Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pravafenix (fenofibrate / pravastatin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - C10BA03

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaPravafenix
ATK šifraC10BA03
Tvarfenofibrate / pravastatin
ProizvođačLaboratoires SMB S.A.

1.NAZIV LIJEKA

Pravafenix 40 mg/160 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 40 mg pravastatinnatrija i 160 mg fenofibrata.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka tvrda kapsula sadrži 19 mg laktoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Tvrda kapsula, svijetlozelenog tijela i maslinastozelene kapice koja sadrži voštanu masu bijelo-bež boje i tabletu.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Pravafenix je indiciran kao dodatak prehrani i za druge nefarmakološke tretmane (npr. vježbanje, smanjenje tjelesne težine), za liječenje mješovite hiperlipidemije u odraslih bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom s ciljem smanjenja triglicerida i povećanja kolesterola visoke gustoće (HDL-C) kod kojih se razine kolesterola niske gustoće (LDL-C) odgovarajuće kontroliraju liječenjem monoterapijom pravastatinom u dozi od 40 mg.

4.2Doziranje i način primjene

Prije započinjanja liječenja Pravafenixom potrebno je isključiti sekundarne uzroke kombinirane dislipidemije, a bolesnike treba staviti na standardnu dijetu za snižavanje kolesterola i triglicerida s kojom se treba nastaviti tijekom liječenja.

Doziranje

Preporučena doza je jedna kapsula na dan. Dijetalne restrikcije započete prije terapije treba nastaviti.

Odgovor na terapiju mora se nadzirati određivanjem vrijednosti lipida u serumu. Nakon liječenja Pravafenixom slijedi brzo smanjenje razina lipida u serumu, ali liječenje treba prekinuti ako se ne postigne odgovarajući odgovor unutar tri mjeseca.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (> 65 godina)

Odluku o početku liječenja Pravafeniksom treba donijeti nakon što se procijeni funkcija bubrega (vidjeti dio 4.4 Poremećaji bubrega i mokraćnih puteva). Dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti

Pravafenixa u bolesnika >75 godina starosti, stoga je nužan oprez.

Oštećenje bubrega

Pravafenix je kontraindiciran u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega (definirano kao klirens kreatinina < 60 ml/min) (vidjeti dio 4.3.).

Promjena doziranja nije nužna u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega.

Oštećenje jetre

Pravafenix se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre, a kontraindiciran je u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3). Kod bolesnika s blagim oštećenjem jetre nije potrebna prilagodba doziranja.

Pedijatrijska populacija (< 18 godina)

Nema relevantne primjene Pravafenixa u pedijatrijskoj populaciji (< 18 godina) za indikaciju miješane dislipidemije (vidjeti dio 4.3).

Način primjene

Peroralna primjena.

Preporučena doza je jedna kapsula dnevno uzeta uz večernji obrok. Budući se lošije apsorbira na prazan želudac, Pravafenix treba uvijek uzimati s hranom (vidjeti dijelove 4.5. i 5.2).

4.3Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Teško oštećenje jetre uključujući bilijarnu cirozu ili aktivnu bolest jetre uključujući neobjašnjivo stalna povišenja testova jetrene funkcije (uključujući povišenje transaminaza u serumu) koja premašuju 3 puta gornju granicu normale (GGN) (vidjeti dio 4.4).

-Djeca i adolescenti (u dobi ispod 18 godina)

-Umjereno do teško oštećenje bubrega (definiran kao procijenjeni klirens kreatinina < 60 ml/min).

-Poznata fotoalergija ili fototoksična reakcija tijekom liječenja fibratima ili ketoprofenom.

-Bolest žučnog mjehura (vidjeti dio 4.4).

-Kronični ili akutni pankreatitis s izuzetkom akutnog pankreatitisa zbog teške hipertrigliceridemije

(vidjeti dio 4.4).

-Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

-Osobna anamneza miopatije i/ili rabdomiolize sa statinima i/ili fibratima, ili potvrđeno povišenje kreatinin-fosfokinaze (CK) u serumu 5 puta iznad GGN tijekom prethodnog liječenja statinom

(vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Farmakokinetička svojstva Pravafenixa nisu potpuno identična svojstvima istodobno primjenjivanih postojećih monoterapija kada se uzimaju s masnim obrokom ili natašte. Bolesnici se ne bi smjeli prebacivati sa istodobne primjene odvojenih lijekova fenofibrata i pravastatina na primjenu Pravafenixa (vidjeti dio 5.2).

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Kao i ostali lijekovi koji snizuju lipide, pravastatin ili fenofibrat bili su povezani s nastupom mialgije, miopatije i vrlo rijetko rabdomiolizom, s ili bez sekundarne insuficijencije bubrega. Rabdomioliza je akutno stanje skeletnih mišića s mogućim smrtnim ishodom, koje se može razviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja, a karakteriziraju ga masivna destrukcija mišića povezana s velikim povišenjem CK (obično > 30 ili 40 puta GGN) koje dovodi do mioglobinurije.

Rizik mišićne toksičnosti povećan je kada se fibrat i inhibitor 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-KoA) reduktaze primjenjuju zajedno. Miopatiju se mora uzeti u obzir kod bilo kojeg bolesnika u kojeg su se pojavili neobjašnjivi mišićni simptomi poput boli ili osjetljivosti, mišićne slabosti ili mišićnih grčeva. U takvim slučajevima mora se mjeriti razine CK (vidjeti dolje).

Slijedom navedenog potrebno je pažljivo procijeniti omjer korist/rizik primjene Paravafenixa prije početka liječenja, a bolesnike treba nadzirati na bilo kakve znakove mišićne toksičnosti. Određeni predisponirajući faktori poput dobi > 70 godina, oštećenja bubrega, oštećenja jetre, hipotireoidizma, osobne anamneze mišićne toksičnosti sa statinom ili fibratom, nasljednih mišićnih poremećaja u

osobnoj ili obiteljskoj anamnezi ili alkoholizma mogu povećati rizik od mišićne toksičnosti, stoga je u ovih bolesnika indicirano mjerenje CK prije započinjanja kombinirane terapije (vidjeti dolje).

Pravastatin se ne smije primjenjivati istodobno sa sistemskom fusidatnom kiselinom. Postoje prijave o rabdomiolizi (uključujući neke sa smrtnim ishodom) u bolesnika koji su primali ovu kombinaciju (vidjeti dio 4.5). U bolesnika u kojih je primjena sistemske fusidatne kiseline smatra neophodnom, liječenje statinom mora se prekinuti za cijelo vrijeme liječenja fusidatnom kiselinom. Bolesnicima treba savjetovati da odmah potraže liječnički pomoć ako osjete bilo kakve simptome mišićne slabosti, boli ili osjetljivosti.

Terapija statinom može se ponovno započeti sedam dana nakon posljednje doze fusidatne kiseline. U iznimnim okolnostima, kada je potrebna produžena primjena sistemske fusidatne kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, potrebu za istodobnom primjenom pravastatina i fusidatne kiseline treba razmotriti od slučaja do slučaja i pod strogim liječničkim nadzorom.

Prije početka liječenja

Prije početka terapije potrebno je izmjeriti razine KF. Početne razine CK mogu biti korisne kao referentne u slučaju kasnijeg povećanja tijekom kombinirane terapije. Izmjerene, razine CK treba tumačiti u kontekstu drugih mogućih faktora koji mogu uzrokovati prolazno oštećenje mišića, poput iscrpljujuće tjelovježbe ili mišićne traume, te po potrebi mjerenje ponoviti.

Ako su razine CK na početku liječenja značajno povišene > 5 puta GGN, rezultate treba kontrolirati nakon 5-7 dana. Ako su vrijednosti i dalje povišene s liječenjem se ne smije započeti (vidjeti dio 4.3).

Tijekom liječenja

Rutinsko praćenje CK sistematski se preporučuje svaka 3 mjeseca tijekom prvih 12 mjeseci kombinirane terapije, a nakon toga odluku o daljnjim kontrolama treba prepustiti liječniku specijalisti. Bolesnike treba savjetovati da odmah prijave neobjašnjivu mišićnu bol, osjetljivost, slabost ili grčeve. U tim slučajevima potrebno je mjeriti razine KF.

Ako se utvrdi i mjerenjem potvrdi znatno povišena razina CK (> 5 puta GGN), terapija Pravafenixom se mora prekinuti. Prekid liječenja treba također razmotriti kada su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevnu nelagodu (bez obzira razine KF). Ako se u ovih bolesnika sumnja na nasljednu mišićnu bolest ne preporučuje se ponovni početak terapije Pravafenixom.

Tijekom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo rijetko je prijavljena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM, engl. immune-mediated necrotizing myopathy). IMNM je klinički karakterizirana perzistentnom slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze u serumu, koje se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom.

Poremećaji jetre i žuči

Kao i s drugim lijekovima za snižavanje lipida u nekih bolesnika liječenih pravastatinom ili fenofibratom prijavljeno je blago povišenje razina transaminaza. U većini slučajeva razine jetrenih transaminaza vratile su se na početne vrijednosti bez potrebe prekidanja liječenja.

Preporučuje se praćenje razina transaminaza svaka 3 mjeseca tijekom prvih 12 mjeseci liječenja, a nakon toga odluku o daljnjim kontrolama treba prepustiti liječniku specijalisti.

Posebnu pažnju treba posvetiti bolesnicima kod kojih se razvije povišenje razina transaminaza, a terapiju treba prekinuti ako povišenja aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) premaše 3 puta GGN i ostanu povišene.

Nužan je oprez kada se Pravafenix primjenjuje bolesnicima koji u anamnezi imaju bolest jetre ili obilno konzumiraju alkohol.

Pankreatitis

Pankreatitis je prijavljen u bolesnika koji su uzimali fenofibrat ili pravastatin (vidjeti dio 4.3). On može nastati kao posljedica neuspjeha djelotvornosti lijeka u bolesnika s teškom

hipertrigliceridemijom, izravnog učinka lijeka ili kao sekundarni fenomen posredovan kroz opstrukciju bilijarnog trakta zbog kamenca ili mulja.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Pravafenix je kontraindiciran kod umjerenog do teškog oštećenja bubrega (dio 4.3).

Na pročetku liječenja preporučuje se učiniti sustavnu procjenu klirensa kreatinina, te njegovu kontrolu svaka 3 mjeseca tijekom prvih 12 mjeseci kombinirane terapije, a nakon toga odluku o daljnjim kontrolama treba prepustiti liječniku specijalisti.

Liječenje treba prekinuti u slučaju procijenjenog klirensa kreatinina < 60 ml/min.

Intersticijska bolest pluća

Prijavljeni su iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća tijekom s nekim statinima, naročito s dugotrajnom terapijom (vidjeti dio 4.8). Osobitosti koje se javljaju mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg zdravlja (umor, gubitak na težini i vrućica). Ako se sumnja da se u bolesnika razvila intersticijska bolest pluća, terapija Pravafenixom mora se prekinuti.

Kolelitijaza

Fenofibrat može povećati izlučivanje kolesterola u žuč, što može dovesti do kolelitijaze. Ako se sumnja na kolelitijazu indicirano je učiniti pretrage žučnog mjehura. Ako se nađu žučni kamenci treba prekinuti primjenu Pravafenixa.

Venotromboembolijski događaji

U ispitivanju FIELD prijavljeno je statistički značajano povećanje incidencije plućne embolije (0,7% u placebo skupini naspram 1,1% u skupini na fenofibratu; p=0,022) i statistički neznačajno povećanje duboke venske tromboze (placebo 1,0% 48/4900 bolesnika) naspram fenofibrata 1,4% (67/4895); p=0,074. Povećan rizik od venskih trombotičkih događaja mogu biti povezani s povećanjem razine hemocisteina, faktora rizika za trombozu i drugih neutvrđenih faktora. Klinički značaj navedenog još nije jasan. Stoga je nužan oprez u bolesnika koji u anamnezi imaju plućnu emboliju.

Šećerna bolest

Neki dokazi govore u prilog da statini kao skupina lijekova podižu glukozu u krvi i u nekih bolesnika, kod kojih postoji visoki rizik za nastanak šećerne bolesti u budućnosti, mogu uzrokovati razinu hiperglikemije koja zahtijeva odgovarajuće liječenje šećerne bolesti. Budući da je korist statina u smanjenu vaskularnog rizika puno veća od rizika razvoja dijabetesa, ovo ne treba biti razlog za prekid liječenja statinima. Rizične bolesnike (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti klinički i laboratorijski prema nacionalnim smjernicama.

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, deficijencijom Lapp-laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija za Pravafenix; ipak istodobna primjena djelatnih tvari u bolesnika tijekom kliničkih ispitivanja nije rezultiralo bilo kakvim neočekivanim interakcijama. Sljedeće tvrdnje odražavaju dostupne za svaku djelatnu tvar posebno (fenofibrat i pravastatin).

Interakcije značajne za pravastatin

Kolestiramin/kolestipol

Istodobna primjena rezultirala je približno 40 do 50%-tnim smanjenjem bioraspoloživosti pravastatina. Nije bilo klinički značajnog smanjenja bioraspoloživosti ili terapijskog učinka kada se pravastatin primijenio jedan sat prije ili četiri sata nakon kolestiramina ili jedan sat prije kolestipola.

Ciklosporin

Istodobna primjena pravastatina i ciklosporina dovodi do povećanja od približno 4 puta većoj sistemsoj izloženosti pravastatinu. Međutim u nekih bolesnika ovo povećanje izloženosti pravastatinu može biti veće. Preporučuje se kliničko i laboratorijsko praćenje bolesnika koji primaju ovu kombinaciju lijekova.

Lijekovi koji se metaboliziraju putem citokroma P450

Pravastatin se ne metabolizira u klinički značajnom opsegu putem sustava citokroma P450. To je razlog zbog kojeg se lijekovi koji se metaboliziraju putem ili inhibiraju sustav citokroma P450 mogu dodavati stabilnom režimu pravastatina bez da to uzrokuje značajne promjene razina pravastatina u plazmi, kao što je viđeno s drugim statinima. Odsustvo značajne farmakokinetičke interakcije s pravastatinom posebno je dokazana za nekoliko lijekova, posebice one koji su supstrati/inhibitori CYP3A4 npr. diltiazem, verapamil, itrakonazol, ketokonazol, inhibitori proteaze, sok od grejpa i inhibitori CYP2C9 (npr. flukonazol)

U jednom od dva ispitivanja interakcija pravastatina i eritromicina primijećeno je statistički značajno povećanje površine ispod krivulje (AUC) (70%) i Cmax (121%) za pravastatin. U sličnom ispitivanju s klaritromicinom primijećeno je statistički značajno povećanje AUC (110%) i Cmax (127%). Iako su te promjene bile male nužan je oprez kada se pravastatin primjenjuje s eritromicinom ili klaritromicinom.

Fusidatna kiselina

Interakcija između pravastatina i fusidatne kiseline može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize. Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istodobnom primjenom sistemske fusidatne kiseline sa statinima. Istodobna primjena ove kombinacije može uzrokovati povišenje koncentracija u plazmi oba lijeka. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamička, farmakokinetička, ili oboje) još uvijek nije poznat. Postoje izvješća o rabdomiolizi (uključujući nekoliko smrtnih ishoda) u bolesnika koji su primali ovu kombinaciju lijekova.

Ako je liječenje fusidatnom kiselinom neophodno, liječenje pravastatinom treba prekinuti kroz svo vrijeme trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Također vidjeti dio 4.4.

Drugi lijekovi

U ispitivanjima interakcija nisu primijećene statistički značajne razlike u bioraspoloživosti kada se pravastatin primjenjivao s acetilsalicilnom kiselinom, antacidima (kada su dani jedan sat prije pravastatina), nikotinskom kiselinom ili probukolom.

Interakcije značajne za fenofibrat

Smole žučnih kiselina

Smole koje se vežu na žučne kiseline često smanjuju apsorpciju lijekova i kada se smole primjenjuju istodobno, fenofibrat treba uzeti 1 sat prije ili 4 do 6 sati nakon smole kako ne bi ometali apsorpciju fenofibrata.

Oralni antikoagulansi

Fenofibrat pojačava učinak oralnih antikoagulansa i može povećati rizik od krvarenja. Preporučuje se smanjivanje doze antikoagulansa za oko jednu trećinu na početku liječenja i zatim njena postupna prilagodba, ako je potrebna, prema INR-u (International Normalised Ratio). Stoga se ova kombinacija ne preporučuje.

Ciklosporin

Prijavljeno je nekoliko teških slučajeva reverzibilnog oštećenja funkcije bubrega tijekom istodobne primjene fenofibrata i ciklosporina. Stoga se bubrežna funkcija ovih bolesnika mora pomno pratiti i prekinuti liječenje fenofibratom u slučaju teških alteracija laboratorijskih parametara.

Interakcija s hranom

Pravafenix se mora uzimati s hranom, jer hrana pojačava bioraspoloživost fenofibrata (vidjeti dijelove

4.2 i 5.2).

U svim kliničkim ispitivanjima bolesnici su dobili uputu da uzimaju Pravafenix svakodnevno tijekom večernjeg obroka i da nastave restriktivnu dijetu započetu prije početka terapije. Budući da se sadašnji podaci o sigurnosti i djelotvornosti temelje na primjeni s hranom i uz pridržavanje restriktivne dijete, preporučuje se Pravafenix uzimati s hranom. (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Pravafenix

Nema podataka o kombiniranoj primjeni pravastatina i fenofibrata u trudnica. Ova kombinacija nije ispitana u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti. Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Stoga, budući da je pravastatin kontraindiciran (vidi dolje), kontraindiciran je i Pravafenix tijekomm trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Pravastatinnatrij

Pravastatin je kontraindiciran tijekom trudnoće i treba ga primjenjivati ženama reproduktivne dobi samo kad za takve bolesnice nije vjerojatno da će zatrudnjeti i koje su upoznate s potencijalnim rizikom. Preporučuje se poseban oprez u žena reproduktivne dobi u smislu da su dobro shvatile potencijalni rizik koji je povezan s terapijom pravastatinom tijekom trudnoće. Ako bolesnica planira zatrudnjeti ili zatrudni mora o tome odmah obavijestiti liječnika a liječenje pravastatinom mora se odmah prekinuti zbog potencijalnog rizika za fetus.

Fenofibrat

Nema podataka o primjeni fenofibrata u trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala bilo kakve teratogene učinke. Embriotoksični učinci viđeni su pri dozama toksičnim za majku (vidjeti dio 5.3).

Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Dojenje

Pravafenix

Nisu provedena ispitivanja s Pravafenixom na životinjama u laktaciji. Stoga, imajući u vidu kontraindikaciju za pravastatin tijekom laktacije, Pravafenix je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Pravastatinnatrij

Mala količina pravastatina izlučuje se u majčino mlijeko u ljudi; stoga je pravastatin kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Fenofibrat

Fenofibrat se izlučuje u mlijeko ženke štakora.

Nema podataka o izlučivanju fenofibrata i/ili njegovih metabolita u majčino mlijeko u ljudi.

Plodnost

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti nije primijećen učinak fenofibrata niti pravastatina na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Nema podataka o učinku na plodnost kombinirane primjene fenofibrata i pravastatina.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Pravafenix ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Ipak, prilikom upravljanja vozilima ili rada na strojevima treba uzeti u obzir da tijekom liječenja mogu nastupiti omaglica ili smetnje vida.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom terapije Pravafenixom su povišene transaminaze i gastrointestinalni poremećaji.

Tablični popis nuspojava

U kliničkim ispitivanjima više od 1566 bolesnika primilo je Pravafenix. Nuspojave su obično bile blage i prolazne.

Učestalosti nuspojava navedene su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje

često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000).

Klasifikacija organskih

 

Nuspojava

Učestalost

sustava

 

 

 

Poremećaji

 

reakcije preosjetljivosti

Manje često

imunološkog sustava

 

 

 

Poremećaji

 

pogoršanje šećerne bolesti, prekomjerna debljina

Manje često

metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

poremećaj spavanja uključujući nesanicu i noćne more

Manje često

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

 

omaglica, glavobolja, parestezija

Manje često

sustava

 

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

palpitacije

Manje često

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

 

distenzija abdomena, bol u abdomenu, bol u gornjem abdomenu,

Često

sustava

 

konstipacija, proljev, suha usta, dispepsija, podrigivanje, vjetrovi,

 

 

 

mučnina, nelagoda u abdomenu, povraćanje.

 

Poremećaji jetre i žuči

 

povišenje transaminaza

Često

 

 

bol u jetri, povišenje gamaglutamil transferaze

Manje često

Poremećaji kože i

 

svrbež, urtikarija

Manje često

potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-

 

artralgija, bol u leđima, povišena kreatinin fosfokinaza u krvi,

Manje često

koštanog sustava i

 

mišićni grčevi, mišićnokoštana bol, mialgija, bol u ekstremitetima

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i

 

povišen kreatinin u krvi, snižen bubrežni klirens kreatinina,

Manje često

mokraćnog sustava

 

povišen bubrežni klirens kreatinina, zatajenje bubrega

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

astenija, umor, simptomi nalik influenci

Manje često

reakcije na mjestu

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

povišenje kolesterola u krvi, povišenje triglicerida u krvi,

Manje često

 

 

povišenje lipoproteina niske gustoće, povećanje tjelesne težine

 

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

Skeletni mišić: znatna i stalna povišenja kreatinin fosfokinaze (KF) prijavljena su sporadično. U kliničkim ispitivanjima incidencija značajnih povišenja kreatin fosfokinaze (KF ≥ 3puta GGN, < 5 puta GGN) bila je kod 1,92% bolesnika liječenih Pravafenixom. Klinički značajna povišenja kreatin fosfokinaze (KF ≥ 5 puta GGN, < 10 puta GGN bez mišićnih simptoma) viđena su kod 0,38% bolesnika liječenih Pravafenixom. Klinički značajno povišenje kreatin fosfokinaze (KF ≥ 10 puta GGN bez mišićnih simptoma) viđeno je kod 0,06% bolesnika liječenih Pravafenixom. (vidjeti dio 4.4).

Reakcije jetre: znatna i stalna povišenja transaminaza u serumu prijavljena su sporadično. U kliničkim ispitivanjima incidencija značajnih povišenja transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥ 3puta GGN, < 5 puta GGN) bila su kod 0,83% bolesnika liječenih Pravafenixom. Klinički značajno povišenje transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥ 5 puta GGN) viđen je kod 0,38% bolesnika liječenih

Pravafenixom. (vidjeti dio 4.4).

Dodatne informacije o pojedinim djelatnim tvarima fiksne kombinirane doze

Pravafenix sadrži pravastatin i fenofibrat. Dodatne nuspojave povezane s primjenom lijekova koji sadrže pravastatin i fenofibrat opažene u kliničkim ispitivanjima i iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet, a koje se mogu javiti s Pravafenixom, navedene su u nastavku. Kategorije učestalosti temelje se na podacima dostupnim iz sažetaka opisa lijeka za pravastatin i fenofibrat dostupnih u EU.

Klasifikacija organskih

Nuspojava

Nuspojava

Učestalost

sustava

(fenofibrat)

(pravastatin)

 

Poremećaji krvi i limfnog

snižen hemoglobin,

 

Rijetko

sustava

smanjen broj leukocita

 

 

Poremećaji živčanog

umor i vrtoglavica

 

Rijetko

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

periferna polineuropatija

Vrlo rijetko

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

smetnje vida (uključujući

Manje često

 

 

zamućen vid i diplopiju)

 

Krvožilni poremećaji

tromboembolije (plućna

 

Manje često

 

embolija, duboka venska

 

 

 

tromboza)*

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

intersticijska

 

Nepoznato

prsišta i sredoprsja

pneumopatija

 

 

Poremećaji jetre i žuči

kolelitijaza

 

Manje često

 

 

 

 

 

 

žutica, fulminantna nekroza jetre

Vrlo rijetko

 

žutica, komplikacije

 

Nepoznato

 

kolelitijaze (npr.

 

 

 

kolecistitis, kolangitis,

 

 

 

žučne kolike itd.).

 

 

Poremećaji kože i

 

kožni osip, poremećaji vlasišta

Manje često

potkožnog tkiva

 

(uključujući alopeciju)

 

 

alopecija, reakcije

 

Rijetko

 

fotoosjetljivosti

 

 

Poremećaji mišićno-

poremećaji mišića (npr.

 

Manje često

koštanog sustava i

miozitis, mišićna slabost)

 

 

vezivnog tkiva

 

rabdomioliza, koja može biti

Vrlo rijetko

 

 

povezana s zatajenjem bubrega

 

 

 

uslijed mioglobinurije, miopatija

 

 

 

(vidjeti dio 4.4); miozitis,

 

 

 

polimiozitis. Izolirani slučajevi

 

 

 

poremećaja tetiva, ponekad

 

 

 

komplicirani rupturom

 

 

rabdomioliza

Imunološki posredovana

Nepoznato

 

 

nekrotizirajuća miopatija (vidjeti

 

 

 

dio 4.4)

 

Poremećaji bubrega i

 

poremećaj mokrenja

Manje često

mokraćnog sustava

 

(uključujući dizuriju, učestalost,

 

 

 

noćno mokrenje)

 

Poremećaji

seksualna disfunkcija

seksualna disfunkcija

Manje često

reproduktivnog sustava i

 

 

 

dojki

 

 

 

Opći poremećaji

 

umor

Manje često

Pretrage

povišena urea u krvi

 

Rijetko

 

 

 

* U ispitivanju FIELD (ispitivanje fenofibrata), randomiziranom placebom kontroliranom ispitivanju provedenom na 9795 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, primijećen je statistički značajano povećanje broja slučajeva pankreatitisa u bolesnika koji su primali fenofibrat naspram bolesnika koji su primali placebo (0,8% naspram 0,5%; p = 0,031). U istom ispitivanju prijavljeno je statistički značajno povećanje incidencije plućne embolije (0,7% u placebo skupini naspram 1,1% u skupini na fenofibratu; p=0,022) i statistički neznačajno povećanje duboke venske tromboze (placebo: 1,0%

[48/4900 bolesnika] naspram fenofibrata 1,4% [67/4895]; p=0,074).

Prijavljene su sljedeće nuspojave s nekim statinima:

-noćne more

-gubitak pamćenja

-depresija

-iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća naročito nakon dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4).

-šećerna bolest: učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti faktora rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5.6 mmol/l, BMI>30kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U slučaju predoziranja potrebno je poduzeti mjere simptomatskog i potpornog liječenja.

Pravastatin

Prijavljeni slučajevi predoziranja bili su asimptomatski i nisu uzrokovali nenormalne rezultate laboratorijskih testova. Nije poznat specifični antidot. Ako se sumnja na predoziranje, liječiti simptomatski i po potrebi započeti s odgovarajućim potpornim mjerama.

Fenofibrat

Nije poznat specifični antidot. Ako se sumnja na predoziranje, liječiti simptomatski i po potrebi započeti s odgovarajućim potpornim mjerama. Fenofibrat se ne može eliminirati hemodijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji modificiraju lipide, inhibitori HMG KoA reduktaze u kombinaciji s drugim lijekovima koji modificiraju lipide, ATK oznaka: C10BA03

Farmakodinamički učinci

Pravafenix sadrži fenofibrat i pravastatin koji imaju različite načine djelovanja i pokazuju dodatne učinke u smislu snižavanja lipida u serumu. Sljedeće tvrdnje odnose se na farmakodinamička/farmakokinetička svojstva pojedine djelatne tvari Pravafenixa.

Fenofibrat

Fenofibrat je derivat fibrične kiseline čiji su modificirajući učinci na lipide prijavljenih u ljudi posredovani putem aktivacije peroksisom proliferator aktiviranog receptora tipa alfa (PPARα). Ispitivanja s fenofibratom na frakcije lipoproteina pokazuju snižavanje razina LDL i VLDL kolesterola. Razine HDL kolesterola često su povišene. LDL i VLDL trigliceridi su sniženi. Ukupni učinak je snižavanje omjera između lipoproteina niske i vrlo niske gustoće i lipoproteina visoke gustoće.

Svojstva fenofibrata da snižava lipide viđeno u kliničkoj praksi objašnjeno je in vivo na transgeničnim miševima i na kulturama ljudskih hepatocita aktivacijom peroksisom proliferator aktiviranog receptora tipa α (PPARα). Pomoću ovih mehanizama fenofibrat povećava lipolizu i eliminaciju trigliceridima bogatih čestica iz plazme tako da aktivira lipoprotein lipazu a smanjuje stvaranje apoproteina C-III. Aktivacijom PPARα također se inducira povećanje sinteze apoproteina A-I, A-II i HDL kolesterola.

Postoje dokazi da liječenje fibratima može smanjiti omjer koronarnih srčanih bolesti, ali nije dokazano da smanjuju smrtnost u primarnoj ili sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti.

Ispitivanje lipida pod nazivom Akcija za kontroliranje kardiovaskularnog rizika kod oboljelih od dijabetesa (ACCORD) bila je randomizirana placebom kontrolirana studija koja je uključivala 5518 bolesnika s dijabetesom mellitusom tipa 2 koji su uz simvastatin dobijali i fenofibrat. Terapija fenofibratom uz simvastatin nije pokazala značajne razlike u odnosu na monoterapiju simvastatinom gdje je kompozitni primarni ishod bio nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar i kardiovaskularna smrt (omjer opasnosti [HR] 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; apsolutno smanjenje rizika: 0,74%). U unaprijed određenoj podskupini oboljelih od dislipidemije, koji su definirani kao oni u najnižoj tercili HDL-C (≤34 mg/dl ili 0,88 mmol/L) i najvišoj tercili TG (≥204 mg/dl ili 2,3 mmol/L) na početku liječenja, terapija fenofibratom uz simvastatin pokazala je relativno smanjenje od 31% u odnosu na monoterapiju simvastatinom za kompozitni primarni ishod (omjer hazarda [HR] 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; apsolutno smanjenje rizika: 4,95%). Još jednom analizom unaprijed određene podskupine identificirana je statistički značajna interakcija liječenja ovisno o spolu (p = 0,01) što ukazuje na moguće koristi liječenja kombiniranom terapijom kod muškaraca (p = 0,037), ali potencijalno veći rizik za primarni ishod kod žena liječenih kombiniranom terapijom u usporedbi sa monoterapijom simvastatinom (p = 0,069). Ovo nije zabilježeno u spomenutoj podskupini oboljelih od dislipidemije, ali također nema jasnih dokaza o koristi kod žena oboljelih od dislipidemije liječenih fenofibratom uz simvastatin, i mogući štetni učinak u ovoj podskupini ne može se isključiti.

Razine mokraćne kiseline u plazmi povišene su u približno 20% bolesnika s hiperlipidemijom, osobito u onih s bolešću tipa IV. Fenofibrat ima urikozurični učinak i stoga dodatno koristi ovim bolesnicima.

Pravastatin

Pravastatin je kompetitivni inhibitor 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-KoA) reduktaze, enzima koji katalizira ranu sporu fazu biosinteze kolesterola, i time djeluje na snižavanje razine lipida na dva načina. Prvo, reverzibilnom i specifičnom kompetitivnom inhibicijom HMG-KoA reduktaze izaziva malo smanjenje sinteze intracelularnog kolesterola. Ovo rezultira povećanjem broja LDL- receptora na površini stanica i pojačanim katabolizmom i klirensom LDL kolesterola posredovanim aktivacijom receptora.

Drugo, pravastatin inhibira stvaranje LDL-a inhibicijom sinteze VLDL kolesterola u jetri, prekursora LDL kolesterola.

I u zdravih ispitanika i bolesnika s hiperkolesterolemijom pravastatin snižava sljedeće vrijednosti lipida: ukupni kolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B, VLDL kolesterol i trigliceridi; dok su HDL kolesterol i apolipoprotein A povišeni.

Pravafenix

Učinci pravastatina i fenofibrata su komplementarni. Pravastatin je djelotvorniji u snižavanju LDL-C i ukupnog kolesterola ali ima samo male učinke na TG i HDL-C, dok je fenofibrat vrlo djelotvoran na snižavanje TG i povišenje HDL-C, ali s nekim učincima na LDL-C.

Dodatno, fenofibrati imaju svojstva modificiranja veličine i gustoće čestica LDL-C, čineći ih tako manje aterogenim.

Pokazalo se također da fibrati i statini u kombinaciji sinergistički povećavaju transkripcijske aktivnosti

PPARα receptora.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Provedena su četiri multicentrična ispitivanja s Pravafenixom 40 mg/160 mg ili Pravastatin 40 mg ili Simvastatin 20 mg: 3 ispitivanja uključivala su razdoblje od 12 tjedana randomiziranog, dvostruko slijepog, aktivno kontroliranog razdoblja, s fazom produženog otvorenog ispitivanja, a jedno je bilo otvoreno ispitivanje u trajanju od 24 tjedna.

Sveukupno je u ova ispitivanja bilo uključeno 1637 bolesnika u Europi i SAD-u koji nisu imali odgovarajući odgovor na liječenje monoterapijom pravastatinom u dozi od 40 mg ili simvastatinom u dozi od 20 mg.

U ključnom multicentričnom europskom kliničkom ispitivanju u trajanju od 64 tjedna, a uključivalo je

12-tjedno randomizirano, dvostruko slijepo, dvostrukim placebom kontrolirano, paralelno ispitivanje 2 ispitnih skupina, 248 bolesnika s visokim vaskularnim rizikom s miješanom dislipidemijom bilo je randomizirano u jednu ili dvije liječene skupine: skupinu koja je primala Pravafenix 40 mg/160 mg ili skupinu koja je primala pravastatin 40 mg. Randomizirani su samo bolesnici koji nakon 8 tjedana liječenja pravastatinom 40 mg (1 tableta jedanput dnevno) nisu postigli ciljne vrijednosti LDL-C i triglicerida prema smjernicama NCEP ATP III (engl. National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III) (LDL >100 mg/dl i TG >150 mg/dl). Bolesnici koji su primali Pravafenix

40 mg/160 mg uspoređeni su s onima koji su primali pravastatin 40 mg: Pravafenix je značajno snizio non-HDL-C, LDL-C, TG i značajno povisio HDL-C u većem opsegu nego pravastatin 40 mg (tablica).

Srednja vrijednost postotka promjene od početne vrijednosti do 12. tjedna za bolesnike liječene

Pravafenixom 40 mg/160 mg ili Pravastatinom 40 mg jedanput dnevno

 

Pravafenix 40 mg/160 mg

PRAVASTATIN 40 mg

Pravafenix naspram

 

na = 120

na = 119

PRAVASTATINA

 

Srednja vrijednost (%)±

Srednja vrijednost (%)±

p-vrijednostc

 

SEb

SEb

 

Non-HDL-C

-14,1 ± 1,78

-6,1 ± 1,79

0,0018

(mg/dl)

 

 

 

LDL-C (mg/dl)

-11,7 ± 1,75

-5,9 ± 1,76

0,019

HDL-C (mg/dl)

+6,5 ± 1,12

+2.3 ± 1.13

0,0089

TG (mg/dl)

-22.6 ± 4.37

-2,0 ± 4,39

0,0010

TG (mg/dl)

-9,9 ± 1,37

-4,4 ± 1,38

0,006

Apo A1 (g/l)

+5,5 ± 0,99

+2.8 ± 0.97

0,058

Apo B (g/l)

-12,6 ± 1,57

-3,8 ± 1,53

<0,0001

Apo B/Apo A1

-16,3 ± 1,66

-6,0 ± 1,61

<0,0001

Fibrinogen (g/l)

-8,8 ± 1,80

+1,4 ± 1,75

<0,0001

Hs-CRP (mg/l)

-1,1 ± 0,61

+0,6 ± 0,70

0,003

aBroj bolesnika

bSrednja vrijednost postotka promjene (metodom najmanjih kvadrata ± standardna pogreška) između početnih vrijednosti izmjerenih nakon 8 tjedana na Pravastatinu 40 mg i 12 dodatnih tjedana primjene Pravafenixa 40 mg/160 mg ili Pravastatina 40 mg

cp-vrijednost parnog testa je značajna ako je <0,05

Učinci Pravafenixa 40 mg/160 mg potvrđeni su u sličnom multicentričnom, 64-tjednom ispitivanju uključujući 12 tjedana randomizirane, dvostruko slijepe faze ispitivanja u SAD-u, u kojem se je uspoređivao Pravafenix 40 mg/160 mg s monoterapijom Fenofibratom 160 mg i monoterapijom pravastatinom 40 mg u bolesnika s miješanom dislipidemijom. Također je utvrđena povećana korist od

Pravafenixa 40 mg/160 mg na glavne parametre lipida naspram Pravastatina 40 mg i fenofibrata 160 mg.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Pravafenix u svim podskupinama pedijatrijske populacije s poremećajima metabolizma lipoproteina i drugih hiperlipidemija (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Nisu opažene značajne farmakokinetičke interakcije kada se fenofibrat primjenjivao istodobno s pravastatinom.

Apsorpcija

U ispitivanju jednokratne doze Pravafenix je bioekvivalentan istodobno primijenjenom fenofibratu i pravastatinu. Rezultati ispitivanja višekratnog doziranja pokazuju da lijek nije bioekvivalentan, budući da je njegova bioraspoloživost nakon višekratnog doziranja 20% niža za komponentu fenofibrata ove kombinacije. Tome je razlog sadržaj masti u obroku.

Stoga se kombinacija fiksne doze (Pravafenix) ne može smatrati zamjenjivim s istodobnom primjenom odvojenih monokomponentnih lijekova fenofibrata i pravastatina.

Farmakokinetičko ispitivanje nakon primjene jednokratne doze Pravafenixa provedena su u stanjima nakon uzimanja hrane i natašte. Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da hrana ima učinak na stopu i opseg apsorpcije kombinacije fiksne doze. Bioraspoloživost fenofibrične kiseline je niža nakon primjene jednokratne doze kombinacije fenofibrat-pravastatin 160/40 mg natašte. Smanjenje AUCt, AUCi Cmax za fenofibričnu kiselinu (točka procjene) je 30,94%, 10,9% odnosno 68,71%.

Bioraspoloživost pravastatina je viša nakon primjene jednokratne doze ispitivanog lijeka fenofibrat/pravastatin 160/40 mg natašte nego li je to nakon primjene jednokratne doze lijeka na pun želudac. Povećanje AUC, AUCt, i Cmax iznosi 111,88%, 114,06%, odnosno 115,28%. Jednako kao i kod nekih drugih formulacija fenofibrata, fiksnu se kombinaciju savjetuje uzimati s hranom jer se bioraspoloživost fenofibrata povećava kada se primjenjuje s hranom, a djelotvornost pravastatina na snižavanje lipida nije promijenjena.

Pravastatin

Pravastatin se primjenjuje peroralno u aktivnom obliku. Apsorbira se brzo, vršne razine u serumu postižu se 1 do 1,5 sati nakon uzimanja. U prosjeku 34% peroralno primijenjene doze se apsorbira s apsolutnom bioraspoloživosti od 17%.

Prisutnost hrane u gastrointestinalnom traktu dovodi do smanjenja bioraspoloživosti, ali je učinak na snižavanje kolesterola pravastatina jednak onome kada se uzima s hranom ili bez nje.

Nakon apsorpcije 66% pravastatina prolazi ekstrakciju prvim prolaskom kroz jetru, koja je i primarno mjesto njegovog djelovanja i primarno mjesto sinteze kolesterola i klirensa LDL kolesterola. Ispitivanja in vitro pokazala su da se pravastatin transportira u hepatocite s bitno manjim unosom u druge stanice. Obzirom na ovaj znatan prvi prolaz kroz jetru, koncentracije pravastatina u plazmi imaju samo ograničenu vrijednost za predviđanje njegovog učinka na snižavanje lipida.

Koncentracije u plazmi proporcionalne su primijenjenim dozama.

Fenofibrat

Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) nastupju unutar 4 do 5 sati nakon peroralne primjene. Koncentracije u plazmi su stabilne tijekom kontinuirane primjene kod svakog pojedinca.

Apsorpcija fenofibrata je povećana kada se primjenjuje s hranom. Učinak hrane se pojačava sa sadržajem masti: što je veći udio lipida to je veća bioraspoloživost fenofibrata.

Distribucija

Pravastatin

Oko 50% cirkulirajućeg pravastatina veže se na proteine plazme. Volumen distribucije je oko 0,5 l/kg. Mala količina pravastatina prelazi u majčino mlijeko.

Fenofibrat

Fenofibrična kiselina snažno se veže na albumine plazme (više od 99%).

Biotransformacija i eliminacija

Pravastatin

Pravastatin se ne metabolizira značajno putem citokroma P450 niti se čini da je supstrat ili inhibitor P- glikoproteina, već da je supstrat drugih transportnih proteina.

Nakon peroralne primjene 20% inicijalne doze eliminira u mokraći a 70% stolicom. Poluvijek eliminacije peroralno uzetog pravastatina je 1,5 do 2 sata.

Nakon intravenske primjene 47% doze eliminira se izlučivanjem putem bubrega, a 53% izlučivanjem putem žuči i biotransformacijom. Glavni produkt razgradnje pravastatina je 3-α-hidroksi izomerni metabolit. Ovaj metabolit ima jednu desetinu do jednu četrnaestinu inhibitorne aktivnosti osnovnog lijeka za HMG-KoA reduktazu.

Sistemski klirens pravastatina je 0,81 l/h/kg a bubrežni klirens je 0,38 l/h/kg što ukazuje na tubularno izlučivanje.

Fenofibrat

Nepromijenjeni fenofibrat ne može se utvrditi u plazmi, gdje mu je glavni metabolit fenofibrična kiselina. Lijek se uglavnom izlučuje mokraćom. Praktički sav lijek se eliminira unutar 6 dana. Fenofibrat se uglavnom izlučuje u obliku fenofibrične kiseline i njegovog glukuronidnog konjugata. U starijih bolesnika ukupni prividni plazmatski klirens fenofibrične kiseline nije promijenjen. Poluvijek eliminacije fenofibrične kiseline iz plazme je približno 20 sati.

Kinetička ispitivanja nakon primjene jednokratne doze i kontinuiranog liječenja nisu pokazala da se lijek akumulira. Fenofibrična kiselina ne eliminira se hemodijalizom.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Sigurnost istodobne primjene pravastatina i fenofibrata ispitivana je na štakorima. Toksikološki nalazi u ovim ispitivanjima istodobne primjene bili su u skladu s onima viđenim u ispitivanjima s individualnom primjenom pravastatina i fenofibrata.

Pravastatin

Temeljeno na konvencionalnim ispitivanjima sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i toksičnosti na reprodukciju smatra se da nema drugih rizika za bolesnika osim onih očekivanih zbog farmakološkog mehanizma djelovanja.

Ispitivanja ponovljenih doza ukazuju da pravastatin može izazvati promjenjive stupnjeve hepatotoksičnosti i miopatije; općenito, znatni učinci na ova tkiva bili su očiti samo pri dozama od 50 i više puta višim od maksimalne doze za ljude u mg/kg. Genetička toksikološka ispitivanja in vitro i in vivo nisu pokazala znakove mutagenog potencijala. Na miševima 2-godišnje ispitivanje karcinogenosti pravastatina pokazalo je u dozama od 250 i 500 mg/kg/dan (> 310 puta maksimalne doze za ljude u mg/kg), statistički značajna povećanja incidencije hepatocelularnih karcinoma u mužjaka i ženki, i adenomima pluća samo u ženki. Na štakorima 2-godišnje ispitivanje karcinogenosti pravastatina pokazalo je u dozama od 100 mg/kg/dan (125 puta maksimalne doze za ljude u mg/kg), statistički značajno povećanje incidencije hepatocelularnih karcinoma samo u mužjaka.

Fenofibrat

Ispitivanjima kronične toksičnosti nisu dobivene značajne informacije o specifičnoj toksičnosti fenofibrata. Ispitivanja mutagenosti fenofibrata bila su negativna. U štakora i miševa tumori jetre su nađeni pri visokim dozama što se pripisuje proliferaciji peroksisoma. Ove su promjene specifične za male glodavce i nisu primijećene u drugih životinjskih vrsta. Ovo nema važnosti za terapijsku primjenu u čovjeka.

Ispitivanja na miševima, štakorima i kunićima nisu otkrila bilo kakav teratogeni učinak. Embriotoksični učinci primijećeni su u rasponima doza toksičnim za majku. Pri visokim dozama

primijećeno je produženje vremena gestacije i teškoće tijekom okota. Nije primijećen bilo kakav znak učinka na plodnost.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična askorbilpalmitat

povidon K29-32 natrijev škroboglikolat magnezijev stearat talk

triacetin

natrijev hidrogenkarbonat makrogolglicerollaurat tipa 1500 hidroksipropilceluloza makrogol 20 000

Ovojnica kapsule: želatina

indigo karmin crni željezov oksid titanijev dioksid žuti željezov oksid

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo

6.3Rok valjanosti

Poliamid-aluminij-PVC/aluminij blister 2 godine.

HDPE boca 3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Poliamid-aluminij-PVC/aluminij blister pakiranja koja sadrže 30, 60 i 90 tvrdih kapsula. Neprozirne bijele HDPE boce koje sadrže 14, 30, 60 i 90 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Laboratoires SMB s.a.

Rue de la Pastorale, 26-28

B-1080 Brussels

Belgija

Tel. +32 (2) 411 48 28

Fax: +32 (2) 411 28 28

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/679/001-007

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 14. travnja 2011.

Datum posljednje obnove:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept