Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Puregon (follitropin beta) – Sažetak opisa svojstava lijeka - G03GA06

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaPuregon
ATK šifraG03GA06
Tvarfollitropin beta
ProizvođačMerck Sharp

1.NAZIV LIJEKA

Puregon 50 IU/0,5 ml otopina za injekciju

Puregon 75 IU/0,5 ml otopina za injekciju

Puregon 100 IU/0,5 ml otopina za injekciju

Puregon 150 IU/0,5 ml otopina za injekciju

Puregon 200 IU/0,5 ml otopina za injekciju

Puregon 225 IU/0,5 ml otopina za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Puregon 50 IU/0,5 ml otopina za injekciju

Jedna bočica sadrži 50 IU rekombinantnog folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u 0,5 ml vodene otopine, što odgovara koncentraciji od 100 IU/ml. Jedna bočica sadrži 5 mikrograma proteina (čija specifična in vivo biološka aktivnost odgovara približno 10 000 IU FSH/mg proteina).

Otopina za injekciju sadrži djelatnu tvar folitropin beta, proizvedenu genetičkim inženjerstvom na staničnoj liniji jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO).

Puregon 75 IU/0,5 ml otopina za injekciju

Jedna bočica sadrži 75 IU rekombinantnog folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u 0,5 ml vodene otopine, što odgovara koncentraciji od 150 IU/ml. Jedna bočica sadrži 7,5 mikrograma proteina (čija specifična in vivo biološka aktivnost odgovara približno 10 000 IU FSH/mg proteina).

Otopina za injekciju sadrži djelatnu tvar folitropin beta, proizvedenu genetičkim inženjerstvom na staničnoj liniji jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO).

Puregon 100 IU/0,5 ml otopina za injekciju

Jedna bočica sadrži 100 IU rekombinantnog folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u 0,5 ml vodene otopine, što odgovara koncentraciji od 200 IU/ml. Jedna bočica sadrži 10 mikrograma proteina (čija specifična in vivo biološka aktivnost odgovara približno 10 000 IU FSH/mg proteina).

Otopina za injekciju sadrži djelatnu tvar folitropin beta, proizvedenu genetičkim inženjerstvom na staničnoj liniji jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO).

Puregon 150 IU/0,5 ml otopina za injekciju

Jedna bočica sadrži 150 IU rekombinantnog folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u 0,5 ml vodene otopine, što odgovara koncentraciji od 300 IU/ml. Jedna bočica sadrži 15 mikrograma proteina (čija specifična in vivo biološka aktivnost odgovara približno 10 000 IU FSH/mg proteina).

Otopina za injekciju sadrži djelatnu tvar folitropin beta, proizvedenu genetičkim inženjerstvom na staničnoj liniji jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO).

Puregon 200 IU/0,5 ml otopina za injekciju

Jedna bočica sadrži 200 IU rekombinantnog folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u 0,5 ml vodene otopine, što odgovara koncentraciji od 400 IU/ml. Jedna bočica sadrži 20 mikrograma proteina (čija specifična in vivo biološka aktivnost odgovara približno 10 000 IU FSH/mg proteina).

Otopina za injekciju sadrži djelatnu tvar folitropin beta, proizvedenu genetičkim inženjerstvom na staničnoj liniji jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO).

Puregon 225 IU/0,5 ml otopina za injekciju

Jedna bočica sadrži 225 IU rekombinantnog folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u 0,5 ml vodene otopine, što odgovara koncentraciji od 450 IU/ml. Jedna bočica sadrži 22,5 mikrograma proteina (čija specifična in vivo biološka aktivnost odgovara približno 10 000 IU FSH/mg proteina).

Otopina za injekciju sadrži djelatnu tvar folitropin beta, proizvedenu genetičkim inženjerstvom na staničnoj liniji jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po injekciji, tj. zanemarive količine natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra i bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

U odraslih žena:

Puregon je indiciran za liječenje ženske neplodnosti u sljedećim kliničkim stanjima:

Anovulacija (uključujući sindrom policističnih jajnika; engl. polycystic ovarian syndrome, PCOS) u žena koje nisu odgovorile na liječenje klomifen citratom.

Kontrolirana hiperstimulacija jajnika radi poticanja razvoja višestrukih folikula u sklopu postupaka medicinski potpomognute oplodnje [npr. in vitro oplodnja/prijenos embrija (engl. in vitro fertilisation/embryo transfer, IVF/ET), prijenos gamete u jajovod (engl. gamete intra- fallopian transfer, GIFT) i intracitoplazmatsko injiciranje spermija (engl. intracytoplasmic sperm injection, ICSI)].

U odraslih muškaraca:

Nedostatna spermatogeneza uslijed hipogonadotropnog hipogonadizma.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Puregon mora se započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju problema neplodnosti.

Prva injekcija lijeka Puregon mora se dati pod neposrednim medicinskim nadzorom.

Doziranje

Doziranje u žena

Postoje velike interindividualne i intraindividualne varijacije u odgovoru jajnika na egzogene gonadotropine. Zbog toga nije moguće postaviti jedinstvenu shemu doziranja. Stoga se doza mora prilagoditi individualno, ovisno o odgovoru jajnika. Ovo zahtijeva procjenu razvoja folikula pomoću ultrazvuka. Istodobno određivanje koncentracije estradiola u serumu također može biti korisno.

Na temelju rezultata komparativnih kliničkih ispitivanja smatra se prikladnijim davati nižu ukupnu dozu lijeka Puregon tijekom kraćeg razdoblja liječenja nego što je uobičajeno kod primjene urinarnog FSH-a, ne samo radi optimalnog razvoja folikula, nego i kako bi se smanjio rizik od neželjene hiperstimulacije jajnika (vidjeti dio 5.1).

Kliničko iskustvo s lijekom Puregon u obje se indikacije temelji na do tri ciklusa liječenja. Sveukupno iskustvo s in vitro oplodnjom ukazuje na to da općenito stopa uspješnosti liječenja ostaje stabilna u prva četiri pokušaja, a da se nakon toga postupno smanjuje.

Anovulacija

Preporučuje se postupna shema liječenja koja počinje primjenom 50 IU lijeka Puregon na dan. Početna se doza održava najmanje 7 dana. Ako nema odgovora jajnika, dnevna doza se postupno povećava sve dok rast folikula i/ili razine estradiola u plazmi ne ukažu na odgovarajući farmakodinamički odgovor. Optimalnim se smatra dnevni porast razine estradiola od 40-100%. Ta se dnevna doza zatim održava do postizanja predovulacijskih uvjeta. Predovulacijski uvjeti su postignuti kad se ultrazvukom dokaže dominantni folikul promjera najmanje 18 mm i/ili kad koncentracija estradiola u plazmi dosegne 300-900 pikograma/ml (1000-3000 pmol/l). Za postizanje ovog stanja obično je dostatno 7 do 14 dana liječenja. Nakon

toga se primjena lijeka Puregon prekida, a ovulacija se može potaknuti primjenom humanog korionskog gonadotropina (engl. human chorionic gonadotrophin, hCG).

Ako je broj rastućih folikula prevelik ili razine estradiola rastu prebrzo, tj. više nego dvostruki dnevni porast koncentracija estradiola tijekom 2 ili 3 uzastopna dana, dnevna doza se mora smanjiti.

Budući da folikuli veći od 14 mm omogućavaju trudnoću, veći broj folikula većih od 14 mm u predovulacijskoj fazi nosi rizik od višeplodne trudnoće. U tom slučaju se ne smije primijeniti hCG i mora se izbjeći trudnoća kako bi se spriječila višeplodna trudnoća.

Kontrolirana hiperstimulacija jajnika u sklopu postupaka medicinski potpomognute oplodnje Primjenjuju se razni protokoli stimulacije. Preporučuje se početna doza od 100-225 IU tijekom najmanje prva četiri dana. Nakon toga se doza može individualno prilagoditi prema odgovoru jajnika. U kliničkim ispitivanjima pokazalo se da su dovoljne doze održavanja u rasponu od 75-375 IU tijekom 6 do 12 dana, iako može biti potrebno i dulje liječenje.

Puregon se može primjenjivati kao jedini lijek ili u kombinaciji s agonistom ili antagonistom GnRH-a radi sprječavanja prerane luteinizacije. Kad se primjenjuje agonist GnRH-a, za postizanje adekvatnog odgovora folikula možda će biti potrebna veća ukupna doza lijeka Puregon.

Odgovor jajnika prati se pomoću pregleda ultrazvukom. Istodobno određivanje koncentracije estradiola u serumu također može biti korisno. Kad se ultrazvučno dokaže prisutnost najmanje tri folikula promjera 16-20 mm, uz dobar odgovor estradiola (razine u plazmi od oko 300- 400 pikograma/ml (1000-1300 pmol/l) za svaki folikul promjera većeg od 18 mm), potiče se posljednja faza sazrijevanja folikula primjenom hCG-a. Oocite se aspiriraju 34-35 sati kasnije.

Doziranje u muškaraca

Puregon se mora davati u dozi od 450 IU/tjedan, preporučljivo u 3 odijeljene doze od 150 IU, istodobno uz hCG. Liječenje lijekom Puregon i hCG-om se mora nastaviti najmanje 3 do 4 mjeseca prije nego se može očekivati bilo kakvo poboljšanje spermatogeneze. Za ocjenu odgovora na liječenje preporučuje se analiza sjemena 4 do 6 mjeseci nakon početka liječenja. Ako bolesnik nakon tog razdoblja nije odgovorio na liječenje, kombinacijsko liječenje se može nastaviti; današnje kliničko iskustvo pokazuje da za postizanje spermatogeneze može biti potrebno do 18 ili više mjeseci liječenja.

Pedijatrijska populacija

Nije opravdana primjena lijeka Puregon u pedijatrijskoj populaciji za odobrenu indikaciju.

Način primjene

Puregon se mora primijeniti polaganom intramuskularnom ili supkutanom injekcijom kako bi se spriječila bol i smanjilo kapanje iz mjesta uboda. Mjesto supkutane primjene se mora mijenjati kako bi se spriječila lipoatrofija. Neupotrijebljenu otopinu se mora baciti.

Supkutanu injekciju lijeka Puregon može primijeniti sam bolesnik/bolesnica ili partner/partnerica ako im je liječnik dao odgovarajuće upute. Puregon si smiju davati samo bolesnici koji su dobro motivirani, primjereno obučeni i kojima je dostupan stručni savjet.

4.3Kontraindikacije

Za muškarce i žene

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Tumori jajnika, dojke, uterusa, testisa, hipofize ili hipotalamusa.

Primarno zatajenje gonada.

Dodatno za žene

Nerazjašnjeno vaginalno krvarenje.

Ciste na jajniku ili povećani jajnici koji nisu povezani sa sindromom policističnih jajnika (PCOS).

Malformacije reproduktivnih organa nespojive s trudnoćom.

Fibroidni tumori uterusa nespojivi s trudnoćom.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Reakcije preosjetljivosti na antibiotike

Puregon može sadržavati streptomicin i/ili neomicin u tragovima. Ti antibiotici u osjetljivih osoba mogu izazvati reakcije preosjeljivosti.

Procjena neplodnosti prije početka liječenja

Prije početka liječenja potrebno je na odgovarajući način procijeniti plodnost para. Osobito, bolesnike treba pregledati na hipotireozu, adrenokortikalnu insuficijenciju, hiperprolaktinemiju i tumore hipofize ili hipotalamusa te primijeniti odgovarajuće specifično liječenje.

U žena

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

OHSS je medicinski događaj koji se razlikuje od nekompliciranog povećanja jajnika. Klinički znakovi i simptomi blagog do umjerenog OHSS-a su bol u abdomenu, mučnina, proljev, blago do umjereno povećanje jajnika i ciste jajnika. Teški OHSS može biti životno opasan. Klinički znakovi i simptomi teškog OHSS-a su velike ciste jajnika, akutna bol u abdomenu, ascites, pleuralni izljev, hidrotoraks, dispneja, oligurija, hematološki poremećaji i povećanje tjelesne težine. U rijetkim slučajevima može nastati venska ili arterijska tromboembolija povezana s OHSS-om. Također su prijavljeni prolazni poremećeni nalazi pretraga jetrene funkcije, povezani s OHSS-om, koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre, sa ili bez morfoloških promjena utvrđenih biopsijom jetre.

OHSS može biti uzrokovan primjenom humanog korionskog gonadotropina (hCG) i trudnoćom (endogeni hCG). Rani OHSS obično nastaje unutar 10 dana nakon primjene hCG-a i može biti povezan s prekomjernim odgovorom jajnika na stimulaciju gonadotropinima. Kasni OHSS nastaje više od 10 dana nakon primjene hCG-a, kao posljedica hormonskih promjena u trudnoći. Zbog rizika od razvoja OHSS-a, bolesnice treba nadzirati najmanje dva tjedna nakon primjene hCG-a.

Žene s poznatim rizičnim faktorima za jaki odgovor jajnika mogu biti posebno sklone razvoju OHSS-a tijekom ili nakon liječenja lijekom Puregon. U žena koje prolaze prvi ciklus stimulacije jajnika, u kojih su rizični faktori samo djelomično poznati, preporučuje se pažljivo promatranje zbog ranih znakova i simptoma OHSS-a.

Kako bi se smanjio rizik od OHSS-a, potrebne su ultrazvučne procjene razvoja folikula prije liječenja i u redovitim vremenskim razmacima tijekom liječenja. Istodobno određivanje koncentracije estradiola u serumu također može biti korisno. Kod medicinski potpomognute oplodnje postoji povećan rizik od OHSS-a s 18 ili više folikula promjera 11 mm ili više. Kad je prisutno ukupno 30 ili više folikula, savjetuje se ne primijeniti hCG.

Ovisno o odgovoru jajnika, mogu se razmotriti sljedeće mjere kako bi se smanjio OHSS:

-prekid daljnje stimulacije gonadotropinom tijekom maksimalno 3 dana (odgađanje – engl. coasting);

-neprimjenjivanje hCG-a i otkazivanje terapijskog ciklusa;

-primjena doze manje od 10 000 IU urinarnog hCG-a za poticanje konačnog sazrijevanja oocite, npr. 5000 IU urinarnog hCG-a ili 250 mikrograma rec-hCG-a (što odgovara približno 6500 IU urinarnog hCG-a);

-otkazivanje prijenosa svježeg embrija i krioprezervacija embrija;

-izbjegavanje primjene hCG-a za potporu lutealne faze.

Ako se razvije OHSS, potrebno je uvesti i slijediti standardno i odgovarajuće liječenje OHSS-a.

Višeplodna trudnoća

Kod svih liječenja gonadotropinima, uključujući i Puregon, zabilježene su višeplodne trudnoće i porođaji. Višeplodna trudnoća, osobito s velikim brojem zametaka, nosi povećan rizik štetnih ishoda za majku (komplikacije tijekom trudnoće i porođaja) i plod (niska porođajna težina). Kod žena s anovulacijskim ciklusima koje prolaze indukciju ovulacije, nadziranje razvoja folikula pomoću

transvaginalnog ultrazvuka može pomoći da se odredi nastaviti ili ne s ciklusom kako bi se smanjio rizik od višeplodne trudnoće. Istodobno određivanje koncentracije estradiola u serumu također može biti korisno. Prije početka liječenja bolesnice se mora upozoriti na moguće rizike višeplodne trudnoće.

U žena koje prolaze postupke medicinski potpomognute oplodnje , rizik od višeplodne trudnoće većinom je povezan s brojem prenijetih embrija. Kad se primjenjuje za indukciju ovulacijskog ciklusa, odgovarajuća prilagodba(e) doze FSH trebala bi spriječiti razvoj većeg broja folikula.

Ektopična trudnoća

U neplodnih žena koje se podvrgavaju postupcima potpomognute oplodnje povećana je incidencija ektopičnih trudnoća. Stoga je važno rano ultrazvučno potvrditi da se radi o materničnoj trudnoći.

Spontani pobačaji

Stope spontanih pobačaja veće su u žena koje se podvrgavaju postupku potpomognute oplodnje nego u općoj populaciji.

Krvožilne komplikacije

Tromboembolijski događaji, kako oni povezani tako i oni nepovezani s OHSS-om, prijavljeni su nakon liječenja gonadotropinima, uključujući Puregon. Intravaskularna tromboza, koja može nastati u venskim ili arterijskim žilama, može dovesti do smanjenog dotoka krvi do vitalnih organa ili ekstremiteta. U žena s općenito prepoznatim rizičnim faktorima za tromboembolijske događaje, kao što je osobna ili obiteljska anamneza, jaka pretilost ili trombofilija, liječenje gonadotropinima, uključujući Puregon, može dalje povećati taj rizik. U tih žena potrebno je odvagnuti koristi primjene gonadotropina, uključujući Puregon, u odnosu na rizike. Međutim, potrebno je istaknuti da sama trudnoća također nosi povećan rizik od tromboze.

Prirođene malformacije

Incidencija prirođenih malformacija nakon postupka potpomognute oplodnje može biti neznatno veća nego nakon spontanog začeća. Smatra se da su razlog tome razlike u osobinama roditelja (npr. dob majke, osobine sperme) kao i višeplodne trudnoće.

Torzija jajnika

Nakon liječenja gonadotropinima, uključujući Puregon, prijavljena je torzija jajnika. Torzija jajnika mogla bi biti povezana s ostalim rizičnim faktorima kao što su OHSS, trudnoća, ranija operacija u abdomenu, torzija jajnika u anamnezi, postojeća ili ranija cista jajnika i policistični jajnici. Oštećenje jajnika zbog smanjene opskrbe krvlju može se umanjiti ranom dijagnozom i hitnom detorzijom (odvrtanjem).

Novotvorine jajnika i drugih reproduktivnih organa

U žena koje su više puta uzimale terapiju radi liječenja neplodnosti prijavljene su benigne i maligne novotvorine na jajnicima i drugim reproduktivnim organima. Nije utvrđeno povećava li liječenje gonadotropinima rizik za razvoj tih tumora u neplodnih žena.

Druga medicinska stanja

Prije početka liječenja lijekom Puregon potrebno je procijeniti i zdravstvena stanja koja su kontraindikacija za trudnoću.

U muškaraca

Primarno zatajenje testisa

Povišene koncentracije endogenog FSH-a u muškaraca ukazuju na primarno zatajenje testisa. Takvi bolesnici neće odgovoriti na liječenje lijekom Puregon i hCG-om.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobna primjena lijeka Puregon i klomifen citrata može pojačati folikularni odgovor. Nakon desenzibilizacije hipofize agonistom GnRH-a, za postizanje odgovarajućeg folikularnog odgovora može biti potrebna veća doza lijeka Puregon.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Puregon se koristi u liječenju žena koje su podvrgnute poticanju ili kontroliranoj hiperstimulaciji jajnika u sklopu postupaka medicinski potpomognute oplodnje. U muškaraca se Puregon koristi u liječenju nedostatne spermatogeneze uslijed hipogonadotropnog hipogonadizma. Za doziranje i način primjene, vidjeti dio 4.2.

Trudnoća

Puregon nije indiciran za primjenu u trudnoći. Nema dovoljno kliničkih podataka da bi se mogao isključiti teratogeni učinak rekombinantnog FSH-a ako ga je žena nenamjerno uzimala za vrijeme trudnoće. Međutim, do danas nije prijavljen malformacijski učinak. Istraživanja na životinjama nisu pokazala teratogene učinke.

Dojenje

Nema podataka iz kliničkih ispitivanja ili istraživanja na životinjama o izlučivanju folitropina beta u majčino mlijeko. Zbog njegove velike molekularne težine, nije vjerojatno da se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Kad bi se folitropin beta izlučivao u majčino mlijeko u ljudi, razgradio bi se u gastrointestinalnom traktu dojenčeta. Folitropin beta može utjecati na stvaranje mlijeka.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Puregon ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Klinička primjena lijeka Puregon intramuskularnim ili supkutanim putem može izazvati lokalne reakcije na mjestu injiciranja (u 3% svih liječenih bolesnika). Većina tih lokalnih reakcija su blage i prolazne. Generalizirane reakcije preosjetljivosti zabilježene su manje često (u oko 0,2% svih bolesnika liječenih folitropinom beta).

Liječenje žena:

Znakovi i simptomi povezani sa sindromom hiperstimulacije jajnika (OHSS) prijavljeni su u približno 4% žena liječenih folitropinom beta u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.4). Nuspojave povezane s tim sindromom uključuju bol i/ili kongestiju u zdjelici, abdominalnu bol i/ili distenziju, tegobe s dojkama i povećanje jajnika.

U sljedećoj su tablici nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima u žena liječenih folitropinom beta navedene prema organskim sustavima i učestalosti; često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100).

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji živčanog sustava

često

glavobolja

Poremećaji probavnog sustava

često

distenzija abdomena

 

 

bol u abdomenu

 

manje često

nelagoda u abdomenu

 

 

konstipacija

 

 

proljev

 

 

mučnina

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji reproduktivnog sustava

često

OHSS

i dojki

 

bol u zdjelici

 

manje često

tegobe s dojkama1

 

 

metroragija

 

 

cista jajnika

 

 

povećanje jajnika

 

 

torzija jajnika

 

 

povećanje uterusa

 

 

vaginalno krvarenje

Opći poremećaji i reakcije na

često

reakcija na mjestu injiciranja2

mjestu primjene

 

 

 

manje često

opća reakcija preosjetljivosti3

1.Tegobe s dojkama uključuju osjetljivost, bol i/ili nabreklost te bolne bradavice

2.Lokalne reakcije na mjestu injiciranja uključuju: stvaranje modrica, bol, crvenilo, oticanje i svrbež

3.Opća reakcija preosjetljivosti uključuje eritem, urtikariju, osip i pruritus

Osim navedenog, prijavljene su izvanmaternične trudnoće, pobačaji i višeplodne trudnoće. Smatraju se povezanima s medicinski potpomognutom oplodnjom ili posljedičnom trudnoćom.

Kao i liječenje drugim gonadotropinima, liječenje folitropinom beta i hCG-om se u rijetkim slučajevima povezuje s tromboembolijom.

Liječenje muškaraca:

U sljedećoj su tablici nuspojave folitropina beta prijavljene u kliničkom ispitivanju u muškaraca (30 je bolesnika primilo dozu) navedene prema organskim sustavima i učestalosti; često (≥1/100 i <1/10).

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost1

Nuspojava

Poremećaji živčanog sustava

često

glavobolja

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često

akne

 

 

osip

Poremećaji reproduktivnog sustava i

često

epididimalna cista

dojki

 

ginekomastija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

često

reakcija na mjestu injiciranja2

primjene

 

 

1.Nuspojave prijavljene samo jednom navedene su kao česte jer jedna prijava povisi učestalost iznad 1%.

2.Lokalne reakcije na mjestu injiciranja uključuju induraciju i bol.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema dostupnih podataka o akutnoj toksičnosti lijeka Puregon u ljudi, ali je u istraživanjima na životinjama pokazano da je akutna toksičnost lijeka Puregon i urinarnih gonadotropina vrlo niska. Previsoke doze FSH-a mogu izazvati hiperstimulaciju jajnika (vidjeti dio 4.4).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: spolni hormoni i ostali pripravci koji djeluju na spolni sustav, gonadotropini; ATK oznaka: G03G A06.

Puregon sadrži rekombinantni FSH, koji se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK pomoću stanične linije jajnika kineskog hrčka, koja se transfecira podvrstom gena humanog FSH-a. Primarni slijed aminokiselina identičan je onom kod prirodnog humanog FSH-a. Poznato je da postoje male razlike u strukturi lanca ugljikohidrata.

Mehanizam djelovanja

FSH je neophodan za normalni rast i sazrijevanje folikula kao i za proizvodnju steroida u gonadama. U žena je razina FSH-a ključna za početak i duljinu folikularnog razvoja te posljedično za trenutak sazrijevanja i broj folikula koji će sazrijeti. Puregon se stoga može koristiti za stimulaciju folikularnog razvoja i proizvodnju steroida u određenim slučajevima poremećaja funkcije spolnih žlijezda. Nadalje, Puregon se može koristiti za poticanje razvoja većeg broja folikula u postupcima medicinski potpomognute oplodnje [npr. in vitro oplodnja/prijenos embrija (IVF/ET), prijenos gamete u jajovod (GIFT) ili intracitoplazmatsko injiciranje spermija (ICSI)]. Nakon liječenja lijekom Puregon obično slijedi primjena hCG-a kako bi se potaknula posljednja faza sazrijevanja folikula, ponovna uspostava mejoze i ruptura folikula.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U kliničkim ispitivanjima u kojima se uspoređivala primjena rekombinantnog FSH-a (folitropin beta) i urinarnog FSH-a za kontroliranu stimulaciju jajnika u žena uključenih u postupak medicinski potpomognute oplodnje i za poticanje ovulacije (vidjeti tablice 1 i 2 u nastavku), Puregon se pokazao potentnijim od urinarnog FSH-a u smislu manje ukupne doze i kraćeg trajanja liječenja potrebnog za poticanje folikularnog sazrijevanja.

Kad se primjenjivao za kontroliranu stimulaciju jajnika, ishod liječenja lijekom Puregon bio je veći broj dobivenih oocita pri nižoj ukupnoj dozi i kraćem trajanju liječenja u usporedbi s urinarnim FSH.

Tablica 1: Rezultati Ispitivanja 37 608 (randomizirano, grupno komparativno kliničko ispitivanje usporedbe sigurnosti i djelotvornosti lijeka Puregon i urinarnog FSH-a u kontroliranoj stimulaciji jajnika).

 

Puregon

u-FSH

 

(n = 546)

(n = 361)

Prosječan broj dobivenih oocita

10,84*

8,95

Prosječna ukupna doza (broj ampula od 75 IU)

28,5*

31,8

Prosječno trajanje FSH stimulacije (dani)

10,7*

11,3

* Razlike između 2 skupine su bile statistički značajne (p 0,05).

Kad se primjenjivao za poticanje ovulacije, medijan ukupne doze lijeka Puregon je bio manji, a medijan trajanja liječenja kraći nego kod primjene urinarnog FSH-a.

Tablica 2: Rezultati Ispitivanja 37 609 (randomizirano, grupno komparativno kliničko ispitivanje usporedbe sigurnosti i djelotvornosti lijeka Puregon i urinarnog FSH-a u poticanju ovulacije).

 

 

Puregon

u-FSH

 

 

(n = 105)

(n = 66)

Prosječan broj folikula

12 mm

3,6*

2,6

 

15 mm

2,0

1,7

 

18 mm

1,1

0,9

Medijan ukupne doze (IU)a

 

750*

Medijan trajanja liječenja (dani)a

10,0*

13,0

* Razlike između 2 skupine bile su statistički značajne (p 0,05).

a ograničeno na žene s potaknutom ovulacijom (Puregon, n=76; u-FSH, n=42).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon intramuskularne ili supkutane primjene lijeka Puregon maksimalne koncentracije FSH-a postižu se unutar otprilike 12 sati. Nakon intramuskularne primjene lijeka Puregon maksimalne koncentracije FSH-a su veće i postižu se brže u muškaraca nego u žena. Zbog postupnog otpuštanja s

mjesta injiciranja i poluvremena eliminacije od oko 40 sati (u rasponu od 12 do 70 sati), razine FSH-a ostaju povišene tijekom 24 do 48 sati. Zbog relativno dugog poluvremena eliminacije, ponovljena primjena iste doze dovest će do koncentracija FSH-a u plazmi koje su oko 1,5 do 2,5 puta veće nego nakon primjene jedne doze. Taj porast omogućava postizanje terapijskih koncentracija FSH-a.

Nema značajnih farmakokinetičkih razlika između intramuskularne i supkutane primjene lijeka Puregon. U oba slučaja apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 77%.

Distribucija, biotransformacija i eliminacija

Rekombinantni FSH biokemijski je vrlo sličan ljudskom urinarnom FHS pa se distribuira, metabolizira i izlučuje na isti način.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Primjena jedne doze lijeka Puregon u štakora nije izazvala značajne toksikološke učinke. U istraživanjima ponovljenih doza na štakorima (2 tjedna) i psima (13 tjedana), pri dozama do 100 puta većima od maksimalne doze za ljude, Puregon nije izazvao značajne toksikološke učinke. Amesov test i in vitro test kromosomskih aberacija s ljudskim limfocitima nisu pokazali mutageni potencijal lijeka Puregon.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Puregon otopina za injekciju sadrži: saharozu

natrijev citrat L-metionin polisorbat 20 vodu za injekcije.

Natrijev hidroksid i/ili kloridna kiselina mogu se koristiti za podešavanje pH.

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Sadržaj bočice mora se upotrijebiti odmah nakon što se probije gumeni čep.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu(e) čuvati u vanjskom pakiranju.

Radi lakše uporabe, bolesnik može jednokratno čuvati Puregon na temperaturi od ili ispod 25°C najdulje 3 mjeseca.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

0,5 ml otopine u bočici volumena 3 ml (staklo tipa I ) s čepom (klorobutilna guma). Pakiranja od 1, 5 i 10 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopina se ne smije upotrijebiti ako sadrži čestice ili nije bistra.

Sadržaj bočice mora se upotrijebiti odmah nakon probijanja gumenog čepa. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Puregon 50 IU/0,5 ml otopina za injekciju

EU/1/96/008/017

EU/1/96/008/018

EU/1/96/008/019

Puregon 75 IU/0,5 ml otopina za injekciju

EU/1/96/008/020

EU/1/96/008/021

EU/1/96/008/022

Puregon 100 IU/0,5 ml otopina za injekciju

EU/1/96/008/023

EU/1/96/008/024

EU/1/96/008/025

Puregon 150 IU/0,5 ml otopina za injekciju

EU/1/96/008/026

EU/1/96/008/027

EU/1/96/008/028

Puregon 200 IU/0,5 ml otopina za injekciju

EU/1/96/008/029

EU/1/96/008/030

EU/1/96/008/031

Puregon 225 IU/0,5 ml otopina za injekciju

EU/1/96/008/032

EU/1/96/008/033

EU/1/96/008/034

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 03. svibnja 1996.

Datum posljednje obnove: 29. svibnja 2006.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

DD mjesec GGGG

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Puregon 150 IU/0,18 ml otopina za injekciju

Puregon 300 IU/0,36 ml otopina za injekciju

Puregon 600 IU/0,72 ml otopina za injekciju

Puregon 900 IU/1,08 ml otopina za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Puregon 150 IU/0,18 ml otopina za injekciju

Jedan uložak sadrži ukupnu neto dozu od 150 IU rekombinantnog folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u 0,18 ml vodene otopine. Otopina za injekciju sadrži djelatnu tvar folitropin beta, proizvedenu genetičkim inženjerstvom na staničnoj liniji jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO), u koncentraciji od 833 IU/ml vodene otopine. Ova jačina odgovara koncentraciji od

83,3 mikrograma proteina/ml (čija specifična in vivo biološka aktivnost odgovara približno 10 000 IU FSH/mg proteina).

Puregon 300 IU/0,36 ml otopina za injekciju

Jedan uložak sadrži ukupnu neto dozu od 300 IU rekombinantnog folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u 0,36 ml vodene otopine. Otopina za injekciju sadrži djelatnu tvar folitropin beta, proizvedenu genetičkim inženjerstvom na staničnoj liniji jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO), u koncentraciji od 833 IU/ml vodene otopine. Ova jačina odgovara koncentraciji od

83,3 mikrograma proteina/ml (čija specifična in vivo biološka aktivnost odgovara približno 10 000 IU FSH/mg proteina).

Puregon 600 IU/0,72 ml otopina za injekciju

Jedan uložak sadrži ukupnu neto dozu od 600 IU rekombinantnog folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u 0,72 ml vodene otopine. Otopina za injekciju sadrži djelatnu tvar folitropin beta, proizvedenu genetičkim inženjerstvom na staničnoj liniji jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO), u koncentraciji od 833 IU/ml vodene otopine. Ova jačina odgovara koncentraciji od

83,3 mikrograma proteina/ml (čija specifična in vivo biološka aktivnost odgovara približno 10 000 IU FSH/mg proteina).

Puregon 900 IU/1,08 ml otopina za injekciju

Jedan uložak sadrži ukupnu neto dozu od 900 IU rekombinantnog folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u 1,08 ml vodene otopine. Otopina za injekciju sadrži djelatnu tvar folitropin beta, proizvedenu genetičkim inženjerstvom na staničnoj liniji jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO), u koncentraciji od 833 IU/ml vodene otopine. Ova jačina odgovara koncentraciji od

83,3 mikrograma proteina/ml (čija specifična in vivo biološka aktivnost odgovara približno 10 000 IU FSH/mg proteina).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po injekciji, tj. zanemarive količine natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra i bezbojna otopina.

U ulošcima, namijenjenima za uporabu s brizgalicom za injiciranje.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

U odraslih žena:

Puregon je indiciran za liječenje ženske neplodnosti u sljedećim kliničkim stanjima:

Anovulacija (uključujući sindrom policističnih jajnika; engl. polycystic ovarian syndrome, PCOS) u žena koje nisu odgovorile na liječenje klomifen citratom.

Kontrolirana hiperstimulacija jajnika radi poticanja razvoja višestrukih folikula u sklopu postupaka medicinski potpomognute oplodnje [npr. in vitro oplodnja/prijenos embrija (engl. in vitro fertilisation/embryo transfer, IVF/ET), prijenos gamete u jajovod (engl. gamete intra- fallopian transfer, GIFT) i intracitoplazmatsko injiciranje spermija (engl. intracytoplasmic sperm injection, ICSI)].

U odraslih muškaraca:

Nedostatna spermatogeneza uslijed hipogonadotropnog hipogonadizma.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Puregon mora započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju problema neplodnosti.

Prva injekcija lijeka Puregon mora se dati pod neposrednim medicinskim nadzorom.

Doziranje

Doziranje u žena

Postoje velike interindividualne i intraindividualne varijacije u odgovoru jajnika na egzogene gonadotropine. Zbog toga nije moguće postaviti jedinstvenu shemu doziranja. Stoga se doza mora prilagoditi individualno, ovisno o odgovoru jajnika. Ovo zahtijeva procjenu razvoja folikula pomoću ultrazvuka. Istodobno određivanje koncentracije estradiola u serumu također može biti korisno.

Kod uporabe injekcijske brizgalice treba znati da je brizgalica precizno pomagalo koje injicira točnu dozu koja je odmjerena. Pokazalo se da se brizgalicom injicira prosječno 18% veća količina FSH-a nego običnom štrcaljkom. To može biti naročito važno ako se u istom ciklusu naizmjence koriste brizgalica i obična štrcaljka. Možda će biti potrebne male prilagodbe doze kako bi se izbjegla primjena previsoke doze, osobito kad se sa štrcaljke prelazi na brizgalicu.

Na temelju rezultata komparativnih kliničkih ispitivanja smatra se prikladnijim davati nižu ukupnu dozu lijeka Puregon tijekom kraćeg razdoblja liječenja nego što je uobičajeno kod primjene urinarnog FSH-a, ne samo radi optimalnog razvoja folikula, nego i kako bi se smanjio rizik od neželjene hiperstimulacije jajnika (vidjeti dio 5.1).

Kliničko iskustvo s lijekom Puregon u obje se indikacije temelji na do tri ciklusa liječenja. Sveukupno iskustvo s in vitro oplodnjom ukazuje na to da općenito stopa uspješnosti liječenja ostaje stabilna u prva četiri pokušaja, a da se nakon toga postupno smanjuje.

Anovulacija

Preporučuje se postupna shema liječenja koja počinje primjenom 50 IU lijeka Puregon na dan. Početna se doza održava najmanje 7 dana. Ako nema odgovora jajnika, dnevna doza se postupno povećava sve dok rast folikula i/ili razine estradiola u plazmi ne ukažu na odgovarajući farmakodinamički odgovor. Optimalnim se smatra dnevni porast razine estradiola od 40-100%. Ta se dnevna doza zatim održava do postizanja predovulacijskih uvjeta. Predovulacijski uvjeti su postignuti kad se ultrazvukom dokaže dominantni folikul promjera najmanje 18 mm i/ili kad koncentracija estradiola u plazmi dosegne 300-900 pikograma/ml (1000-3000 pmol/l). Za postizanje ovog stanja obično je dostatno 7 do 14 dana liječenja. Nakon toga se primjena lijeka Puregon prekida, a ovulacija se može potaknuti primjenom humanog korionskog gonadotropina (engl. human chorionic gonadotrophin, hCG).

Ako je broj rastućih folikula prevelik ili razine estradiola rastu prebrzo, tj. više nego dvostruki dnevni porast koncentracija estradiola tijekom 2 ili 3 uzastopna dana, dnevna doza se mora smanjiti.

Budući da folikuli veći od 14 mm omogućavaju trudnoću, veći broj folikula većih od 14 mm u predovulacijskoj fazi nosi rizik od višeplodne trudnoće. U tom slučaju se ne smije primijeniti hCG i mora se izbjeći trudnoća kako bi se spriječila višeplodna trudnoća.

Kontrolirana hiperstimulacija jajnika u sklopu postupaka medicinski potpomognute oplodnje Primjenjuju se razni protokoli stimulacije. Preporučuje se početna doza od 100-225 IU tijekom najmanje prva četiri dana. Nakon toga se doza može individualno prilagoditi prema odgovoru jajnika. U kliničkim ispitivanjima pokazalo se da su dovoljne doze održavanja u rasponu od 75-375 IU tijekom 6 do 12 dana, iako može biti potrebno i dulje liječenje.

Puregon se može primjenjivati kao jedini lijek ili u kombinaciji s agonistom ili antagonistom GnRH-a radi sprječavanja prerane luteinizacije. Kad se primjenjuje agonist GnRH-a, za postizanje adekvatnog odgovora folikula možda će biti potrebna veća ukupna doza lijeka Puregon.

Odgovor jajnika prati se pomoću pregleda ultrazvukom. Istodobno određivanje koncentracije estradiola u serumu također može biti korisno. Kad se ultrazvučno dokaže prisutnost najmanje tri folikula promjera 16-20 mm, uz dobar odgovor estradiola (razine u plazmi od oko 300- 400 pikograma/ml (1000-1300 pmol/l) za svaki folikul promjera većeg od 18 mm), potiče se posljednja faza sazrijevanja folikula primjenom hCG-a. Oocite se aspiriraju 34-35 sati kasnije.

Doziranje u muškaraca

Puregon se mora davati u dozi od 450 IU/tjedan, preporučljivo u 3 odijeljene doze od 150 IU, istodobno uz hCG. Liječenje lijekom Puregon i hCG-om se mora nastaviti najmanje 3 do 4 mjeseca prije nego se može očekivati bilo kakvo poboljšanje spermatogeneze. Za ocjenu odgovora na liječenje preporučuje se analiza sjemena 4 do 6 mjeseci nakon početka liječenja. Ako bolesnik nakon tog razdoblja nije odgovorio na liječenje, kombinacijsko liječenje se može nastaviti; današnje kliničko iskustvo pokazuje da za postizanje spermatogeneze može biti potrebno do 18 ili više mjeseci liječenja.

Pedijatrijska populacija

Nije opravdana primjena lijeka Puregon u pedijatrijskoj populaciji za odobrenu indikaciju.

Način primjene

Puregon otopina za injekciju u ulošcima namijenjena je za primjenu u injekcijskoj brizgalici Puregon Pen i primjenjuje se supkutano. Mjesto primjene se mora mijenjati kako bi se spriječila lipoatrofija. Koristeći brizgalicu, injekciju lijeka Puregon može primijeniti sam bolesnik/bolesnica ako mu/joj je liječnik dao odgovarajuće upute.

4.3 Kontraindikacije

Za muškarce i žene

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Tumori jajnika, dojke, uterusa, testisa, hipofize ili hipotalamusa.

Primarno zatajenje gonada.

Dodatno za žene

Nerazjašnjeno vaginalno krvarenje.

Ciste na jajniku ili povećani jajnici koji nisu povezani sa sindromom policističnih jajnika (PCOS).

Malformacije reproduktivnih organa nespojive s trudnoćom.

Fibroidni tumori uterusa nespojivi s trudnoćom.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Reakcije preosjetljivosti na antibiotike

Puregon može sadržavati streptomicin i/ili neomicin u tragovima. Ti antibiotici u osjetljivih osoba mogu izazvati reakcije preosjeljivosti.

Procjena neplodnosti prije početka liječenja

Prije početka liječenja potrebno je na odgovarajući način procijeniti plodnost para. Osobito, bolesnike treba pregledati na hipotireozu, adrenokortikalnu insuficijenciju, hiperprolaktinemiju i tumore hipofize ili hipotalamusa te primijeniti odgovarajuće specifično liječenje.

U žena

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

OHSS je medicinski događaj koji se razlikuje od nekompliciranog povećanja jajnika. Klinički znakovi i simptomi blagog do umjerenog OHSS-a su bol u abdomenu, mučnina, proljev, blago do umjereno povećanje jajnika i ciste jajnika. Teški OHSS može biti životno opasan. Klinički znakovi i simptomi teškog OHSS-a su velike ciste jajnika, akutna bol u abdomenu, ascites, pleuralni izljev, hidrotoraks, dispneja, oligurija, hematološki poremećaji i povećanje tjelesne težine. U rijetkim slučajevima može nastati venska ili arterijska tromboembolija povezana s OHSS-om. Također su prijavljeni prolazni poremećeni nalazi pretraga jetrene funkcije, povezani s OHSS-om, koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre, sa ili bez morfoloških promjena utvrđenih biopsijom jetre.

OHSS može biti uzrokovan primjenom humanog korionskog gonadotropina (hCG) i trudnoćom (endogeni hCG). Rani OHSS obično nastaje unutar 10 dana nakon primjene hCG-a i može biti povezan s prekomjernim odgovorom jajnika na stimulaciju gonadotropinima. Kasni OHSS nastaje više od 10 dana nakon primjene hCG-a, kao posljedica hormonskih promjena u trudnoći. Zbog rizika od razvoja OHSS-a, bolesnice treba nadzirati najmanje dva tjedna nakon primjene hCG-a.

Žene s poznatim rizičnim faktorima za jaki odgovor jajnika mogu biti posebno sklone razvoju OHSS-a tijekom ili nakon liječenja lijekom Puregon. U žena koje prolaze prvi ciklus stimulacije jajnika, u kojih su rizični faktori samo djelomično poznati, preporučuje se pažljivo promatranje zbog ranih znakova i simptoma OHSS-a.

Kako bi se smanjio rizik od OHSS-a, potrebne su ultrazvučne procjene razvoja folikula prije liječenja i u redovitim vremenskim razmacima tijekom liječenja. Istodobno određivanje koncentracije estradiola u serumu također može biti korisno. Kod medicinski potpomognute oplodnje postoji povećan rizik od OHSS-a s 18 ili više folikula promjera 11 mm ili više. Kad je prisutno ukupno 30 ili više folikula, savjetuje se ne primijeniti hCG.

Ovisno o odgovoru jajnika, mogu se razmotriti sljedeće mjere kako bi se smanjio OHSS:

-prekid daljnje stimulacije gonadotropinom tijekom maksimalno 3 dana (odgađanje – engl. coasting);

-neprimjenjivanje hCG-a i otkazivanje terapijskog ciklusa;

-primjena doze manje od 10 000 IU urinarnog hCG-a za poticanje konačnog sazrijevanja oocite, npr. 5000 IU urinarnog hCG-a ili 250 mikrograma rec-hCG-a (što odgovara približno 6500 IU urinarnog hCG-a);

-otkazivanje prijenosa svježeg embrija i krioprezervacija embrija;

-izbjegavanje primjene hCG-a za potporu lutealne faze.

Ako se razvije OHSS, potrebno je uvesti i slijediti standardno i odgovarajuće liječenje OHSS-a.

Višeplodna trudnoća

Kod svih liječenja gonadotropinima, uključujući i Puregon, zabilježene su višeplodne trudnoće i porođaji. Višeplodna trudnoća, osobito s velikim brojem zametaka, nosi povećan rizik štetnih ishoda za majku (komplikacije tijekom trudnoće i porođaja) i plod (niska porođajna težina). Kod žena s anovulacijskim ciklusima koje prolaze indukciju ovulacije, nadziranje razvoja folikula pomoću transvaginalnog ultrazvuka može pomoći da se odredi nastaviti ili ne s ciklusom kako bi se smanjio rizik od višeplodne trudnoće. Istodobno određivanje koncentracije estradiola u serumu također može biti korisno. Prije početka liječenja bolesnice se mora upozoriti na moguće rizike višeplodne trudnoće.

U žena koje prolaze postupke medicinski potpomognute oplodnje, rizik od višeplodne trudnoće većinom je povezan s brojem prenijetih embrija. Kad se primjenjuje za indukciju ovulacijskog ciklusa, odgovarajuća prilagodba(e) doze FSH trebala bi spriječiti razvoj većeg broja folikula.

Ektopična trudnoća

U neplodnih žena koje se podvrgavaju postupcima potpomognute oplodnje povećana je incidencija ektopičnih trudnoća. Stoga je važno rano ultrazvučno potvrditi da se radi o materničnoj trudnoći.

Spontani pobačaji

Stope spontanih pobačaja veće su u žena koje se podvrgavaju postupku potpomognute oplodnje nego u općoj populaciji.

Krvožilne komplikacije

Tromboembolijski događaji, kako oni povezani tako i oni nepovezani s OHSS-om, prijavljeni su nakon liječenja gonadotropinima, uključujući Puregon. Intravaskularna tromboza, koja može nastati u venskim ili arterijskim žilama, može dovesti do smanjenog dotoka krvi do vitalnih organa ili ekstremiteta. U žena s općenito prepoznatim rizičnim faktorima za tromboembolijske događaje, kao što je osobna ili obiteljska anamneza, jaka pretilost ili trombofilija, liječenje gonadotropinima, uključujući Puregon, može dalje povećati taj rizik. U tih žena potrebno je odvagnuti koristi primjene gonadotropina, uključujući Puregon, u odnosu na rizike. Međutim, potrebno je istaknuti da sama trudnoća također nosi povećan rizik od tromboze.

Prirođene malformacije

Incidencija prirođenih malformacija nakon postupka potpomognute oplodnje može biti neznatno veća nego nakon spontanog začeća. Smatra se da su razlog tome razlike u osobinama roditelja (npr. dob majke, osobine sperme) kao i višeplodne trudnoće.

Torzija jajnika

Nakon liječenja gonadotropinima, uključujući Puregon, prijavljena je torzija jajnika. Torzija jajnika mogla bi biti povezana s ostalim rizičnim faktorima kao što su OHSS, trudnoća, ranija operacija u abdomenu, torzija jajnika u anamnezi, postojeća ili ranija cista jajnika i policistični jajnici. Oštećenje jajnika zbog smanjene opskrbe krvlju može se umanjiti ranom dijagnozom i hitnom detorzijom (odvrtanjem).

Novotvorine jajnika i drugih reproduktivnih organa

U žena koje su više puta uzimale terapiju radi liječenja neplodnosti prijavljene su benigne i maligne novotvorine na jajnicima i drugim reproduktivnim organima. Nije utvrđeno povećava li liječenje gonadotropinima rizik za razvoj tih tumora u neplodnih žena.

Druga medicinska stanja

Prije početka liječenja lijekom Puregon potrebno je procijeniti i zdravstvena stanja koja su kontraindikacija za trudnoću.

U muškaraca

Primarno zatajenje testisa

Povišene koncentracije endogenog FSH-a u muškaraca ukazuju na primarno zatajenje testisa. Takvi bolesnici neće odgovoriti na liječenje lijekom Puregon i hCG-om.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobna primjena lijeka Puregon i klomifencitrata može pojačati folikularni odgovor. Nakon desenzibilizacije hipofize agonistom GnRH-a, za postizanje odgovarajućeg folikularnog odgovora može biti potrebna veća doza lijeka Puregon.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Puregon se koristi u liječenju žena koje su podvrgnute poticanju ili kontroliranoj hiperstimulaciji jajnika u sklopu postupaka medicinski potpomognute oplodnje. U muškaraca se Puregon koristi u liječenju nedostatne spermatogeneze uslijed hipogonadotropnog hipogonadizma. Za doziranje i način primjene, vidjeti dio 4.2.

Trudnoća

Puregon nije indiciran za primjenu u trudnoći. Nema dovoljno kliničkih podataka da bi se mogao isključiti teratogeni učinak rekombinantnog FSH-a ako ga je žena nenamjerno uzimala za vrijeme trudnoće. Međutim, do danas nije prijavljen malformacijski učinak. Istraživanja na životinjama nisu pokazala teratogene učinke.

Dojenje

Nema podataka iz kliničkih ispitivanja ili istraživanja na životinjama o izlučivanju folitropina beta u majčino mlijeko. Zbog njegove velike molekularne težine, nije vjerojatno da se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Kad bi se folitropin beta izlučivao u majčino mlijeko u ljudi, razgradio bi se u gastrointestinalnom traktu dojenčeta. Folitropin beta može utjecati na stvaranje mlijeka.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Puregon ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Klinička primjena lijeka Puregon intramuskularnim ili supkutanim putem može izazvati lokalne reakcije na mjestu injiciranja (u 3% svih liječenih bolesnika). Većina tih lokalnih reakcija su blage i prolazne. Generalizirane reakcije preosjetljivosti zabilježene su manje često (u oko 0,2% svih bolesnika liječenih folitropinom beta).

Liječenje žena:

Znakovi i simptomi povezani sa sindromom hiperstimulacije jajnika (OHSS) prijavljeni su u približno 4% žena liječenih folitropinom beta u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.4). Nuspojave povezane s tim sindromom uključuju bol i/ili kongestiju u zdjelici, abdominalnu bol i/ili distenziju, tegobe s dojkama i povećanje jajnika.

U sljedećoj su tablici nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima u žena liječenih folitropinom beta navedene prema organskim sustavima i učestalosti; često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100).

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji živčanog sustava

često

glavobolja

Poremećaji probavnog sustava

često

distenzija abdomena

 

 

bol u abdomenu

 

manje često

nelagoda u abdomenu

 

 

konstipacija

 

 

proljev

 

 

mučnina

Poremećaji reproduktivnog sustava

često

OHSS

i dojki

 

bol u zdjelici

 

manje često

tegobe s dojkama1

 

 

metroragija

 

 

cista jajnika

 

 

povećanje jajnika

 

 

torzija jajnika

 

 

povećanje uterusa

 

 

vaginalno krvarenje

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

Nuspojava

Opći poremećaji i reakcije na

često

reakcija na mjestu injiciranja2

mjestu primjene

 

 

 

manje često

opća reakcija preosjetljivosti3

1.Tegobe s dojkama uključuju osjetljivost, bol i/ili nabreklost te bolne bradavice

2.Lokalne reakcije na mjestu injiciranja uključuju: stvaranje modrica, bol, crvenilo, oticanje i svrbež

3.Opća reakcija preosjetljivosti uključuje eritem, urtikariju, osip i pruritus

Osim navedenog, prijavljene su izvanmaternične trudnoće, pobačaji i višeplodne trudnoće. Smatraju se povezanima s medicinski potpomognutom oplodnjom ili posljedičnom trudnoćom.

Kao i liječenje drugim gonadotropinima, liječenje folitropinom beta i hCG-om se u rijetkim slučajevima povezuje s tromboembolijom.

Liječenje muškaraca:

U sljedećoj su tablici nuspojave folitropina beta prijavljene u kliničkom ispitivanju u muškaraca (30 je bolesnika primilo dozu) navedene prema organskim sustavima i učestalosti; često (≥1/100 i <1/10).

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost1

Nuspojava

Poremećaji živčanog sustava

često

glavobolja

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često

akne

 

 

osip

Poremećaji reproduktivnog sustava i

često

epididimalna cista

dojki

 

ginekomastija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

često

reakcija na mjestu injiciranja2

primjene

 

 

1.Nuspojave prijavljene samo jednom navedene su kao česte jer jedna prijava povisi učestalost iznad 1%.

2.Lokalne reakcije na mjestu injiciranja uključuju induraciju i bol.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nema dostupnih podataka o akutnoj toksičnosti lijeka Puregon u ljudi, ali je u istraživanjima na životinjama pokazano da je akutna toksičnost lijeka Puregon i urinarnih gonadotropina vrlo niska. Previsoke doze FSH-a mogu izazvati hiperstimulaciju jajnika (vidjeti dio 4.4).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: spolni hormoni i ostali pripravci koji djeluju na spolni sustav, gonadotropini; ATK oznaka: G03G A06.

Puregon sadrži rekombinantni FSH, koji se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK pomoću stanične linije jajnika kineskog hrčka, koja se transfecira podvrstom gena humanog FSH-a. Primarni slijed aminokiselina identičan je onom kod prirodnog humanog FSH-a. Poznato je da postoje male razlike u strukturi lanca ugljikohidrata.

Mehanizam djelovanja

FSH je neophodan za normalni rast i sazrijevanje folikula kao i za proizvodnju steroida u gonadama. U žena je razina FSH-a ključna za početak i duljinu folikularnog razvoja te posljedično za trenutak sazrijevanja i broj folikula koji će sazrijeti. Puregon se stoga može koristiti za stimulaciju folikularnog

razvoja i proizvodnju steroida u određenim slučajevima poremećaja funkcije spolnih žlijezda. Nadalje, Puregon se može koristiti za poticanje razvoja većeg broja folikula u postupcima medicinski potpomognute oplodnje [npr. in vitro oplodnja/prijenos embrija (IVF/ET), prijenos gamete u jajovod (GIFT) ili intracitoplazmatsko injiciranje spermija (ICSI)]. Nakon liječenja lijekom Puregon obično slijedi primjena hCG-a kako bi se potaknula posljednja faza sazrijevanja folikula, ponovna uspostava mejoze i ruptura folikula.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U kliničkim ispitivanjima u kojima se uspoređivala primjena rekombinantnog FSH-a (folitropin beta) i urinarnog FSH-a za kontroliranu stimulaciju jajnika u žena uključenih u postupak medicinski potpomognute oplodnje i za poticanje ovulacije (vidjeti tablice 1 i 2 u nastavku), Puregon se pokazao potentnijim od urinarnog FSH-a u smislu manje ukupne doze i kraćeg trajanja liječenja potrebnog za poticanje folikularnog sazrijevanja.

Kad se primjenjivao za kontroliranu stimulaciju jajnika, ishod liječenja lijekom Puregon bio je veći broj dobivenih oocita pri nižoj ukupnoj dozi i kraćem trajanju liječenja u usporedbi s urinarnim FSH.

Tablica 1: Rezultati Ispitivanja 37 608 (randomizirano, grupno komparativno kliničko ispitivanje usporedbe sigurnosti i djelotvornosti lijeka Puregon i urinarnog FSH-a u kontroliranoj stimulaciji jajnika).

 

Puregon

u-FSH

 

(n = 546)

(n = 361)

Prosječan broj dobivenih oocita

10,84*

8,95

Prosječna ukupna doza (broj ampula od 75 IU)

28,5*

31,8

Prosječno trajanje FSH stimulacije (dani)

10,7*

11,3

* Razlike između 2 skupine su bile statistički značajne (p 0,05).

Kad se primjenjivao za poticanje ovulacije, medijan ukupne doze lijeka Puregon je bio manji, a medijan trajanja liječenja kraći nego kod primjene urinarnog FSH-a.

Tablica 2: Rezultati Ispitivanja 37 609 (randomizirano, grupno komparativno kliničko ispitivanje usporedbe sigurnosti i djelotvornosti lijeka Puregon i urinarnog FSH-a u poticanju ovulacije).

 

 

Puregon

u-FSH

 

 

(n = 105)

(n = 66)

Prosječan broj folikula

12 mm

3,6*

2,6

 

15 mm

2,0

1,7

 

18 mm

1,1

0,9

Medijan ukupne doze (IU)a

 

750*

Medijan trajanja liječenja (dani)a

10,0*

13,0

* Razlike između 2 skupine bile su statistički značajne (p 0,05).

a ograničeno na žene s potaknutom ovulacijom (Puregon, n=76; u-FSH, n=42).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene lijeka Puregon maksimalna koncentracija FSH-a postiže se unutar otprilike 12 sati. Zbog postupnog otpuštanja s mjesta injiciranja i poluvremena eliminacije od oko 40 sati (u rasponu od 12 do 70 sati), razine FSH-a ostaju povišene tijekom 24 do 48 sati. Zbog relativno dugog poluvremena eliminacije, ponovljena primjena iste doze dovest će do koncentracija FSH-a u plazmi koje su oko 1,5 do 2,5 puta veće nego nakon primjene jedne doze. Taj porast omogućava postizanje terapijskih koncentracija FSH-a.

Apsolutna bioraspoloživost lijeka Puregon nakon supkutane primjene iznosi oko 77%.

Distribucija, biotransformacija i eliminacija

Rekombinantni FSH biokemijski je vrlo sličan ljudskom urinarnom FHS pa se distribuira, metabolizira i izlučuje na isti način.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Primjena jedne doze lijeka Puregon u štakora nije izazvala značajne toksikološke učinke. U istraživanjima ponovljenih doza na štakorima (2 tjedna) i psima (13 tjedana), pri dozama do 100 puta većima od maksimalne doze za ljude, Puregon nije izazvao značajne toksikološke učinke. Amesov test i in vitro test kromosomskih aberacija s ljudskim limfocitima nisu pokazali mutageni potencijal lijeka Puregon.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Puregon otopina za injekciju sadrži: saharozu

natrijev citrat L-metionin polisorbat 20 benzilni alkohol vodu za injekcije.

Natrijev hidroksid i/ili kloridna kiselina mogu se koristiti za podešavanje pH.

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

Nakon što se iglom probije gumeni umetak uloška, lijek se smije čuvati najdulje 28 dana.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Uložak čuvati u vanjskom pakiranju.

Radi lakše uporabe, bolesnik može jednokratno čuvati Puregon na temperaturi od ili ispod 25°C najdulje 3 mjeseca.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Puregon 150 IU/0,18 ml otopina za injekciju

0,18 ml otopine u ulošku volumena 1,5 ml (staklo tipa I ) sa sivim gumenim klipom i aluminijskim zatvaračem s gumenim umetkom.

Pakiranje od 1 uloška i 3 igle koji se koriste s brizgalicom Puregon Pen.

Uložak sadrži najmanje 225 IU aktivnosti FSH u 0,270 ml vodene otopine, što je dovoljno za ukupnu neto dozu od 150 IU.

Puregon 300 IU/0,36 ml otopina za injekciju

0,36 ml otopine u ulošku volumena 1,5 ml (staklo tipa I ) sa sivim gumenim klipom i aluminijskim zatvaračem s gumenim umetkom.

Pakiranje od 1 uloška i 6 igala koji se koriste s brizgalicom Puregon Pen.

Uložak sadrži najmanje 400 IU aktivnosti FSH u 0,480 ml vodene otopine, što je dovoljno za ukupnu neto dozu od 300 IU.

Puregon 600 IU/0,72 ml otopina za injekciju

0,72 ml otopine u ulošku volumena 1,5 ml (staklo tipa I ) sa sivim gumenim klipom i aluminijskim zatvaračem s gumenim umetkom.

Pakiranje od 1 uloška i 6 igala koji se koriste s brizgalicom Puregon Pen.

Uložak sadrži najmanje 700 IU aktivnosti FSH u 0,840 ml vodene otopine, što je dovoljno za ukupnu neto dozu od 600 IU.

Puregon 900 IU/1,08 ml otopina za injekciju

1,08 ml otopine u ulošku volumena 1,5 ml (staklo tipa I ) sa sivim gumenim klipom i aluminijskim zatvaračem s gumenim umetkom.

Pakiranje od 1 uloška i 9 igala koji se koriste s brizgalicom Puregon Pen.

Uložak sadrži najmanje 1025 IU aktivnosti FSH u 1,230 ml vodene otopine, što je dovoljno za ukupnu neto dozu od 900 IU.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopina se ne smije upotrijebiti ako sadrži čestice ili nije bistra.

Puregon otopina za injekciju namijenjena je za uporabu s brizgalicom Puregon Pen. Upute za uporabu brizgalice moraju se pažljivo slijediti.

Prije injiciranja iz uloška se moraju odstraniti mjehurići zraka (vidjeti upute za uporabu brizgalice). Prazni ulošci se ne smiju ponovno puniti.

Puregon ulošci izrađeni su tako da se u uložak ne može umiješati drugi lijek. Upotrijebljene igle moraju se ukloniti odmah po injiciranju.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Puregon 150 IU/0,18 ml otopina za injekciju

EU/1/96/008/040

Puregon 300 IU/0,36 ml otopina za injekciju

EU/1/96/008/038

Puregon 600 IU/0,72 ml otopina za injekciju

EU/1/96/008/039

Puregon 900 IU/1,08 ml otopina za injekciju

EU/1/96/008/041

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 03. svibnja 1996.

Datum posljednje obnove: 29. svibnja 2006.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

DD mjesec GGGG

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept