Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Protopic (tacrolimus) – Sažetak opisa svojstava lijeka - D11AH01

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaProtopic
ATK šifraD11AH01
Tvartacrolimus
ProizvođačLEO Pharma A/S

1.NAZIV LIJEKA

Protopic 0,03% mast

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 g Protopic 0,03% masti sadrži 0,3 mg takrolimusa u obliku takrolimus hidrata (0,03%).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Mast

Bijela do blago žućkasta mast.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Protopic 0,03% mast indicirana je u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 2 godine.

Liječenje rasplamsane bolesti

Odrasli i adolescenti (u dobi od 16 ili više godina)

Liječenje umjerenog do teškog atopijskog dermatitisa u odraslih koji ne podnose ili nemaju prikladan odgovor na konvencionalne terapije, kao što su topikalni kortikosteroidi.

Djeca (u dobi od 2 ili više godina)

Liječenje umjerenog do teškog atopijskog dermatitisa u djece koja nisu imala prikladan odgovor na konvencionalne terapije, kao što su topikalni kortikosteroidi.

Terapija održavanja

Liječenje umjerenog do teškog atopijskog dermatitisa zbog sprječavanja rasplamsavanja i produljenja razdoblja bez rasplamsavanja u bolesnika s visokom učestalošću egzacerbacije bolesti (tj. nastaje 4 ili više puta godišnje) koji su imali početni odgovor (lezije potpuno nestale, gotovo nestale ili blago zahvaćaju kožu) na liječenje takrolimus mašću dvaput na dan u trajanju do najviše 6 tjedana.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje Protopicom treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju atopijskog dermatitisa.

Protopic je dostupan u dvije jačine, Protopic 0,03% i Protopic 0,1% mast.

Doziranje

Liječenje rasplamsane bolesti

Protopic se može uporabiti za kratkotrajno i za intermitentno dugotrajno liječenje. Liječenje se ne smije kontinuirano provoditi bez prekida.

Liječenje Protopicom treba započeti kod pojave prvih znakova i simptoma. Protopicom je potrebno liječiti svako zahvaćeno područje kože sve dok lezije potpuno ili gotovo ne nestanu ili blago ne zahvaćaju kožu. Nakon toga se bolesnici smatraju pogodnima za terapiju održavanja (vidjeti niže). Kod prvih znakova povratka (rasplamsavanja) simptoma bolesti potrebno je ponovno uvesti liječenje.

Odrasli i adolescenti (u dobi od 16 ili više godina)

Liječenje je potrebno započeti Protopicom 0,1% dvaput na dan i nastaviti sve do nestanka lezija. Ako se simptomi vrate, potrebno je ponovno započeti liječenje Protopicom 0,1% dvaput na dan. Potrebno je pokušati smanjiti učestalost primjene Protopic 0,03% masti ili primjenjivati manju jačinu Protopic 0,03% masti, ako kliničko stanje to dopusti.

Općenito se poboljšanje vidi u roku od tjedan dana od početka liječenja. Ako se nakon dva tjedna liječenja ne vide znakovi poboljšanja, potrebno je razmotriti daljnje mogućnosti liječenja.

Starije osobe

Nisu provedena posebna ispitivanja u starijih osoba. Međutim, dostupno kliničko iskustvo u ove populacije bolesnika nije pokazalo da je potrebna prilagodba doziranja.

Pedijatrijska populacija

U djece (u dobi od 2 ili više godina) potrebno je primjenjivati manju jačinu Protopic 0,03% masti. Potrebno je započeti liječenje dvaput na dan do najviše tri tjedna. Nakon toga, potrebno je smanjiti učestalost primjene na samo jedanput na dan do nestanka lezija (vidjeti dio 4.4).

Protopic mast ne smije se primjenjivati u djece ispod 2 godine starosti prije nego što dodatni podaci ne postanu dostupni.

Terapija održavanja

Bolesnici koji odgovore na liječenje takrolimus mašću dvaput na dan u trajanju do najviše 6 tjedana (lezije nestale, gotovo nestale ili blago zahvaćaju kožu) pogodni su za terapiju održavanja.

Odrasli i adolescenti (u dobi od 16 ili više godina)

Odrasli bolesnici trebaju primjenjivati Protopic 0,1% mast.

Protopic mast treba nanositi jedanput na dan dvaput tjedno (npr. ponedjeljkom i četvrtkom) na područja koja obično budu zahvaćena atopijskim dermatitisom kako bi se spriječilo napredovanje do rasplamsavanja bolesti. Između nanošenja potrebna je stanka od 2 do 3 dana bez liječenja Protopicom.

Nakon 12 mjeseci liječenja, liječnik treba provjeriti stanje bolesnika i donijeti odluku o tome hoće li se nastaviti terapija održavanja s obzirom na to da nema podataka o sigurnosti liječenja u trajanju duljem od 12 mjeseci.

Ako se ponovno pojave znakovi rasplamsavanja bolesti, potrebno je ponovno uvesti liječenje dvaput na dan (vidjeti dio o liječenju rasplamsane bolesti, gore).

Starije osobe

Nisu provedena posebna ispitivanja u starijih osoba (vidjeti dio o liječenju rasplamsane bolesti, gore).

Pedijatrijska populacija

U djece (u dobi od 2 ili više godina) treba primjenjivati manju jačinu Protopic 0,03% masti.

Protopic mast treba nanositi jedanput na dan dvaput tjedno (npr. ponedjeljkom i četvrtkom) na područja koja obično budu zahvaćena atopijskim dermatitisom kako bi se spriječilo napredovanje do rasplamsavanja bolesti. Između nanošenja potrebna je stanka od 2 do 3 dana bez liječenja Protopicom. Pregled stanja bolesnika nakon 12 mjeseci liječenja treba uključivati privremenu obustavu liječenja kako bi se procijenila potreba nastavka takve primjene i da se procijeni tijek bolesti.

Protopic mast ne smije se primjenjivati u djece ispod 2 godine starosti prije nego što dodatni podaci ne postanu dostupni.

Način primjene

Protopic mast potrebno je nanijeti u tankom sloju na zahvaćena ili obično zahvaćena područja kože. Protopic mast može se primijeniti na bilo koji dio tijela, uključujući lice, vrat i područja pregiba, osim

na sluznice. Protopic mast ne smije se nanijeti ispod okluzivnog povoja zato što takav način primjene nije ispitan u bolesnika (vidjeti dio 4.4).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, makrolide općenito ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Tijekom primjene Protopic masti potrebno je smanjiti izlaganje kože suncu, a uporaba ultraljubičastog (UV) svjetla u solarijima i terapija UVB ili UVA zrakama u kombinaciji s psoralenima (PUVA) mora se izbjegavati (vidjeti dio 5.3). Liječnici trebaju savjetovati bolesnicima odgovarajuće metode za zaštitu od sunca, na primjer, da što manje vremena provode na suncu, koriste pripravke za zaštitu od sunca i pokrivaju kožu odgovarajućom odjećom. Protopic mast ne smije se nanositi na lezije koje se smatraju potencijalno zloćudnima ili prekancerozama.

Liječnik treba pregledati razvoj bilo koje nove promjene koja nastane u liječenom području, a razlikuje se od prethodnog ekcema.

Primjena takrolimus masti ne preporučuje se u bolesnika s oštećenom kožnom barijerom, kao što je Nethertonov sindrom, lamelarna ihtioza, generalizirana eritroderma i kožni oblik bolesti presatka protiv primaoca (engl. Graft Versus Host Disease). Ova kožna stanja mogu povećati sistemsku apsorpciju takrolimusa. Peroralna primjena takrolimusa ne preporučuje se ni za liječenje ovih kožnih stanja. Nakon stavljanja lijeka u promet kod ovih su stanja zabilježeni slučajevi povišene razine takrolimusa u krvi.

Potreban je oprez ako se Protopic primjenjuje tijekom duljeg razdoblja u bolesnika u kojih je zahvaćena velika površina kože, osobito u djece (vidjeti dio 4.2). Tijekom liječenja Protopicom potrebno je stalno pregledavati bolesnike, osobito pedijatrijske bolesnike, s obzirom na njihov odgovor na liječenje i potrebu kontinuiranog liječenja. Nakon 12 mjeseci, ti pregledi trebaju uključiti privremenu obustavu liječenja Protopicom u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Nije poznato kolika je mogućnost lokalne imunosupresije (koja bi mogla rezultirati infekcijama ili zloćudnim bolestima kože) kod dugotrajne primjene (tj. tijekom godina) (vidjeti dio 5.1).

Protopic sadrži djelatnu tvar takrolimus, inhibitor kalcineurina. U bolesnika s presađenim organom, produljena sistemska izloženost jakoj imunosupresiji nakon sistemske primjene inhibitora kalcineurina povezano je s povećanim rizikom od razvoja limfoma i zloćudnih bolesti kože. U bolesnika koji primjenjuju takrolimus mast zabilježeni su slučajevi zloćudnih bolesti, uključujući kožne (npr. kožni T stanični limfomi) i druge vrste limfoma te karcinome kože (vidjeti dio 4.8). Protopic se ne smije primjenjivati u bolesnika s urođenom ili stečenom imunodeficijencijom ili u bolesnika na terapiji koja uzrokuje imunosupresiju.

U bolesnika s atopijskim dermatitisom koji se liječe Protopicom nisu opažene značajne sistemske razine takrolimusa.

Limfadenopatija nije bila često (0,8%) zabilježena u kliničkim ispitivanjima. Većina tih slučajeva bila je povezana s infekcijama (kože, dišnog sustava, zuba) i riješila se odgovarajućom antibiotskom terapijom. Bolesnici s presađenim organom koji su primali imunosupresivne režime (npr. sistemski takrolimus) imaju povećan rizik od razvoja limfoma. Stoga je bolesnike koji primaju Protopic i koji razviju limfadenopatiju potrebno pratiti kako bi se osiguralo da se limfadenopatija povukla. Limfadenopatiju prisutnu na početku terapije treba ispitati i držati pod nadzorom. U slučaju trajne limfadenopatije, potrebno je ispitati njezin uzrok. U odsutnosti jasnog uzroka limfadenopatije ili u prisutnosti akutne infektivne mononukleoze, potrebno je razmotriti prekid liječenja Protopicom.

Učinak liječenja Protopic mašću na razvoj imunološkog sustava u djece ispod 2 godine starosti nije ustanovljen (vidjeti dio 4.1).

Djelotvornost i sigurnost Protopic masti u liječenju klinički inficiranog atopijskog dermatitisa nije procijenjena. Prije početka liječenja Protopic mašću, potrebno je izliječiti kliničke infekcije na liječenim područjima. Bolesnici s atopijskim dermatitisom skloni su površinskim infekcijama kože. Liječenje Protopicom može biti povezano s povećanim rizikom od folikulitisa i infekcija herpes virusom (herpes simpleks dermatitis [herpetički ekcem], herpes simpleks [groznica], Kaposijeva varičeliformna erupcija) (vidjeti dio 4.8). U prisutnosti ovih infekcija, potrebno je procijeniti ravnotežu rizika i koristi povezanih s primjenom Protopica.

Emolijensi se ne smiju nanositi na isto područje na koje je primijenjena Protopic mast 2 sata nakon nanošenja. Nije procijenjena istovremena primjena drugih topikalnih preparata. Ne postoji iskustvo s istovremenom primjenom sistemskih kortikosteroida ili imunosupresivnih lijekova.

Potrebno je izbjegavati kontakt s očima i sluznicama. Ako se mast slučajno nanese na ova područja, treba je temeljito obrisati i/ili isprati vodom.

U bolesnika nije ispitana primjena Protopic masti ispod okluzivnih povoja. Okluzivni povoji se ne preporučuju.

Kao i nakon nanošenja bilo kojeg topikalnog lijeka, bolesnici trebaju oprati ruke nakon primjene, osim ako ruke nisu liječeno područje.

Takrolimus se opsežno metabolizira u jetri pa, iako su koncentracije u krvi nakon topikalne terapije niske, mast je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika sa zatajenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena službena ispitivanja interakcija topikalnih lijekova i takrolimus masti.

Takrolimus se ne metabolizira u ljudskoj koži, što pokazuje da ne postoji mogućnost nastanka perkutanih interkacija koje bi mogle utjecati na metabolizam takrolimusa.

Sistemski dostupan takrolimus metabolizira se putem jetrenog citokroma P450 3A4 (CYP3A4). Sistemska izloženost nakon topikalne primjene takrolimus masti je niska (<1,0 ng/ml) i na nju najvjerojatnije neće utjecati istovremena primjena tvari za koje se zna da inhibiraju CYP3A4. Međutim, mogućnost interakcija ne može se isključiti pa je potreban oprez kod istovremene sistemske primjene poznatih inhibitora CYP3A4 (npr. eritromicina, itrakonazola, ketokonazola i diltiazema) u bolesnika s proširenom i/ili eritrodermatoznom bolešću.

Pedijatrijska populacija

U djece od 2-11 godina starosti ispitana je interakcija s protein-konjugiranim cjepivom protiv bakterije Neisseria menigitidis seroskupine C. Nije opažen utjecaj na neposredni odgovor na cijepljenje, na stvaranje imunološkog pamćenja ili humoralne ili stanične imunosti (vidjeti dio 5.1).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učincima na plodnost.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni takrolimus masti u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost nakon sistemske primjene (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Protopic mast ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće osim ako za time postoji jasna potreba.

Dojenje

Podaci u ljudi pokazuju da se takrolimus nakon sistemske primjene izlučuje u majčino mlijeko. Iako su klinički podaci pokazali da je sistemska izloženost nakon primjene takrolimusa niska, ne preporučuje se dojiti tijekom liječenja Protopicom.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Protopic mast nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

U kliničkim je ispitivanjima približno 50% bolesnika imalo neku vrstu nuspojave u obliku nadraženosti kože na mjestu primjene. Žarenje i svrbež bili su vrlo česti, obično blage do umjerene težine i uglavnom su se povlačili u roku od jednog tjedna od početka liječenja. Eritem je bila česta nuspojava nadraženosti kože. Osjećaj topline, bola, parestezije i osipa na mjestu primjene također su bili često zabilježeni. Nepodnošenje alkohola (crvenilo lica uz osjećaj vrućine ili nadraženost kože nakon konzumiranja alkohola) bilo je često.

Bolesnici mogu imati povećan rizik od folikulitisa, akni i infekcija herpes virusom.

Nuspojave za koje se čini da su povezane s liječenjem navedene su niže prema klasifikaciji organskih sustava. Učestalosti su definirane kao vrlo česte (1/10), česte (1/100 i < 1/10) i manje česte (≥ 1/1 000 i < 1/100). U svakoj skupini učestalosti, nuspojave su navedene slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Klasa organskog

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

sustava

≥1/10

≥1/100,

≥1/1 000,

(ne može se

 

 

<1/10

<1/100

procijeniti iz

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

podataka)

Infekcije i

 

lokalne infekcije kože bez

 

oftalmološke

infestacije

 

obzira na konkretni uzrok

 

herpes

 

 

uključujući, između

 

infekcije*

 

 

ostaloga:

 

 

 

 

herpetični ekcem,

 

 

 

 

folikulitis,

 

 

 

 

herpes simpleks,

 

 

 

 

infekcija herpes virusom,

 

 

 

 

Kaposijeva varičeliformna

 

 

 

 

erupcija*

 

 

Poremećaji

 

nepodnošenje alkohola

 

 

metabolizma i

 

(crvenilo lica uz osjećaj

 

 

prehrane

 

vrućine ili nadraženost

 

 

 

 

kože nakon konzumiranja

 

 

 

 

alkoholnog pića)

 

 

Poremećaji

 

parestezije i disestezije

 

 

živčanog sustava

 

(hiperestezija, žarenje)

 

 

Poremećaji kože i

 

svrbež

akne*

rozacea*

potkožnog tkiva

 

 

 

lentigo*

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

žarenje na mjestu

toplina na mjestu primjene,

 

edem na

reakcije na

primjene,

eritem na mjestu primjene,

 

mjestu

mjestu primjene

svrbež na mjestu

bol na mjestu primjene,

 

primjene*

 

primjene

nadraženost na mjestu

 

 

 

 

primjene,

 

 

 

 

 

 

 

 

parestezija na mjestu

 

 

 

 

primjene,

 

 

 

 

osip na mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

povećana

 

 

 

 

razina lijeka*

 

 

 

 

(vidjeti dio

 

 

 

 

4.4)

* Nuspojava je bila

zabilježena nakon

stavljanja lijeka u promet

 

 

Nakon stavljanja u promet

U bolesnika koji su primjenjivali takrolimus mast zabilježene su zloćudne bolesti, uključujući kožne (npr. kožni T stanični limfomi) i druge vrste limfoma i karcinome kože (vidjeti dio 4.4).

Terapija održavanja

U ispitivanju terapije održavanja (liječenje dvaput tjedno) u odraslih i djece s umjerenim i teškim atopijskim dermatitisom, zabilježeno je da se sljedeće nuspojave pojavljuju češće nego u kontrolnoj skupini: impetigo na mjestu primjene (7,7% u djece) i infekcije na mjestu primjene (6,4% u djece i 6,3% u odraslih).

Pedijatrijska populacija

Učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece slične su onima zabilježenima u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Predoziranje nakon topikalne primjene nije vjerojatno.

Ako se proguta, prikladno je uvesti opće potporne mjere. Te mjere mogu uključivati praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog stanja. Zbog prirode masne podloge, ne preporučuje se izazivanje povraćanja ili ispiranje želuca.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi dermatologici, ATK oznaka: D11AH01

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Mehanizam djelovanja takrolimusa u atopijskom dermatitisu nije potpuno objašnjen. Primijećeno je sljedeće, ali nije poznato koji je klinički značaj tih opažanja u atopijskom dermatitisu.

Vezanjem za poseban citoplazmatski imunofilin (FKBP12) takrolimus inhibira puteve prijenosa signala u T stanicama koji ovise o kalciju i tako sprječava transkripciju i sintezu IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 i drugih citokina poput GM-CSF, TNF-α i IFN-γ.

In vitro, u Langerhansovim stanicama izoliranim iz normalne ljudske kože, takrolimus je smanjio stimulacijsko djelovanje na T stanice. Također se pokazalo da takrolimus inhibira oslobađanje upalnih medijatora iz mastocita, bazofila i eozinofila u koži.

U životinja je takrolimus mast potisnula upalne reakcije u modelima eksperimentalnog i spontanog dermatitisa koji nalikuju atopijskom dermatitisu u ljudi. Takrolimus mast nije smanjio debljinu kože niti prouzročio atrofiju kože u životinja.

U bolesnika s atopijskim dermatitisom poboljšanje kožnih lezija tijekom liječenja takrolimus mašću bilo je povezano sa smanjenim izražavanjem Fc receptora na Langerhansovim stanicama i

smanjenjem njihovog hiperstimulacijskog djelovanja na T stanice. Takrolimus mast ne utječe na sintezu kolagena u ljudi.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost Protopica bila je procijenjena u više od 18 500 bolesnika liječenih takrolimus mašću u kliničkim ispitivanjima, u fazama I do III. Tu su prikazani podaci iz šest velikih ispitivanja.

U šestomjesečnom, multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju, mast s 0,1% takrolimusa primjenjivana je dvaput na dan odraslima s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom i uspoređena s režimom na temelju topikalnih koritkosteroida (0,1% hidrokortizon butiratom za trup i ekstremitete, 1% hidrokortizon acetatom za lice i vrat). Primarni ishod bila je stopa odgovora nakon 3 mjeseca, definirana kao udio bolesnika s najmanje 60% poboljšanja na modificiranom indeksu površine i težine ekcema (mEASI; engl.modified Eczema Area and Severity Index) do 3. mjeseca u odnosu na početno stanje. Stopa odgovora u skupini koja je primala 0,1% takrolimusa (71,6%) bila je značajno viša od onog u skupini koja je primala liječenje na temelju topikalnih kortikosteroida (50,8%; p < 0,001; Tablica 1). Stope odgovora u 6. mjesecu bile su usporedive s rezultatima u 3. mjesecu.

Tablica 1 Djelotvornost u 3. mjesecu

 

Režim topikalnih

Takrolimus 0,1%

 

kortikosteroida§

(N = 487)

 

(N = 485)

 

Stopa odgovora s ≥ 60%

50,8%

71,6%

poboljšanja na mEASI (primarni

 

 

ishod)§§

 

 

Poboljšanje ≥ 90% prema

28,5%

47,7%

liječničkoj ocjeni općeg stanja

 

 

§ Režim topikalnim kortikosteroidima = 0,1% hidrokortizon butirat za trup i ekstremitete, 1% hidrokortizon acetat za lice i vrat

§§ više vrijednosti = veće poboljšanje

Incidencija i priroda većine nuspojava bile su slične u obje terapijske skupine. Žarenje kože, herpes simpleks, nepodnošenje alkohola (crvenilo lica uz osjećaj vrućine i osjetljivost kože nakon uzimanja alkohola), trnci u koži, hiperestezija, akne i gljivični dermatitis javljali su se češće u skupini liječenoj takrolimusom. Nije bilo klinički važnih promjena u laboratorijskim vrijednostima ili vitalnim znakovima ni u jedne skupine tijekom cijelog trajanja ispitivanja.

U drugom ispitivanju, djeca od 2 do 15 godina starosti s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom liječena su dvaput na dan tijekom tri tjedna mašću s 0,03% takrolimusa, mašću s 0,1% takrolimusa ili mašću s 1% hidrokortizon acetata. Primarni ishod bila je površina ispod krivulje (AUC) mEASI-a kao stopa početnih vrijednosti uprosječen za razdoblje liječenja. Rezultati ovog multicentričnog, dvostruko slijepog, randomiziranog ispitivanja pokazali su da je takrolimus mast, kako od 0,03% tako i od 0,1%, značajno djelotvornija (p < 0,001 za obje jačine) nego mast s 1% hidrokortizon acetata (Tablica 2).

Tablica 2 Djelotvornost u 3. tjednu

 

Hidrokortizon

Takrolimus 0,03%

Takrolimus 0,1%

 

acetat 1%

(N = 189)

(N = 186)

 

(N = 185)

 

 

Medijan mEASI-ja kao stopa početnog

64,0%

44,8%

39,8%

prosječnog AUC-a (primarni ishod)§

 

 

 

Poboljšanje za 90% prema liječničkoj

15,7%

38,5%

48,4%

ocjeni općeg stanja

 

 

 

§ niže vrijednosti = veće poboljšanje

 

 

 

 

 

 

Incidencija lokalnog žarenja na koži bila je veća u skupinama liječenima takrolimusom nego u skupini liječenoj hidrokortizonom. Svrbež se smanjio tijekom vremena u skupini liječenoj takrolimusom, ali ne i u skupini liječenoj hidrokortizonom. Nije bilo klinički važnih promjena u laboratorijskim vrijednostima ili vitalnim znakovima ni u jednoj terapijskoj skupini tijekom cijelog trajanja kliničkog ispitivanja.

Svrha trećeg multicentričnog, dvostruko slijepog, randomiziranog ispitivanja bila je procjena djelotvornosti i sigurnosti masti s 0,03% takrolimusa koja se nanosila jedanput ili dvaput na dan u odnosu na primjenu masti s 1% hidrokortizon acetata dvaput na dan u djece s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom. Liječenje je trajalo do tri tjedna.

Tablica 3 Djelotvornost u 3. tjednu

 

Hidrokortizon

Takrolimus 0,03%

Takrolimus 0,03%

 

acetat 1%

jedanput na dan

dvaput na dan

 

Dvaput na dan

(N = 207)

(N = 210)

 

(N = 207)

 

 

Medijan mEASI stopa

47,2%

70,0%

78,7%

smanjenja (primarni ishod)§

 

 

 

Poboljšanje za 90% prema

13,6%

27,8%

36,7%

liječničkoj ocjeni općeg stanja

 

 

 

§ više vrijednosti = veće poboljšanje

Primarni ishod bio je definiran kaostopa smanjenja mEASI od početne vrijednosti do vrijednosti na kraju liječenja. Pokazalo se da je poboljšanje statistički značajno bolje uz primjenu masti s 0,03% takrolimusa jedanput na dan i dvaput na dan u usporedbi s mašću s hidrokortizon acetatom dvaput na dan (p < 0,001 za obje primjene). Liječenje dvaput na dan mašću s 0,03% takrolimusa bilo je djelotvornije nego primjena jedanput na dan (Tablica 3). Incidencija lokalnog žarenja kože bila je veća u skupini liječenoj takrolimusom nego u skupini liječenoj hidrokortizonom. Nije bilo klinički važnih promjena u laboratorijskim vrijednostima ili vitalnim znakovima niti u jednoj skupini tijekom cijelog trajanja ispitivanja.

U četvrtom je ispitivanju približno 800 bolesnika (starosti ≥ 2godine) intermitentno ili kontinuirano primalo mast s 0,1% takrolimusa u otvorenom, dugotrajnom ispitivanju sigurnosti u trajanju do četiri godine, s time da je 300 bolesnika primalo liječenje najmanje tri godine, a 79 bolesnika najmanje 42 mjeseca. Na temelju promjene EASI rezultata u odnosu na početnu vrijednost i površinu tijela, bolesnici su bez obzira na dob imali poboljšanje atopijskog dermatitisa u svim daljnjim vremenskim točkama. Osim toga, nije bilo dokaza gubitka djelotvornosti tijekom trajanja kliničkog ispitivanja. Ukupna incidencija nuspojava postupno se smanjivala s trajanjem ispitivanja u svih bolesnika neovisno o njihovoj dobi. Tri najčešće zabilježene nuspojave bile su simptomi nalik gripi (prehlada, obična prehlada, influenca, infekcija gornjih dišnih puteva, itd.), svrbež i žarenje kože. U ovom dugotrajnom ispitivanju nisu bile opažene nuspojave prethodno nezabilježene kod kraće primjene i/ili u prethodnim ispitivanjima.

Djelotvornost i sigurnost takrolimus masti u terapiji održavanja kod blagog do teškog atopijskog dermatitisa bila je procijenjena u 524 bolesnika u fazi III dva multicentrična, randomizirana klinička ispitivanja sličnog ustroja, jednog u odraslih bolesnika (≥ 16 godina) i jednog u pedijatrijskih bolesnika (2-15 godina). U oba su ispitivanja bolesnici s aktivnom bolešću ušli u razdoblje otvorenog ispitivanja tijekom kojeg su liječili kožu zahvaćenu lezijama takrolimus mašću dvaput na dan sve dok poboljšanje nije postiglo unaprijed definirani rezultat (Opća procjena ispitivača [engl. Investigator’s Global Assessment-IGA] ≤ 2, tj, bolest je potpuno nestala, gotovo potpuno nestala ili je blaga) tijekom najviše 6 tjedana. Nakon toga, bolesnici su ušli u dvostruko slijepo razdoblje kontrole bolesti (DCP; engl. Disease Control Period) u trajanju do 12 mjeseci. Bolesnici su bili randomizirani u skupinu koja je primala takrolimus mast (0,1% u odraslih; 0,03% u djece) ili podlogu, jedanput na dan dvaput tjedno, ponedjeljkom i četvrtkom. Ako je nastupila egzacerbacija bolesti, bolesnici su bili

liječeni u otvorenom ispitivanju takrolimus mašću dvaput na dan tijekom najviše 6 tjedana sve dok se rezultat na ljestvici opće procjene ispitivača nije vratio na ≤ 2.

Primarni ishod u oba ispitivanja bio je broj egzacerbacija bolesti koje su zahtijevale “znatnu terapijsku intervenciju” tijekom DCP, a bile su definirane kao egzacerbacije s rezultatom na IGA ljestvici od 3 do 5 (tj. umjerena, teška ili jako teška bolest) prvog dana rasplamsavanja bolesti i koju je bilo potrebno liječiti dulje od 7 dana. Oba su ispitivanja pokazala značajnu korist kod liječenja takrolimus mašću dvaput tjedno s obzirom na primarne i ključne sekundarne ishode tijekom razdoblja od 12 mjeseci u objedinjenoj populaciji bolesnika s blagim do teškim atopijskim dermatitisom. Ove su razlike ostale statistički značajne i u podanalizi objedinjene populacije bolesnika s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom (Tablica 4). U ovim ispitivanjima nisu zabilježene nuspojave koje nisu prethodno bile zabilježene.

Tablica 4 Djelotvornost (podpopulacija s umjerenom do teškom bolešću)

 

Odrasli, ≥ 16 godina

Djeca, 2-15 godina

 

Takrolimus

Podloga

Takrolimus

Podloga

 

0,1%

Dvaput tjedno

0,03%

Dvaput tjedno

 

Dvaput tjedno

(N = 73)

Dvaput tjedno

(N = 75)

 

(N = 80)

 

(N = 78)

 

Medijan broja EB koje su

 

 

 

 

zahtijevale znatnu

1,0 (48,8%)

5,3 (17,8%)

1,0 (46,2%)

2,9 (21,3%)

intervenciju prilagođeno na

 

 

 

 

rizično razdoblje (%

 

 

 

 

bolesnika bez EB koje su

 

 

 

 

zahtijevale znatnu

 

 

 

 

intervenciju)

 

 

 

 

Medijan vremena do prve EB

142 dana

15 dana

217 dana

36 dana

koja je zahtijevala znatnu

 

 

 

 

intervenciju

 

 

 

 

Medijan broja EB prilagođen

 

 

 

 

za rizično razdoblje (%

1,0 (42,5%)

6,8 (12,3%)

1,5 (41,0%)

3,5 (14,7%)

bolesnika bez ijednog

 

 

 

 

razdoblja EB)

 

 

 

 

Medijan vremena do prve EB

123 dana

14 dana

146 dana

17 dana

Prosječna (SD) stopa dana

16,1 (23,6)

39,0 (27,8)

16,9 (22,1)

29,9 (26,8)

liječenja EB

 

 

 

 

EB: egzacerbacija bolesti

P < 0,001 u korist masti s 0,1% takrolimusa (odrasli) i 0,03% takrolimusa (djeca) za primarne i ključne sekundarne ishode

Provedeno je dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje na usporednim skupinama u trajanju od sedam mjeseci u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 2 do 11 godina) s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom. U jednoj se skupini bolesnicima primjenjivao Protopic 0,03% mast (n = 121) dvaput na dan tijekom 3 tjedna, a nakon toga jedanput na dan do nestanka lezija. U usporednoj skupini bolesnicima se primjenjivala mast s 1% hidrokortizon acetata (HA) za glavu i vrat i mast s 0,1% hidrokortizon butirata za trup i udove (n = 111) dvaput na dan tijekom 2 tjedna te nakon toga HA dvaput na dan na sva zahvaćena područja. Tijekom ovog razdoblja, u svih je bolesnika i kontrolnih ispitanika (n = 44) provedena primarna imunizacija i ponovna primjena protein-konjugiranog cjepiva protiv bakterije Naiserria meningitidis seroskupine C.

Primarni ishod u ovom ispitivanju bila je stopa odgovora na cijepljenje, definirana kao stopa bolesnika s titrom baktericidnih protutijela u serumu (SBA) ≥ 8 prilikom posjeta u 5. tjednu. Analiza stope odgovora u 5. tjednu pokazala je sličnost u obje terapijske skupine (hidrokortizon 98,3%, takrolimus mast 95,4%; 7-11 godina: 100% u obje skupine). Rezultati u kontrolnoj skupini bili su slični.

Primarni odgovor na cijepljenje nije bio promijenjen.

5.2Farmakokinetička svojstva

Klinički su podaci pokazali da su koncentracije takrolimusa u sistemskoj cirkulaciji nakon topikalne primjene niske i prolazne, kad su mjerljive.

Apsorpcija

Podaci prikupljeni u zdravih ispitanika pokazuju da nema ili gotovo nema sistemske izloženosti takrolimusu nakon jednokratne ili ponovljene topikalne primjene takrolimus masti.

Većina bolesnika s atopijskim dermatitisom (odrasli i djeca) liječenih jednokratnom ili ponovljenom primjenom takrolimus masti (0,03-0,1%), i dojenčad u dobi od 5 mjeseci liječena takrolimus mašću (0,03%), imali su koncentracije u krvi < 1,0 ng/ml. Kad su opažene koncentracije u krvi iznad 1,0 ng/ml, pokazalo se da su prolazne. Sistemska izloženost povećava se s povećanjem područja liječenja. Međutim, količina i brzina apsorpcije topikalnog takrolimusa smanjuju se kako koža cijeli. I u odraslih i u djece u kojih je liječeno u prosjeku 50% površine tijela, sistemska izloženost (tj. AUC) takrolimusu iz Protopica približno je 30 puta manja od one opažene kod peroralnih imunosupresivnih doza u bolesnika s presađenim bubregom ili jetrom. Najniža koncentracija takrolimusa u krvi pri kojoj se mogu opaziti sistemski učinci nije poznata.

Nema dokaza sistemskog nakupljanja takrolimusa u bolesnika (odraslih i djece) liječenih tijekom duljeg razdoblja (do jedne godine) takrolimus mašću.

Distribucija

Budući da je sistemska izloženost takrolimusu iz masti niska, smatra se da visoka stopa vezanja takrolimusa za proteine plazme (> 98,8%) nije klinički značajan.

Nakon topikalne primjene takrolimus masti, takrolimus selektivno prodire u kožu i minimalno ulazi u sistemsku cirkulaciju.

Metabolizam

Metabolizam takrolimusa u ljudskoj koži nije bio mjerljiv. Sistemski dostupan takrolimus opsežno se metabolizira u jetri putem CYP3A4.

Eliminacija

Pokazalo se da takrolimus ima malu brzinu klirensa kad se primjenjuje intravenski. Prosječni ukupni tjelesni klirens iznosi približno 2,25 l/h. Jetreni klirens sistemski dostupnog takrolimusa može biti smanjen u ispitanika s teškim oštećenjem jetre ili u ispitanika koji se istovremeno liječe lijekovima koji su jaki inhibitori CYP3A4.

Nakon ponovne topikalne primjene masti, procijenjeno je da prosječan poluvijek takrolimusa iznosi 75 sati u odraslih i 65 sati u djece.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika takrolimusa nakon topikalne primjene slična onoj zabilježenoj u odraslih, uz minimalnu sistemsku izloženost i bez dokazanog nakupljanja (vidjeti gore).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksičnost ponavljanih doza i lokalna podnošljivost

Ponavljana topikalna primjena takrolimus masti ili podloge masti u štakora, kunića i patuljastih svinja bila je povezana s blagim kožnim promjenama kao što su eritem, edem i papule.

Dugotrajno topikalno liječenje štakora takrolimusom dovelo je do sistemske toksičnosti uključujući promjene na bubrezima, gušterači, očima i živčanom sustavu. Te su promjene bile uzrokovane visokom sistemskom izloženošću glodavaca koja je bila posljedica visoke transdermalne apsorpcije takrolimusa. Nešto manji dobitak na tjelesnoj težini u ženki bila je jedina sistemska promjena opažena u patuljastih svinja pri visokim koncentracijama takrolimusa u masti (3%).

Pokazalo se da su kunići osobito osjetljivi na intravensku primjenu takrolimusa, s obzirom na to da su opaženi reverzibilni kardiotoksični učinci.

Mutagenost

In vitro i in vivo testovi nisu pokazali da je takrolimus genotoksičan.

Kancerogenost

Ispitivanja sustavne kancerogenosti u miševa (18 mjeseci) i štakora (24 mjeseca) nisu otkrila kancerogeni potencijal takrolimusa.

U ispitivanju kožne kancerogenosti u trajanju od 24 mjeseca provedenom u miševa pomoću 0,1%-tne masti nisu opaženi kožni tumori. U istom ispitivanju otkrivena je povećana incidencija limfoma povezana s visokom sistemskom izloženošću.

U ispitivanju fotokancerogenosti, albino miševi bez dlake bili su kronično izloženi takrolimus masti i UV zračenju. U životinja liječenih takrolimus mašću pokazalo se da je vrijeme do pojave kožnih tumora (karcinom skvamoznih stanica) statistički značajno kraće i da je povećan broj tumora. Nije jasno je li učinak takrolimusa posljedica sistemske imunosupresije ili lokalnog učinka. Rizik za ljude ne može se potpuno isključiti jer nije poznato postoji li mogućnost lokalne imunosupresije kod dugotrajne primjene takrolimus masti.

Reproduktivna toksičnost

Embrio-fetalna toksičnost opažena je u štakora i kunića, ali samo pri dozama koje su uzrokovale značajnu toksičnost u ženki. Kod visokih supkutanih doza takrolimusa u mužjaka štakora bila je zabilježena smanjena funkcija spermija.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

bijeli vazelin tekući parafin propilenkarbonat bijeli pčelinji vosak tvrdi parafin

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Laminirana tuba iznutra obložena polietilenom niske gustoće i opremljena bijelim polipropilenskim zatvaračem s navojem.

Veličine pakiranja: 10 g, 30 g i 60 g. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

2750 Ballerup

Danska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/02/201/001

EU/1/02/201/002

EU/1/02/201/005

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28.02.2002.

Datum posljednje obnove: 20.11.2006.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{DD/MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Protopic 0,1% mast

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 g Protopic 0,01% masti sadrži 1,0 mg takrolimusa u obliku takrolimus hidrata (0,1%).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Mast

Bijela do blago žućkasta mast.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Protopic 0,01% mast indicirana je u odraslih, adolescenata (u dobi od 16 ili više godina).

Liječenje rasplamsane bolesti

Odrasli i adolescenti (u dobi od 16 ili više godina)

Liječenje umjerenog do teškog atopijskog dermatitisa u odraslih koji ne podnose ili nemaju prikladan odgovor na konvencionalne terapije, kao što su topikalni kortikosteroidi.

Terapija održavanja

Liječenje umjerenog do teškog atopijskog dermatitisa zbog sprječavanja rasplamsavanja i produljenja razdoblja bez rasplamsavanja u bolesnika s visokom učestalošću egzacerbacije bolesti (tj. nastaje 4 ili više puta godišnje) koji su imali početni odgovor (lezije potpuno nestale, gotovo nestale ili blago zahvaćaju kožu) na liječenje takrolimus mašću dvaput na dan u trajanju do najviše 6 tjedana.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje Protopicom treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju atopijskog dermatitisa.

Protopic je dostupan u dvije jačine, Protopic 0,03% i Protopic 0,1% mast.

Doziranje

Liječenje rasplamsane bolesti

Protopic se može uporabiti za kratkotrajno i za intermitentno dugotrajno liječenje. Liječenje se ne smije kontinuirano provoditi bez prekida.

Liječenje Protopicom treba započeti kod pojave prvih znakova i simptoma. Protopicom je potrebno liječiti svako zahvaćeno područje kože sve dok lezije potpuno ili gotovo ne nestanu ili blago ne zahvaćaju kožu. Nakon toga se bolesnici smatraju pogodnima za terapiju održavanja (vidjeti niže). Kod prvih znakova povratka (rasplamsavanja) simptoma bolesti potrebno je ponovno uvesti liječenje.

Odrasli i adolescenti (u dobi od 16 ili više godina)

Liječenje je potrebno započeti Protopicom 0,1% dvaput na dan i nastaviti sve do nestanka lezija. Ako se simptomi vrate, potrebno je ponovno započeti liječenje Protopicom 0,1% dvaput na dan. Potrebno

je pokušati smanjiti učestalost primjene ili primjenjivati manju jačinu Protopic 0,03% masti, ako kliničko stanje to dopusti.

Općenito se poboljšanje vidi u roku od tjedan dana od početka liječenja. Ako se nakon dva tjedna liječenja ne vide znakovi poboljšanja, potrebno je razmotriti daljnje mogućnosti liječenja.

Starije osobe

Nisu provedena posebna ispitivanja u starijih osoba. Međutim, dostupno kliničko iskustvo u ove populacije bolesnika nije pokazalo da je potrebna prilagodba doziranja.

Pedijatrijska populacija

U djece u dobi od 2 do 16 godina potrebno je primjenjivati samo Protopic 0,03% mast.

Protopic mast ne smije se primjenjivati u djece u dobi ispod 2 godine prije nego što dodatni podaci ne postanu dostupni.

Terapija održavanja

Bolesnici koji odgovore na liječenje takrolimus mašću dvaput na dan u trajanju do najviše 6 tjedana (lezije nestale, gotovo nestale ili blago zahvaćaju kožu) pogodni su za terapiju održavanja.

Odrasli i adolescenti (u dobi od 16 ili više godina)

Odrasli bolesnici (u dobi od 16 ili više godina) trebaju primjenjivati Protopic 0,1% mast. Protopic mast treba nanositi jedanput na dan dvaput tjedno (npr. ponedjeljkom i četvrtkom) na područja koja obično budu zahvaćena atopijskim dermatitisom kako bi se spriječilo napredovanje do rasplamsavanja bolesti. Između nanošenja potrebna je stanka od 2 do 3 dana bez liječenja Protopicom.

Nakon 12 mjeseci liječenja, liječnik treba provjeriti stanje bolesnika i donijeti odluku o tome hoće li se nastaviti terapija održavanja s obzirom na to da nema podataka o sigurnosti liječenja u trajanju duljem od 12 mjeseci.

Ako se ponovno pojave znakovi rasplamsavanja bolesti, potrebno je ponovno uvesti liječenje dvaput na dan (vidjeti dio o liječenju rasplamsane bolesti, gore).

Starije osobe

Nisu provedena posebna ispitivanja u starijih osoba (vidjeti dio o liječenju rasplamsane bolesti, gore).

Pedijatrijska populacija

U djece u dobi od 2 do 16 godina smije se primjenjivati samo Protopic 0,03% mast.

Protopic mast ne smije se primjenjivati u djece u dobi ispod 2 godine prije nego što dodatni podaci ne postanu dostupni.

Način primjene

Protopic mast potrebno je nanijeti u tankom sloju na zahvaćena ili obično zahvaćena područja kože. Protopic mast može se primijeniti na bilo koji dio tijela, uključujući lice, vrat i područja pregiba, osim na sluznice. Protopic mast ne smije se nanijeti ispod okluzivnog povoja zato što takav način primjene nije ispitan u bolesnika (vidjeti dio 4.4).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, makrolide općenito ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Tijekom primjene Protopic masti potrebno je smanjiti izlaganje kože suncu, a uporaba ultraljubičastog (UV) svjetla u solarijima i terapija UVB ili UVA zrakama u kombinaciji s psoralenima (PUVA) mora se izbjegavati (vidjeti dio 5.3). Liječnici trebaju savjetovati bolesnicima odgovarajuće metode za zaštitu od sunca, na primjer, da što manje vremena provode na suncu, koriste pripravke za zaštitu od

sunca i pokrivaju kožu odgovarajućom odjećom. Protopic mast ne smije se nanositi na lezije koje se smatraju potencijalno zloćudnima ili prekancerozama.

Liječnik treba pregledati razvoj bilo koje nove promjene koja nastane u liječenom području, a razlikuje se od prethodnog ekcema.

Primjena takrolimus masti ne preporučuje se u bolesnika s oštećenom kožnom barijerom, kao što je Nethertonov sindrom, lamelarna ihtioza, generalizirana eritroderma i kožni oblik bolesti presatka protiv primaoca (engl. Graft Versus Host Disease). Ova kožna stanja mogu povećati sistemsku apsorpciju takrolimusa. Peroralna primjena takrolimusa ne preporučuje se ni za liječenje ovih kožnih stanja. Nakon stavljanja lijeka u promet kod ovih su stanja zabilježeni slučajevi povišene razine takrolimusa u krvi.

Potreban je oprez ako se Protopic primjenjuje tijekom duljeg razdoblja u bolesnika u kojih je zahvaćena velika površina kože, osobito u djece (vidjeti dio 4.2). Tijekom liječenja Protopicom potrebno je stalno pregledavati bolesnike, osobito pedijatrijske bolesnike, s obzirom na njihov odgovor na liječenje i potrebu kontinuiranog liječenja. Nakon 12 mjeseci, ti pregledi trebaju uključiti obustavu liječenja Protopicom u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Nije poznato kolika je mogućnost lokalne imunosupresije (koja bi mogla rezultirati infekcijama ili zloćudnim bolestima kože) kod dugotrajne primjene (tj. tijekom godina) (vidjeti dio 5.1).

Protopic sadrži djelatnu tvar takrolimus, inhibitor kalcineurina. U bolesnika s presađenim organom, produljena sistemska izloženost jakoj imunosupresiji nakon sistemske primjene inhibitora kalcineurina povezano je s povećanim rizikom od razvoja limfoma i zloćudnih bolesti kože. U bolesnika koji primjenjuju takrolimus mast zabilježeni su slučajevi zloćudnih bolesti, uključujući kožne (npr. kožni T-stanični limfomi) i druge vrste limfoma te karcinome kože (vidjeti dio 4.8). Protopic se ne smije primjenjivati u bolesnika s urođenom ili stečenom imunodeficijencijom ili u bolesnika na terapiji koja uzrokuje imunosupresiju.

U bolesnika s atopijskim dermatitisom koji se liječe Protopicom nisu opažene značajne sistemske razine takrolimusa.

Limfadenopatija nije bila često (0,8%) zabilježena u kliničkim ispitivanjima. Većina tih slučajeva bila je povezana s infekcijama (kože, dišnog sustava, zuba) i riješila se odgovarajućom antibiotskom terapijom. Bolesnici s presađenim organom koji su primali imunosupresivne režime (npr. sistemski takrolimus) imaju povećan rizik od razvoja limfoma. Stoga je bolesnike koji primaju Protopic i koji razviju limfadenopatiju potrebno pratiti kako bi se osiguralo da se limfadenopatija povukla. Limfadenopatiju prisutnu na početku terapije treba ispitati i držati pod nadzorom. U slučaju trajne limfadenopatije, potrebno je ispitati njezin uzrok. U odsutnosti jasnog uzroka limfadenopatije ili u prisutnosti akutne infektivne mononukleoze, potrebno je razmotriti prekid liječenja Protopicom.

Djelotvornost i sigurnost Protopic masti u liječenju klinički inficiranog atopijskog dermatitisa nije procijenjena. Prije početka liječenja Protopic mašću, potrebno je izliječiti kliničke infekcije na liječenim područjima. Bolesnici s atopijskim dermatitisom skloni su površinskim infekcijama kože. Liječenje Protopicom može biti povezano s povećanim rizikom od folikulitisa i infekcija herpes virusom (herpes simpleks dermatitis [herpetički ekcem], herpes simpleks [groznica], Kaposijeva varičeliformna erupcija) (vidjeti dio 4.8). U prisutnosti ovih infekcija, potrebno je procijeniti ravnotežu rizika i koristi povezanih s primjenom Protopica.

Emolijensi se ne smiju nanositi na isto područje na koje je primijenjena Protopic mast 2 sata nakon nanošenja. Nije procijenjena istovremena primjena drugih topikalnih preparata. Ne postoji iskustvo s istovremenom primjenom sistemskih kortikosteroida ili imunosupresivnih lijekova.

Potrebno je izbjegavati kontakt s očima i sluznicama. Ako se mast slučajno nanese na ova područja, treba je temeljito obrisati i/ili isprati vodom.

U bolesnika nije ispitana primjena Protopic masti ispod okluzivnih povoja. Okluzivni povoji se ne preporučuju.

Kao i nakon nanošenja bilo kojeg topikalnog lijeka, bolesnici trebaju oprati ruke nakon primjene, osim ako ruke nisu liječeno područje.

Takrolimus se opsežno metabolizira u jetri pa, iako su koncentracije u krvi nakon topikalne terapije niske, mast je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika sa zatajenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena službena ispitivanja interakcija topikalnih lijekova i takrolimus masti.

Takrolimus se ne metabolizira u ljudskoj koži, što pokazuje da ne postoji mogućnost nastanka perkutanih interkacija koje bi mogle utjecati na metabolizam takrolimusa.

Sistemski dostupan takrolimus metabolizira se putem jetrenog citokroma P450 3A4 (CYP3A4). Sistemska izloženost nakon topikalne primjene takrolimus masti je niska (<1,0 ng/ml) i na nju najvjerojatnije neće utjecati istovremena primjena tvari za koje se zna da inhibiraju CYP3A4. Međutim, mogućnost interakcija ne može se isključiti pa je potreban oprez kod istovremene sistemske primjene poznatih inhibitora CYP3A4 (npr. eritromicina, itrakonazola, ketokonazola i diltiazema) u bolesnika s proširenom i/ili eritrodermatoznom bolešću.

Pedijatrijska populacija

U djece 2-11 godina starosti ispitana je interakcija s protein konjugiranim cjepivom protiv bakterije Neisseria menigitidis seroskupine C. Nije opažen utjecaj na neposredni odgovor na cijepljenje, na stvaranje imunološkog pamćenja ili humoralne ili stanične imunosti (vidjeti dio 5.1).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učincima na plodnost.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni takrolimus masti u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost nakon sistemske primjene (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Protopic mast ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće osim ako za time postoji jasna potreba.

Dojenje

Podaci u ljudi pokazuju da se takrolimus nakon sistemske primjene izlučuje u majčino mlijeko. Iako su klinički podaci pokazali da je sistemska izloženost nakon primjene takrolimusa niska, ne preporučuje se dojiti tijekom liječenja Protopicom.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Mast Protopic nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

U kliničkim je ispitivanjima približno 50% bolesnika imalo neku vrstu nuspojave u obliku nadraženosti kože na mjestu primjene. Žarenje i svrbež bili su vrlo česti, obično blage do umjerene težine i uglavnom su se povlačili u roku od jednog tjedna od početka liječenja. Eritem je bila česta nuspojava nadraženosti kože. Osjećaj topline, bola, parestezije i osipa na mjestu primjene također su

bili često zabilježeni. Nepodnošenje alkohola (crvenilo lica uz osjećaj vrućine ili nadraženost kože nakon konzumiranja alkohola) bilo je često.

Bolesnici mogu imati povećan rizik od folikulitisa, akni i infekcija herpes virusom.

Nuspojave za koje se čini da su povezane s liječenjem navedene su niže prema klasifikaciji organskih sustava. Učestalosti su definirane kao vrlo česte (1/10), česte (1/100 i < 1/10) i manje česte (≥ 1/1 000 i < 1/100). U svakoj skupini učestalosti, nuspojave su navedene slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Klasa organskog

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

sustava

≥1/10

≥1/100,

≥1/1 000,

(ne može se

 

 

<1/10

<1/100

procijeniti iz

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

podataka)

Infekcije i

 

lokalne infekcije kože bez

 

oftalmološke

infestacije

 

obzira na konkretni uzrok

 

herpes

 

 

uključujući, između

 

infekcije*

 

 

ostaloga:

 

 

 

 

herpetični ekcem,

 

 

 

 

folikulitis,

 

 

 

 

herpes simpleks,

 

 

 

 

infekcija herpes virusom,

 

 

 

 

Kaposijeva varičeliformna

 

 

 

 

erupcija*

 

 

Poremećaji

 

nepodnošenje alkohola

 

 

metabolizma i

 

(crvenilo lica uz osjećaj

 

 

prehrane

 

vrućine ili nadraženost

 

 

 

 

kože nakon konzumiranja

 

 

 

 

alkoholnog pića)

 

 

Poremećaji

 

parestezije i disestezije

 

 

živčanog sustava

 

(hiperestezija, žarenje)

 

 

Poremećaji kože i

 

svrbež

akne*

rozacea*

potkožnog tkiva

 

 

 

lentigo*

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

žarenje na mjestu

toplina na mjestu primjene,

 

edem na

reakcije na

primjene,

eritem na mjestu primjene,

 

mjestu

mjestu primjene

svrbež na mjestu

bol na mjestu primjene,

 

primjene*

 

primjene

nadraženost na mjestu

 

 

 

 

primjene,

 

 

 

 

parestezija na mjestu

 

 

 

 

primjene,

 

 

 

 

osip na mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

povećana

 

 

 

 

razina lijeka*

 

 

 

 

(vidjeti dio

 

 

 

 

4.4)

* Nuspojava je bila zabilježena nakon stavljanja lijeka u promet.

Nakon stavljanja u promet

U bolesnika koji su primjenjivali takrolimus mast zabilježene su zloćudne bolesti, uključujući kožne (npr. kožni T stanični limfomi) i druge vrste limfoma i karcinome kože (vidjeti dio 4.4).

Terapija održavanja

U ispitivanju terapije održavanja (liječenje dvaput tjedno) u odraslih i djece s umjerenim i teškim atopijskim dermatitisom, zabilježeno je da se sljedeće nuspojave pojavljuju češće nego u kontrolnoj skupini: impetigo na mjestu primjene (7,7% u djece) i infekcije na mjestu primjene (6,4% u djece i 6,3% u odraslih).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Predoziranje nakon topikalne primjene nije vjerojatno.

Ako se proguta, prikladno je uvesti opće potporne mjere. Te mjere mogu uključivati praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog stanja. Zbog prirode masne podloge, ne preporučuje se izazivanje povraćanja ili ispiranje želuca.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi dermatologici, ATK oznaka: D11AH01

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Mehanizam djelovanja takrolimusa u atopijskom dermatitisu nije potpuno objašnjen. Primijećeno je sljedeće, ali nije poznato koji je klinički značaj tih opažanja u atopijskom dermatitisu.

Vezanjem za poseban citoplazmatski imunofilin (FKBP12) takrolimus inhibira puteve prijenosa signala u T stanicama koji ovise o kalciju i tako sprječava transkripciju i sintezu IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 i drugih citokina poput GM-CSF, TNF-α i IFN-γ.

In vitro, u Langerhansovim stanicama izoliranim iz normalne ljudske kože, takrolimus je smanjio stimulacijsko djelovanje na T stanice. Također se pokazalo da takrolimus inhibira oslobađanje upalnih medijatora iz mastocita, bazofila i eozinofila u koži.

U životinja je takrolimus mast potisnula upalne reakcije u modelima eksperimentalnog i spontanog dermatitisa koji nalikuju atopijskom dermatitisu u ljudi. Takrolimus mast nije smanjio debljinu kože niti prouzročio atrofiju kože u životinja.

U bolesnika s atopijskim dermatitisom poboljšanje kožnih lezija tijekom liječenja takrolimus mašću bilo je povezano sa smanjenim izražavanjem Fc receptora na Langerhansovim stanicama i smanjenjem njihovog hiperstimulacijskog djelovanja na T stanice. Takrolimus mast ne utječe na sintezu kolagena u ljudi.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost Protopica bila je procijenjena u više od 18 500 bolesnika liječenih takrolimus mašću u kliničkim ispitivanjima, u fazama I do III. Tu su prikazani podaci iz šest velikih ispitivanja.

U šestomjesečnom, multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju, mast s 0,1% takrolimusa primjenjivana je dvaput na dan odraslima s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom i uspoređena s režimom na temelju topikalnih koritkosteroida (0,1% hidrokortizon butiratom za trup i ekstremitete, 1% hidrokortizon acetatom za lice i vrat). Primarni ishod bila je stopa odgovora nakon 3 mjeseca definirana kao udio bolesnika s najmanje 60% poboljšanja na modificiranom indeksu površine i težine ekcema (mEASI; engl. modified Eczema Area and Severity Index) do 3. mjeseca u odnosu na početno stanje. Stopa odgovora u skupini koja je primala 0,1% takrolimusa (71,6%) bila je značajno viša od onog u skupini koja je primala liječenje na temelju topikalnih kortikosteroida

(50,8%; p < 0,001; Tablica 1). Stope odgovora u 6. mjesecu

bile su usporedive s rezultatima u

3. mjesecu.

 

 

 

Tablica 1 Djelotvornost u 3. mjesecu

 

 

 

Režim topikalnih

 

Takrolimus 0,1%

 

kortikosteroida§

 

(N = 487)

 

(N = 485)

 

 

Stopa odgovora s ≥ 60%

50,8%

 

71,6%

poboljšanja na mEASI (primarni

 

 

 

ishod)§§

 

 

 

Poboljšanje ≥ 90% prema

28,5%

 

47,7%

liječničkoj ocjeni općeg stanja

 

 

 

§ Režim topikalnim kortikosteroidima = 0,1% hidrokortizon butirat za trup i ekstremitete, 1% hidrokortizon acetat za lice i vrat

§§ više vrijednosti = veće poboljšanje

Incidencija i priroda većine nuspojava bile su slične u obje terapijske skupine. Žarenje kože, herpes simpleks, nepodnošenje alkohola (crvenilo lica uz osjećaj vrućine i osjetljivost kože nakon uzimanja alkohola), trnci u koži, hiperestezija, akne i gljivični dermatitis javljali su se češće u skupini liječenoj takrolimusom. Nije bilo klinički važnih promjena u laboratorijskim vrijednostima ili vitalnim znakovima ni u jedne skupine tijekom cijelog trajanja ispitivanja.

U drugom ispitivanju, djeca od 2 do 15 godina starosti s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom liječena su dvaput na dan tijekom tri tjedna mašću s 0,03% takrolimusa, mašću s 0,1% takrolimusa ili mašću s 1% hidrokortizon acetata. Primarni ishod bila je površina ispod krivulje (AUC) mEASI-a kao stopa početnih vrijednosti uprosječen za razdoblje liječenja. Rezultati ovog multicentričnog, dvostruko slijepog, randomiziranog ispitivanja pokazali su da je takrolimus mast, kako od 0,03% tako i od 0,1%, značajno djelotvornija (p < 0,001 za obje jačine) nego mast s 1% hidrokortizon acetata (Tablica 2).

Tablica 2 Djelotvornost u 3. tjednu

 

Hidrokortizon

Takrolimus 0,03%

Takrolimus 0,1%

 

acetat 1%

(N = 189)

(N = 186)

 

(N = 185)

 

 

Medijan mEASI-ja kao stopa početnog

64,0%

44,8%

39,8%

prosječnog AUC-a (primarni ishod)§

 

 

 

Poboljšanje za 90% prema liječničkoj

15,7%

38,5%

48,4%

ocjeni općeg stanja

 

 

 

§ niže vrijednosti = veće poboljšanje

 

 

 

Incidencija lokalnog žarenja na koži bila je veća u skupinama liječenima takrolimusom nego u skupini liječenoj hidrokortizonom. Svrbež se smanjio tijekom vremena u skupini liječenoj takrolimusom, ali ne i u skupini liječenoj hidrokortizonom. Nije bilo klinički važnih promjena u laboratorijskim vrijednostima ili vitalnim znakovima ni u jednoj terapijskoj skupini tijekom cijelog trajanja kliničkog ispitivanja.

Svrha trećeg multicentričnog, dvostruko slijepog, randomiziranog ispitivanja bila je procjena djelotvornosti i sigurnosti masti s 0,03% takrolimusa koja se nanosila jedanput ili dvaput na dan u odnosu na primjenu masti s 1% hidrokortizon acetata dvaput na dan u djece s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom. Liječenje je trajalo do tri tjedna.

Tablica 3 Djelotvornost u 3. tjednu

 

Hidrokortizon

Takrolimus 0,03%

Takrolimus 0,03%

 

acetat 1%

jedanput na dan

dvaput na dan

 

Dvaput na dan

(N = 207)

(N = 210)

 

(N = 207)

 

 

Medijan mEASI stopa

47,2%

70,0%

78,7%

smanjenja (primarni ishod)§

 

 

 

Poboljšanje za 90% prema

13,6%

27,8%

36,7%

liječničkoj ocjeni općeg stanja

 

 

 

§ više vrijednosti = veće poboljšanje

Primarni ishod bio je definiran kao stopa smanjenja mEASI od početne vrijednosti do vrijednosti na kraju liječenja. Pokazalo se da je poboljšanje statistički značajno bolje uz primjenu masti s 0,03% takrolimusa jedanput na dan i dvaput na dan u usporedbi s mašću s hidrokortizon acetatom dvaput na dan (p < 0,001 za obje primjene). Liječenje dvaput na dan mašću s 0,03% takrolimusa bilo je djelotvornije nego primjena jedanput na dan (Tablica 3). Incidencija lokalnog žarenja kože bila je veća u skupini liječenoj takrolimusom nego u skupini liječenoj hidrokortizonom. Nije bilo klinički važnih promjena u laboratorijskim vrijednostima ili vitalnim znakovima niti u jednoj skupini tijekom cijelog trajanja ispitivanja.

U četvrtom je ispitivanju približno 800 bolesnika (starosti ≥ 2 godine) intermitentno ili kontinuirano primalo mast s 0,1% takrolimusa u otvorenom, dugotrajnom ispitivanju sigurnosti u trajanju do četiri godine, s time da je 300 bolesnika primalo liječenje najmanje tri godine, a 79 bolesnika najmanje 42 mjeseca. Na temelju promjene EASI rezultata u odnosu na početnu vrijednost i površinu tijela, bolesnici su bez obzira na dob imali poboljšanje atopijskog dermatitisa u svim daljnjim vremenskim točkama. Osim toga, nije bilo dokaza gubitka djelotvornosti tijekom trajanja kliničkog ispitivanja. Ukupna incidencija nuspojava postupno se smanjivala s trajanjem ispitivanja u svih bolesnika neovisno o njihovoj dobi. Tri najčešće zabilježene nuspojave bile su simptomi nalik gripi (prehlada, obična prehlada, influenca, infekcija gornjih dišnih puteva, itd.), svrbež i žarenje kože. U ovom dugotrajnom ispitivanju nisu bile opažene nuspojave prethodno nezabilježene kod kraće primjene i/ili u prethodnim ispitivanjima.

Djelotvornost i sigurnost takrolimus masti u terapiji održavanja kod blagog do teškog atopijskog dermatitisa bila je procijenjena u 524 bolesnika u fazi III dva multicentrična, randomizirana klinička ispitivanja sličnog ustroja, jednog u odraslih bolesnika (≥ 16 godina) i jednog u pedijatrijskih bolesnika (2-15 godina). U oba su ispitivanja bolesnici s aktivnom bolešću ušli u razdoblje otvorenog ispitivanja tijekom kojeg su liječili kožu zahvaćenu lezijama takrolimus mašću dvaput na dan sve dok poboljšanje nije postiglo unaprijed definirani rezultat (Opća procjena ispitivača [engl. Investigator’s Global Assessment-IGA] ≤ 2, tj, bolest je potpuno nestala, gotovo potpuno nestala ili je blaga) tijekom najviše 6 tjedana. Nakon toga, bolesnici su ušli u dvostruko slijepo razdoblje kontrole bolesti (DCP; engl. Disease Control Period) u trajanju do 12 mjeseci. Bolesnici su bili randomizirani u skupinu koja je primala takrolimus mast (0,1% u odraslih; 0,03% u djece) ili podlogu, jedanput na dan dvaput tjedno, ponedjeljkom i četvrtkom. Ako je nastupilo razdoblje pogoršanja bolesti, bolesnici su bili liječeni u otvorenom ispitivanju takrolimus mašću dvaput na dan tijekom najviše 6 tjedana sve dok se rezultat na ljestvici opće procjene ispitivača nije vratio na ≤ 2.

Primarni ishod u oba ispitivanja bio je broj egzacerbacija bolesti koje su zahtijevale “znatnu terapijsku intervenciju” tijekom DCP, a bile su definirane kao egzacerbacije s rezultatom na IGA ljestvici od 3 do 5 (tj. umjerena, teška ili jako teška bolest) prvog dana rasplamsavanja bolesti i koju je bilo potrebno liječiti dulje od 7 dana. Oba su ispitivanja pokazala značajnu korist kod liječenja takrolimus mašću dvaput tjedno s obzirom na primarne i ključne sekundarne ishode tijekom razdoblja od 12 mjeseci u objedinjenoj populaciji bolesnika s blagim do teškim atopijskim dermatitisom. Ove su razlike ostale statistički značajne i u podanalizi objedinjene populacije bolesnika s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom (Tablica 4). U ovim ispitivanjima nisu zabilježene nuspojave koje nisu prethodno bile zabilježene.

Tablica 4 Djelotvornost (podpopulacija s umjerenom do teškom bolešću)

 

Odrasli, ≥ 16 godina

Djeca, 2-15 godina

 

Takrolimus 0,1%

Podloga

Takrolimus

Podloga

 

Dvaput tjedno

Dvaput tjedno

0,03%

Dvaput tjedno

 

(N = 80)

(N = 73)

Dvaput tjedno

(N = 75)

 

 

 

(N = 78)

 

Medijan broja EB koje su

 

 

 

 

zahtijevale znatnu

1,0 (48,8%)

5,3 (17,8%)

1,0 (46,2%)

2,9 (21,3%)

intervenciju prilagođeno

 

 

 

 

na rizično razdoblje (%

 

 

 

 

bolesnika bez EB koje su

 

 

 

 

zahtijevale znatnu

 

 

 

 

intervenciju)

 

 

 

 

Medijan vremena do prve

142 dana

15 dana

217 dana

36 dana

EB koja je zahtijevala

 

 

 

 

znatnu intervenciju

 

 

 

 

Medijan broja EB

 

 

 

 

prilagođen za rizično

1,0 (42,5%)

6,8 (12,3%)

1,5 (41,0%)

3,5 (14,7%)

razdoblje (% bolesnika

 

 

 

 

bez ijednog razdoblja EB)

 

 

 

 

Medijan vremena do prve

123 dana

14 dana

146 dana

17 dana

EB

 

 

 

 

Prosječna (SD) stopa dana

16,1 (23,6)

39,0 (27,8)

16,9 (22,1)

29,9 (26,8)

liječenja EB

 

 

 

 

EB: egzacerbacija bolesti

P < 0,001 u korist masti s 0,1% takrolimusa (odrasli) i 0,03% takrolimusa (djeca) za primarne i ključne sekundarne ishode

Provedeno je dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje na usporednim skupinama u trajanju od sedam mjeseci u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 2 do 11 godina) s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom. U jednoj se skupini bolesnicima primjenjivao Protopic 0,03% mast (n = 121) dvaput na dan tijekom 3 tjedna, a nakon toga jedanput na dan do nestanka lezija. U usporednoj skupini bolesnicima se primjenjivala mast s 1% hidrokortizon acetata (HA) za glavu i vrat i mast s 0,1% hidrokortizon butirata za trup i udove (n = 111) dvaput na dan tijekom 2 tjedna te nakon toga HA dvaput na dan na sva zahvaćena područja. Tijekom ovog razdoblja, u svih je bolesnika i kontrolnih ispitanika (n = 44) provedena primarna imunizacija i ponovna primjena protein konjugiranog cjepiva protiv bakterije Naiserria meningitidis seroskupine C.

Primarni ishod u ovom ispitivanju bila je stopa odgovora na cijepljenje, definirana kao stopa bolesnika s titrom baktericidnih protutijela u serumu (SBA) ≥ 8 prilikom posjeta u 5. tjednu. Analiza stope odgovora u 5. tjednu pokazala je sličnost u obje terapijske skupine (hidrokortizon 98,3%, takrolimus mast 95,4%; 7-11 godina: 100% u obje skupine). Rezultati u kontrolnoj skupini bili su slični.

Primarni odgovor na cijepljenje nije bio promijenjen.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Klinički su podaci pokazali da su koncentracije takrolimusa u sistemskoj cirkulaciji nakon topikalne primjene niske i prolazne, kad su mjerljive.

Apsorpcija

Podaci prikupljeni u zdravih ispitanika pokazuju da nema ili gotovo nema sistemske izloženosti takrolimusu nakon jednokratne ili ponovljene topikalne primjene takrolimus masti.

Većina bolesnika s atopijskim dermatitisom (odrasli i djeca) liječenih jednokratnom ili ponovljenom primjenom takrolimus masti (0,03-0,1%), i dojenčad u dobi od 5 mjeseci liječena takrolimus mašću (0,03%), imali su koncentracije u krvi < 1,0 ng/ml. Kad su opažene koncentracije u krvi iznad

1,0 ng/ml, pokazalo se da su prolazne. Sistemska izloženost povećava se s povećanjem područja liječenja. Međutim, količina i brzina apsorpcije topikalnog takrolimusa smanjuju se kako koža cijeli. I u odraslih i u djece u kojih je liječeno u prosjeku 50% površine tijela, sistemska izloženost (tj. AUC) takrolimusu iz Protopica približno je 30 puta manja od one opažene kod peroralnih imunosupresivnih doza u bolesnika s presađenim bubregom ili jetrom. Najniža koncentracija takrolimusa u krvi pri kojoj se mogu opaziti sistemski učinci nije poznata.

Nema dokaza sistemskog nakupljanja takrolimusa u bolesnika (odraslih i djece) liječenih tijekom duljeg razdoblja (do jedne godine) takrolimus mašću.

Distribucija

Budući da je sistemska izloženost takrolimusu iz masti niska, smatra se da visoka stopa vezanja takrolimusa za proteine plazme (> 98,8%) nije klinički značajan.

Nakon topikalne primjene takrolimus masti, takrolimus selektivno prodire u kožu i minimalno ulazi u sistemsku cirkulaciju.

Metabolizam

Metabolizam takrolimusa u ljudskoj koži nije bio mjerljiv. Sistemski dostupan takrolimus opsežno se metabolizira u jetri putem CYP3A4.

Eliminacija

Pokazalo se da takrolimus ima malu brzinu klirensa kad se primjenjuje intravenski. Prosječni ukupni tjelesni klirens iznosi približno 2,25 l/h. Jetreni klirens sistemski dostupnog takrolimusa može biti smanjen u ispitanika s teškim oštećenjem jetre ili u ispitanika koji se istovremeno liječe lijekovima koji su jaki inhibitori CYP3A4.

Nakon ponovne topikalne primjene masti, procijenjeno je da prosječan poluvijek takrolimusa iznosi 75 sati u odraslih i 65 sati u djece.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika takrolimusa nakon topikalne primjene slična onoj zabilježenoj u odraslih, uz minimalnu sistemsku izloženost i bez dokazanog nakupljanja (vidjeti gore).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksičnost ponavljanih doza i lokalna podnošljivost

Ponavljana topikalna primjena takrolimus masti ili podloge masti u štakora, kunića i patuljastih svinja bila je povezana s blagim kožnim promjenama kao što su eritem, edem i papule.

Dugotrajno topikalno liječenje štakora takrolimusom dovelo je do sistemske toksičnosti uključujući promjene na bubrezima, gušterači, očima i živčanom sustavu. Te su promjene bile uzrokovane visokom sistemskom izloženošću glodavaca koja je bila posljedica visoke transdermalne apsorpcije takrolimusa. Nešto manji dobitak na tjelesnoj težini u ženki bila je jedina sistemska promjena opažena u patuljastih svinja pri visokim koncentracijama takrolimusa u masti (3%).

Pokazalo se da su kunići osobito osjetljivi na intravensku primjenu takrolimusa, s obzirom na to da su opaženi reverzibilni kardiotoksični učinci.

Mutagenost

In vitro i in vivo testovi nisu pokazali da je takrolimus genotoksičan.

Kancerogenost

Ispitivanja sustavne kancerogenosti u miševa (18 mjeseci) i štakora (24 mjeseca) nisu otkrila kancerogeni potencijal takrolimusa.

U ispitivanju kožne kancerogenosti u trajanju od 24 mjeseca provedenom u miševa pomoću 0,1%-tne masti nisu opaženi kožni tumori. U istom ispitivanju otkrivena je povećana incidencija limfoma povezana s visokom sistemskom izloženošću.

U ispitivanju fotokancerogenosti, albino miševi bez dlake bili su kronično izloženi takrolimus masti i UV zračenju. U životinja liječenih takrolimus mašću pokazalo se da je vrijeme do pojave kožnih tumora (karcinom skvamoznih stanica) statistički značajno kraće i da je povećan broj tumora. Nije

jasno je li učinak takrolimusa posljedica sistemske imunosupresije ili lokalnog učinka. Rizik za ljude ne može se potpuno isključiti jer nije poznato postoji li mogućnost lokalne imunosupresije kod dugotrajne primjene takrolimus masti.

Reproduktivna toksičnost

Embrio-fetalna toksičnost opažena je u štakora i kunića, ali samo pri dozama koje su uzrokovale značajnu toksičnost u ženki. Kod visokih supkutanih doza takrolimusa u mužjaka štakora bila je zabilježena smanjena funkcija spermija.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

bijeli vazelin tekući parafin propilenkarbonat bijeli pčelinji vosak tvrdi parafin

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Laminirana tuba iznutra obložena polietilenom niske gustoće i opremljena bijelim polipropilenskim zatvaračem s navojem.

Veličine pakiranja: 10 g, 30 g i 60 g. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

2750 Ballerup

Danska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/02/201/003

EU/1/02/201/004

EU/1/02/201/006

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28.02.2002.

Datum obnove odobrenja: 20.11.2006.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

{DD/MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept