Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Procysbi (mercaptamine bitartrate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A16AA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaProcysbi
ATK šifraA16AA04
Tvarmercaptamine bitartrate
ProizvođačHorizon Pharma Europe BV

1.NAZIV LIJEKA

PROCYSBI 25 mg želučanootporne tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tvrda kapsula sadrži 25 mg cisteamina (u obliku merkaptaminditartarata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Želučanootporna tvrda kapsula.

Svijetloplave kapsule veličine 3 s oznakom ,,25 mg" otisnutom bijelom tintom i svijetloplavom kapicom s logotipom tvrtke Raptor otisnutim bijelom tintom.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

PROCYSBIje indiciran za liječenje dokazane nefropatske cistinoze. Cisteamin smanjuje nakupljanje cistina u nekim stanicama (npr. leukocitima, mišićnim stanicama i stanicama jetre) bolesnika s nefropatskom cistinozom i, ako je liječenje započelo dovoljno rano, odgađa razvoj zatajenja bubrega.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom PROCYSBI se mora započeti pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u liječenju cistinoze.

Doziranje

Terapijski cilj koji ovisi o rezultatima testa jest prilagodbom doze održati razinu cistina u leukocitima <1 nmol hemicistina/mg proteina, 30 min nakon doziranja. Za bolesnike koji uzimaju stabilnu dozu lijeka PROCYSBI i kojima je otežan pristup odgovarajućoj ustanovi za mjerenje cistina u leukocitima, cilj liječenja mora biti održavanje koncentracije cisteamina u plazmi > 0,1 mg/l, 30 min nakon doziranja.

Prelaženje bolesnika s tvrdih kapsula s trenutačnim oslobađanjem cisteamin bitartrata

Bolesnici s cistinozom koji uzimaju cisteamin bitartrat s trenutačnim oslobađanjem mogu prijeći na ukupnu dnevnu dozu lijeka PROCYSBI koja odgovara njihovoj prethodnoj dnevnoj dozi cisteamin bitartrata s trenutačnim oslobađanjem. Bolesnici koji prelaze s cisteamin bitartrata s trenutačnim oslobađanjem na PROCYSBI moraju izmjeriti razinu cistina u leukocitima nakon 2 tjedna, te potom svaka

3 mjeseca da bi procijenili optimalno doziranje kako je prethodno opisano.

Vrijeme mjerenja: Određivanje cistina u leukocitima i/ili koncentracije cisteamina u plazmi mora se provesti 12,5 sati nakon večernje doze prethodnog dana i stoga 30 minuta poslije uzimanja iduće jutarnje doze.

Novodijagnosticirani odrasli bolesnici

Novodijagnosticirani odrasli bolesnici moraju započeti s 1/6 do 1/4 ciljne doze održavanja lijeka

PROCYSBI. Ciljna doza održavanja je 1,3 grama/m2/dan, podijeljena u dvije doze koje se uzimaju svakih

12 sati. Doza se mora povećati ako postoji odgovarajuća tolerancija i razina cistina u leukocitima ostaje >1 nmol hemicistina/mg proteina. Najveća preporučena doza cisteamina je 1,95 g/m2/dan. Ne preporučuje se uporaba doza većih od 1,95 g/m2/dan (vidjeti dio 4.4).

Novodijagnosticirani bolesnici u pedijatrijskoj populaciji

Ciljna doza održavanja od 1,3 g/m2/dan može se približno odrediti prema sljedećoj tablici koja u obzir uzima i površinu tijela i tjelesnu težinu.

Težina u kilogramima

Preporučena doza u mg

Svakih 12 sati

 

5-10

11-15

16-20

21-25

26-30

31-40

41-50

> 50

Posebne populacije

Bolesnici sa slabijom podnošljivosti

Bolesnici sa slabijom podnošljivosti i dalje imaju znatne koristi ako su razine cistina u leukocitima ispod 2 nmol hemicistina/mg proteina. Doza cisteamina može se povećati na najviše 1,95 grama/m2/dan kako bi se postigla ta razina. Doza od 1,95 grama/m2/dan cisteamin bitartrata s trenutačnim oslobađanjem povezana je s povećanom stopom povlačenja iz liječenja uslijed nepodnošljivosti i povećane incidencije štetnih događaja. Ako se cisteamin u početku slabije podnosi uslijed simptoma gastrointestinalnog (GI) trakta ili prolaznih kožnih osipa, liječenje se mora privremeno prekinuti te potom ponovno uvesti nižom dozom i postupno povećavati do odgovarajuće doze (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici na dijalizi ili nakon transplantacije

Iskustvo je pokazalo da se povremeno pojedini oblici cisteamina slabije podnose (tj. dovode do više

štetnih događaja) kad su bolesnici na dijalizi. Kod tih se bolesnika preporučuje pažljiviji nadzor razina cistina u leukocitima.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Obično nije potrebno prilagoditi dozu; međutim, moraju se nadzirati razine cistina u leukocitima.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Obično nije potrebno prilagoditi dozu; međutim, moraju se nadzirati razine cistina u leukocitima.

Način primjene

Peroralna primjena. Cisteamin bitartrat se ne smije primjenjivati uz hranu bogatu mastima ili proteinima ili uz smrznutu hranu kao što je sladoled.

Propuštene doze

Ako se doza propusti, mora se uzeti što prije. Ako je to unutar četiri sata prije sljedeće doze, preskočite dozu koju ste propustili i vratite se na pravilni raspored uzimanja. Ne uzimajte dvostruku dozu.

Primjena uz hranu

Bolesnici moraju pokušati dosljedno izbjegavati obroke i mliječne proizvode najmanje 1 sat prije i 1 sat poslije uzimanja lijeka PROCYSBI. Ako nije moguće ostati natašte tijekom tog razdoblja, prihvatljivo je

jesti male količine ( 100 grama) hrane (najbolje ugljikohidrata) tijekom jednog sata prije i poslije primjene lijeka PROCYSBI. Važno je dosljedno uzimati PROCYSBI i na način koji se može ponavljati kroz vrijeme u odnosu na uzimanje hrane (vidjeti dio 5.2).

Kod pedijatrijskih bolesnika kod kojih postoji rizik od udisanja, u dobi od otprilike 6 godina i manje, tvrde kapsule moraju se otvoriti i sadržaj prosuti po hrani ili tekućini iz popisa navedenog ispod.

Posipanje po hrani

Kapsule za jutarnju ili večernju dozu moraju se otvoriti i sadržaj se mora posuti na približno 100 grama kompota od jabuke ili želea od bobica. Lagano umiješajte sadržaj u mekanu hranu, praveći smjesu granula cisteamina i hrane. Mora se pojesti cjelokupna količina smjese. Nakon toga može se popiti 250 ml odgovarajuće kisele tekućine - voćnog soka (npr. sok od naranče ili bilo koji kiseli voćni sok). Smjesa se mora pojesti unutar 2 sata nakon pripreme i mora se čuvati na hladnom od trenutka pripreme do primjene.

Primjena putem sonde za hranjenje

Kapsule za jutarnju ili večernju dozu moraju se otvoriti i sadržaj se mora prosuti na približno 100 grama kompota od jabuke ili želea od bobica.Lagano umiješajte sadržaj u mekanu hranu, praveći smjesu granula cisteamina i mekane hrane. Smjesa se potom mora primijeniti putem sonde za gastrostomu, nazogastrične sonde ili sonde za gastrojejunostomu. Smjesa se mora primijeniti unutar 2 sata nakon pripreme i mora se

čuvati na hladnom od trenutka pripreme do primjene.

Prosipanje u sok od naranče ili bilo koji kiseli voćni sok

Kapsule za jutarnju ili večernju dozu moraju se otvoriti i sadržaj se mora prosuti u približno 100 do 150 ml kiselog voćnog soka. Mogućnosti za primjenu doze su navedene u nastavku:

Mogućnost 1 / Štrcaljka: Lagano miješajte 5 minuta, potom usišite smjesu granula cisteamina i kiselog voćnog soka u štrcaljku za doziranje.

Mogućnost 2 / Šalica: Lagano miješajte u šalici 5 minuta ili lagano protresite 5 minuta u

poklopljenoj šalici (npr. bočici za djecu). Popijte smjesu granula cisteamina i kiselog voćnog soka. Smjesa se mora primijeniti (popiti) unutar 30 minuta nakon pripreme i mora se čuvati na hladnom od trenutka pripreme do primjene.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, bilo koji oblik cisteamina (merkaptamin) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Preosjetljivost na penicilamin.

Dojenje.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Liječenje cisteaminom mora se započeti odmah nakon potvrde dijagnoze (tj. povišenog cistina u leukocitima) kako bi se postigao maksimalni povoljni učinak.

Ne preporučuje se uporaba doza većih od 1,9 g/m2/dan (vidjeti dio 4.2).

Nije dokazano da oralni cisteamin sprječava odlaganje kristala cistina u oku. Stoga, kad se za to koristi oftalmološka otopina cisteamina, treba nastaviti s njezinom uporabom.

Ako se ustanovi ili planira trudnoća, treba pažljivo razmotriti liječenje i bolesnici se mora objasniti mogući teratogeni rizik cisteamina (vidjeti dio 4.6).

Djeci mlađoj od 6 godina ne smiju se davati cijele kapsule lijeka PROCYSBI uslijed rizika od aspiracije

(vidjeti dio 4.2).

Dermatološki

Postoje izvješća o ozbiljnim oštećenjima kože kod bolesnika liječenih visokim dozama cisteamin bitartrata s trenutačnim oslobađanjem ili drugim solima cisteamina, a koja su reakcija na smanjenje doze cisteamina. Liječnici moraju rutinski pregledavati kožu i kosti bolesnika koji primaju cisteamin.

Ako se pojave abnormalnosti kože ili kostiju, doza cisteamina mora se smanjiti ili se liječenje mora u potpunosti prekinuti. Liječenje se može ponovno uvesti nižom dozom pod strogim nadzorom i potom se postupno titrirati do odgovarajuće terapijske doze (vidjeti dio 4.2). Ako se razvije teški osip kao što je erythema multiforme bullosa ili toksična epidermalna nekroliza, cisteamin se ne smije ponovno primjenjivati (vidjeti dio 4.8).

Gastrointestinalni

Kod bolesnika koji primaju cisteamin bitartrat s trenutačnim oslobađanjem prijavljeni su GI ulceracije i krvarenje. Liječnici moraju biti na oprezu za znakove vrijedova i krvarenja te trebaju obavijestiti bolesnike i/ili skrbnike o znakovima i simptomima ozbiljne GI toksičnosti te koje korake poduzeti ako se pojave.

GI simptomi koji su povezani s cisteaminom uključuju mučninu, povraćanje, anoreksiju i bol u trbuhu.

Strikture ileocekuma i debelog crijeva (fibrozirajuća kolonopatija) su prvo opisane kod bolesnika s cističnom fibrozom koji su primali visoke doze gušteračnih enzima u obliku tableta s želučanootpornom ovojnicom od kopolimera etil akrilata metakrilne kiseline, jedne od pomoćnih tvari lijeka PROCYSBI. Kao jedna od mjera opreza, neobični abdominalni simptomi ili promjene abdominalnih simptoma moraju se medicinski procijeniti kako bi se isključila mogućnost fibrozirajuće kolonopatije.

Središnji živčani sustav (SŽS)

Simptomi SŽS-a kao što su napadaji, letargija, pospanost, depresija i encefalopatija povezani su s cisteaminom. Ako se razviju simptomi SŽS-a, bolesnik se mora pažljivo procijeniti i doza se mora po potrebi prilagoditi. Bolesnici ne smiju obavljati potencijalno opasne aktivnosti sve dok nisu poznati učinci cisteamina na mentalni rad (vidjeti dio 4.7).

Leukopenija i abnormalna funkcija jetre

Cisteamin se ponekad povezuje s reverzibilnom leukopenijom i abnormalnim rezultatima jetrenih funkcija. Stoga se moraju pratiti krvne slike i jetrena funkcija.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

Postoje izvješća o benignoj intrakranijalnoj hipertenziji (ili pseudotumor cerebri) i/ili edemom papile povezanim s liječenjem cisteamin bitartratom koji su nestali uz dodatak diuretika (iskustvo poslije stavljanja lijeka u promet s cisteamin bitartratom s trenutačnim oslobađanjem). Liječnici moraju uputiti bolesnika da izvijesti o bilo kojem od sljedećih simptoma: glavobolja, tinitus, vrtoglavica, mučnina, diplopija, zamućeni vid, gubitak vida, bol iza oka ili bol pri očnim pokretima. Potrebni su periodični pregledi očiju kako bi se ovo stanje rano otkrilo i kad se utvrdi, potrebno je na vrijeme početi s liječenjem kako bi se spriječio gubitak vida.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka PROCYSBI

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. u biti ne sadrži natrij.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ne može se isključiti da je cisteamin klinički značajan induktor CYP enzima, inhibitor P-gp-a i BCRP-a na razini crijeva te inhibitor jetrenih transportera za unos (OATP1B1, OATP1B3 i OCT1).

Istovremena primjena s nadomjescima elektrolita i minerala

Cisteamin se može primjenjivati zajedno s nadomjescima elektrolita (osim bikarbonata) i minerala koji su potrebni za liječenje Fanconijeva sindroma kao i uz vitamin D i hormone štitne žlijezde. Bikarbonati se moraju davati najmanje jedan sat prije ili jedan sad nakon lijeka PROCYSBI kako bi se izbjeglo potencijalno prerano oslobađanje cisteamina.

Kod nekih bolesnika istovremeno se primjenjuju indometacin i cisteamin. Kod bolesnika s transplantiranim bubregom, zajedno s cisteaminom davala se i terapija protiv odbacivanja.

Istovremena primjena inhibitora protonske pumpe omeprazola i lijeka PROCYSBI in vivo nije pokazala utjecaj na izloženost cisteamin bitartratu.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni cisteamina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost, uključujući teratogenezu (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik kod ljudi. Učinak neliječene cistinoze na trudnoću također nije poznat. Stoga se cisteamin bitartrat ne smije koristiti tijekom trudnoće, osobito tijekom prvog tromjesečja, osim ako to nije izričito potrebno (vidjeti dio 4.4).

Ako se ustanovi ili planira trudnoća, treba pažljivo razmotriti liječenje i bolesnici se mora objasniti mogući teratogeni rizik cisteamina.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se cisteamin u majčino mlijeko u ljudi. Međutim zbog rezultata ispitivanja na životinjama kod ženki koje su dojile i novorođenih mladunaca (vidjeti dio 5.3), kod žena koje uzimaju

PROCYSBI dojenje je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Učinci na plodnost su uočeni tijekom ispitivanja na životinjama (vidjeti dio 5.3).Kod bolesnika s cistinozom prijavljena je azoospermija.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Cisteamin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Cisteamin može uzrokovati pospanost. Na početku liječenja, bolesnici ne smiju obavljati potencijalno opasne aktivnosti sve dok nisu poznati učinci lijeka za svaku osobu.

4.8Nuspojave

Sažetak profila podnošljivosti

Pri uporabi oblika cisteamin bitartrata s trenutačnim oslobađanjem, očekuje se kako će približno 35% bolesnika imati nuspojave. One uglavnom uključuju gastrointestinalni i središnji živčani sustav. Kad se ove reakcije pojave na početku liječenja cisteaminom, privremeni prestanak i postupno ponovno uvođenje liječenja mogu biti učinkoviti u poboljšanju podnošljivosti.

U kliničkim ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima najčešće nuspojave su bili vrlo uobičajeni GI simptomi (16%) i pojavili su se primarno kao samostalne epizode koje su bile blage ili umjerene težine. U odnosu na GI poremećaje (proljev i bol u trbuhu), profil štetnih događaja kod zdravih ispitanika bio je sličan profilu štetnih događaja kod bolesnika.

Tablični popis nuspojava

U nastavku su navedene prijavljene nuspojave prema razredu organskog sustava i učestalosti. Učestalosti su određene kao: vrlo česte (≤1/10), česte (≤1/100 do <1/10) i rijetke (≤1/1,000 do <1/100). Nuspojave su navedene redom po težini unutar svake od skupina učestalosti:

Poremećaji krvnog i limfnog sustava

Rijetki: Leukopenija

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetki: Anafilaktička reakcija

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo česti: Anoreksija

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Rijetki: Nervoza, halucinacije

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Česti: Glavobolja, encefalopatija

 

 

 

Rijetki: Pospanost, konvulzije

 

 

Gastrointestinalni poremećaji

Vrlo česti: Povraćanje, mučnina, proljev

 

 

 

Česti: Bol u trbuhu, zadah, dispepsija,

 

gastroenteritis

 

 

 

Rijetki: Gastrointestinalni vrijed

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Česti: Neobičan miris kože, osip

 

Rijetki: Promjene boje kose, strije, lomljivost kože

 

(moluskoidni pseudotumor na laktovima)

 

 

Poremećaji mišićnokoštanog i vezivnog

Rijetki: Hiperekstenzija zglobova, bol u nogama,

tkiva

genu valgum, osteopenija, kompresivne frakture,

 

skolioza.

Poremećaji bubrega i mokraćnih puteva

Rijetki: Nefrotski sindrom

Opći poremećaji i stanja na mjestu

Vrlo česti: Letargija, vrućica

primjene

 

Česti: Astenija

 

Testovi

Česti: Abnormalni nalazi testova jetrene funkcije

Opis odabranih nuspojava

Iskustva iz kliničkih ispitivanja s lijekom PROCYSBI

U kliničkim ispitivanjima koja uspoređuju PROCYSBI s cisteamin bitartratom s trenutačnim oslobađanjem, jedna trećina ispitanika je imala vrlo česte GI poremećaje (mučnina, povraćanje i bol u

trbuhu). Uočeni su i česti poremećaji središnjeg živčanog sustava (glavobolja, pospanost i letargija) te česti opći poremećaji (astenija).

Iskustva poslije stavljanja u promet lijeka s cisteamin bitartratom s trenutačnim oslobađanjem

Za cisteamin bitartrat s trenutačnim oslobađanjem prijavljeni su benigna intrakranijalna hipertenzija (ili pseudotumor cerebri) s edemom papile; oštećenja kože, moluskoidni pseudotumori, strije, lomljivost kože; hiperekstenzija zglobova, bol u nogama, genu valgum, osteopenija, kompresivne frakture i skolioza (vidjeti dio 4.4).

Prijavljena su dva slučaja nefrotskog sindroma unutar 6 mjeseci od početka liječenja s progresivnim oporavkom nakon prekida liječenja. Histološki nalaz bio je membranski glomerulonefritis bubrežnog alopresatka u jednom i intersticijski nefritis uslijed preosjetljivosti u drugom slučaju.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva nalik na Ehlers-Danlosov sindrom na laktovima kod djece koja su kronično liječena visokim dozama različitih preparata cisteamina (cisteamin klorhidrat ili cisteamin ili cisteamin bitartrat) uglavnom iznad najveće doze od 1,95 g/m2/dan. U nekim slučajevima ta su oštećenja povezana sa strijama i oštećenjima kostiju koja su prvo uočena rendgenskim pregledom. Prijavljeni koštani poremećaji bili su genu valgum, bol u nogama i hiperekstenzija zglobova, osteopenija, kompresivne frakture i skolioza. U nekoliko slučajeva provedeni su histopatološki pregledi kože i rezultati su ukazivali na angioendoteliomatozu. Jedan je bolesnik posljedično umro uslijed cerebralne ishemije sa značajnom vaskulopatijom. Kod nekih bolesnika kožna oštećenja na laktovima su se povukla nakon smanjenja doze cisteamina s trenutačnim oslobađanjem (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Predoziranje cisteaminom može uzrokovati progresivnu letargiju.

Ukoliko dođe do predoziranja, mora se omogućiti odgovarajuća potpora dišnog i srčanožilnog sustava. Nije poznat specifični protulijek. Nije poznato uklanja li se cisteamin dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi s djelovanjem na probavni sustav i metabolizam, ATK oznaka: A16AA04.

Cisteamin je najjednostavniji stabilni aminotiol i proizvod degradacije aminokiselinecisteina. Cisteamin sudjeluje unutar lizosoma u reakciji razmjene tiodisulfida pretvarajući cistin u cistein i cistein-cisteamin miješani disulfid, od kojih oba mogu napustiti lizosom kod bolesnika s cistinozom.

Normalni pojedinci i osobe koje su heterozigoti za cistinozu imaju razine cistina u leukocitima <0,2 i obično ispod 1 nmol hemicistina/mg proteina, navedenim redom. Pojedinci s cistinozom imaju povećanu razinu cistina u leukocitima iznad 2 nmol hemicistina/mg proteina.

Kod tih se bolesnika nadzire cistin u leukocitima kako bi se odredilo odgovarajuće doziranje. Prilikom liječenja lijekom PROCYSBI razine se mjere 30 minuta nakon doziranja.

Glavno randomizirano ispitivanje prelaženja faze 3 za FK (farmakokinetiku) i FD (farmakodinamiku)

(koje je također prvo ikad randomizirano ispitivanje cisteamin bitartrata s trenutačnim oslobađanjem) pokazalo je da u stanju dinamičke ravnoteže ispitanici koji primaju PROCYSBI svakih 12 sati (Q12H) održavaju smanjenje razina cistina u leukocitima koje je usporedivo s onim cisteamin bitartrata s trenutačnim oslobađanjem svakih 6 sati (Q6H). Četrdeset tri (43) ispitanika je nasumično raspodijeljeno u skupine; dvadeset sedmero (27) djece (starosti od 6 do 12 godina), petnaest (15) adolescenata (starosti od 12 do 21 godine) i jedan (1) odrasli s cistinozom i nativnom bubrežnom funkcijom na temelju procijenjene brzine glomerularne filtracije (korigirane za površinu tijela) > 30ml/minuti/1,73 m2. Od tih četrdeset tri (43) ispitanika, dva (2) srodnika su se povukla iz ispitivanja na kraju prvog razdoblja prelaska, zbog prethodno planirane operacije kod jednog (1) od njih; četrdeset jedan (41) ispitanik je završio plan ispitivanja. Dva (2) ispitanika su isključena iz analize prema planu ispitivanja jer se njihova razina cistina u leukocitima povećala iznad 2 nmola hemicistina/mg proteina tijekom razdoblja liječenja cisteaminom s trenutačnim oslobađanjem. Trideset devet (39) ispitanika je uključeno u finalnu primarnu analizu djelotvornosti prema planu ispitivanja.

Populacija prema planu (PP) ispitivanja (N=39)

 

Trenutačno oslobađanje

PROCYSBI

 

cisteamin bitartrat

 

 

razina cistina u leukocitima

 

 

(srednja vrijednost procijenjena metodom

0,44 ± 0,05

0,51 ± 0,05

najmanjih kvadrata ± standardna pogreška)

 

 

u nmol hemicistina/mg proteina

 

 

Terapijski učinak

 

 

(srednja vrijednost procijenjena metodom

0,08 ± 0,03 ; 0,01 do 0,15; <0,0001

najmanjih kvadrata ± SP; 95,8% CI; p-

 

 

vrijednost)

 

 

Populacija svihbolesnika koji se mogu procijeniti (ITT, eng. Intention-to-treat) (N=41)

 

Trenutačno oslobađanje

PROCYSBI

 

cisteamin bitartrat

 

 

razina cistina u leukocitima

 

 

(srednja vrijednost procijenjena metodom

0,74 ± 0,14

0,53 ± 0,14

najmanjih kvadrata ± standardna pogreška)

 

 

u nmol hemicistina/mg proteina

 

 

Terapijski učinak

 

 

(srednja vrijednost procijenjena metodom

-0,21 ± 0,14 ; -0,48 do 0,06; <0,001

najmanjih kvadrata ± SP; 95,8% CI; p-

 

 

vrijednost)

 

 

Četrdeset od četrdeset jednog (40/41) ispitanika koji su završili glavno ispitivanje faze 3 ušlo je u prospektivno ispitivanje s lijekom PROCYSBI koje je ostalo otvoreno sve dok im njihov liječnik nije mogao propisati PROCYSBI. U ovom ispitivanju, razina cistina u leukocitima je uvijek bila u prosjeku pod optimalnom kontrolom na <1 nmol hemicistina/mg proteina. Procijenjena brzina glomerularne filtracije nije se s vremenom promijenila u ispitivanoj populaciji.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Relativna bioraspoloživost je oko 125% u usporedbi s cisteaminom s trenutačnim oslobađanjem.

Uzimanje hrane smanjuje apsorpciju lijeka PROCYSBI u trenutku od 30 minuta prije doze (smanjenje izloženosti od približno 35%) i 30 minuta poslije doze (smanjenje od približno 16 ili 45% izloženosti za cjelovitu i otvorenu kapsulu, navedenim redom). Uzimanje hrane dva sat nakon primjene nije utjecalo na apsorpciju lijeka PROCYSBI.

Distribucija

Vezanje cisteamina na proteine plazme in vitro, primarno na albumin, iznosi približno 54% i neovisno je koncentraciji lijeka u plazmi unutar terapijskog raspona.

Biotransformacija

Eliminacija nepromijenjenog cisteamina urinom dokazana je u rasponu između 0,3% i 1,7% ukupne dnevne doze kod četiri ispitanika; glavnina cisteamina se izlučuje u obliku sulfata.

Podaci in vitro ukazuju da se cisteamin bitartrat vjerojatno metabolizira putem više CYP enzima, uključujući CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1. CYP2A6 i CYP3A4 nisu uključeni u metabolizam cisteamin bitartrata u eksperimentalnim uvjetima.

Eliminacija

Poluvijek cisteamin bitartrata iznosi približno 4 sata.

Cisteamin bitartrat in vitro nije inhibitor enzima CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4.

In vitro: Cisteamin bitartrat je supstrat P-gp-a i OCT2, no nije supstrat BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 i OCT1. Cisteamin bitartrat nije inhibitor OAT1, OAT3 i OCT2.

Posebne populacije

Farmakokinetika cisteamin bitartrata nije se ispitivala na posebnim populacijama.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Objavljena su ispitivanja genotoksičnosti koristeći cisteamin. Prijavljena je indukcija kromosomskih aberacija na eukariotskim stanicama u kulturi staničnih linija. Specifična ispitivanja s cisteaminom nisu pokazala nikakav mutageni učinak u Amesovu testu, ni klastogeni učinak u testu s mišjim mikronukleusom. Test povratne mutacije na bakterijama (Amesov test) je proveden s cisteamin bitartratom koji se koristi za PROCYSBI i u ovom testu cisteamin bitartrat nije pokazao nikakav mutageni učinak.

Ispitivanja reprodukcije pokazala su embriofetotoksični učinak (resorpcije i odbacivanje nakon implantacije) kod štakora pri razini doze od 100 mg/kg/dan, te kod zečeva koji su primali 50 mg/kg/dan cisteamina. Teratogeni učinci su opisani kod štakora kad se cisteamin primjenjivao tijekom razdoblja organogeneze pri dozi od 100 mg/kg/dan.

To odgovara dozi od 0,6 g/m2/dan kod štakora, što je malo manje od preporučene kliničke doze održavanja, tj. 1,3 g/m2/dan cisteamina. Uočena je smanjena plodnost kod štakora pri dozi od 375 mg/kg/dan, pri dozi kod koje je usporeno dobivanje na težini. Pri toj je dozi bilo smanjeno dobivanje na težini i preživljavanje potomaka tijekom laktacije. Visoke doze cisteamina smanjuju sposobnost ženki koje doje da hrane svoje mladunce. Jednostruke doze lijeka inhibiraju lučenje prolaktina kod životinja.

Primjena cisteamina kod novorođenih štakora poticala je nastanak katarakte.

Visoke doze cisteamina, bilo oralnim ili parenteralnim putem, dovode do vrijedova na dvanaesniku kod štakora i miševa, no ne i kod majmuna. Eksperimentalna primjena lijeka dovodi do smanjenja somatostatina kod nekoliko životinjskih vrsta. Nije poznata posljedica toga na kliničku uporabu lijeka.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti sa želučanootpornim tvrdim kapsulama cisteamin bitartrata.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

celuloza, mikrokristalična

metakrilatna kiselina/etilakrilat kopolimer hipromeloza

talk trietilcitrat

natrijev laurilsulfat

Ovojnica kapsule

želatina

titanijev dioksid (E171) indigo karmin (E132)

Tinta za označavanje

šelak povidon

titanijev dioksid (E171)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

18 mjeseci

Rok valjanosti od otvaranja: 30 dana.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Prije otvaranja čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Nemojte zamrzavati.

Nakon otvaranja ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Spremnik čuvati čvrsto zatvoren radi zaštite od svjetlosti i vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bijela boca od polietilena visoke gustoće (HDPE)volumena 50 mL koja sadrži 60 kapsula s jednim 2u1 cilindričnim spremnikom sa sredstvom za sušenje i jednim cilindričnim spremnikom za apsorpciju kisika, sa zatvaračem od polipropilena sigurnim za djecu.

Svaka boca sadrži dva plastična spremnika koja služe za dodatnu zaštitu od vlage i zraka.

Tijekom uporabe boce u svakoj boci čuvajte oba spremnika. Nakon uporabe spremnici se mogu baciti zajedno s bocom.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/861/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 06 rujan 2013

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

PROCYSBI 75 mg želučanootporne tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tvrda kapsula sadrži 75 mg cisteamina (u obliku merkaptaminditartarata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Želučanootporna tvrda kapsula.

Svijetloplave kapsule veličine 0 s oznakom ,,75 mg" otisnutom bijelom tintom i tamnoplavom kapicom s logotipom tvrtke Raptor otisnutim bijelom tintom.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

PROCYSBIje indiciran za liječenje dokazane nefropatske cistinoze. Cisteamin smanjuje nakupljanje cistina u nekim stanicama (npr. leukocitima, mišićnim stanicama i stanicama jetre) bolesnika s nefropatskom cistinozom i, ako je liječenje započelo dovoljno rano, odgađa razvoj zatajenja bubrega.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom PROCYSBI se mora započeti pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u liječenju cistinoze.

Doziranje

Terapijski cilj koji ovisi o rezultatima testa jest prilagodbom doze održati razinu cistina u leukocitima <1 nmol hemicistina/mg proteina, 30 min nakon doziranja. Za bolesnike koji uzimaju stabilnu dozu lijeka PROCYSBI i kojima je otežan pristup odgovarajućoj ustanovi za mjerenje cistina u leukocitima, cilj liječenja mora biti održavanje koncentracije cisteamina u plazmi > 0,1 mg/l, 30 min nakon doziranja.

Prelaženje bolesnika s tvrdih kapsula s trenutačnim oslobađanjem cisteamin bitartrata

Bolesnici s cistinozom koji uzimaju cisteamin bitartrat s trenutačnim oslobađanjem mogu prijeći na ukupnu dnevnu dozu lijeka PROCYSBI koja odgovara njihovoj prethodnoj dnevnoj dozi cisteamin bitartrata s trenutačnim oslobađanjem. Bolesnici koji prelaze s cisteamin bitartrata s trenutačnim oslobađanjem na PROCYSBI moraju izmjeriti razinu cistina u leukocitima nakon 2 tjedna, te potom svaka

3 mjeseca da bi procijenili optimalno doziranje kako je prethodno opisano.

Vrijeme mjerenja: Određivanje cistina u leukocitima i/ili koncentracije cisteamina u plazmi mora se provesti 12,5 sati nakon večernje doze prethodnog dana i stoga 30 minuta poslije uzimanja iduće jutarnje doze.

Novodijagnosticirani odrasli bolesnici

Novodijagnosticirani odrasli bolesnici moraju započeti s 1/6 do 1/4 ciljne doze održavanja lijeka PROCYSBI. Ciljna doza održavanja je 1,3 grama/m2/dan, podijeljena u dvije doze koje se uzimaju svakih

12 sati. Doza se mora povećati ako postoji odgovarajuća tolerancija i razina cistina u leukocitima ostaje >1 nmol hemicistina/mg proteina. Najveća preporučena doza cisteamina je 1,95 g/m2/dan. Ne preporučuje se uporaba doza većih od 1,95 g/m2/dan (vidjeti dio 4.4).

Novodijagnosticirani bolesnici u pedijatrijskoj populaciji

Ciljna doza održavanja od 1,3 g/m2/dan može se približno odrediti prema sljedećoj tablici koja u obzir uzima i površinu tijela i tjelesnu težinu.

Težina u kilogramima

Preporučena doza u mg

Svakih 12 sati

 

5-10

11-15

16-20

21-25

26-30

31-40

41-50

> 50

Posebne populacije

Bolesnici sa slabijom podnošljivosti

Bolesnici sa slabijom podnošljivosti i dalje imaju znatne koristi ako su razine cistina u leukocitima ispod 2 nmol hemicistina/mg proteina. Doza cisteamina može se povećati na najviše 1,95 grama/m2/dan kako bi se postigla ta razina. Doza od 1,95 grama/m2/dan cisteamin bitartrata s trenutačnim oslobađanjem povezana je s povećanom stopom povlačenja iz liječenja uslijed nepodnošljivosti i povećane incidencije štetnih događaja. Ako se cisteamin u početku slabije podnosi uslijed simptoma gastrointestinalnog (GI) trakta ili prolaznih kožnih osipa, liječenje se mora privremeno prekinuti te potom ponovno uvesti nižom dozom i postupno povećavati do odgovarajuće doze (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici na dijalizi ili nakon transplantacije

Iskustvo je pokazalo da se povremeno pojedini oblici cisteamina slabije podnose (tj. dovode do više

štetnih događaja) kad su bolesnici na dijalizi. Kod tih se bolesnika preporučuje pažljiviji nadzor razina cistina u leukocitima.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Obično nije potrebno prilagoditi dozu; međutim, moraju se nadzirati razine cistina u leukocitima.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Obično nije potrebno prilagoditi dozu; međutim, moraju se nadzirati razine cistina u leukocitima.

Način primjene

Peroralna primjena. Cisteamin bitartrat se ne smije primjenjivati uz hranu bogatu mastima ili proteinima ili uz smrznutu hranu kao što je sladoled.

Propuštene doze

Ako se doza propusti, mora se uzeti što prije. Ako je to unutar četiri sata prije sljedeće doze, preskočite dozu koju ste propustili i vratite se na pravilni raspored uzimanja. Ne uzimajte dvostruku dozu.

Primjena uz hranu

Bolesnici moraju pokušati dosljedno izbjegavati obroke i mliječne proizvode najmanje 1 sat prije i 1 sat poslije uzimanja lijeka PROCYSBI. Ako nije moguće ostati natašte tijekom tog razdoblja, prihvatljivo je

jesti male količine ( 100 grama) hrane (najbolje ugljikohidrata) tijekom jednog sata prije i poslije primjene lijeka PROCYSBI. Važno je dosljedno uzimati PROCYSBI i na način koji se može ponavljati kroz vrijeme u odnosu na uzimanje hrane (vidjeti dio 5.2).

Kod pedijatrijskih bolesnika kod kojih postoji rizik od udisanja, u dobi od otprilike 6 godina i manje, tvrde kapsule moraju se otvoriti i sadržaj prosuti po hrani ili tekućini iz popisa navedenog ispod.

Posipanje po hrani

Kapsule za jutarnju ili večernju dozu moraju se otvoriti i sadržaj se mora posuti na približno 100 grama kompota od jabuke ili želea od bobica. Lagano umiješajte sadržaj u mekanu hranu, praveći smjesu granula cisteamina i hrane. Mora se pojesti cjelokupna količina smjese. Nakon toga može se popiti 250 ml odgovarajuće kisele tekućine - voćnog soka (npr. sok od naranče ili bilo koji kiseli voćni sok). Smjesa se mora pojesti unutar 2 sata nakon pripreme i mora se čuvati na hladnom od trenutka pripreme do primjene.

Primjena putem sonde za hranjenje

Kapsule za jutarnju ili večernju dozu moraju se otvoriti i sadržaj se mora prosuti na približno 100 grama kompota od jabuke ili želea od bobica.Lagano umiješajte sadržaj u mekanu hranu, praveći smjesu granula cisteamina i mekane hrane. Smjesa se potom mora primijeniti putem sonde za gastrostomu, nazogastrične sonde ili sonde za gastrojejunostomu. Smjesa se mora primijeniti unutar 2 sata nakon pripreme i mora se

čuvati na hladnom od trenutka pripreme do primjene.

Prosipanje u sok od naranče ili bilo koji kiseli voćni sok

Kapsule za jutarnju ili večernju dozu moraju se otvoriti i sadržaj se mora prosuti u približno 100 do 150 ml kiselog voćnog soka. Mogućnosti za primjenu doze su navedene u nastavku:

Mogućnost 1 / Štrcaljka: Lagano miješajte 5 minuta, potom usišite smjesu granula cisteamina i kiselog voćnog soka u štrcaljku za doziranje.

Mogućnost 2 / Šalica: Lagano miješajte u šalici 5 minuta ili lagano protresite 5 minuta u

poklopljenoj šalici (npr. bočici za djecu). Popijte smjesu granula cisteamina i kiselog voćnog soka. Smjesa se mora primijeniti (popiti) unutar 30 minuta nakon pripreme i mora se čuvati na hladnom od trenutka pripreme do primjene.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, bilo koji oblik cisteamina (merkaptamin) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Preosjetljivost na penicilamin.

Dojenje.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Liječenje cisteaminom mora se započeti odmah nakon potvrde dijagnoze (tj. povišenog cistina u leukocitima) kako bi se postigao maksimalni povoljni učinak.

Ne preporučuje se uporaba doza većih od 1,9 g/m2/dan (vidjeti dio 4.2).

Nije dokazano da oralni cisteamin sprječava odlaganje kristala cistina u oku. Stoga, kad se za to koristi oftalmološka otopina cisteamina, treba nastaviti s njezinom uporabom.

Ako se ustanovi ili planira trudnoća, treba pažljivo razmotriti liječenje i bolesnici se mora objasniti mogući teratogeni rizik cisteamina (vidjeti dio 4.6).

Djeci mlađoj od 6 godina ne smiju se davati cijele kapsule lijeka PROCYSBI uslijed rizika od aspiracije

(vidjeti dio 4.2).

Dermatološki

Postoje izvješća o ozbiljnim oštećenjima kože kod bolesnika liječenih visokim dozama cisteamin bitartrata s trenutačnim oslobađanjem ili drugim solima cisteamina, a koja su reakcija na smanjenje doze cisteamina. Liječnici moraju rutinski pregledavati kožu i kosti bolesnika koji primaju cisteamin.

Ako se pojave abnormalnosti kože ili kostiju, doza cisteamina mora se smanjiti ili se liječenje mora u potpunosti prekinuti. Liječenje se može ponovno uvesti nižom dozom pod strogim nadzorom i potom se postupno titrirati do odgovarajuće terapijske doze (vidjeti dio 4.2). Ako se razvije teški osip kao što je erythema multiforme bullosa ili toksična epidermalna nekroliza, cisteamin se ne smije ponovno primjenjivati (vidjeti dio 4.8).

Gastrointestinalni

Kod bolesnika koji primaju cisteamin bitartrat s trenutačnim oslobađanjem prijavljeni su GI ulceracije i krvarenje. Liječnici moraju biti na oprezu za znakove vrijedova i krvarenja te trebaju obavijestiti bolesnike i/ili skrbnike o znakovima i simptomima ozbiljne GI toksičnosti te koje korake poduzeti ako se pojave.

GI simptomi koji su povezani s cisteaminom uključuju mučninu, povraćanje, anoreksiju i bol u trbuhu.

Strikture ileocekuma i debelog crijeva (fibrozirajuća kolonopatija) su prvo opisane kod bolesnika s cističnom fibrozom koji su primali visoke doze gušteračnih enzima u obliku tableta s želučanootpornom ovojnicom od kopolimera etil akrilata metakrilne kiseline, jedne od pomoćnih tvari lijeka PROCYSBI. Kao jedna od mjera opreza, neobični abdominalni simptomi ili promjene abdominalnih simptoma moraju se medicinski procijeniti kako bi se isključila mogućnost fibrozirajuće kolonopatije.

Središnji živčani sustav (SŽS)

Simptomi SŽS-a kao što su napadaji, letargija, pospanost, depresija i encefalopatija povezani su s cisteaminom. Ako se razviju simptomi SŽS-a, bolesnik se mora pažljivo procijeniti i doza se mora po potrebi prilagoditi. Bolesnici ne smiju obavljati potencijalno opasne aktivnosti sve dok nisu poznati učinci cisteamina na mentalni rad (vidjeti dio 4.7).

Leukopenija i abnormalna funkcija jetre

Cisteamin se ponekad povezuje s reverzibilnom leukopenijom i abnormalnim rezultatima jetrenih funkcija. Stoga se moraju pratiti krvne slike i jetrena funkcija.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

Postoje izvješća o benignoj intrakranijalnoj hipertenziji (ili pseudotumor cerebri) i/ili edemom papile povezanim s liječenjem cisteamin bitartratom koji su nestali uz dodatak diuretika (iskustvo poslije stavljanja lijeka u promet s cisteamin bitartratom s trenutačnim oslobađanjem). Liječnici moraju uputiti bolesnika da izvijesti o bilo kojem od sljedećih simptoma: glavobolja, tinitus, vrtoglavica, mučnina, diplopija, zamućeni vid, gubitak vida, bol iza oka ili bol pri očnim pokretima. Potrebni su periodični pregledi očiju kako bi se ovo stanje rano otkrilo i kad se utvrdi, potrebno je na vrijeme početi s liječenjem kako bi se spriječio gubitak vida.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka PROCYSBI

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. u biti ne sadrži natrij.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ne može se isključiti da je cisteamin klinički značajan induktor CYP enzima, inhibitor P-gp-a i BCRP-a na razini crijeva te inhibitor jetrenih transportera za unos (OATP1B1, OATP1B3 i OCT1).

Istovremena primjena s nadomjescima elektrolita i minerala

Cisteamin se može primjenjivati zajedno s nadomjescima elektrolita (osim bikarbonata) i minerala koji su potrebni za liječenje Fanconijeva sindroma kao i uz vitamin D i hormone štitne žlijezde. Bikarbonati se moraju davati najmanje jedan sat prije ili jedan sad nakon lijeka PROCYSBI kako bi se izbjeglo potencijalno prerano oslobađanje cisteamina.

Kod nekih bolesnika istovremeno se primjenjuju indometacin i cisteamin. Kod bolesnika s transplantiranim bubregom, zajedno s cisteaminom davala se i terapija protiv odbacivanja.

Istovremena primjena inhibitora protonske pumpe omeprazola i lijeka PROCYSBI in vivo nije pokazala utjecaj na izloženost cisteamin bitartratu.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni cisteamina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost, uključujući teratogenezu (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik kod ljudi. Učinak neliječene cistinoze na trudnoću također nije poznat. Stoga se cisteamin bitartrat ne smije koristiti tijekom trudnoće, osobito tijekom prvog tromjesečja, osim ako to nije izričito potrebno (vidjeti dio 4.4).

Ako se ustanovi ili planira trudnoća, treba pažljivo razmotriti liječenje i bolesnici se mora objasniti mogući teratogeni rizik cisteamina.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se cisteamin u majčino mlijeko u ljudi. Međutim zbog rezultata ispitivanja na životinjama kod ženki koje su dojile i novorođenih mladunaca (vidjeti dio 5.3), kod žena koje uzimaju

PROCYSBI dojenje je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Učinci na plodnost su uočeni tijekom ispitivanja na životinjama (vidjeti dio 5.3).Kod bolesnika s cistinozom prijavljena je azoospermija.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Cisteamin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Cisteamin može uzrokovati pospanost. Na početku liječenja, bolesnici ne smiju obavljati potencijalno opasne aktivnosti sve dok nisu poznati učinci lijeka za svaku osobu.

4.8 Nuspojave

Sažetak profila podnošljivosti

Pri uporabi oblika cisteamin bitartrata s trenutačnim oslobađanjem, očekuje se kako će približno 35% bolesnika imati nuspojave. One uglavnom uključuju gastrointestinalni i središnji živčani sustav. Kad se ove reakcije pojave na početku liječenja cisteaminom, privremeni prestanak i postupno ponovno uvođenje liječenja mogu biti učinkoviti u poboljšanju podnošljivosti.

U kliničkim ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima najčešće nuspojave su bili vrlo uobičajeni GI simptomi (16%) i pojavili su se primarno kao samostalne epizode koje su bile blage ili umjerene težine. U odnosu na GI poremećaje (proljev i bol u trbuhu), profil štetnih događaja kod zdravih ispitanika bio je sličan profilu štetnih događaja kod bolesnika.

Tablični popis nuspojava

U nastavku su navedene prijavljene nuspojave prema razredu organskog sustava i učestalosti. Učestalosti su određene kao: vrlo česte (≤1/10), česte (≤1/100 do <1/10) i rijetke (≤1/1,000 do <1/100). Nuspojave su navedene redom po težini unutar svake od skupina učestalosti:

Poremećaji krvnog i limfnog sustava

Rijetki: Leukopenija

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetki: Anafilaktička reakcija

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo česti: Anoreksija

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Rijetki: Nervoza, halucinacije

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Česti: Glavobolja, encefalopatija

 

 

 

Rijetki: Pospanost, konvulzije

 

 

Gastrointestinalni poremećaji

Vrlo česti: Povraćanje, mučnina, proljev

 

 

 

Česti: Bol u trbuhu, zadah, dispepsija,

 

gastroenteritis

 

 

 

Rijetki: Gastrointestinalni vrijed

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Česti: Neobičan miris kože, osip

 

Rijetki: Promjene boje kose, strije, lomljivost kože

 

(moluskoidni pseudotumor na laktovima)

 

 

Poremećaji mišićnokoštanog i vezivnog

Rijetki: Hiperekstenzija zglobova, bol u nogama,

tkiva

genu valgum, osteopenija, kompresivne frakture,

 

skolioza.

Poremećaji bubrega i mokraćnih puteva

Rijetki: Nefrotski sindrom

Opći poremećaji i stanja na mjestu

Vrlo česti: Letargija, vrućica

primjene

 

Česti: Astenija

 

Testovi

Česti: Abnormalni nalazi testova jetrene funkcije

Opis odabranih nuspojava

Iskustva iz kliničkih ispitivanja s lijekom PROCYSBI

U kliničkim ispitivanjima koja uspoređuju PROCYSBI s cisteamin bitartratom s trenutačnim oslobađanjem, jedna trećina ispitanika je imala vrlo česte GI poremećaje (mučnina, povraćanje i bol u

trbuhu). Uočeni su i česti poremećaji središnjeg živčanog sustava (glavobolja, pospanost i letargija) te česti opći poremećaji (astenija).

Iskustva poslije stavljanja u promet lijeka s cisteamin bitartratom s trenutačnim oslobađanjem

Za cisteamin bitartrat s trenutačnim oslobađanjem prijavljeni su benigna intrakranijalna hipertenzija (ili pseudotumor cerebri) s edemom papile; oštećenja kože, moluskoidni pseudotumori, strije, lomljivost kože; hiperekstenzija zglobova, bol u nogama, genu valgum, osteopenija, kompresivne frakture i skolioza (vidjeti dio 4.4).

Prijavljena su dva slučaja nefrotskog sindroma unutar 6 mjeseci od početka liječenja s progresivnim oporavkom nakon prekida liječenja. Histološki nalaz bio je membranski glomerulonefritis bubrežnog alopresatka u jednom i intersticijski nefritis uslijed preosjetljivosti u drugom slučaju.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva nalik na Ehlers-Danlosov sindrom na laktovima kod djece koja su kronično liječena visokim dozama različitih preparata cisteamina (cisteamin klorhidrat ili cisteamin ili cisteamin bitartrat) uglavnom iznad najveće doze od 1,95 g/m2/dan. U nekim slučajevima ta su oštećenja povezana sa strijama i oštećenjima kostiju koja su prvo uočena rendgenskim pregledom. Prijavljeni koštani poremećaji bili su genu valgum, bol u nogama i hiperekstenzija zglobova, osteopenija, kompresivne frakture i skolioza. U nekoliko slučajeva provedeni su histopatološki pregledi kože i rezultati su ukazivali na angioendoteliomatozu. Jedan je bolesnik posljedično umro uslijed cerebralne ishemije sa značajnom vaskulopatijom. Kod nekih bolesnika kožna oštećenja na laktovima su se povukla nakon smanjenja doze cisteamina s trenutačnim oslobađanjem (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Predoziranje cisteaminom može uzrokovati progresivnu letargiju.

Ukoliko dođe do predoziranja, mora se omogućiti odgovarajuća potpora dišnog i srčanožilnog sustava. Nije poznat specifični protulijek. Nije poznato uklanja li se cisteamin dijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi s djelovanjem na probavni sustav i metabolizam, ATK oznaka: A16AA04.

Cisteamin je najjednostavniji stabilni aminotiol i proizvod degradacije aminokiselinecisteina. Cisteamin sudjeluje unutar lizosoma u reakciji razmjene tiodisulfida pretvarajući cistin u cistein i cistein-cisteamin miješani disulfid, od kojih oba mogu napustiti lizosom kod bolesnika s cistinozom.

Normalni pojedinci i osobe koje su heterozigoti za cistinozu imaju razine cistina u leukocitima <0,2 i obično ispod 1 nmol hemicistina/mg proteina, navedenim redom. Pojedinci s cistinozom imaju povećanu razinu cistina u leukocitima iznad 2 nmol hemicistina/mg proteina.

Kod tih se bolesnika nadzire cistin u leukocitima kako bi se odredilo odgovarajuće doziranje. Prilikom liječenja lijekom PROCYSBI razine se mjere 30 minuta nakon doziranja.

Glavno randomizirano ispitivanje prelaženja faze 3 za FK (farmakokinetiku) i FD (farmakodinamiku)

(koje je također prvo ikad randomizirano ispitivanje cisteamin bitartrata s trenutačnim oslobađanjem) pokazalo je da u stanju dinamičke ravnoteže ispitanici koji primaju PROCYSBI svakih 12 sati (Q12H) održavaju smanjenje razina cistina u leukocitima koje je usporedivo s onim cisteamin bitartrata s trenutačnim oslobađanjem svakih 6 sati (Q6H). Četrdeset tri (43) ispitanika je nasumično raspodijeljeno u skupine; dvadeset sedmero (27) djece (starosti od 6 do 12 godina), petnaest (15) adolescenata (starosti od 12 do 21 godine) i jedan (1) odrasli s cistinozom i nativnom bubrežnom funkcijom na temelju procijenjene brzine glomerularne filtracije (korigirane za površinu tijela) > 30ml/minuti/1,73 m2. Od tih četrdeset tri (43) ispitanika, dva (2) srodnika su se povukla iz ispitivanja na kraju prvog razdoblja prelaska, zbog prethodno planirane operacije kod jednog (1) od njih; četrdeset jedan (41) ispitanik je završio plan ispitivanja. Dva (2) ispitanika su isključena iz analize prema planu ispitivanja jer se njihova razina cistina u leukocitima povećala iznad 2 nmola hemicistina/mg proteina tijekom razdoblja liječenja cisteaminom s trenutačnim oslobađanjem. Trideset devet (39) ispitanika je uključeno u finalnu primarnu analizu djelotvornosti prema planu ispitivanja.

Populacija prema planu (PP) ispitivanja (N=39)

 

Trenutačno oslobađanje

PROCYSBI

 

cisteamin bitartrat

 

 

razina cistina u leukocitima

 

 

(srednja vrijednost procijenjena metodom

0,44 ± 0,05

0,51 ± 0,05

najmanjih kvadrata ± standardna pogreška)

 

 

u nmol hemicistina/mg proteina

 

 

Terapijski učinak

 

 

(srednja vrijednost procijenjena metodom

0,08 ± 0,03 ; 0,01 do 0,15; <0,0001

najmanjih kvadrata ± SP; 95,8% CI; p-

 

 

vrijednost)

 

 

Populacija svih bolesnika koji se mogu procijeniti (ITT, eng. Intention-to-treat) (N=41)

 

Trenutačno oslobađanje

PROCYSBI

 

cisteamin bitartrat

 

 

razina cistina u leukocitima

 

 

(srednja vrijednost procijenjena metodom

0,74 ± 0,14

0,53 ± 0,14

najmanjih kvadrata ± standardna pogreška)

 

 

u nmol hemicistina/mg proteina

 

 

Terapijski učinak

 

 

(srednja vrijednost procijenjena metodom

-0,21 ± 0,14 ; -0,48 do 0,06; <0,001

najmanjih kvadrata ± SP; 95,8% CI; p-

 

 

vrijednost)

 

 

Četrdeset od četrdeset jednog (40/41) ispitanika koji su završili glavno ispitivanje faze 3 ušlo je u prospektivno ispitivanje s lijekom PROCYSBI koje je ostalo otvoreno sve dok im njihov liječnik nije mogao propisati PROCYSBI. U ovom ispitivanju, razina cistina u leukocitima je uvijek bila u prosjeku pod optimalnom kontrolom na <1 nmol hemicistina/mg proteina. Procijenjena brzina glomerularne filtracije nije se s vremenom promijenila u ispitivanoj populaciji.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Relativna bioraspoloživost je oko 125% u usporedbi s cisteaminom s trenutačnim oslobađanjem.

Uzimanje hrane smanjuje apsorpciju lijeka PROCYSBI u trenutku od 30 minuta prije doze (smanjenje izloženosti od približno 35%) i 30 minuta poslije doze (smanjenje od približno 16 ili 45% izloženosti za cjelovitu i otvorenu kapsulu, navedenim redom). Uzimanje hrane dva sat nakon primjene nije utjecalo na apsorpciju lijeka PROCYSBI.

Distribucija

Vezanje cisteamina na proteine plazme in vitro, primarno na albumin, iznosi približno 54% i neovisno je koncentraciji lijeka u plazmi unutar terapijskog raspona.

Biotransformacija

Eliminacija nepromijenjenog cisteamina urinom dokazana je u rasponu između 0,3% i 1,7% ukupne dnevne doze kod četiri ispitanika; glavnina cisteamina se izlučuje u obliku sulfata.

Podaci in vitro ukazuju da se cisteamin bitartrat vjerojatno metabolizira putem više CYP enzima, uključujući CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1. CYP2A6 i CYP3A4 nisu uključeni u metabolizam cisteamin bitartrata u eksperimentalnim uvjetima.

Eliminacija

Poluvijek cisteamin bitartrata iznosi približno 4 sata.

Cisteamin bitartrat in vitro nije inhibitor enzima CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4.

In vitro: Cisteamin bitartrat je supstrat P-gp-a i OCT2, no nije supstrat BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 i OCT1. Cisteamin bitartrat nije inhibitor OAT1, OAT3 i OCT2.

Posebne populacije

Farmakokinetika cisteamin bitartrata nije se ispitivala na posebnim populacijama.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Objavljena su ispitivanja genotoksičnosti koristeći cisteamin. Prijavljena je indukcija kromosomskih aberacija na eukariotskim stanicama u kulturi staničnih linija. Specifična ispitivanja s cisteaminom nisu pokazala nikakav mutageni učinak u Amesovu testu, ni klastogeni učinak u testu s mišjim mikronukleusom. Test povratne mutacije na bakterijama (Amesov test) je proveden s cisteamin bitartratom koji se koristi za PROCYSBI i u ovom testu cisteamin bitartrat nije pokazao nikakav mutageni učinak.

Ispitivanja reprodukcije pokazala su embriofetotoksični učinak (resorpcije i odbacivanje nakon implantacije) kod štakora pri razini doze od 100 mg/kg/dan, te kod zečeva koji su primali 50 mg/kg/dan cisteamina. Teratogeni učinci su opisani kod štakora kad se cisteamin primjenjivao tijekom razdoblja organogeneze pri dozi od 100 mg/kg/dan.

To odgovara dozi od 0,6 g/m2/dan kod štakora, što je malo manje od preporučene kliničke doze održavanja, tj. 1,3 g/m2/dan cisteamina. Uočena je smanjena plodnost kod štakora pri dozi od 375 mg/kg/dan, pri dozi kod koje je usporeno dobivanje na težini. Pri toj je dozi bilo smanjeno dobivanje na težini i preživljavanje potomaka tijekom laktacije. Visoke doze cisteamina smanjuju sposobnost ženki koje doje da hrane svoje mladunce. Jednostruke doze lijeka inhibiraju lučenje prolaktina kod životinja.

Primjena cisteamina kod novorođenih štakora poticala je nastanak katarakte.

Visoke doze cisteamina, bilo oralnim ili parenteralnim putem, dovode do vrijedova na dvanaesniku kod štakora i miševa, no ne i kod majmuna. Eksperimentalna primjena lijeka dovodi do smanjenja somatostatina kod nekoliko životinjskih vrsta. Nije poznata posljedica toga na kliničku uporabu lijeka.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti sa želučanootpornim tvrdim kapsulama cisteamin bitartrata.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

celuloza, mikrokristalična

metakrilatna kiselina/etilakrilat kopolimer hipromeloza

talk trietilcitrat

natrijev laurilsulfat

Ovojnica kapsule

želatina

titanijev dioksid (E171) indigo karmin (E132)

Tinta za označavanje

šelak povidon

titanijev dioksid (E171)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

18 mjeseci

Rok valjanosti od otvaranja: 30 dana.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Prije otvaranja čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Nemojte zamrzavati.

Nakon otvaranja ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Spremnik čuvati čvrsto zatvoren radi zaštite od svjetlosti i vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bijela bocaod polietilena visoke gustoće (HDPE) volumena 400 mL koja sadrži 250 kapsula s jednim 2u1 cilindričnim spremnikom sa sredstvom za sušenje i dvacilindričnim spremnikaza apsorpciju kisika, sa zatvaračem od polipropilena sigurnim za djecu.

Svaka bocasadrži triplastična spremnika koja služe za dodatnu zaštitu od vlage i zraka.

Tijekom uporabe boceu svakoj bocičuvajte oba spremnika. Nakon uporabe spremnici se mogu baciti zajedno s bocom.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Nizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/861/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 06 rujan 2013

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept