Qtern (saxagliptin / dapagliflozin propanediol...) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A10BD21

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Qtern 5 mg/10 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 5 mg saksagliptina u obliku saksagliptinklorida i 10 mg dapagliflozina u obliku dapagliflozin propandiolhidrata.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tableta sadrži 40 mg laktoze (bezvodne).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Svijetlosmeđa do smeđa, bikonveksna, okrugla, filmom obložena tableta promjera 0,8 cm, s oznakama "5/10" na jednoj strani i "1122" na drugoj strani, otisnutima plavom tintom.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Qtern (kombinacija saksagliptina i dapagliflozina) je indiciran u odraslih osoba u dobi od 18 ili više godina sa šećernom bolešću tipa 2:

-za poboljšanje regulacije glikemije kada metformin i/ili sulfonilureja (SU) i jedna sastavnica lijeka Qtern u obliku monokomponentnog lijeka ne omogućuju dovoljno dobru regulaciju glikemije,

-kad se bolesnik već liječi kombinacijom dapagliflozina i saksagliptina primjenom monokomponentnih lijekova.

(Vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke o ispitivanim kombinacijama).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta od 5 mg saksagliptina/10 mg dapagliflozina jedanput na dan (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Qtern se može koristiti kod bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Ovaj lijek se ne smi primjenjivati kod bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (bolesnici s klirensom kreatinina [CrCl] < 60 ml/min ili procijenjenom brzinom glomerularne filtracije [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2, vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Također se ne smije primjenjivati kod bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ovaj lijek se može koristiti kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre potrebno je napraviti procjenu prije početka i tijekom liječenja.

Primjena ovog lijeka ne preporučuje se kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Starije osobe

Nema ograničenja isključivo na temelju dobi. Međutim, kod starijih bolesnika (≥ 65 godina) treba uzeti u obzir bubrežnu funkciju i rizik od deplecije volumena. S obzirom na vrlo ograničeno iskustvo s primjenom kod bolesnika u dobi od 75 ili više godina, ne preporučuje se započinjati liječenje lijekom Qtern u toj populaciji (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost ovog lijeka kod djece i adolescenata u dobi od 0 do < 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Qtern se uzima peroralno jedanput na dan. Može se uzeti u bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje. Tabletu treba progutati cijelu.

Ako bolesnik propusti uzeti dozu, a do sljedeće je preostalo ≥ 12 sati, treba uzeti dozu. Ako bolesnik propusti uzeti dozu, a do sljedeće je preostalo < 12 sati, propuštenu dozu bi trebalo preskočiti i sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1, ili anamneza ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem, na bilo koji inhibitor dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) ili bilo koji inhibitor suprijenosnika natrij-glukoze 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT-2) (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 6.1).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Qtern se ne smije primjenjivati kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 niti za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Primjena inhibitora DPP-4 povezuje se s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Bolesnike treba upozoriti na karakteristične simptome akutnog pankreatitisa: perzistentnu i jaku bol u abdomenu. Posumnja li se na pankreatitis, treba prekinuti primjenu ovog lijeka; ako se akutni pankreatitis potvrdi, liječenje ovim lijekom ne smije se ponovno uvoditi. Potreban je oprez kod bolesnika s pankreatitisom u anamnezi.

Nakon stavljanja saksagliptina u promet, akutni pankreatitis je zabilježen u sklopu spontane prijave nuspojava.

Praćenje bubrežne funkcije

Budući da djelotvornost dapagliflozina ovisi o bubrežnoj funkciji, ona je smanjena kod bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, dok će kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega vjerojatno u potpunosti izostati (vidjeti dio 4.2). Među bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (bolesnici kojima je CrCl < 60 ml/min ili eGFR < 60 ml/min/1,73 m2), nuspojave u vidu povišenih vrijednosti kreatinina, fosfora i paratiroidnog hormona (PTH) te hipotenzije imao je veći udio ispitanika liječenih dapagliflozinom nego onih koji su uzimali placebo. Qtern se ne smije primjenjivati kod bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (bolesnici kojima je

CrCl < 60 ml/min ili eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Ovaj lijek se nije ispitivao kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 ml/min ili eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), kao ni onih u terminalnoj fazi bubrežne bolesti.

Preporučuje se kontrolirati bubrežnu funkciju kako slijedi:

•prije početka liječenja ovim lijekom i barem jednom godišnje nakon toga (vidjeti dijelove 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2)

•prije početka istodobnog liječenja lijekovima koji mogu umanjiti bubrežnu funkciju i periodički nakon toga

•barem 2 do 4 puta godišnje kod bolesnika čija je bubrežna funkcija blizu razine umjerenog

oštećenja. Ako bubrežna funkcija padne ispod vrijednosti CrCl < 60 ml/min ili eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, liječenje lijekom Qtern mora se prekinuti.

Primjena kod bolesnika kod kojih postoji rizik od deplecije volumena, hipotenzije i/ili neravnoteže elektrolita

Zbog mehanizma djelovanja dapagliflozina, Qtern pojačava diurezu povezanu s blagim sniženjem krvnog tlaka (vidjeti dio 5.1), što može biti izraženije kod bolesnika s vrlo visokim koncentracijama glukoze u krvi.

Primjena ovog lijeka ne preporučuje se kod bolesnika kod kojih postoji rizik od deplecije volumena (npr. koji primaju diuretike Henleove petlje) (vidjeti dio 4.5), ili kod kojih postoji deplecija volumena, npr. zbog akutne bolesti (poput akutne bolesti probavnog sustava praćene mučninom, povraćanjem ili proljevom).

Potreban je oprez kod bolesnika kod kojih sniženje krvnog tlaka prouzročeno primjenom dapagliflozina može predstavljati rizik, primjerice kod bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću, bolesnika koji primaju antihipertenzivnu terapiju a u anamnezi imaju hipotenziju te starijih osoba.

Kod bolesnika koji primaju Qtern, a kod kojih istodobno postoje stanja koja mogu dovesti do deplecije volumena, preporučuje se pažljivo praćenje statusa volumena (npr. fizikalni pregled, mjerenje krvnog tlaka, laboratorijske pretrage, uključujući određivanje vrijednosti hematokrita) i elektrolita. Kod bolesnika kod kojih dođe do deplecije volumena preporučuje se privremeno prekinuti liječenje lijekom Qtern dok se deplecija ne korigira (vidjeti dio 4.8).

Primjena kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre

Ograničeno je iskustvo iz kliničkih ispitivanja kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Izloženost dapagliflozinu i saksagliptinu povećana je kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2). Qtern se može koristiti kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre potrebno je napraviti procjenu prije početka i tijekom liječenja. Primjena ovog lijeka ne preporučuje se kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Dijabetička ketoacidoza

Tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika liječenih SGLT2 inhibitorima, uključujući dapagliflozin, prijavljeni su rijetki slučajevi dijabetičke ketoacidoze (DKA), uključujući i slučajeve opasne po život. U brojnim slučajevima stanje se očitovalo atipično, uz samo umjereno povišene vrijednosti glukoze u krvi, ispod 14 mmol/l (250 mg/dl). Nije poznato je li vjerojatnost pojave DKA veća pri višim dozama dapagliflozina.

U slučaju pojave nespecifičnih simptoma poput mučnine, povraćanja, anoreksije, boli u abdomenu, prekomjerne žeđi, otežanog disanja, konfuzije, neuobičajenog umora ili pospanosti mora se razmotriti rizik od dijabetičke ketoacidoze. Ako se pojave ovi simptomi, potrebno je ustvrditi radi li se u bolesnika o ketoacidozi, neovisno o razini glukoze u krvi.

U bolesnika kod kojih se sumnja na DKA ili je ista dijagnosticirana, liječenje lijekom Qtern treba odmah prekinuti.

Liječenje treba privremeno prekinuti u bolesnika koji su hospitalizirani zbog velikih kirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih bolesti. U oba slučaja, liječenje dapagliflozinom može se ponovno započeti nakon što se bolesnikovo stanje stabiliziralo.

Prije početka liječenja lijekom Qtern, potrebno je u anamnezi bolesnika razmotriti moguće predisponirajuće čimbenike za ketoacidozu.

Bolesnici koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju bolesnike s niskom rezervom funkcije beta-stanica (npr. bolesnici sa šećernom bolešću tipa 2 koji imaju nisku razinu C-peptida ili bolesnici s latentnom autoimunom šećernom bolešću u odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) ili bolesnici s pankreatitisom u anamnezi), bolesnike sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidracije, bolesnike kojima su snižene doze inzulina i bolesnike s povećanim zahtjevima za inzulinom zbog akutne bolesti, kirurškog zahvata ili zlouporabe alkohola. SGLT2 inhibitore treba primjenjivati s oprezom u ovih bolesnika.

Ponovno započinjanje liječenja SGLT2 inhibitorima u bolesnika s prethodnom pojavom DKA tijekom liječenja SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osim ako nije identificiran i razriješen drugi jasni precipitirajući čimbenik.

Sigurnost i djelotvornost dapagliflozina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 nisu ustanovljene te se Qtern ne smije primjenjivati u liječenju bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1. Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju da se DKA javlja s čestom učestalošću u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 koji se liječe SGLT2 inhibitorima.

Reakcije preosjetljivosti

Qtern se ne smije primjenjivati kod bolesnika koji su imali bilo kakvu ozbiljnu reakciju preosjetljivosti na inhibitor DPP-4 ili inhibitor SGLT-2 (vidjeti dio 4.3).

Nakon stavljanja saksagliptina u promet, uključujući spontane prijave i klinička ispitivanja, prijavljene su sljedeće nuspojave kod njegove primjene: ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem. Primjena lijeka Qtern mora se prekinuti u slučaju sumnje na tešku reakciju preosjetljivosti. Treba ocijeniti događaj i uvesti neko drugo liječenje za šećernu bolest (vidjeti dio 4.8).

Infekcije mokraćnih putova

Prema objedinjenim podacima o sigurnosti, infekcije mokraćnih putova prijavljene su često u sve 3 liječene skupine: stopa u 52. tjednu iznosila je 5,7% u skupini koja je primala saksagliptin plus

dapagliflozin plus metformin, 7,4 % u skupini koja je primala saksagliptin plus metformin te 5,6% u skupini koja je primala dapagliflozin plus metformin (vidjeti dio 4.8). Osim toga, infekcije mokraćnih putova često su prijavljivane i u kliničkim programima saksagliptina i dapagliflozina.

Urosepsa i pijelonefritis

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi ozbiljnih infekcija mokraćnih putova uključujući urosepsu i pijelonefritis koji su zahtjevali hospitalizaciju u bolesnika koji su primali dapagliflozin i druge inhibitore SGLT-2. Liječenje inhibitorima SGLT-2 povećava rizik infekcija mokraćnih putova. Bolesnike sa znakovima i simptomima infekcije mokraćnih putova potrebno je odmah procijeniti i liječiti, ako je to indicirano (vidjeti dio 4.8)

Starije osobe

Kod starijih bolesnika postoji veća vjerojatnost oštećenja funkcije bubrega, a samim time i veći rizik od deplecije volumena. Osim toga, kod starijih bolesnika postoji veća vjerojatnost liječenja antihipertenzivima koji mogu uzrokovati depleciju volumena i/ili promjene funkcije bubrega (npr. inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE-I) i blokatorima receptora angiotenzina II tipa 1 (ARB)). Stoga je prije početka liječenja lijekom Qtern potrebno razmotriti funkciju bubrega i rizik od deplecije volumena. Kod praćenja funkcije bubrega, za starije osobe vrijede iste preporuke kao i za sve ostale bolesnike (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Među bolesnicima u dobi od ≥ 65 godina, nuspojave povezane s deplecijom volumena i oštećenjem funkcije bubrega ili zatajenjem bubrega imao je veći udio ispitanika liječenih dapagliflozinom nego onih koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8). Najčešće prijavljena nuspojava povezana s funkcijom bubrega bila je povišenje vrijednosti kreatinina u serumu, koje je u većini slučajeva bilo prolazno i reverzibilno (vidjeti dio 4.8).

Iskustvo s primjenom lijeka Qtern kod bolesnika u dobi od 65 ili više godina je ograničeno, dok je kod bolesnika u dobi od 75 ili više godina vrlo ograničeno. U toj se populaciji (> 75 godina) ne preporučuje započinjati s liječenjem ovim lijekom (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2).

Kožni poremećaji

U nekliničkim toksikološkim ispitivanjima saksagliptina prijavljene su ulcerozne i nekrotične kožne lezije na ekstremitetima majmuna (vidjeti dio 5.3). Nije primijećena povećana incidencija kožnih lezija u kliničkim ispitivanjima saksagliptina. Nakon stavljanja u promet lijekova iz skupine inhibitora DPP-4 prijavljeni su slučajevi osipa. Osip je zabilježen i kao nuspojava kod primjene ovog lijeka (vidjeti dio 4.8). Stoga se u sklopu rutinskog liječenja bolesnika sa šećernom bolešću preporučuje praćenje zbog moguće pojave kožnih poremećaja, poput mjehurića, ulceracija ili osipa.

Zatajenje srca

Iskustvo s primjenom dapagliflozina kod zatajenja srca NYHA stupnja I-II je ograničeno. Nema iskustva s primjenom dapagliflozina kod NYHA stupnja III-IV u kliničkim ispitivanjima. Iskustvo s primjenom saksagliptina kod zatajenja srca NYHA stupnja III-IV je ograničeno.

U ispitivanju SAVOR primijećeno je malo povećanje stope hospitalizacija zbog zatajenja srca u skupini bolesnika liječenih saksagliptinom u odnosu na bolesnike koji su primali placebo, no nije utvrđena uzročna povezanost (vidjeti dio 5.1). Dodatna analiza nije ukazala na razliku u učinku kod različitih NYHA stupnjeva.

Potreban je oprez kada se Qtern daje bolesnicima s poznatim faktorima rizika za hospitalizaciju zbog zatajenja srca, kao što su zatajenje srca ili umjereno do teško oštećenje bubrežne funkcije u anamnezi. Bolesnike treba upozoriti na karakteristične simptome zatajenja srca i reći im da takve simptome moraju odmah prijaviti.

Artralgija

Nakon stavljanja inhibitora DPP-4 u promet prijavljena je bol u zglobovima, koja može biti jaka (vidjeti dio 4.8). Bolesnicima su se simptomi ublažili nakon prekida primjene lijeka, a kod nekih su se povratili nakon ponovnog uvođenja istog ili drugog inhibitora DPP-4. Simptomi mogu nastupiti ubrzo nakon početka liječenja ili nakon duljih razdoblja liječenja. Ako se kod bolesnika javi jaka bol u zglobovima, potrebno je individualno procijeniti opravdanost nastavka liječenja.

Primjena kod bolesnika liječenih pioglitazonom

Iako uzročna povezanost između dapagliflozina i raka mokraćnog mjehura nije vjerojatna (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3), kao mjera opreza ne preporučuje se primjenjivati Qtern kod bolesnika koji se istodobno liječe pioglitazonom. Dostupni epidemiološki podaci za pioglitazon ukazuju na blago povećan rizik od raka mokraćnog mjehura kod bolesnika sa šećernom bolešću koji se liječe pioglitazonom.

Imunokompromitirani bolesnici

Imunokompromitirani bolesnici, kao što su bolesnici s presađenim organom ili dijagnozom sindroma humane imunodeficijencije, nisu se ispitivali u sklopu kliničkog programa saksagliptina. Djelotvornost i sigurnosni profil lijeka Qtern kod tih bolesnika nisu utvrđeni.

Povišena vrijednost hematokrita

Kod liječenja dapagliflozinom opaženo je povišenje vrijednosti hematokrita (vidjeti dio 4.8). Stoga je potreban oprez kod bolesnika s već povišenom vrijednošću hematokrita.

Primjena s lijekovima koji izazivaju hipoglikemiju

I saksagliptin i dapagliflozin mogu svaki zasebno povećati rizik od hipoglikemije kada se primjenjuju u kombinaciji s inzulinskim sekretagogom. Ako se Qtern primjenjuje u kombinaciji s inzulinskim sekretagogom (sulfonilurejom), možda će biti potrebno smanjiti dozu sulfonilureje kako bi se minimizirao rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.8).

Laboratorijske pretrage mokraće

Zbog mehanizma djelovanja lijeka Qtern, bolesnici koji uzimaju ovaj lijek imat će pozitivan nalaz glukoze u mokraći.

Primjena sa snažnim induktorima CYP3A4

Primjena induktora CYP3A4, poput karbamazepina, deksametazona, fenobarbitala, fenitoina i rifampicina, može umanjiti učinak lijeka Qtern na sniženje glikemijskih vrijednosti. Potrebno je ocijeniti regulaciju glikemije kada se koristi istodobno sa snažnim induktorom CYP3A4/5 (vidjeti dio 4.5).

Laktoza

Tablete sadrže bezvodnu laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakodinamičke interakcije

Diuretici

Dapagliflozin može pojačati diuretički učinak tiazida i diuretika Henleyeve petlje te povećati rizik od dehidracije i hipotenzije (vidjeti dio 4.4).

Primjena s lijekovima za koje se zna da izazivaju hipoglikemiju

Ako se Qtern primjenjuje u kombinaciji s inzulinskim sekretagogom (sulfonilurejom), možda će biti potrebno smanjiti dozu sulfonilureje kako bi se minimizirao rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Saksagliptin: Metabolizam saksagliptina prvenstveno se odvija putem izoenzima 3A4/5 citokroma P450 (CYP3A4/5).

Dapagliflozin: Metabolizam dapagliflozina prvenstveno se odvija putem glukuronidne konjugacije u kojoj posreduje UDP-glukuronoziltransferaza 1A9 (UGT1A9).

Interakcije s drugim oralnim antidijabeticima ili lijekovima za kardiovaskularne bolesti Saksagliptin: Saksagliptin nije značajno izmijenio farmakokinetiku dapagliflozina, metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, diltiazema ni simvastatina. Navedeni lijekovi nisu izmijenili farmakokinetiku saksagliptina ni njegova glavnog aktivnog metabolita.

Dapagliflozin: Dapagliflozin nije značajno izmijenio farmakokinetiku saksagliptina, metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, voglibosa, hidroklorotiazida, bumetanida, valsartana ni simvastatina. Navedeni lijekovi nisu izmijenili farmakokinetiku dapagliflozina.

Učinak drugih lijekova na saksagliptin ili dapagliflozin

Saksagliptin: Istodobna primjena saksagliptina s umjerenim inhibitorom CYP3A4/5 diltiazemom povećala je Cmax saksagliptina za 63%, a AUC za 2,1 puta, dok su se iste vrijednosti za aktivni metabolit smanjile za 44% odnosno 34%. Ovi farmakokinetički učinci nisu klinički značajni i nije potrebna prilagodba doze.

Istodobna primjena saksagliptina sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5 ketokonazolom povećala je Cmax saksagliptina za 62%, a AUC za 2,5 puta, dok su se iste vrijednosti za aktivni metabolit smanjile za 95% odnosno 88%. Ovi farmakokinetički učinci nisu klinički značajni i nije potrebna prilagodba doze.

Istodobna primjena saksagliptina sa snažnim induktorom CYP3A4/5 rifampicinom smanjila je Cmax saksagliptina za 53%, a AUC za 76%. Rifampicin nije utjecao na izloženost aktivnom metabolitu niti na inhibiciju aktivnosti DPP-4 u plazmi tijekom intervala doziranja (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena saksagliptina s induktorima CYP3A4/5 osim rifampicina (kao što su karbamazepin, deksametazon, fenobarbital i fenitoin) nije se ispitivala, a mogla bi sniziti koncentracije saksagliptina te povisiti koncentracije njegova glavnog metabolita u plazmi. Potrebno je pažljivo ocijeniti regulaciju glikemije kada se saksagliptin primjenjuje istodobno sa snažnim induktorom CYP3A4/5.

U ispitivanjima provedenima kod zdravih ispitanika, primjena metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, omeprazola, antacida ili famotidina nije značajno izmijenila farmakokinetiku saksagliptina ni njegova glavnog metabolita.

Dapagliflozin: Nakon istodobne primjene dapagliflozina i rifampicina (induktora različitih aktivnih prijenosnika i enzima koji metaboliziraju lijekove) primijećeno je smanjenje sistemske izloženosti dapagliflozinu (AUC) za 22%, ali bez klinički značajnog učinka na izlučivanje glukoze u mokraći tijekom 24 sata. Ne preporučuje se prilagođavati dozu. Ne očekuje se klinički značajan učinak s drugim induktorima (npr. karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom).

Nakon istodobne primjene dapagliflozina i mefenamatne kiseline (inhibitora UGT1A9) zabilježeno je povećanje sistemske izloženosti dapagliflozinu za 55%, ali bez klinički značajnog učinka na izlučivanje glukoze u mokraći tijekom 24 sata.

Učinak saksagliptina ili dapagliflozina na druge lijekove

Saksagliptin: Saksagliptin nije značajno izmijenio farmakokinetiku metformina, glibenklamida (supstrata CYP2C9), pioglitazona [supstrata CYP2C8 (značajan) i CYP3A4 (sporedan)], digoksina (supstrata P-gp-a), simvastatina (supstrata CYP3A4), djelatnih tvari u kombiniranom oralnom kontraceptivu (etinilestradiol i norgestimat), diltiazema ni ketokonazola.

Dapagliflozin: U ispitivanjima interakcija provedenima sa zdravim ispitanicima, uglavnom uz primjenu jedne doze, dapagliflozin nije izmijenio farmakokinetiku metformina, pioglitazona [supstrata CYP2C8 (značajan) i CYP3A4 (sporedan)], sitagliptina, glimepirida (supstrata CYP2C9), hidroklorotiazida, bumetanida, valsartana, digoksina (supstrata P-gp-a) ni varfarina (S-varfarina, supstrata CYP2C9) kao ni antikoagulantni učinak varfarina mjeren INR-om. Kombinacija jedne doze dapagliflozina od 20 mg i simvastatina (supstrata CYP3A4) povećala je AUC simvastatina za 19%, a AUC simvastatinske kiseline za 31%. Povećanje izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne smatra se klinički značajnim.

Ostale interakcije

Nisu ispitani učinci pušenja, prehrane, biljnih preparata i alkohola na farmakokinetiku saksagliptina, dapagliflozina ili njihove fiksne kombinacije u jednoj tableti.

Interferencija s 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) testom

Ne preporučuje se praćenje regulacije glikemije s 1,5-AG testom jer su mjerenja s 1,5-AG nepouzdana u procjeni regulacije glikemije u bolesnika koji uzimaju SGLT2 inhibitore. Koristite alternativne metode za praćenje regulacije glikemije.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni saksagliptina i dapagliflozina kod trudnica. Ispitivanja saksagliptina na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost kod primjene visokih doza (vidjeti dio 5.3).

Ispitivanja dapagliflozina na štakorima ukazala su na toksičnost za bubrege u razvoju u razdoblju koje odgovara drugom i trećem tromjesečju ljudske trudnoće (vidjeti dio 5.3). Stoga, Qtern se ne smije upotrebljavati tijekom trudnoće. Ako se ustanovi trudnoća, liječenje lijekom Qtern mora se prekinuti.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se saksagliptin ili dapagliflozin i/ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se saksagliptin i/ili njegov metabolit izlučuju u mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci iz ispitivanja na životinjama pokazali su da se dapagliflozin/metaboliti izlučuju u mlijeko, a ukazali su i na farmakološki posredovane učinke na mladunčad koja siše (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Qtern se ne smije uzimati za vrijeme dojenja.

Plodnost

Nisu se ispitivali učinci saksagliptina i dapagliflozina na plodnost ljudi. Kod mužjaka i ženki štakora, dapagliflozin nije utjecao na plodnost ni u jednoj ispitivanoj dozi. Opaženi su učinci na plodnost mužjaka i ženki štakora pri visokim dozama koje su uzrokovale vidljive znakove toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Qtern ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kod upravljanja vozilima ili rada sa strojevima treba uzeti u obzir da je u ispitivanjima kombinirane primjene saksagliptina i dapagliflozina prijavljena omaglica. Osim toga, bolesnike treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kod primjene u kombinaciji s drugim antidijabeticima za koje se zna da uzrokuju hipoglikemiju (npr. sulfonilureje).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila kombinacije saksagliptin plus dapagliflozin

Kombinacija saksagliptina u dozi od 5 mg i dapagliflozina u dozi od 10 mg kod 1169 odraslih osoba sa šećernom bolešću tipa 2 i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije uz liječenje metforminom procijenjena je u tri randomizirana, dvostruko slijepa, aktivnim lijekom/placebom kontrolirana, multicentrična klinička ispitivanja faze 3 s paralelnim skupinama, trajanja do 52 tjedna (vidjeti dio 5.1). Objedinjena analiza sigurnosti sastojala se od tri terapijske skupine: kombinacija saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin (429 ispitanika), kombinacija saksagliptin plus metformin (336 ispitanika) i kombinacija dapagliflozin plus metformin (341 ispitanik). Sigurnosni profil kombinirane primjene saksagliptina plus dapagliflozin plus metformin bio je usporediv s nuspojavama utvrđenima kod primjene tih sastavnica kao monokomponenti.

Incidencija hipoglikemije u skupini ispitanika liječenih kombinacijom saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin, bila je niska (1,4%). Nije prijavljena nijedna epizoda teške hipoglikemije i nijedan ispitanik nije prekinuo ispitivano liječenje zbog hipoglikemije.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave lijeka Qtern prikazane u tablici 1 temelje se na sažetim podacima iz objedinjenih podataka o sigurnosti iz kliničkih ispitivanja kombinacije saksagliptin/dapagliflozin. Nuspojave su navedene prema organskim sustavima i učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).

Tablica 1. Kompilacija prijavljenih nuspojava lijeka Qtern

ANuspojave prijavljene kod ≥ 2% ispitanika liječenih kombinacijom sakstagliptin + dapagliflozin u objedinjenoj analizi sigurnosti ili prijavljeni kod < 2% bolesnika u objedinjenoj analizi sigurnosti, bazirali su se na podacima za individualne monokomponente.

BUčestalost svih manje čestih nuspojava bazirala se na podacima za individualne monokomponentne.

CNuspojave koje potječu iz podataka prikupljnenih praćenjem nakon stavljanja u promet saksagliptina i dapagliflozina.

DNuspojave koje su prijavljene kod ≥ 2% bolesnika sa bilo kojom monokomponentom i ≥ 1 % u odnosu na placebo, ali ne u objedinjenoj analizi.

EU 1,3 % ispitanika liječenih sa 10 mg dapagliflozina zabilježene su vrijednosti hematokrita > 55 % u usporedbi sa 0,4 % u ispitanika liječenih placebom.

FZa događaje u programu liječenja dapagliflozinom, vidjeti odgovarajuće podnaslove niže

1Infekcije gornjih dišnih putova uključuju sljedeće prijavljene preferirane pojmove: nazofaringitis, gripa, infekcija gornjih dišnih putova, faringitis, rinitis, sinusitis, bakterijski faringitis, tonizilitis, akutni tonzilitis, laringitis, virusni faringitis, i virusna infekcija gornjih dišnih putova

2Infekcija mokraćnog sustava uključuje sljedeće preferirane pojmove: infekcija mokraćnog sustava, infekcija mokraćnog sustava čiji je uzročnik Escherichia, pijelonefritis, i prostatitis.

3Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije uključuju sljedeće preferirane pojmove: vulvovaginalna gljivična infekcija, balanopostitis, gljivična genitalna infekcija, vaginalna infekcija i vulvovaginitis.

4Dislipidemija uključuje sljedeće preferirane pojmove: dislipidemija, hiperlipidemija, hiperkolesterolemija i hipertrigliceridemija.

5 Poliurija uključuje sljedeće preferirane pojmove: poliurija i polakizurija

6Nuspojava je identificirana tijekom praćenja nakon stavljanja u promet saksagliptina i dapagliflozina. Osip uključuje sljedeće preferirane pojmove, navedene prema redoslijedu učestalosti u kliničkim ispitivanjima dapagliflozina: osip, generalizirani osip, pruritički osip, makularni osip, makulopapularni osip, pustularni osip, vezikularni osip i eritematozni osip.

SU = sulfonilureja.

Opis odabranih nuspojava

Hipoglikemija

Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Incidencija hipoglikemije u skupini ispitanika liječenih kombinacijom saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin bila je niska (1,4%), 0,3% u skupini liječenoj kombinacijom sakstagliptin plus metformin i 1,8% u skupini liječenoj dapagliflozinom plus metformin. Nije bilo prijavljenih događaja teške hipoglikemije i nijedan ispitanik nije prekinuo ispitivano liječenje zbog hipoglikemije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Deplecija volumena

Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Događaji povezani sa deplecijom volumena (npr. hipotenzija, dehidracija i hipovolemija) bili su odraz štetnih događaja kod primjene dapagliflozina i prijavljeni su kod 2 (0,4%) ispitanika iz skupine liječene kombinacijom dapagliflozin plus metformin (ozbiljan štetan događaj (eng. SAE) sinkope i štetan događaj smanjenog volumena izlučenog urina) i u 3 (0,9%) ispitanika iz skupine liječene kombinacijom dapagliflozin plus metformin (2 štetna događaja sinkope i 1 hipotenzije).

Događaji povezani sa smanjenom bubrežnom funkcijom

Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Prema objedinjenim analizama sigurnosti, incidencija štetnih događaja povezanih sa smanjenom bubrežne funkcijom bila je 2,0% kod ispitanika u skupini liječenoj kombinacijom saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 1,8% kod ispitanika u skupini liječenoj kombinacijom saksagliptin plus metformin i 0,6% kod ispitanika u skupini liječenoj kombinacijom dapagliflozin plus metformin. Bolesnici sa štetnim događajima smanjenja bubrežne funkcije imali su nižu srednju vrijednost eGFR na početku liječenja od 61,8 ml/min/1,73m2 u usporedbi sa 93,6 ml/min/1,73m2 u ukupnoj populaciji. Većina događaja smatrani su ne-ozbiljnim, blagog do umjerenog intenziteta koji su se povukli. Promjena srednje vrijednosti eGFR od početka liječenja do 24. tjedna bili su -1,17 ml/min/1,73m2 u skupini liječenoj kombinacijom saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin, -0,46 ml/min/1,73m2 u skupini liječenoj kombinacijom saksagliptin plus metforminom i 0,81 ml/min/1,73m2 u skupini liječenoj kombinacijom dapagliflozin plus metformin.

Dapagliflozin: U objedinjenoj analizi 13 kratkoročnih, placebom kontroliranih ispitivanja, prijavljeni pojmovi događaja povezanih sa smanjenom funkcijom bubrega su grupirani (npr. smanjen bubrežni klirens kreatinina, oštećenje funkcije bubrega, povišena vrijednost kreatinina u krvi, i smanjena brzina glomerularne filtracije. Navedena grupa događaja prijavljena je u 3,2% bolesnika koji su primali 10 mg dapagliflozina i u 1,8% bolesnika koji su primali placebo. Kod bolesnika sa normalnom funkcijom bubrega ili blagim oštećenjem bubrega (eGFR ≥ 60 ml/min/1,73m2 na početku liječenja), događaji povezani sa smanjenom funkcijom prijavljeni su u 1,3% bolesnika koji su primali 10 mg dapaglifloziina i u 0,8% bolesnika koji su primali placebo. U bolesnika koji su na početku liječenja imali eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73m2, ovi događaji bili su zabilježeni kod 18,5 % bolesnika u skupini koja je primala 10 mg dapagliflozina naprema 9,3 % u skupini koja je primala placebo). Serumski kreatinin dodatno je procijenjen u onih bolesnika sa događajima koji su povezani sa smanjenom bubrežnom funkcijom, i najzapaženija povećanja kreatinina bila su ≤ 0.5 mg/dl u odnosu na početak liječenja. Tijekom kontinuiranog liječenja, povećanja kreatinina su uglavnom bila prolazna ili su bila reverzibilna nakon prekida liječenja.

Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije

Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Prijavljeni štetni događaji vulvovaginitisa, balanitisa, i povezanih genitalnih infekcija iz objedinjenih podataka o sigurnosti odraz su sigurnosnog profila dapagliflozina. Štetni događaj genitalne infekcije prijavljen je u 3,0 % ispitanika u skupini koja je primala kombinaciju saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 0,9 % u skupini koja je primala saksagliptin plus metformin i 5,9% u skupini koja je primala dapagliflozin i metformin. Većina štetnih događaja genitalne infekcije prijavljena je kod žena (84% ispitanika sa genitalnim infekcijama). Većina štetnih događaja bili su blagog do umjerenog intenziteta, a pojavili su se jedanput i većina bolesnika nastavila je terapiju.

Infekcije mokraćnih putova

Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Prema objedinjenim podacima o sigurnosti, učestalost infekcija mokraćnih putova ujednačena je u sve 3 liječene skupine: 5,7% u skupini koja je primala saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 7,4% u skupini koja je primala saksagliptin plus metformin te 5,6% u skupini koja je primala dapagliflozin plus metformin. Jedan je bolesnik iz skupine koja je primala saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin prekinuo liječenje zbog ozbiljnog štetnog događaja pijelonefritisa. Većina slučajeva infekcija mokraćnih putova prijavljena je kod žena (81% ispitanika sa infekcijama mokraćnih putova), a sve su bile blagog ili umjerenog intenziteta, jednokratne i većina bolesnika nastavila je sa terapijom.

Kardiovaskularna sigurnost

Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Kardiovaskularni događaji (eng. CV) koji su procijenjeni i potvrđeni kao CV događaji zabilježeni su kod ukupno 1,0% ispitanika u skupini koja je primala saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 0,6% u skupini koja je primala saksagliptin plus metformin te 0,9% u skupini koja je primala dapagliflozin plus metformin.

Zloćudne bolesti

Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Zloćudne i nespecificirane novotvorine prijavljene su kod 3 ispitanika čiji su podaci uključeni u objedinjene podatke o sigurnosti. One su uključivale štetne događaje želučane novotvorine, raka gušterače s metastazama u jetri te invazivni duktalni karcinom dojke u skupini koja je primala saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin. S obzirom na kratkotrajnu latenciju između prvog izlaganja lijeku i dijagnosticiranja tumora, smatra se da uzročna povezanost s bilo kojom specifičnom vrstom tumora nije vjerojatna.

Dapagliflozin: U objedinjenoj analizi 21 ispitivanja, kontroliranog aktivnim lijekom/placebom, ukupan udio ispitanika sa zloćudnim ili nespecificiranim tumorima bio je podjednak među bolesnicima liječenima dapagliflozinom (1,50%) i onima koji su primali placebo/usporedni lijek (1,50%), a u podacima iz ispitivanja na životinjama nije bilo signala za kancerogenost ni mutagenost (vidjeti dio 5.3). Kada su se razmatrali slučajevi tumora u različitim organskim sustavima, relativan rizik povezan s dapagliflozinom za neke je tumore bio iznad 1 (mokraćnog mjehura, prostate, dojke), a za druge ispod 1 (npr. krvi i limfnog sustava, jajnika, bubrežnog trakta) što nije rezultiralo ukupno povećanim rizikom tumora vezanog uz primjenu dapagliflozina. Niti povećan niti smanjen rizik nije ni u jednom organskom sustavu bio statistički značajan. S obzirom na to da u nekliničkim ispitivanjima nisu utvrđeni tumori i na kratkotrajnu latenciju između prvog izlaganja lijeku i dijagnoze tumora, smatra se da uzročna povezanost nije vjerojatna. Brojčanu neravnotežu tumora dojke, mokraćnog mjehura i prostate potrebno je razmotriti s oprezom; biti će dodatno ispitano u ispitivanjima nakon stavljanja lijeka u promet.

Laboratorijske pretrage Smanjenje broja limfocita

Saksagliptin: U objedinjenoj analizi 5 placebo kontroliranih ispitivanja, opaženo je malo smanjenje apsolutnog broja limfocita, otprilike 100 stanica/µl u odnosu na placebo. Srednja vrijednost apsolutnog broja limfocita ostala je stabilna uz svakodnevnu primjenu lijeka u trajanju do 102 tjedna. To smanjenje srednje vrijednosti apsolutnog broja limfocita nije bilo povezano s klinički značajnim nuspojavama.

Lipidi

Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Podaci iz skupina liječenih kombinacijom saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin iz 3 klinička ispitivanja faze III, prikazali su trend porasta srednje vrijednosti postotka, u odnosu na početak liječenja (zaokruženo na najbližu prvu decimalu), ukupnog kolesterola (engl. Total C), (u rasponu od 0,4% do 3,8%), LDL kolesterola (u rasponu od 2,1% do 6,9%) i HDL kolesterola (u rasponu od 2,3% do 5,2%) uz smanjenje srednje vrijednosti postotka triglicerida, u odnosu na početak liječenja (u rasponu od -3,0% do -10,8%).

Posebne populacije

Starije osobe

Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Od 1169 liječenih ispitanika čiji su podaci bili uključeni u objedinjene podatke o sigurnosti iz 3 klinička ispitivanja, 1007 ispitanika (86,1%) bilo je u dobi

< 65 godina, njih 162 (13,9%) bila su u dobi od ≥ 65 godina, a 9 ispitanika (0,8%) bilo je u dobi od ≥ 75 godina. Načelno su najčešće prijavljeni štetni događaji kod ispitanika u dobi od ≥ 65 godina bili

slični onima prijavljenima kod bolesnika u dobi < 65 godina. Iskustvo s liječenjem bolesnika u dobi od 65 i više godina je ograničeno dok je iskustvo s liječenjem bolesnika u dobi od 75 ili više godina vrlo ograničeno.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Nema dostupnih podataka o predoziranu lijekom Qtern. U slučaju predoziranja, potrebno je započeti prikladne mjere liječenja u skladu sa bolesnikovim kliničkim statusom. Saksagliptin i njegovi glavni metaboliti uklanjaju se hemodijalizom (23% doze tijekom 4 sata). Uklanjanje dapagliflozina hemodijalizom nije se ispitivalo.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti, kombinacije oralnih antihiperglikemika, ATK oznaka: A10BD21

Mehanizam djelovanja lijeka Qtern

Qtern je kombinacija saksagliptina i dapagliflozina, dvaju lijekova s komplementarnim mehanizmima djelovanja koji poboljšavaju regulaciju glikemije. Selektivnom inhibicijom dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4), saksagliptin pospješuje glukozom posredovano lučenje inzulina (inkretinski učinak). Dapagliflozin, koji je selektivni inhibitor suprijenosnika natrija-glukoze 2 (SGLT-2), inhibira bubrežnu reapsorpciju glukoze neovisno o inzulinu. Djelovanje oba ova lijeka regulira se prema vrijednostima glukoze u plazmi.

Mehanizam djelovanja saksagliptina

Saksagliptin je vrlo snažan (Ki: 1,3 nM), selektivan, reverzibilan i kompetitivan inhibitor DPP-4, enzima odgovornog za razgradnju inkretinskih hormona. Posljedica te inhibicije je o glukozi ovisno povećanje lučenja inzulina, koje dovodi do sniženja koncentracija glukoze u krvi natašte i postprandijalno.

Mehanizam djelovanja dapagliflozina

Dapagliflozin je vrlo snažan (Ki: 0,55 nM), selektivan i reverzibilan inhibitor suprijenosnika natrij-glukoze 2 (SGLT-2). Dapagliflozin blokira reapsorpciju filtrirane glukoze iz segmenta S1 bubrežnog tubula, čime učinkovito snizuje vrijednosti glukoze na način ovisan o glukozi i neovisan o inzulinu. Dapagliflozin poboljšava razine glukoze u plazmi i natašte i postprandijalno, smanjujući

reapsorpciju glukoze u bubrezima, što dovodi do izlučivanja glukoze mokraćom. Pojačano izlučivanje glukoze mokraćom kod inhibicije SGLT-2 dovodi do osmotske diureze te može uzrokovati pad sistoličkog krvnog tlaka.

Farmakodinamički učinci

Kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 primjena saksagliptina inhibirala je aktivnost enzima DPP-4 tijekom 24-satnog razdoblja. Inhibicija plazmatske aktivnosti enzima DPP-4 saksagliptinom tijekom najmanje 24 sata nakon peroralne primjene posljedica je njegove velike potentnosti, visokog afiniteta i produljenog vezivanja za aktivno mjesto. Nakon oralnog opterećenja glukozom, to je uzrokovalo porast vrijednosti cirkulirajućeg peptida-1 nalik glukagonu (engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1) i inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi (engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) za 2 do 3 puta, sniženje koncentracija glukagona i pojačan odgovor beta stanica, što je dovelo do porasta koncentracija inzulina i C-peptida. Pojačano lučenje inzulina iz beta stanica gušterače i smanjeno lučenje glukagona iz alfa stanica gušterače bilo je povezano s nižim koncentracijama glukoze natašte te smanjenim amplitudama glukoze nakon oralnog opterećenja glukozom ili obroka.

Glikozurični učinak dapagliflozina vidljiv je nakon prve doze, kontinuirano traje tijekom 24-satnog intervala doziranja i održan je tijekom cijelog liječenja. Povećanje količine glukoze izlučene mokraćom primijećeno je nakon primjene dapagliflozina kod zdravih ispitanika i ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2. Kod ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su tijekom 12 tjedana primali dapagliflozin u dozi od 10 mg na dan u mokraću je izlučeno približno 70 g glukoze na dan (što odgovara 280 kcal/dan). Znakovi održanog izlučivanja glukoze primijećeni su kod ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg na dan u trajanju do

2 godine. Izlučivanje mokraćne kiseline mokraćom također se privremeno povećalo (tijekom 3 – 7 dana), a bilo je praćeno održanim smanjenjem koncentracije mokraćne kiseline u serumu. U 24. tjednu se smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu kretalo između -48,3 i -18,3 mikromola/l (-0,87 do -0,33 mg/dl).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost fiksne kombinacije 5 mg saksagliptina/10 mg dapagliflozina ocjenjivala se u tri randomizirana, dvostruko slijepa, aktivnim lijekom/placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze 3, u kojima je sudjelovalo 1169 odraslih ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2. Provedeno je

jedno 24-tjedno ispitivanje saksagliptina i dapagliflozina istodobno dodanih metforminu. Provedena su i dva ispitivanja u kojima su se ispitivali dapagliflozin kao dodatna terapija uz saksagliptin plus metformin odnosno saksagliptin kao dodatna terapija uz dapagliflozin plus metformin; ispitivanja su trajala 24-tjedna, a nakon njih je uslijedio 28-tjedni produžetak liječenja. Sigurnosni profil kombinirane primjene saksagliptina plus dapagliflozin do 52 tjedna u tim ispitivanjima bio je usporediv sa sigurnosnim profilima monokomponenti.

Regulacija glikemije

Istodobno liječenje saksagliptinom i dapagliflozinom kod bolesnika nedovoljno dobro kontroliranih metforminom

Ukupno su 534 odrasla bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije uz primjenu samo metformina (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%) sudjelovala u ovom 24-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, aktivnim usporednim lijekom kontroliranom ispitivanju superiornosti, u kojem se kombinacija saksagliptina i dapagliflozina istodobno dodanih metforminu uspoređivala sa saksagliptinom (inhibitorom DPP-4) ili dapagliflozinom (inhibitorom SGLT-2) dodanima metforminu. Bolesnici su bili randomizirani u jednu od tri skupine koje su primale dvostruko slijepo liječenje: saksagliptin u dozi od 5 mg i dapagliflozin u dozi od 10 mg kao dodatak metforminu, saksagliptin u dozi od 5 mg i placebo kao dodatak metforminu ili dapagliflozin u dozi od 10 mg plus placebo kao dodatak metforminu.

Skupina koja je primala saksagliptin i dapagliflozin ostvarila je značajno veća sniženja HbA1c u

24. tjednu u odnosu na skupinu koja je primala saksagliptin ili skupinu koja je primala dapagliflozin (vidjeti tablicu 2).

Tablica 2. HbA1c u 24. tjednu ispitivanja kontroliranog aktivnim lijekom u kojem se kombinacija saksagliptina i dapagliflozina istodobno dodanih metforminu uspoređivala sa saksagliptinom ili dapagliflozinom dodanima metforminu

1.LRM (engl. longitudinal repeated measures) = longitudinalna analiza ponovljenih mjerenja (na temelju vrijednosti zabilježenih prije primjene terapije za hitnu regulaciju glikemije).

2.Randomizirani i liječeni bolesnici kod kojih je mjerenje djelotvornosti provedeno na početku ispitivanja i barem jednom nakon početka ispitivanja.

3.Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost.

4.p-vrijednost < 0,0001.

5.p-vrijednost = 0,0166.

Većina bolesnika u tom ispitivanju imala je početnu vrijednost HbA1c > 8% (vidjeti tablicu 3). Kombinacija saksagliptina i dapagliflozina kao dodatak metforminu neprekidno je dovodila do većih sniženja HbA1c, neovisno o početnoj vrijednosti HbA1c, nego samo saksagliptin ili samo dapagliflozin dodani metforminu. U zasebnoj unaprijed specificiranoj analizi podskupina, srednje vrijednosti sniženja HbA1c od početne vrijednosti općenito su bile veće kod bolesnika koji su imali više početne vrijednosti HbA1c.

Tablica 3. Analiza HbA1c u podskupinama prema početnoj vrijednosti HbA1c među randomiziranim ispitanicima u 24. tjednu

n = broj ispitanika za koje nisu nedostajali podaci na početku ispitivanja i za koje je postojala vrijednost u 24. tjednu.

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7%

Vrijednost HbA1c manju od 7% postiglo je 41,4% (95% CI [34,5; 48,2]) bolesnika u skupini koja je primala kombinaciju saksagliptina i dapagliflozina, u usporedbi s 18,3% (95% CI [13,0; 23,5]) bolesnika u skupini koja je primala saksagliptin i 22,2% (95% CI [16,1; 28,3]) bolesnika u skupini koja je primala dapagliflozin.

Dapagliflozin kao dodatak liječenju kod bolesnika nedovoljno dobro kontroliranih kombinacijom saksagliptin plus metformin

U 24-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju uspoređivalo se sekvencijsko dodavanje dapagliflozina u dozi od 10 mg saksagliptinu u dozi od 5 mg i metforminu s dodavanjem placeba saksagliptinu (inhibitoru DPP-4) u dozi od 5 mg i metforminu kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije (HbA1c ≥ 7% i ≤ 10,5%). Tristo dvadeset (320) ispitanika bilo je podjednako randomizirano u skupinu koja je primala dapagliflozin kao dodatak liječenju kombinacijom saksagliptin plus metformin ili u skupinu koja je primala placebo plus saksagliptin plus metformin. Bolesnici koji su završili početno 24-tjedno razdoblje ispitivanja mogli su ući u kontrolirani 28-tjedni dugoročni nastavak ispitivanja (52 tjedna).

Skupina u kojoj je saksagliptinu i metforminu sekvencijski dodan dapagliflozin postigla je statistički značajno (p-vrijednost < 0,0001) veća sniženja HbA1c u 24. tjednu nego skupina u kojoj je saksagliptinu plus metforminu sekvencijski dodan placebo (vidjeti tablicu 4). Učinak na HbA1c primijećen u 24. tjednu bio je održan i u 52. tjednu.

Saksagliptin kao dodatno liječenje kod bolesnika nedovoljno dobro kontroliranih kombinacijom dapagliflozin plus metformin

U 24-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije (HbA1c

≥ 7% i ≤ 10,5%) uz primjenu samo metformina i dapagliflozina uspoređivalo se sekvencijsko dodavanje saksagliptina u dozi od 5 mg dapagliflozinu u dozi od 10 mg i metforminu s dodavanjem

placeba dapagliflozinu u dozi od 10 mg i metforminu; 153 bolesnika bilo je randomizirano u skupinu koja je primala saksagliptin kao dodatak liječenju kombinacijom dapagliflozin plus metformin i 162 bolesnika u skupinu koja je primala placebo kao dodatak liječenju kombinacijom dapagliflozin plus metformin. Bolesnici koji su završili početno 24-tjedno razdoblje ispitivanja mogli su ući u kontrolirani 28-tjedni dugoročni nastavak ispitivanja (52 tjedna). Sigurnosni profil saksagliptina kao dodatka kombinaciji dapagliflozin plus metformin u dugoročnom razdoblju liječenja bio je u skladu s onim prethodno opaženim u kliničkom ispitivanju istodobne terapije te u 24-tjednom razdoblju liječenja u ovom ispitivanju.

Skupina u kojoj je dapagliflozinu i metforminu sekvencijski dodan saksagliptin postigla je statistički značajno (p-vrijednost < 0,0001) veća sniženja HbA1c u 24. tjednu nego skupina u kojoj je dapagliflozinu plus metforminu sekvencijski dodan placebo (vidjeti tablicu 4). Učinak na HbA1c primijećen u 24. tjednu bio je održan i u 52. tjednu.

Tablica 4. Promjena HbA1c od početka ispitivanja do 24. tjedna, isključujući podatke prikupljene nakon primjene terapije za hitnu regulaciju glikemije kod randomiziranih ispitanika – ispitivanja MB102129 i CV181168

barem jednom nakon početka ispitivanja.

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7%

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7,0% u 24. tjednu ispitivanja u kojem se dapagliflozin primjenjivao kao dodatna terapija uz saksagliptin i metformin, bio je veći u skupini koja je primala dapagliflozin plus saksagliptin plus metformin i iznosio 38,0% [95% CI: 30,9; 45,1]) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo plus saksagliptin plus metformin, gdje je bio 12,4% [95% CI: 7,0; 17,9]). Učinak na HbA1c primijećen u 24. tjednu bio je održan i u 52. tjednu. Udio bolesnika koji su

postigli HbA1c < 7 % u 24. tjednu ispitivanja saksagliptina kao dodatne terapije uz dapagliflozin plus metformin bio je veći u skupini koja je primala saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin i iznosio 35,3% [95% CI: 28,2; 42,2]) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo plus dapagliflozin plus metformin, gdje je bio 23,1% [95% CI: 16,9; 29,3]). Učinak na HbA1c primijećen u 24. tjednu bio je održan i u 52. tjednu.

Tjelesna težina

U ispitivanju istodobne primjene, prilagođena srednja vrijednost promjene tjelesne težine od početka ispitivanja do 24. tjedna (isključujući podatke prikupljene nakon primjene terapije za hitnu regulaciju glikemije) iznosila je -2,05 kg (95% CI [-2,52; -1,58]) u skupini koja je primala saksagliptin 5 mg plus dapagliflozin 10 mg plus metformin te -2,39 kg (95% CI [-2,87; -1,91]) u skupini koja je primala dapagliflozin 10 mg plus metformin, dok u skupini liječenoj kombinacijom saksagliptin 5 mg plus metformin nije došlo do promjene tjelesne težine (0,00 kg) (95% CI [-0,48; 0,49]).

Krvni tlak

Liječenje lijekom Qtern uzrokovalo je sniženje sistoličkog krvnog tlaka za -1,3 do -2,2 mmHg, a dijastoličkog za -0,5 do -1,2 mmHg u odnosu na početnu vrijednost, što je posljedica njegova blagog diuretičkog učinka. Skromni učinci na sniženje krvnog tlaka bili su postojani tijekom vremena, a u svim je liječenim skupinama sličan broj ispitanika imao sistolički krvni tlak < 130 mmHg ili dijastolički krvni tlak < 80 mmHg u 24. tjednu.

Kardiovaskularna sigurnost

Dapagliflozin: Provedena je meta-analiza kardiovaskularnih događaja u kliničkom programu. U kliničkom je programu na početku liječenja 34,4% ispitanika u anamnezi imalo neku kardiovaskularnu bolest (isključujući hipertenziju), a njih 67,9% imalo je hipertenziju. Omjer hazarda kod usporedbe dapagliflozina i usporednog lijeka bio je 0,79 (95% CI: 0,58; 1,07), što ukazuje na činjenicu da se u toj analizi dapagliflozin ne povezuje s povećanjem kardiovaskularnog rizika kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Kod smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda i moždanog udara primijećen je omjer hazarda od 0,77 (95% CI: 0,54; 1,10).

Ocjena vaskularnih ishoda uz primjenu saksagliptina kod bolesnika sa šećernom bolešću – tromboliza kod infarkta miokarda (SAVOR ispitivanje)

SAVOR je bilo ispitivanje kardiovaskularnih (KV) ishoda provedeno kod 16 492 bolesnika s vrijednostima HbA1c ≥ 6,5% i < 12% (12 959 bolesnika s potvrđenom KV bolešću; 3533 bolesnika koji su samo imali višestruke faktore rizika), koji su bili randomizirani za primanje saksagliptina (n=8280) ili placeba (n=8212) kao dodatka standardnom liječenju kod povišene vrijednosti HbA1c i KV faktore rizika na određenom području. Ispitivana populacija uključivala je osobe u dobi od

≥ 65 godina (n=8561) i ≥ 75 godina (n=2330) s normalnom ili blago oštećenom bubrežnom funkcijom (n=13 916), kao i one s umjerenim (n=2240) ili teškim (n=336) oštećenjem bubrežne funkcije.

Primarna mjera ishoda za sigurnost (neinferiornost) i djelotvornost (superiornost) bila je objedinjena mjera ishoda koju je činilo vrijeme do prve pojave bilo kojeg od sljedećih velikih KV štetnih događaja (engl. major adverse CV events, MACE): smrti zbog KV uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili ishemijskog moždanog udara bez smrtnog ishoda.

Nakon srednjeg razdoblja praćenja u trajanju do 2 godine, ispitivanje je postiglo primarnu mjeru ishoda za sigurnost, dokazujući da saksagliptin kao dodatak trenutnoj osnovnoj terapiji ne povećava kardiovaskularni rizik kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 u usporedbi s placebom.

Nije primijećena korist s obzirom na pojavu MACE ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.

Stopa jedne sastavnice sekundarne objedinjene mjere ishoda – hospitalizacije zbog zatajenja srca – bila je veća u skupini liječenoj saksagliptinom (3,5%) nego u onoj koja je primala placebo (2,8%), uz nominalnu statističku značajnost u korist placeba [HR=1,27; (95% CI: 1,07; 1,51); P=0,007]. Nisu se mogli definitivno odrediti klinički značajni faktori koji bi bili pretkazatelji povećanog relativnog rizika kod liječenja saksagliptinom. Ispitanike s povećanim rizikom za hospitalizaciju zbog zatajenja srca,

neovisno o dodijeljenom liječenju, bilo je moguće prepoznati prema poznatim faktorima rizika za zatajenje srca, kao što su anamneza zatajenja srca ili oštećenja bubrežne funkcije na početku ispitivanja. Međutim, kod bolesnika s početnom anamnezom zatajenja srca ili oštećenja bubrežne funkcije koji su primali saksagliptin nije postojao povećan rizik u odnosu na placebo s obzirom na primarnu ili sekundarnu objedinjenu mjeru ishoda ili smrtnost zbog bilo kojeg uzroka.

Stopa drugog sekundarnog ishoda, smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka, bila je 5,1% u skupini liječenoj saksagliptinom i 4,6% u skupini liječenoj placebom. Kardiovaskularne smrti bile su podjednaka u obje skupine. Postojala je brojčana nejednakost u nekardiovaskularnim smrtnim ishodima, s više događaja u skupini liječenoj saksagliptinom (1,8%) nego u skupini liječenoj placebom (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00; 1,62); P = 0,051].

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Qtern u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju šećerne bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Sveukupno se farmakokinetika saksagliptina i dapagliflozina nije klinički značajno izmijenila kada su se ta dva lijeka primjenjivala kao Qtern u odnosu na primjenu doza saksagliptina i dapagliflozina u obliku monokomponentnih lijekova.

Sljedeće informacije odražavaju farmakokinetička svojstva lijeka Qtern, osim ako nije napomenuto da su izneseni podaci dobiveni kod primjene saksagliptina ili dapagliflozina.

Potvrđena je bioekvivalentnost Qtern tablete od 5 mg/10 mg i monokomponentnih tableta saksagliptina od 5 mg i dapagliflozina od 10 mg nakon primjene jednokratne doze natašte kod zdravih ispitanika. Farmakokinetika dapagliflozina te saksagliptina i njegova glavnog metabolita bile su slične kod zdravih ispitanika i bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Primjena lijeka Qtern uz obrok s visokim udjelom masti snizuje Cmax dapagliflozina do 35% i produljuje Tmax za približno 1,5 sati, ali ne mijenja AUC u usporedbi s primjenom natašte. Te se promjene ne smatraju klinički značajnima. Nije opažen učinak hrane na saksagliptin. Qtern se može primjenjivati s hranom ili bez nje.

Interakcije s drugim lijekovima:

Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Nisu provedena ispitivanja interakcija između lijeka Qtern i drugih lijekova. Takva su ispitivanja provedena s pojedinačnim djelatnim tvarima.

Saksagliptin: U ispitivanjima in vitro, saksagliptin i njegov glavni metabolit nisu inhibirali CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4, niti su inducirali CYP1A2, 2B6, 2C9 i 3A4.

Dapagliflozin: U ispitivanjima in vitro dapagliflozin nije inhibirao izoenzime

citokroma P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, niti je inducirao CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Stoga se ne očekuje da bi dapagliflozin mogao izmijeniti metabolički klirens istodobno primijenjenih lijekova koji se metaboliziraju putem navedenih enzima.

Apsorpcija

Saksagliptin: Saksagliptin se brzo apsorbirao nakon peroralne primjene natašte, pri čemu su maksimalne koncentracije saksagliptina u plazmi (Cmax) postignute za 2 sata, a njegova glavnog metabolita za 4 sata (Tmax). Vrijednosti Cmax i AUC-a saksagliptina i njegova glavnog metabolita povećavale su se sukladno povećanju doze saksagliptina, a ta proporcionalnost dozi bila je primijećena za doze do 400 mg. Nakon primjene jedne peroralne doze od 5 mg zdravim ispitanicima, srednja vrijednost AUC-a saksagliptina u plazmi iznosila je 78 ng h/ml, a njegova glavnog metabolita 214 ng h/ml. Odgovarajuće plazmatske vrijednosti Cmax iznosile su 24 ng/ml za

saksagliptin i 47 ng/ml za njegov glavni metabolit. Intraindividualni koeficijenti varijacije za Cmax i AUC saksagliptina bili su manji od 12%.

Dapagliflozin: Dapagliflozin se nakon peroralne primjene brzo i dobro apsorbirao. Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (Cmax) obično su dosegnute unutar 2 sata nakon primjene natašte. Geometrijska sredina vrijednosti Cmax i AUCτ dapagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doza dapagliflozina od 10 mg jedanput na dan iznosile su 158 ng/ml odnosno

628 ng h/ml. Apsolutna bioraspoloživost dapagliflozina nakon peroralne primjene doze od 10 mg iznosi 78%.

Distribucija

Saksagliptin: Vezanje saksagliptina i njegova glavnog metabolita za proteine u ljudskom serumu in vitro je zanemarivo. Stoga se ne očekuje da bi promjene razine proteina u krvi kod različitih bolesti (primjerice oštećenja bubrežne ili jetrene funkcije) mogle promijeniti raspoloživost saksagliptina. Volumen distribucije saksagliptina iznosio je 205 l.

Dapagliflozin: Približno 91% dapagliflozina veže se za proteine. Vezanje za proteine nije se izmijenilo kod različitih bolesti (npr. oštećenja bubrežne ili jetrene funkcije). Srednja vrijednost volumena distribucije dapagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 118 l.

Biotransformacija

Saksagliptin: Biotransformacija saksagliptina prvenstveno se odvija putem izoenzima 3A4/5 citokroma P450 (CYP3A4/5). Glavni aktivni metabolit saksagliptina, 5-OH-saksagliptin, također je selektivan, reverzibilan, kompetitivan inhibitor DPP-4, čija je potentnost dvostruko manja od one saksagliptina.

Dapagliflozin: Dapagliflozin se u velikoj mjeri metabolizira, pri čemu se prvenstveno stvara dapagliflozin 3-O-glukuronid, koji je neaktivan metabolit. Dapagliflozin 3-O-glukuronid i drugi metaboliti ne pridonose snižavanju razine glukoze. U stvaranju dapagliflozin 3-O-glukuronida posreduje UGT1A9, enzim prisutan u jetri i bubrezima. Metabolizam posredovan CYP izoenzimima predstavlja manje važan put klirensa kod ljudi.

Eliminacija

Saksagliptin: Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka (t1/2) saksagliptina u plazmi iznosi 2,5 sati, a njegova glavnog metabolita 3,1 sat, dok je srednja vrijednost t1/2 za inhibiciju DPP-4 u plazmi iznosila 26,9 sati. Saksagliptin se eliminira i putem bubrega i putem jetre. Nakon jednokratne doze 14C-saksagliptina od 50 mg, 24% doze izlučilo se mokraćom u obliku saksagliptina, 36% u obliku njegova aktivnog metabolita, a 75% kao ukupna radioaktivnost. Prosječan bubrežni klirens saksagliptina (~230 ml/min) bio je veći od prosječne procijenjene brzine glomerularne filtracije (~120 ml/min), što ukazuje na određen stupanj aktivnog izlučivanja putem bubrega.

Dapagliflozin: Nakon jedne peroralne doze dapagliflozina od 10 mg kod zdravih ispitanika, srednja vrijednost terminalnog poluvijeka (t1/2) dapagliflozina u plazmi iznosila je 12,9 sati. Srednja vrijednost ukupnog sistemskog klirensa dapagliflozina nakon intravenske primjene iznosila je 207 ml/min. Dapagliflozin i srodni metaboliti prvenstveno se eliminiraju mokraćom, od čega manje od 2% kao dapagliflozin u nepromijenjenom obliku.

Linearnost

Saksagliptin: Cmax i AUC saksagliptina i njegova glavnog metabolita povećavali su se proporcionalno dozi saksagliptina. Nije opažena značajnija kumulacija saksagliptina i njegova glavnog metabolita kod ponovljenog doziranja uz primjenu jedanput na dan pri bilo kojoj razini doze. Nije primijećeno da klirens saksagliptina i njegova glavnog metabolita ovise o dozi i vremenu tijekom 14 dana primjene saksagliptina jedanput na dan u rasponu doza od 2,5 mg do 400 mg.

Dapagliflozin: Izloženost dapagliflozinu povećavala se proporcionalno povećanju doze dapagliflozina u rasponu doza od 0,1 mg do 500 mg, dok se njegova farmakokinetika nije mijenjala s vremenom nakon ponavljane svakodnevne primjene tijekom najdulje 24 tjedna.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Saksagliptin: Nakon jednokratne doze saksagliptina primijenjene ispitanicima s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (ili bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti) kategoriziranih na temelju klirensa kreatinina, srednje vrijednosti AUC-a saksagliptina bile su za 1,2 (blago oštećenje) te i do za 2,1 (umjereno oštećenje) odnosno za 4,5 (teško oštećenje) puta veće od vrijednosti AUC-a kod ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom. Vrijednosti AUC-a 5-OH-saksagliptina također su bile povećane. Stupanj oštećenja bubrežne funkcije nije utjecao na Cmax saksagliptina ni njegova glavnog metabolita.

Dapagliflozin: U stanju dinamičke ravnoteže (20 mg dapagliflozina jedanput na dan tijekom 7 dana) kod ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 i blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (određeno klirensom ioheksola iz plazme) srednja vrijednost sistemske izloženosti dapagliflozinu bila je 32%, 60% odnosno 87% viša nego u ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 i normalnom bubrežnom funkcijom. Izlučivanje glukoze u mokraću tijekom 24 sata u stanju dinamičke ravnoteže uvelike je ovisilo o bubrežnoj funkciji pa se tako kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i normalnom bubrežnom funkcijom izlučilo 85 g glukoze na dan, kod bolesnika s blagim oštećenjem bubrega 52 g glukoze na dan, kod bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega 18 g glukoze na dan, a kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i teškim oštećenjem bubrežne funkcije 11 g glukoze na dan. Učinak hemodijalize na izloženost dapagliflozinu nije poznat.

Oštećenje funkcije jetre

Saksagliptin: Izloženost saksagliptinu kod ispitanika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A) bila je za 1,1 puta veća od izloženosti saksagliptinu kod zdravih ispitanika, kod ispitanika s umjerenim (Child-Pugh stadij B) za 1,4 puta, a kod ispitanika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) za 1,8 puta, dok je izloženost metabolitu saksagliptina BMS-510849 bila 22%, 7% odnosno 33% manja od one kod zdravih ispitanika.

Dapagliflozin: Kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadiji A i B), srednja vrijednost Cmax dapagliflozina bila je do 12% veća, a vrijednost AUC-a do 36% veća nego kod odgovarajućih zdravih kontrolnih ispitanika. Te se razlike nisu smatrale klinički značajnima. Kod bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C), srednja

vrijednost Cmax dapagliflozina bila je 40% veća , a AUC-a 67% veća nego kod odgovarajućih zdravih kontrolnih ispitanika.

Starije osobe

Saksagliptin: Kod starijih je bolesnika (65 – 80 godina) AUC saksagliptina bio približno 60% veći nego kod mlađih bolesnika (18 – 40 godina). To se ne smatra klinički značajnim i stoga se ne preporučuje prilagođavati dozu saksagliptina samo na temelju dobi.

Dapagliflozin: Ne dolazi do klinički značajnog povećanja izloženosti temeljenog isključivo na dobi kod ispitanika u dobi do 70 godina. Međutim, može se očekivati povećana izloženost kao posljedica smanjene bubrežne funkcije zbog starije dobi. Nema dovoljno podataka da bi se donijeli zaključci o izloženosti kod bolesnika starijih od 70 godina.

Spol

Saksagliptin: Sistemska izloženost saksagliptinu bila je približno 25% veća kod žena. Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici saksagliptina između muškaraca i žena.

Dapagliflozin: Procijenjeno je da je srednja vrijednost AUCss dapagliflozina kod žena približno 22% veća nego kod muškaraca.

Rasa

Saksagliptin: Rasa nije utvrđena kao statistički značajna kovarijanta za prividni klirens saksagliptina i njegova metabolita.

Dapagliflozin: Nije bilo klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti između bijelaca, crnaca i azijata.

Tjelesna težina

Dapagliflozin: Utvrđeno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje s povećanjem tjelesne težine. Zbog toga kod bolesnika male tjelesne težine izloženost lijeku može biti nešto veća, a kod bolesnika velike tjelesne težine nešto manja. Međutim, razlike u izloženosti nisu se smatrale klinički značajnima.

Saksagliptin: Tjelesna težina imala je malen učinak na izloženost saksagliptinu koji nije bio klinički značajan. Žene su imale otprilike 25% veću vrijednost sistemske izloženosti saksagliptina, ta razlika se ne smatra klinički značajnom.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinička ispitivanja provedena za saksagliptin ili dapagliflozin ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti ili kancerogenosti.

Saksagliptin je izazvao reverzibilne kožne lezije (kraste, ulceracije i nekrozu) na ekstremitetima makaki majmuna (repu, prstima, skrotumu i/ili nosu). Razina izloženosti pri kojoj nema učinka (engl. no effect level, NOEL) za lezije odgovara jednostrukoj vrijednosti izloženosti saksagliptinu i dvostrukoj vrijednosti izloženosti njegovu glavnom metabolitu nakon primjene preporučene doze za ljude od 5 mg/dan. Klinički značaj kožnih lezija nije poznat i one nisu primijećene kod ljudi.

Kod svih su ispitanih vrsta prijavljena dešavanja u imunosnom sustavu, kao što su minimalna, neprogresivna, limfoidna hiperplazija u slezeni, limfnim čvorovima i koštanoj srži, bez štetnih posljedica, pri razinama izloženosti koje su bile najmanje 7 puta veće od onih koje se postižu kod ljudi nakon primjene preporučene doze.

Saksagliptin je izazvao gastrointestinalnu toksičnost kod pasa, uključujući krvav/sluzav feces i enteropatiju, kada se primjenjivao u većim dozama pri kojima je NOEL bio jednak četverostrukoj vrijednosti izloženosti saksagliptinu odnosno dvostrukoj glavnom metabolitu koja se postiže kod ljudi nakon primjene preporučene doze. Učinak na tjelesnu težinu mladunčadi bio je primjetan do 92. dana nakon okota kod ženki te do 120. dana nakon okota kod mužjaka.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Saksagliptin utječe na plodnost mužjaka i ženki štakora kada se primjenjuje u dozama koje izazivaju vidljive znakove toksičnosti. Saksagliptin nije bio teratogen ni u jednoj dozi ispitivanoj kod štakora ili kunića. Kod štakora su velike doze saksagliptina smanjile okoštavanje (zakašnjeli razvoj) zdjeličnih kostiju ploda i tjelesnu težinu ploda (kad je bila prisutna toksičnosti za majku), uz NOEL koji je iznosio 303-struku vrijednost izloženosti saksagliptinu i 30-erostruku vrijednost izloženosti njegovu glavnom metabolitu nakon primjene preporučene doze kod ljudi. Kod kunića su učinci saksagliptina bili ograničeni na manje skeletne varijacije primijećene samo pri dozama toksičnima za majku (NOEL jednak 158-ostrukoj izloženosti saksagliptinu i 224-ostrukoj izloženosti njegovu glavnom metabolitu nakon primjene preporučene doze kod ljudi). U ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog utjecaja na razvoj štakora, saksagliptin je uzrokovao smanjenje težine mladunaca pri dozama toksičnima za majku, uz NOEL jednak 448-ostrukoj izloženosti saksagliptinu i 45-erostrukoj izloženosti njegovu glavnom metabolitu nakon primjene preporučene doze kod ljudi. Učinak na tjelesnu težinu mladunčadi bio je primjetan do 92. dana nakon okota kod ženki te do 120. dana nakon okota kod mužjaka.

Izravna primjena dapagliflozina kod mladih štakora koji su nedavno prestali sisati te neizravno izlaganje u kasnom stadiju graviditeta (koji odgovara drugom i trećem tromjesečju trudnoće što se tiče sazrijevanja bubrega kod ljudi) i tijekom laktacije povezuju se s povećanom incidencijom i/ili težinom proširenja bubrežne nakapnice i tubula kod potomstva.

Kada se dapagliflozin u istraživanjima juvenilne toksičnosti kod štakora primjenjivao izravno od 21. do 90. dana nakon okota, kod svih je doza prijavljeno proširenje bubrežne nakapnice i tubula (uz

povećanja težine bubrega povezana s dozom i makroskopsko povećanje bubrega); izloženost mladunčadi pri najnižoj ispitivanoj dozi bila je ≥ 15-erostrukoj vrijednosti izloženosti koja se postiže nakon primjene maksimalne preporučene doze kod ljudi. Proširenje bubrežne nakapnice i tubula primijećeno kod mladih životinja nije se u potpunosti povuklo u razdoblju oporavka u trajanju od približno mjesec dana.

Skotne ženke štakora primale su dapagliflozin od 6. dana gestacije do 21. dana nakon okota, a mladunčad je bila neizravno izložena lijeku in utero i tijekom laktacije. Primijećena je povećana incidencija ili težina proširenja bubrežne nakapnice kod odraslog potomstva ženki kojima je davan dapaglifozin, ali samo kod najveće ispitivane doze (izloženost dapagliflozinu kod majke bila je jednaka 1415-erostrukoj, a kod mladunčadi 137-erostukoj vrijedosti izloženosti koja se postiže kod ljudi nakon primjene maksimalne preporučene doze). Dodatna razvojna toksičnost bila je ograničena na smanjenje tjelesne težine mladunčadi povezano s dozom, a primijećena je samo kod doza

≥ 15 mg/kg/dan (izloženost kod mladunčadi ≥ 29-erostrukoj vrijednosti izloženosti koja se postiže kod ljudi nakon primjene maksimalne preporučene doze). Toksičnost za majku primijećena je samo kod najveće ispitivane doze, a bila je ograničena na prolazna smanjenja tjelesne težine i unosa hrane pri toj dozi. NOEL za razvojnu toksičnost povezan je sa sistemskom izloženošću majke, koja je jednaka 19 - erostrukoj vrijednosti izloženosti koja se postiže kod ljudi nakon primjene maksimalne preporučene doze.

U ispitivanjima embriofetalnog razvoja kod kunića, nijedna ispitivana doza dapagliflozina nije uzrokovala ni toksičnost za majku ni razvojnu toksičnost; najveća ispitivana doza odgovarala je sistemskoj izloženosti jednakoj 1191-ostrukoj vrijednosti one koja se postiže kod ljudi nakon primjene maksimalne preporučene doze. Kod štakora dapagliflozin nije bio ni embrioletalan ni teratogen pri izloženosti jednakoj do 1441-ostrukoj vrijednosti one koja se postiže kod ljudi nakon primjene maksimalne preporučene doze.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična (E460i) karmelozanatrij, umrežena (E468) laktoza, bezvodna

magnezijev stearat (E470b) silicijev dioksid, zubni (E551)

Film ovojnica

polivinilni alkohol (E1203) makrogol 3350

titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

Tinta za označivanje šelak

boja Indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PA/Al/PVC-Al blister.

Pakiranja od 14, 28 i 98 filmom obloženih tableta u kalendarskim blisterima Pakiranje od 30 filmom obloženih tableta u blisterima

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švedska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1108/001 14 filmom obloženih tableta

EU/1/16/1108/002 28 filmom obloženih tableta

EU/1/16/1108/003 98 filmom obloženih tableta

EU/1/16/1108/004 30 filmom obloženih tableta

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

DD MM GGGG

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu