Protelos (strontium ranelate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - M05BX03

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

PROTELOS 2 g granule za oralnu suspenziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna vrećica sadrži 2 g stroncijeva ranelata.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna vrećica sadrži i 20 mg aspartama (E951).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Granule za oralnu suspenziju Žute granule

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje teške osteoporoze:

-u žena u poslijemenopauzi

-u odraslih muškaraca

s visokim rizikom za nastanak prijeloma, kod kojih liječenje s drugim lijekovima odobrenima za liječenje osteoporoze nije moguće zbog, na primjer, kontraindikacija ili nepodnošenja. Kod žena u poslijemenopauzi, stroncijev ranelat smanjuje rizik nastanka prijeloma kralježnice i kuka (vidjeti dio 5.1).

Odluka o propisivanju stroncijevog ranelata mora se temeljiti na procjeni ukupnog individualnog rizika za bolesnika (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti samo liječnik s iskustvom u liječenju osteoporoze.

Doziranje

Preporučena dnevna doza je jedna vrećica od 2 g jedanput na dan peroralnom primjenom.

Zbog naravi bolesti koja se liječi, stroncijev ranelat je namijenjen dugotrajnoj primjeni.

Apsorpciju stroncijeva ranelata smanjuju hrana, mlijeko i mliječni proizvodi te se stoga PROTELOS mora uzimati između obroka. Imajući u vidu sporu apsorpciju, PROTELOS treba uzimati u vrijeme odlaska na spavanje, po mogućnosti najmanje dva sata nakon jela (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Bolesnici koji uzimaju stroncijev ranelat trebaju primati i nadopunu vitamina D i kalcija, ako unos tih tvari hranom nije dovoljan.

Starije osobe

Djelotvornost i sigurnost stroncijeva ranelata ustanovljena je u odraslih muškaraca i žena širokog dobnog raspona (do 100 godina pri uključivanju u istraživanje) s osteoporozom u poslijemenopauzi. Dozu s obzirom na dob ne treba prilagođavati.

Oštećenje funkcije bubrega

Stroncijev se ranelat ne preporučuje bolesnicima s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). U bolesnika s blago do umjereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 30-70 ml/min) dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka PROTELOS u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Granule iz vrećice moraju se uzeti u obliku suspenzije pripravljene u čaši vode s najmanje 30 ml vode (otprilike trećina uobičajene čaše).

Premda su ispitivanja lijeka u primjeni pokazala da je stroncijev ranelat u suspenziji stabilan 24 sata nakon priprave, suspenziju se mora popiti odmah nakon njene priprave.

4.3Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Postojeći ili prethodni događaji venske tromboembolije (VTE), uključujući duboku vensku trombozu i plućnu emboliju.

-Privremena ili trajna imobilizacija zbog npr. oporavka poslije operacije ili produljenog mirovanja u krevetu.

-Dokazana, postojeća ili prethodna ishemijska bolest srca, periferna arterijska bolest i/ili cerebrovaskularna bolest u anamnezi.

-Nekontrolirana hipertenzija.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kardijalni ishemijski događaji

Iz zbirnih podataka iz randomiziranih placebom kontroliranih ispitivanja bolesnika s osteoporozom u postmenopauzi primijećen je značajan porast infarkta miokarda kod bolesnika liječenih PROTELOS- om u usporedbi s placebom (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je procjeniti rizik za razvoj kardiovaskularnih bolesti kod bolesnika prije početka liječenja. Bolesnici sa značajnim rizikom za razvoj kardiovaskularnih događaja (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus, pušenje) smiju se liječiti stroncijevim ranelatom samo nakon pažljive procjene (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Tijekom liječenja PROTELOS-om, ovi kardiovaskularni rizici trebaju se pratiti u redovitim intervalima, u pravilu svakih 6 do 12 mjeseci.

Liječenje se mora prekinuti ako bolesnik razvije ishemijsku bolest srca, perifernu arterijsku bolest, cerebrovaskularnu bolest ili ako ima nekontroliranu hipertenziju (vidjeti dio 4.3).

Venska tromboembolija

U placebom kontroliranim istraživanjima III. faze, terapija stroncijevim ranelatom bila je povezana s godišnjim porastom incidencije venske tromboembolije (VTE), uključivši plućnu emboliju (vidjeti dio 4.8). Uzrok te pojave nije poznat. Primjena PROTELOS-a je kontraindicirana u osoba koje imaju

VTE u anamnezi (vidjeti dio 4.3), a mora se primjenjivati s oprezom u osoba s povećanim rizikom od

VTE.

Pri liječenju bolesnika starijih od 80 godina s rizikom od VTE, potrebno je preispitati nastavak liječenja s PROTELOS-om. Liječenje PROTELOS-om treba što je prije moguće prekinuti u slučaju bolesti ili stanja koje dovodi do imobilizacije (vidjeti dio 4.3) te provesti preventivne mjere. Terapija se ne smije opet nastaviti ukoliko takvo stanje nije u potpunosti izliječeno i dok bolesnik nije opet potpuno pokretan. Kada se pojavi VTE, PROTELOS treba odmah prestati uzimati.

Primjena pri oštećenoj funkciji bubrega

Budući da nema podataka o sigurnosti terapije stroncijevim ranelatom s obzirom na utjecaj na koštano tkivo u osoba s teško oštećenom funkcijom bubrega, PROTELOS se ne preporučuje u bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min (vidjeti dio 5.2). U skladu s dobrom medicinskom praksom, preporučuje se redovita kontrola bubrežne funkcije u osoba s kroničnim oštećenjem bubrega. Nastavak terapije PROTELOS-om u bolesnika u kojih je nastupilo teško oštećenje bubrega mora se razmotriti na individualnoj osnovi.

Kožne reakcije

Pri primjeni PROTELOS-a zabilježeni su slučajevi po život opasnih kožnih reakcija (Stevens- Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) i osip uzrokovan lijekom uz eozinofiliju i sustavne simptome (DRESS).

Bolesnici se moraju obavijestiti o znakovima i simptomima, te se trebaju pažljivo pratiti u vezi kožnih reakcija. Najveći rizik od pojave SJS ili TEN je unutar prvih tjedana liječenja, a za DRESS obično oko 3-6 tjedana.

Ukoliko su prisutni simptomi ili znakovi SJS ili TEN (npr. progresivni kožni osip s mjehurićima ili mukoznim lezijama) ili DRESS (npr. osip, vrućica, eozinofilija i sustavni simptomi (npr. adenopatija, hepatitis, intersticijska nefropatija, intersticijska bolest pluća) treba odmah prekinuti primjenu PROTELOS-a.

Najbolji rezultati liječenja SJS, TEN ili DRESS su postignuti u slučajevima rane dijagnoze i trenutnog prekida primjene svakog lijeka na koji se sumnja da je uzrokovao reakciju. Što raniji prestanak primjene suspektnog lijeka je povezan s boljom prognozom. U većini slučajeva je ishod DRESS-a povoljan nakon prestanka primjene PROTELOS-a i nakon uvođenja liječenja kortikosteroidima kada je neophodno. Oporavak može biti spor te je nekim slučajevima zabilježeno ponovno javljanje sindroma po prestanku kortikosteroidne terapije.

Ukoliko je bolesnik razvio SJS, TEN ili DRESS za vrijeme primjene PROTELOS-a, kod takvog bolesnika se nikad ne smije opet započeti liječenje s PROTELOS-om.

Zabilježena je veća incidencija, iako još uvijek rijetka, reakcije preosjetljivosti uključujući kožni osip,

SJS ili TEN u bolesnika azijskog porijekla (vidjeti dio 4.8).

U retrospektivnom, farmakogenetičkom ispitivanju parova, aleli HLA-A*33:03 i HLA-B*58:01 identificirani su kao potencijalni genetski čimbenici rizika za SJS/TEN povezan s primjenom stroncijevog ranelata u Han kineskih bolesnika. Kada je to moguće, prije započinjanja liječenja PROTELOS-om u bolesnika Han kineskog podrijetla, može se razmotriti probir na alele HLA- A*33:03 i HLA-B*58:01. Ukoliko je nalaz pozitivan za jedan ili oba alela, ne smije se započeti liječenje PROTELOS-om. Međutim, negativan nalaz kod genotipizacije ovih alela ne isključuje mogućnost pojave SJS/TEN.

Interakcije s laboratorijskim pretragama

Stroncij ometa određivanje koncentracija kalcija u krvi i urinu kolorimetrijskim metodama. Stoga se u kliničkoj praksi valja služiti induktivno spregnutom plazma atomskom emisijskom spektrometrijom ili atomskom apsorpcijskom spektrometrijom, kako bi se osiguralo pouzdano mjerenje koncentracija kalcija u krvi i urinu.

Pomoćna tvar

PROTELOS sadržava aspartam, izvor fenilalanina, koji može biti štetan za osobe s fenilketonurijom.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Hrana, mlijeko i mliječni proizvodi te lijekovi koji sadržavaju kalcij mogu smanjiti bioraspoloživost stroncijeva ranelata za oko 60-70%. Stoga razmak između uzimanja PROTELOS-a i tih proizvoda mora iznositi najmanje dva sata (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2)

Budući da dvovalentni kationi mogu stvarati komplekse s peroralno uzetim tetraciklinskim (npr. doksiciklin) i kinolonskim (npr. ciprofloksacin) antibioticima na gastrointestinalnoj razini i time smanjiti njihovu apsorpciju, ne preporučuje se istodobna primjena stroncijeva ranelata i tih lijekova. Kao mjeru opreza, primjenu PROTELOS-a mora se obustaviti za vrijeme liječenja peroralnim tetraciklinskim ili kinolonskim antibioticima.

Kliničko istraživanje interakcija in vivo pokazalo je da se primjenom aluminijeva i magnezijeva hidroksida dva sata prije ili istodobno sa stroncijevim ranelatom blago smanjila apsorpcija stroncijeva ranelata (smanjenje AUC za 20-25 %), a da se apsorpcija gotovo uopće nije promijenila kada se antacid davao dva sata nakon stroncijeva ranelata. Stoga antacide treba, po mogućnosti, uzimati najmanje dva sata nakon PROTELOS-a. No kada takav način doziranja nije praktičan zbog preporuke da se PROTELOS uzima u vrijeme odlaska na počinak, prihvatljivo je uzeti oba lijeka istodobno.

Nije uočena interakcija s nadopunama vitamina D za peroralnu primjenu.

Tijekom kliničkih istraživanja nije bilo dokaza klinički značajnih interakcija, kao niti značajnog porasta razine stroncija u krvi pri istodobnom uzimanju lijekova za koje se očekivalo da će se u ciljne populacije često propisivati istodobno s PROTELOS-om. Među te se lijekove ubrajaju: nesteroidni protuupalni lijekovi (uključivši acetilsalicilatnu kiselinu), anilidi (npr. paracetamol), H2-blokatori i inhibitori protonske pumpe, diuretici, digoksin i kardijalni glikozidi, organski nitrati i ostali vazodilatatori za srčane bolesti, blokatori kalcijevih kanala, beta-blokatori, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzina II, selektivni agonisti beta-2-adrenoreceptora, peroralni antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita, statini, fibrati i derivati benzodiazepina.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni stroncijeva ranelata u trudnica.

Istraživanja u životinja pokazala su reverzibilne učinke na kost u mladunčadi ženki štakora i kunića, koje su primale velike doze stroncijeva ranelata za vrijeme graviditeta (vidjeti dio 5.3). Uzima li se PROTELOS nehotice u trudnoći, liječenje se mora obustaviti.

Dojenje

Fizikalno-kemijski podaci ukazuju da se stroncijev ranelat izlučuje u majčino mlijeko. PROTELOS se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nisu uočeni učinci na plodnost mužjaka i ženki u istraživanjima na životinjama.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Stroncijev ranelat ne utječe ili utječe zanemarivo na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

PROTELOS je ispitivan u kliničkim ispitivanjima koja su obuhvatila otprilike 8000 ispitanika. Dugoročna sigurnost ocjenjivana je u ispitivanjima III. faze u žena s osteoporozom u poslijemenopauzi, koje su stroncijev ranelat u dozi od 2 g/dan (n=3352) ili placebo (n=3317) uzimale

u trajanju sve do 60 mjeseci. Srednja dob bolesnica pri uključivanju u ispitivanja bila je 75 godina, a 23% uključenih bolesnica bilo je u dobi od 80 do 100 godina.

U analizi zbirnih podataka iz randomiziranih placebom kontroliranih ispitivanja u bolesnica s osteoporozom u poslijemenopauzi, najčešće nuspojave bile su mučnina i proljev, a općenito su se javljale na početku terapije, te među skupinama kasnije nije bilo uočljivih razlika. Terapija je prekidana uglavnom zbog mučnine.

Nije bilo razlike u prirodi nuspojava između grupa bez obzira da li su bolesnici prilikom uključivanja u ispitivanje bili mlađi ili stariji od 80 godina.

Tabelarni prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave zabilježene su u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja stroncijevog ranelata u promet.

Nuspojave su navedene niže i prema učestalosti razvrstane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

§ Učestalost u kliničkim ispitivanjima bila je slična između skupine s lijekom i skupine s placebom. * U azijskim državama prijavljeno kao rijetko

# za nuspojave koje nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, gornja granica 95% intervala pouzdanosti nije viša od 3/X gdje X predstavlja ukupni uzorak svih relevantnih kliničkih ispitivanja. a Porast vrijednosti mišićno-koštane frakcije > 3 puta iznad gornje granice normalnog raspona. U većini slučajeva te su se vrijednosti spontano normalizirale bez promjena u terapiji.

Opis odabranih nuspojava

Venska tromboembolija

U ispitivanjima III. faze, godišnja incidencija venske tromboembolije (VTE) zabilježena tijekom 5 godina iznosila je približno 0,7%, s relativnim rizikom od 1,4 (95% CI = [1,0 ; 2,0]) u bolesnika liječenih stroncijevim ranelatom u usporedbi s placebom (vidjeti dio 4.4).

Infarkt miokarda

Iz zbirnih podataka iz randomiziranih placebom kontroliranih ispitivanja bolesnica s osteoporozom u poslijemenopauzi primijećen je značajan porast infarkta miokarda kod bolesnica liječenih stroncijevim ranelatom u usporedbi s placebom (1,7% naspram 1,1 %), s relativnim rizikom od 1,6 (95% CI = [1,07 ; 2,38]).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

Kliničko istraživanje višekratnih doza od 4 g stroncijeva ranelata dnevno tijekom 25 dana pokazalo je da su zdrave žene u poslijemenopauzi dobro podnosile lijek. Jednokratne doze do 11 g nisu u mladih i zdravih muških dobrovoljaca izazvale nijedan određeni simptom.

Zbrinjavanje

Nakon epizoda predoziranja tijekom kliničkih ispitivanja (do 4 g/dan tijekom najviše 147 dana) nisu zamijećeni klinički značajni događaji.

Primjena mlijeka ili antacida može pomoći u smanjenju apsorpcije djelatne tvari. U slučaju znatnog predoziranja treba razmotriti mogućnost izazivanja povraćanja radi uklanjanja neapsorbirane djelatne tvari.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje bolesti kostiju - ostali lijekovi koji utječu na građu i mineralizaciju kosti, ATK oznaka: M05BX03.

Mehanizam djelovanja

Stroncijev ranelat in vitro:

-pospješuje stvaranje kosti u kulturama koštanoga tkiva, kao i umnažanje preteča osteoblasta i sintezu kolagena u kulturi koštanih stanica,

-smanjuje resorpciju kosti slabeći diferencijacijsku i resorpcijsku sposobnost osteoklasta. Time se ravnoteža pri pregradnji kosti pomiče na stranu stvaranja kosti.

Aktivnost stroncijeva ranelata istražena je u različitim nekliničkim modelima. Stroncijev ranelat osobito je u štakora povećao masu trabekularne kosti te broj trabekula i njihovu debljinu; što rezultira povećanom čvrstoćom kosti.

U koštanom tkivu životinja i ljudi koji su primali lijek, stroncij se pretežno adsorbirao na površinu kristala i samo neznatno nadomještao kalcij u apatitnim kristalima novostvorene kosti. Stroncijev ranelat ne mijenja obilježja koštanih kristala. U materijalu dobivenom biopsijom kriste ilijake nakon terapije stroncijevim ranelatom u dozi od 2 g na dan tijekom razdoblja do 60 mjeseci u sklopu ispitivanja III. faze nije bilo nikakvih znakova štetnih učinaka na kvalitetu ni na mineralizaciju kosti.

Zahvaljujući kombiniranom djelovanju raspodjele stroncija u kosti (vidjeti dio 5.2) i pojačane apsorpcije stroncija mjerene rendgenski, u usporedbi s kalcijem, povećava se mineralna gustoća kosti

(BMD) mjerena dvoenergetskom apsorpciometrijom rendgenskih zraka (DXA). Dostupni podaci pokazuju da su ti čimbenici bili odgovorni za oko 50 % izmjerene promjene BMD tijekom 3 godine uzimanja PROTELOS-a u dozi od 2 g/dan. To valja imati na umu pri tumačenju promjena BMD pri liječenju PROTELOS-om. U ispitivanjima III. faze, kojima je dokazana djelotvornost PROTELOS -a u sprječavanju prijeloma, izmjerena BMD povećavala se pri uzimanju PROTELOS -a u odnosu na početnu vrijednost za oko 4 % godišnje u slabinskim kralješcima i oko 2 % godišnje u vratu bedrene kosti te se do kraja istraživanja, nakon 3 godine, ovisno o istraživanju, povećala za ukupno 13 % do

15 %, odnosno za 5 % do 6 %, ovisno o istraživanju.

U ispitivanjima III. faze vrijednosti biokemijskih pokazatelja stvaranja kosti (alkalna fosfataza specifična za koštano tkivo i C-terminalni propeptid prokolagena tipa I) su porasle, a vrijednosti pokazatelja resorpcije kosti (serumski C-telopeptid i urinarni N-telopeptid poprečno vezan) su se smanjile u usporedbi s placebom, počevši od trećeg mjeseca do 3 godine liječenja.

Kao posljedica farmakološkog učinka stroncijeva ranelata, uočeno je blago smanjenje serumskih koncentracija kalcija i paratireoidnog hormona (PTH) te porast koncentracija fosfora i ukupne aktivnosti alkalne fosfataze u krvi, no bez vidljivih kliničkih posljedica.

Klinička djelotvornost

Osteoporoza se definira kao BMD kralješnice ili kuka koja je za 2,5 SD niža, ili još niža od srednje vrijednosti u zdrave, mlade populacije. Brojni su čimbenici rizika povezani s pojavom osteoporoze u poslijemenopauzi, uključivši malu koštanu masu, slabu mineralnu gustoću kosti, ranu menopauzu, pušenje u anamnezi i obiteljsku povijest pojave osteoporoze. Klinička posljedica osteoporoze je pojava prijeloma. Rizik od prijeloma povećava se s brojem prisutnih čimbenika rizika.

Liječenje osteoporoze u poslijemenopauzi:

Program ispitivanja PROTELOS-a u sprječavanju prijeloma sastojao se od dvaju placebom kontroliranih ispitivanja III. faze: ispitivanje SOTI i ispitivanje TROPOS. Ispitivanje SOTI obuhvatilo je 1649 žena u poslijemenopauzi, s potvrđenom osteoporozom (smanjena BMD donjih slabinskih kralješaka i prisutnost prijeloma kralješnice), srednje dobi od 70 godina. U ispitivanju TROPOS sudjelovala je 5091 žena u poslijemenopauzi s osteoporozom (niska BMD vrata bedrene kosti i prisutnost prijeloma u više od polovine ispitanica), srednje dobi od 77 godina. U oba ispitivanja, SOTI i TROPOS, sudjelovalo je 1556 bolesnica starijih od 80 godina pri uključivanju u ispitivanju

(23,1 % populacije iz ispitivanja). Uz liječenje (2 g/dan stroncijeva ranelata ili placebo), bolesnice su za trajanja oba ispitivanja primale prilagođenu nadopunu kalcija i vitamina D.

PROTELOS je u ispitivanju SOTI tijekom 3 godine smanjio relativni rizik od novog prijeloma kralješnice za 41 % (Tablica 1). Učinak je bio statistički značajan od prve godine terapije. Slična je korist uočena i u žena s više prijeloma na početku ispitivanja. S obzirom na kliničke prijelome kralješnice (definirane kao prijelome povezane s boli u leđima i/ili smanjenjem visine tijela za barem

1 cm), PROTELOS je rizik od tih prijeloma smanjio za 38 %. PROTELOS je, u usporedbi s placebom, smanjio i broj bolesnica čija se visina tijela smanjila za više od 1 cm. Procjena kvalitete života specifičnom ljestvicom QUALIOST, kao i procjenom općeg zdravstvenog stanja (General

Health perception score) ljestvicom SF-36 također je pokazala koristi PROTELOS-a u odnosu na placebo.

Ispitivanjem TROPOS potvrđena je djelotvornost PROTELOS-a u smanjenju rizika od novih prijeloma kralješnice, uključujući i za bolesnice s osteoporozom bez prijeloma zbog krhkosti kosti na početku ispitivanja.

Tablica 1: Incidencija prijeloma vratne kralješnice i smanjenje relativnog rizika

Združena analiza podataka iz ispitivanja SOTI i TROPOS u bolesnica starijih od 80 godina pri uključivanju u ispitivanje, pokazala je da je PROTELOS tijekom 3 godine smanjio relativni rizik od novih prijeloma kralješnice za 32 % (incidencija prijeloma 19,1 % u skupini koja je uzimala stroncijev ranelat naspram 26,5 % u skupini koja je uzimala placebo).

Združena a posteriori analiza podataka iz ispitivanja SOTI i TROPOS o bolesnicama čija je BMD lumbalne kralješnice i/ili vrata bedrene kosti na početku ispitivanja bila u rasponu osteopenije, bez prisutnosti prijeloma, no s najmanje jednim dodatnim čimbenikom rizika za prijelom (N = 176), pokazala je da je PROTELOS tijekom 3 godine smanjio rizik od prvog prijeloma kralješnice za 72 % (incidencija prijeloma kralješnice 3,6 % u skupini koja je uzimala stroncijev ranelat naspram 12,0 % u skupini koja je uzimala placebo).

Provedena je i a posteriori analiza podskupine bolesnica u ispitivanju TROPOS, koja je bila od osobitog medicinskog interesa i u koje je postojao visok rizik od prijeloma [definiran vrijednostima

BMD vrata bedrene kosti ≤ -3 SD (raspon proizvođača lijeka, jednak je rasponu od -2,4 SD prema ljestvici NHANES III) i dobi ≥ 74 godine (n=1977, tj. oko 40 % populacije uključene u istraživanje TROPOS)]. U te je skupine PROTELOS tijekom 3 godine liječenja smanjio rizik od prijeloma bedrene kosti za 36 % u usporedbi sa skupinom koja je uzimala placebo (Tablica 2).

Tablica 2. Incidencija prijeloma kuka i smanjenje relativnog rizika u ispitanica s BMD ≤ -2,4 SD (NHANES III) u dobi ≥ 74 godine

Liječenje osteoporoze u muškaraca:

Djelotvornost PROTELOS-a je dokazana kod muškaraca s osteporozom u dvogodišnjem, dvostruko- slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju s glavnom analizom provedenom nakon jedne godine na 243 ispitanika (ITT populacija, 161 ispitanik je primao stroncijev ranelat) s visokim rizikom od prijeloma (srednja dob 72,7 godina; srednja BMD T-vrijednost za lumbalnu kralježnicu -2,6%; prevalencija prijeloma kralježnice 28%).

Svi bolesnici su svaki dan uzimali nadomjestak kalcija (1000 mg) i vitamina D (800 I.J.).

Povećanje BMD-a bilo je statistički značajno već 6 mjeseci nakon početka uzimanja PROTELOS-a u usporedbi s placebom.

Tijekom 12 mjeseci uočeno je statistički značajno povećanje srednje vrijednosti BMD-a lumbalne kralježnice, glavnog kriterija djelotvornosti (E (SE)=5,32% (0,75); 95%CI [3,86; 6,79]; p=0,001) slično rezultatima pivotalnih ispitivanja III. faze sprječavanja nastanka prijeloma u žena u poslijemenopauzi.

Nakon 12 mjeseci uočeno je statistički značajno povećanje BMD-a vrata bedrene kosti i ukupnog BMD-a kuka (p<0,001).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja PROTELOS-a u svim podskupinama pedijatrijske populacije u osteoporozi (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Stroncijev se ranelat sastoji od 2 atoma stabilnog stroncija i 1 molekule ranelatne kiseline, koja čini organski dio molekule, što predstavlja najbolji kompromis s obzirom na molekulsku težinu, farmakokinetiku i prihvatljivost lijeka. Farmakokinetika stroncija i ranelatne kiseline bile su procijenjene u zdravih mladih muškaraca i u zdravih žena u poslijemenopauzi, kao i pri dugotrajnoj izloženosti u muškaraca s osteoporozom i u žena u poslijemenopauzi s osteoporozom, uključivši starije žene.

Zbog svoje velike polarnosti, ranelatna se kiselina slabo apsorbira, slabo distribuira i slabo veže na proteine plazme. Ranelatna se kiselina ne nakuplja i nema dokaza o njenu metabolizmu ni u životinja ni u čovjeka. Apsorbirana ranelatna kiselina se u nepromijenjenu obliku brzo eliminira putem bubrega.

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost stroncija iznosi oko 25 % (raspon: 19-27 %) nakon peroralne doze od 2 g stroncijeva ranelata. Maksimalne se koncentracije u plazmi postižu 3-5 sati nakon primjene jednokratne doze od 2 g. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon 2 tjedna liječenja. Uzimanjem

stroncijeva ranelata s kalcijem ili s hranom smanjuje se bioraspoloživost stroncija za oko 60-70 % u usporedbi s primjenom 3 sata nakon jela. Zbog razmjerno spore apsorpcije stroncija, kalcij i hranu treba izbjegavati i prije i nakon uzimanja PROTELOS-a. Dodaci vitamina D za peroralnu primjenu ne utječu na izloženost stronciju.

Distribucija

Volumen distribucije stroncija je oko 1 l/kg. Stroncij se slabo veže na proteine plazme (25 %), a ima velik afinitet za koštano tkivo. Mjerenja koncentracije stroncija u biopsijskom materijalu iz kriste ilijake bolesnika koji su do 60 mjeseci uzimali stroncijev ranelat u dozi od 2 g/dan pokazuju da koncentracija stroncija u kosti vjerojatno doseže plato nakon otprilike 3 godine terapije. Nema podataka o kinetici eliminacije stroncija iz kosti bolesnika nakon okončanja terapije.

Biotransformacija

Stroncij se, kao dvovalentni kation, ne metabolizira. Stroncijev ranelat ne inhibira enzime citokroma P450.

Eliminacija

Eliminacija stroncija ne ovisi ni o vremenu ni o dozi. Efektivno poluvrijeme stroncija je oko 60 sati.

Stroncij se izlučuje putem bubrega i gastrointestinalnog sustava. Njegov klirens plazme je oko 12 ml/min (CV 22 %), a bubrežni klirens je oko 7 ml/min (CV 28 %).

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Starije osobe

Podaci o populacijskoj farmakokinetici nisu pokazali povezanost između dobi i prividnog klirensa stroncija u ciljnoj populaciji.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s blago do umjereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 30-70 ml/min) klirens stroncija smanjuje se s klirensom kreatinina (oko 30 % smanjenja pri klirensu kreatinina u rasponu od 30 do 70 ml/min), zbog čega raste razina stroncija u plazmi. U ispitivanjima III. faze klirens kreatinina u 85 % ispitanika bio je između 30 i 70 ml/min, a u njih 6 % bio je manji od 30 ml/min na početku ispitivanja i srednji klirens kreatinina iznosio je oko 50 ml/min. Stoga u bolesnika s blago do umjereno oštećenom funkcijom bubrega dozu ne treba prilagođavati.

Nema farmakokinetičkih podataka za osobe s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

Nema farmakokinetičkih podataka za osobe s oštećenom funkcijom jetre. Zbog farmakokinetičkih svojstava stroncija ne očekuju se nikakvi učinci.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti i kancerogenosti.

Kronična peroralna primjena velikih doza stroncijeva ranelata u glodavaca je izazvala nenormalnosti kostiju i zuba, koje su se uglavnom sastojale od sklonosti k spontanim prijelomima i odgođene mineralizacije, a koje su bile reverzibilne nakon prekida liječenja. Ti učinci uočeni su pri koncentracijama stroncija u kosti koje su bile 2-3 puta veće od onih uočenih pri trogodišnjem liječenju u ljudi. Ograničeni su podaci o nakupljanju stroncijevog ranelata u kosturu pri dugotrajnoj izloženosti.

Istraživanja razvojne toksičnosti u štakora i kunića otkrila su nenormalnosti kostiju i zuba (npr. savijene duge kosti i valovita rebra) u mladunčadi. U štakora su ti učinci nestali 8 tjedana nakon prestanka primjene lijeka.

Procjena rizika za okoliš (ERA)

Procjena rizika koji stroncijev ranelat može imati na okoliš provedena je u skladu s Europskim smjernicama o procjeni rizika koji lijek može imati na okoliš.

Stroncijev ranelat ne predstavlja opasnost za okoliš.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

aspartam (E951) maltodekstrin manitol (E421)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

Za uvjete čuvanja nakon pripreme lijeka, vidjeti dio 6.3

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Papir/polietilen/aluminij/polietilenske vrećice.

Veličine pakiranja

Kutije sadrže 7, 14, 28, 56, 84 ili 100 vrećica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

LES LABORATOIRES SERVIER 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex Francuska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/04/288/001

EU/1/04/288/002

EU/1/04/288/003

EU/1/04/288/004

EU/1/04/288/005

EU/1/04/288/006

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21.09.2004.

Datum posljednje obnove: 22.05.2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu