Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rapamune (sirolimus) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AA10

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaRapamune
ATK šifraL04AA10
Tvarsirolimus
ProizvođačPfizer Limited

1.NAZIV LIJEKA

Rapamune 1 mg/ml oralna otopina

2.KVALITATITIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml sadrži 1 mg sirolimusa.

Jedna boca od 60 ml sadrži 60 mg sirolimusa.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedan ml sadrži 20 mg etanola i 20 mg sojinog ulja.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna otopina.

Blijedožuta do žuta otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Rapamune je indiciran za profilaksu odbacivanja organa u odraslih bolesnika s niskim do umjerenim imunološkim rizikom nakon presađivanja bubrega. Preporučuje se prvih 2 do 3 mjeseca Rapamune primjenjivati u kombinaciji s mikroemulzijom ciklosporina i kortikosteroidima. Liječenje Rapamuneom može se nastaviti kao terapija održavanja s kortikosteroidima samo ako je moguće postupno ukinuti mikroemulziju ciklosporina (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti i voditi odgovarajuće obučen specijalist u području transplantacijske medicine.

Doziranje

Početna terapija (2 do 3 mjeseca nakon transplantacije)

Uobičajeni režim doziranja Rapamunea je jednokratna udarna oralna doza od 6 mg, koja se mora primijeniti što je ranije moguće nakon transplantacije, nakon čega slijedi 2 mg jedanput dnevno dok rezultati terapijskog praćenja lijeka ne postanu dostupni (vidjeti Terapijsko praćenje lijeka i prilagodba doze). Doza Rapamunea se potom mora prilagoditi pojedinom bolesniku tako da se dobiju najniže terapijske koncentracije lijeka u punoj krvi od 4 do 12 ng/ml (kromatografska metoda). Terapija Rapamuneom mora se optimizirati postupnim smanjivanjem doze steroida i mikroemulzije ciklosporina. Preporučeni raspon najniže koncentracije ciklosporina tijekom prva 2-3 mjeseca nakon transplantacije iznosi 150 - 400 ng/ml (monoklonsko određivanje ili ekvivalentna tehnika) (vidjeti dio 4.5).

Kako bi se smanjile promjene koncentracije u krvi, Rapamune se mora uzimati uvijek u isto vrijeme u odnosu na ciklosporin, i to 4 sata nakon doze ciklosporina te uvijek na isti način – ili s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

Terapija održavanja

Ciklosporin se mora postupno ukinuti tijekom 4 do 8 tjedana, a doza Rapamunea prilagoditi tako da najniža terapijska koncentracija lijeka u krvi bude od 12 do 20 ng/ml (kromatografska metoda; vidjeti Terapijsko praćenje lijeka i prilagodba doze). Rapamune se mora davati s kortikosteroidima. U bolesnika u kojih ukidanje ciklosporina nije bilo uspješno ili izvedivo, kombinaciju ciklosporina i Rapamunea ne smije se nastaviti duže od 3 mjeseca nakon transplantacije. U takvih bolesnika mora se prekinuti liječenje Rapamuneom, kada je to klinički pogodno, te započeti zamjenski imunosupresivni protokol.

Terapijsko praćenje lijeka i prilagodba doze

Koncentraciju sirolimusa u punoj krvi mora se pažljivo pratiti u sljedećih skupina:

(1)u bolesnika s oštećenjem jetre

(2)prilikom istodobne primjene induktora ili inhibitora CYP3A4 i nakon njihovog ukidanja (vidjeti dio 4.5); i/ili

(3)ako je doziranje ciklosporina značajno smanjeno ili je davanje prekinuto, budući da je u ove skupine najvjerojatnije potrebno posebno prilagoditi doziranje.

Terapijsko praćenje lijeka ne smije biti jedini temelj za prilagodbu terapije sirolimusom. Mora se obratiti posebna pažnja na kliničke znakove i simptome, nalaze biopsije tkiva te laboratorijske parametre.

Većina bolesnika koji su primili 2 mg Rapamunea 4 sata nakon ciklosporina imala je najnižu koncentraciju sirolimusa u krvi unutar ciljnog raspona od 4 do12 ng/ml (izraženo u vrijednostima kromatografske metode). Optimalna terapija zahtijeva praćenje terapijske koncentracije lijeka u svih bolesnika.

U najboljem slučaju, prilagodbe doza Rapamunea moraju se temeljiti na više od jednog određivanja najnižih koncentracija lijeka dobivenih više od 5 dana nakon prethodne promjene doziranja.

Bolesnici se mogu prebaciti s oralne otopine Rapamunea na formulaciju u obliku tableta na temelju odnosa miligram za miligram. Preporučuje se određivanje najniže koncentracije lijeka u krvi 1 ili

2 tjedna nakon promjene formulacije ili jačine tablete radi potvrde da se najniža koncentracija lijeka nalazi unutar preporučenog ciljnog raspona.

Nakon prekida terapije ciklosporinom preporučuje se postići ciljani raspon najnižih koncentracija između 12 i 20 ng/ml (kromatografska metoda). Ciklosporin inhibira metabolizam sirolimusa pa će se posljedično tome razine sirolimusa sniziti nakon prekida terapije ciklosporinom, osim ako se doza sirolimusa ne povisi. U prosjeku bi doza sirolimusa trebala biti 4 puta viša kako bi se uračunala odsutnost farmakokinetičke interakcije (dvostruko povećanje) i povećana potreba za imunosupresivom u odsutnosti ciklosporina (dvostruko povećanje). Brzina kojom se povećava doza sirolimusa mora odgovarati brzini eliminacije ciklosporina.

Ako je potrebna daljnja prilagodba ili daljnje prilagodbe doze za vrijeme terapije održavanja (nakon prekida davanja ciklosporina), u većine se bolesnika ove prilagodbe mogu temeljiti na jednostavnoj jednadžbi: nova doza Rapamunea = trenutna doza x (ciljna koncentracija/trenutna koncentracija). U obzir dolazi udarna doza uz novu dozu održavanja ako je potrebno značajno povećati najnižu koncentraciju sirolimusa: udarna doza Rapamunea = 3 x (nova doza održavanja – trenutna doza održavanja). Maksimalna doza Rapamunea koja se daje tijekom jednog dana ne smije biti veća od 40 mg. Ako je procijenjena dnevna doza veća od 40 mg zbog dodavanja udarne doze, udarnu dozu treba dati tijekom 2 dana. Najniže koncentracije sirolimusa moraju se pratiti najmanje 3 do 4 dana nakon udarne(ih) doze(a).

Preporučeni raspon 24-satnih najnižih koncentracija sirolimusa temelji se na kromatografskim metodama. U upotrebi je nekoliko metoda testiranja za određivanje koncentracije sirolimusa u punoj krvi. Trenutno se u kliničkoj praksi koncentracija sirolimusa u punoj krvi određuje kako kromatografskom, tako i metodom imunotesta. Vrijednosti koncentracije dobivene ovim dvjema

različitim metodama ne mogu se međusobno uspoređivati. Sve koncentracije sirolimusa koje se navode u ovom Sažetku opisa svojstava lijeka mjerene su kromatografskom metodom ili su pretvorene u ekvivalentne vrijednosti kromatografske metode. Prilagodbu ciljanom rasponu treba vršiti sukladno korištenoj metodi određivanja najniže koncentracije sirolimusa. Budući da rezultati ovise o metodi i laboratoriju i da se rezultati mogu mijenjati tijekom vremena, prilagodba doze ciljnom terapijskom rasponu mora biti učinjena uz detaljno poznavanje specifičnosti metode koja je upotrijebljena. Odgovorni predstavnici područnog laboratorija moraju stoga stalno obavještavati liječnike o korištenim metodama određivanja koncentracije sirolimusa.

Posebne populacije

Populacija crne rase

Ograničeni podaci ukazuju na to da primatelji presatka bubrega koji su crne rase (uglavnom Afroamerikanci) trebaju više doze sirolimusa i više najniže koncentracije lijeka za postizanje iste djelotvornosti kao u bolesnika koji nisu crne rase. Trenutno su podaci o djelotvornosti i sigurnosti previše ograničeni da bi se mogle dati posebne preporuke za primjenu sirolimusa u primatelja crne rase.

Starije osobe

Nije uključen dovoljan broj bolesnika starijih od 65 godina u klinička ispitivanja s oralnom otopinom Rapamunea da bi bilo moguće odrediti hoće li oni odgovoriti drugačije od mlađih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Klirens sirolimusa može biti smanjen u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2.). Bolesnicima s teškim oštećenjem jetre preporučuje se smanjiti dozu održavanja Rapamunea na otprilike polovicu.

Preporučuje se pažljivo pratiti najnižu koncentraciju sirolimusa u punoj krvi u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre (vidjeti Terapijsko praćenje lijeka i prilagodba doze). Nije potrebno prilagođavati udarnu dozu Rapamunea.

U bolesnika s ozbiljnim oštećenjem jetre praćenje se mora provoditi svakih 5 do 7 dana nakon prilagodbe doze ili primjene udarne doze sve dok 3 uzastopna mjerenja najniže koncentracije lijeka ne pokažu stabilne koncentracije sirolimusa, jer se u njih zbog produženog poluvijeka kasnije postiže stanje dinamičke ravnoteže.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Rapamune u djece i adolescenata starosti ispod 18 godina nisu ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Rapamune je namijenjen samo za peroralnu primjenu.

Kako bi se promjene koncentracije lijeka svele na najmanju moguću mjeru, Rapamune treba dosljedno uzimati ili s hranom ili bez nje.

Mora se izbjegavati sok od grejpa (vidjeti dio 4.5).

Za uputu o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Rapamune oralna otopina sadrži sojino ulje. Bolesnici alergični na kikiriki ili soju ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Rapamune nije odgovarajuće ispitan u bolesnika s visokim imunološkim rizikom te se stoga ne preporučuje u te skupine bolesnika (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika s odgođenom funkcijom presatka, sirolimus može odgoditi oporavak funkcije bubrega.

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktične/anafilaktoidne reakcije, angioedem, eksfolijativni dermatitis i hipersenzitivni vaskulitis povezane su s primjenom sirolimusa (vidjeti dio 4.8).

Istodobno liječenje

Imunosupresivi

U kliničkim se ispitivanjima sirolimus istodobno primjenjivao sa slijedećim lijekovima: takrolimus, ciklosporin, azatioprin, mikofenolat mofetil, kortikosteroidi i citotoksična protutijela. Sirolimus nije opsežnije ispitivan u kombinaciji s drugim imunosupresivnim lijekovima.

Tijekom istodobne primjene Rapamunea i ciklosporina mora se pratiti funkcija bubrega. U bolesnika s povišenom razinom kreatinina u serumu, potrebno je razmotriti odgovarajuću prilagodbu protokola imunosupresije. Potreban je oprez kad se istodobno primjenjuju drugi lijekovi za koje je poznato da imaju štetan učinak na funkciju bubrega.

Bolesnici liječeni ciklosporinom i Rapamuneom dulje od 3 mjeseca imali su višu razinu kreatinina u serumu i nižu izračunatu brzinu glomerularne filtracije nego bolesnici liječeni ciklosporinom i kontrolni bolesnici koji su primali placebo ili azatioprin. Bolesnici u kojih je uspješno ukinut ciklosporin imali su nižu razinu kreatinina u serumu i višu izračunatu brzinu glomerularne filtracije, kao i nižu incidenciju zloćudnih bolesti nego bolesnici koji su nastavili primati ciklosporin. Ne preporučuje se nastaviti istodobnu primjenu ciklosporina i Rapamunea kao terapije održavanja.

Na temelju podataka iz kasnijih ispitivanja, primjena Rapamunea, mikofenolat mofetila i kortikosteroida u kombinaciji s indukcijom protutijela za IL-2 receptor (IL2R Ab) ne preporučuje se u kontekstu de novo transplantacije bubrega (vidjeti dio 5.1).

Preporučuje se povremena kvantitativna kontrola izlučivanja proteina u urinu. U ispitivanju u kojem se procjenjivao prelazak s inhibitora kalcineurina na Rapamune u bolesnika koji održavaju presadak bubrega, često je opaženo povećano izlučivanje proteina u urinu 6 do 24 mjeseci poslije prelaska na Rapamune (vidjeti dio 5.1). Novonastala nefroza (nefrotski sindrom) također je opisana u 2% bolesnika u tom ispitivanju (vidjeti dio 4.8). Na temelju podataka iz otvorenog randomiziranog ispitivanja, prelazak s kalcineurinskog inhibitora takrolimusa na Rapamune u bolesnika koji održavaju presadak bubrega bio je povezan s nepovoljnim sigurnosnim profilom, bez postizanja koristi u smislu djelotvornosti, te se stoga ne može preporučiti za primjenu (vidjeti dio 5.1).

Istodobna primjena Rapamunea s inhibitorom kalcineurina može povećati rizik od nastanka hemolitičko-uremijskog sindroma, trombotične trombocitopenične purpure i trombotske mikroangiopatije (HUS/TTP/TMA) koji su izazvani inhibitorom kalcineurina.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze

U kliničkim se ispitivanjima istodobna primjena Rapamunea i inhibitora HMG-CoA reduktaze i/ili fibrata dobro podnosila. Tijekom terapije Rapamuneom s ciklosporinom A ili bez njega, mora se pratiti bolesnike zbog povišenih lipida u serumu, a bolesnike koji primaju inhibitor HMG-CoA reduktaze i/ili fibrat mora se pratiti zbog mogućeg razvoja rabdomiolize i drugih nuspojava koje su opisane u Sažetku opisa svojstava lijeka navedenih lijekova.

Izoenzimi citokroma P450

Ne preporučuje se istodobna primjena sirolimusa s jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (kao što su ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ili klaritromicin) ili induktorima enzima CYP3A4 (kao što su rifampin, rifabutin) (vidjeti dio 4.5).

Angioedem

Istodobna primjena Rapamunea i inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE inhibitora) rezultirala je reakcijama tipa angioneurotskog edema. Povišene razine sirolimusa, primjerice zbog interakcije sa snažnim inhibitorima CYP3A4, (sa ili bez istodobnih ACE inhibitora) također mogu potencirati angioedem (vidjeti dio 4.5). U određenim se slučajevima angioedem povukao nakon prekida ili smanjenja doze Rapamunea.

Povećane stope akutnog odbacivanja potvrđenog biopsijom (BCAR, engl. biopsy confirmed acute rejection) primijećena su tijekom istodobne primjene sirolimusa s ACE inhibitorima (vidjeti dio 5.1). Bolesnike koji primaju sirolimus treba pozorno pratiti ako istodobno uzimaju ACE inhibitore.

Cijepljenje

Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje. Tijekom liječenja imunosupresivima, uključujući i Rapamune, cijepljenje može imati oslabljeni učinak. Mora se izbjegavati primjena živih cjepiva tijekom liječenja Rapamuneom.

Zloćudna bolest

Povećana sklonost infekcijama i mogući razvoj limfoma i drugih zloćudnih bolesti, posebice kože, mogu biti posljedica imunosupresije (vidjeti dio 4.8). Potrebno je ograničiti izlaganje sunčevom svjetlu kao i ultraljubičastom (UV) zračenju nošenjem zaštitne odjeće i upotrebom sredstava za sunčanje s visokim faktorom zaštite, kao što je uobičajeno u bolesnika s povećanim rizikom od raka kože.

Infekcije

Pretjerana supresija imunološkog sustava također može povećati sklonost infekcijama, uključujući oportunističke infekcije (bakterijama, gljivicama, virusima i protozoama), infekcije sa smrtnim ishodom i sepsu.

Navedena stanja uključuju nefropatiju povezanu s BK virusom i progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) povezanu s JC virusom. Ove su infekcije često povezane s visokim ukupnim opterećenjem imunosupresivima te mogu dovesti do ozbiljnih ili smrtonosnih stanja o kojima liječnici moraju voditi računa pri razmatranju diferencijalne dijagnoze u imunosuprimiranih bolesnika s pogoršanjem funkcije bubrega ili neurološkim simptomima.

Opisani su slučajevi pneumonije uzrokovane Pneumocystis carinii u bolesnika koji nisu primali antimikrobnu profilaksu. Stoga se, tijekom prvih 12 mjeseci nakon transplantacije, mora primjenjivati antimikrobna profilaksa za pneumoniju uzrokovanu Pneumocystis carinii.

Preporučuje se profilaksa infekcije citomegalovirusom (CMV) tijekom 3 mjeseca nakon transplantacije, posebice u bolesnika s povećanim rizikom od CMV infekcije.

Oštećenje jetre

U bolesnika s oštećenjem jetre preporučuje se pažljivo praćenje najniže koncentracije sirolimusa u punoj krvi. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze održavanja na jednu polovicu na temelju smanjenog klirensa (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Budući da je u tih bolesnika produžen poluvijek, terapijsko praćenje lijeka nakon udarne doze ili promjene doze mora se provoditi kroz duže vrijeme sve dok se ne postignu stabilne koncentracije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici s presadcima pluća i jetre

U bolesnika s presađenom jetrom ili plućima sigurnost i djelotvornost Rapamunea kao imunosupresivne terapije nije ustanovljena te se stoga takva primjena ne preporučuje.

U dva klinička ispitivanja u bolesnika s de novo presađenom jetrom, primjena sirolimusa zajedno s ciklosporinom ili takrolimusom bila je povezana s porastom tromboze hepatičke arterije, što je najčešće dovodilo do gubitka presatka ili smrti.

Kliničko ispitivanje u bolesnika s presađenom jetrom koji su bili liječeni inhibitorom kalcineurina u trajanju od 6 do 144 mjeseca nakon transplantacije, nakon čega su bili randomizirani u skupinu kojoj je inhibitor kalcineurina zamijenjen sirolimusom i skupinu koja je nastavila liječenje inhibitorom kalcineurina, nakon 12 mjeseci ispitivanja na temelju mjerenja glomerularne filtracije prilagođene početnoj vrijednosti nije uspjelo dokazati superiornost liječenja sirolimusom (-4,45 ml/min, odnosno - 3,07 ml/min). Ispitivanje nije uspjelo dokazati ni ne-inferiornost stope kombiniranog odbacivanja presađenog organa, nedostatka podataka o preživljenju ili smrti za skupinu bolesnika u kojoj je inhibitor kalcineurina zamijenjen sirolimusom u usporedbi sa skupinom u kojoj je nastavljena primjena inhibitora kalcineurina. Stopa smrtnosti u skupini u kojoj je inhibitor kalcineurina zamijenjen sirolimusom bila je viša nego u skupini u kojoj je nastavljena primjena inhibitora kalcineurina, iako stope nisu bile značajno različite. Stope prijevremenog prekida ispitivanja, sve nuspojave (te posebno infekcije) i akutno odbacivanje presađene jetre dokazano biopsijom nakon 12 mjeseci u skupini u kojoj je inhibitor kalcineurina zamijenjen sirolimusom bile su znatno više u skupini koja je primala sirolimus nego u skupini u kojoj je nastavljena primjena inhibitora kalcineurina.

Opisani su slučajevi dehiscijencije anastomoze bronha, najčešće sa smrtnim ishodom, u bolesnika s de novo transplantacijom pluća, kada je sirolimus primijenjen kao dio imunosupresivne terapije.

Sustavni učinci

U bolesnika koji primaju Rapamune prijavljeno je poremećeno ili sporije zacjeljivanje rana uključujući limfokelu i dehiscijenciju rana. Prema podacima iz medicinske literature, bolesnici s indeksom tjelesne mase (BMI) većim od 30 kg/m² mogu imati povećan rizik od nepravilnog zacjeljivanja rana.

U bolesnika koji primaju Rapamune prijavljeno je nakupljanje tekućine, uključujući periferni edem, limfedem, pleuralni izljev i perikardijalne izljeve (uključujući hemodinamski značajne izljeve u djece i odraslih).

Primjena Rapamunea u bolesnika s presađenim bubregom bila je povezana s povišenim razinama kolesterola i triglicerida u serumu, što može zahtijevati i liječenje. Bolesnike koji primaju Rapamune mora se nadzirati radi moguće hiperlipidemije uz pomoć laboratorijskih pretraga te, ako se otkrije hiperlipidemija, moraju se poduzeti odgovarajuće mjere kao što je promjena prehrane, tjelovježba i lijekovi za snižavanje lipida. U bolesnika s poznatom hiperlipidemijom od ranije mora se procijeniti omjer rizika i koristi prije započinjanja imunosupresijskog protokola, uključujući Rapamune. Slično tome, potrebno je ponovno razmotriti omjer rizika i koristi od nastavka terapije Rapamuneom u bolesnika s teškom refraktornom hiperlipidemijom.

Etanol

Rapamune oralna otopina sadrži do 2,5 vol % etanola (alkohol). Udarna doza od 6 mg sadrži do 150 mg alkohola što odgovara 3 ml piva ili 1,25 ml vina. Ta doza može biti štetna za osobe koje

boluju od alkoholizma i mora se uzeti u obzir u trudnica ili dojilja, djece i visokorizičnih skupina, kao što su bolesnici s bolešću jetre ili epilepsijom.

Doze održavanja od 4 mg ili manje sadrže male količine etanola (100 mg ili manje) koje su najvjerojatnije preniske da bi bile štetne.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sirolimus se opsežno metabolizira putem izoenzima CYP3A4 u stijenci crijeva i jetri. Sirolimus je također supstrat za efluksnu crpku za više lijekova, P-glikoprotein (P-gp) koji se nalazi u tankom crijevu. Stoga, tvari koje utječu na navedene proteine mogu utjecati na apsorpciju i daljnju eliminaciju sirolimusa. Inhibitori enzima CYP3A4 (kao što su ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ili klaritromicin) usporavaju metabolizam sirolimusa i povećavaju razinu sirolimusa. Induktori CYP3A4 (kao što su rifampicin ili rifabutin) pojačavaju metabolizam sirolimusa i smanjuju razinu sirolimusa. Ne preporučuje se istodobna primjena sirolimusa sa snažnim inhibitorima CYP3A4 ili induktorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.4).

Rifampicin (induktor CYP3A4)

Primjena višekratnih doza rifampicina nakon jednokratne doze od 10 mg Rapamune oralne otopine smanjila je koncentraciju sirolimusa u punoj krvi. Rifampicin je povećao klirens sirolimusa za približno 5,5 puta i smanjio AUC za otprilike 82% te Cmax za 71%. Ne preporučuje se istodobna primjena sirolimusa i rifampicina (vidjeti dio 4.4).

Ketokonazol (inhibitor CYP3A4)

Primjena višekratnih doza ketokonazola značajno je utjecala na brzinu i opseg apsorpcije i izloženost sirolimusu iz Rapamune oralne otopine, što je vidljivo iz porasta Cmax za 4,4 puta, tmax za 1,4 puta i AUC sirolimusa za 10,9 puta. Ne preporučuje se istodobna primjena sirolimusa i ketokonazola (vidjeti dio 4.4).

Vorikonazol (inhibitor CYP3A4)

Opisano je da istodobna primjena sirolimusa (jednokratna doza od 2 mg) s višekratnim dozama oralnog vorikonazola (400 mg svakih 12 sati tijekom 1 dana, a potom 100 mg svakih 12 sati tijekom 8 dana) u zdravih osoba dovodi do porasta Cmax sirolimusa za prosječno 7 puta, a AUC-a za 11 puta. Ne preporučuje se istodobna primjena sirolimusa i vorikonazola (vidjeti dio 4.4).

Diltiazem (inhibitor CYP3A4)

Istodobna oralna primjena 10 mg Rapamune oralne otopine i 120 mg diltiazema značajno je utjecala na bioraspoloživost sirolimusa. Cmax sirolimusa bila je povećana 1,4 puta, tmax 1,3 puta, a AUC 1,6 puta. Sirolimus nije utjecao ni na farmakokinetiku diltiazema, niti njegovih metabolita dezacetildiltiazema i dezmetildiltiazema. Ako se primjenjuje diltiazem, mora se pratiti razina sirolimusa u krvi i prema potrebi prilagoditi dozu.

Verapamil (inhibitor CYP3A4)

Primjena višekratnih doza verapamila i oralne otopine sirolimusa značajno je utjecala na brzinu i količinu apsorpcije oba lijeka. Cmax sirolimusa u krvi bila je povećana 2,3 puta, tmax 1,1 puta, a AUC 2,2 puta. Cmax i AUC verapamila u plazmi bile su povećane 1,5 puta, dok je tmax smanjen za 24%. Mora se pratiti razina sirolimusa i razmotriti prikladno smanjenje doze za oba lijeka.

Eritromicin (inhibitor CYP3A4)

Primjena višekratnih doza eritromicina i oralne otopine sirolimusa značajno je povećala brzinu i količinu apsorpcije oba lijeka. Cmax sirolimusa u krvi povećana je 4,4 puta, tmax 1,4 puta, a AUC 4,2 puta. Cmax eritromicina u plazmi povećana je 1,6 puta, tmax 1,3 puta, a AUC 1,7 puta. Moraju se pratiti koncentracije sirolimusa i razmotriti prikladno smanjenje doze oba lijeka.

Ciklosporin (supstrat CYP3A4)

Ciklosporin A (CsA) značajno povisuje brzinu i količinu apsorpcije sirolimusa. Primjena sirolimusa istodobno (5 mg) te 2 sata (5 mg) odnosno 4 sata (10 mg) nakon ciklosporina A (300 mg) dovela je do porasta AUC sirolimusa za otprilike 183%, 141% odnosno 80%. Učinak ciklosporina A ogleda se i u porastu Cmax i tmax sirolimusa. Kad se davao 2 sata prije ciklosporina A, Cmax i AUC sirolimusa nisu se promijenile. Jednokratna doza sirolimusa nije utjecala na farmakokinetiku ciklosporina (mikroemulzije) u zdravih dobrovoljaca kad je davana istodobno ili u razmaku od 4 sata. Preporučuje se davati Rapamune 4 sata nakon ciklosporina (mikroemulzija).

Oralni kontraceptivi

Nije opažena klinički značajna farmakokinetička interakcija između Rapamune oralne otopine i

0,3 mg norgestrela / 0,03 mg etinilestradiola. Iako rezultati ispitivanja interakcije jedne doze lijeka s oralnim kontraceptivom upućuju na to da nema farmakokinetičke interakcije, ti rezultati ne mogu isključiti mogućnost promjena u farmakokinetici koje bi mogle utjecati na djelotvornost oralnog kontraceptiva tijekom dugotrajnog liječenja Rapamuneom.

Druge moguće interakcije

Inhibitori CYP3A4 mogu smanjiti metabolizam sirolimusa i povećati koncentraciju sirolimusa u krvi. Ti inhibitori uključuju određene antimikotike (npr. klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), određene antibiotike (npr. troleandomicin, telitromicin, klaritromicin), određene inhibitore proteaze (npr. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nikardipin, bromokriptin, cimetidin i danazol.

Induktori CYP3A4 mogu povećati metabolizam sirolimusa i smanjiti koncentraciju sirolimusa u krvi [npr. gospina trava (Hypericum perforatum), antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin].

Iako sirolimus in vitro inhibira ljudski jetreni mikrosomalni citokrom P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, i CYP3A4/5, ne očekuje se da će djelatna tvar inhibirati aktivnost navedenih izoenzima in vivo, budući da su koncentracije sirolimusa potrebne za postizanje inhibicije značajno više od onih koje su opažene u bolesnika koji su primali terapijske doze Rapamunea. Inhibitori P-gp-a mogu smanjiti izbacivanje sirolimusa iz stanica crijeva i tako povećati razinu sirolimusa.

Sok od grejpa utječe na metabolizam posredovan enzimom CYP3A4 te se stoga mora izbjegavati.

Mogu se opaziti farmakokinetičke interakcije s lijekovima za regulaciju peristaltike, poput cisaprida i metoklopramida.

Nije opažena klinički značajna farmakokinetička interakcija između sirolimusa i nijedne od sljedećih tvari: aciklovir, atorvastatin, digoksin, glibenklamid, metilprednizolon, nifedipin, prednizolon i trimetoprim/sulfametoksazol.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Tijekom terapije Rapamuneom mora se koristiti učinkovita kontracepcija, kao i 12 tjedana nakon prestanka uzimanja Rapamunea (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni sirolimusa u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Rapamune se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako je to nužno potrebno. Tijekom terapije Rapamuneom mora se koristiti učinkovita kontracepcija, kao i 12 tjedana nakon prestanka uzimanja Rapamunea.

Dojenje

Nakon primjene radioizotopom označenog sirolimusa opažena je radioaktivnost u mlijeku ženki štakora za vrijeme laktacije. Nije poznato izlučuje li se sirolimus u majčino mlijeko. Zbog mogućih nuspojava u dojenčadi majki koje uzimaju sirolimus, mora se prekinuti dojenje tijekom liječenja Rapamuneom.

Plodnost

U bolesnika liječenih Rapamuneom uočeni su poremećaji parametara sperme. U većini slučajeva učinci su bili reverzibilni nakon prestanka uzimanja Rapamunea (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu poznati učinci Rapamunea na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nisu provedena ispitivanja učinaka Rapamunea na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

4.8Nuspojave

Najčešće prijavljene nuspojave (javljaju se u >10% bolesnika) su trombocitopenija, anemija, pireksija, hipertenzija, hipokalemija, hipofosfatemija, infekcije mokraćnih puteva, hiperkolesterolemija, hiperglikemija, hipertrigliceridemija, bol u abdomenu, limfokela, periferni edem, artralgija, akne, proljev, bol, konstipacija, mučnina, glavobolja, povišena razina kreatinina u krvi, povišena razina laktat dehidrogenaze (LDH) u krvi.

Incidencija bilo koje nuspojave(a) može porasti s povišenjem najniže razine sirolimusa.

U sljedećoj tablici prikazane su nuspojave na temelju iskustva iz kliničkih ispitivanja i praćenja lijeka nakon stavljanja u promet.

Unutar skupina organskog sustava, nuspojave su prikazane po učestalosti (broj bolesnika za koje se očekuje da će imati reakciju) prema sljedećim kategorijama: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100 i <1/10); manje često ( 1/1000 i <1/100), rijetko ( 10 000 i <1/1000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane po padajućoj ozbiljnosti.

Većina bolesnika bila je na imunosupresivnom liječenju koje je uključivalo Rapamune u kombinaciji s drugim imunosupresivnim lijekovima.

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

organskih

(≥1/10)

(≥1/100 i <1/10)

(≥1/1000 i

(≥1/10 000 i

(ne može se

sustava

 

 

<1/100)

<1/1000)

procijeniti iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

Infekcije i

pneumonija,

sepsa,

kolitis

 

 

infestacije

gljivična

pijelonefritis,

uzrokovan

 

 

 

infekcija,

infekcija

Clostridium

 

 

 

virusna infekcija,

citomegaloviru-

difficile,

 

 

 

bakterijska

som,

mikobakteri-

 

 

 

infekcija,

herpes zoster

jska infekcija

 

 

 

infekcija herpes

uzrokovan

(uključujući

 

 

 

simpleks

virusom varicella

tuberkulozu),

 

 

 

virusom,

zoster

infekcija

 

 

 

infekcija

 

Epstein-

 

 

 

mokraćnog

 

Barrovim

 

 

 

sustava

 

virusom

 

 

Dobroćudne,

 

Nemelanomski

limfom*,

 

neuroendokrin

zloćudne i

 

rak kože *

maligni

 

i karcinom

nespecificirane

 

 

melanom*, post-

 

kože*

novotvorine

 

 

transplantacijski

 

 

(uključujući

 

 

limfoprolifera-

 

 

ciste i polipe)

 

 

tivni poremećaj

 

 

Poremećaji krvi

trombocitopenija,

hemolitičko-

pancitopenija,

 

 

i limfnog

anemija,

uremijski sindrom,

trombotična

 

 

sustava

leukopenija

neutropenija

trombocito-

 

 

 

 

 

penična purpura

 

 

Poremećaji

 

preosjetljivost

 

 

 

imunološkog

 

(uključujući

 

 

 

sustava

 

angioedem,

 

 

 

 

 

anafilaktičku i

 

 

 

 

 

anafilaktoidnu

 

 

 

 

 

reakciju)

 

 

 

Poremećaji

hipokalemija,

 

 

 

 

metabolizma i

hipofosfatemija,

 

 

 

 

prehrane

hiperlipidemija

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

hiperkolesterole-

 

 

 

 

 

miju),

 

 

 

 

 

hiperglikemija,

 

 

 

 

 

hipertrigliceride-

 

 

 

 

 

mija,

 

 

 

 

 

šećerna bolest

 

 

 

 

Poremećaji

glavobolja

 

 

 

sindrom

živčanog

 

 

 

 

posteriorne

sustava

 

 

 

 

reverzibilne

 

 

 

 

 

encefalopatije

Srčani

tahikardija

perikardijalni

 

 

 

poremećaji

 

izljev

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Krvožilni

hipertenzija,

venska tromboza

limfedem

 

 

poremećaji

limfokela

(uključujući

 

 

 

 

 

duboku vensku

 

 

 

 

 

trombozu)

 

 

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

organskih

(≥1/10)

(≥1/100 i <1/10)

(≥1/1000 i

(≥1/10 000 i

(ne može se

sustava

 

 

<1/100)

<1/1000)

procijeniti iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

Poremećaji

 

plućna embolija,

plućna

alveolarna

 

dišnog sustava,

 

pneumonitis*,

hemoragija

proteinoza

 

prsišta i

 

pleuralni izljev,

 

 

 

sredoprsja

 

epistaksa

 

 

 

Poremećaji

bol u abdomenu,

pankreatitis,

 

 

 

probavnog

konstipacija,

stomatitis,

 

 

 

sustava

proljev,

ascites

 

 

 

 

mučnina

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

zatajenje jetre*

 

 

jetre i žuči

 

 

 

 

 

Poremećaji

osip,

 

eksfolijativni

hipersenziti-

 

kože i

akne

 

dermatitis

vni vaskulitis

 

potkožnog

 

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji

artralgija

osteonekroza

 

 

 

mišićno-

 

 

 

 

 

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji

proteinurija

 

nefrotski

 

 

bubrega i

 

 

sindrom (vidjeti

 

 

mokraćnog

 

 

dio 4.4),

 

 

sustava

 

 

fokalna

 

 

 

 

 

segmentalna

 

 

 

 

 

glomerulo-

 

 

 

 

 

skleroza*

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

poremećaj

ovarijske ciste

 

 

 

reproduktivnog

menstrualnog

 

 

 

 

sustava i dojki

ciklusa

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

amenoreju i

 

 

 

 

 

menoragiju)

 

 

 

 

Opći

edemi,

 

 

 

 

poremećaji i

periferni edemi,

 

 

 

 

reakcije na

pireksija,

 

 

 

 

mjestu

bol, poremećaj

 

 

 

 

primjene

zacjeljivanja*

 

 

 

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

organskih

(≥1/10)

(≥1/100 i <1/10)

(≥1/1000 i

(≥1/10 000 i

(ne može se

sustava

 

 

<1/100)

<1/1000)

procijeniti iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

Pretrage

povišena laktat

 

 

 

 

 

dehidrogenaza u

 

 

 

 

 

krvi,

 

 

 

 

 

povišen kreatinin

 

 

 

 

 

u krvi,

 

 

 

 

 

poremećeni

 

 

 

 

 

nalazi testova

 

 

 

 

 

jetrene funkcije

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

povišenu alanin

 

 

 

 

 

aminotransferazu

 

 

 

 

 

i povišenu

 

 

 

 

 

aspartat

 

 

 

 

 

aminotransfera-

 

 

 

 

 

zu)

 

 

 

 

*Vidjeti dio ispod.

 

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Imunosupresija povećava sklonost razvoju limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito kože (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika liječenih imunosupresivima, uključujući Rapamune, zabilježeni su slučajevi nefropatije povezane s BK virusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom.

Zabilježena je hepatotoksičnost. Rizik može rasti s porastom najniže terapijske razine sirolimusa. Zabilježeni su i rijetki slučajevi hepatalne nekroze sa smrtnim ishodom kod povišenih najnižih koncentracija sirolimusa.

Zabilježeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća (uključujući pneumonitis i, rijetko, obliterirajući bronhiolitis s organiziranom pneumonijom (BOOP) te plućna fibroza), neki od njih sa smrtnim ishodom, bez utvrđenog infektivnog uzroka, u bolesnika koji su primali imunosupresivnu terapiju koja je uključivala Rapamune. U nekim se slučajevima intersticijska bolest pluća povukla nakon prekida primjene ili smanjivanja doze Rapamunea. Rizik može biti povećan s porastom najniže razine sirolimusa.

Zabilježeno je narušeno cijeljenje nakon transplantacijskog operativnog zahvata, uključujući dehiscijenciju fascije, kilu na mjestu incizije i razdvajanje anastomoza (npr. rane, krvnih žila, dišnih putova, uretera, žučnih vodova).

U bolesnika liječenih Rapamuneom uočeni su poremećaji parametara sperme. U većini slučajeva učinci su bili reverzibilni nakon prestanka uzimanja Rapamunea (vidjeti dio 5.3).

U bolesnika s odgođenom funkcijom presatka, sirolimus može odgoditi oporavak bubrežne funkcije.

Istodobna primjena sirolimusa s inhibitorima kalcineurina može povećati rizik od hemolitičko- uremijskog sindroma, trombotične trombocitopenične purpure i trombotske mikroangiopatije koji su izazvani inhibitorima kalcineurina.

Opisana je fokalna segmentalna glomeruloskleroza.

U bolesnika koji su koristili Rapamune zabilježeni su slučajevi nakupljanja tekućine, uključujući periferni edem, limfedem, pleuralni i perikardijalni izljev (uključujući hemodinamički značajne izljeve u djece i odraslih).

U ispitivanju kojim se procjenjivala sigurnost i djelotvornost zamjene terapije inhibitorima kalcineurina sirolimusom (ciljane koncentracije 12 – 20 ng/ml) u bolesnika s održavanjem presatka bubrega, zaustavljeno je uključivanje bolesnika u podskupini (n=90) s početnom brzinom glomerularne filtracije manjom od 40 ml/min (vidjeti dio 5.1). U ovoj podskupini liječenoj sirolimusom (n=60, medijan vremena nakon transplantacije bio je 36 mjeseci) uočena je veća stopa ozbiljnih nuspojava uključujući pneumoniju, akutno odbacivanje, propadanje presatka i smrt.

Zabilježene su ovarijske ciste i poremećaji menstrualnog ciklusa (uključujući amenoreju i menoragiju). Bolesnici sa simptomatskim ovarijskim cistama moraju biti upućeni na daljnju obradu. Incidencija ovarijskih cista može biti viša u žena prije menopauze u usporedbi sa ženama u postmenopauzi. U nekim slučajevima, ovarijske ciste i navedeni poremećaji menstrualnog ciklusa povukli su se nakon prekida primjene Rapamunea.

Pedijatrijska populacija

U djece ili adolescenata u dobi ispod 18 godina nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja određivanja doze usporedive s onom koja je trenutno indicirana u liječenju odraslih s Rapamuneom.

Sigurnost primjene ispitana je u kontroliranom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo bolesnike s presađenim bubregom u dobi ispod 18 godina s povišenim imunološkim rizikom, što je definirano s jednom ili više epizoda akutnog odbacivanja alopresatka i/ili prisutnost kronične nefropatije alopresatka potvrđene biopsijom u anamnezi (vidjeti dio 5.1). Primjena Rapamunea u kombinaciji s inhibitorima kalcineurina i kortikosteroidima bila je povezana s povećanim rizikom pogoršanja funkcije bubrega, poremećajima lipida u serumu (uključujući, između ostaloga, i povišenu razinu triglicerida i kolesterola u serumu) te infekcijama mokraćnog sustava. Ispitivana shema liječenja (kontinuirana primjena Rapamunea u kombinaciji s inhibitorom kalcineurina) nije indicirana u odraslih ili pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.1).

Drugo ispitivanje koje je uključivalo bolesnike s presađenim bubregom u dobi do 20 godina i manje s ciljem procjene sigurnosti postupnog ukidanja kortikosteroida (počevši šest mjeseci nakon transplantacije) u imunosupresivnoj shemi koja je započeta u vrijeme transplantacije, a koja je uključivala imunosupresiju punom dozom Rapamunea i inhibitorom kalcineurina u kombinaciji s uvođenjem basiliksimaba, pokazala je da je od 274 uključenih bolesnika, 19 (6,9%) razvilo posttransplantacijski limfoproliferativni poremećaj. Od 89 bolesnika za koje je poznato da su bili seronegativni na Epstein-Barrov virus (EBV) prije transplantacije, u 13 (15,6%) se razvio posttransplantacijski limfoproliferativni poremećaj. Svi bolesnici koji su razvili posttransplantacijski limfoproliferativni poremećaj bili su mlađi od 18 godina.

Nema dovoljno iskustva na temelju kojeg bi bilo moguće preporučiti primjenu Rapamunea u djece i adolescenata (vidjeti dio 4.2).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Sadašnja iskustva s predoziranjem su minimalna. Jedan bolesnik doživio je fibrilaciju atrija nakon unosa 150 mg Rapamunea. Općenito, nuspojave predoziranja odgovaraju onima navedenima u dijelu 4.8. U svim slučajevima predoziranja potrebno je uvesti opće potporne mjere. Zbog slabe topljivosti u

vodi i visokog stupnja vezanja Rapamunea na eritrocite i proteine plazme može se pretpostaviti da nije moguće u značajnijoj mjeri ukloniti Rapamune dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivni lijekovi, ATK oznaka: L04AA10.

Sirolimus inhibira aktivaciju T stanica izazvanu većinom podražaja tako što blokira unutarstanični prijenos signala, kako onog ovisnog o kalciju, tako i neovisnog o kalciju. Ispitivanja su pokazala da su njegovi učinci posredovani mehanizmom koji je drugačiji od mehanizma ciklosporina, takrolimusa i drugih imunosupresivnih lijekova. Eksperimentalni dokazi upućuju na to da se sirolimus veže na specifični protein FKPB-12 u citosolu te da kompleks FKPB 12-sirolimus inhibira aktivaciju ciljnog mjesta rapamicina u sisavaca (engl. mammalian Target Of Rapamycin, mTOR), najvažnije kinaze za progresiju staničnog ciklusa. Inhibicija mTOR-a dovodi do blokade nekoliko specifičnih puteva prijenosa signala. Konačni učinak je inhibicija aktivacije limfocita, što dovodi do imunosupresije.

U životinja sirolimus ima izravan učinak na aktivaciju B i T limfocita, te tako suprimira imunološki posredovane reakcije kao što je odbacivanje alopresatka.

Klinička ispitivanja

Bolesnici s niskim do umjerenim imunološkim rizikom praćeni su u ispitivanju faze 3 u kojem se ukidao ciklosporin uz nastavak terapije održavanja Rapamuneom, koje je uključilo bolesnike koji su dobili alopresadak bubrega od kadaveričnog ili živog darivatelja. Nadalje, uključeni su i primatelji ponovnog presatka, čiji su prvotni presadci preživjeli najmanje 6 mjeseci nakon transplantacije. Ciklosporin nije ukinut u bolesnika koji su doživjeli epizode akutnog odbacivanja 3. stupnja po Banffu, koji su bili ovisni o dijalizi, koji su imali kreatinin u serumu viši od 400 mol/l i onih koji nisu imali zadovoljavajuću funkciju bubrega koja bi dopuštala ukidanje ciklosporina. Bolesnici s visokim imunološkim rizikom od gubitka presatka nisu ispitani u dovoljnom broju u ispitivanjima s prekidom davanja ciklosporina uz nastavak liječenja Rapamuneom te se stoga za njih ne preporučuje ovaj protokol liječenja.

U obje skupine, preživljenje presatka i bolesnika bilo je slično nakon 12, 24 i 36 mjeseci. Nakon 48 mjeseci opažena je statistički značajna razlika u preživljenju presatka u korist skupine liječene Rapamuneom nakon uklanjanja ciklosporina u usporedbi sa skupinom liječenom Rapamuneom i

ciklosporinom (uključujući i isključujući bolesnike izgubljene iz praćenja). U razdoblju do 12 mjeseci nakon randomizacije opažena je značajno veća stopa odbacivanja dokazana prvom biopsijom u skupini kojoj je uklonjen ciklosporin u usporedbi sa skupinom koja je nastavila liječenje ciklosporinom (9,8% nasuprot 4,2%). Nakon toga vremena, razlika između skupina više nije bila značajna.

Srednja vrijednost izračunate brzine glomerularne filtracije (GFR) nakon 12, 24, 36, 48 i 60 mjeseci bila je značajno veća u bolesnika koji su primali Rapamune nakon isključenja ciklosporina nego u skupini onih koji su primali Rapamune i ciklosporin. Na temelju analize podataka nakon 36 mjeseci i kasnije, koja je pokazala sve veću razliku u preživljenju presatka i funkciji bubrega, kao i značajno niži krvni tlak u skupini kojoj je isključen ciklosporin, odlučeno je da skupina bolesnika liječenih Rapamuneom i ciklosporinom prekine ispitivanje. Do 60 mjeseci, incidencija zloćudnih bolesti (s izuzetkom kožnih) bila je značajno veća u skupini koja je nastavila uzimati ciklosporin, u usporedbi sa skupinom kojoj je ukinut (8,4% nasuprot 3,8%). Medijan vremena do prve pojave karcinoma kože bio je značajno odgođen za tu skupinu.

Sigurnost i djelotvornost prebacivanja s inhibitora kalcineurina na Rapamune u bolesnika koji održavaju presadak bubrega (6-120 mjeseci nakon presađivanja) procijenjena je u randomiziranom,

multicentričnom, kontroliranom ispitivanju u kojem su ispitanici podijeljeni u skupine prema izračunatoj početnoj vrijednosti brzine glomerularne filtracije (20-40 ml/min nasuprot >40 ml/min). Istodobno primijenjeni imunosupresivni lijekovi uključivali su mikofenolat mofetil, azatioprin i kortikosteroide. Uključivanje bolesnika u skupinu s početnom brzinom glomerularne filtracije manjom od 40 ml/min prekinuto je zbog neravnoteže u učestalosti nuspojava (vidjeti dio 4.8).

Funkcija bubrega u skupini bolesnika s izračunatom početnom vrijednošću brzine glomerularne filtracije većom od 40 ml/min općenito se nije poboljšala. Stope akutnog odbacivanja, gubitka presatka i smrti bile su slične nakon 1 i 2 godine. Nuspojave proizašle iz liječenja bile su češće tijekom prvih 6 mjeseci nakon prebacivanja na Rapamune. Nakon 24 mjeseca, u skupini s izračunatom početnom brzinom glomerularne filtracije većom od 40 ml/min, srednje vrijednosti i medijan omjera proteina u urinu i kreatinina bile su značajno veće u skupini prebačenoj na Rapamune u usporedbi sa skupinom u kojoj je nastavljeno liječenje inhibitorima kalcineurina (vidjeti dio 4.4). Također je prijavljena i novonastala nefroza (nefrotski sindrom) (vidjeti dio 4.8).

Nakon 2 godine stopa zloćudnih bolesti kože, isključujući melanom, bila je značajno niža u skupini prebačenoj na Rapamune u usporedbi sa skupinom u kojoj je nastavljeno liječenje inhibitorima kalcineurina (1,8% i 6,9%). U podskupini ispitanika s početnom brzinom glomerularne filtracije većom od 40 ml/min i normalnim izlučivanjem proteina u urinu, brzina glomerularne filtracije izračunata nakon 1 i 2 godine bila je veća u bolesnika koji su prebačeni na Rapamune u odnosu na odgovarajuću podskupinu bolesnika koji su nastavili liječenje inhibitorima kalcineurina. Stope akutnog odbacivanja, gubitka presatka i smrti bile su slične, ali je izlučivanje proteina u urinu bilo povećano u bolesnika u ovoj podskupini koji su liječeni Rapamuneom.

Dva multicentrična klinička ispitivanja pokazala su da bolesnici s de novo presatkom bubrega liječeni sirolimusom, mikofenolat mofetilom, kortikosteroidima i antagonistom IL-2 receptora imaju značajno veće stope akutnog odbacivanja i brojčano značajno veći postotak smrtnosti u usporedbi s bolesnicima liječenima inhibitorima kalcineurina, mikofenolat mofetilom, kortikosteroidima i antagonistom IL-2 receptora (vidjeti dio 4.4). Funkcija bubrega nije bila bolja u skupinama de novo liječenima Rapamuneom bez inhibitora kalcineurina. U jednom od ispitivanja primijenjen je skraćeni protokol doziranja daklizumaba.

U otvorenom, randomiziranom, usporednom, multicentričnom ispitivanju u kojemu su bolesnici s presatkom bubrega prebačeni s takrolimusa na sirolimus 3 do 5 mjeseci nakon transplantacije ili su ostali na takrolimusu, nije bilo značajne razlike u bubrežnoj funkciji za 2 godine. Bilo je više štetnih događaja (99,2% naspram 91,1%, p=0,002*) i prestanaka liječenja zbog štetnih događaja (26,7% naspram 4,1%, p<0.001*) u skupini koja je prebačena na sirolimus u usporedbi sa skupinom koja je liječena takrolimusom. Incidencija biopsije potvrdila je da je akutno odbacivanje bilo više (p = 0,020*) u bolesnika u skupini koja je primala sirolimus (11, 8,4%) u usporedbi sa skupinom liječenom takrolimusom (2, 1,6%) kroz dvije godine; većina odbacivanja bila je blagog intenziteta (8 od 9 [89%] BCAR posredovan T-stanicama, 2 od 4 [50%] protutijelima posredovan BCAR) u skupini sa sirolimusom. Bolesnici koji su imali i protutijelima posredovano odbacivanje i T-stanicama posredovano odbacivanje na istom bioptatu bili su uračunati po jedanput u svaku kategoriju. Više onih koji su prebačeni na sirolimus razvilo je novi nastup diabetesa mellitusa definiran kao 30-dnevna ili dulja neprekidna ili najmanje 25-dnevna neprekidna (bez pauze) primjena bilo koje antidijabetičke terapije nakon randomizacije, s glukozom natašte ≥126 mg/dl ili glukozom mjerenom tijekom dana (bez 8-satnog neuzimanja hrane) od ≥200 mg/dl nakon randomizacije (18,3% naspram 5,6%, p=0.025*). Niža incidencija karcinoma pločastih stanica kože uočena je u skupini koja je primala sirolimus (0% naspram 4,9%). *Napomena: p-vrijednosti nisu kontrolirane za multipla testiranja.

U randomiziranom, usporednom procjenjivanju ramiprila u odnosu na placebo za prevenciju proteinurije u bolesnika s presađenim bubregom koji su prešli s inhibitora kalcineurina na sirolimus, primijećena je razlika u broju bolesnika s BCAR tijekom 52 tjedna [13 (9,5%) u usporedbi s 5 (3,2%); p = 0,073]. Bolesnici koji su započeli s ramiprilom 10 mg imali su veću stopu BCAR-a (15%) u usporedbi s bolesnicima koju su započeli s ramiprilom 5 mg (5%). Većina odbacivanja dogodila se unutar prvih šest mjeseci nakon prelaska i bila su manje teška; tijekom ispitivanja nisu prijavljeni gubitci presadaka (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Rapamune je procijenjen u kontroliranom kliničkom ispitivanju u trajanju od 36 mjeseci koje je uključivalo bolesnike s presađenim bubregom mlađe od 18 godina s povišenim imunološkim rizikom, što je definirano kao anamneza jedne ili više epizoda akutnog odbacivanja presatka i/ili prisutnost kronične nefropatije presatka potvrđene biopsijom. Ispitanici su primali Rapamune (ciljna koncentracija sirolimusa od 5 do 15 ng/ml) u kombinaciji s inhibitorom kalcineurina i kortikosteroidima ili su primali imunosupresivnu terapiju inhibitorom kalcineurina bez Rapamunea. Skupina s Rapamuneom nije postigla bolje rezultate od kontrolne skupine obzirom na prvi nastup akutnog odbacivanja potvrđenog biopsijom, gubitak presatka ili smrt. U svakoj je skupini zabilježen po jedan smrtni slučaj. Primjena Rapamunea u kombinaciji s inhibitorima kalcineurina i kortikosteroidima bila je povezana s povećanim rizikom pogoršanja funkcije bubrega, poremećajima lipida u serumu (uključujući, ali ne isključivo ograničeno na povišenu razinu triglicerida i ukupnog kolesterola u serumu) te infekcijama mokraćnog sustava (vidjeti dio 4.8).

Neprihvatljivo visoka učestalost posttransplantacijskog limfoproliferativnog poremećaja opažena je u pedijatrijskom kliničkom ispitivanju u transplantiranih bolesnika gdje je djeci i adolescentima davana puna doza Rapamunea usporedno s punom dozom inhibitora kalcineurina s basiliksimabom i kortikosteroidima (vidjeti dio 4.8).

U retrospektivnom pregledu jetrene veno-okluzivne bolesti u bolesnika u kojih je napravljena mijeloablativna transplantacija matičnih stanica primjenom ciklofosfamida i zračenjem cijelog tijela, povećana incidencija jetrene veno-okluzivne bolesti uočena je u bolesnika liječenih Rapamuneom, posebno u onih u kojih je istodobno primijenjen i metotreksat.

5.2Farmakokinetička svojstva

Oralna otopina

Nakon primjene Rapamune oralne otopine, sirolimus se brzo apsorbira i postiže vršnu koncentraciju za 1 sat u zdravih osoba koje su primile jednokratnu dozu, odnosno 2 sata u bolesnika sa stabilnim alopresadcima bubrega koji su primili višekratne doze. Sistemska raspoloživost sirolimusa u kombinaciji s istodobno primijenjenim ciklosporinom (Sandimune) iznosi približno 14%. Nakon opetovane primjene prosječna koncentracija sirolimusa u krvi poveća se otprilike 3 puta. Poluvijek eliminacije u bolesnika sa stabilnim presatkom bubrega nakon višekratnih oralnih doza iznosio je 62 16h. Međutim, efektivni poluvijek je kraći i srednja vrijednost koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže bila je postignuta nakon 5 do 7 dana. Omjer u krvi prema plazmi (B/P) od 36 ukazuje na to da sirolimus u značajnoj mjeri ulazi i u stanične elemente krvi.

Sirolimus je supstrat kako za citokrom P450 IIIA4 (CYP3A4), tako i za P-glikoprotein. Sirolimus se opsežno metabolizira O-demetilacijom i/ili hidroksilacijom. U punoj krvi je moguće identificirati sedam glavnih metabolita, uključujući hidroksil, demetil i hidroksidemetil. Sirolimus je glavna komponenta u punoj ljudskoj krvi i pridonosi više od 90% imunosupresivnom djelovanju. Nakon jednokratne doze od [14C] sirolimusa u zdravih dobrovoljaca, veći dio (91,1%) radioaktivnosti pronađen je u stolici, a tek je u manjoj količini (2,2%) izlučen u urinu.

Klinička ispitivanja Rapamunea nisu uključila dovoljan broj bolesnika starijih od 65 godina života te stoga nije moguće odrediti bi li oni drugačije odgovorili na terapiju od mlađih bolesnika. Podaci o najnižoj koncentraciji sirolimusa u 35 bolesnika s presatkom bubrega starijih od 65 godina života bili su slični onima u odrasle populacije (n = 822) u dobi od 18 do 65 godina života.

U dijaliziranih pedijatrijskih bolesnika (smanjena brzina glomerularne filtracije za 30% do 50%) unutar dobnog raspona od 5 do 11 godina i od 12 do 18 godina, prosječni CL/F normiran prema srednjoj vrijednosti tjelesne težine bio je veći u mlađih pedijatrijskih bolesnika (580 ml/h/kg) nego u starijih pedijatrijskih bolesnika (450 ml/h/kg) u usporedbi s odraslima (287 ml/h/kg). Postojala je značajna individualna varijabilnost unutar dobnih skupina.

Koncentracije sirolimusa određivane su u ispitivanjima s kontrolom koncentracije u pedijatrijskih bolesnika s presađenim bubregom, koji su također primali ciklosporin i kortikosteroide. Ciljna vrijednost najniže koncentracije iznosila je 10-20 ng/ml. U stanju dinamičke ravnoteže 8 djece u dobi 6-11 godina primilo je srednju vrijednost SD doze od 1,75 0,71 mg/dan (0,064 0,018 mg/kg, 1,65 0,43 mg/m2), dok je 14 adolescenata u dobi 12-18 godina primilo srednju vrijednost SD doze od 2,79 1,25 mg/dan (0,053 0,0150 mg/kg, 1,86 0,61 mg/m2). Mlađa djeca imala su povišeni CL/F normaliziran prema težini (214 ml/h/kg) u usporedbi adolescentima (136 ml/h/kg). Ovi podaci upućuju na to da mlađa djeca vjerojatno zahtijevaju veće doze prilagođene tjelesnoj težini u usporedbi s adolescentima i odraslim osobama kako bi postigla slične ciljne koncentracije. Međutim, razvoj ovakvih konkretnih preporuka o doziranju u djece nije moguć bez potvrde na temelju dodatnih podataka.

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pughova klasifikacija A ili B) srednje vrijednosti AUC sirolimusa i t1/2 su bile povećane za 61%, odnosno za 43%, dok je CL/F bio smanjen za 33% u usporedbi s normalnim zdravim osobama. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child – Pughova klasifikacija C) srednja vrijednost za AUC sirolimusa bila je povećana 210%, t1/2 je bio povećan 170%, a CL/F je bio smanjen za 67% u usporedbi s zdravim pojedincima. Dulji poluvijekovi uočeni u bolesnika s oštećenjem jetre odgađaju postizanje stanja dinamičke ravnoteže.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Farmakokinetika sirolimusa bila je slična u različitim populacijama s funkcijom bubrega u rasponu od normalne do odsutne (bolesnika na dijalizi).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nuspojave koje nisu opažene u kliničkim ispitivanjima, ali su viđene u životinja izloženih koncentracijama sličnim onima koje se primjenjuju u kliničkoj praksi te mogu biti za kliničku primjenu uključivale su: pojavu vakuola u stanicama otočića gušterače, testikularnu tubularnu degeneraciju, gastrointestinalne ulceracije, prijelome kostiju i kaluse, hepatalnu hematopoezu i pulmonalnu fosfolipidozu.

Sirolimus nije bio mutagen u pokusima in vitro bakterijske reverzibilne mutacije, pokusu sa kromosomalnom aberacijom stanica jajnika kineskog zamorca, pokusu s anterogradnom mutacijom stanica limfoma miša ili u in vivo pokusu s mikronukleusom miša.

Ispitivanja karcinogenosti provedena u miševa i štakora pokazala su porast incidencije limfoma (mužjaci i ženke miševa), hepatocelularnog adenoma i karcinoma (mužjaci miševa) te granulocitne leukemije (ženke miševa). Poznato je da se zloćudne bolesti (limfomi) mogu javiti kao posljedica kronične primjene imunosupresivnih lijekova te su u rijetkim slučajevima opisane u bolesnika. U miševa je bio povećan broj kroničnih ulceroznih lezija kože. Promjene mogu biti povezane s kroničnom imunosupresijom. Pojava testikularnih adenoma intersticijskih stanica u štakora vrlo vjerojatno upućuje na utjecaj ovisan o vrsti, na koncentracije luteinizirajućeg hormona i obično se smatra da je od ograničene kliničke važnosti.

U ispitivanjima reprodukcijske toksičnosti opažena je smanjena plodnost mužjaka štakora. Opisano je djelomično reverzibilno smanjenje broja spermija u ispitivanju na štakorima u trajanju od 13 tjedana. Smanjenje težine testisa i/ili histološke lezije (npr. tubularna atrofija i tubularne gigantske stanice) opaženi su u ispitivanjima na štakorima i majmunima. U štakora je sirolimus uzrokovao embrio/fetotoksičnost koja se manifestirala mortalitetom i smanjenom fetalnom težinom (s povezanim zastojima okoštavanja kostura) (vidjeti dio 4.6).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

polisorbat 80 (E433)

fosal 50 PG (fosfatidilkolin, propilenglikol, mono- i digliceridi, etanol, masne kiseline soje i askorbilpalmitat).

6.2Inkompatibilnosti

Rapamune se ne smije razrjeđivati u soku od grejpa ili nekoj drugoj tekućini, nego samo u vodi ili soku od naranče (vidjeti dio 6.6).

Rapamune oralna otopina sadrži polisorbat-80, za koji se zna da povećava brzinu ekstrakcije di-(2-etilheksil)ftalata (DEHP) iz polivinilklorida (PVC). Važno je pridržavati se uputa da se Rapamune oralna otopina mora popiti odjednom kad se za razrjeđivanje i/ili primjenu koristi plastični spremnik (vidjeti dio 6.6).

6.3Rok valjanosti

3 godine.

30 dana nakon otvaranja boce.

24 sata u dozirnoj štrcaljki (na sobnoj temperaturi, ali koja ne prelazi 25 C).

Nakon razrjeđivanja (vidjeti dio 6.6), pripravak se mora odmah primijeniti.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (od 2 C - 8 C).

Čuvati u originalnoj boci radi zaštite od svjetlosti.

Po potrebi, bolesnik može čuvati boce na sobnoj temperaturi do 25 C tijekom kratkog razdoblja (24 sata).

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Jedno pakiranje sadrži: jednu bocu (smeđe staklo) koja sadrži 60 ml otopine Rapamune, jedan nastavak za štrcaljku, 30 dozirnih štrcaljki (smeđi polipropilen) i jednu kutiju za nošenje štrcaljki.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Upute za uporabu i rukovanje:

Da bi se izvukla propisana količina Rapamunea iz boce potrebno je upotrijebiti dozirnu štrcaljku. Ispraznite ispravnu količinu Rapamunea iz štrcaljke u spremnik koji smije biti samo od stakla ili plastike i sadrži najmanje 60 ml vode ili soka od naranče. Za razrjeđivanje se ne smiju koristiti nikakve druge tekućine, što uključuje i sok od grejpa. Žustro promiješajte i odmah popijte. Ponovno napunite spremnik dodatnim volumenom (najmanje 120 ml) vode ili soka od naranče, žustro promiješajte i odmah popijte.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/01/171/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 13. ožujka 2001.

Datum zadnje obnove: 13. ožujka 2011.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Rapamune 0,5 mg obložene tablete

Rapamune 1 mg obložene tablete

Rapamune 2 mg obložene tablete

2. KVALITATITIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Rapamune 0,5 mg obložene tablete

Jedna obložena tableta sadrži 0,5 mg sirolimusa.

Rapamune 1 mg obložene tablete

Jedna obložena tableta sadrži 1 mg sirolimusa.

Rapamune 2 mg obložene tablete

Jedna obložena tableta sadrži 2 mg sirolimusa.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Rapamune 0,5 mg obložene tablete

Jedna tableta sadrži 86,4 mg laktoze hidrata i 215,7 mg saharoze.

Rapamune 1 mg obložene tablete

Jedna tableta sadrži 86,4 mg laktoze hidrata i 215,8 mg saharoze.

Rapamune 2 mg obložene tablete

Jedna tableta sadrži 86,4 mg laktoze hidrata i 214,4 mg saharoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Obložena tableta (tableta).

Rapamune 0,5 mg obložene tablete

Obložena tableta bež boje, trokutastog oblika s oznakom „RAPAMUNE 0,5 mg“ s jedne strane.

Rapamune 1 mg obložene tablete

Obložena tableta bijele boje, trokutastog oblika s oznakom „RAPAMUNE 1 mg“ s jedne strane.

Rapamune 2 mg obložene tablete

Obložena tableta žute do bež boje, trokutastog oblika s oznakom „RAPAMUNE 2 mg“ s jedne strane.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Rapamune je indiciran za profilaksu odbacivanja organa u odraslih bolesnika s niskim do umjerenim imunološkim rizikom odbacivanja nakon presađivanja bubrega. Preporučuje se prvih 2 do 3 mjeseca Rapamune primjenjivati u kombinaciji s mikroemulzijom ciklosporina i kortikosteroidima. Liječenje Rapamuneom može se nastaviti kao terapija održavanja s kortikosteroidima, samo ako je moguće postupno ukinuti mikroemulziju ciklosporina (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti i voditi odgovarajuće obučen specijalist u području transplantacijske medicine.

Doziranje

Početna terapija (2 do 3 mjeseca nakon transplantacije)

Uobičajeni režim doziranja Rapamunea je jednokratna udarna oralna doza od 6 mg, koja se mora primijeniti što je ranije moguće nakon transplantacije, nakon čega slijedi 2 mg jedanput dnevno dok rezultati terapijskog praćenja lijeka ne postanu dostupni (vidjeti Terapijsko praćenje lijeka i prilagodba doze). Doza Rapamunea se potom mora prilagoditi pojedinom bolesniku tako da se dobiju najniže terapijske koncentracije lijeka u punoj krvi od 4 do 12 ng/ml (kromatografska metoda). Terapija Rapamuneom mora se optimizirati postupnim smanjivanjem doze steroida i mikroemulzije ciklosporina. Preporučeni raspon najniže koncentracije ciklosporina tijekom prva 2-3 mjeseca nakon transplantacije iznosi 150 - 400 ng/ml (monoklonsko određivanje ili ekvivalentna tehnika) (vidjeti dio 4.5).

Kako bi se smanjile promjene koncentracije u krvi, Rapamune se mora uzimati uvijek u isto vrijeme u odnosu na ciklosporin, i to 4 sata nakon doze ciklosporina te uvijek na isti način – ili s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

Terapija održavanja

Ciklosporin se mora postupno ukinuti tijekom 4 do 8 tjedana, a doza Rapamunea prilagoditi tako da najniža terapijska koncentracija lijeka u krvi bude od 12 do 20 ng/ml (kromatografska metoda; vidjeti Terapijsko praćenje lijeka i prilagodba doze). Rapamune se mora davati s kortikosteroidima. U bolesnika u kojih ukidanje ciklosporina nije bilo uspješno ili izvedivo, kombinaciju ciklosporina i Rapamunea ne smije se nastaviti duže od 3 mjeseca nakon transplantacije. U takvih bolesnika mora se prekinuti liječenje Rapamuneom, kada je to klinički pogodno, te započeti zamjenski imunosupresivni protokol.

Terapijsko praćenje lijeka i prilagodba doze

Koncentraciju sirolimusa u punoj krvi mora se pažljivo pratiti u sljedećih skupina:

(1)u bolesnika s oštećenjem jetre

(2)prilikom istodobne primjene induktora ili inhibitora CYP3A4 i nakon njihovog ukidanja (vidjeti dio 4.5); i/ili

(3)ako je doziranje ciklosporina značajno smanjeno ili je davanje prekinuto, budući da je u ove skupine najvjerojatnije potrebno posebno prilagoditi doziranje.

Terapijsko praćenje lijeka ne smije biti jedini temelj za prilagodbu terapije sirolimusom. Mora se obratiti posebna pažnja na kliničke znakove i simptome, nalaze biopsije tkiva te laboratorijske parametre.

Većina bolesnika koji su primili 2 mg Rapamunea, 4 sata nakon ciklosporina imala je najnižu koncentraciju sirolimusa u krvi unutar ciljnog raspona od 4 do12 ng/ml (izraženo u vrijednostima kromatografske metode). Optimalna terapija zahtijeva praćenje terapijske koncentracije lijeka u svih bolesnika.

U najboljem slučaju, prilagodbe doza Rapamunea moraju se temeljiti na više od jednog određivanja najnižih koncentracija lijeka dobivenih više od 5 dana nakon prethodne promjene doziranja.

Bolesnici se mogu prebaciti s oralne otopine Rapamunea na formulaciju u obliku tableta na temelju odnosa miligram za miligram. Preporučuje se određivanje najniže koncentracije lijeka u krvi 1 ili

2 tjedna nakon promjene formulacije ili jačine tablete radi potvrde da se najniža koncentracija lijeka nalazi unutar preporučenog ciljnog raspona.

Nakon prekida terapije ciklosporinom preporučuje se postići ciljani raspon najnižih koncentracija između 12 i 20 ng/ml (kromatografska metoda). Ciklosporin inhibira metabolizam sirolimusa pa će se posljedično tome razine sirolimusa sniziti nakon prekida terapije ciklosporinom, osim ako se doza sirolimusa ne povisi. U prosjeku bi doza sirolimusa trebala biti 4 puta viša kako bi se uračunala odsutnost farmakokinetičke interakcije (dvostruko povećanje) i povećana potreba za imunosupresivom u odsutnosti ciklosporina (dvostruko povećanje). Brzina kojom se povećava doza sirolimusa mora odgovarati brzini eliminacije ciklosporina.

Ako je potrebna daljnja prilagodba ili daljnje prilagodbe doze za vrijeme terapije održavanja (nakon prekida davanja ciklosporina), u većine se bolesnika ove prilagodbe mogu temeljiti na jednostavnoj jednadžbi: nova doza Rapamunea = trenutna doza x (ciljna koncentracija/trenutna koncentracija). U obzir dolazi udarna doza uz novu dozu održavanja ako je potrebno značajno povećati najnižu koncentraciju sirolimusa: udarna doza Rapamunea = 3 x (nova doza održavanja – trenutna doza održavanja). Maksimalna doza Rapamunea koja se daje tijekom jednog dana ne smije biti veća od 40 mg. Ako je procijenjena dnevna doza veća od 40 mg zbog dodavanja udarne doze, udarnu dozu treba dati tijekom 2 dana. Najniže koncentracije sirolimusa moraju se pratiti najmanje 3 do 4 dana nakon udarne(ih) doze(a).

Preporučeni raspon 24-satnih najnižih koncentracija sirolimusa temelji se na kromatografskim metodama. U upotrebi je nekoliko metoda testiranja za određivanje koncentracije sirolimusa u punoj krvi. Trenutno se u kliničkoj praksi koncentracija sirolimusa u punoj krvi određuje kako kromatografskom, tako i metodom imunotesta. Vrijednosti koncentracije dobivene ovim dvjema različitim metodama ne mogu se međusobno uspoređivati. Sve koncentracije sirolimusa koje se navode u ovom Sažetku opisa svojstava lijeka mjerene su kromatografskom metodom ili su pretvorene u ekvivalentne vrijednosti kromatografske metode. Prilagodbu ciljanom rasponu treba vršiti sukladno korištenoj metodi određivanja najniže koncentracije sirolimusa. Budući da rezultati ovise o metodi i laboratoriju i da se rezultati mogu mijenjati tijekom vremena, prilagodba doze ciljnom terapijskom rasponu mora biti učinjena uz detaljno poznavanje specifičnosti metode koja je upotrijebljena. Odgovorni predstavnici područnog laboratorija moraju stoga stalno obavještavati liječnike o korištenim metodama određivanja koncentracije sirolimusa.

Posebne populacije

Populacija crne rase

Ograničeni podaci ukazuju na to da primatelji presatka bubrega koji su crne rase (uglavnom Afroamerikanci) trebaju više doze sirolimusa i više najniže koncentracije lijeka za postizanje iste djelotvornosti kao u bolesnika koji nisu crne rase. Trenutno su podaci o djelotvornosti i sigurnosti previše ograničeni da bi se mogle dati posebne preporuke za primjenu sirolimusa u primatelja crne rase.

Starije osobe

Nije uključen dovoljan broj bolesnika starijih od 65 godina u klinička ispitivanja s oralnom otopinom Rapamunea da bi bilo moguće odrediti hoće li oni odgovoriti drugačije od mlađih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Klirens sirolimusa može biti smanjen u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Bolesnicima s teškim oštećenjem jetre preporučuje se smanjiti dozu održavanja Rapamunea na otprilike polovicu.

Preporučuje se pažljivo pratiti najnižu koncentraciju sirolimusa u punoj krvi u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre (vidjeti Terapijsko praćenje lijeka i prilagodba doze). Nije potrebno prilagođavati udarnu dozu Rapamunea.

U bolesnika s ozbiljnim oštećenjem jetre praćenje se mora provoditi svakih 5 do 7 dana nakon prilagodbe doze ili primjene udarne doze sve dok 3 uzastopna mjerenja najniže koncentracije lijeka ne pokažu stabilne koncentracije sirolimusa, jer se u njih zbog produženog poluvijeka kasnije postiže stanje dinamičke ravnoteže.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Rapamune u djece i adolescenata starosti ispod 18 godina nisu ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Rapamune je namijenjen isključivo za peroralnu primjenu.

Ne preporučuje se drobljenje, žvakanje ili lomljenje tableta, budući da za takve tablete nije određena bioraspoloživost.

Kako bi se promjene koncentracije lijeka svele na najmanju moguću mjeru, Rapamune se mora dosljedno uzimati ili s hranom ili bez nje.

Mora se izbjegavati sok od grejpa (vidjeti dio 4.5).

Ne smiju se uzimati višestruke doza tableta od 0,5 mg kako bi se nadomjestila doza od 1 mg ili druge doze (vidjeti dio 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Rapamune nije odgovarajuće ispitan u bolesnika s visokim imunološkim rizikom te se stoga ne preporučuje u te skupine bolesnika (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika s odgođenom funkcijom presatka, sirolimus može odgoditi oporavak funkcije bubrega.

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktične/anafilaktoidne reakcije, angioedem, eksfolijativni dermatitis i hipersenzitivni vaskulitis povezane su s primjenom sirolimusa (vidjeti dio 4.8).

Istodobno liječenje

Imunosupresivi

U kliničkim se ispitivanjima sirolimus istodobno primjenjivao sa slijedećim lijekovima: takrolimus, ciklosporin, azatioprin, mikofenolat mofetil, kortikosteroidi i citotoksična protutijela. Sirolimus nije opsežnije ispitivan u kombinaciji s drugim imunosupresivnim lijekovima.

Tijekom istodobne primjene Rapamunea i ciklosporina mora se pratiti funkcija bubrega. U bolesnika s povišenom razinom kreatinina u serumu, potrebno je razmotriti odgovarajuću prilagodbu protokola imunosupresije. Potreban je oprez kad se istodobno primjenjuju drugi lijekovi za koje je poznato da imaju štetan učinak na funkciju bubrega.

Bolesnici liječeni ciklosporinom i Rapamuneom dulje od 3 mjeseca imali su višu razinu kreatinina u serumu i nižu izračunatu brzinu glomerularne filtracije nego bolesnici liječeni ciklosporinom i kontrolni bolesnici koji su primali placebo ili azatioprin. Bolesnici u kojih je uspješno ukinut ciklosporin imali su nižu razinu kreatinina u serumu i višu izračunatu brzinu glomerularne filtracije, kao i nižu incidenciju zloćudnih bolesti nego bolesnici koji su nastavili primati ciklosporin. Ne preporučuje se nastaviti istodobnu primjenu ciklosporina i Rapamunea kao terapije održavanja.

Na temelju podataka iz kasnijih ispitivanja, primjena Rapamunea, mikofenolat mofetila i kortikosteroida u kombinaciji s indukcijom protutijela za IL-2 receptor (IL2R Ab) ne preporučuje se u kontekstu de novo transplantacije bubrega (vidjeti dio 5.1).

Preporučuje se povremena kvantitativna kontrola izlučivanja proteina u urinu. U ispitivanju u kojem se procjenjivao prelazak s inhibitora kalcineurina na Rapamune u bolesnika koji održavaju presadak bubrega, često je opaženo povećano izlučivanje proteina u urinu 6 do 24 mjeseci poslije prelaska na Rapamune (vidjeti dio 5.1). Novonastala nefroza (nefrotski sindrom) također je opisana u 2% bolesnika u tom ispitivanju (vidjeti dio 4.8). Na temelju podataka iz otvorenog randomiziranog ispitivanja, prelazak s kalcineurinskog inhibitora takrolimusa na Rapamune u bolesnika koji održavaju presadak bubrega bio je povezan s nepovoljnim sigurnosnim profilom, bez postizanja koristi u smislu djelotvornosti, te se stoga ne može preporučiti za primjenu (vidjeti dio 5.1). Sigurnost i djelotvornost prelaska s inhibitora kalcineurina na Rapamune u bolesnika koji održavaju presadak bubrega nisu ustanovljene.

Istodobna primjena Rapamunea s inhibitorom kalcineurina može povećati rizik od nastanka hemolitičko-uremijskog sindroma, trombotične trombocitopenične purpure i trombotske mikroangiopatije (HUS/TTP/TMA) koji su izazvani inhibitorom kalcineurina.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze

U kliničkim se ispitivanjima istodobna primjena Rapamunea i inhibitora HMG-CoA reduktaze i/ili fibrata dobro podnosila. Tijekom terapije Rapamuneom s ciklosporinom A ili bez njega, mora se pratiti bolesnike zbog povišenih lipida u serumu, a bolesnike koji primaju inhibitor HMG-CoA reduktaze i/ili fibrat mora se pratiti zbog mogućeg razvoja rabdomiolize i drugih nuspojava koje su opisane u Sažetku opisa svojstava lijeka navedenih lijekova.

Izoenzimi citokroma P450

Ne preporučuje se istodobna primjena sirolimusa s jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (kao što su ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ili klaritromicin) ili induktorima enzima CYP3A4 (kao što su rifampicin, rifabutin) (vidjeti dio 4.5).

Angioedem

Istodobna primjena Rapamunea i inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE inhibitora) rezultirala je reakcijama tipa angioneurotskog edema. Povišene razine sirolimusa, primjerice zbog interakcije sa snažnim inhibitorima CYP3A4, (sa ili bez istodobnih ACE inhibitora) također mogu potencirati angioedem (vidjeti dio 4.5). U određenim se slučajevima angioedem povukao nakon prekida ili smanjenja doze Rapamunea.

Povećane stope akutnog odbacivanja potvrđenog biopsijom (BCAR, engl. biopsy confirmed acute rejection) primijećene su tijekom istodobne primjene sirolimusa s ACE inhibitorima (vidjeti dio 5.1). Bolesnike koji primaju sirolimus treba pozorno pratiti ako istodobno uzimaju ACE inhibitore.

Cijepljenje

Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje. Tijekom liječenja imunosupresivima, uključujući i Rapamune, cijepljenje može imati oslabljeni učinak. Mora se izbjegavati primjena živih cjepiva tijekom liječenja Rapamuneom.

Zloćudna bolest

Povećana sklonost infekcijama i mogući razvoj limfoma i drugih zloćudnih bolesti, posebice kože, mogu biti posljedica imunosupresije (vidjeti dio 4.8). Potrebno je ograničiti izlaganje sunčevom svjetlu kao i ultraljubičastom (UV) zračenju nošenjem zaštitne odjeće i upotrebom sredstava za sunčanje s visokim faktorom zaštite, kao što je uobičajeno u bolesnika s povećanim rizikom od raka kože.

Infekcije

Pretjerana supresija imunološkog sustava također može povećati sklonost infekcijama, uključujući oportunističke infekcije (bakterijama, gljivicama, virusima i protozoama), infekcije sa smrtnim ishodom i sepsu.

Navedena stanja uključuju nefropatiju povezanu s BK virusom i progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) povezanu s JC virusom. Ove su infekcije često povezane s visokim ukupnim opterećenjem imunosupresivima te mogu dovesti do ozbiljnih ili smrtonosnih stanja o kojima liječnici moraju voditi računa pri razmatranju diferencijalne dijagnoze u imunosuprimiranih bolesnika s pogoršanjem funkcije bubrega ili neurološkim simptomima.

Opisani su slučajevi pneumonije uzrokovane Pneumocystis carinii u bolesnika koji nisu primali antimikrobnu profilaksu. Stoga se, tijekom prvih 12 mjeseci nakon transplantacije, mora primjenjivati antimikrobna profilaksa za pneumoniju uzrokovanu Pneumocystis carinii.

Preporučuje se profilaksa infekcije citomegalovirusom (CMV) tijekom 3 mjeseca nakon transplantacije, posebice u bolesnika s povećanim rizikom od CMV infekcije.

Oštećenje jetre

U bolesnika s oštećenjem jetre preporučuje se pažljivo praćenje najniže koncentracije sirolimusa u punoj krvi. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze održavanja na jednu polovicu na temelju smanjenog klirensa (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Budući da je u tih bolesnika produžen poluvijek, terapijsko praćenje lijeka nakon udarne doze ili promjene doze mora se provoditi kroz duže vrijeme sve dok se ne postignu stabilne koncentracije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici s presadcima pluća i jetre

U bolesnika s presađenom jetrom ili plućima sigurnost i djelotvornost Rapamunea kao imunosupresivne terapije nije ustanovljena te se stoga takva primjena ne preporučuje.

U dva klinička ispitivanja u bolesnika s de novo presađenom jetrom, primjena sirolimusa zajedno s ciklosporinom ili takrolimusom bila je povezana s porastom tromboze hepatičke arterije, što je najčešće dovodilo do gubitka presatka ili smrti.

Kliničko ispitivanje u bolesnika s presađenom jetrom koji su bili liječeni inhibitorom kalcineurina u trajanju od 6 do 144 mjeseca nakon transplantacije, nakon čega su bili randomizirani u skupinu kojoj je inhibitor kalcineurina zamijenjen sirolimusom i skupinu koja je nastavila liječenje inhibitorom kalcineurina, nakon 12 mjeseci ispitivanja na temelju mjerenja glomerularne filtracije prilagođene početnoj vrijednosti nije uspjelo dokazati superiornost liječenja sirolimusom (-4,45 ml/min, odnosno - 3,07 ml/min). Ispitivanje nije uspjelo dokazati ni ne-inferiornost postotka kombiniranog odbacivanja presađenog organa, nedostatka podataka o preživljenju ili smrti za skupinu bolesnika u kojoj je inhibitor kalcineurina zamijenjen sirolimusom u usporedbi sa skupinom u kojoj je nastavljena primjena inhibitora kalcineurina. Stopa smrtnosti u skupini u kojoj je inhibitor kalcineurina zamijenjen sirolimusom bila je viša nego u skupini u kojoj je nastavljena primjena inhibitora kalcineurina, iako stope nisu bile značajno različite. Stope prijevremenog prekida ispitivanja, sve nuspojave (te posebno infekcije) i akutno odbacivanje presađene jetre dokazano biopsijom nakon 12 mjeseci u skupini u

kojoj je inhibitor kalcineurina zamijenjen sirolimusom bile su znatno više u skupini koja je primala sirolimus nego u skupini u kojoj je nastavljena primjena inhibitora kalcineurina.

Opisani su slučajevi dehiscijencije anastomoze bronha, najčešće sa smrtnim ishodom, u bolesnika s de novo transplantacijom pluća, kada je sirolimus primijenjen kao dio imunosupresivne terapije.

Sustavni učinci

U bolesnika koji primaju Rapamune prijavljeno je poremećeno ili sporije zacjeljivanje rana uključujući limfokelu i dehiscijenciju rana. Prema podacima iz medicinske literature, bolesnici s indeksom tjelesne mase (BMI) većim od 30 kg/m2 mogu imati povećan rizik od nepravilnog zacjeljivanja rana.

U bolesnika koji primaju Rapamune prijavljeno je nakupljanje tekućine, uključujući periferni edem, limfedem, pleuralni izljev i perikardijalne izljeve (uključujući hemodinamski značajne izljeve u djece i odraslih).

Primjena Rapamunea u bolesnika s presađenim bubregom bila je povezana s povišenim razinama kolesterola i triglicerida u serumu, što može zahtijevati i liječenje. Bolesnike koji primaju Rapamune mora se nadzirati radi moguće hiperlipidemije uz pomoć laboratorijskih pretraga te, ako se otkrije hiperlipidemija, moraju se poduzeti odgovarajuće mjere kao što je promjena prehrane, tjelovježba i lijekovi za snižavanje lipida. U bolesnika s poznatom hiperlipidemijom od ranije mora se procijeniti omjer rizika i koristi prije započinjanja imunosupresijskog protokola, uključujući Rapamune. Slično tome, potrebno je ponovno razmotriti omjer rizika i koristi od nastavka terapije Rapamuneom u bolesnika s teškom refraktornom hiperlipidemijom.

Saharoza i laktoza

Saharoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze- galaktoze ili insuficijencijom saharoza-izomaltaza ne smiju uzimati ovaj lijek.

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sirolimus se opsežno metabolizira putem izoenzima CYP3A4 u stijenci crijeva i jetri. Sirolimus je također supstrat za efluksnu crpku za više lijekova, P-glikoprotein (P-gp) koji se nalazi u tankom crijevu. Stoga, tvari koje utječu na navedene proteine mogu utjecati na apsorpciju i daljnju eliminaciju sirolimusa. Inhibitori enzima CYP3A4 (kao što su ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ili klaritromicin) usporavaju metabolizam sirolimusa i povećavaju razinu sirolimusa. Induktori CYP3A4 (kao što su rifampicin ili rifabutin) pojačavaju metabolizam sirolimusa i smanjuju razinu sirolimusa. Ne preporučuje se istodobna primjena sirolimusa sa snažnim inhibitorima CYP3A4 ili induktorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.4).

Rifampicin (induktor enzima CYP3A4)

Primjena višekratnih doza rifampicina nakon jednokratne doze od 10 mg Rapamune oralne otopine smanjila je koncentraciju sirolimusa u punoj krvi. Rifampicin je povećao klirens sirolimusa za približno 5,5 puta i smanjio AUC za otprilike 82% te Cmax za 71%. Ne preporučuje se istodobna primjena sirolimusa i rifampicina (vidjeti dio 4.4).

Ketokonazol (inhibitor enzima CYP3A4)

Primjena višekratnih doza ketokonazola značajno je utjecala na brzinu i opseg apsorpcije i izloženost sirolimusu iz Rapamune oralne otopine, što je vidljivo iz porasta Cmax za 4,4 puta, tmax za 1,4 puta i AUC sirolimusa za 10,9 puta. Ne preporučuje se istodobna primjena sirolimusa i ketokonazola (vidjeti dio 4.4).

Vorikonazol (inhibitor enzima CYP3A4)

Opisano je da istodobna primjena sirolimusa (jednokratna doza od 2 mg) s višekratnim dozama peroralnog vorikonazola (400 mg svakih 12 sati tijekom 1 dana, a potom 100 mg svakih 12 sati tijekom 8 dana) u zdravih osoba dovodi do porasta Cmax sirolimusa za prosječno 7 puta, a AUC za 11 puta. Ne preporučuje se istodobna primjena sirolimusa i vorikonazola (vidjeti dio 4.4).

Diltiazem (inhibitor enzima CYP3A4)

Istodobna oralna primjena 10 mg Rapamune oralne otopine i 120 mg diltiazema značajno je utjecala na bioraspoloživost sirolimusa. Cmax sirolimusa bila je povećana 1,4 puta, tmax 1,3 puta, a AUC 1,6 puta. Sirolimus nije utjecao ni na farmakokinetiku diltiazema, niti njegovih metabolita dezacetildiltiazema i dezmetildiltiazema. Ako se primjenjuje diltiazem, mora se pratiti razina sirolimusa u krvi i prema potrebi prilagoditi dozu.

Verapamil (inhibitor enzima CYP3A4)

Primjena višekratnih doza verapamila i oralne otopine sirolimusa značajno je utjecala na brzinu i količinu apsorpcije oba lijeka. Cmax sirolimusa u krvi bila je povećana 2,3 puta, tmax 1,1 puta, a AUC 2,2 puta. Cmax i AUC verapamila u plazmi bile su povećane 1,5 puta, dok je tmax smanjen za 24%. Mora se pratiti razina sirolimusa i razmotriti prikladno smanjenje doze za oba lijeka.

Eritromicin (inhibitor enzima CYP3A4)

Primjena višekratnih doza eritromicina i oralne otopine sirolimusa značajno je povećala brzinu i količinu apsorpcije oba lijeka. Cmax sirolimusa u krvi povećana je 4,4 puta, tmax 1,4 puta, a AUC 4,2 puta. Cmax eritromicina u plazmi povećana je 1,6 puta, tmax 1,3 puta, a AUC 1,7 puta. Moraju se pratiti vrijednosti sirolimusa i razmotriti prikladno smanjenje doze oba lijeka.

Ciklosporin (supstrat enzima CYP3A4)

Ciklosporin A (CsA) značajno povisuje brzinu i količinu apsorpcije sirolimusa. Primjena sirolimusa istodobno (5 mg) te 2 sata (5 mg) odnosno 4 sata (10 mg) nakon ciklosporina A (300 mg) dovela je do porasta AUC sirolimusa za otprilike 183%, 141% odnosno 80%. Učinak ciklosporina A ogleda se i u porastu Cmax i tmax sirolimusa. Kad se davao 2 sata prije ciklosporina A, Cmax i AUC sirolimusa nisu se promijenile. Jednokratna doza sirolimusa nije utjecala na farmakokinetiku ciklosporina (mikroemulzije) u zdravih dobrovoljaca kad je davana istodobno ili u razmaku od 4 sata. Preporučuje se davati Rapamune 4 sata nakon ciklosporina (mikroemulzija).

Oralni kontraceptivi

Nije opažena klinički značajna farmakokinetička interakcija između Rapamune oralne otopine i 0,3 mg norgestrela / 0,03 mg etinilestradiola. Iako rezultati ispitivanja interakcije jednokratne doze lijeka s oralnim kontraceptivom upućuju na to da nema farmakokinetičke interakcije, ti rezultati ne

mogu isključiti mogućnost promjena u farmakokinetici koje bi mogle utjecati na djelotvornost oralnog kontraceptiva tijekom dugotrajnog liječenja Rapamuneom.

Druge moguće interakcije

Inhibitori CYP3A4 mogu smanjiti metabolizam sirolimusa i povećati koncentraciju sirolimusa u krvi. Ti inhibitori uključuju određene antimikotike (npr. klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), određene antibiotike (npr. troleandomicin, telitromicin, klaritromicin), određene inhibitore proteaze (npr. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nikardipin, bromokriptin, cimetidin i danazol.

Induktori CYP3A4 mogu povećati metabolizam sirolimusa i smanjiti koncentraciju sirolimusa u krvi [npr. gospina trava (Hypericum perforatum), antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin].

Iako sirolimus in vitro inhibira ljudski jetreni mikrosomalni citokrom P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, i CYP3A4/5, ne očekuje se da će djelatna tvar inhibirati aktivnost navedenih izoenzima in vivo, budući da su koncentracije sirolimusa potrebne za postizanje inhibicije značajno više od onih koje su opažene u bolesnika koji su primali terapijske doze Rapamunea. Inhibitori P-gp-a mogu smanjiti izbacivanje sirolimusa iz stanica crijeva i tako povećati razinu sirolimusa.

Sok od grejpa utječe na metabolizam posredovan enzimom CYP3A4 te se stoga mora izbjegavati.

Mogu se opaziti farmakokinetičke interakcije s lijekovima za regulaciju peristaltike, poput cisaprida i metoklopramida.

Nije opažena klinički značajna farmakokinetička interakcija između sirolimusa i nijedne od sljedećih tvari: aciklovir, atorvastatin, digoksin, glibenklamid, metilprednizolon, nifedipin, prednizolon i trimetoprim/sulfametoksazol.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Tijekom terapije Rapamuneom mora se koristiti učinkovita kontracepcija, kao i 12 tjedana nakon prestanka uzimanja Rapamunea (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni sirolimusa u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Rapamune se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako je to nužno potrebno. Tijekom terapije Rapamuneom mora se koristiti učinkovita kontracepcija, kao i 12 tjedana nakon prestanka uzimanja Rapamunea.

Dojenje

Nakon primjene radioizotopom označenog sirolimusa opažena je radioaktivnost u mlijeku ženki štakora za vrijeme laktacije. Nije poznato izlučuje li se sirolimus u majčino mlijeko. Zbog mogućih nuspojava u dojenčadi majki koje uzimaju sirolimus, mora se prekinuti dojenje tijekom liječenja Rapamuneom.

Plodnost

U bolesnika liječenih Rapamuneom uočeni su poremećaji parametara sperme. U većini slučajeva učinci su bili reverzibilni nakon prestanka uzimanja Rapamunea (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu poznati učinci Rapamunea na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nisu provedena ispitivanja učinaka Rapamunea na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

4.8 Nuspojave

Najčešće prijavljene nuspojave (javljaju se u >10% bolesnika) su trombocitopenija, anemija, pireksija, hipertenzija, hipokalemija, hipofosfatemija, infekcije mokraćnih puteva, hiperkolesterolemija, hiperglikemija, hipertrigliceridemija, bol u abdomenu, limfokela, periferni edem, artralgija, akne, proljev, bol, konstipacija, mučnina, glavobolja, povišena razina kreatinina u krvi, povišena razina laktat dehidrogenaze (LDH) u krvi.

Incidencija bilo koje nuspojave(a) može porasti s povišenjem najniže razine sirolimusa.

U sljedećoj tablici prikazane su nuspojave na temelju iskustva iz kliničkih ispitivanja i praćenja lijeka nakon stavljanja u promet.

Unutar skupina organskog sustava, nuspojave su prikazane po učestalosti (broj bolesnika za koje se očekuje da će imati reakciju) prema sljedećim kategorijama: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100 i <1/10); manje često ( 1/1000 i <1/100), rijetko ( 10 000 i <1/1000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane po padajućoj ozbiljnosti.

Većina bolesnika bila je na imunosupresivnom liječenju koje je uključivalo Rapamune u kombinaciji s drugim imunosupresivnim lijekovima.

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

organskih

(≥1/10)

(≥1/100 i <1/10)

(≥1/1000 i

(≥1/10 000 i

(ne može se

sustava

 

 

<1/100)

<1/1000)

procijeniti iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

Infekcije i

pneumonija,

sepsa,

kolitis

 

 

infestacije

gljivična

pijelonefritis,

uzrokovan

 

 

 

infekcija,

infekcija

Clostridium

 

 

 

virusna infekcija,

citomegaloviru-

difficile,

 

 

 

bakterijska

som,

mikobakteri-

 

 

 

infekcija,

herpes zoster

jska infekcija

 

 

 

infekcija herpes

uzrokovan

(uključujući

 

 

 

simpleks

virusom varicella

tuberkulozu),

 

 

 

virusom,

zoster

infekcija

 

 

 

infekcija

 

Epstein-

 

 

 

mokraćnog

 

Barrovim

 

 

 

sustava

 

virusom

 

 

Dobroćudne,

 

nemelanomski

limfom*,

 

neuroendokrin

zloćudne i

 

rak kože*

maligni

 

i karcinom

nespecificirane

 

 

melanom, post-

 

kože*

novotvorine

 

 

transplantacijski

 

 

(uključujući

 

 

limfoprolifera-

 

 

ciste i polipe)

 

 

tivni poremećaj

 

 

Poremećaji krvi

trombocitopenija,

hemolitičko-

pancitopenija,

 

 

i limfnog

anemija,

uremijski sindrom,

trombotična

 

 

sustava

leukopenija

neutropenija

trombocito-

 

 

 

 

 

penična purpura

 

 

Poremećaji

 

preosjetljivost

 

 

 

imunološkog

 

(uključujući

 

 

 

sustava

 

angioedem,

 

 

 

 

 

anafilaktičku i

 

 

 

 

 

anafilaktoidnu

 

 

 

 

 

reakciju)

 

 

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

organskih

(≥1/10)

(≥1/100 i <1/10)

(≥1/1000 i

(≥1/10 000 i

(ne može se

sustava

 

 

<1/100)

<1/1000)

procijeniti iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

Poremećaji

hipokalemija,

 

 

 

 

metabolizma i

hipofosfatemija,

 

 

 

 

prehrane

hiperlipidemija

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

hiperkolesterole-

 

 

 

 

 

miju),

 

 

 

 

 

hiperglikemija,

 

 

 

 

 

hipertrigliceride-

 

 

 

 

 

mija,

 

 

 

 

 

šećerna bolest

 

 

 

 

Poremećaji

glavobolja

 

 

 

sindrom

živčanog

 

 

 

 

posteriorne

sustava

 

 

 

 

reverzibilne

 

 

 

 

 

encefalopatije

Srčani

tahikardija

perikardijalni

 

 

 

poremećaji

 

izljev

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Krvožilni

hipertenzija,

venska tromboza

limfedem

 

 

poremećaji

limfokela

(uključujući

 

 

 

 

 

duboku vensku

 

 

 

 

 

trombozu)

 

 

 

Poremećaji

 

plućna embolija,

plućna

alveolarna

 

dišnog sustava,

 

pneumonitis*,

hemoragija

proteinoza

 

prsišta i

 

pleuralni izljev,

 

 

 

sredoprsja

 

epistaksa

 

 

 

Poremećaji

bol u abdomenu,

pankreatitis,

 

 

 

probavnog

konstipacija,

stomatitis,

 

 

 

sustava

proljev,

ascites

 

 

 

 

mučnina

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

zatajenje jetre*

 

 

jetre i žuči

 

 

 

 

 

Poremećaji

osip,

 

eksfolijativni

hipersenziti-

 

kože i

akne

 

dermatitis

vni vaskulitis

 

potkožnog

 

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji

artralgija

osteonekroza

 

 

 

mišićno-

 

 

 

 

 

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji

proteinurija

 

nefrotski

 

 

bubrega i

 

 

sindrom (vidjeti

 

 

mokraćnog

 

 

dio 4.4.),

 

 

sustava

 

 

fokalna

 

 

 

 

 

segmentalna

 

 

 

 

 

glomerulo-

 

 

 

 

 

skleroza*

 

 

 

 

 

 

 

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

organskih

(≥1/10)

(≥1/100 i <1/10)

(≥1/1000 i

(≥1/10 000 i

(ne može se

sustava

 

 

<1/100)

<1/1000)

procijeniti iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

Poremećaji

poremećaj

ovarijske ciste

 

 

 

reproduktivnog

menstrualnog

 

 

 

 

sustava i dojki

ciklusa

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

amenoreju i

 

 

 

 

 

menoragiju)

 

 

 

 

Opći

edemi,

 

 

 

 

poremećaji i

periferni edemi,

 

 

 

 

reakcije na

pireksija,

 

 

 

 

mjestu

bol, poremećaj

 

 

 

 

primjene

zacjeljivanja*

 

 

 

 

Pretrage

povišena laktat

 

 

 

 

 

dehidrogenaza u

 

 

 

 

 

krvi,

 

 

 

 

 

povišen kreatinin

 

 

 

 

 

u krvi,

 

 

 

 

 

poremećeni

 

 

 

 

 

nalazi testova

 

 

 

 

 

jetrene funkcije

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

povišenu alanin

 

 

 

 

 

aminotransferazu

 

 

 

 

 

i povišenu

 

 

 

 

 

aspartat

 

 

 

 

 

aminotransfera-

 

 

 

 

 

zu)

 

 

 

 

*Vidjeti dio ispod.

 

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Imunosupresija povećava sklonost razvoju limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito kože (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika liječenih imunosupresivima, uključujući Rapamune, zabilježeni su slučajevi nefropatije povezane s BK virusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom.

Zabilježena je hepatotoksičnost. Rizik može rasti s porastom najniže terapijske razine sirolimusa. Zabilježeni su i rijetki slučajevi hepatalne nekroze sa smrtnim ishodom kod povišenih najnižih koncentracija sirolimusa.

Zabilježeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća (uključujući pneumonitis i, rijetko, obliterirajući bronhiolitis s organiziranom pneumonijom (BOOP) te plućna fibroza), neki od njih sa smrtnim ishodom, bez utvrđenog infektivnog uzroka, u bolesnika koji su primali imunosupresivnu terapiju koja je uključivala Rapamune. U nekim se slučajevima intersticijska bolest pluća povukla nakon prekida primjene ili smanjivanja doze Rapamunea. Rizik može biti povećan s porastom najniže razine sirolimusa.

Zabilježeno je narušeno cijeljenje nakon transplantacijskog operativnog zahvata, uključujući dehiscijenciju fascije, kilu na mjestu incizije i razdvajanje anastomoza (npr. rane, krvnih žila, dišnih putova, uretera, žučnih vodova).

U bolesnika liječenih Rapamuneom uočeni su poremećaji parametara sperme. U većini slučajeva učinci su bili reverzibilni nakon prestanka uzimanja Rapamunea (vidjeti dio 5.3).

U bolesnika s odgođenom funkcijom presatka sirolimus može odgoditi oporavak bubrežne funkcije.

Istodobna primjena sirolimusa s inhibitorima kalcineurina može povećati rizik od hemolitičko- uremijskog sindroma, trombotične trombocitopenične purpure i trombotske mikroangiopatije koji su izazvani inhibitorima kalcineurina.

Opisana je fokalna segmentalna glomeruloskleroza.

U bolesnika koji su koristili Rapamune zabilježeni su slučajevi nakupljanja tekućine, uključujući periferni edem, limfedem, pleuralni i perikardijalni izljev (uključujući hemodinamički značajne izljeve u djece i odraslih).

U ispitivanju kojim se procjenjivala sigurnost i djelotvornost zamjene terapije inhibitorima kalcineurina sirolimusom (ciljane koncentracije 12 – 20 ng/ml) u bolesnika s održavanjem presatka bubrega zaustavljeno je uključivanje bolesnika u podskupini (n=90) s početnom brzinom glomerularne filtracije manjom od 40 ml/min (vidjeti dio 5.1). U ovoj podskupini liječenoj sirolimusom (n=60, medijan vremena nakon transplantacije bilo je 36 mjeseci) uočena je veća stopa ozbiljnih nuspojava uključujući pneumoniju, akutno odbacivanje, propadanje presatka i smrt.

Zabilježene su ovarijske ciste i poremećaji menstrualnog ciklusa (uključujući amenoreju i menoragiju). Bolesnici sa simptomatskim ovarijskim cistama moraju biti upućeni na daljnju obradu. Incidencija ovarijskih cista može biti viša u žena prije menopauze u usporedbi sa ženama u menopauzi. U nekim slučajevima, ovarijske ciste i navedeni poremećaji menstrualnog ciklusa povukli su se nakon prekida primjene Rapamunea.

Pedijatrijska populacija

U djece ili adolescenata (u dobi ispod 18 godina) nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja određivanja doze usporedive s onom koja je trenutno indicirana u liječenju odraslih s Rapamuneom.

Sigurnost primjene ispitana je u kontroliranom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo bolesnike s presađenim bubregom u dobi ispod 18 godina s povišenim imunološkim rizikom, što je definirano jednom ili više epizoda akutnog odbacivanja alopresatka i/ili prisutnošću kronične nefropatije alopresatka potvrđene biopsijom u anamnezi (vidjeti dio 5.1). Primjena Rapamunea u kombinaciji s inhibitorima kalcineurina i kortikosteroidima bila je povezana s povećanim rizikom pogoršanja funkcije bubrega, poremećajima lipida u serumu (uključujući, između ostaloga, i povišenu razinu triglicerida i kolesterola u serumu) te infekcijama mokraćnog sustava. Ispitivana shema liječenja (kontinuirana primjena Rapamunea u kombinaciji s inhibitorom kalcineurina) nije indicirana u odraslih ili pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.1).

Drugo ispitivanje koje je uključivalo bolesnike s presađenim bubregom u dobi od 20 godina i mlađih s ciljem procjene sigurnosti postupnog ukidanja kortikosteroida (počevši šest mjeseci nakon transplantacije) u imunosupresivnoj shemi koja je započeta u vrijeme transplantacije, a koja je uključivala imunosupresiju punom dozom Rapamunea i inhibitorom kalcineurina u kombinaciji s uvođenjem basiliksimaba, pokazala je da je od 274 uključenih bolesnika, 19 (6,9%) razvilo posttransplantacijski limfoproliferativni poremećaj. Od 89 bolesnika za koje je poznato da su bili seronegativni na Epstein-Barrov virus (EBV) prije transplantacije, u 13 (15,6%) se razvio posttransplantacijski limfoproliferativni poremećaj. Svi bolesnici koji su razvili posttransplantacijski limfoproliferativni poremećaj bili su mlađi od 18 godina.

Nema dovoljno iskustva na temelju kojeg bi bilo moguće preporučiti primjenu Rapamunea u djece i adolescenata (vidjeti dio 4.2).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Sadašnja iskustva s predoziranjem su minimalna. Jedan bolesnik doživio je fibrilaciju atrija nakon unosa 150 mg Rapamunea. Općenito, nuspojave predoziranja odgovaraju onima navedenima u dijelu 4.8. U svim slučajevima predoziranja potrebno je uvesti opće potporne mjere. Zbog slabe topljivosti u vodi i visokog stupnja vezanja Rapamunea na eritrocite i proteine plazme može se pretpostaviti da nije moguće u značajnijoj mjeri ukloniti Rapamune dijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivni lijekovi,ATK oznaka: L04AA10.

Sirolimus inhibira aktivaciju T stanica izazvanu većinom podražaja tako što blokira unutarstanični prijenos signala, kako onog ovisnog o kalciju, tako i neovisnog o kalciju. Ispitivanja su pokazala da su njegovi učinci posredovani mehanizmom koji je drugačiji od mehanizma ciklosporina, takrolimusa i drugih imunosupresivnih lijekova. Eksperimentalni dokazi upućuju na to da se sirolimus veže na specifični protein FKPB-12u citosolu, te da kompleks FKPB 12-sirolimus inhibira aktivaciju ciljnog mjesta rapamicina u sisavaca (engl. mammalian Target Of Rapamycin, mTOR), najvažnije kinaze za progresiju staničnog ciklusa. Inhibicija mTOR-a dovodi do blokade nekoliko specifičnih puteva prijenosa signala. Konačni učinak je inhibicija aktivacije limfocita, što dovodi do imunosupresije.

U životinja sirolimus ima izravan učinak na aktivaciju B i T limfocita te tako suprimira imunološki posredovane reakcije kao što je odbacivanja alopresatka.

Klinička ispitivanja

Bolesnici s niskim do umjerenim imunološkim rizikom praćeni su u ispitivanju faze 3 u kojem se ukidao ciklosporin uz nastavak terapije održavanja Rapamuneom, koje je uključilo bolesnike koji su dobili alopresadak bubrega od kadaveričnog ili živog darivatelja. Nadalje, uključeni su i primatelji ponovnog presatka, čiji su prvotni presadci preživjeli najmanje 6 mjeseci nakon transplantacije. Ciklosporin nije ukinut u bolesnika koji su doživjeli epizode akutnog odbacivanja 3. stupnja po Banffu, koji su bili ovisni o dijalizi, koji su imali kreatinin u serumu viši od 400 mol/l i onih koji nisu imali zadovoljavajuću funkciju bubrega koja bi dopuštala ukidanje ciklosporina. Bolesnici s visokim imunološkim rizikom od gubitka presatka nisu ispitani u dovoljnom broju u ispitivanjima s prekidom davanja ciklosporina uz nastavak liječenja Rapamuneom te se stoga za njih ne preporučuje ovaj protokol liječenja.

U obje skupine, preživljavanje presatka i bolesnika bilo je slično nakon 12, 24 i 36 mjeseci. Nakon 48 mjeseci, opažena je statistički značajna razlika u preživljenju presatka u korist skupine liječene Rapamuneom nakon uklanjanja ciklosporina, u usporedbi sa skupinom liječenom Rapamuneom i ciklosporinom (uključujući i isključujući bolesnike izgubljene iz praćenja). U razdoblju do 12 mjeseci nakon randomizacije, opažena je statistički značajno veća stopa odbacivanja dokazana prvom biopsijom u skupini kojoj je uklonjen ciklosporin u usporedbi sa skupinom koja je nastavila liječenje ciklosporinom (9,8% nasuprot 4,2%). Nakon toga vremena, razlika između skupina više nije bila značajna.

Srednja vrijednost izračunate brzine glomerularne filtracije (GFR) nakon 12, 24, 36, 48 i 60 mjeseci bila je značajno veća u bolesnika koji su primali Rapamune nakon isključenja ciklosporina nego u skupini onih koji su primali Rapamune i ciklosporin. Na temelju analize podataka nakon 36 mjeseci i kasnije, koja je pokazala sve veću razliku u preživljenju presatka i funkciji bubrega, kao i značajno niži krvni tlak u skupini kojoj je isključen ciklosporin, odlučeno je da skupina bolesnika liječenih Rapamuneom i ciklosporinom prekine ispitivanje. Do 60 mjeseci, incidencija zloćudnih bolesti (s izuzetkom kožnih) bila je značajno veća u skupini koja je nastavila uzimati ciklosporin, u usporedbi sa skupinom kojoj je ukinut (8,4% nasuprot 3,8%). Medijan vremena do prve pojave karcinoma kože bilo je značajno odgođeno za tu skupinu.

Sigurnost i djelotvornost prebacivanja s inhibitora kalcineurina na Rapamune u bolesnika koji održavaju presadak bubrega (6-120 mjeseci nakon presađivanja) procijenjena je u randomiziranom, multicentričnom, kontroliranom ispitivanju u kojem su ispitanici podijeljeni u skupine prema izračunatoj početnoj vrijednosti brzine glomerularne filtracije (20-40 ml/min nasuprot >40 ml/min). Istodobno primijenjeni imunosupresivni lijekovi uključivali su mikofenolat mofetil, azatioprin i kortikosteroide. Uključivanje bolesnika u skupinu s početnom brzinom glomerularne filtracije manjom od 40 ml/min prekinuto je zbog neravnoteže u učestalosti nuspojava (vidjeti dio 4.8).

Funkcija bubrega u skupini bolesnika s izračunatom početnom vrijednošću brzine glomerularne filtracije većom od 40 ml/min općenito se nije poboljšala. Stopa akutnog odbacivanja, gubitka presatka i smrti bila je slična nakon 1 i 2 godine. Nuspojave proizašle iz liječenja bile su češće tijekom prvih 6 mjeseci nakon prebacivanja na Rapamune. Nakon 24 mjeseca, u skupini s izračunatom početnom brzinom glomerularne filtracije većom od 40 ml/min, srednje vrijednosti i medijan omjera proteina u urinu i kreatinina bile su značajno veće u skupini prebačenoj na Rapamune u usporedbi sa skupinom u kojoj je nastavljeno liječenje inhibitorima kalcineurina (vidjeti dio 4.4). Također je prijavljena i novonastala nefroza (nefrotski sindrom) (vidjeti dio 4.8).

Nakon 2 godine stopa zloćudnih bolesti kože, isključujući melanom, bila je značajno niža u skupini prebačenoj na Rapamune u usporedbi sa skupinom u kojoj je nastavljeno liječenje inhibitorima kalcineurina (1,8% i 6,9%). U podskupini ispitanika s početnom brzinom glomerularne filtracije većom od 40 ml/min i normalnim izlučivanjem proteina u urinu, brzina glomerularne filtracije izračunata nakon 1 i 2 godine bila je veća u bolesnika koji su prebačeni na Rapamune u odnosu na odgovarajuću podskupinu bolesnika koji su nastavili liječenje inhibitorima kalcineurina. Stopa akutnog odbacivanja, gubitka presatka i smrti bila je slična, ali je izlučivanje proteina u urinu bilo povećano u bolesnika u ovoj podskupini koji su liječeni Rapamuneom.

Dva multicentrična klinička ispitivanja pokazala su da bolesnici s de novo presatkom bubrega liječeni sirolimusom, mikofenolat mofetilom, kortikosteroidima i antagonistom IL-2 receptora imaju značajno veću stopu akutnog odbacivanja i brojčano značajno veći postotak smrtnosti u usporedbi s bolesnicima liječenima inhibitorima kalcineurina, mikofenolat mofetilom, kortikosteroidima i antagonistom IL-2 receptora (vidjeti dio 4.4). Funkcija bubrega nije bila bolja u skupinama de novo liječenima Rapamuneom bez inhibitora kalcineurina. U jednom od ispitivanja primijenjen je skraćeni protokol doziranja daklizumaba.

U otvorenom, randomiziranom, usporednom, multicentričnom ispitivanju u kojemu su bolesnici s presatkom bubrega prebačeni s takrolimusa na sirolimus 3 do 5 mjeseci nakon transplantacije ili su ostali na takrolimusu, nije bilo značajne razlike u bubrežnoj funkciji za 2 godine. Bilo je više štetnih događaja (99,2% naspram 91,1%, p=0,002*) i prestanak liječenja zbog štetnih događaja (26,7% naspram 4,1%, p<0.001*) u skupini koja je prebačena na sirolimus u usporedbi sa skupinom koja je liječena takrolimusom. Incidencija biopsije potvrdila je da je akutno odbacivanje bilo više (p = 0,020*) u bolesnika u skupini koja je primala sirolimus (11, 8,4%) u usporedbi sa skupinom liječenom takrolimusom (2, 1,6%) kroz dvije godine; većina odbacivanja bila je blagog intenziteta (8 od 9 [89%] BCAR posredovan T-stanicama, 2 od 4 [50%] protutijelima posredovan BCAR) u skupini sa sirolimusom. Bolesnici koji su imali i protutijelima posredovano odbacivanje i T-stanicama posredovano odbacivanje na istom bioptatu bili su uračunati po jedanput u svaku kategoriju. Više onih koji suprebačeni na sirolimus razvilo je novi nastup diabetesa mellitusa definiran kao 30-dnevna ili dulja neprekidna ili najmanje 25-dnevna neprekidna (bez pauze) primjene bilo koje antidijabetičke

terapije nakon randomizacije, s glukozom natašte ≥126 mg/dl ili glukozom mjerenom tijekom dana (bez 8-satnog neuzimanja hrane) od ≥200 mg/dl nakon randomizacije (18,3% naspram 5,6% p=0.025*). Niža incidencija karcinoma pločastih stanica kože uočena je u skupini koja je primala sirolimus (0% naspram 4,9%).

*Napomena: p-vrijednosti nisu kontrolirane za multipla testiranja.

U randomiziranom, usporednom procjenjivanju ramiprila u odnosu na placebo za prevenciju proteinurije u bolesnika s presađenim bubregom koji su prešli s inhibitora kalcineurina na sirolimus, primijećena je razlika u broju bolesnika s BCAR tijekom 52 tjedna [13 (9,5%) u usporedbi s 5 (3,2%); p = 0,073]. Bolesnici koji su započeli s ramiprilom 10 mg imali su veću stopu BCAR-a (15%) u usporedbi s bolesnicima koju su započeli s ramiprilom 5 mg (5%). Većina odbacivanja dogodila se unutar prvih šest mjeseci nakon prelaska i bila su manje teška; tijekom ispitivanja nisu prijavljeni gubitci presadaka (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Rapamune je procijenjen u kontroliranom kliničkom ispitivanju u trajanju od 36 mjeseci koje je uključivalo bolesnike s presađenim bubregom mlađe od 18 godina s povišenim imunološkim rizikom, što je definirano kao anamneza jedne ili više epizoda akutnog odbacivanja presatka i/ili prisutnost kronične nefropatije presatka potvrđene biopsijom. Ispitanici su primali Rapamune (ciljna koncentracija sirolimusa od 5 do 15 ng/ml) u kombinaciji s inhibitorom kalcineurina i kortikosteroidima, ili su primali imunosupresivnu terapiju inhibitorom kalcineurina bez Rapamunea. Skupina s Rapamuneom nije postigla bolje rezultate od kontrolne skupine obzirom na prvi nastup akutnog odbacivanja potvrđenog biopsijom, gubitak presatka ili smrt. U svakoj je skupini zabilježen po jedan smrtni slučaj. Primjena Rapamunea u kombinaciji s inhibitorima kalcineurina i kortikosteroidima bila je povezana s povećanim rizikom pogoršanja funkcije bubrega, poremećajima lipida u serumu (uključujući, ali ne isključivo ograničeno na povišenu razinu triglicerida i ukupnog kolesterola u serumu) te infekcijama mokraćnog sustava (vidjeti dio 4.8).

Neprihvatljivo visoka učestalost posttransplantacijskog limfoproliferativnog poremećaja opažena je u pedijatrijskom kliničkom ispitivanju u transplantiranih bolesnika, gdje je djeci i adolescentima davana puna doza Rapamunea usporedno s punom dozom inhibitora kalcineurina s basiliksimabom i kortikosteroidima (vidjeti dio 4.8).

U retrospektivnom pregledu jetrene veno-okluzivne bolesti u bolesnika u kojih je napravljena mijeloablativna transplantacija matičnih stanica primjenom ciklofosfamida i zračenjem cijelog tijela, povećana incidencija jetrene veno-okluzivne bolesti uočena je u bolesnika liječenih Rapamuneom, posebno u onih u kojih je istodobno primijenjen i metotreksat.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Većina općih farmakokinetičkih informacija dobivena je primjenom Rapamune oralne otopine, što je sažeto u prvom dijelu. Informacije koje se odnose izravno na oblik tableta sažete su posebno u dijelu Tablete za peroralnu primjenu.

Oralna otopina

Nakon primjene Rapamune oralne otopine, sirolimus se brzo apsorbira i postiže vršnu koncentraciju za 1 sat u zdravih osoba koje su primile jednokratnu dozu, odnosno 2 sata u bolesnika sa stabilnim alopresadcima bubrega koji su primili višekratne doze. Sistemska raspoloživost sirolimusa u kombinaciji s istodobno primijenjenim ciklosporinom (Sandimune) iznosi približno 14%. Nakon opetovane primjene prosječna koncentracija sirolimusa u krvi poveća se otprilike 3 puta. Poluvijek eliminacije u bolesnika sa stabilnim presatkom bubrega nakon višekratnih oralnih doza iznosio je 62 16h. Međutim, efektivni poluvijek je kraći i srednja vrijednost koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže bila je postignuta nakon 5 do 7 dana. Omjer u krvi prema plazmi (B/P) od 36 ukazuje na to da sirolimus u značajnoj mjeri ulazi i u stanične elemente krvi.

Sirolimus je supstrat kako za citokrom P450 IIIA4 (CYP3A4), tako i za P-glikoprotein. Sirolimus se opsežno metabolizira O-demetilacijom i/ili hidroksilacijom. U punoj krvi je moguće identificirati sedam glavnih metabolita, uključujući hidroksil, demetil i hidroksidemetil. Sirolimus je glavna komponenta u punoj ljudskoj krvi i pridonosi više od 90% imunosupresivnom djelovanju. Nakon jednokratne doze od [14C] sirolimusa u zdravih dobrovoljaca, veći dio (91,1%) radioaktivnosti pronađen je u stolici, a tek je u manjoj količini (2,2%) izlučen u urinu.

Klinička ispitivanja Rapamunea nisu uključila dovoljan broj bolesnika starijih od 65 godina života te stoga nije moguće odrediti bi li oni drugačije odgovorili na terapiju od mlađih bolesnika. Podaci o najnižoj koncentraciji sirolimusa u 35 bolesnika s presatkom bubrega starijih od 65 godina života bili su slični onima u odrasle populacije (n = 822) u dobi od 18 do 65 godina života.

U dijaliziranih pedijatrijskih bolesnika (smanjena brzina glomerularne filtracije za 30% do 50%) unutar dobnog raspona od 5 do 11 godina i od 12 do 18 godina, prosječni CL/F normiran prema srednjoj vrijednosti tjelesne težine bio je veći u mlađih pedijatrijskih bolesnika (580 ml/h/kg) nego u starijih pedijatrijskih bolesnika 450 ml/h/kg) u usporedbi s odraslima (287 ml/h/kg). Postojala je značajna individualna varijabilnost unutar dobnih skupina.

Koncentracije sirolimusa određivane su u ispitivanjima s kontrolom koncentracije u pedijatrijskih bolesnika s presađenim bubregom, koji su također primali ciklosporin i kortikosteroide. Ciljna vrijednost najniže koncentracije iznosila je 10-20 ng/ml. U stanju dinamičke ravnoteže 8 djece u dobi 6-11 godina primilo je srednju vrijednost SD doze od 1,75 0,71 mg/dan (0,064 0,018 mg/kg, 1,65 0,43 mg/m2), dok je 14 adolescenata u dobi 12-18 godina primilo srednju vrijednost SD doze od 2,79 1,25 mg/dan (0,053 0,0150 mg/kg, 1,86 0,61 mg/m2). Mlađa djeca imala su povišeni Cl/F normaliziran prema težini (214 ml/h/kg) u usporedbi s adolescentima (136 ml/h/kg). Ovi podaci upućuju na to da mlađa djeca vjerojatno zahtijevaju veće doze prilagođene tjelesnoj težini u usporedbi s adolescentima i odraslim osobama kako bi postigle slične ciljne koncentracije. Međutim, razvoj ovakvih konkretnih preporuka o doziranju u djece nije moguć bez potvrde na temelju dodatnih podataka.

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pughova klasifikacija A ili B) srednje vrijednosti AUC sirolimusa i t1/2 su bile povećane za 61%, odnosno za 43%, dok je CL/F bio smanjen za 33% u usporedbi s normalnim zdravim osobama. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child – Pughova klasifikacija C) srednja vrijednost za AUC sirolimusa bila je povećana 210%, t½ je bio povećan 170%, a CL/F je bio smanjen za 67% u usporedbi s zdravim pojedincima. Dulji poluvijekovi uočeni u bolesnika s oštećenjem jetre odgađaju postizanje stanja dinamičke ravnoteže.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Farmakokinetika sirolimusa bila je slična u različitim populacijama s funkcijom bubrega u rasponu od normalne do odsutne (bolesnika na dijalizi).

Tablete za peroralnu primjenu

Tableta od 0,5 mg nije u potpunosti bioekvivalentna onima od 1 mg, 2 mg i 5 mg, kada se uspoređuju Cmax. Stoga se ne smije uzimati više tableta od 0,5 mg umjesto tableta drugih jačina.

Srednja vrijednost opsega bioraspoloživosti sirolimusa nakon davanja jednokratne doze u obliku tablete u zdravih osoba je za oko 27% viši u odnosu na oralnu otopinu. Prosječni Cmax bio je smanjen za 35%, dok je prosječni tmax bio povećan za 82%. Razlika u bioraspoloživosti bila je manje izražena prilikom davanja s postizanjem stanja dinamičke ravnoteže u primatelja renalnog presatka, dok je terapijska ekvivalencija dokazana u slučajno odabranom ispitivanju u 477 bolesnika. Prilikom prelaska bolesnika s oralne otopine na formulaciju tableta i obrnuto, preporučuje se davanje iste doze i provjera najniže koncentracije sirolimusa 1 do 2 tjedna kasnije kako bi se osigurala vrijednost unutar preporučenog ciljnog raspona. Također, pri prelasku na tablete druge jačine, preporučuje se provjera najniže koncentracije.

U 24 zdrava dobrovoljca koji su primali tablete Rapamunea s obrokom bogatim mastima došlo je do porasta Cmax za 65%, tmax za 32% i AUC za 23%. Kako bi se promjene koncentracije svele na najnižu mjeru, tablete Rapamunea se moraju uzimati dosljedno uvijek s hranom ili uvijek bez nje. Sok od grejpa utječe na metabolizam posredovan enzimom CYP3A4 te ga stoga mora izbjegavati.

Koncentracije sirolimusa nakon primjene tableta Rapamune (5 mg) zdravim osobama u jednokratnoj dozi, razmjerno proporcionalne su dozi između 5 i 40 mg.

Klinička ispitivanja s Rapamuneom nisu uključila dovoljan broj bolesnika starijih od 65 godina života da bi se moglo odrediti bi li oni drugačije odgovorili na terapiju od mlađih bolesnika. Rapamune tablete primijenjene u 12 bolesnika s presatkom bubrega starijih od 65 godina života dale su rezultate slične onima u odrasloj populaciji (n = 167) u dobi od 18 do 65 godina života.

Početna terapija (2 do 3 mjeseca nakon presađivanja organa): U većine bolesnika koji primaju tablete Rapamune u udarnoj dozi od 6 mg, nakon čega slijedi početna doza održavanja od 2 mg, najniže koncentracije sirolimusa u punoj krvi brzo su postizale stanje dinamičke ravnoteže unutar preporučenog ciljnog raspona (4 do 12 ng/ml, kromatografska metoda). Parametri farmakokinetike sirolimusa nakon dnevnih doza od 2 mg tableta Rapamune primijenjenih u kombinaciji s mikroemulzijom ciklosporina (4 sata prije tableta Rapamune) i kortikosteroidima u 13 bolesnika nakon transplantacije bubrega, temeljene na podacima prikupljenima 1 i 3 mjeseca nakon presađivanja

organa, bili su slijedeći: Cmin,ss 7,39 2,18 ng/ml; Cmax,ss 15,0 4,9 ng/ml; tmax,ss 3,46 2,40 h; AUC,ss 230 67 ng h/ml; CL/F/WT 139 63 ml/h/kg (parametri su izračunati iz rezultata LC-MS/MS

metoda). Odgovarajući rezultati za oralnu otopinu u istom kliničkom ispitivanju bili su Cmin,ss 5,40

2,50 ng/ml, Cmax,ss 14,4 5,3 ng/ml, tmax,ss 2,12 0,84 h, AUC ,ss 194 78 ng h/ml, CL/F/W 173 50 ml/h/kg. Najniže koncentracije sirolimusa u punoj krvi određene pomoću LC/MS/MS bile su u

značajnoj korelaciji (r2 = 0,85) s AUC ,ss.

Na temelju praćenja svih bolesnika tijekom razdoblja istodobne terapije ciklosporinom, srednje vrijednosti (10. i 90. percentila) najniže koncentracije (izraženo u vrijednostima kromatografske metode) iznosile su 8,6 3,0 ng/ml (5,0 do 13 ng/ml), a dnevne doze 2,1 0,70 mg (1,5 do 2,7 mg) (vidjeti dio 4.2).

Terapija održavanja: Od 3. do 12. mjeseca, nakon ukidanja ciklosporina, srednje vrijednosti (10. i 90. percentila) najniže koncentracije (izraženo u vrijednostima kromatografske metode) iznosile su 19 4,1 ng/ml (14 do 24 ng/ml), a dnevne doze 8,2 4,2 mg (3,6 do 13,6 mg) (vidjeti dio 4.2). Stoga je doza sirolimusa bila otprilike 4 puta veća kako bi se uračunala kako odsutnost farmakokinetičke interakcije s ciklosporinom (povećanje od 2 puta), tako i povećana potreba za imunosupresijom u odsutnosti ciklosporina (povećanje od 2 puta).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nuspojave koje nisu opažene u kliničkim ispitivanjima, ali su viđene u životinja izloženih koncentracijama sličnim onima koje se primjenjuju u kliničkoj praksi te mogu biti za kliničku primjenu uključivale su: pojavu vakuola u stanicama otočića gušterače, testikularnu tubularnu degeneraciju, gastrointestinalne ulceracije, prijelome kostiju i kaluse, hepatalnu hematopoezu i pulmonalnu fosfolipidozu.

Sirolimus nije bio mutagen u pokusima in vitro bakterijske reverzibilne mutacije, pokusu sa kromosomalnom aberacijom stanica jajnika kineskog zamorca, pokusu s anterogradnom mutacijom stanica limfoma miša ili u in vivo pokusu s mikronukleusom miša.

Ispitivanja karcinogenosti koje su provedene u miševa i štakora pokazala su porast incidencije limfoma (mužjaci i ženke miševa), hepatocelularnog adenoma i karcinoma (mužjaci miševa) te granulocitne leukemije (ženke miševa). Poznato je da se zloćudne bolesti (limfomi) mogu javiti kao posljedica kronične primjene imunosupresivnih lijekova te su u rijetkim slučajevima opisane u bolesnika. U miševa je bio povećan broj kroničnih ulceroznih lezija kože. Promjene mogu biti povezane s kroničnom imunosupresijom. Pojava testikularnih adenoma intersticijskih stanica u štakora

vrlo vjerojatno upućuje na utjecaj ovisan o vrsti, na koncentracije luteinizirajućeg hormona i obično se smatra da je od ograničene kliničke važnosti.

U ispitivanjima reprodukcijske toksičnosti opažena je smanjena plodnost mužjaka štakora. Opisano je djelomično reverzibilno smanjenje broja spermija u ispitivanju na štakorima u trajanju od 13 tjedana. Smanjenje težine testisa i/ili histološke lezije (npr. tubularna atrofija i tubularne gigantske stanice) opaženi su u ispitivanjima na štakorima i majmunima. U štakora je sirolimus uzrokovao embrio/fetotoksičnost koja se manifestirala mortalitetom i smanjenom fetalnom težinom (s povezanim zastojima okoštavanja kostura) (vidjeti dio 4.6).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

laktoza hidrat makrogol magnezijev stearat talk

Ovojnica tablete:

Rapamune 0,5 mg obložene tablete makrogol

glicerolmonooleat

sredstvo za oblaganje (šelak) kalcijev sulfat

celuloza, mikrokristalična saharoza

titanijev dioksid

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, smeđi (E172) poloksamer 188

α-tokoferol povidon karnauba vosak

tinta za označavanje (šelak, crveni željezov oksid, propilenglikol, amonijev hidroksid, simetikon)

Rapamune 1 mg obložene tablete makrogol

glicerolmonooleat

sredstvo za oblaganje (šelak) kalcijev sulfat

celuloza, mikrokristalična saharoza

titanijev dioksid poloksamer 188 α-tokoferol povidon karnauba vosak

tinta za označavanje (šelak, crveni željezov oksid, propilenglikol, amonijev hidroksid, simetikon)

Rapamune 2 mg obložene tablete makrogol

glicerolmonooleat

sredstvo za oblaganje (šelak) kalcijev sulfat

celuloza, mikrokristalična saharoza

titanijev dioksid

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, smeđi (E172) poloksamer 188

α-tokoferol povidon karnauba vosak

tinta za označavanje (šelak, crveni željezov oksid, propilenglikol, amonijev hidroksid, simetikon)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

Rapamune 0,5 mg obložene tablete 2 godine.

Rapamune 1 mg obložene tablete 3 godine.

Rapamune 2 mg obložene tablete 3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Blister čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

30 ili 100 tableta u prozirnim polivinilklorid (PVC)/polietilen (PE) /poliklorotrifluoroetilen (Aclar) aluminijskim blister pakiranjima.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Rapamune 0,5 mg obložene tablete

EU/1/01/171/013-14

Rapamune 1 mg obložene tablete

Rapamune 2 mg obložene tablete

EU/1/01/171/009-010

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 13. ožujka 2001.

Datum zadnje obnove: 13. ožujka 2011.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Podrobnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept