibira slobodni trombin, trombin vezan na fibrin i agregaciju trombocita induciranu trombinom.

Farmakodinamički učinci

In-vivo i ex-vivo ispitivanja na životinjama pokazala su antitrombotsku djelotvornost i antikoagulacijsku aktivnost dabigatrana nakon intravenske primjene te dabigatraneteksilata nakon peroralne primjene u raznim modelima tromboze.

Postoji jasna povezanost između koncentracije dabigatrana u plazmi i stupnja antikoagulacijskog učin- ka koja se temelji na studijama faze II. Dabigatran produljuje trombinsko vrijeme (TV), ECT i aPTV.

Kalibrirani kvantitativni razrijeđeni TV (dTV) test daje procjenu koncentracije dabigatrana u plazmi, koja se može usporediti s očekivanim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Kada je rezultat koncentracija dabigatrana u plazmi kalibriranog dTV testa jednak ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti provedbu dodatnog testa koagulacije kao što je TV, ECT ili aPTV.

ECT može osigurati direktno mjerenje aktivnost direktnih inhibitora trombina.

aPTV test se uvelike koristi i daje približnu indikaciju antikoagulacijskog intenziteta koji se postiže uz dabigatran. Međutim, aPTV test ima ograničenu osjetljivost te nije prikladan za precizno određivanje antikoagulacijskog učinka, posebice pri visokim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Iako je potreban oprez u interpretaciji, visoke aPTV vrijednosti ukazuju na antikoagulaciju u bolesnika.

Općenito, može se smatrati da ove mjere antikoagulacijske aktivnosti mogu odražavati vrijednosti dabigatrana te mogu upućivati na ocjenu rizika od krvarenja, tj. kada prelaze 90. percentilu najnižih vrijednosti dabigatrana, ili se test koagulacije, kao što je aPTV, mjeren pri najnižih koncentracijama (za aPTV prag vidjeti tablicu 2 u dijelu 4.4), smatra povezanim s povećanim rizikom od krvarenja.

Primarna prevencija venske tromboembolije u ortopedskoj kirurgiji (pVTEp u ortopedskoj kirurgiji) Geometrijska srednja vrijednost vršne koncentracije dabigatrana u plazmi u stanju dinamične ravnoteže (nakon 3. dana primjene), mjerena oko 2 sata nakon primjene 220 mg dabigatraneteksilata, bila je 70,8 ng/mL, s rasponom od 35,2 - 162 ng/mL (percentilni raspon 25.-75.). Geometrijska srednja najniža vrijednost koncentracije dabigatrana, mjerena na kraju dozirnog intervala (tj. 24 sata nakon doze dabigatrana od 220 mg), bila je u prosjeku 22,0 ng/mL, s rasponom od 13,0-35,7 ng/mL (percentilni raspon 25.-75.).

U ispitivanju provedenom isključivo na bolesnicima s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30 - 50 mL/min) liječenim dabigatraneteksilatom 150 mg jedanput dnevno , geometrijska srednja najniža vrijednost koncentracije dabigatrana mjerena na kraju dozirnog intervala bila je u prosjeku 47,5 ng/mL, s rasponom 29,6 – 72,2 ng/mL (percentilni raspon 25.-75.).

Kod bolesnika liječenih radi prevencije VTE-a nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena s 220 mg dabigatraneteksilata jedanput dnevno,

90. percentila koncentracija dabigatrana u plazmi bila je 67 ng/mL, mjereno pri kraju dozirnog intervala (20-28 sati nakon prethodne doze) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.9),

90. percentila aPTV-a pri kraju dozirnog intervala (20 - 28 sati nakon prethodne doze) bila je 51 sekundi, što je 1,3 puta od gornje granice normale.

ECT nije mjeren kod bolesnika liječenih radi prevencije VTE-a nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena s 220 mg dabigatraneteksilata jedanput dnevno.

Prevencija moždanog udara i SE-a kod odraslih bolesnika s NVAF-om s jednim ili više rizičnih faktora (prevencija MU i SE kod AF)

Geometrijska srednja vrijednost vršne koncentracije dabigatrana u plazmi u stanju dinamične ravnoteže, mjerena oko 2 sata nakon primjene 150 mg dabigatraneteksilata dvaput dnevno, bila je 175 ng/mL, s interkvartilnim rasponom 117 - 275 ng/mL (percentilni raspon 25.-75.). Geometrijska srednja minimalna koncentracija dabigatrana, mjerena pri minimalnim vrijednostima ujutro, na kraju dozirnog intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze 150 mg dabigatrana), bila je, u prosjeku,

91,0 ng/mL, s interkvatilnim rasponom 61,0 - 143 ng/mL (percentilni raspon 25.-75.). Za bolesnike s NVAF-om liječene radi prevencije moždanog udara i SE-a s 150 mg dabigastraneteksilata dvaput dnevno,

90. percentila koncentracija dabigatrana u plazmi, mjereno pri kraju dozirnog intervala (10-16 sati nakon prethodne doze), bila je oko 200 ng/mL,

ECT pri kraju dozirnog intervala (10 - 16 sati nakon prethodne doze), povišen za oko 3 puta od gornje granice normale, odnosi se na primijećenu 90. percentilu ECT produljenja od

103 sekunde,

aPTV omjer veći od 2 puta od gornje granice normale (aPTV produljenje od oko 80 sekundi), pri kraju dozirnog intervala (10 - 16 sati nakon prethodne doze) odražava 90. percentilu opservacija.

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), te prevencija rekurentnog DVT-a i PE-a kod odraslih osoba (DVT/PE)

Kod bolesnika koji se liječe zbog DVT i PE s 150 mg dabigatraneteksilata dvaput dnevno, geometrijski prosjek minimalne koncentracije dabigatrana, mjerene unutar 10−16 sati nakon primjene doze, pri kraju dozirnog intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze 150 mg dabigatrana), bio je

59,7 ng/ml, s rasponom od 38,6 – 94,5 ng/ml (raspon 25.-75. percentile). Za liječenje DVT-a i PE-a dabigatraneteksilatom 150 mg dvaput dnevno,

90. percentila koncentracije dabigatrana u plazmi mjerene pri kraju dozirnog intervala (10 - 16 sati nakon prethodne doze) bila je oko 146 ng/ml,

ECT pri kraju dozirnog intervala (10 - 16 sati nakon prethodne doze) povišen za oko 2,3 puta u usporedbi s početnom vrijednošću odnosi se na opservaciju 90. percentile ECT produljenja od 74 sekundi,

90. percentila aPTT pri kraju dozirnog intervala (10 - 16 sati nakon prethodne doze) bila je 62 sekunde, što bi bilo 1,8 puta više u usporedbi s početnom vrijednošću.

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike koji se liječe radi prevencije rekurentnog DVT-a i PE-a s 150 mg dabigatraneteksilata dvaput dnevno.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Etničko porijeklo

Nisu primijećene klinički relevantne etničke razlike u populaciji bolesnika bijelaca, Afro- Amerikanaca, Hispanaca, Japanaca, ili Kineza.

Klinička ispitivanja profilakse venske tromboembolije (VTE) nakon velikog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze zgloba

U 2 velika, randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja, za potvrđivanje doze, u bolesnika podvrgnutih velikom elektivnom ortopedskom zahvatu (jedno za ugradnju endoproteze koljena i jedno za ugradnju endoproteze kuka), bolesnici su primili Pradaxu u dozi od 75 mg ili 110 mg unutar 1-4 sata nakon zahvata, nakon čega je slijedila svakodnevna primjena u dozi od 150 mg ili 220 mg, uz osiguranu hemostazu, ili enoksaparin u dozi od 40 mg na dan prije kirurškog zahvata i nakon toga svakodnevno.

U ispitivanju pod nazivom RE-MODEL (ugradnja endoproteze koljena) liječenje je trajalo 6 – 10 dana, a u ispitivanju pod nazivom RE-NOVATE (ugradnja endoproteze kuka) 28 – 35 dana. Ukupno je bilo liječeno 2 076 bolesnika (koljeno) i 3 494 (kuk).

Ukupni broj svih VTE-a (uključujući plućnu emboliju (PE), proksimalnu i distalnu duboku vensku trombozu (DVT), bez obzira jesu li bile simptomatske ili asimptomatske, otkrivene rutinskom venografijom) te smrt bilo kojeg uzroka činili su primarni kompozitni ishod u obje studije.

Ukupni broj teških VTE-a (uključujući PE i proksimalnu DVT, bez obzira jesu li bile simptomatske ili asimptomatske, otkrivene rutinskom venografijom), te mortalitet povezan s VTE-om činili su sekundarni kompozitni ishod koji je smatran klinički značajnijim.

Rezultati oba ispitivanja pokazali su da antitrombotički učinci Pradaxe u dozi od 220 mg i 150 mg statistički nisu inferiorni učinku enoksaparina na ukupni VTE i smrtnost svih uzroka. Točkovna procjena incidencije teškog VTE-a i smrtnosti povezane s VTE-om uz dozu od 150 mg bila je neznatno lošija nego uz enoksaparin (tablica 10). Bolji rezultati su primijećeni uz dozu od 220 mg pri kojoj je točkovna procjena teškog VTE-a bila neznatno bolja nego uz enoksaparin (tablica 10).

Klinička ispitivanja provedena su na populaciji bolesnika prosječne dobi ≥ 65 godina.

Nije bilo razlike u podacima o djelotvornosti i sigurnosti između muškaraca i žena u kliničkim ispitivanjima faze 3.

U ispitivanoj populaciji bolesnika RE-MODEL i RE-NOVATE ispitivanja (5 539 liječenih bolesnika), 51 % je imalo popratnu hipertenziju, 9 % popratni dijabetes, 9 % popratnu koronarnu arterijsku bolest i 20 % je imalo u povijesti bolesti vensku insuficijenciju. Niti jedna od ovih bolesti nije pokazala utjecaj na učinke dabigatrana u prevenciji VTE-a ili stope krvarenja.

Podaci za teške VTE i mortalitet povezan s VTE-om bili su sukladni podacima za primarni ishod djelotvornosti te su prikazani u tablici 10.

Podaci za ukupne VTE i sve uzroke mortaliteta (primarni ishod) prikazani su u tablici 11.

Podaci o pojavnosti velikih krvarenja prikazani su u tablici 12 u nastavku.

Tablica 10: Analiza teških VTE-a i mortaliteta povezanog s VTE-om tijekom razdoblja liječenja u ispitivanjima RE-MODEL i RE-NOVATE kod ortopedskih kirurških zahvata.

Ispitivanje

Dabigatraneteksilat

Dabigatraneteksilat

Enoksaparin

 

220 mg jedanput dnevno

150 mg jedanput dnevno

40 mg

RE-NOVATE (kuk)

 

 

 

Br.

Incidencije (%)

28 (3,1)

38 (4,3)

36 (3,9)

Omjer hazarda u

0,78

1,09

 

odnosu na enoksaparin

 

 

 

 

95 % CI

0,48, 1.27

0,70, 1,70

 

RE-MODEL (koljeno)

 

 

 

Br.

Incidencija (%)

13 (2,6)

20 (3,8)

18 (3,5)

Omjer hazarda u

0,73

1,08

 

odnosu na enoksaparin

 

 

 

 

95 % CI

0,36, 1,47

0,58, 2,01

 

Tablica 11: Analiza ukupnih VTE-a i i svih uzroka mortaliteta tijekom razdoblja liječenja u ispitivanjima RE-NOVATE i RE-MODEL kod ortopedskih kirurških zahvata.

Ispitivanje

Dabigatraneteksilat

Dabigatraneteksilat

Enoksaparin

 

220 mg jedanput dnevno

150 mg jedanput dnevno

40 mg

RE-NOVATE (kuk)

 

 

 

Br.

Incidencije (%)

53 (6,0)

75 (8,6)

60 (6,7)

Omjer hazarda u

0,9

1,28

 

odnosu na enoksaparin

 

 

 

95 % CI

(0,63, 1,29)

(0,93, 1,78)

 

RE-MODEL (koljeno)

 

 

 

Br.

Incidencije (%)

183 (36,4)

213 (40,5)

193 (37,7)

Omjer hazarda u

0,97

1,07

 

odnosu na enoksaparin

 

 

 

95 % CI

(0,82, 1,13)

(0,92, 1,25)

 

Tablica 12: Pojave velikih krvarenja u RE-MODEL i RE-NOVATE ispitivanjima prema načinu liječenja.

Ispitivanje

Dabigatraneteksilat

Dabigatraneteksilat

Enoksaparin

 

220 mg jedanput dnevno

150 mg jedanput dnevno

40 mg

RE-NOVATE (kuk)

 

 

 

Broj liječenih bolesnika

1 146

1 163

1 154

Broj događaja velikih

23 (2,0)

15 (1,3)

18 (1,8)

krvarenja N(%)

 

 

 

RE-MODEL (koljeno)

 

 

 

Broj liječenih bolesnika

Broj događaja velikih

10 (1,5)

9 (1,3)

9 (1,3)

krvarenja N(%)

 

 

 

Prevencija moždanog udara i SE-a u odraslih bolesnika s NVAF-om s jednim ili više rizičnih faktora

Klinički dokaz djelotvornosti dabigatraneteksilata potječe iz RE-LY studije (Randomizirana ocjena dugotrajne antikoagualcijske terapije - Randomized Evaluation of Long–term anticoagulant therapy) multicentričnog, multinacionalnog, randomiziranog pokusa paralelnih grupa, s dvije dvostruko slijepe doze dabigatraneteksilata (110 mg i 150 mg dvaput dnevno) u usporedbi s “otvorenim” varfarinom u bolesnika s fibrilacijom atrija i umjerenim do visokim rizikom od moždanog udara i SE-a. Primarni

cilj ove studije bio je odrediti je li dabigatraneteksilat neinferioran varfarinu u odnosu na kompozitni ishod - incidencija moždanog udara i/ili SE-a. Statistička superiornost također je analizirana.

U RE-LY studiji ukupno je randomizirano 18 113 bolesnika, prosječne dobi 71,5 godina, s prosječnim CHADS2 skorom 2,1. Uzorak je sačinjavalo 64 % muškaraca, 70 % bijelaca i 16 % Azijaca. Za bolesnike randomizirane na varfarin, aritmetička sredina postotka vremena u terapijskom rasponu (TTR) (INR 2-3) iznosila je 64,4 % (medijan TTR je iznosio 67 %).

RE-LY studija pokazala je da je dabigatraneteksilat, u dozama od 110 mg dvaput dnevno, neinferioran varfarinu u prevenciji moždanog udara i SE-a u bolesnika s fibrilacijom atrija te da je rizik ICH, ukupnog krvarenja i velikog krvarenja niži. Doza od 150 mg dvaput dnevno značajno smanjuje rizik od ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara, vaskularne smrti, ICH i ukupnog krvarenja u usporedbi s varfarinom. Stopa velikog krvarenja uz ovu dozu bila je usporediva s varfarinom. Stopa infarkta miokarda bila je nezantno povišena uz dabigatraneteksilat 110 mg dvaput dnevno i 150 mg dvaput dnevno u usporedbi s varfarinom (relativni rizik 1,29; p = 0,0929 i 1,27; p = 0,1240). S poboljšanjem praćenja INR-a, korist dabigatraneteksilata u usporedbi s varfarinom se smanjuje.

Tablice 13 - 15 sažimaju ključne rezultate studije za ukupnu populaciju:

Tablica 13: Analiza vremena do prve pojave moždanog udara ili SE-a (primarni ishod) u RE-LY studiji.

 

Dabigatraneteksilat

Dabigatraneteksilat

Varfarin

 

110 mg dvaput dnevno

150 mg dvaput dnevno

 

Randomizirani

6 015

6 076

6 022

 

 

 

 

Moždani udar i/ili SE

 

 

 

Incidencije (%)

183 (1,54)

135 (1,12)

203 (1,72)

HR naspram

0,89 (0,73, 1,09)

0,65 (0,52, 0,81)

 

varfarina (95 % CI)

 

 

 

p-vrijednost

p=0,2721

p=0,0001

 

superiornosti

 

 

 

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tablica 14: Analiza prve pojave ishemijskih ili hemoragijskih moždanih udara u RE-LY studiji.

 

Dabigatraneteksilat

Dabigatraneteksilat

Varfarin

 

110 mg dvaput dnevno

150 mg dvaput dnevno

 

Randomizirani ispitanici

6 015

6 076

6 022

Moždani udar

 

 

 

Incidencija (%)

171 (1,44)

123 (1,02)

187 (1,59)

HR naspram

0,91 (0,74, 1,12)

0,64 (0,51, 0,81)

 

varfarina (95 % CI)

 

 

 

p-vrijednost

0,3553

0,0001

 

SE

 

 

 

Incidencija (%)

15 (0,13)

13 (0,11)

21 (0,18)

HR naspram

0,71 (0,37, 1,38)

0,61 (0,30, 1,21)

 

varfarina (95 % CI)

 

 

 

p-vrijednost

0,3099

0,1582

 

Ishemijski moždani udar

 

 

 

Incidencije (%)

152 (1,28)

104 (0,86)

134 (1,14)

HR naspram

1,13 (0,89, 1,42)

0,76 (0,59, 0,98)

 

varfarina (95 % CI)

 

 

 

p-vrijednost

0,3138

0,0351

 

Hemoragijski moždani

 

 

 

udar

 

 

 

Incidencija (%)

14 (0,12)

12 (0,10)

45 (0,38)

HR naspram

0,31 (0,17, 0,56)

0,26 (0,14, 0,49)

 

varfarina (95 % CI)

 

 

 

p-vrijednost

0,0001

< 0,0001

 

% odnosi se na godišnju stopu događaja

Tablica 15: Analiza vremena do smrti bilo kojeg uzroka i kardiovaskularne smrti u RE-LY studiji.

 

Dabigatraneteksilat

Dabigatranetekasilat

Varfarin

 

110 mg dvaput dnevno

150 mg dvaput dnevno

 

Randomizirani ispitanici

6 015

6 076

6 022

Smrtnost svih uzroka

 

 

 

Incidencija (%)

446 (3,75)

438 (3,64)

487 (4,13)

HR naspram

0,91 (0,80, 1,03)

0,88 (0,77, 1,00)

 

varfarina (95 % CI)

 

 

 

p-vrijednost

0,1308

0,0517

 

Vaskularna smrtnost

 

 

 

Incidencije (%)

289 (2,43)

274 (2,28)

317 (2,69)

HR naspram

0,90 (0,77, 1,06)

0,85 (0,72, 0,99)

 

varfarina (95 % CI)

 

 

 

p-vrijednost

0,2081

0,0430

 

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tablice 16 - 18 sažimaju rezultate s obzirom na primarne ishode djelotvornosti i sigurnosti u relevantnim podskupinama:

Za primarni ishod djelotvornosti kod moždanog udara ili SE-a nisu identificirane podskupine (tj. dob, težina, spol, bubrežna funkcija, etnička pripadnost, itd.) s različitim omjerom rizika u usporedbi s varfarinom.

Tablica 16: Relativni rizik i 95 % CI za moždani udar/SE po podskupinama

Ishodna točka

Dabigatraneteksilat 110 mg

Dabigatraneteksilat 150 mg

 

dvaput dnevno naspram varfarina

dvaput dnevno naspram

 

 

varfarina

Dob (godine)

 

 

< 65

1,10 (0,64; 1,87)

0,51 (0,26; 0,98)

65 ≤ i < 75

0,86 (0,62; 1,19)

0,67 (0,47; 0,95)

≥ 75

0,88 (0,66; 1,17)

0,68 (0,50; 0.92)

≥ 80

0,68 (0,44; 1,05)

0,67 (0,44; 1.02)

CrCL(mL/min)

 

 

30 ≤ i < 50

0,89 (0,61; 1,31)

0,48 (0,31; 0,76)

50 ≤ i < 80

0,91 (0,68; 1,20)

0,65 (0,47; 0,88)

≥ 80

0,81 (0,51; 1,28)

0,69 (0,43; 1.12)

Za primarni ishod sigurnosti - veliko krvarenje - postojala je interakcija učinka liječenja i dobi. Relativni rizik od krvarenja uz dabigatran u usporedbi s varfarinom se povećao s dobi. Relativni rizik bio je najviši u bolesnika ≥ 75 godina starosti. Istovremena primjena antitrombotika, ASA, ili klopidogrela približno udvostručuje stope događaja velikih krvarenja i uz dabigatraneteksilat i varfarin. Nije bilo značajnih interakcija učinka liječenja s podskupinama bubrežne funkcije i CHADS2 skora.

Tablica 17: Omjer hazarda i 95 % CI za velika krvarenja po podskupinama

Ishodna točka

Dabigatraneteksilat 110 mg

Dabigatraneteksilat 150 mg

 

dvaput dnevno naspram varfarina

dvaput dnevno naspram

 

 

varfarina

Dob (godine)

 

 

< 65

0,32 (0,18; 0,57)

0,35 (0,20; 0,61)

65 ≤ i < 75

0,71 (0,56; 0,89)

0,82 (0,66; 1,03)

≥ 75

1,01 (0,84; 1,23)

1,19 (0,99; 1,43)

≥ 80

1,14 (0,86; 1,51)

1,35 (1,03; 1,76)

CrCL(mL/min)

 

 

30 ≤ i < 50

1,02 (0,79; 1,32)

0,94 (0,73; 1,22)

50 ≤ i < 80

0,75 (0,61; 0,92)

0,90 (0,74; 1,09)

≥ 80

0,59 (0,43; 0,82)

0,87 (0,65; 1,17)

Primjena ASA-e

0,84 (0,69; 1,03)

0,97 (0,79; 1,18)

Primjena klopidogrela

0,89 (0,55; 1,45)

0,92 (0,57; 1,48)

RELY-ABLE (Dugoročni, multicentrični produžetak liječenja dabigatranom u bolesnika s atrijskom fibrilacijom koji su završili ispitivanje RE-LY)

Produžetak ispitivanja RE-LY (RELY-ABLE) pružio je dodatne sigurnosneinformacije za kohortu bolesnika koja je nastavila primati jednaku dozu dabigatraneteksilata kao onu koja im je bila određena u ispitivanju RE-LY. Bolesnici su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE ako nisu trajno prekinuli primjenu lijeka iz ispitivanja u trenutku zaključnog posjeta u sklopu ispitivanja RE-LY. Uključeni bolesnici nastavili su primati jednaku dvostruko slijepu dozu dabigatraneteksilata koja im je nasumično dodijeljena u ispitivanju RE-LY, u trajanju do 43 mjeseca razdoblja praćenja nakon ispitivanja RE-LY (ukupni prosjek razdoblja praćenja za RE-LY + RELY-ABLE; 4,5 godine). Uključeno je 5 897 bolesnika, koji su predstavljali 49 % bolesnika prvotno nasumično odabranih za primanje dabigatraneteksilata u ispitivanju RE-LY te 86 % bolesnika koji su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE.

Tijekom dodatne 2,5 godine liječenja u ispitivanju RELY-ABLE, uz maksimalnu izloženost dulju od 6 godina (ukupna izloženost u RELY + RELY-ABLE), dugoročan profil sigurnosti dabigatraneteksilata potvrđen je za obje ispitivane doze, 110 mg dvaput dnevno i 150 mg dvaput dnevno. Nisu primijećeni novi podaci u vezi sigurnosti.

Stope ishoda, uključujući velika krvarenja i druge događaje krvarenja, odgovarale su onima zapaženim u ispitivanju RE-LY.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Pradaxa u svim podskupinama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja za odobrenu indikaciju (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Etničko porijeklo (prevencija MU i SE kod AF)

Nisu primijećene klinički značajne etničke razlike među bolesnicima pripadnicima bjelačkog, afro-američkog, hispanskog, japanskog ili kineskog porijekla.

Klinička djelotovornost i sigurnost (liječenje DVT/PE-a)

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) kod odraslih osoba (liječenje DVT/PE-a)

Učinkovitost i sigurnost su ispitivane u RE-COVER i RE-COVER II, dvama multicentričnim, randomiziranim, dvostruko slijepim, repliciranim ispitivanjima paralelnih skupina. Ova ispitivanja uspoređivala su dabigatraneteksilat (150 mg dvaput dnevno) s varfarinom (ciljni INR 2,0 - 3,0) na bolesnicima s akutnim DVT-om i/ili PE-om. Primarni cilj ovih ispitivanja bio je odrediti je li

dabigatraneteksilat neinferioran varfarinu u smanjenju pojavnosti primarnog cilja koji je predstavljao zbroj rekurentnog simptomatskog DVT-a i/ili PE-a i povezanih smrti unutar razdoblja liječenja u trajanju od 6 mjeseci.

U združenim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je randomizirano 5 153 bolesnika, a 5 107 ih je liječeno.

Trajanje liječenja fiksnom dozom dabigatrana bilo je 174,0 dana bez praćenja koagulacije. Za bolesnike randomizirane na varfarin, medijan vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0 do 3,0) bio je 60,6 %.

Ispitivanja su pokazala da liječenje dabigatraneteksilatom 150 mg dvaput dnevno nije bilo inferiorno liječenju varfarinom (granica neinferiornosti za RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 za razliku rizika i 2,75 za omjer hazarda).

Tablica 18: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva učinkovitosti (VTE je zbroj DVT-a i/ili PE-a) do kraja razdoblja nakon liječenja za združena ispitivanja RE-COVER i RE-COVER II

 

Dabigatraneteksilat

Varfarin

 

150 mg dvaput dnevno

 

 

Liječeni bolesnici

Rekurentni

 

 

simptomatski VTE i

68 ( 2,7 %)

62 ( 2,4 %)

smrt povezana s VTE-

 

 

om

 

 

Omjer hazarda naspram

 

 

varfarina

1,09

 

(interval pouzdanosti

(0,77; 1,54)

 

95%)

 

 

Sekundarni ciljevi

 

 

učinkovitosti

 

 

Rekurentni

 

 

simptomatski VTE i

109 (4,3 %)

104 (4,1 %)

smrti svih uzroka

 

 

Interval pouzdanosti

3,52; 5,13

3,34; 4,91

95%

 

 

Simptomatski DVT

45 (1,8 %)

39 (1,5 %)

Interval pouzdanosti

1,29, 2,35

1,09; 2,08

95%

 

 

Simptomatski PE

27 (1,1 %)

26 (1,0 %)

Interval pouzdanosti

0,70; 1,54

0,67; 1,49

95%

 

 

Smrti povezane s VTE-

4 (0,2 %)

3 (0,1 %)

om

 

 

Interval pouzdanosti

0,04; 0,40

0,02; 0,34

95%

 

 

Smrti svih uzroka

51 (2,0 %)

52 (2,0 %)

Interval puzdanosti95%

1,49; 2,62

1,52; 2,66

Etničko porijeklo (liječenje DVT/PE-a)

Nisu primijećene klinički značajne etničke razlike među bolesnicima pripadnicima bjelačkog, afro-američkog, hispanskog, japanskog ili kineskog porijekla.

Pedijatrijska skupina (liječenje DVT/PE-a)

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s Pradaxom u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje DVT/PE-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika i farmakodinamika dabigatraneteksilata primjenjivanog dvaput dnevno tri uzastopna dana (ukupno 6 doza) na kraju standardnog antikoagulacijskog liječenja ocjenjivane su u otvorenom ispitivanju sigurnosti i podnošljivosti na 9 stabilnih adolescenata (12 do < 18 godina). Svi bolesnici primili su početnu oralnu dozu od 1,71 (± 10%) mg/kg dabigatraneteksilata (80 % doze za odrasle od 150 mg/70 kg prilagođeno bolesnikovoj težini). Na osnovi koncentracija dabigatrana i kliničke ocjene, doza je naknadno modificirana do ciljne doze od 2,14 (± 10 %) mg/kg dabigatraneteksilata (100 % doze za odrasle prilagođene bolesnikovoj težini). Kod ovako malog broja adolescenata, kapsule dabigatraneteksilata su se očigledno dobro podnosile sa samo tri blage i prolazne gastrointestinalne nuspojave koje su prijavila dva bolesnika. Prema relativno niskom izlaganju, koagulacija nakon

72 sata (s pretpostavkom minimalne vrijednosti dabigatrana pri stanju ravnoteže ili blizu stanja ravnoteže) bila je samo blago produljena uz aPTT maksimalno 1,60 puta, ECT 1,86 puta, odnosno Hemoclot® TT (Anti-FIIa) 1,36 puta. Koncentracije dabigatrana u plazmi primijećene nakon 72 sata bile su relativno niske, između 32,9 ng/mL i 97,2 ng/mL u konačnim dozama između 100 mg i 150 mg (prosječna doza normalizirala je ukupnu koncentraciju dabigatrana u plazmi od 0,493 ng/mL/mg).

Klinička učinkovitost i sigurnost (prevencija DVT/PE-a)

Prevencija rekurentne duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) kod odraslih (prevencija DVT/PE-a)

Dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja paralelnih skupina provedena su na bolesnicima koji su porethodno bili liječeni antikoagulacijskom terapijom. RE-MEDY, varfarinom kontrolirano ispitivanje, je uključivalo bolesnike koji su se već liječili 3 do 12 mjeseci s potrebom daljnjeg antikoagulacijskog liječenja a RE-SONATE, placebom kontrolirano ispitivanje, je uključivalo bolesnike koji su se već liječili 6 do 18 mjeseci antagonistima vitamina K.

Cilj ispitivanja RE-MEDY bio je usporediti sigurnost i učinkovitost peroralnog dabigatraneteksilata (150 mg dvaput dnevno) s varfarinom (ciljnu INR 2,0-3,0) u dugotrajnom liječenju i prevenciji rekurentnog, simptomatskog DVT-a i/ili PE-a. Ukupno je bilo randomizirano 2866 bolesnika, a

2856 bolesnika je bilo liječeno. Trajanje liječenja dabigatraneteksilatom variralo je od 6 do 36 mjeseci (medijan 534,0 dana). Za bolesnike randomizirane na varfarin, medijan vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0-3,0) bio je 64,9 %.

RE-MEDY je pokazao da liječenje dabigatraneteksilatom 150 mg dvaput dnevno nije bilo inferiorno varfarinu (granica neinferiornosti: 2,85 za omjer hazarda i 2,8 za razliku hazarda).

Tablica 19: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva djelotvornosti (VTE je zbroj DVT-a i/ili PE-a) do kraja razdoblja nakon liječenja za ispitivanje RE-MEDY

 

Dabigatraneteksilat

Varfarin

 

150 mg dvaput

 

 

dnevno

 

 

 

 

 

 

 

Liječeni bolesnici

Rekurentni simptomatski VTE i smrt

26 (1,8 %)

18 (1,3 %)

povezana s VTE-om

 

 

Omjer hazarda naspram varfarina

1,44

 

(interval pouzdanosti 95%)

(0,78; 2,64)

 

Granica neinferiornosti

2,85

 

Bolesnici s događajem nakon 18

mjeseci

 

 

Kumulativni rizik nakon

1,7

1,4

18 mjeseci (%)

 

 

Razlika rizika naspram varfarina (%)

0,4

 

 

 

 

Interval pouzdanosti 95%

 

 

Granica neinferiornosti

2,8

 

Sekundarni ciljevi učinkovitosti

 

 

Rekurentni simptomatski VTE i smrti

42 (2,9 %)

36 (2,5 %)

svih uzroka

 

 

Interval pouzdanosti 95 %

2,12; 3,95

1,77; 3,48

Simptomatski DVT

17 (1,2 %)

13 (0,9 %)

Interval pouzdanosti 95 %

0,69; 1,90

0,49; 1,55

Simptomatski PE

10 (0,7 %)

5 (0.4 %)

Interval pouzdanosti 95 %

0,34; 1,28

0,11; 0,82

Smrti povezane s VTE-om

1 (0,1 %)

1 (0,1 %)

Interval pouzdanosti 95 %

0,00; 0,39

0,00; 0,39

Smrti svih uzroka

17 (1,2 %)

19 (1,3 %)

Interval pouzdanosti 95 %

0,69; 1,90

0,80; 2,07

Cilj ispitivanja RE-SONATE bio je ocijeniti superiornost dabigatraneteksilata u odnosu na placebo radi prevencije rekurentnog simptomatskog DVT-a i/ili PE-a kod bolesnika koji su već završili

6 do 18 mjeseci liječenja VKA-om. Ciljano liječenje bilo je primjena dabigatraneteksilata 150 mg dvaput dnevno bez potrebe za praćenjem u trajanju od 6 mjeseci.

RE-SONATE je pokazao da je dabigatraneteksilat bio superioran placebu u prevenciji rekurentnih simptomatskih događaja DVT/PE-a uključujući neobjašnjene smrti, sa smanjenjem rizika od 5,6% do 0,4% (smanjenje relativnog rizika 92% temeljeno na omjeru hazarda) tijekom razdoblja liječenja (p < 0,0001). Sve sekundarne analize kao i analize osjetljivosti primarnog cilja i svih sekundarnih ciljeva pokazale su superiornost dabigatraneteksilata u odnosu na placebo.

Ispitivanje je uključivalo opservacijsko razdoblje praćenja u trajanju 12 mjeseci nakon prekida liječenja. Nakon prekida primjene lijeka iz ispitivanja, učinak se održao do kraja razdoblja praćenja, što ukazuje da je učinak dabigatraneteksilata iz početnog liječenja bio zadržan. Nije bio primijećen povratni učinak. Na kraju praćenja, stopa VTE događaja kod bolesnika liječenih dabigatraneteksilatom bila je 6,9 % naspram 10,7 % u skupini na placebu (omjer hazarda 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p = 0,0082).

Tablica 20: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva učinkovitosti (VTE je zbroj DVT-a i/ili PE-a) do kraja razdoblja nakon liječenja za ispitivanje RE-SONATE.

 

Dabigatraneteksilat

Placebo

 

150 mg dvaput dnevno

 

 

 

 

 

 

 

Liječeni bolesnici

Rekurentni

 

 

simptomatski VTE i

3 (0,4 %)

37 (5,6 %)

povezane smrti

 

 

Omjer hazarda naspram

 

 

placeba

0,08

 

(interval pouzdanosti

(0,02; 0,25)

 

95%)

 

 

p-vrijednost za

< 0,0001

 

superiornost

 

 

 

Sekundarni ciljevi

 

 

učinkovitosti

 

 

Rekurentni

 

 

simptomatski VTE i

3 (0,4 %)

37 (5,6 %)

smrti svih uzroka

 

 

Interval pouzdanosti

0,09; 1,28

3,97; 7,62

95%

 

 

Simptomatski DVT

2 (0,3 %)

23 (3,5 %)

Interval pouzdanosti

0,04; 1,06

2,21; 5,17

95%

 

 

Simptomatski PE

1 (0,1 %)

14 (2,1 %)

Interval pouzdanosti

0,00; 0,82

1,16; 3,52

95%

 

 

Smrti povezane s VTE-

0 (0)

0 (0)

om

 

 

Inteval pouzdanosti

0,00; 0,54

0,00; 0,56

95%

 

 

Neobjašenjene smrti

0 (0)

2 (0,3 %)

Interval pouzdanosti

0,00; 0,54

0,04; 1,09

95%

 

 

Smrti svih uzroka

0 (0)

2 (0,3 %)

Interval pouzdanosti

0,00; 0,54

0,04; 1,09

95%

 

 

Etničko porijeklo (prevencija DVT/PE-a)

Nisu primijećene klinički značajne etničke razlike među bolesnicima pripadnicima bjelačkog, afro-američkog, hispanskog, japanskog, ili kineskog porijekla.

Pedijatrijska skupina (prevencija DVT/PE-a)

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu prepodnošenja rezultata isptivanja s Pradaxom u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje DVT/PE.-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Klinička ispitivanja prevencije tromboembolije kod bolesnika s umjetnim srčanim zaliscima

U ispitivanju faze II, dabigatraneteksilat i varfarin ispitani su na ukupno 252 bolesnika koji su bili nedavno podvrgnuti kirurškom zahvatu ugradnje mehaničkog zaliska (tj. u sklopu aktualne hospitalizacije) kao i u bolesnika koji su prošli postupak ugradnje mehaničkog srčanog zaliska prije više od tri mjeseca. Primijećeno je više slučajeva tromboembolijskih događaja (uglavnom moždani udari i simptomatska/asimptomatska tromboza umjetnog zaliska) te više događaja krvarenja uz dabigatraneteksilat nego uz varfarin. Kod bolesnika u ranom postoperativnom razdoblju veliko krvarenje manifestiralo se uglavnom u obliku hemoragijskih perikardijalnih efuzija, osobito kod bolesnika koji su počeli s primjenom dabigatraneteksilata u ranoj fazi (tj. 3. dan) nakon kirurškog zahvata ugradnje umjetnog srčanog zaliska (vidjeti dio 4.3).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon peroralne primjene, dabigatraneteksilat brzo se i potpuno pretvara u dabigatran, aktivan oblik u plazmi. Cijepanje predlijeka dabigatraneteksilata, putem hidrolize katalizirane esterazom, u aktivni dabigatran je dominantna metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon peroralne primjene Pradaxe je oko 6,5 %.

Nakon peroralne primjene Pradaxe u zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi karakteriziran je naglim povećanjem koncetracija u plazmi s Cmax postignutim u roku 0,5 i 2,0 sata nakon primjene.

Apsorpcija

Ispitivanje postoperativne apsorpcije dabigatraneteksilata, 1-3 sata nakon zahvata, pokazalo je relativno sporu apsorpciju u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca, s uravnoteženim profilom koncentracija-vrijeme, bez visokih vršnih koncentracija u plazmi. Vršne koncetracije u plazmi postižu se 6 sati nakon primjene u postoperativnom razdoblju, uslijed učinaka anestezije, gastrointestinalne pareze i samog zahvata, nezavisno od formulacije oralnog lijeka. Pokazalo se, u daljnjem ispitivanju, da je usporena i odgođena apsorpcija obično prisutna samo na dan zahvata. Sljedećih dana apsorpcija dabigatrana je brza, s najvišim koncentracijama u plazmi postignutim 2 sata nakon primjene lijeka.

Hrana ne utječe na bioraspoloživost dabigatraneteksilata, ali odgađa vrijeme do postizanja vršnih koncentracija u plazmi za 2 sata.

Oralna bioraspoloživost može se povećati za 75 % nakon jednokratne doze i 37 % pri stanju dinamičke ravnoteže u usporedbi s referentnom formulacijom u kapsuli kada se pelete uzimaju bez hidroksipropilmetilceluloznog (HPMC) tijela kapsule. Stoga, integritet HPMC kapsula uvijek mora biti sačuvan u kliničkoj primjeni kako bi se izbjeglo neželjeno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata. Stoga je potrebno savjetovati bolesnicima da ne otvaraju kapsule i ne uzimaju same pelete (npr. raspršene po hrani ili piću) (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Opažen je nizak (34 - 35 %), o koncentraciji neovisan, stupanj vezivanja dabigatrana za proteine ljudske plazme. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70 L prelazi volumen ukupne tjelesne tekućine i ukazuje na umjerenu raspodjelu dabigatrana u tkiva.

Cmax i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme proporcionalni su dozi. Koncentracije dabigatrana u plazmi pokazale su bieksponencijalni pad, s prosječnim terminalnim poluvijekom od 11 sati u zdravih starijih osoba. Nakon višestrukih doza opažen je terminalni poluvijek od oko 12 – 14 sati. Poluvijek nije zavisio od doze. Poluvijek se produljuje ako je bubrežna funkcija oštećena sukladno prikazanom u tablici 21.

Biotransformacija

Metabolizam i ekskrecija dabigatrana ispitivani su nakon jednokratne intravenske doze radioaktivno označenog dabigatrana u zdravih muških ispitanika. Nakon intravenske doze, radioaktivnost vezana za dabigatran eliminirana je primarno urinom (85 %). Stolicom je izlučeno 6 % primijenjene doze. Tijekom 168 sati, nakon doze, ukupno je izlučeno 88 - 94 % primijenjene radioaktivnosti.

Dabigatran je podložan konjugaciji kojom nastaju farmakološki aktivni acilglukuronidi. Postoje četiri pozicijska izomera,1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, svaki odgovara za manje od 10 % ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se naći samo uz visoko osjetljive analitičke metode. Dabigatran se eliminira primarno u nepromijenjenom obliku u urinu, brzinom od oko 100 mL/min, što odgovara brzini glomerularne filtracije.

Posebne populacije

Insuficijencija bubrega

U ispitivanjima faze I izloženost (AUC) dabigatranu nakon peroralne primjene Pradaxe je oko 2,7 puta veća u dobrovoljaca s umjerenom renalnom insuficijencijom (CrCL između 30 – 50 mL/min) nego u osoba s očuvanom bubrežnom funkcijom.

U malog broja dobrovoljaca s teškom renalnim insuficijencijom (CrCL 10 - 30 mL/min), izloženost (AUC) dabigatranu bila je oko 6 puta veća, a poluvijek je bio oko 2 puta dulji nego u populaciji bez insuficijencije bubrega (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Tablica 21. Poluvijek dabigatrana kod zdravih dobrovoljaca i bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Brzina glomerularne filtracije

Geometrijska srednja vrijednost (gCV%; raspon)

(CrCL,) [mL/min]

poluvijek [h]

≥ 80

13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)

≥ 50- < 80

15,3 (42,7 %;11,7-34,1)

≥ 30- < 50

18,4 (18,5 %;13,3-23,0)

< 30

27,2(15,3 %; 21,6-35,0)

Osim toga, izloženost dabigatranu (pri najnižoj i vršnoj koncentraciji) bila je procijenjena u prospektivnom, otvorenom, randomiziranom farmakokinetičkom ispitivanju u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF) i teškim oštećenjem bubrega (definiranim kao klirens kreatinina [CrCl] 15-30 ml/min) koji su primali dabigatran eteksilat u dozi od 75 mg dvaput dnevno. Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrijednosti najniže koncentracije od 155 ng/ml (gCV od 76,9 %), izmjerene neposredno prije primjene sljedeće doze i geometrijske srednje vrijednosti vršne koncentracije od 202 ng/ml (gCV od 70,6 %) izmjerene dva sata nakon primjene zadnje doze.

Klirens dabigatrana hemodijalizom ispitivan je na 7 bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega (ESRD) bez fibrilacije atrija. Dijaliza je provedena s brzinom protoka dijalizata od 700 mL/min, u trajanju četiri sata te sa stopom protoka krvi od ili 200 mL/min ili 350-390 mL/min. Ovo je rezultiralo uklanjanjem 50 % do 60 % koncentracija dabigatrana, po istom redoslijedu. Količina lijeka koji se očistio dijalizom proporcionalna je brzini protoka krvi do brzine protoka od 300 mL/min. Antikoagulacijska aktivnost dabigatrana se smanjila sa sniženjem koncentracija u plazmi, a postupak nije utjecao na odnos PK/PD.

Medijan CrCL u ispitanika u studiji RE-LY bio je 68,4 mL/min. Gotovo polovina (45,8 %) ispitanika imala je CrCL > 50- < 80 mL/min. Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCL između

30-50 mL/min) imali su prosječno 2,29 puta i 1,81 puta više koncentacije dabigatrana u plazmi prije i poslije doziranja u usporedbi s bolesnicima bez oštećenja bubrega (CrCL ≥ 80 mL/min).

Medijan CrCL u ispitivanju RE-COVER bio je 100,4 mL/min. 21,7 % bolesnika imalo je blago oštećenje bubrega (CrCL > 50 - < 80 mL/min) i 4,5% bolesnika imalo je umjereno oštećenje bubrega (CrCL između 30 i 50 mL/min). Bolesnici s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega imali su, pri stanju ravnoteže, prosječno 1,8 puta odnosno 3,6 puta više koncentracije dabigatrana u plazmi prije doziranja, u usporedbi s bolesnicima s CrCL > 80 mL/min. Slične vrijednosti za CrCL pronađene su i u ispitivanju RE-COVER II.

Medijani CrCL u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE bili su 99,0 mL/min odnosno

99,7 mL/min,. 22,9 % i 22,5 % bolesnika imalo je CrCL > 50-< 80 mL/min, a 4,1 % i 4,8 % imalo je CrCL između 30 i 50 mL/min u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE.

Stariji bolesnici

Posebna farmakokinetička ispitivanja faze I na starijim ispitanicima pokazala su porast u AUC od 40 do 60 % i porast Cmax veći od 25 % u usporedbi s mladim ispitanicima.

Učinak dobi na izloženost dabigatranu potvrđen je u RE-LY studiji, s oko 31 % višim najnižim koncentracijama u bolesnika ≥ 75 godina i za oko 22 % nižim najnižim vrijednostima u bolesnika < 65 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi između 65 i 75 godina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetre

Nisu primijećene promjene izloženosti dabigatranu u 12 ispitanika s umjerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u usporedbi s 12 kontrolnih ispitanika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Tjelesna težina

Minimalne koncentracije dabigatrana bile su oko 20 % niže u bolesnika s tjelesnom težinom > 100 kg u usporedbi s 50-100 kg. Većina (80,8 %) ispitanika bila je u kategoriji ≥ 50 kg i < 100 kg bez jasno

vidljivih razlika u pogledu koncentracija dabigatrana (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Kliničko iskustvo s bolesnicima < 50 kg je ograničeno.

Spol

Izloženost djelatnoj tvari u ispitivanjima primarne prevencije VTE-a u ženskih bolesnica je oko 40 % do 50 % veće te se ne preporučuje prilagodba doze. Žene s fibrilacijom atrija imale su u prosjeku 30% više minimalne koncentracije kao i koncentracije nakon doziranja. Nije potrebno prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Etničko porijeklo

Nisu primijećene klinički relevantne međuetničke razlike u skupinama bolesnika bijelaca, Afro- Amerikanaca, osoba hispanskog porijekla, Japanaca, ili Kineza, s obzirom na farmakokinetiku i farmakodinamiku dabigatrana.

Farmakokinetičke interakcije

Predlijek dabigatraneteksilat, ali ne i dabigatran, supstrat je efluksnog prijenosnika P-gp. Stoga je ispitivana istodobna primjena s inhibitorima (amiodaron, verapamil, klaritromicin, kinidin, dronedaron, tikagrelor i ketokonazol) i induktorima P-gp (rifampicin) prijenosnika (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).

In vitro ispitivanja interakcija nisu pokazala inhibiciju ili indukciju osnovnih izoenzima citokroma P450. Ovo je potvrđeno in vivo ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima, u kojih nisu uočene interakcije dabigatrana i sljedećih djelatnih tvari: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija P-gp prijenosnika) i diklofenaka (CYP2C9).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci o sigurnosnoj farmakologiji, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti nisu ukazali na potencijalan rizik za ljude.

Učinci primjećeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza bili su uzrokovani pretjeranim farmakodinamičkim učinkom dabigatrana.

Učinak na žensku plodnost primijećen je u obliku smanjenja implantacija te porasta predimplantacijskih gubitaka pri 70 mg/kg (5-struko veća izloženost nego u bolesnika). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5 do 10-struko viša razina izloženosti nego u bolesnika), primijećeni su smanjenje težine tijela fetusa i njegove vitalnosti, zajedno s porastom fetalnih promjena na štakorima i kunićima. U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju, zabilježen je porast fetalnog mortaliteta pri dozama toksičnim za ženke (doza koja odgovara 4-struko višoj razini izloženosti od one zabilježene u bolesnika).

U ispitivanjima doživotne toksičnosti na štakorima i miševima nije bilo dokaza tumorogenog potencijala dabigatrana pri maksimalnim dozama do 200 mg/kg.

Dabigatran, aktivni dio dabigatraneteksilatmesilata, zadržava se u okolišu.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

tartaratna kiselina

arapska guma

hipromeloza

dimetikon 350

talk

hidroksipropilceluloza

Ovojnica kapsule

karagenan

kalijev klorid

titanijev dioksid

indigo karmin (E 132)

hipromeloza

Crna tinta za označavanje

šelak

željezov oksid, crni (E172)

kalijev hidroksid

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

Blister i boca: 3 godine

Nakon prvog otvaranja boce, lijek se mora upotrijebiti u roku 4 mjeseca.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Blister

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Boca

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Čuvati bocu čvrsto zatvorenu.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Kutije s 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1 tvrdom kapsulom, višestruko pakiranje koje sadrži 3 pakiranja sa 60 x 1 tvrdom kapsulom (180 tvrdih kapsula) i višestruko pakiranje koje sadrži 2 pakiranja s 50 x 1 tvrdom kapsulom (100 tvrdih kapsula) u perforiranim aluminijskim blisterima djeljivim na jedinične doze. Nadalje, kutije koje sadrže 6 blister stripova (60 x 1) u bijelim perforiranim aluminijskim blisterima djeljivim na jedinične doze.

Polipropilenska boca s navojnim zatvaračem koja sadrži 60 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prilikom uzimanja Pradaxa kapsule iz blister pakiranja, potrebno je držati se sljedećih uputa:

Pojedini blister je po perforaciji potrebno otkinuti od blister pločice.

Stražnju foliju je potrebno odvojiti te se kapsula može izvaditi.

Tvrde kapsule se ne smiju gurati kroz blister foliju.

Blister folija se smije odvojiti tek kada je potrebno uzeti kapsulu.

Prilikom uzimanja tvrde kapsule iz boce, potrebno je slijediti sljedeće upute:

Zatvarač se otvara pritiskanjem i okretanjem.

Nakon vađenja kapsule, zatvarač je potrebno smjesta vratiti na bocu i bocu čvrsto zatvoriti.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/442/005

EU/1/08/442/006

EU/1/08/442/007

EU/1/08/442/008

EU/1/08/442/014

EU/1/08/442/015

EU/1/08/442/018

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. ožujka 2008.

Datum posljednje obnove: 17. siječnja 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

Pradaxa 150 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 150 mg dabigatraneteksilata (u obliku dabigatraneteksilatmesilata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula

Kapsule sa svijetloplavom, neprozirnom kapicom i bijelim, neprozirnim tijelom veličine 0, napunjene žućkastim peletima. Kapica ima otisnut simbol tvrtke Boehringer Ingelheim, a tijelo oznaku “R150”.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih osoba s nevalvularnom fibrilacijom atrija (engl. non-valvular atrial fibrilattion, NVAF), s jednim ili više čimbenika rizika kao što su prethodni moždani udar ili tranzitorna ishemična ataka (TIA); dob ≥ 75 godina; zatajenje srca (NYHA – stupanj ≥ II); dijabetes melitus; hipertenzija.

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) te prevencija rekurentnog DVT-a i PE-a kod odraslih osoba.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje (prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE)

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih bolesnika s NVAF-om s jednim ili više rizičnih faktora (prevencija MU i SE kod AF)

Preporučena dnevna doza Pradaxe je 300 mg uzeta u obliku jedne kapsule od 150 mg dvaput dnevno. Liječenje mora biti dugotrajno.

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) te prevencija rekurentnog DVT-a i PE-a kod odraslih osoba (DVT/PE)

Preporučena dnevna doza Pradaxe je 300 mg uzeta u obliku jedne kapsule od 150 mg dvaput dnevno nakon liječenja parenteralnim antikoagulansom od najmanje 5 dana. Trajanje liječenja mora se prilagoditi individualnim potrebama nakon pažljive procjene koristi liječenja u odnosu na rizike od krvarenja (vidjeti dio 4.4). Kratko trajanje liječenja (najmanje 3 mjeseca) mora se odrediti prema prolaznim faktorima rizika (npr. nedavni kirurški zahvat, trauma, imobilizacija), a dulje trajanje se mora odrediti prema trajnim faktorima rizika ili da li se radi o idiopatskom DVT-u ili PE-u.

Prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE

Za sljedeće skupine preporučena dnevna doza Pradaxe je 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno:

Bolesnici u dobi 80 godina i stariji

Bolesnici koji istovremeno primaju verapamil

U sljedećim skupinama odabire se dnevna doza Pradaxe od 300 mg ili 220 mg na osnovi individualne ocjene rizika tromboembolije i krvarenja:

Bolesnici između 75 - 80 godina

Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrega

Bolesnici s gastritisom, ezofagitisom, ili gastroezofagealnim refluksom

Drugi bolesnici pod povećanim rizikom od krvarenja

Kod bolesnika s DVT/PE, preporučena primjena Pradaxe 220 mg uzeta u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno zasniva se na farmakokinetičkim i farmakodinamičkim analizama te nije ispitivana u ovom kliničkom okruženju.

Vidjeti nastavak teksta i dijelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

U slučaju nepodnošenja dabigatrana, bolesnike je potrebno uputiti da se trenutno jave svom liječniku radi prijelaza na prihvatljivo alternativno liječenje radi prevencije moždanog udara i SE povezanih s fibrilacijom atrija ili radi DVT/PE-a..

Starije osobe (prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE)

Bolesnici između 75 - 80 godina liječe se dnevnom dozom od 300 mg u obliku jedne kapsule od

150 mg dvaput dnevno. Može se razmotriti doza od 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno u pojedinačnim slučajevima, prema odluci liječnika, kada je rizik tromboembolije nizak, a rizik od krvarenja visok (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici u dobi od 80 ili više godina starosti liječe se dnevnom dozom od 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno zbog povećanog rizika od krvarenja u ovoj dobnoj skupini.

S obzirom na mogućnost čestog oštećenja bubrega kod starijih osoba (> 75 godina), bubrežna funkcija se ocjenjuje tako da se izračuna CrCL prije početka liječenja Pradaxom kako bi se isključili bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (tj. CrCL < 30 mL/min). Bubrežna funkcija također se ocjenjuje najmanje jedanput godišnje kod bolesnika liječenih Pradaxom ili češće, prema potrebi, u određnim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost pada ili pogoršanja bubrežne funkcije (kao što su hipovolemija, dehidracija, i uz određene komedikacije, itd.) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Bolesnici s rizikom od krvarenja (prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE)

Bolesnike s povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) valja pažljivo klinički pratiti (radi znakova krvarenja ili anemije). O podešavanju doze odlučuje liječnik, na osnovu ocjene potencijalnih pozitivnih učinaka i rizika za pojedinog bolesnika. Test koagulacije (vidjeti dio 4.4) može pomoći u prepoznavanju bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja uzrokovanim prekomjernim izlaganjem dabigatranu. Kada se prekomjerno izlaganje dabigatranu prepozna u bolesnika s visokim rizikom od krvarenja, preporučuje se doza od 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno. Kada se pojavi klinički relevantno krvarenje, potrebno je prekinuti liječenje.

Za bolesnike s gastritisom, ezofagitisom, ili gastroezofagealnim refluksom, može se razmotriti doza od 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno zbog povećanog rizika od velikog gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Procjena bubrežne funkcije (prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE)

Kod svih bolesnika:

Bubrežna funkcija se ocjenjuje tako da se izračuna klirens kreatinina (CrCL) prije početka liječenja Pradaxom kako bi se isključili bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (tj. CrCL < 30 mL/min) (vidjeti dijelov 4.3, 4.4 i 5.2). Pradaxa je kontraindicirana kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega

Bubrežna funkcija se također treba procjeniti kada se sumnja na smanjenje bubrežne funkcije tijekom liječenja (npr. hipovolemija, dehidracija, i u slučaju istodobne primjene određenih lijekova)

Dodatni zahtjevi u skupini bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega i bolesnika iznad 75 godina starosti:

Bubrežna funkcija se treba procjeniti tijekom liječenja Pradaxom najmanje jedanput godišnje ili češće, prema potrebi, u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost smanjenja ili pogoršanja bubrežne funkcije (npr. hipovolemija, dehidracija, i u slučaju istodobne primjene određenih lijekova)

Metoda koja se koristila za procjenu bubrežne funkcije (CrCL in mL/min) tijekom kliničkog razvoja Pradaxe bila je Cockcroft-Gaultova metoda (vidjeti dio 4.2 Pradaxa 75 mg).

Posebne populacije

Oštećenje bubrega prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE

Liječenje Pradaxom bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CrCL < 30 mL/min) je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Nije potrebno prilagođavanje doze za bolesnike s blagim oštećenjem bubrega (CrCL 50

- ≤ 80 mL/min). Za bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCL 30 - 50 mL/min) preporučena doza Pradaxe je također 300 mg u obliku jedne kapsule od 150 mg dvaput dnevno. Međutim, za bolesnike s visokim rizikom od krvarenja, potrebno je razmotriti sniženje doze Pradaxe na 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Preporučuje se poman klinički nadzor nad bolesnicima s oštećenjem bubrežne funkcije.

Istodobna primjena Pradaxe i blagih do umjerenih inhibitora P-glikoproteina (P-gp), tj. amiodarona, kinidina, ili verapamila (prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE)

Nije potrebna prilagodba doze u slučaju istodobne primjene Pradaxe i amiodarona ili kinidina (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Za bolesnike koji istodobno primaju dabigatraneteksilat i verapamil, dozu dabigatrana potrebno je sniziti na 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno (vidjeti dio 4.4 i 4.5). U ovoj situaciji, Pradaxa i verapamil se uzimaju u isto vrijeme.

Tjelesna težina (prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE)

S obzirom na dostupne kliničke i kinetičke podatke, nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2), ali preporučuje se poman klinički nadzor nad bolesnicima s tjelesnom težinom < 50 kg (vidjeti dio 4.4).

Spol (prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE)

S obzirom na dostupne kliničke i kinetičke podatke, nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre (prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE)

Bolesnici s povišenim jetrenim enzimima > 2 gornje granice normale (GGN) bili su isključeni iz glavnih ispitivanja . Ne postoji iskustvo u liječenju ove podskupine bolesnika te se stoga primjena Pradaxe ne preporučuje u ovoj skupini (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Oštećenje ili bolest jetre za koje se smatra da imaju utjecaj na preživljenje su kontraindicirani (vidjeti dio 4.3).

Promjena terapije (prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE)

Prijelaz s liječenja Pradaxom na parenteralne antikoagulanse

Preporučuje se čekati 12 sati nakon posljednje doze prije prijelaza s liječenja dabigatraneteksilatom na liječenje parenteralnim antikoagulansom (vidjeti dio 4.5).

Prijelaz s parenteralnih antikoagulansa na Pradaxu

Prekinite primjenu parenteralnog antikoagulansa i počnite s dabigatraneteksilatom 0 - 2 sata prije vremena predviđenog za sljedeću dozu alternativnog liječenja ili u trenutku prekida u slučaju kontinuiranog liječenja (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (UFH)) (vidjeti dio 4.5).

Prijelaz s liječenja Pradaxom na antagoniste vitamina K (VKA)

Podesite početno vrijeme doziranja VKA na osnovi CrCL-a kako slijedi:

CrCL ≥ 50 mL/min, početi VKA 3 dana prije prekida dabigatraneteksilata

CrCL ≥ 30-< 50 mL/min, početi VKA 2 dana prije prekida dabigatraneteksilata

Budući da Pradaxa može povisiti INR vrijednosti, INR će bolje odražavati učinak VKA najmanje 2 dana nakon prekida primjene Pradaxe. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INRvrijednosti.

Prijelaz s VKA na Pradaxu

Primjena VKA-e se prekida. Dabigatraneteksilat se može davati čim je internacionalni normalizirani omjer (INR) < 2,0.

Kardioverzija (defibrilacija) (prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE)

U slučaju defibrilacije, bolesnici ne moraju prekidati liječenje dabigatraneteksilatom.

Pedijatrijska populacija (prevencija MU i SE kod AF)

Nije opravdana primjena Pradaxe u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju prevencije moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s NVAF-om.

Pedijatrijska populacija (DVT/PE)

Sigurnost i učinkovitost Pradaxe kod djece, od njihova rođenja do manje od 18 godina starosti, još uvijek nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1, ali ne može se dati preporuka za doziranje.

Propuštena doza (prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE)

Zaboravljena doza dabigatraneteksilata može se još uvijek uzeti do 6 sati prije sljedeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Nakon 6 sati prije planirane sljedeće doze, propuštena doza se preskače.

Ne smije se uzimati dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena pojedinačna doza.

Način primjene (prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE)

Pradaxa se može uzeti sa ili bez hrane. Pradaxa se treba progutati kao cijelovita kapsula s čašom vodom kako bi se olakšalo njezino dospijevanje do želuca.

Bolesnike je potrebno uputiti da ne otvaraju kapsulu s obzirom da to može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dijelove 5.2 i 6.6).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (CrCl < 30 mL/min) (vidjeti dio 4.2)

Aktivno klinički značajno krvarenje

Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za veliko krvarenje, što može uključivati trenutnu ili nedavna gastrointestinalna ulceracija, prisustvo maligne neoplazme s visokim rizikom od krvarenja, nedavna ozljeda mozga ili spinalna ozljeda, nedavni moždani, spinalni, ili oftalmološki kirurški zahvat, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznato ili suspektno, ezofagealni varikoziteti, arteriovenske malformacije, vaskularna aneurizma, ili značajne intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti

Istovremeno liječenje drugim antikoagulansom, npr. nefrakcionirani heparini (UFH), niskomolekularni heparini (enoksaparin, dalteparin, itd), derivati heparina (fondaparinuks, itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban, itd.) osim u specifičnim okolnostima prijelaza antikoagulacijskih terapija (vidjeti dio 4.2) ili kada se UFH daje pri dozama potrebnima za održavanje prohodnosti središnjeg venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5)

Oštećenje ili oboljenje jetre koje bi moglo imati utjecaj na preživljenje

Istodobno liječenje sistemskim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom i dronedaronom (vidjeti dio 4.5)

Umjetni srčani zalisci koji zahtijevaju liječenje antikoagulansom (vidjeti dio 5.1).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Oštećenje jetre

Bolesnici s povišenim vrijednostima jetrenih enzima > 2 iznad gornje granice normalnih vrijednosti bili su isključeni iz glavnih ispitivanja. Ne postoji iskustvo za ovu podskupinu bolesnika. Stoga se u ovoj skupini ne preporučuje primjena Pradaxe.

Rizik od krvarenja

Dabigatraneteksilat primjenjuje se s oprezom u stanjima s povećanim rizikom od krvarenja i u situacijama istovremene primjene lijekova koji utječu na hemostazu putem inhibiranja agregacije trombocita. Krvarenje se može pojaviti na bilo kojem mjestu tijekom terapije dabigatraneteksilatom. Neobjašnjen pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog tlaka zahtijeva nalaženje mjesta krvarenja.

U situacijama po život opasnog ili nekontroliranog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist (Praxbind, idrucizumab) (vidjeti dio 4.9).

Faktori poput smanjene bubrežne funkcije (30 - 50 mL/min CrCL), dob ≥ 75 godina, niske tjelesne težine < 50 kg, ili istodobne primjene blagog do umjerenog P-gp inhibitora (npr. amiodaron, kinidin, ili verapamil) povezani su s povišenim vrijednostima dabigatrana u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 5.2).

Istovremena primjena tikagrelora povećava izloženost dabigatranu te može doći do farmakodinamičke interakcije koja može rezultirati povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

U studiji prevencije moždanog udara i SE-a na odraslim bolesnicima s NVAF-om, dabigatran je povezan s višom stopom velikog gastrointestinalnog (GI) krvarenja, statistički značajno za dozu od 150 mg dvaput dnevno. Povećani rizik primijećen je u starijih bolesnika (≥ 75 godina). Primjena acetilsalicilatne kiseline (ASA), klopidogrela, ili nesteroidnog protuupalnog lijeka (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa, ili gastroezofagealnog refluksa povećavaju rizik od gastroinestinalnog krvarenja. U spomenutih bolesnika s fibrilacijom atrija treba razmotriri dozu od 220 mg dabigatrana u obliku kapsule od 110 mg dvaput dnevno, te je potrebno slijediti upute iz dijela 4.2. Smatra se da primjena PPI-a sprječava gastrointestinalno krvarenje.

Rizik od krvarenja se može povećati kod bolesnika koji se istovremeno liječe selektivnim inhibitorom ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili selektivnim inhibitorom ponovne pohrane serotonina i noradrenalin (SNRI) (vidjeti dio 4.5).

Preporučuje se pažljiv klinički nadzor (praćenje znakova krvarenja ili anemije) tijekom liječenja, osobito u slučaju kombinacije rizičnih faktora (vidjeti dio 5.1).

Tablica 1 sažima čimbenike koji mogu povećati rizik od krvarenja. Nadalje, molimo pogledajte kontraindikacije pod dijelom 4.3.

Tablica 1: Čimbenici koji mogu povećati rizik od krvarenja.

Farmakodinamički i farmakokinetički čimbenici

Dob ≥ 75 godina

Čimbenici koji povisuju vrijednosti dabigatrana

Značajni:

u plazmi

 

umjereno oštećenje bubrega (CrCL 30 -

 

 

50 mL/min)

 

istodobna primjena P-gp inhibitora (neki

 

 

P-gp inhibitori su kontraindicirani, vidjeti

 

 

dijelove 4.3 i 4.5)

 

Manji:

 

 

niska tjelesna težina (< 50 kg)

Farmakodinamičke interakcije

 

acetilsalicilna kiselina

 

 

NSAIL

 

 

klopidogrel

 

 

SSRI ili SNRI

 

 

drugi lijekovi koji mogu narušiti

 

 

hemostazu

Bolesti / postupci s posebnim rizicima od

 

kongenitalni ili stečeni koagulacijski

krvarenja

 

poremećaji

 

trombocitopenija ili funkcionalni defekti

 

 

trombocita

 

nedavna biopsija ili velika trauma

 

 

bakterijski endokarditis

 

 

ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni

 

 

refluks

Prisustvo lezija, stanja, postupaka, i/ili farmakološkog liječenja (kao što su NSAIL-i, antitrombocitni lijekovi, SSRI-i i SNRI-i, vidjeti dio 4.5), koji značajno povećavaju rizik od velikog krvarenja zahtijeva pažljivu ocjenu omjera koristi i rizika. Pradaxa se daje samo ako koristi nadilaze rizike od krvarenja.

Pradaxa općenito ne zahtijeva antikoagulacijsko praćenje, međutim, mjerenje antikoagulacijskog učinka dabigatrana može biti korisno u izbjegavanju previsoke izloženosti dabigatranu u prisustvu dodatnih čimbenika rizika. INR test je nepouzdan za bolesnike na Pradaxi jer su prijavljivani lažno pozitivni porasti INRa. Stoga se INR pretraga ne treba provoditi. Razrijeđeno trombinsko vrijeme (dTV), ekarinsko vrijeme zgrušavanja (ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV)

mogu dati korisne podatke, ali testovi nisu standardizirani, te se rezultati moraju interpretirati s oprezom (vidjeti dio 5.1)

Tablica 2 pokazuje pragove testa koagulacije pri najnižim vrijednostima koje mogu biti povezane s povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 5.1)

Tablica 2: Pragovi testa koagulacije pri najnižim vrijednostima koje mogu biti povezane s povećanim rizikom od krvarenja.

Test (najniža vrijednost)

Indikacija

 

Prevencija MU i SE kod AF i DVT/PE

dTV [ng/mL]

> 200

ECT [x puta od gornje granice normale]

> 3

aPTV [x puta od gornje granice normale]

> 2

INR

Ne treba se provoditi

Bolesnici koji razviju akutno zatajenje bubrega moraju prekinuti liječenje Pradaxom (vidjeti dio 4.3).

Podaci za bolesnike < 50 kg su ograničeni (vidjeti dio 5.2).

Nastupi li teško krvarenje, liječenje treba prekinuti i istražiti izvor krvarenja (vidjeti dio 4.9).

Lijekovi koji mogu povećati rizik od krvarenja ne smiju se uzimati istodobno s Pradaxom ili se uz Pradaxu uzimaju uz oprez (vidjeti dio 4.5).

Primjena fibrinolitika u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara

Primjena fibrinolitika u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara se razmatra ako dTV, ECT, ili aPTV bolesnika ne prelaze GGN, prema referentnom nacionalnom rasponu.

Interakcije s induktorima P-gp

Smatra se da istodobna primjena induktora P-gp (poput rifampicina, gospine trave (Hypericum perforatum), karbamazepina, ili fenitoina) rezultira sniženim koncentracijama dabigatrana u plazmi te ju je potrebno izbjegavati (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Kirurški zahvati i intervencije

Bolesnici na dabigatraneteksilatu koji su podvrgnuti kirurškom zahvatu ili invazivnim postupcima imaju povećan rizik od krvarenja. Stoga, kirurške intervencije mogu zahtijevati privremeni prekid primjene dabigatraneteksilata.

Kada se liječenje, zbog intervencije, privremeno prekida, potreban je oprez i nadzor nad koagulacijom. Klirens dabigatrana u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom može biti usporen (vidjeti dio 5.2). To je važno uzeti u obzir prije svakog postupka. U takvim slučajevima test koagulacije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1) može pomoći u određivanju je li hemostaza još uvijek poremećena.

Hitni kirurški zahvati ili hitni postupci

Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka, dostupan je specifičan antagonist za Pradaxu (Praxbind, idarucizumab).

Poništenje terapije dabigatranom izlaže bolesnike riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Liječenje Pradaxom može se ponovno započeti 24 sata nakon primjene Praxbinda (idarucizumab), ako je bolesnik klinički stabilan te ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Subakutni kirurški zahvati/intervencije

Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Kirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ukoliko postoji mogućnost, odgoditi za najmanje 12 sati nakon posljednje doze. Ako se kirurški zahvat ne može odgoditi, rizik od krvarenja se može povećati. Potrebno je odvagnuti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije (za kardioverziju, vidjeti dio 4.2).

Elektivni kirurški zahvati

Ukoliko postoji mogućnost, primjenu Pradaxe je potrebno prekinuti najmanje 24 sata prije invazivnih ili kirurških postupaka. U bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog kirurškog zahvata u kojem može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotrite prekid primjene Pradaxe 2 - 4 dana prije kirurškog zahvata. Klirens dabigatrana u bolesnika s insuficijencijom bubrežne funkcije može biti usporen. To je potrebno uzeti u obzir prije svakog postupka.

Tablica 3 sažima pravila prekida liječenja dabigatranom prije invazivnih ili kirurških postupaka.

Tablica 3: Pravila prekida liječenja dabigatranom prije invazivnih ili kirurških postupaka

Bubrežna

Procijenjeni

Prekid dabigatrana prije elektivnog kirurškog zahvata

funkcija

poluvijek (sati)

 

 

(CrCL u

 

Visoki rizik od krvarenja ili

Standardni rizik

mL/min)

 

veliki zahvat

 

≥ 80

~ 13

2 dana prije

24 sata prije

≥ 50 -< 80

~ 15

2-3 dana prije

1-2 dana prije

≥ 30 -< 50

~ 18

4 dana prije

2-3 dana prije (> 48 sati)

Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija

Postupci poput spinalne anestezije mogu zahtijevati uspostavljanje potpune hemostatske funkcije.

Rizik spinalnog ili epiduralnog hematoma može biti povećan u slučajevima traumatske ili ponovljene punkcije te produljenom primjenom epiduralnih katetera. Nakon uklanjanja katetera, potreban je interval od najmanje 2 sata prije primjene prve doze dabigatraneteksilata. Ovi bolesnici zahtijevaju promatranje neuroloških znakova i simptoma spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Postoperativna faza

Primjena dabigatraneteksilata treba se ponovno započeti nakon invazivnog postupka ili kirurške intervencije čim je prije moguće uz uvjet da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.

Bolesnici s povećanim rizikom od krvarenja ili bolesnici s rizikom od prevelike izloženosti dabigatranu, osobito bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCL 30 - 50 mL/min) potrebno je liječiti s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Bolesnici s visokim rizikom intraoperativne smrtnosti i s intrinzičnim čimbenicima rizika za tromboembolijske događaje

Podaci o djelotvornosti i sigurnosti dabigatrana u spomenutih bolesnika oskudni su te je stoga potreban oprez u njihovu liječenju.

Infarkt miokarda (prevencija MU i SE kod AF)

U studiji faze III pod nazivom RE-LY (vidi dio 5.1), ukupna godišnja stopa infarkta miokarda (IM) bila je 0,82, 0,81 i 0,64 % / godina za dabigatraneteksilat 110 mg dvaput dnevno, dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno i varfarin, povećanje relativnog rizika uz dabigatran od 29 % i 27 % u usporedbi s varfarinom. Bez obzira na terapiju, najviši apsolutni rizik od IM-a primijećen je u sljedećim podskupinama, sa sličnim relativnim rizikom: bolesnici s prethodnim IM-om, bolesnici

≥ 65 godina s ili dijabetesom ili koronarnom arterijskom bolešću, bolesnici s ejekcijskom frakcijom lijevog ventrikula < 40 % i bolesnici s umjerenom renalnom disfunkcijom. Nadalje, viši rizik od IM-a primijećen je u bolesnika koji su istodobno uzimali acetilsalicilnu kiselinu i klopidogrel, ili sam klopidogrel.

Infarkt miokarda (DVT/PE)

U trima aktivno kontroliranim ispitivanjima prijavljena je viša stopa IM-a za bolesnike koji su primali dabigatraneteksilat nego za osobe koje su primale varfarin: 0,4% naspram 0,2% u kratkotrajnim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II; te 0,8% naspram 0,1% u dugotrajnom ispitivanju RE- MEDY. U ovom ispitivanju povećanje je bilo statistički značajno (p = 0,022).

U ispitivanju RE-SONATE, koje je uspoređivalo dabigatraneteksilat s placebom, stopa IM-a je iznosila 0,1% za bolesnike koji su primali dabigatraneteksilat i 0,2% za bolesnike koji su primali placebo.

Bolesnici s rakom u aktivnoj fazi bolesti (DVT/PE)

Učinkovitost i sigurnost još nisu utvrđene za bolesnike s rakom u aktivnoj fazi bolesti.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita

Ne postoji ili postoji samo ograničeno iskustvo sa sljedećim lijekovima koji mogu povećati rizik od krvarenja kada se primjenjuju istodobno s Pradaxom: antikoagulansi poput nefrakcioniranog heparina (UFH), niskomolekularni heparini (LMWH) i derivati heparina (fondaparinuks, desirudin), trombolitici, te antagonisti vitamina K, rivaroksaban, ili drugi oralni antikoagulansi (vidjeti dio 4.3), i lijekovi za agregaciju trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (vidjeti dio 4.4).

Iz ograničenih podataka prikupljenih u studiji RELY faze III na bolesnicima s fibrilacijom atrija, primijećeno je da istovremena primjena drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulansa povećava stopu velikih krvareja i uz dabigatraneteksilat i uz varfarin za oko 2,5 puta, uglavnom u vezi sa situacijama kada se vrši prijelaz s liječenja jednim antikoagulansom na drugi (vidjeti dio 4.3).

UFH se može primjenjivati u dozama potrebnim za održavanje prohodnog središnjeg venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dijelove 4.3).

Iz podataka prikupljenih u studiji RELY faze III na bolesnicima s fibrilacijom atrija (vidjeti dio 5.1), primijećeno je da istovremena primjena antitrombotika, ASA, ili klopidogrela približno udvostručuje stopu velikih krvarenja i uz dabigatraneteksilat i varfarin (vidjeti dio 4.4).

Klopidogrel: U ispitivanju faze I na mladim zdravim muškim dobrovoljcima, istodobna primjena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije rezultirala dodatnim produljenjem vremena kapilarnog krvarenja u usporedbi s monoterapijom klopidogrelom. Nadalje, AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatrana te koagulacijski testovi kao mjera učinka dabigatrana ili testovi inhibicije agregacije trombocita kao mjere učinka klopidogrela ostali su u osnovi nepromijenjeni uz kombinirano liječenje u odnosu na relevantnu monoterapiju. S udarnom dozom od 300 mg ili 600 mg klopidogrela, AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatrana bili su povišeni za oko 30 - 40 % (vidjeti dio 4.4) (vidjeti također podnaslov o ASA-i u nastavku).

Acetilsalicilna kiselina: Učinak istodobne primjene dabigatraneteksilata i acetilsalicilne kiseline na rizik od krvarenja ispitan je u bolesnika s fibrilacijom atrija u randomiziranoj studiji faze II. Na osnovi logističke regresijske analize, istodobna primjena acetilsalicilne kiseline i 150 mg dabigatraneteksilata dvaput dnevno može povećati rizik od krvarenja s 12 % na 18 % (81 mg acetilsalicilne kiseline), odnosno na 24 % (325 mg acetilsalicilne kiseline) (vidjeti dio 4.4).

NSAIL: Pokazalo se da NSAIL-i koji se daju radi kratkotrajne perioperativne analgezije nisu povezani s povećanim rizikom od krvarenja kada se daju istodobno uz dabigatraneteksilat. Kronična primjena NSAIL-a u RE-LY studiji povećala je rizik od krvarenja za oko 50 % i za dabigatran i varfarin. Stoga se, zbog rizika od krvarenja, osobito uz NSAIL-e s poluvijekom eliminacije > 12 sati, preporučuje pažljiv nadzor znakova krvarenja (vidjeti dio 4.4).

LMWH: Istodobna primjena niskomolekularnih heparina (LMWH), poput enoksaparina i dabigatraneteksilata nije specifično ispitivana. Nakon prijelaza s 3-dnevnog liječenja enoksaparinom (40 mg/dan s.c.), 24 sata nakon posljednje doze enoksaparina, izloženost dabigatranu bila je malo niža nego nakon primjene samog dabigatraneteksilata (jednokratna doza od 220 mg). Veća anti-FXa/FIIa- aktivnost primijećena je uz primjenu dabigatraneteksilata nakon prethodnog liječenja enoksaparinom nego uz sam dabigatraneteksilat. Smatra se da je to posljedica prenešenog učinka (“carry-over”) liječenja enoksaparinom te se ne smatra klinički relevantnim. Ostali antikoagulacijski testovi povezani s dabigatranom nisu bili značajno promijenjeni prethodnim liječenjem enoksaparinom.

Interakcije povezane s dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metaboliziraju putem citokroma P450 te in vitro nemaju učinke na citokrom P450 enzime u ljudi. Stoga se ne očekuju interakcije dabigatrana i lijekova koji se metaboliziraju tim enzimskim sustavom.

Interakcije na razini transportnih mehanizama

P-gp inhibitori

Dabigatraneteksilat je supstrat efluksnog prijenosnika P-gp. Smatra se da istodobna primjena P-gp inhibitora (poput amiodarona, verapamila, kinidina, ketokonazola, dronedarona, klaritromicina, i tikagrelora) rezultira povećanim koncentracijama dabigatrana u plazmi.

Ako nije drugačije naznačeno, potreban je poman klinički nadzor (praćenje znakova krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primjenjuje istodobno sa snažnim P-gp inhibitorima. Test koagulacije pomaže u prepoznavanju bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja zbog povećane izloženosti dabigatranu (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Kontraindicirani su sljedeći snažni P-gp inhibitori: sistemski ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol i dronedaron (vidjeti dio 4.3). Istodobna primjena s takrolimusom se ne preporučuje. Potreban je oprez s blagim do umjerenim P-gp inhibitorima (npr. amiodaron, posakonazol, kinidin, verapamil i tikagrelor) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Ketokonazol: Ketokonazol je povećao AUC0-∞ i Cmax dabigatrana za 138 % odnosno 135 %, nakon jednokratne doze od 400 mg, te 153 % odnosno 149 % nakon ponovljenih doza 400 mg ketokonazola jedanput dnevno. Ketokonazol nije utjecao na vrijeme do postizanja vršnih vrijednosti, terminalni poluvijek i srednje vrijeme zadržavanja (MRT) (vidjeti dio 4.4). Istodobno liječenje sistemskim ketokonazolom je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Dronedaron: Kada su dabigatraneteksilat i dronedaron primjenjivani u isto vrijeme, ukupne AUC0-oo i Cmax vrijednosti za dabigatran su se povećale za oko 2,4, odnosno 2,3 puta (+136 % i 125 %) nakon ponovljenih doza 400 mg dronedarona b.i.d., te oko 2,1, odnosno 1,9 puta (+114 % i 87 %),

nakon jednokratnog doziranja 400 mg. Dronedaron nije utjecao na terminalni poluvijek i bubrežni klirens dabigatrana. Kada su višestruke i jednokratna doza primjenjivani 2 sata nakon dabigatraneteksilata, povećanja u AUC0-oo dabigatrana bila su 1,3 puta, odnosno 1,6 puta. Istovremena primjena s dronedaronom je kontraindicirana.

Amiodaron: Kada je Pradaxa primjenjivana istodobno s jednokratnom oralnom dozom od 600 mg amiodarona, opseg i brzina apsorpcije amiodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA u osnovi su bili nepromijenjeni. AUC i Cmax dabigatrana povećali su se za oko 60 % i 50 %. Mehanizam

interakcije još uvijek nije u potpunosti razjašnjen. S obzirom na dugačak poluvijek amiodarona, potencijal za interakciju lijeka može postojati tjednima nakon prekida primjene amiodarona (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Preporučuje se poman klinički nadzor kada se dabigatraneteksilat kombinira s amiodaronom te osobito u slučaju krvarenja, posebice za bolesnike koji imaju blago do umjereno oštećenje bubrega.

Kinidin: Kinidin je davan u obliku 200 mg doze svaki drugi sat do ukupne doze od 1 000 mg. Dabigatraneteksilat je davan dvaput dnevno tijekom 3 uzastopna dana, a 3. dan ili sa ili bez kinidina. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatrana su se povećali u prosjeku za 53 % i 56 %, uz istodobnu primjenu kinidina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Preporučuje se poman klinički nadzor kada se dabigatraneteksilat kombinira s kinidinom, posebice u slučaju krvarenja, osobito u bolesnika koji imaju blago do umjereno oštećenje bubrega.

Verapamil: Kada je dabigatraneteksilat (150 mg) primijenjen istodobno s oralnim verapamilom, Cmax i AUC dabigatrana su se povećali, ali opseg promjena varirao je ovisno o vremenu primjene i formulaciji verapamila (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).

Najizraženije povećanje izloženosti dabigatranu primijećeno je uz prvu dozu formulacije verapamila s trenutnim oslobađanjem primijenjenom jedan sat prije unosa dabigatraneteksilata (povećanje Cmax za oko 180 % i AUC za oko 150 %). Učinak se progresivno smanjio s primjenom formulacije s produljenim oslobađanjem (povećani Cmax za oko 90 % i AUC za oko 70 %) ili primjenom višestrukih doza verapamila (povećani Cmax za oko 60 % i AUC za oko 50 %).

Kod bolesnika koji istovremeno primaju dabigatraneteksilat i verapamil, doza Pradaxe se snižava na 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno (vidjeti dio 4.2).

Preporučuje se pažljiv klinički nadzor kada se dabigatraneteksilat kombinira s verapamilom, osobito pri pojavi krvarenja, a posebice kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.

Nije bilo značajnih interakcija kada se verapamil uzimao 2 sata nakon dabigatraneteksilata (povećanje Cmax za oko 10 % i AUC za oko 20 %). Ovo se objašnjava potpunom apsorpcijom dabigatrana nakon 2 sata (vidjeti dio 4.4).

Klaritromicin: Kada se klaritromicin (500 mg dvaput dnevno) primjenjivao zajedno s dabigatraneteksilatom u zdravih dobrovoljaca, AUC je povećan za oko 19 %, a Cmax za oko 15 %, bez praktičnih kliničkih sigurnosnih posljedica. Međutim, u bolesnika koji primaju dabigatran, klinički relevantne interakcije ne mogu biti isključene kada se kombinira s klaritromicinom. Stoga je potreban poman klinički nadzor kada se dabigatraneteksilat kombinira s klaritromicinom, posebice u slučaju krvarenja, osobito u bolesnika koji imaju blago do umjereno oštećenje bubrega.

Tikagrelor: kada je jednokratna doza dabigatraneteksilata od 75 mg istodobno primijenjena s udarnom dozom od 180 mg tikagrelora, AUC i Cmax dabigatrana povećali su se za 1,73 odnosno 1,95 puta (+73 % odnosno 95 %). Nakon višekratnih doza tikagrelora od 90 mg dvaput dnevno izloženost dabigatranu se povećala 1,56 puta za Cmax i 1,46 puta za AUC (+56 % odnosno 46 %).

Istodobna primjena udarne doze od 180 mg tikagrelora i 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju ravnoteže) povećala je AUCτ,ss dabigatrana za 1,49 puta, a njegov Cmax,ss za 1,65 puta (odnosno +49% i 65%), u usporedbi s monoterapijom dabigatraneteksilata. Kada je udarna doza od 180 mg tikagrelora primjenjivana 2 sata nakon 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju ravnoteže), povećanje AUCτ,ss dabigatrana bilo je smanjeno na 1, 27 puta, a njegov Cmax,ss na 1,23 puta (odnosno +27% i 23%), u usporedbi s monoterapijom dabigatraneteksilata. Ovakav raspored doziranja tikagrelora s udarnom dozom preporučuje se za početak primjene.

Istodobna primjena 90 mg tikagrelora dvaput dnevno (doza održavanja) s 110 mg dabigatraneteksilata povećala je prilagođeni AUCτ,ss dabigatrana za 1,26 puta te njegov Cmax, ss za 1,29 puta, u usporedbi s monoterapijom dabigatraneteksilata.

Sljedeći snažni P-gp inhibitori nisu bili klinički ispitivani, ali prema rezultatima in vitro, može se očekivati sličan učinak kao uz ketokonazol:

Itrakonazol i ciklosporin, koji su kontraindicirani (vidjeti dio 4.3).

Otkriveno je da takrolimus in vitro ima sličan stupanj inhibicijskog učinka na P-gp kao što je primijećen uz itrakonazol i ciklosporin. Dabigatraneteksilat nije klinički ispitivan u kombinaciji s takrolimusom. Međutim, ograničeni klinički podaci o drugom P-gp supstratu (everolimus) ukazuju da je inhibicija P-gp-a uz takrolimus slabija nego što je primijećena uz snažne P-gp inhibitore. Na osnovi ovih podataka, istodobno liječenje takrolimusom se ne preporučuje.

Posakonazol također u određenoj mjeri inhibira P-gp, ali nije klinički ispitivan. Potreban je oprez kada se Pradaxa primjenjuje istodobno s posakonazolom.

P-gp induktori

Smatra se da istodobna primjena P-gp induktora [poput rifampicina, gospine trave (Hypericum perforatum), karbamazepina ili fenitoina] rezultira smanjenjem koncentracije dabigatrana te ju je potrebno izbjegavati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Rifampicin: Prethodno doziranje induktora rifampicina u dozi od 600 mg jedanput dnevno u trajanju

7 dana, smanjilo je vršnu i ukupnu izloženost dabigatranu za 65,5 i 67 %. Inducirajući učinak se povukao, posljedičnom izloženosti dabigatranu blizu referentne vrijednosti, do 7. dana nakon prestanka primjene rifampicina. Nije primijećeno dodatno povećanje bioraspoloživosti nakon sljedećih 7 dana.

Ostali lijekovi koji utječu na P-gp

Inhibitori proteaze, uključujući ritonavir i njegove kombinacije s drugim inhibitorima proteaze, utječu na P-gp (ili kao inhibitor ili kao induktor). Oni nisu ispitivani te se stoga ne preporučuju u istodobnom liječenju s Pradaxom.

P-gp supstrat

Digoksin: U ispitivanju na 24 zdrava dobrovoljca, u kojem je Pradaxa primjenjivana istovremeno s digoksinom, nisu primijećene promjene s obzirom na diogksin kao niti klinički značajne promjene u izloženosti dabigatranu.

Istovremena primjena sa selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (SSRI-i) ili selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI-i)

SSRI-i i SNRI-i su povećali rizik od krvarenja u ispitivanju RELY u svim liječenim skupinama.

Želučani pH

Pantoprazol: Kada je Pradaxa primjenjivana istodobno s pantoprazolom, opaženo je smanjenje AUC dabigatrana za oko 30 %. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe (PPI) bili su istodobno primjenjivani s Pradaxom u kliničkim ispitivanjima, a istodobno liječenje PPI-om nije smanjilo djelotvornost Pradaxe.

Ranitidin: Primjena ranitidina zajedno s Pradaxom nije imala klinički relevantan učinak na opseg apsorpcije dabigatrana.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene generativne dobi / Kontracepcija u muškarca i žena

Žene generativne dobi moraju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja dabigatranteksilatom.

Trudnoća

Podaci o primjeni dabigatraneteksilata u trudnica su ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik u ljudi nije poznat.

Pradaxa se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije izrazito neophodno.

Dojenje

Ne postoje klinički podaci o učinku dabigatrana na dijete tijekom dojenja.

Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja Pradaxom.

Plodnost

Nisu dostupni podaci za ljude.

U ispitivanjima na životinjama primijećen je učinak na žensku plodnost u obliku smanjenja implantacija te povećanja predimplantacijskog gubitka pri 70 mg/kg (što predstavlja 5 puta veću izloženost u plazmi u odnosu na terapijske doze u bolesnika). Nisu primijećeni drugi učinci na žensku plodnost. Nije bilo utjecaja na mušku plodnost. Pri dozama koje su bile toksične za majku (5 do 10 puta veća izloženost u plazmi u odnosu na bolesnike), primijećeni su smanjenje fetalne tjelesne težine i embriofetalne vitalnosti, zajedno s povećanjem opaženih fetalnih varijacija u štakora i kunića. U prei postnatalnom ispitivanju, primijećeno je povećanje fetalne smrtnosti pri dozama koje su bile toksične za ženke (doza koja odgovara 4 puta većoj izloženosti u plazmi u odnosu na opažene u bolesnika).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Pradaxa ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U ključnom ispitivanju prevencije moždanog udara i SE-a u bolesnika s fibrilacijom atrija, ukupno je 12 042 bolesnika liječeno dabigatraneteksilatom. Od toga je 6 059 liječeno s 150 mg dabigatraneteksilata dvaput dnevno, dok je 5 983 primalo doze od 110 mg dvaput dnevno.

U analizi sigurnosti za dabigatraneteksilat u dvama aktivnim kontroliranim ispitivanjima liječenja DVT/PE-a, naziva RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je bilo uključeno 2 553 bolesnika. Svi bolesnici su primali doze od 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno. Nuspojave oba liječenja, dabigatraneteksilatom i varfarinom, računaju se od prvog unosa dabigatraneteksilata odnosno varfarina, nakon prekida parenteralnog liječenja (razdoblje isključivo peroralnog liječenja). Ovo uključuje sve nuspojave koje su se javile tijekom liječenja dabigatranom. Uključene su sve nuspojave koje su se pojavile tijekom liječenja varfarinom, osim nuspojava iz razdoblja preklapanja između varfarina i parenteralnog liječenja.

U aktivnom kontroliranom ispitivanju prevencije DVT/PE-a, RE-MEDY, te u placebom kontroliranom ispitivanju prevencije DVT/PE-a, RE-SONATE, ukupno je bilo liječeno 2114 bolesnika. Svi bolesnici su primali doze od 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno.

Ukupno, oko 22 % bolesnika s fibrilacijom atrija liječenih radi prevencije moždanog udara i SE-a (dugotrajno liječenje do 3 godine), 14% bolesnika liječenih zbog DVT/PE-a i 15% bolesnika liječenih radi prevencije DVT/PE-a imalo je nuspojave.

Najčešće prijavljene nuspojave su krvarenja koja su se pojavila u ukupno 16,6 % bolesnika s fibirilacijom atrija dugotrajno liječenih radi prevencije moždanog udara i SE-a te u 14,4% bolesnika

liječenih zbog DVT/PE-a. . Nadalje, krvarenje se pojavilo kod 19,4% bolesnika u RE-MEDY ispitivanju prevencije DVT/PE-a, i kod 10,5% bolesnika RE-SONATE u ispitivanju prevencije DVT/PE-a.

S obzirom da skupine bolesnika, liječene u tri indikacije, nisu usporedive, a događaji krvarenja su raspoređeni u više skupina organskih sustava (SOC), pregledni opis velikih i svih krvarenja je prikazan prema indikaciji, te se daje u tablicama 5 i 6 u nastavku teksta.

Iako rijetko po učestalosti u kliničkim ispitivanjima, može doći do velikog ili teškog krvarenja, koje, bez obzira na mjesto, može biti onesposobljavajuće, opasno po život ili čak fatalno.

Tablični prikaz nuspojava

Tablica 4 prikazuje nuspojave identificirane u ispitivanju u prevenciji tromboemolijskog moždanog udara i SE-a u bolesnika s fibrilacijom atrija, te u ispitivanjima liječenja DVT/PE-a i prevencije DVT/PE-a. Poredane su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, uz sljedeću konvenciju: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nije poznato (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka).

Tablica 4: Nuspojave

Klasifikacija organskog sustava /

Prevencija MU i SE kod

Liječenje DVT/PE-a i

preporučeni pojam

bolesnika s AF

prevencija DVT/PE-a

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

Anemija

često

manje često

Sniženi haemoglobin

manje često

nije poznato

Trombocitopenija

manje često

rijetko

Sniženi hematokrit

rijetko

nije poznato

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

Preosjetljivost na lijek

manje često

manje često

Osip

manje često

manje često

Pruritus

manje često

manje često

Anafilaktička reakcija

rijetko

rijetko

Angioedem

rijetko

rijetko

Urtikarija

rijetko

rijetko

Bronhospazam

nije poznato

nije poznato

Poremećaji živčanog sustava

 

 

Intrakranijalno krvarenje

manje često

rijetko

Krvožilni poremećaji

 

 

Hematom

manje često

manje često

Krvarenje

manje često

manje često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

Epistaksa

često

često

Hemoptiza

manje često

manje često

Poremećaji probavnog sustava

 

 

Gastrointestinalno krvarenje

često

često

Bol u abdomen

često

manje često

Proljev

često

manje često

Dispepsija

često

često

Mučnina

često

manje često

Rektalno krvarenje

manje često

često

Hemeroidalno krvarenje

manje često

manje često

Gastrointestinalni ulkus

manje često

manje često

Gastroezofagitis

manje često

manje često

Gastroezofagealna refluksna bolest

manje često

manje često

Povraćanje

manje često

manje često

Disfagija

 

manje često

rijetko

Poremećaji jetre i žuči

 

 

Poremećena jetrena funkcija /

 

manje često

manje često

poremećeni rezultati testa jetrene

 

 

 

funkcije

 

 

 

Povišena alanine-aminotransferaza

 

manje često

manje često

Povišena aspartat-aminotransferqaza

 

manje često

manje često

Povišeni jetreni enzimi

 

rijetko

manje često

Hiperbilirubinemija

 

rijetko

nije poznato

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

Krvarenje kože

 

često

često

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

Hemartroza

 

rijetko

manje često

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

Genitourološko krvarenje, uključujući

 

često

često

hematuriju

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

Krvarenje na mjestu primjene

 

rijetko

rijetko

injekcije

 

 

 

Krvarenje na mjestu uvođenja

 

rijetko

rijetko

katetera

 

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

 

 

Krvarenje iz trauma

 

rijetko

manje često

Krvarenje na mjestu incizije

 

rijetko

rijetko

Krvarenje

Prevencija moždanog udara i SE-a kod odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija s jednim ili više rizičnih faktora (prevecija MU i SE kod AF)

Tablica 5 pokazuje incidenciju krvarenja kategoriziranih na velika ili bilo kakva krvarenja u ključnoj studiji prevencije tromboembolijskog moždanog udara i SE-a u bolesnika s fibrilacijom atrija.

Tablica 5: Incidencija krvarenja u studiji prevencije tromboembolijskog moždanog udara i SE-a u bolesnika s fibrilacijom atrija

 

Dabigatraneteksilat

Dabigatraneteksilat

Varfarin

 

110 mg dvaput dnevno

150 mg dvaput dnevno

 

Randomizirani ispitanici

6 015

6 076

6 022

Veliko krvarenje

347 (2,92 %)

409 (3,40 %)

426 (3,61 %)

Intrakranijsko krvarenje

27 (0,23 %)

39 (0,32 %)

91 (0,77 %)

Gastrointestinalno krvaranje

134 (1,13 %)

192 (1,60 %)

128 (1,09 %)

Fatalno krvarenje

26 (0,22 %)

30 (0,25 %)

42 (0,36 %)

Manje krvarenje

1 566 (13,16 %)

1 787 (14,85 %)

1 931 (16,37 %)

Bilo kakvo krvarenje

1 759 (14,78 %)

1 997 (16,60 %)

2 169 (18,39 %)

Veliko krvarenje definirano je tako da ispunjava jedan ili više sljedećih kriterija:

Krvarenje povezano sa smanjenjem hemoglobina od najmanje 20 g/L ili koje zahtjeva transfuziju najmanje 2 jedinice krvi ili ispranih eritrocita.

Simptomatsko krvarenje u kritičnom području ili organu: intraokularno, intrakranijsko, intraspinalno ili intramuskularno sa sindromom odjeljka, retroperitonealno krvarenje, intraartikularno krvarenje ili perikardijalno krvarenje.

Velika krvarenja bila su klasificirana kao po život opasna ako su ispunjavala jedan ili više sljedećih kriterija:

Fatalno krvarenje; simptomatsko intrakranijsko krvarenje; smanjenje hemoglobina od najmanje

50 g/L; transfuzija najmanje 4 jedinice krvi ili ispranih eritrocita; krvarenje povezano s hipotenzijom koje zahtijeva primjenu intravenskih inotropnih tvari; krvarenje koje zahtijeva kiruršku intervenciju.

Bolesnici liječeni dabigatranom 110 mg dvaput dnevno ili 150 mg dvaput dnevno imali su značajno niži rizik od po život opasnih krvarenja i intrakranijskog krvarenja u usporedbi s varfarinom [p

< 0,05]. Obje doze dabigatraneteksilata imale su statistički značajno nižu ukupno stopu krvarenja. Bolesnici liječeni dabigatraneteksilatom 110 mg dvaput dnevno imali su značajno niži rizik od velikih krvarenja u usporedbi s varfarinom (relativni rizik 0,81 [p = 0,0027]). Bolesnici liječeni dabigatraneteksilatom 150 mg dvaput dnevno imali su značajno veći rizik od velikih gastrointestinalnih krvarenja u usporedbi s varfarinom (relativni rizik 1,48 [p = 0,0005]. Ovaj učinak primijećen je prvenstveno u bolesnika ≥ 75 godina.

Klinički pozitivni učinci dabigatrana, bolja prevencija moždanog udara i SE te smanjeni rizik od ICH u usporedbi s varfarinom, uočeni su u svim podskupinama, primjerice, u onih s oštećenjem bubrega, starije dobi, istodobno liječenih antitrombocitnim lijekovima ili P-gp inhibitorima. Neke podskupine bolesnika imaju veći rizik od krvarenja kada se liječe antikoagulansima. Dodatni rizik koji je posljedica primjene dabigatrana odnosi se na povećan rizik od gastrointestinalnog krvarenja koje se obično vidi unutar 3 - 6 mjeseci liječenja.

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), kao i prevencija rekurentnog DVT- a i PE-a kod odraslih osoba (DVT/PE-a)

Tablica 6 pokazuje događaje krvarenja u združenim ključnim ispitivanjima, RE-COVER i RECOVER II, koja ispituju liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). U združenim ispitivanjima primarni ciljevi za procjenu sigurnosti velikog krvarenja, velikog ili klinički značajnog krvarenja, te svakog krvarenja bili su značajno manji nego uz varfarin na nominalnoj alfa- razini od 5 %.

Tablica 6: Događaji krvarenja u ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II, koja ispituju liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)

 

Dabigatraneteksilat

Varfarin

Omjer hazarda

 

150 mg dvaput dnevno

 

 

naspram varfarina

 

 

 

 

 

(interval pouzdanosti

 

 

 

 

 

95%)

Bolesnici uključ eni u

 

 

 

analizu sigurnosti

 

 

 

 

 

Događaji velikog krvarenja

(1,0 %)

(1,6 %)

0,60 (0,36; 0,99)

Intrakranijalno

2 (0,1 %)

4 (0,2 %)

0,50 (0,09; 2,74)

krvarenje

 

 

 

 

 

Veliko GI krvarenje

(0,4 %)

(0,5 %)

0,83 (0,36; 1,93)

Po život opasno

4 (0,2 %)

6 (0,2 %)

0,66 (0,19; 2,36)

krvarenje

 

 

 

 

 

Događaji velikog krvarenja

109 (4,4 %)

189 (7,7 %)

0,56 (0,45; 0,71)

/klinički značajnog krvarenja

 

 

 

 

 

Svako krvarenje

(14,4 %)

(20,4 %)

0,67 (0,59; 0,77)

Svako GI krvarenje

(2,9 %)

(2,2 %)

1,27 (0,90; 1,82)

Događaji krvarenja za oba liječenja se računaju od prvog unosa dabigatraneteksilata ili varfarina nakon prekida parenteralnog liječenja (razdoblje isključivo peroralnog liječenja). To uključuje sve događaje krvarenja koji su se pojavili tijekom liječenja dabigatraneteksilatom. Uključeni su svi događaji krvarenja koji su se javili tijekom liječenja varfarinom, osim onih koji su se javili tijekom razdoblja preklapanja između varfarina i parenteralnog liječenja.

Definicija događaja velikog krvarenja (MBE-i, engl. major bleeding events) prema preporukama Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (org. International Society on Thrombosis and

Haemostasis). Događaj krvarenja se kategorizira kao MBE ako je ispunjen najmanje jedan od sljedećih kriterija:

Fatalno krvarenje

Simptomatsko krvarenje u kritičnom području ili organu, kao što je intrakranijalno, intraspinalno, intraokularno, retroperitonealno, intraartikularno, ili perikardijalno, ili intramuskularno s kompartment sindromom. Kako bi se krvarenje u kritičnom području ili organu klasificiralo kao MBE mora se povezivati sa simptomatskom kliničkom slikom.

Krvarenje koje uzrokuje pad vrijednosti hemoglobina od 20 g/L (1,24 mmol/L) ili više, ili dovodi do transfuzije 2 ili više jedinica pune krvi ili eritrocita

Tablica 7 pokazuje događaje krvarenja u ključnom ispitivanju RE-MEDY koje ispituje prevenciju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). Pojedini događaji krvarenja (MBE-i/CRBE-i (engl. major bleeding events/ clinically relevant bleering events); svako krvarenje) bili su značajno manji na nominalnoj alfa-razini 5% kod bolesnika na dabigatraneeteksilatu u usporedbi sa bolesnicima na varfarinu.

Tablica 7: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-MEDY koje ispituje prevenciju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)

 

Dabigatraneteksilat

Varfarin

Omjer hazarda

 

150 mg dvaput dnevno

 

naspram varfarina

 

 

 

(interval

 

 

 

pouzdanosti 95%)

Liječeni bolesnici

 

Događaji velikog krvarenja

13 (0,9 %)

25 (1,8 %)

0,54 (0,25; 1,16)

Intrakranijalno

2 (0,1 %)

4 (0,3 %)

Ne može se

krvarenje

 

 

izračunati

Veliko GI krvarenje

4 (0,3%)

8 (0,5%)

Ne može se

 

 

 

izračunati*

Po život opasno

1 (0,1 %)

3 (0,2 %))

Ne može se

krvarenje

 

 

izračunati

Događaj velikog krvarenja /

80 (5,6 %)

145 (10,2 %)

0,55 ( 0,41; 0,72)

klinički značajnog krvarenja

 

 

 

 

 

 

 

Svako krvarenje

278 (19,4 %)

373 (26,2 %)

0,71 (0,61; 0,83)

Svako GI krvarenje

45 (3,1%)

32 (2,2%)

1,39 (0,87; 2,20)

* Omjer hazarda (HR, engl. hazard ratio) se ne može ocijeniti jer nema događaja niti u jednoj kohorti/jednom liječenju

Definicija MBE-a prema preporukama Međunarodnog društva za tromobozu i hemostazu (org. International Society on Thrombosis and Haemostasis) kako se opisuje u sklopu ispitivanja RECOVER i RE-COVER II.

Tablica 8 pokazuje događaje krvarenja u ključnom ispitivanju RE-SONATE koje ispituje prevenciju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). Stopa kombinacije MBE/CRBE-a i svakog krvarenja bila je značajno niža na nominalnoj alfa-razini 5% kod bolesnika na placebu u usporedbi sa bolesnicima na dabigatranu.

Tablica 8: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-SONATE koje ispituje prevenciju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)

 

Dabigatraneteksilat

Placebo

Omjer hazarda

 

150 mg dvaput dnevno

 

naspram placeba

 

 

 

(interval

 

 

 

pouzdanosti 95%)

Liječeni bolesnici

 

Događaji velikog krvarenja

(0,3 %)

Ne može se

 

 

 

izračunati*

Intrakranijalno

Ne može se

krvarenje

 

 

izračunati*

Veliko GI krvarenje

2 (0,3%)

Ne može se

 

 

 

izračunati*

Po život opasno

Ne može se

krvarenje

 

 

izračunati*

Događaj velikog

36 (5,3 %)

13 (2,0 %)

2,69 (1,43;

krvarenja/klinički značajnog

 

 

5,07)

krvarenja

 

 

 

Svako krvarenje

72 (10,5 %)

40 (6,1 %)

1,77 (1,20; 2,61)

Svako GI krvarenje

5 (0,7%)

2 (0,3%)

2,38 (0,46; 12,27)

Omjer hazarda se ne može ocijeniti zbog odsustva događaja u svim liječenjima

Definicija MBE-a prema preporukama Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (org. International Society on Thrombosis and Haemostasis) kako je opisano u sklopu ispitivanja RECOVER i RE-COVER II.

Infarkt miokarda

Prevencija moždang udara i SE-a kod odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija s jednim ili više rizičnih faktora (pevencija MU i SE kod AF)

U studiji RE-LY, u usporedbi s varfarinom, godišnja stopa infarkta miokarda za dabigatraneteksilat bila je povećana s 0,64 % (varfarin) na 0,82 % (dabigatraneteksilat 110 mg dvaput dnevno) / 0,81 % (dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno) (vidjeti dio 5.1).

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), te prevencija rekurentnog DVT-a i PE-a kod odraslih (DVT/PE)

U trima aktivno kontroliranim ispitivanjima prijavljena je viša stopa IM-a za bolesnike koji su primali dabigatraneteksilat u odnosu na one koji su primali varfarin: 0,4% naspram 0.2% u kratkotrajnim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II; te 0,8 % naspram 0,1% u dugotrajnom ispitivanju RE- MEDY. Povećanje je bilo statistički značajno u ovom isptivanju (p = 0,022).

U ispitivanju RE-SONATE, koje je uspoređivalo dabigatraneteksilat s placebom, stopa IM-a je bila 0,1% za bolesnike koji su primali dabigatraneteksilat i 0,2 % za bolesnike koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska skupina (DVT/PE)

U kliničkom ispitivanju 1160.88 ukupno, 9 je adolescentskih bolesnika (u dobi od12 do < 18 godina) s dijagnozom primarnog VTE-a primalo početnu peroralnu dozu dabigatraneteksilata od

1,71 (± 10 %) mg/kg tjelesne težine. Na osnovi koncentracija dabigatrana, prema testu kalibriranog razrijeđenog trombinskog vremena i kliničkoj ocjeni, doza je bila prilagođena ciljnoj dozi od 2,14 (± 10%) mg dabigatraneteksilata po kg tjelesne težine. Bolesnici na liječenju 2 (22,1 %) imali su blage povezane nuspojave (gastroezofagealni refluks / abdominalna bol; nelagoda u abdomenu), a

1 (11,1 %) bolesnik je imao nepovezanu tešku nuspojavu (rekurentni VTE noge) u razdoblju nakon liječenja > 3 dana nakon prekida primjene dabigatraneteksilata.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Doze dabigatraneteksilata iznad preporučenih izlažu bolesnika povećanom riziku od krvarenja.

U slučaju sumnje na predoziranje, test koagulacije mogu pomoći u određivanju rizika od krvarenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Kalibrirani kvantitativni dTV test ili ponovljena mjerenja dTV omogućuju predviđanje vremena do kojeg će se postići određene koncentracije dabigatrana u plazmi (vidjeti dio 5.1). To vrijedi i za situacije u kojima su uvedene neke dodatne mjere liječnja, primjerice dijaliza.

Pretjerana antikoagulacija može zahtijevati prekid liječenja Pradaxom. U slučaju hemoragičkih komplikacija liječenje se mora prekinuti, a izvor krvarenja treba ispitati. S obzirom da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Ovisno o kliničkoj situaciji, potrebno je provesti suportivno liječenje, kao što su kirurška hemostaza ili nadoknada volumena krvi, prema odluci nadležnog liječnika.

U situacijama u kojima je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka Pradaxe, dostupan je specifičan antagonist (Praxbind, idarucizumab) koji antagonizira farmakodinamički učinak Pradaxe (vidjeti dio 4.4).

U obzir se mogu uzeti koncentrati koagulacijskih faktora (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji idu u prilog ulozi ovih lijekova u vraćanju antikoagulacijskog učinka dabigatrana, ali podaci o njihovim pozitivnim učincima u kliničkom okruženju te također o mogućem riziku povratka (“rebound”) tromboembolije su vrlo ograničeni. Testovi koagulacije mogu biti nepouzdani nakon primjene predloženih koncentrata koagulacijskih faktora. Potreban je oprez u interpretaciji spomenutih testova. Potrebno je uzeti u obzir primjenu koncentrata trombocita u slučajevima prisutne trombocitopenije ili primjene trombocitnih lijekova dugog djelovanja. Svako simptomatsko liječenje se pruža u skladu s liječničkom procjenom.

Zavisno od lokalne dostupnosti, potrebno je posavjetovati se sa specijalistom za koagulaciju u slučaju velikih krvarenja.

S obzirom da je vezanje na proteine nisko, dabigatran se može dijalizirati; kliničko iskustvo o učincima dijalize u slučaju predoziranja je ograničeno (vidjeti dio 5.2).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antitrombotik, direktni inhibitori trombina, ATK oznaka: B01AE07.

Mehanizam djelovanja

Dabigatraneteksilat je mala molekula, predlijek, koji ne pokazuje nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon peroralne primjene, dabigatraneteksilat se brzo apsorbira i pretvara u dabigatran putem hidrolize katalizirane esterazom u plazmi i u jetri. Dabigatran, glavni aktivni sastojak u plazmi, je snažan, kompetitivan, reverzibilan direktni inhibitor trombina.

S obzirom da trombin (serin proteaza) omogućava konverziju fibrinogena u fibrin tijekom koagulacijske kaskade, njegova inhibicija sprječava razvoj tromba. Dabigatran također inhibira slobodni trombin, trombin vezan na fibrin i agregaciju trombocita induciranu trombinom.

Farmakodinamički učinci

In-vivo i ex-vivo ispitivanja na životinjama pokazala su antitrombotsku djelotvornost i antikoagulacijsku aktivnost dabigatrana nakon intravenske primjene te dabigatraneteksilata nakon oralne primjene u raznim modelima tromboze.

Postoji jasna povezanost između koncentracije dabigatrana u plazmi i stupnja antikoagulacijskog učinka koja se temelji na studijama faze II. Dabigatran produljuje trombinsko vrijeme (TV), ECT i aPTV.

Kalibrirani kvantitativni razrijeđeni TV (dTV) test daje procjenu koncentracije dabigatrana u plazmi, koja se može usporediti s očekivanim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Kada je rezultat koncentracija dabigatrana u plazmi kalibriranog dTV testa jednak ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti provedbu dodatnog testa koagulacije kao što je TV, ECT ili aPTV.

ECT može osigurati direktno mjerenje aktivnost direktnih inhibitora trombina.

aPTV test se uvelike koristi i daje približnu indikaciju antikoagulacijskog intenziteta koji se postiže uz dabigatran. Međutim, aPTV test ima ograničenu osjetljivost te nije prikladan za precizno određivanje antikoagulacijskog učinka, posebice pri visokim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Iako je potreban oprez u interpretaciji, visoke aPTV vrijednosti ukazuju na antikoagulaciju u bolesnika.

Općenito, može se smatrati da ove mjere antikoagulacijske aktivnosti mogu odražavati vrijednosti dabigatrana te mogu upućivati na ocjenu rizika od krvarenja, tj. kada prelaze 90. percentilu najnižih vrijednosti dabigatrana, ili se test koagulacije, kao što je aPTV, mjeren pri najnižim koncentracijama (za aPTV prag vidjeti tablicu 2 u dijelu 4.4), smatra povezanim s povećanim rizikom od krvarenja.

Geometrijska srednja vrijednost vršne koncentracije dabigatrana u plazmi u stanju dinamične ravnoteže, mjerena oko 2 sata nakon primjene 150 mg dabigatraneteksilata dvaput dnevno, bila je 175 ng/mL, s interkvartilnim rasponom 117 - 275 ng/mL (percentilni raspon 25.-75.). Geometrijska srednja najniža koncentracija dabigatrana, mjerena pri minimalnim vrijednostima ujutro, na kraju dozirnog intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze 150 mg dabigatrana) bila je, u prosjeku,

91,0 ng/mL, s interkvartilnim rasponom 61,0 - 143 ng/mL (percentilni raspon 25.-75.).

Za bolesnike s NVAF-om liječene radi prevencije moždanog udara i SE-a s 150 mg dabigastraneteksilata dvaput dnevno,

90. percentila koncentracija dabigatrana u plazmi, mjereno pri kraju dozirnog intervala (10 - 16 sati nakon prethodne doze), bila je oko 200 ng/mL,

ECT pri kraju dozirnog intervala (10 - 16 sati nakon prethodne doze), povišen za oko 3 puta od gornje granice normale odnosi se na primijećenu 90. percentilu ECT produljenja od

103 sekunde,

aPTV omjer veći od 2 puta od gornje granice normale (aPTV produljenje od oko 80 sekundi), pri kraju dozirnog intervala (10 - 16 sati nakon prethodne doze) odražava 90. percentilu opservacija.

Kod bolesnika koji se liječe zbog DVT i PE s 150 mg dabigatraneteksilata dvaput dnevno, geometrijski prosjek minimalne koncentracije dabigatrana, mjerene unutar 10 − 16 sati nakon primjene doze, pri kraju dozirnog intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze 150 mg dabigatrana), bio je 59,7 ng/ml, s rasponom od 38,6 – 94,5 ng/ml (raspon 25.-75. percentile). Za liječenje DVT-a i PE-a dabigatraneteksilatom 150 mg dvaput dnevno,

90. percentila koncentracije dabigatrana u plazmi mjerene pri kraju dozirnog intervala (10- 16 sati nakon prethodne doze) bila je oko 146 ng/ml,

ECT pri kraju dozirnog intervala (10-16 sati nakon prethodne doze) povišen za oko 2,3 puta u usporedbi s početnom vrijednošću odnosi se na opservaciju 90. percentile ECT produljenja od 74 sekundi,

90. percentila aPTT pri kraju dozirnog intervala (10 - 16 sati nakon prethodne doze) bila je 62 sekunde, što bi bilo 1,8 puta više u usporedbi s početnom vrijednošću.

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike koji se liječe radi prevencije rekurentnog DVT-a i PE-a s 150 mg dabigatraneteksilata dvaput dnevno.

Klinička djelotvornost i sigurnost (prevencija MU i SE kod AF)

Prevencija moždanog udara i SE-au odraslih bolesnika s NVAF-om s jednim ili više rizičnih faktora

Klinički dokaz djelotvornosti dabigatraneteksilata potječe iz RE-LY studije (Randomizirana ocjena dugotrajne antikoagualcijske terapije - Randomized Evaluation of Long–term anticoagulant therapy) multicentričnog, multinacionalnog, randomiziranog ispitivanja na paralelnim skupinama, s dvije dvostruko slijepe doze dabigatraneteksilata (110 mg i 150 mg dvaput dnevno) u usporedbi s “otvorenim” varfarinom u bolesnika s fibrilacijom atrija i umjerenim do visokim rizikom od moždanog udara i SE-a. Primarni cilj ove studije bio je odrediti je li dabigatraneteksilat neinferioran varfarinu u odnosu na kompozitni ishod - incidencija moždanog udara i/ili SE-a. Statistička superiornost također je analizirana.

U RE-LY studiji ukupno je randomizirano 18 113 bolesnika, prosječne dobi 71,5 godina, s prosječnim CHADS2 skorom 2,1. Uzorak je sačinjavalo 64 % muškaraca, 70 % bijelaca i 16 % Azijaca. Za bolesnike randomizirane na varfarin, aritmetička sredina postotka vremena u terapijskom rasponu (TTR) (INR 2 - 3) iznosila je 64,4 % (medijan TTR je iznosio 67 %).

RE-LY studija pokazala je da je dabigatraneteksilat, u dozama od 110 mg dvaput dnevno, neinferioran varfarinu u prevenciji moždanog udara i SE-a u bolesnika s fibrilacijom atrija te da je rizik ICH, ukupnog krvarenja i velikog krvarenja niži. Doza od 150 mg dvaput dnevno značajno smanjuje rizik od ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara, vaskularne smrti, ICH i ukupnog krvarenja u usporedbi s varfarinom. Stopa velikog krvarenja uz ovu dozu bila je usporediva s varfarinom. Stopa infarkta miokarda bila je nezantno povišena uz dabigatraneteksilat 110 mg dvaput dnevno i 150 mg dvaput dnevno u usporedbi s varfarinom (relativni rizik 1,29; p = 0,0929 i 1,27; p = 0,1240). S poboljšanjem praćenja INR-a, korist dabigatraneteksilata u usporedbi s varfarinom se smanjuje.

Tablice 9 - 11 sažimaju ključne rezultate studije za ukupnu populaciju:

Tablica 9: Analiza vremena do prve pojave moždanog udara ili SE-a (primarni ishod) u RE-LY studiji.

 

Dabigatraneteksilat

Dabigatraneteksilat

Varfarin

 

110 mg dvaput dnevno

150 mg dvaput dnevno

 

Randomizirani ispitanici

 

 

 

 

Moždani udar i/ili SE

 

 

 

Incidencije (%)

183 (1,54)

135 (1,12)

203 (1,72)

HR naspram varfarina

0,89 (0,73, 1,09)

0,65 (0,52, 0,81)

 

(95 % CI)

 

 

 

p-vrijednost

p=0,2721

p=0,0001

 

superiornosti

 

 

 

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tablica 10: Analiza prve pojave ishemijskih ili hemoragijskih moždanih udara u RE-LY studiji.

 

Dabigatraneteksilat

Dabigatraneteksilat

Varfarin

 

110 mg dvaput dnevno

150 mg dvaput dnevno

 

Randomizirani ispitanici

Moždani udar

 

 

 

Incidencije (%)

171 (1,44)

123 (1,02)

187 (1,59)

HR naspram

0,91 (0,74; 1,12)

0,64 (0,51; 0,81)

 

varfarina (95 % CI)

 

 

 

p-vrijednost

0,3553

0,0001

 

SE

 

 

 

Incidencije (%)

15 (0,13)

13 (0,11)

21 (0,18)

HR naspram

0,71 (0,37; 1,38)

0,61 (0,30; 1,21)

 

varfarina (95 % CI)

 

 

 

p-vrijednost

0,3099

0,1582

 

Ishemijski moždani udar

 

 

 

Incidencija (%)

152 (1,28)

104 (0,86)

134 (1,14)

HR naspram

1,13 (0,89; 1,42)

0,76 (0,59; 0,98)

 

varfarina (95 % CI)

 

 

 

p-vrijednost

0,3138

0,0351

 

Hemoragijski moždani

 

 

 

udar

 

 

 

Incidencije (%)

14 (0,12)

12 (0,10)

45 (0,38)

HR naspram

0,31 (0,17; 0,56)

0,26 (0,14; 0,49)

 

varfarina (95 % CI)

 

 

 

p-vrijednost

0,0001

< 0,0001

 

% odnosi se na godišnju stopu događaja

Tablica 11: Analiza vremena do smrti bilo kojeg uzroka i kardiovaskularne smrti u RE-LY studiji.

 

Dabigatraneteksilat

Dabigatranetekasilat

Varfarin

 

110 mg dvaput dnevno

150 mg dvaput dnevno

 

Randomizirani ispitanici

Smrtnost svih uzroka

 

 

 

Incidencije (%)

446 (3,75)

438 (3,64)

487 (4,13)

HR naspram

0,91 (0,80; 1,03)

0,88 (0,77; 1,00)

 

varfarina (95 % CI)

 

 

 

p-vrijednost

0,1308

0,0517

 

Vaskularna smrtnost

 

 

 

Incidencija (%)

289 (2,43)

274 (2,28)

317 (2,69)

HR naspram

0,90 (0,77; 1,06)

0,85 (0,72; 0,99)

 

varfarina (95 % CI)

 

 

 

p-vrijednost

0,2081

0,0430

 

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tablice 12 - 13 sažimaju rezultate s obzirom na primarne ishode djelotvornosti i sigurnosti u relevantnim podskupinama:

Za primarni ishod djelotvornosti kod moždanog udara ili SE-a nisu identificirane podskupine (tj. dob, težina, spol, bubrežna funkcija, etnička pripadnost, itd.) s različitim relativnim rizikom u usporedbi s varfarinom.

Tablica 12: Omjer hazarda i 95 % CI za moždani udar/SE po podskupinama

Ishodna točka

Dabigatraneteksilat

Dabigatraneteksilat

 

110 mg dvaput dnevno naspram

150 mg dvaput dnevno naspram

 

varfarina

varfarina

Dob (godine)

 

 

< 65

1,10 (0,64; 1,87)

0,51 (0,26; 0,98)

65 ≤ i < 75

0,86 (0,62; 1,19)

0,67 (0,47; 0,95)

≥ 75

088 (0,66,;1,17)

0,68 (0,50; 0.92)

≥ 80

0,68 (0,44; 1,05)

0,67 (0,44; 1.02)

CrCL(mL/min)

 

 

30 ≤ i < 50

0,89 (0,61; 1,31)

0,48 (0,31; 0,76)

50 ≤ i < 80

0,91 (0,68; 1,20)

0,65 (0,47; 0,88)

≥ 80

0,81 (0,51; 1,28)

0,69 (0,43; 1.12)

Za primarni ishod sigurnosti - veliko krvarenje - postojala je interakcija učinka liječenja i dobi. Relativni rizik od krvarenja uz dabigatran u usporedbi s varfarinom se povećao s dobi. Relativni rizik bio je najviši u bolesnika ≥ 75 godina starosti. Istovremena primjena antitrombotika, ASA, ili klopidogrela približno udvostručuje stopu događaja velikih krvarenja i uz dabigatraneteksilat i varfarin. Nije bilo značajnih interakcija učinka liječenja s podskupinama bubrežne funkcije i CHADS2 skora.

Tablica 13: Omjer hazarda i 95 % CI za velika krvarenja po podskupinama

Ishodna točka

Dabigatraneteksilat

Dabigatraneteksilat

 

110 mg dvaput dnevno naspram

150 mg dvaput dnevno naspram

 

varfarina

varfarina

Dob (godine)

 

 

< 65

0,32 (0,18; 0,57)

0,35 (0,20; 0,61)

65 ≤ i < 75

0,71 (0,56; 0,89)

0,82 (0,66; 1,03)

≥ 75

1,01 (0,84; 1,23)

1,19 (0,99; 1,43)

≥ 80

1,14 (0,86; 1,51)

1,35 (1,03; 1,76)

CrCL(mL/min)

 

 

30 ≤ i < 50

1,02 (0,79; 1,32)

0,94 (0,73; 1,22)

50 ≤ i < 80

0,75 (0,61; 0,92)

0,90 (0,74; 1,09)

≥ 80

0,59 (0,43; 0,82)

0,87 (0,65; 1,17)

Primjena ASA-e

0,84 (0,69; 1,03)

0,97 (0,79; 1,18)

Primjena klopidogrela

0,89 (0,55; 1,45)

0,92 (0,57; 1,48)

RELY-ABLE (Dugoročni, multicentrični produžetak liječenja dabigatranom u bolesnika s atrijskom fibrilacijom koji su završili ispitivanje RE-LY)

Produžetak ispitivanja RE-LY (RELY-ABLE) pružio je dodatne sigurnosne informacije za kohortu bolesnika koja je nastavila primati jednaku dozu dabigatraneteksilata kao onu koja im je bila određena u ispitivanju RE-LY. Bolesnici su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE ako nisu trajno prekinuli primjenu lijeka iz ispitivanja u trenutku zaključnog posjeta u sklopu ispitivanja RE-LY. Uključeni bolesnici nastavili su primati jednaku dvostruko slijepu dozu dabigatraneteksilata koja im je nasumično dodijeljena u ispitivanju RE-LY, u trajanju do 43 mjeseca razdoblja praćenja nakon ispitivanja RE-LY (ukupni prosjek razdoblja praćenja za RE-LY + RELY-ABLE; 4,5 godine). Uključeno je 5 897 bolesnika, koji su predstavljali 49 % bolesnika prvotno nasumično odabranih za primanje dabigatraneteksilata u ispitivanju RE-LY te 86 % bolesnika koji su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE.

Tijekom dodatne 2,5 godine liječenja u ispitivanju RELY-ABLE, uz maksimalnu izloženost dulju od 6 godina (ukupna izloženost u RELY + RELY-ABLE), dugoročan profil sigurnosti dabigatraneteksilata potvrđen je za obje ispitivane doze, 110 mg dvaput dnevno i 150 mg dvaput dnevno. Nisu primijećeni novi podaci u vezi sigurnosti.

Stope ishoda, uključujući velika krvarenja i druge događaje krvarenja, odgovarale su onima zapaženim u ispitivanju RE-LY.

Pedijatrijska populacija (prevencija MU i SE kod AF)

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Pradaxe za sve podskupine pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja za odobrenu indikaciju (vidjeti dio 4.2 radi informacija o pedijatrijskoj primjeni).

Etničko porijeklo (prevencija MU i SE kod AF)

Nisu primijećene klinički značajne razlike među bijelcima, Afro-Amerikancima, osobama hispanskog porijekla, Japancima, ili Kinezima.

Klinička djelotovornost i sigurnost (liječenje DVT/PE-a)

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) kod odraslih osoba (liječenje DVT/PE-a)

Učinkovitost i sigurnost su ispitivane u RE-COVER i RE-COVER II dvama multicentričnim, randomiziranim, dvostruko slijepim, repliciranim ispitivanjima paralelnih skupina. Ova ispitivanja uspoređivala su dabigatraneteksilat (150 mg dvaput dnevno) s varfarinom (ciljni INR 2,0 - 3,0) na bolesnicima s akutnim DVT-om i/ili PE-om. Primarni cilj ovih ispitivanja bio je odrediti je li dabigatraneteksilat neinferioran varfarinu u smanjenju pojavnosti primarnog cilja koji je predstavljao zbroj rekurentnog simptomatskog DVT-a i/ili PE-a i povezanih smrti unutar razdoblja liječenja u trajanju od 6 mjeseci.

U združenim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je randomizirano 5 153 bolesnika, a 5 107 ih je liječeno.

Trajanje liječenja fiksnom dozom dabigatrana bilo je 174,0 dana bez praćenja koagulacije. Za bolesnike randomizirane na varfarin, medijan vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0 do 3,0) bio je 60,6 %.

Ispitivanja su pokazala da liječenje dabigatraneteksilatom 150 mg dvaput dnevno nije bilo inferiorno liječenju varfarinom (granica neinferiornosti za RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 za razliku rizika i 2,75 za omjer hazarda).

Tablica 14: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva učinkovitosti (VTE je zbroj DVT-a i/ili PE-a) do kraja razdoblja nakon liječenja za združena ispitivanja RE-COVER i RE-COVER II

 

Dabigatraneteksilat

Varfarin

 

150 mg dvaput dnevno

 

 

Liječeni bolesnici

Rekurentni

 

 

simptomatski VTE i

68 ( 2,7 %)

62 ( 2,4 %)

smrt povezana s VTE-

 

 

om

 

 

Omjer hazarda naspram

 

 

varfarina

1,09

 

(interval pouzdanosti

(0,77; 1,54)

 

95%)

 

 

Sekundarni ciljevi

 

 

učinkovitosti

 

 

Rekurentni

 

 

simptomatski VTE i

109 (4,3 %)

104 (4,1 %)

smrti svih uzroka

 

 

Interval pouzdanosti

3,52; 5,13

3,34; 4,91

95%

 

 

Simptomatski DVT

45 (1,8 %)

39 (1,5 %)

Interval pouzdanosti

1,29, 2,35

1,09; 2,08

95%

 

 

Simptomatski PE

27 (1,1 %)

26 (1,0 %)

Interval pouzdanosti

0,70; 1,54

0,67; 1,49

95%

 

 

Smrti povezane s VTE-

4 (0,2 %)

3 (0,1 %)

om

 

 

Interval pouzdanosti

0,04; 0,40

0,02; 0,34

95%

 

 

Smrti svih uzroka

51 (2,0 %)

52 (2,0 %)

Interval puzdanosti95%

1,49; 2,62

1,52; 2,66

Etničko porijeklo (liječenje DVT/PE-a)

Nisu primijećene klinički značajne etničke razlike među bolesnicima pripadnicima bjelačkog, afro-američkog, hispanskog, japanskog ili kineskog porijekla.

Pedijatrijska skupina (liječenje DVT/PE-a)

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s Pradaxom u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje DVT/PE-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika i farmakodinamika dabigatraneteksilata primjenjivanog dvaput dnevno tri uzastopna dana (ukupno 6 doza) na kraju standardnog antikoagulacijskog liječenja ocjenjivane su u otvorenom ispitivanju sigurnosti i podnošljivosti na 9 stabilnih adolescenata (12 do < 18 godina). Svi bolesnici primili su početnu oralnu dozu od 1,71 (± 10%) mg/kg dabigatraneteksilata (80 % doze za odrasle od 150 mg/70 kg prilagođeno bolesnikovoj težini). Na osnovi koncentracija dabigatrana i kliničke ocjene, doza je naknadno modificirana do ciljne doze od 2,14 (± 10 %) mg/kg dabigatraneteksilata (100 % doze za odrasle prilagođene bolesnikovoj težini). Kod toliko malog broja adolescenata, kapsule dabigatraneteksilata su se očigledno dobro podnosile sa samo tri blage i prolazne gastrointestinalne nuspojave koje su prijavila dva bolesnika. Prema relativno niskom izlaganju, koagulacija nakon

72 sata (s pretpostavkom minimalne vrijednosti dabigatrana pri stanju ravnoteže ili blizu stanja ravnoteže) bila je samo blago produljena uz aPTT maksimalno 1,60 puta, ECT 1,86 puta, odnosno Hemoclot® TT (Anti-FIIa) 1,36 puta. Koncentracije dabigatrana u plazmi primijećene nakon 72 sata bile su relativno niske, između 32,9 ng/mL i 97,2 ng/mL u konačnim dozama između 100 mg i 150 mg (prosječna doza normalizirala je ukupnu koncentraciju dabigatrana u plazmi od 0,493 ng/mL/mg).

Klinička učinkovitost i sigurnost (prevencija DVT/PE-a)

Prevencija rekurentne duboke venske tromboze (DVT)i plućne embolije (PE) kod odraslih (prevencija DVT/PE-a)

Dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja paralelnih skupina prevedena su na bolesnicima koji su porethodno bili liječeni antikoagulacijskom terapijom. RE-MEDY, varfarinom kontrolirano ispitivanje, je uključivalo bolesnike koji su se već liječili 3 do 12 mjeseci s potrebom daljnjeg antikoagulacijskog liječenja a RE-SONATE, placebom kontrolirano ispitivanje, je uključivalo bolesnike koji su se već liječili 6 do 18 mjeseci antagonistima vitamina K.

Cilj isptivanja RE-MEDY bio je usporediti sigurnost i učinkovitost oralnog dabigatraneteksilata (150 mg dvaput dnevno) s varfarinom (ciljni INR 2,0 - 3,0) u dugotrajnom liječenju i prevenciji rekurentnog, simptomatskog DVT-a i/ili PE-a. Ukupno je bilo randomizirano 2 866 bolesnika, a 2 856 bolesnika je bilo liječeno. Trajanje liječenja dabigatraneteksilatom variralo je od 6 do 36 mjeseci (medijan 534,0 dana). Za bolesnike randomizirane na varfarin, medijan vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0 - 3,0) bio je 64,9 %.

RE-MEDY je pokazao da liječenje dabigatraneteksilatom 150 mg dvaput dnevno nije bilo inferiorno varfarinu (granica neinferiornosti: 2,85 za omjer hazarda i 2,8 za razliku hazarda).

Tablica 15 Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva učinkovitosti (VTE je zbroj DVT-a i/ili PE-a) do kraja razdoblja nakon liječenja za ispitivanje RE-MEDY

 

Dabigatraneteksilat

Varfarin

 

150 mg dvaput

 

 

dnevno

 

 

 

 

 

 

 

Liječeni bolesnici

Rekurentni simptomatski VTE i smrt

26 (1,8 %)

18 (1,3 %)

povezana s VTE-om

 

 

Omjer hazarda naspram varfarina

1,44

 

(interval pouzdanosti 95%)

(0,78; 2,64)

 

Granica neinferiornosti

2,85

 

Bolesnici s događajem nakon 18

mjeseci

 

 

Kumulativni rizik nakon

1,7

1,4

18 mjeseci (%)

 

 

Razlika rizika naspram varfarina (%)

0,4

 

 

 

 

Interval pouzdanosti 95%

 

 

Granica neinferiornosti

2,8

 

Sekundarni ciljevi učinkovitosti

 

 

Rekurentni simptomatski VTE i smrti

42 (2,9 %)

36 (2,5 %)

svih uzroka

 

 

Interval pouzdanosti 95 %

2,12; 3,95

1,77; 3,48

Simptomatski DVT

17 (1,2 %)

13 (0,9 %)

Interval pouzdanosti 95 %

0,69; 1,90

0,49; 1,55

Simptomatski PE

10 (0,7 %)

5 (0.4 %)

Interval pouzdanosti 95 %

0,34; 1,28

0,11; 0,82

Smrti povezane s VTE-om

1 (0,1 %)

1 (0,1 %)

Interval pouzdanosti 95 %

0,00; 0,39

0,00; 0,39

Smrti svih uzroka

17 (1,2 %)

19 (1,3 %)

Interval pouzdanosti 95 %

0,69; 1,90

0,80; 2,07

Cilj ispitivanja RE-SONATE bio je ocijeniti superiornost dabigatraneteksilata u odnosu na placebo radi prevencije rekurentnog simptomatskog DVT-a kod bolesnika koji su već završili 6-18 mjeseci liječenja VKA-om. Ciljano liječenje bilo je 6 mjeseci dabigatraneteksilata 150 mg dvaput dnevno bez potrebe za praćenjem.

RE-SONATE je pokazao da je dabigatranetekislat bio superioran placebu u prevenciji rekurentnih simptomatskih događaja DVT/PE-a uključujući neobjašnjene smrti, sa smanjenjem rizika s 5,6% na 0,4% (smanjenje relativnog rizika 92% temeljeno na omjera hazarda) tijekom razdoblja liječenja (p < 0,0001). Sve sekundarne analize kao i analize osjetljivosti primarnog cilja i svih sekundarnih ciljeva pokazale su superiornost dabigatraneteksilata u odnosu na placebo.

Ispitivanje je uključivalo opservacijsko razdoblje praćenja u trajanju 12 mjeseci nakon prekida liječenja. Nakon prekida primjene lijeka iz ispitivanja učinak se održao do kraja razdoblja praćenja, što ukazuje da je učinak dabigatraneteksilata iz početnog liječenja bio zadržan. Nije bio primijećen povratni učinak. Na kraju praćenja stopa VTE događaja kod bolesnika liječenih dabigatraneteksilatom bila je 6,9 % naspram 10,7 % u skupini na placebu (omjer hazarda 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p = 0,0082).

Tablica 16: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva učinkovitosti (VTE je zbroj DVT-a i/ili PE-a) do kraja razdoblja nakon liječenja za ispitivanje RE-SONATE.

 

 

Dabigatraneteksilat

Placebo

 

 

150 mg dvaput dnevno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liječeni bolesnici

 

Rekurentni

 

 

 

simptomatski VTE i

 

3 (0,4 %)

37 (5,6 %)

povezane smrti

 

 

 

Omjer hazarda naspram

 

 

placeba

 

0,08

 

(interval pouzdanosti

 

(0,02; 0,25)

 

95%)

 

 

 

p-vrijednost

za

< 0,0001

 

superiornost

 

 

 

 

 

Sekundarni ciljevi

 

 

 

učinkovitosti

 

 

 

Rekurentni

 

 

 

simptomatski VTE i

 

3 (0,4 %)

37 (5,6 %)

smrti svih uzroka

 

 

 

Interval pouzdanosti

 

0,09; 1,28

3,97; 7,62

95%

 

 

 

 

Simptomatski DVT

 

2 (0,3 %)

23 (3,5 %)

Interval pouzdanosti

 

0,04; 1,06

2,21; 5,17

95%

 

 

 

 

Simptomatski PE

 

1 (0,1 %)

14 (2,1 %)

Interval pouzdanosti

 

0,00; 0,82

1,16; 3,52

95%

 

 

 

 

Smrti povezane s VTE-

0 (0)

0 (0)

om

 

 

 

 

Inteval pouzdanosti

 

0,00; 0,54

0,00; 0,56

95%

 

 

 

 

Neobjašenjene smrti

 

0 (0)

2 (0,3 %)

Interval pouzdanosti

 

0,00; 0,54

0,04; 1,09

95%

 

 

 

 

Smrti svih uzroka

 

0 (0)

2 (0,3 %)

Interval pouzdanosti

 

0,00; 0,54

0,04; 1,09

95%

 

 

 

 

Etničko porijeklo (prevencija DVT/PE-a)

Nisu primijećene klinički značajne etničke razlike među bolesnicima pripadnicima bjelačkog, afro-američkog, hispanskog, japanskog, ili kineskog porijekla.

Pedijatrijska skupina (prevencija DVT/PE-a)

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Pradaxa u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje DVT/PE-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Klinička ispitivanja prevencije tromboembolije kod bolesnika s umjetnim srčanim zaliscima

U isptivanju faze II, dabigatraneteksilat i varfarin ispitani su na ukupno 252 bolesnika koji su bili nedavno podvrgnuti kirurškom zahvatu ugradnje mehaničkog zaliska (tj. u sklopu aktualne hospitalizacije) kao i u bolesnika koji su prošli postupak ugradnje mehaničkog srčanog zaliska prije više od tri mjeseca. Primijećeno je više slučajeva tromboembolijskih događaja (uglavnom moždani udari i simptomatska/asimptomatska tromboza umjetnog zaliska) te više događaja krvarenja uz dabigatraneteksilat nego uz varfarin. Kod bolesnika u ranom postoperativnom razdoblju veliko krvarenje manifestiralo se uglavnom u obliku hemoragijskih perikardijalnih efuzija, osobito kod bolesnika koji su počeli s primjenom dabigatraneteksilata u ranoj fazi (tj. 3. dan) nakon kirurškog zahvata ugradnje umjetnog srčanog zaliska (vidjeti dio 4.3).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon peroralne primjene, dabigatraneteksilat brzo se i potpuno pretvara u dabigatran, aktivan oblik u plazmi. Cijepanje predlijeka dabigatraneteksilata, putem hidrolize katalizirane esterazom, u aktivni dabigatran je dominantna metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon peroralne primjene Pradaxe je oko 6,5 %.

Nakon peroralne primjene Pradaxe u zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi karakteriziran je naglim povećanjem koncetracija u plazmi s Cmax postignutim u roku 0,5 i 2,0 sata nakon primjene.

Apsorpcija

Ispitivanje postoperativne apsorpcije dabigatraneteksilata, 1 - 3 sata nakon zahvata, pokazalo je relativno sporu apsorpciju u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca, s uravnoteženim profilom koncentracija-vrijeme, bez visokih vršnih koncentracija u plazmi. Vršne koncetracije u plazmi postižu se 6 sati nakon primjene u postoperativnom razdoblju, uslijed učinaka anestezije, gastrointestinalne pareze i samog zahvata, nezavisno od formulacije oralnog lijeka. Pokazalo se, u daljnjem ispitivanju, da je usporena i odgođena apsorpcija obično prisutna samo na dan zahvata. Sljedećih dana apsorpcija dabigatrana je brza, s najvišim koncentracijama u plazmi postignutim 2 sata nakon primjene lijeka.

Hrana ne utječe na bioraspoloživost dabigatraneteksilata, ali odgađa vrijeme do postizanja vršnih koncentracija u plazmi za 2 sata.

Oralna bioraspoloživost može se povećati za 75 % nakon jednokratne doze i 37 % pri stanju dinamičke ravnoteže u usporedbi s referentnom formulacijom u kapsuli kada se pelete uzimaju bez hidroksipropilmetilceluloznog (HPMC) tijela kapsule. Stoga, integritet HPMC kapsula uvijek mora biti sačuvan u kliničkoj primjeni kako bi se izbjeglo neželjeno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata. Stoga je potrebno savjetovati bolesnicima da ne otvaraju kapsule i ne uzimaju same pelete (npr. raspršene po hrani ili piću) (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Opažen je nizak (34 - 35 %), o koncentraciji neovisan, stupanj vezivanja dabigatrana za proteine ljudske plazme. Volumen distribucije dabigatrana od 60 - 70 L prelazi volumen ukupne tjelesne tekućine i ukazuje na umjerenu raspodjelu dabigatrana u tkiva.

Cmax i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme proporcionalni su dozi. Koncentracije dabigatrana u plazmi pokazale su bieksponencijalni pad, s prosječnim terminalnim poluvijekom od 11 sati u zdravih starijih osoba. Nakon višestrukih doza opažen je terminalni poluvijek od oko 12 – 14 sati. Poluvijek nije zavisio od doze. Poluvijek se produljuje ako je bubrežna funkcija oštećena sukladno prikazanom u tablici 17.

Biotransformacija

Metabolizam i ekskrecija dabigatrana ispitivani su nakon jednokratne intravenske doze radioaktivno označenog dabigatrana u zdravih muških ispitanika. Nakon intravenske doze, radioaktivnost vezana za

dabigatran eliminirana je primarno urinom (85 %). Stolicom je izlučeno 6 % primijenjene doze. Tijekom 168 sati, nakon doze, ukupno je izlučeno 88 - 94 % primijenjene radioaktivnosti. Dabigatran je podložan konjugaciji kojom nastaju farmakološki aktivni acilglukuronidi. Postoje četiri pozicijska izomera,1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, svaki odgovara za manje od 10 % ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se naći samo uz visoko osjetljive analitičke metode. Dabigatran se eliminira primarno u nepromijenjenom obliku u urinu, brzinom od oko 100 mL/min, što odgovara brzini glomerularne filtracije.

Posebne populacije

Insuficijencija bubrega

U ispitivanjima faze I izloženost (AUC) dabigatranu nakon peroralne primjene Pradaxe je oko 2,7 puta veća u dobrovoljaca s umjerenom renalnom insuficijencijom (CrCL između 30 – 50 mL/min) nego u osoba s očuvanom bubrežnom funkcijom.

U malog broja dobrovoljaca s teškom renalnim insuficijencijom (CrCL 10 - 30 mL/min), izloženost (AUC) dabigatranu bila je oko 6 puta veća, a poluvijek je bio oko 2 puta dulji nego u populaciji bez insuficijencije bubrega (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Tablica 17. Poluvijek dabigatrana kod zdravih dobrovoljaca i bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Brzina glomerularne filtracije

Geometrijska srednja vrijednost (gCV%; raspon)

(CrCL) [mL/min]

poluvijek [h]

≥ 80

13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)

50-< 80

15,3 (42,7 %;11,7-34,1)

30-< 50

18,4 (18,5 %;13,3-23,0)

< 30

27,2(15,3 %; 21,6-35,0)

Osim toga, izloženost dabigatranu (pri najnižoj i vršnoj koncentraciji) bila je procijenjena u prospektivnom, otvorenom, randomiziranom farmakokinetičkom ispitivanju u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF) i teškim oštećenjem bubrega (definiranim kao klirens kreatinina [CrCl] 15-30 ml/min) koji su primali dabigatran eteksilat u dozi od 75 mg dvaput dnevno. Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrijednosti najniže koncentracije od 155 ng/ml (gCV od 76,9 %), izmjerene neposredno prije primjene sljedeće doze i geometrijske srednje vrijednosti vršne koncentracije od 202 ng/ml (gCV od 70,6 %) izmjerene dva sata nakon primjene zadnje doze.

Klirens dabigatrana hemodijalizom ispitivan je na 7 bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega (ESRD) bez fibrilacije atrija. Dijaliza je provedena s brzinom protoka dijalizata od 700 mL/min, u trajanju četiri sata, te sa brzinom protoka krvi od ili 200 mL/min ili 350 - 390 mL/min. Ovo je rezultiralo uklanjanjem 50 % do 60 % koncentracija dabigatrana, po istom redoslijedu. Količina lijeka koji se očistio dijalizom proporcionalna je brzini protoka krvi do brzine protoka od 300 mL/min. Antikoagulacijska aktivnost dabigatrana se smanjila sa sniženjem koncentracija u plazmi, a postupak nije utjecao na odnos PK/PD.

Medijan CrCL u ispitanika u studiji RE-LY bio je 68,4 mL/min. Gotovo polovina (45,8 %) ispitanika imala je CrCL > 50-< 80 mL/min. Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCL između

30-50 mL/min) imali su prosječno 2,29 puta i 1,8 puta više koncentacije dabigatrana u plazmi prije i poslije doziranja u usporedbi s bolesnicima bez oštećenja bubrega (CrCL ≥ 80 mL/min).

Medijan CrCL u ispitivanju RE-COVER bio je 100,4 mL/min. 21,7 % bolesnika imalo je blago oštećenje bubrega (CrCL > 50 - < 80 mL/min) i 4,5% bolesnika imalo je umjereno oštećenje bubrega (CrCL između 30 i 50 mL/min). Bolesnici s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega imali su, pri stanju ravnoteže, prosječno 1,8 puta odnosno 3,6 puta više koncentracije dabigatrana u plazmi prije doziranja, u usporedbi s bolesnicima s CrCL > 80 mL/min. Slične vrijednosti za CrCL pronađene su i u isptivanju RE-COVER II.

Medijani CrCL u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE bili su 99,0 mL/min odnosno

99,7 mL/min,. 22,9 % i 22,5 % bolesnika imalo je CrCL > 50 -< 80 mL/min, a 4,1 % i 4,8 % imalo je CrCL između 30 i 50 mL/min u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE.

Stariji bolesnici

Posebna farmakokinetička ispitivanja faze I na starijim ispitanicima pokazala su porast u AUC od 40 do 60 % i porast Cmax veći od 25 % u usporedbi s mladim ispitanicima.

Učinak dobi na izloženost dabigatranu potvrđen je u RE-LY studiji, s oko 31 % višim najnižim koncentracijama u bolesnika ≥ 75 godina i za oko 22 % nižim najnižim vrijednostima u bolesnika < 65 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi između 65 i 75 godina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetre

Nisu primijećene promjene izloženosti dabigatranu u 12 ispitanika s umjerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u usporedbi s 12 kontrolnih ispitanika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Tjelesna težina

Minimalne koncentracije dabigatrana bile su oko 20 % niže u bolesnika s tjelesnom težinom > 100 kg u usporedbi s 50 - 100 kg. Većina (80,8 %) ispitanika bila je u kategoriji ≥ 50 kg i < 100 kg bez jasno vidljivih razlika u pogledu koncentracija dabigatrana (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Kliničko iskustvo s bolesnicima < 50 kg je ograničeno.

Spol

Žene s fibrilacijom atrija imale su u prosjeku 30% više minimalne koncentracije kao i koncentracije nakon doziranja. Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Etničko porijeklo

Nisu primijećene klinički relevantne međuetničke razlike u skupinama bolesnika bijelaca, Afro- Amerikanaca, osoba hispanskog porijekla, Japanaca, ili Kineza, s obzirom na farmakokinetiku i farmakodinamiku dabigatrana.

Farmakokinetičke interakcije

Predlijek dabigatraneteksilat, ali ne i dabigatran, supstrat je efluksnog prijenosnika P-gp. Stoga je ispitivana istodobna primjena s inhibitorima (amiodaron, verapamil, klaritromicin, kinidin, dronedaron, tikagrelor i ketokonazol) i induktorima (rifampicin) P-gp prijenosnika (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).

In vitro ispitivanja interakcija nisu pokazala inhibiciju ili indukciju osnovnih izoenzima citokroma P450. Ovo je potvrđeno in vivo ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima, u kojih nisu uočene interakcije dabigatrana i: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija P-g prijenosnika) i diklofenaka (CYP2C9).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci o sigurnosnoj farmakologiji, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti nisu ukazali na potencijalan rizik za ljude.

Učinci primjećeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza bili su uzrokovani pretjeranim farmakodinamičkim učinkom dabigatrana.

Učinak na žensku plodnost primijećen je u obliku smanjenja implantacija te porasta predimplantacijskih gubitaka pri 70 mg/kg (5-struko veća izloženost nego u bolesnika). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5 do 10-struko viša razina izloženosti nego u bolesnika), primijećeni su smanjenje težine tijela fetusa i njegove vitalnosti, zajedno s porastom fetalnih promjena na štakorima i kunićima. U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju, zabilježen je porast fetalnog mortaliteta pri dozama toksičnim za ženke (doza koja odgovara 4-struko višoj razini izloženosti od one zabilježene u bolesnika).

U ispitivanjima doživotne toksičnosti na štakorima i miševima nije bilo dokaza tumorogenog potencijala dabigatrana pri maksimalnim dozama do 200 mg/kg.

Dabigatran, aktivni dio dabigatraneteksilatmesilata, se zadržava u okolišu.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

tartaratna kiselina

arapska guma

hipromeloza

dimetikon 350

talk

hidroksipropilceluloza

Ovojnica kapsule

karagenan

kalijev klorid

titanijev dioksid

indigo karmin (E 132)

hipromeloza

Crna tinta za označavanje

šelak

željezov oksid, crni (E172)

kalijev hidroksid

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

Blister i boca: 3 godine

Nakon prvog otvaranja boce, lijek se mora upotrijebiti u roku 4 mjeseca.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Blister

Čuvati u originalnom pakiranju, radi zaštite od vlage.

Boca

Čuvati u originalnom pakiranju, radi zaštite od vlage. Čuvati bocu čvrsto zatvorenu.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Kutije s 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1tvrdom kapsulom, višestruko pakiranje koje sadrži 3 pakiranja sa 60 x 1 tvrdom kapsulom (180 tvrdih kapsula) i višestruko pakiranje koje sadrži 2 pakiranja s 50 x 1 tvrdom kapsulom (100 tvrdih kapsula) u perforiranim aluminijskim blisterima djeljivim na jedinične doze. Nadalje, kutija sadrži 6 blister stripova (60 x 1) u bijelim perforiranim aluminijskim blisterima djeljivim na jedinične doze.

Polipropilenska boca s navojnim zatvaračem koja sadrži 60 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prilikom uzimanja Pradaxa kapsule iz blister pakiranja, potrebno je držati se sljedećih uputa:

Pojedini blister je po perforaciji potrebno otkinuti od blister pločice.

Stražnju foliju je potrebno odvojiti te se kapsula može izvaditi.

Tvrde kapsule se ne smiju gurati kroz blister foliju.

Blister folija se smije odvojiti tek kada je potrebno uzeti kapsulu.

Prilikom uzimanja tvrde kapsule iz boce, molimo obratite pažnju na sljedeću uputu:

Zatvarač se otvara pritiskanjem i okretanjem.

Nakon vađenja kapsule, zatvarač je potrebno smjesta vratiti na bocu i bocu čvrsto zatvoriti.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/442/009

EU/1/08/442/010

EU/1/08/442/011

EU/1/08/442/012

EU/1/08/442/013

EU/1/08/442/016

EU/1/08/442/019

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. ožujka 2008.

Datum posljednje obnove: 17. siječnja 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept