Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Prolia (denosumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - M05BX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaProlia
ATK šifraM05BX04
Tvardenosumab
ProizvođačAmgen Europe B.V.

1.NAZIV LIJEKA

Prolia 60 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 60 mg denosumaba u 1 ml otopine (60 mg/ml).

Denosumab je humano monoklonsko IgG2 protutijelo proizvedeno u staničnoj liniji sisavaca (CHO) tehnologijom rekombinantne DNA.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedan ml otopine sadrži 47 mg sorbitola (E420) (vidjeti dio 4.4).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra, bezbojna do blago žuta otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje osteoporoze u žena u postmenopauzi i u muškaraca s povećanim rizikom od fraktura. Kod žena u postmenopauzi Prolia značajno umanjuje rizik od fraktura kralježaka, nevertebralnih fraktura te fraktura kuka.

Liječenje gubitka koštane mase povezano s hormonskom ablacijom u muškaraca s rakom prostate koji imaju povećani rizik od fraktura (vidjeti dio 5.1). U muškaraca s rakom prostate koji primaju hormonsku ablaciju, Prolia značajno umanjuje rizik od fraktura kralježnice.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza lijeka Prolia je 60 mg primijenjeno u obliku jedne supkutane injekcije u bedro, trbuh ili nadlakticu jednom u svakih 6 mjeseci.

Bolesnici moraju biti dostatno opskrbljeni kalcijem i vitaminom D (vidjeti dio 4.4).

Bolesnicima koji su liječeni lijekom Prolia treba dati uputu o lijeku i karticu-podsjetnik za bolesnika.

Optimalno ukupno trajanje antiresorptivne terapije za osteoporozu (uključujući i denosumab i bisfosfonate) nije utvrđeno. Potreba za kontinuiranom terapijom treba se periodički procjenjivati na temelju koristi i potencijalnih rizika primjene denosumaba za svakog pojeding bolesnika, posebno nakon 5 ili više godina primjene (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4 za preporuke vezane uz praćenje razine kalcija).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Djelotvornost i sigurnost primjene denosumaba nisu ispitivani u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Stariji bolesnici (dob 65)

Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Prolia se ne preporučuje za primjenu u djece (dob < 18) jer u tih bolesnika nije utvrđena sigurnost i djelotvornost lijeka Prolia. U ispitivanjima na životinjama inhibicija RANK/RANK liganda (RANKL) bila je povezana s inhibicijom rasta kosti i nedostatkom nicanja zubi (također vidjeti dio 5.3).

Način primjene

Za potkožnu primjenu.

Injekcije bi trebala davati osoba primjereno obučena za davanje injekcija.

Upute za uporabu, rukovanje i zbrinjavanje dane su u dijelu 6.6.

4.3

Kontraindikacije

-

Hipokalcijemija (vidjeti dio 4.4).

-

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Dodatak kalcija i vitamina D

Primjeren unos kalcija i vitamina D važan je u svih bolesnika.

Mjere opreza pri uporabi

Hipokalcijemija

Važno je prepoznati bolesnike s rizikom za hipokalcijemiju. Prije započinjanja terapije hipokalcijemija se mora korigirati odgovarajućim unosom kalcija i vitamina D. Preporučuje se kliničko praćenje razina kalcija prije svake doze i, kod bolesnika koji su predisponirani za hipokalcijemiju unutar dva tjedna nakon početne doze. Ako se kod nekog bolesnika tijekom liječenja pojavi sumnja na simptome hipokalcijemije (vidjeti dio 4.8 za simptome), potrebno je izmjeriti razinu kalcija. Bolesnike treba potaknuti na prijavu simptoma koji ukazuju na hipokalcijemiju.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena je teška simptomatska hipokalcijemija (vidjeti dio 4.8) gdje se najveći broj slučajeva pojavio u prvim tjednima od početka liječenja, ali se može pojaviti i kasnije.

Infekcije kože

Bolesnici koji primaju lijek Prolia mogu razviti infekciju kože (pretežno celulitis) zbog koje mogu biti hospitalizirani (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba savjetovati da u slučaju znakova ili simptoma celulitisa odmah zatraže medicinsku pomoć.

Osteonekroza čeljusti (ONČ)

ONČ je zabilježena u rijetkim slučajevima u bolesnika koji su primali lijek Prolia za liječenje osteoporoze (vidjeti dio 4.8).

Početak liječenja / novi ciklus liječenja treba odgoditi u bolesnika s nezacijeljenim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima. Bolesnicima koji imaju prateće faktore rizika preporučuje se stomatološki pregled prije terapije lijekom Prolia te provođenje preventivnih stomatoloških zahvata i individualna procjena koristi i rizika.

Prilikom procjene rizika za razvoj ONČ kod bolesnika, potrebno je uzeti u obzir sljedeće faktore rizika:

potentnost lijeka koji inhibira resorpciju kostiju (viši rizik za visoko potentne spojeve), put primjene (viši rizik za parenteralnu primjenu) i kumulativnu dozu terapije za resorpciju kostiju.

rak, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.

istodobne terapije: kortikosteroidi, kemoterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata.

lošu oralnu higijenu, bolesti parodonta, slabo prianjajuće zubne proteze, povijest dentalne bolesti, invazivne stomatološke zahvate npr. vađenje zuba.

Sve bolesnike za vrijeme terapije lijekom Prolia treba poticati na održavanje dobre oralne higijene, odlazak na redovite stomatološke preglede i da bez odlaganja prijave bilo kakve simptome vezane uz usnu šupljinu kao što su klimanje zubi, bol ili oticanje ili nezarastanje rana ili iscjedak. Tijekom liječenja invazivne stomatološke zahvate treba provesti tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih neposredno blizu primjene lijeka Prolia.

Treba izraditi plan zbrinjavanja za bolesnike koji razviju ONČ, u bliskoj suradnji između liječnika i stomatologa, odnosno oralnog kirurga koji ima iskustva s ONČ. Treba razmotriti privremeni prekid terapije dok se stanje ne riješi i pridonoseći faktori rizika ne ublaže, ukoliko je moguće.

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala je bila prijavljena kod primjene denosumaba. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju denosumab, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Atipične frakture femura

Atipične femoralne frakture zabilježene su u bolesnika koji primaju lijek Prolia (vidjeti dio 4.8). Atipične femoralne frakture mogu se pojaviti uz slabu ozljedu ili bez ozljede u subtrohanternoj i dijafizalnoj regiji femura. Specifični nalazi radioloških pretraga opisuju te događaje. Atipične femoralne frakture zabilježene su i kod bolesnika s određenim komorbiditetnim stanjima (npr. nedostatak vitamina D, reumatoidni artritis, hipofosfatazija) i uz upotrebu određenih lijekova (npr. bisfosfonati, glukokortikoidi, inhibitori protonske pumpe). Ti su se događaji također pojavili bez terapije za liječenje poremećaja koštane resorpcije. Slične frakture zabilježene u kombinaciji s bisfosfonatima često su bile obostrane. Stoga se u bolesnika liječenih lijekom Prolia koji su zadobili frakturu tijela femoralne kosti treba pregledati i nasuprotni femur. Prekid liječenja lijekom Prolia kod bolesnika za koje se sumnja da imaju atipičnu femoralnu frakturu treba razmotriti na temelju individualne procjene koristi i rizika za svakog pacijenta. Tijekom liječenja lijekom Prolia bolesnike treba savjetovati da prijave novu ili neobičnu bol u području bedara, kuka ili slabina. Bolesnike s takvim simptomima treba pregledati radi nepotpune femoralne frakture.

Dugoročna antiresorptivna terapija

Dugoročna antiresorptivna terapija (uključujući i denosumab i bisfosfonate) može doprinijeti povećanom riziku od štetnih ishoda kao što su osteonekroza čeljusti i atipične frakture femura zbog značajne supresije preoblikovanja kostiju (vidjeti dio 4.2).

Istodobno liječenje ostalim lijekovima koji sadrže denosumab

Tijekom liječenja lijekom Prolia bolesnici ne smiju istodobno uzimati druge lijekove koji sadrže denosumab (za prevenciju koštanih događaja u odraslih s koštanim metastazama solidnih tumora).

Oštećenje funkcije bubrega

Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili bolesnici koji su na dijalizi imaju povećan rizik za razvoj hipokalcijemije. Rizik razvijanja hipokalcijemije, te pratećeg porasta paratireoidnog hormona povećava se s povećanjem stupnja oštećenja bubrega. Dostatan unos kalcija i vitamina D, te redovito praćenje razine kalcija su posebno važni u ovih bolesnika, vidjeti gore navedeno.

Suha prirodna guma

Poklopac igle napunjene štrcaljke sadrži suhu prirodnu gumu (derivat lateksa), koja može uzrokovati alergijske reakcije.

Upozorenja o pomoćnim tvarima

Ovaj lijek sadrži sorbitol. Lijek Prolia ne smiju koristiti bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima netolerancije fruktoze.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po 60 mg, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

U ispitivanju interakcija Prolia nije utjecala na farmakokinetiku midazolama koji se metabolizira putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4). To upućuje na to da Prolia ne bi trebala mijenjati farmakokinetiku lijekova koje metabolizira CYP3A4.

Ne postoje klinički podaci o istovremenoj primjeni denosumaba i hormonske nadomjesne terapije (estrogen), međutim, smatra se da je potencijal farmakodinamičke interakcije malen.

Temeljem podataka iz ispitivanja o prijelazu s jedne terapije na drugu (alendronat u denosumab) u postmenopauzalnih žena s osteoporozom, farmakokinetika i farmakodinamika denosumaba nije se mijenjala zbog ranije terapije alendronatom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o korištenju lijeka Prolia u trudnica. Reproduktivna toksičnost je dokazana ispitivanjem na makaki majmunima koji su tijekom trudnoće primali doze denosumaba uz AUC 119 puta veći u odnosu na doze u ljudi (vidjeti dio 5.3.)

Ne preporuča se uporaba lijeka Prolia u trudnica.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se denosumab u majčinom mlijeku u ljudi. Ispitivanja na genetički izmijenjenom soju miševa kojima je RANKL isključen uklanjanjem gena (“knockout” soju miševa) pokazuju da odsustvo RANKL-a (ciljno mjesto denosumaba, vidjeti dio 5.1) tijekom trudnoće može utjecati na sazrijevanje mliječne žlijezde, što može dovesti do oslabljene laktacije u postpartalnom razdoblju (vidjeti dio 5.3). Odluku o suzdržavanju od dojenja ili suzdržavanju od terapije lijekom Prolia treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za novorođenče/dojenče te korist terapije lijekom Prolia za ženu.

Plodnost

Ne postoje podaci o učinku desnosumaba na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala izravne ili neizravne štetne učinke u pogledu plodnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Prolia ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U pet placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja faze III, sveukupni sigurnosni profil lijeka Prolia bio je sličan u bolesnika s osteoporozom kao i u bolesnika s karcinomom dojke ili prostate koji su primali hormonsku ablacijsku terapiju.

Najčešće nuspojave kod primjene lijeka Prolia (zabilježene u više od jednog bolesnika od deset) su mišićno-koštana bol i bol u ekstremitetima. U bolesnika koji su uzimali lijek Prolia primijećeni su manje česti slučajevi celulitisa, rijetki slučajevi hipokalcijemije, preosjetljivosti, osteonekroze čeljusti i atipičnih femoralnih fraktura (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 - opis odabranih nuspojava).

Tablični prikaz nuspojava

Podaci u Tablici 1 u nastavku opisuju nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima faze II i III u bolesnika s osteoporozom i bolesnika s rakom dojke ili prostate koji su primali hormonsku ablacijsku terapiju; i/ili zabilježene u sklopu spontane prijave nuspojave.

Sljedeća je razdioba korištena za klasifikaciju nuspojava (vidjeti tablicu 1): vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), manje česte (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetke (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i vrlo rijetke (< 1/10 000). Unutar svakog grupiranja po učestalosti i razredu organskog sustava nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave zabilježene u bolesnika s osteoporozom i u bolesnika s rakom dojke ili prostate koji su primali hormonsku ablacijsku terapiju

Organski sustav prema MedDRA

Kategorija učestalosti

Nuspojava

klasifikaciji

 

 

 

Infekcije i infestacije

Često

Infekcija urinarnog sustava

 

 

Često

Infekcija gornjeg dišnog sustava

 

Manje često

Divertikulitis1

 

Manje često

Celulitis1

 

 

Manje često

Infekcija uha

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko

Preosjetljivost na lijek1

 

Rijetko

Anafilaktička reakcija1

Poremećaji metabolizma i prehrane

Rijetko

Hipokalcijemija1

Poremećaji živčanog sustava

Često

Išijas

 

 

 

 

 

Poremećaji vida

Često

Katarakte

 

 

 

 

 

Gastrointestinalni poremećaji

Često

Konstipacija

 

Često

Nelagoda u abdomenu

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često

Osip

 

 

Često

Ekcem

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog i

Vrlo često

Bol u ekstremitetima

vezivnog tkiva

Mišićno-koštana bol1

Vrlo često

 

Osteonekroza čeljusti1

 

Rijetko

 

Atipične frakture femura1

 

Rijetko

 

Osteonekroza vanjskog slušnog

 

Nepoznato

 

kanala2

 

 

 

 

1Vidjeti dio Opis odabranih nuspojava

2Vidjeti dio 4.4

U združenoj analizi podataka iz svih placebom kontroliranih ispitivanja faze II i faze III, zabilježena je bolest slična gripi sa grubom stopom incidencije od 1,2% za denosumab te 0,7% za placebo. Iako je ova neuravnoteženost uočena kroz združenu analizu, nije se identificirala u stratificiranoj analizi.

Opis odabranih nuspojava

Hipokalcijemija

Nakon davanja lijeka Prolia ženama u postmenopauzi s osteoporozom, u dva placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze III, približno 0,05% (2 od 4050) bolesnica imalo je sniženje razine kalcija u serumu (manje od 1,88 mmol/l). Sniženje razine kalcija u serumu (manje od 1,88 mmol/l) nije zabilježeno ni u jednom od dva placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze III u bolesnika koji su primali hormonsku ablacijsku terapiju, kao ni tijekom placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III u muškaraca s osteoporozom.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su rijetki slučajevi teške simptomatske hipokalcijemije pretežno u bolesnika s povećanim rizikom od hipokalcijemije koji su primali lijek Prolia, a gdje se najveći broj slučajeva pojavio u prvim tjednima od početka liječenja. Primjeri kliničke manifestacije teške simptomatske hipokalcijemije su uključivali produženje QT intervala, tetaniju, napadaje i promijenjen mentalni status (vidjeti dio 4.4). Simptomi hipokalcijemije u kliničkim studijama s denosumabom uključivali su paresteziju ili ukočenost mišića, trzanje, spazme i grčeve mišića.

Infekcije kože

Ukupna incidencija kožnih infekcija u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze III bila je slična u skupinama s placebom i lijekom Prolia: u žena u postmenopauzi s osteoporozom (placebo [1,2%, 50 od 4041] naspram lijeka Prolia [1,5%, 59 od 4050]); u muškaraca s osteoporozom (placebo [0,8%, 1 od 120] naspram lijeka Prolia [0%, 0 od 120]); u bolesnika s rakom dojke ili prostate koji primaju hormonsku ablacijsku terapiju (placebo [1,7%, 14 od 845] naspram Prolia [1,4%, 12 od 860]).

Infekcije kože zbog kojih je došlo do hospitalizacije u postmenopauzalnih žena s osteoporozom koje su primale placebo zabilježene su u 0,1% (3 od 4041) naspram 0,4% (16 od 4050) kod žena koje su primale lijek Prolia. U tim slučajevima pretežno se radilo o celulitisu. U ispitivanjima skupina s rakom dojke i rakom prostate kožne infekcije su zabilježene kao teške nuspojave u sličnoj mjeri i za skupine koje su primale placebo (0,6%, 5 od 845) i za skupine koje su primale lijek Prolia (0,6%, 5 od 860).

Osteonekroza čeljusti

ONČ je rijetko prijavljivana, u 16 bolesnika, u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s osteoporozom i u bolesnika s rakom dojke ili prostate koji primaju hormonsku ablacijsku terapiju , a koja su uključivala ukupno 23 148 bolesnika (vidjeti dio 4.4). Trinaest od ovih slučajeva ONČ se pojavilo u postmenopauzalnih žena s osteoporozom tijekom produžetka kliničkog ispitavanja faze III nakon liječenja lijekom Prolia do 10 godina. Incidencija ONČ bila je 0,04% nakon 3 godine liječenja, 0,06% nakon 5 godina liječenja te 0,44% nakon 10 godina liječenja lijekom Prolia. Rizik od ONČ se povećao s razdobljem izloženosti lijeku Prolia.

Atipične frakture femura

U programu kliničkih ispitivanja osteoporoze atipične frakture femura rijetko su zabilježene u bolesnika liječenih lijekom Prolia (vidjeti dio 4.4).

Katarakte

Neuravnoteženost nuspojave katarakte zabilježena je u jednom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III, u bolesnika s rakom prostate koji su primali deprivacijsku androgensku terapiju (ADT) (4,7% denosumab, 1,2% placebo). Neuravnoteženost nije zabilježena u žena u postmenopauzi i muškaraca s osteoporozom ni u žena koje primaju terapiju inhibitorima aromataze zbog nemetastazirajućeg raka dojke.

Divertikulitis

Neuravnoteženost nuspojave divertikulitisa zabilježena je u jednom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III, u bolesnika s rakom prostate koji su primali ADT (1,2% denosumab, 0% placebo). Incidencija divertikulitisa je bila usporediva u terapijskim skupinama žena u postmenopauzi ili muškaraca s osteoporozom i žena koje primaju terapiju inhibitorima aromataze zbog nemetastazirajućeg raka dojke.

Reakcije preosjetljivosti povezane s lijekom

Nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji primaju lijek Prolia zabilježeni su rijetki slučajevi preosjetljivosti povezane s lijekom, uključujući osip, urtikariju, oticanje lica, eritem i anafilaktičke reakcije.

Mišićno-koštana bol

Mišićno-koštana bol, uključujući i teške slučajeve, zabilježena je u bolesnika koji su primali lijek Prolia nakon stavljanja lijeka u promet. U kliničkim ispitivanjima mišićno-koštana bol je bila vrlo

česta u obje skupine, tj. u skupini s denosumabom i u placebo skupini. Slučajevi kad je mišićno- košana bol dovela do prekida terapije u studiji bili su manje česti.

Ostale posebne populacije

U slučaju izostanka nadopune kalcija, bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili bolesnici koji su na dijalizi u kliničkim su ispitivanjima imali povećan rizik za razvijanje hipokalcijemije. Dostatan unos kalcija i vitamina D je važan za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili za bolesnike koji su na dijalizi (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima nije bilo iskustava s predoziranjem. U kliničkim ispitivanjima denosumab se primjenjivao u dozama do 180 mg svaka 4 tjedna (kumulativne doze do 1080 mg tijekom 6 mjeseci) i nisu zabilježene nikakve dodatne nuspojave.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje bolesti kosti – ostali lijekovi koji djeluju na koštanu strukturu i mineralizaciju, ATK oznaka: M05BX04

Mehanizam djelovanja

Denosumab je humano monoklonsko protutijelo (IgG2) usmjereno na RANKL za koji se veže visokim afinitetom i specifičnošću, sprječavajući aktivaciju njegovog receptora RANK na površini prekursora osteoklasta i na osteoklastima. Sprječavanje RANKL/RANK interakcije inhibira stvaranje osteoklasta, njihovu funkciju i preživljavanje te stoga smanjuje resorpciju kosti u kortikalnoj i trabekularnoj kosti.

Farmakodinamički učinci

Terapija lijekom Prolia brzo je smanjila brzinu pregradnje kosti dosežući najnižu vrijednost koštanog markera resorpcije u serumu C-telopeptida tipa 1 (CTX) (85% smanjenje) kroz tri dana, uz održanje smanjenja tijekom razdoblja doziranja. Na kraju svakog razdoblja doziranja smanjenja CTX su djelomično oslabljena s maksimalnog smanjenja od ≥ 87% na približno ≥ 45% (raspon 45-80%), odražavajući reverzibilnost učinaka lijeka Prolia na preoblikovanje kostiju jednom nakon što je smanjenja vrijednosti razina u serumu. Ti su učinci bili zadržani s kontinuiranom terapijom. Markeri pregradnje kosti su, općenito, unutar 9 mjeseci od zadnje primijenjene doze dosegli razine vrijednosti prije liječenja. Pri ponovnom uvođenju terapije smanjenja CTX-a zbog denosumaba su bila slična onima kao u bolesnika koji počinju s primarnom terapijom denosumabom.

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima nisu otkrivena neutralizirajuća protutijela za lijek Prolia. Korištenjem osjetljive metode „imunoassay” < 1% bolesnika koji se primali denosumab u razdoblju do 5 godina bilo je pozitivno na ne-neutralizirajuća vezna protutijela, bez dokaza o izmijenjenoj farmakokinetici, toksičnosti ili kliničkom odgovoru.

Terapija osteoporoze u žena u postmenopauzi

U žena u postmenopauzi ispitivana je djelotvornost i sigurnost lijeka Prolia primjenjivanog jednom svakih šest mjeseci tijekom razdoblja od tri godine (7808 žena u dobi 60-91 godine, od kojih je 23,6% imalo pretežno frakture kralježnice) s početnom mineralnom gustoćom kosti (BMD) lumbalne kralježnice ili cijelog kuka u T-vrijednostima između –2,5 i –4,0 te srednjom apsolutnom vjerojatnošću za frakturu unutar 10 godina od 18,60% (decili: 7,9-32,4%) za veću osteoporotičnu frakturu te 7,22% (decili: 1,4-14,9%) za frakturu kuka. Iz ovog ispitivanja su isključene žene s drugim bolestima ili terapijama koje mogu utjecati na kosti. Žene su dnevno primale dodatke kalcija (barem 1000 mg) i vitamina D (barem 400 IU).

Učinci na frakture kralježnice

Prolia je značajno smanjila rizik od novih fraktura kralježnice tijekom prve, druge i treće godine

(p < 0.0001) (vidjeti tablicu 2).

Tablica 2: Učinak lijeka Prolia na rizik od novih fraktura kralježnice

 

Udio žena s frakturama (%)

Apsolutno

Relativno smanjenje

 

Placebo

Prolia

smanjenje rizika

rizika (%)

 

n = 3906

n = 3902

(%)

(95% CI)

 

 

 

(95% CI)

 

 

0-1 godina

2,2

0,9

1,4 (0,8; 1,9)

(42, 74)**

0-2 godina

5,0

1,4

3,5 (2,7; 4,3)

(61,79)**

0-3 godina

7,2

2,3

4,8 (3,9; 5,8)

(59, 74)*

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – eksplorativna analiza

Učinak na frakture kuka

Prolia je pokazala 40%-tno relativno smanjenje (0,5%-tno smanjenje apsolutnog rizika) rizika frakture kuka tijekom 3 godine (p < 0,05). Tijekom 3 godine incidencija frakture kuka bila je 1,2% u skupini koja je primala placebo u usporedbi s 0,7% u skupini koja je primala lijek Prolia.

U post-hoc analizi u žena > 75 godina zabilježeno je smanjenje relativnog rizika od 62% s lijekom Prolia (1,4%-tno smanjenje apsolutnog rizika, p < 0,01).

Učinak na sve kliničke frakture

Prolia je značajno smanjila frakture za sve tipove/skupine fraktura (vidjeti Tablicu 3).

Tablica 3: Učinak lijeka Prolia na rizik kliničkih fraktura kroz 3 godine

 

Udio žena s frakturom (%)+

Apsolutno

Relativno

 

Placebo

Prolia

smanjenje rizika

smanjenje rizika

 

n = 3906

n = 3902

(%)

(%)

 

 

 

(95% CI)

(95% CI)

Bilo koja klinička fraktura1

10,2

7,2

2,9 (1,6; 4,2)

(19, 41)***

Klinička fraktura kralježnice

2,6

0,8

1,8 (1,2; 2,4)

(53, 80)***

Nevertebralna fraktura2

8,0

6,5

1,5 (0,3; 2,7)

(5, 33)**

Značajna nevertebralna

6,4

5,2

1,2 (0,1; 2,2)

(3, 34)*

fraktura3

 

 

 

 

 

Značajna osteoporotička

8,0

5,3

2,7 (1,6; 3,9)

(22, 45)***

fraktura4

 

 

 

 

 

*p ≤ 0,05; **p = 0,0106 (sekundarna završna točka uključena u prilagodbu za multiciplitet), ***p ≤ 0,0001 + Učestalost događaja temeljem Kaplan-Meierove procjene tijekom tri godine.

(1)Uključuje kliničke frakture kralježnice i nevertebralne frakture.

(2)Isključuje frakture kralježnice, lubanje, lica, mandibule, metakarpusa te falangi prstiju ruku i nogu.

(3)Uključuje zdjelicu, distalni femur, proksimalnu tibiju, rebra, proksimalni humerus, podlakticu i kuk.

(4)Uključuje kliničke frakture kralježnice, kuka, podlaktice i humerusa, prema definiciji SZO.

Prolia je smanjila rizik od nevertebralnih fraktura u žena s inicijalnim BMD vrata femura -2,5; (35% smanjenje relativnog rizika: 4,1% smanjenje apsolutnog rizika; p < 0,001; eksplorativna analiza).

Smanjenje incidencije novih fraktura kralježnice i kuka te nevertebralnih fraktura uzimanjem lijeka Prolia tijekom 3 godine je bilo konzistentno, neovisno o inicijalnom desetogodišnjem riziku za frakturu.

Učinak na mineralnu gustoću kostiju

Na svim mjerenim mjestima Prolia je u usporedbi s placebom značajno povisila BMD tijekom jedne, dvije i tri godine. Prolia je tijekom 3 godine povisila BMD za 9,2% u lumbalnoj kralježnici, 6,0% za cijeli kuk, 4,8% na vratu femura, 7,9% na trohanteru kuka, 3,5% u distalnoj trećini radijusa i 4,1% za cijelo tijelo (za sve p < 0,0001).

U kliničkim ispitivanjima u kojima se ispitivao učinak prestanka uzimanja lijeka Prolia BMD se vratio na približne razine prije terapije i ostao iznad placeba tijekom 18 mjeseci od zadnje doze. Ti podaci pokazuju da je za održavanje učinka lijeka potrebna stalna terapija lijekom Prolia. Ponovno uvođenje lijeka Prolia rezultiralo je porastom BMD koji je bio sličan onome kada je Prolia uvedena po prvi puta.

Otvoreni produžetak ispitivanja liječenja postmenopauzalne osteoporoze

Ukupno 4550 žena (2343 Prolia i 2207 placebo) koje nisu propustile više od jedne doze ispitivanog lijeka u pivotalnom ispitivanju koje je opisano u prethodom tekstu i koje su završile posjet u 36. mjesecu studije pristalo je uključiti se u 7-godišnje, multinacionalno, multicentrično, otvoreno, produljeno ispitivanje na jednoj skupini kako bi se procijenila dugotrajna sigurnost primjene i djelotvornost lijeka Prolia. Sve žene u produžetku ispitivanja trebale su primati lijek Prolia 60 mg svakih 6 mjeseci, kao i svakodnevno kalcij (barem 1 g) i vitamin D (barem 400 IU). Ukupno 2626 ispitanika (58% žena uključenih u produžetak ispitivanja, tj. 34% žena uključenih u pivotalno ispitivanje) je završilo produžetak ispitivanja.

U bolesnika liječenih lijekom Prolia do 10 godina, BMD je porastao u odnosu na početnu vrijednost u pivotalnom ispitivanju za 21,7% u lumbalnoj kralježnici, 9,2% u cijelom kuku, 9,0% u vratu bedrene kosti, 13,0% u trohanteru i 2,8% u distalnoj trećini radijusa. Srednja T-vrijednost BMD lumbalne kralježnice na kraju ispitivanja bila je -1,3 u bolesnika liječenih 10 godina.

Kao mjera ishoda za sigurnost primjene procjenjivala se incidencija prijeloma, no djelotvornost u sprječavanju prijeloma se ne može procijeniti zbog velikog broja prekida terapije i ispitivanja otvorenog tipa. Kumulativna incidencija novih vertebralnih i nevertebralnih prijeloma bila je približno 6,8%, odnosno 13,1% u bolesnika koji su ostali na terapiji denosumabom 10 godina (n = 1278).

Bolesnici koji nisu završili ispitivanje, iz bilo kojeg razloga, imali su više stope prijeloma na terapiji.

Trinaest dokazanih slučajeva osteonekroze čeljusti (ONČ) i dva dokazana slučaja atipičnog prijeloma femura su se pojavila tijekom produžetka ispitivanja.

Terapija osteoporoze u muškaraca

Ispitivana je djelotvornost i sigurnost lijeka Prolia primjenjivanog jednom svakih šest mjeseci tijekom razdoblja od jedne godine kod 242 muškarca u dobi od 31-84 godine. Iz ovog ispitivanja isključeni su ispitanici s eGFR < 30 ml/min/1,73m2. Svi muškarci su svakodnevno primali dodatke kalcija (barem 1000 mg) i vitamina D (barem 800 IU).

Primarna mjera djelotvornosti bila je postotak promjene BMD lumbalne kralježnice, djelotvornost kod frakture nije procijenjena. Prolia je nakon 12 mjeseci značajno povećala BMD u odnosu na placebo na svim kliničkim mjestima mjerenja: 4,8% kod lumbalne kralježnice, 2,0% kod cijelog kuka, 2,2% kod vrata bedrene kosti, 2,3% kod trohantera kuka, te 0,9% kod distalne trećine radijusa (kod svih p<0,05). Prolia je povećala BMD lumbalne kralježnice od početnih vrijednosti kod 94,7% muškaraca unutar godine dana. Značajna povećanja BMD lumbalne kralježnice, cijelog kuka, vrata bedrene kosti i trohantera kuka zabilježena su nakon 6 mjeseci (p<0,0001).

Histologija kosti

Histologija kosti je procijenjena nakon 1 do 3 godine liječenja lijekom Prolia u 62 žene u postmenopauzi s osteoporozom ili smanjenom koštanom masom koje ili prethodno nisu imale terapiju za osteoporozu ili su nakon ranije terapije alendronatom prešle na terapiju lijekom Prolia. Pedeset devet žena je sudjelovalo u podstudiji biopsije kosti u 24. (n=41) i/ili 84. (n=22) mjesecu produžetka ispitivanja u postmenopauzalnih žena s osteoporozom. Histologija kosti je procijenjena i kod 17 muškaraca s osteoporozom nakon 1 godine liječenja lijekom Prolia. Rezultati biopsije kostiju pokazali su normalnu arhitekturu i kvalitetu kosti bez znakova defekata mineralizacije, vlaknaste kosti ili fibroze koštane srži. Nalazi histomorfometrije u produžetku ispitivanja u postmenopauzalnih žena s osteoporozom su pokazali da su antiresorptivni učinci lijeka Prolia, mjereni pomoću učestalosti aktivacije i stopa formacije kosti, održani tijekom vremena.

Terapija gubitka koštane mase povezanog s deprivacijom androgena

Djelotvornost i sigurnost primjene lijeka Prolia jednom svakih 6 mjeseci tijekom 3 godine ispitivana je u muškaraca s histološki potvrđenim nemetastazirajućim rakom prostate koji su primali ADT (1468 muškaraca u dobi 48-97 godina) koji su imali povećan rizik od fraktura (definirano kao > 70 godina, ili < 70 godina s T-vrijednostima BMD lumbalne kralješnice, cijelog kuka ili vrata femura < -1,0 ili osteoporotična fraktura u anamnezi). Svi muškarci svakodnevno su primali dodatke kalcija (barem 1000 mg) i vitamina D (barem 400 IU).

Na svim kliničkim mjestima mjerenja Prolia je, u usporedbi s placebom, značajno povisila BMD tijekom tri godine: 7,9% na lumbalnoj kralježnici, 5,7% na cijelom kuku, 4,9% na vratu femura, 6,9% na trohanteru kuka, 6,9% distalne trećine radijusa i 4,7% cijelog tijela (za sve p < 0,0001). U prospektivnoj planiranoj eksploratornoj analizi jedan mjesec nakon inicijalne doze zabilježen je značajan porast BMD-a na lumbalnoj kralježnici, cijelom kuku, vratu femura i trohanteru kuka.

Prolia je značajno smanjila relativan rizik novih fraktura kralježnice: 85% (1,6% smanjenje apsolutnog rizika) tijekom 1 godine, 69% (2,2% smanjenje apsolutnog rizika) tijekom 2 godine i 62% (2,4% smanjenje apsolutnog rizika) tijekom 3 godine (za sve p < 0,01).

Terapija gubitka koštane mase povezana s adjuvantnom terapijom inhibitora aromataze Djelotvornost i sigurnost primjene lijeka Prolia primjenjivanog jednom svakih 6 mjeseci tijekom 2 godine ispitivana je u žena s nemetastazirajućim rakom dojke (252 žene u dobi 35-84 godine) s početnim BMD T-vrijednostima između -1,0 i -2,5 na lumbalnoj kralježnici, cijelom kuku ili vratu femura. Sve žene su svakodnevno primale dodatke kalcija (barem 1 000 mg) i vitamina D (barem 400 IU).

Primarna mjera djelotvornosti bila je promjena BMD lumbalne kralježnice u postotcima, djelotvornost s obzirom na frakture nije procjenjivana. Na svim mjerenim mjestima Prolia je u usporedbi s placebom značajno povisila BMD tijekom dvije godine: 7,6% na lumbalnoj kralježnici, 4,7% na cijelom kuku,

3,6% na vratu femura, 5,9% na trohanteru kuka, 6,1% distalne trećine radijusa i 4,2% cijelog tijela (za sve p < 0,0001).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitavanja lijeka Prolia u svim podskupinama pediatrijske populacije u terapiji gubitka koštane mase povezanog s terapijom smanjivanja spolnih hormona, te u podskupinama pedijatrijske populacije u dobi mlađoj od 2 godine kod terapije osteoporoze. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene doze od 1,0 mg/kg, što približno odgovara odobrenoj dozi od 60 mg, izloženost temeljem površine ispod krivulje (AUC) bila je 78%, u usporedbi s intravenskom primjenom iste doze. Za supkutanu dozu od 60 mg maksimalna koncentracija denosumaba u serumu (Cmax) od 6 μg/ml (raspon 1-17 μg/ml) zabilježena je za 10 dana (raspon 2-28 dana).

Biotransformacija

Denosumab ja sastavljen isključivo od aminokiselina i ugljikohidrata kao prirodni imunoglobulin te nije vjerojatno da će biti eliminiran putem jetrenih metaboličkih mehanizama. Očekuje se da njegov metabolizam i eliminacija slijede putove klirensa imunoglobulina rezultirajući razgradnjom na male peptide i pojedinačne aminokiseline.

Eliminacija

Nakon vrijednosti Cmax, razine u serumu su se smanjivale s poluvijekom od 26 dana (raspon 6-52 dana) tijekom razdoblja od 3 mjeseca (raspon 1,5-4,5 mjeseci). 6 mjeseci nakon doze 53% bolesnika nije imalo mjerljive količine denosumaba.

Nakon višekratnog supkutanog doziranja od 60 mg jednom svakih 6 mjeseci tijekom vremena nije zabilježeno nakupljanje ili promjena farmakokinetike denosumaba. Stvaranje protutijela koja se vežu za denosumab nije utjecalo na farmakokinetiku denosumaba i bilo je slično u muškaraca i žena. Čini se da dob (28-87 godina), rasa i stanje bolesti (niska koštana masa ili osteoporoza, rak prostate ili dojke) ne utječu značajno na farmakoinetiku denosumaba.

Zabilježen je trend između više tjelesne mase i niže izloženosti temeljem područja ispod krivulje (AUC) i Cmax. Međutim, taj trend se ne smatra klinički važnim s obzirom da su učinci temeljeni na markerima koštane pregradnje i povećanja BMD-a bili konzistentni unutar širokog raspona tjelesnih težina.

Linearnost/nelinearnost

U ispitivanjima raspona doza denosumab je pokazao nelinearnu farmakokinetiku ovisnu o dozi, s nižim klirensom pri većim dozama ili koncentracijama, ali s povećanjima približno proporcionalnima dozi pri dozama 60 mg i većim.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju u 55 bolesnika koji su imali različite stupnjeve bubrežne funkcije, uključujući bolesnike na dijalizi, stupanj oštećenja bubrega nije utjecao na farmakokinetiku denosumaba.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provođena pojedinačna ispitivanja na bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre. Općenito, monoklonalna protutijela se ne eliminiraju putem jetrenih metaboličkih mehanizama. Ne očekuje se da oštećenje jetre utječe na farmakokinetiku denosumaba.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil u pedijatrijskoj populaciji nije procjenjivan.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima toksičnosti za jednu i ponavljane doze denosumaba u makaki majmuna doze denosumaba koje su imale 100 do 150 puta veću sistemsku izloženost od preporučene doze za ljude nisu utjecale na kardiovaskularnu fiziologiju, mušku ili žensku reprodukciju ili proizvele toksičnost za određeni ciljni organ.

Nisu se procjenjivale standardne pretrage za ispitivanje genotoksičnog potencijala denosumaba jer te pretrage nisu relevantne za ovu molekulu. Međutim, zbog svojih svojstava nije vjerojatno da denosumab ima ikakav genotoksični potencijal.

Kancerogeni potencijal denosumaba nije ispitivan u dugoročnim ispitivanjima u životinja.

U pretkliničkim ispitivanjima na knockout soju miševa kojima nedostaje RANK ili RANKL u fetusa su zabilježene smetnje u formiranju limfnih čvorova. U knockout soja miševa kojima nedostaje RANK ili RANKL primijećena je također i odsutnost laktacije zbog inhibicije sazrijevanja mliječne žlijezde (lobulo-alveolarni žljezdani razvoj tijekom trudnoće).

U ispitivanju u makaki majmuna izloženim denosumabu tijekom perioda ekvivalentnog prvom tromjesečju pri AUC izloženosti do 99 puta većoj od doze u ljudi (60 mg svakih 6 mjeseci) nije pokazana štetnost za majku ili fetus. U ovom ispitivanju fetalni limfni čvorovi nisu pregledani.

U drugom ispitivanju u makaki majmuna koji su primili denosumab tijekom trudnoće s AUC izloženosti 119 puta većom od doze u ljudi (60 mg svakih 6 mjeseca), zabilježeno je povećanje mrtvorođenosti i postnatalnog mortaliteta; poremećaj rasta kosti koji rezultira smanjenom snagom kosti, smanjena hematopoeza, poremećaj poretka zubi; nedostatak perifernih limfnih čvorova; smanjen neonatalni rast. Nije ustanovljena razina pri kojoj nema štetnih učinaka za reprodukciju. Tijekom 6 mjeseci nakon poroda promjene povezane uz kost pokazale su oporavak i nije bilo učinka na izbijanje zubi. Međutim, učinak na limfne čvorove i poremećen poredak zubi je ostao te je u jedne životinje zabilježena minimalna do umjerena mineralizacija u više tkiva (povezanost s liječenjem nije sigurna).

Nije bilo dokaza za štetnost po majku prije poroda. Nuspojave u majke pojavile su se rijetko tijekom poroda. Razvoj majčinih mliječnih žlijezda bio je normalan.

U pretkliničkim ispitivanjima kvalitete kosti u majmuna pri dugoročnoj terapiji denosumabom smanjenje pregradnje kosti povezano je s poboljšanjem koštane čvrstoće i normalnom histologijom kosti. U majmuna s ovariektomijom koji su tretirani denosumabom zabilježeno je prolazno smanjenje razina kalcija i prolazno povišenje razina paratiroidnog hormona.

U muških miševa koji su genetski modificirani da eksprimiraju huRANKL (knock-in miševi), podvrgnutih transkortikalnim frakturama, denosumab je u usporedbi s kontrolom odgodio uklanjanje hrskavice i preoblikovanje frakturnog kalusa, ali nije bilo neželjenih učinaka na biomehaničku snagu.

U knockout miševa (vidjeti dio 4.6) kojima nedostaje RANK ili RANKL primijećena je smanjena tjelesna težina, smanjen rast kosti i nedostatak izbijanja zuba. U neonatalnih štakora je inhibicija

RANKL (ciljno mjesto denosumab terapije) s visokim dozama spoja osteoprotegerina vezanog za Fc (OPG-Fc) povezana s inhibicijom koštanog rasta i nicanja zuba. U ovom modelu navedene promjene bile su djelomično reverzibilne nakon prekida doziranja s RANKL inhibitorima. Adolescenti primata kojima je primijenjena doza denosumaba 27 i 150 puta veća (10 i 50 mg/kg doza) od kliničke izloženosti su imali abnormalne ploče rasta. Stoga, terapija denosumabom može poremetiti koštani rast u djece s otvorenim pločama rasta te može inhibirati nicanje zubi.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

acetatna kiselina, ledena*

natrijev hidroksid (za podešavanje pH)* sorbitol (E420)

polisorbat 20 voda za injekcije

* Acetatni pufer se stvara miješanjem acetatne kiseline i natrijevog hidroksida

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Prolia se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) do 30 dana u originalnom spremniku. Jednom kada se izvadi iz hladnjaka, Prolia se mora iskoristiti u roku od tih 30 dana.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Spremnik čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Jedan ml otopine u napunjenoj štrcaljki za jednokratnu uporabu od stakla tipa I s iglom promjera 27 G od nehrđajućeg čelika, sa ili bez štitnika za iglu.

Poklopac igle napunjene štrcaljke sadrži suhu prirodnu gumu, koja je derivat lateksa (vidjeti dio 4.4).

Pakiranje sadrži jednu štrcaljku u blisteru (napunjena štrcaljka sa ili bez štitnika za iglu) ili bez blistera (samo napunjena štrcaljka).

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopinu treba pregledati prije primjene. Nemojte injicirati otopinu ako sadrži čestice ili je zamućena ili je promijenila boju. Ne tresite pretjerano. Kako biste izbjegli nelagodu na mjestu injekcije, prije injiciranja dozvolite da napunjena štrcaljka postigne sobnu temperaturu (do 25 °C) te injicirajte polagano. Injicirajte cijeli sadržaj napunjene štrcaljke. Bacite bilo koju količinu lijeka koja zaostane u napunjenoj štrcaljki.

Neiskorišten lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/10/618/001

EU/1/10/618/002

EU/1/10/618/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26. svibnja 2010.

Datum posljednje obnove: 15. siječnja 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept