Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rapiscan (regadenoson) – Sažetak opisa svojstava lijeka - C01EB21

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaRapiscan
ATK šifraC01EB21
Tvarregadenoson
ProizvođačRapidscan Pharma Solutions EU Ltd  

1.NAZIV LIJEKA

Rapiscan 400 mikrograma otopina za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka bočica od 5 ml sadrži 400 mikrograma regadenosona (80 mikrograma/ml).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju

Bistra, bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Ovaj lijek se koristi samo u dijagnostičke svrhe.

Rapiscan je selektivni koronarni vazodilatator koji se koristi kao farmakološki stresni agens pri slikovnoj dijagnostici perfuzije miokarda pomoću radionuklida u odraslih bolesnika koje nije moguće podvrći odgovarajućem testu opterećenja.

4.2Doziranje i način primjene

Primjena Rapiscana je ograničena na primjenu u medicinskim ustanovama u kojima postoji mogućnost nadziranja rada srca i dostupna je oprema za reanimaciju.

Doziranje

Preporučena doza je jedna injekcija regadenosona od 400 mikrograma (5 ml) u perifernu venu, bez potrebe prilagođavanja doze prema tjelesnoj težini.

Bolesnici trebaju izbjegavati konzumaciju proizvoda koji sadrže metilksantine (npr. kofein) kao i bilo koji lijek koji sadrži teofilin najmanje 12 sati prije primjene Rapiscana (vidjeti dio 4.5).

Ako je to moguće, uzimanje dipiridamola treba prekinuti najmanje dva dana prije primjene Rapiscana (vidjeti dio 4.5).

Aminofilin se smije koristiti za ublažavanje teških i/ili dugotrajnih nuspojava regadenosona, ali se ne smije koristiti isključivo u svrhu zaustavljanja konvulzija izazvanih Rapiscanom (vidjeti dio 4.4).

Regadenoson uzrokuje nagli porast srčane frekvencije (vidjeti također dijelove 4.4 i 5.1). Nakon injekcije bolesnici trebaju ostati u sjedećem ili ležećem položaju te ih treba nadzirati sve dok se EKG-parametri, srčana frekvencija i krvni tlak ne vrate na vrijednosti prije primljene doze.

Ponovljena primjena

Ovaj lijek treba primijeniti samo jedanput tijekom razdoblja od 24 sata. Sigurnost i podnošljivost ponovljene primjene unutar 24 sata nije još utvrđena.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost regadenosona u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene.

Nema podataka o primjeni u djece.

Starije osobe

Prilagođavanje doze nije potrebno (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanje doze nije potrebno (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Rapiscan treba primijeniti u obliku brze injekcije u perifernu venu, kroz 10 sekundi, koristeći kanilu ili iglu od 22G, ili veću.

Odmah nakon injekcije Rapiscana treba injicirati 5 ml 0,9%-tne otopine natrijeva klorida za injekcije (9 mg/ml).

Radiofarmaceutik za slikovni prikaz perfuzije miokarda treba primijeniti 10-20 sekundi nakon 0,9%- tne otopine natrijeva klorida za injekcije (9 mg/ml). Radiofarmaceutik se može ubrizgati izravno kroz istu kanilu kao i Rapiscan.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Atrioventrikularni (AV) blok drugog ili trećeg stupnja ili disfunkcija sinoatrijskog čvora, osim ako bolesnik nema funkcionirajući elektrostimulator srca (pacemaker).

Nestabilna angina pektoris koja nije stabilizirana lijekovima.

Izrazita hipotenzija.

Dekompenzacija srca.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Rapiscan može izazvati ozbiljne i po život opasne reakcije, uključujući i one navedene u nastavku (vidjeti također dio 4.8). Potreban je kontinuirani EKG-monitoring i učestala kontrola vitalnih znakova sve dok se EKG-parametri, srčana frekvencija i krvni tlak ne vrate na vrijednosti prije primjene doze lijeka. Rapiscan se treba koristiti s oprezom i smije ga se primjenjivati samo u zdravstvenim ustanovama koje posjeduju opremu za kardiološki monitoring i reanimaciju. Aminofilin se smije primijeniti u dozama od 50 mg do 250 mg u obliku spore intravenske injekcije (50 mg do 100 mg kroz 30-60 sekundi) za ublažavanje teških i /ili dugotrajnih nuspojava Rapiscana, ali se ne smije koristiti isključivo u svrhu zaustavljanja konvulzija izazvanih Rapiscanom.

Ishemija miokarda

Fatalni kardijalni zastoj, po život opasne ventrikularne aritmije i infarkt miokarda mogu biti posljedica ishemije inducirane farmakološkim stresnim agensima poput Rapiscana.

Rapiscan treba primjenjivati oprezno u bolesnika s nedavnim infarktom miokarda. Klinička ispitivanja provedena s regadenosonom nisu uključivala bolesnike s nedavnim (unutar 3 mjeseca) infarktom miokarda.

Sinoatrijski i atrioventrikularni nodalni blok

Agonisti adenozinskih receptora uključujući regadenoson mogu deprimirati sinuatrijski (SA) i AV čvor i uzrokovati AV blok prvog, drugog i trećeg stupnja ili sinus bradikardiju.

Hipotenzija

Agonisti adenozinskih receptora uključujući regadenoson uzrokuju arterijsku vazodilataciju i hipotenziju.

Rizik nastanka ozbiljne hipotenzije može biti veći u bolesnika s disfunkcijom autonomnog živčanog sustava, hipovolemijom, stenozom debla lijeve koronarne arterije, stenozirajućom bolešću srčanih zalistaka, perikarditisom ili perikardijalnim izljevom, ili stenozirajućom bolešću karotidnih arterija s cerebrovaskularnom insuficijencijom.

Povišen krvni tlak

Rapiscan može uzrokovati klinički značajan porast krvnog tlaka, što kod nekih bolesnika može dovesti do hipertenzivne krize (vidjeti dio 4.8). Rizik od značajnog porasta krvnog tlaka može biti veći u bolesnika s nereguliranom hipertenzijom. Potrebno je uzeti u obzir odgodu primjene Rapiscana dok krvni tlak ne bude dobro reguliran.

Kombinacija s tjelovježbom

Primjena Rapiscana uz tjelovježbu povezana je s ozbiljnim nuspojavama uključujući hipotenziju, hipertenziju, sinkopu i kardijalni zastoj. Bolesnici koji su imali bilo kakve simptome ili znakove koji upućuju na akutnu ishemiju miokarda tijekom tjelovježbe ili oporavka imaju vjerojatno naročito visoki rizik od ozbiljnih nuspojava.

Tranzitorna ishemijska ataka i cerebrovaskularni inzult

Rapiscan može uzrokovati tranzitornu ishemijsku ataku (vidjeti dio 4.8). Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su i slučajevi cerebrovaskularnog inzulta.

Rizik od konvulzija

Potreban je oprez kada se Rapiscan primjenjuje u bolesnika s ranije poznatim konvulzijama ili čimbenicima rizika za konvulzije, uključujući istodobnu primjenu lijekova koji smanjuju prag konvulzija (npr. antipsihotici, antidepresivi, teofilini, tramadol, sistemski steroidi, kinoloni).

Aminofilin može produžiti konvulzije ili uzrokovati višestruke konvulzije zbog svog prokonvulzivnog učinka. Stoga se ne preporučuje primjena aminofilina isključivo u svrhu zaustavljanja konvulzija izazvanih Rapiscanom.

Fibrilacija ili undulacija atrija

Rapiscan treba primjenjivati oprezno u bolesnika s ranije poznatim fibrilacijama ili undulacijama atrija. Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva pogoršanja ili ponovne pojave fibrilacije atrija nakon primjene Rapiscana.

Bronhokonstrikcija

Agonisti adenozinskih receptora, uključujući Rapiscan, mogu uzrokovati bronhokonstrikciju i respiratorni zastoj (vidjeti dio 4.8), naročito u bolesnika s poznatom ili sa sumnjom na postojanje bronhokonstriktivne bolesti, kronične opstruktivne bolesti pluća (KOBP) ili astme. Prije same primjene Rapiscana potrebno je osigurati mogućnost primjene odgovarajuće bronhodilatacijske terapije i reanimacijskih mjera.

Sindrom produženog QT intervala

Regadenoson stimulira simpatički autonomni sustav i može povećati rizik pojave ventrikularnih tahiaritmija u bolesnika sa sindromom produženog QT intervala.

Upozorenja koja se odnose na pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmola natrija (23 mg) po dozi. Injekcija 0,9%-tne otopine natrijeva klorida (9 mg/ml) dana nakon Rapiscana sadrži 45 mg natrija. Ovo treba uzeti u obzir kod bolesnika na dijeti s kontroliranom količinom natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s drugim lijekovima.

Metilksantini

Metilksantini (npr. kofein i teofilin) su nespecifični agonisti adenozinskih receptora i mogu interferirati s vazodilatacijskim djelovanjem regadenosona (vidjeti dio 5.1). Bolesnici trebaju izbjegavati konzumaciju lijekova koji sadrže metilksantine, kao i bilo koji lijek koji sadrži teofilin, najmanje 12 sati prije primjene

Rapiscana (vidjeti dio 4.2).

Pokazalo se da aminofilin (100 mg, primijenjen kao spora intravenska injekcija kroz 60 sekundi) injiciran 1 minutu nakon injekcije 400 mikrograma regadenosona ispitanicima koji će biti podvrgnuti kateterizaciji srca, skraćuje trajanje odgovora koronarnog protoka na regadenoson, mjereno pomoću pulsne Doppler- ultrasonografije. Aminofilin se koristio za ublažavanje nuspojava Rapiscana (vidjeti dio 4.4).

Dipiridamol

Dipiridamol povisuje razinu adenozina u krvi a odgovor na regadenoson može biti promijenjen ako je razina adenozina u krvi povišena. Ako je to moguće, uzimanje dipiridamola treba prekinuti najmanje dva dana prije primjene Rapiscana (vidjeti dio 4.2).

Kardioaktivni lijekovi

U kliničkim ispitivanjima Rapiscan je primjenjivan u bolesnika koji su uzimali druge kardioaktivne lijekove (npr. β-blokatore, blokatore kalcijevih kanala, ACE-inhibitore, nitrate, kardijalne glikozide i blokatore angiotenzinskih receptora) bez očitih učinaka na sigurnosni i djelotvorni profil Rapiscana.

Ostale interakcije

Regadenoson ne inhibira metabolizam supstrata za CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ili CYP3A4 u mikrosomima ljudske jetre, što ukazuje da nije vjerojatno da će djelovati na farmakokinetiku lijekova koji se metaboliziraju pomoću enzima citokrom P450.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni Rapiscana u trudnica. Ispitivanja utjecaja na prenatalni i postnatalni razvoj u životinja nisu provedena. Fetotoksičnost, ali ne i teratogenost, primijećena je u ispitivanjima embriofetalnog razvoja (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Rapiscan se ne bi smio primjenjivati tijekom trudnoće osim ako to nije izričito potrebno.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se regadenoson u majčino mlijeko. Izlučivanje regadenosona u mlijeko nije ispitano na životinjama. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Rapiscan uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu. Ako se Rapiscan primijeni, žena mora prestati dojiti tijekom barem 10 sati (što znači barem u trajanju 5 poluvremena eliminacije iz plazme) nakon njegove primjene.

Plodnost

Ispitivanja utjecaja Rapiscana na plodnost nisu provedena (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Primjena Rapiscana može imati za posljedicu pojavu nuspojava poput omaglice, glavobolje i dispneje (vidjeti dio 4.8) ubrzo nakon primjene. Nuspojave su većinom blage i prolazne, i povlače se unutar 30 minuta od primjene Rapiscana. Stoga se očekuje da Rapiscan ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima jednom kada se dijagnostički postupak okonča i nuspojave povuku.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave u većine bolesnika koji su primali Rapiscan tijekom kliničkih ispitivanja bile su blage, prolazne (obično su se povlačile unutar 30 minuta od primjene Rapiscana), i nisu zahtijevale liječenje. Nuspojave su se javljale u oko 80% bolesnika. Najčešće prijavljene nuspojave tijekom kliničkog razvoja lijeka na ukupno 1651 bolesniku/ispitaniku bile su: dispneja (29%), glavobolja (27%), crvenilo praćeno vrućinom (23%), bol u prsnom košu (19%), promjene ST spojnice na elektrokardiogramu (18%), nelagoda u gastrointestinalnom traktu (15%) i omaglica (11%).

Rapiscan može uzrokovati ishemiju miokarda (potencijalno povezanu s fatalnim srčanim zastojem, po život

opasnim ventrikularnim aritmijama i infarktom miokarda), hipotenziju koja može dovesti do sinkope i tranzitornih ishemičkih ataka (TIA), povišen krvni tlak koji dovodi do hipertenzije i hipertenzivnih kriza i bloka SA/AV čvora koji može dovesti do AV bloka prvog, drugog i trećeg stupnja, ili sinus bradikardije koja zahtijeva intervenciju (vidjeti dio 4.4). Znakovi preosjetljivosti (osip, urtikarija, angioedem, anafilaksija i/ili stezanje u grlu) mogu se javiti odmah ili odgođeno. Aminofilin se može koristiti za ublažavanje teških ili dugotrajnih nuspojava Rapiscana, ali se ne smije koristiti isključivo u svrhu zaustavljanja konvulzija izazvanih Rapiscanom (vidjeti dio 4.4).

Tabelarni popis nuspojava

Procjena nuspojava regadenosona temelji se na sigurnosnim podacima dobivenim iz kliničkih ispitivanja i iskustvom nakon stavljanja gotovog lijeka na tržište. Sve nuspojave prikazane su u tablici u nastavku a navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100) i rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000). Unutar svakog grupiranja po učestalosti nuspojave se navode prema svojoj težini, od težih prema manje teškima.

Poremećaji imunološkog sustava:

Manje često

reakcije preosjetljivosti uključujući: osip, urtikariju, angioedem, anafilaksiju

 

 

Psihijatrijski poremećaji:

Manje često

anksioznost, nesanica

Poremećaji živčanog sustava:

Vrlo često

glavobolja, omaglica

Često

parestezija, hipoestezija, disgeuzija

Manje često

konvulzije, sinkopa, tranzitorna ishemijska ataka, odsustvo reakcije na podražaje,

 

smanjena razina svijesti, tremor, somnolencija

Rijetko

cerebrovaskularni inzult

Poremećaji oka:

 

Manje često

zamagljen vid, bol u oku

Poremećaji uha i labirinta:

Manje često

tinitus

Srčani poremećaji:

 

Vrlo često

promjene ST spojnice na elektrokardiogramu

 

angina pektoris, atrioventrikularni blok, tahikardija, palpitacije, drugi poremećaji u

Često

EKG-u uključujući produženi korigirani QT interval na elektrokardiogramu

 

 

 

srčani zastoj, infarkt miokarda, potpuni AV blok, bradikardija, undulacija atrija,

Manje često

pojava nove, pogoršanje ili ponovna pojava fibrilacije atrija

Krvožilni poremećaji:

 

Vrlo često

crvenilo s osjećajem vrućine

Često

hipotenzija

Manje često

hipertenzija, blijedilo, hladne okrajine

Poremećaji dišnog

sustava, prsišta i sredoprsja:

Vrlo često

dispneja

Često

stezanje u grlu, iritacija grla, kašalj

Manje često

tahipneja, zviždanje u plućima

Nepoznato

bronhospazam, respiratorni zastoj

Poremećaji probavnog

sustava:

Vrlo često

nelagoda u gastrointestinalnom traktu

Često

povraćanje, mučnina, nelagoda u ustima

Manje često

distenzija abdomena, proljev, inkontinencija stolice

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često

pojačano znojenje

Manje često

eritem

Poremećaji mišićno-

koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Često

bol u leđima, vratu i čeljusti, bol u ekstremitetima, nelagoda u kostima i mišićima

 

 

Manje često

artralgija

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Vrlo često

bol u prsnom košu

Često

malaksalost, astenija

Manje često

bol na mjestu injiciranja, bol u cijelom tijelu

Opis odabranih nuspojava

Fatalni kardijalni zastoj, po život opasne ventrikularne aritmije i infarkt miokarda mogu biti posljedica ishemije inducirane farmakološkim stresnim agensima. Oprema za reanimaciju i stručno osoblje trebaju biti na raspolaganju prije primjene Rapiscana (vidjeti dio 4.4).

Sinoatrijski i atrioventrikularni nodalni blok

Agonisti adenozinskih receptora uključujući Rapiscan mogu deprimirati SA i AV čvor i uzrokovati AV blok prvog, drugog i trećeg stupnja ili sinus bradikardiju koja zahtijeva intervenciju. U kliničkim ispitivanjima AV blok prvog stupnja (produženi PR interval > 220 msek) razvio se u 3% bolesnika unutar 2 sata od primjene Rapiscana; prolazni AV blok drugog stupnja s neprovedenim jednim QRS-om primijećen je kod jednog bolesnika koji je primio Rapiscan. Nakon stavljanja Rapiscana na tržište prijavljena je pojava bloka trećeg stupnja i asistolije unutar nekoliko minuta od njegove primjene.

Hipotenzija

Agonisti adenozinskih receptora uključujući Rapiscan izazivaju arterijsku vazodilataciju i hipotenziju. U kliničkim ispitivanjima sniženje sistoličkog krvnog tlaka (> 35 mm Hg) primijećeno je u 7% bolesnika, a sniženje dijastoličkog krvnog tlaka (> 25 mm Hg) primijećeno je u 4% bolesnika unutar 45 minuta od primjene Rapiscana. Rizik nastanka ozbiljne hipotenzije može biti veći u bolesnika s disfunkcijom autonomnog živčanog sustava, hipovolemijom, stenozom debla lijeve koronarne arterije, stenozirajućom bolešću srčanih zalistaka, perikarditisom ili perikardijalnim izljevom, ili stenozirajućom bolešću karotidnih arterija s cerebrovaskularnom insuficijencijom. Nakon stavljanja lijeka na tržište prijavljene su pojava sinkope i tranzitorne ishemičke atake.

Povišen krvni tlak

U kliničkim ispitivanjima povišenje sistoličkog krvnog tlaka (≥ 50 mm Hg) primijećeno je u 0,7% bolesnika, a povišenje dijastoličkog krvnog tlaka (≥ 30 mm Hg) primijećeno je u 0,5% bolesnika. Većina povišenja povukla se unutar 10 do 15 minuta, ali u nekim slučajevima povišenja su primijećena 45 minuta nakon primjene.

Sindrom produženog QT intervala

Regadenoson povećava tonus simpatikusa, što uzrokuje porast srčane frekvencije i skraćenje QT intervala. U bolesnika sa sindromom produženog QT intervala stimulacija simpatikusa može imati za posljedicu manje skraćenje QT intervala nego li je to normalno, a može čak uzrokovati paradoksalno produženje QT intervala. U ovih bolesnika pojavljuje se R na T fenomen, pri čemu ventrikulska ekstrasistola prekida T val prethodnog otkucaja, što povećava rizik za nastanak ventrikularne tahiaritmije.

Glavobolja

Glavobolja je prijavljena u 27% ispitanika koji su u kliničkom ispitivanju primili Rapiscan. Smatrana je jakom kod 3% ispitanika.

Starija populacija

Stariji bolesnici (≥ 75 godina starosti; n = 321) imali su sličan profil nuspojava u usporedbi s mlađim bolesnicima (< 65 godina starosti; n = 1016), ali su imali veću incidenciju hipotenzije (2% odnosno < 1%).

4.9Predoziranje

U ispitivanju provedenom na zdravim dragovoljcima, simptomi crvenila s osjećajem vrućine, omaglice i povećane frekvencije srca ocijenjeni su kao nepodnošljivi pri dozama regadenosona većim od 0,02 mg/kg.

Liječenje

Aminofilin se može koristiti za ublažavanje teških ili dugotrajnih nuspojava Rapiscana (vidjeti dio 4.4).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Kardiološki lijekovi, ostali kardiološki pripravci, ATK oznaka: C01EB21

Mehanizam djelovanja

Regadenoson je agonist (Ki ≈ 1,3 µM) A2A adenozinskih receptora niskog afiniteta, s najmanje 10 puta nižim afinitetom za A1 adenozinske receptore (Ki > 16,5 µM), i vrlo niskim ili bez afiniteta za A2B i A3 adenozinske receptore. Aktivacijom A2A adenozinskih receptora nastupa koronarna vazodilatacija i porast koronarnog protoka krvi. Unatoč niskom afinitetu za A2A adenozinske receptore, regadenoson ima visoki potencijal za povećanje koronarne provodljivosti u izoliranom srcu štakora i zamorca, s vrijednošću EC50 od

6,4 nM odnosno 6,7-18,6 nM. Regadenoson je pokazao selektivnost (≥ 215 puta) za povećanje koronarne provodljivosti (odgovor posredovan A2A-receptorima) u odnosu na usporavanje srčane provodnje AV čvora

(odgovor posredovan A1-receptorima), dobiveno mjerenjem vremena AV provodnje (srce štakora) ili S-H

intervala (srce zamorca). Regadenoson ima veću sklonost povećanju protoka krvi u koronarkama u odnosu na periferne arterijske vaskularne rezervoare (prednji ekstremitet, mozak, pluća) anesteziranih pasa.

Farmakodinamički učinci

Koronarni protok krvi

Regadenoson uzrokuje nagli, ali kratkotrajni porast koronarnog protoka krvi. U bolesnika podvrgnutih kateterizaciji srca pomoću pulsne Doppler-ultrasonografije mjerena je prosječna vršna brzina (Average Peak Velocity - APV ) koronarnog protoka krvi (Coronary Blood Flow - CBF) prije primjene Rapiscana i do 30 minuta nakon njegove primjene (400 mikrograma, intravenski). Srednji APV porastao je više od dva puta od polaznih vrijednosti za 30 sekundi, i pao na manje od polovice maksimalne dostignute vrijednosti unutar 10 minuta (vidjeti dio 5.2).

Preuzimanje (uptake) radiofarmaceutika u miokard proporcionalno je s CBF. Budući da regadenoson povećava protok krvi u normalnim koronarnim arterijama, a u stenoziranim arterijama ga povećava malo ili uopće ne, regadenoson uzrokuje relativno slabo preuzimanje radiofarmaceutika u vaskularnom području irigiranom stenoziranim arterijama. Preuzimanje radiofarmaceutika u miokard nakon primjene Rapiscana je stoga veće u područjima irigiranim normalnim arterijama u odnosu na područja irigirana stenoziranim arterijama.

Hemodinamički učinci

Većina bolesnika osjeti nagli porast srčane frekvencije. Najveća srednja vrijednost promjene u donosu na početne vrijednosti (21/min) događa se oko 1 minute nakon primjene Rapiscana. Srčana se frekvencija vraća na početne vrijednosti unutar 10 minuta. Promjene sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka bile su promjenljive, s najvećom srednjom promjenom sistoličkog tlaka od −3 mm Hg i dijastoličkog tlaka od −4 mm Hg oko 1 minute nakon primjene Rapiscana. U nekih bolesnika primijećen je porast krvnog tlaka (maksimalni sistolički krvni tlak od 240 mm Hg i maksimalni dijastolički krvni tlak od 138 mm Hg).

Respiratorni učinci

A2B i A3 adenozinski receptori sudjeluju u patofiziologiji bronhokonstrikcije u predisponiranih pojedinaca (npr. astmatičara). U ispitivanjima in vitro regadenoson je pokazao slab afinitet vezivanja na A2B i A3 adenozinske receptore. Incidencija smanjenja FEV1 > 15% od početnih vrijednosti nakon primjene Rapiscana

procjenjivana je u tri randomizirana kontrolirana klinička ispitivanja. U prvom ispitivanju na 49 bolesnika s umjerenom do teškom KOBP stopa smanjenja FEV1 > 15% od početnih vrijednosti bila je 12% odnosno 6%

nakon primjene doze Rapiscana odnosno placeba (p = 0,31). U drugom ispitivanju na 48 bolesnika s blagom do umjerenom astmom koji su ranije reagirali bronhokonstrikcijom na adenozinmonofosfat, stopa smanjenja FEV1 > 15% od početnih vrijednosti bila je jednaka (4%) nakon primjene doze i Rapiscana i placeba. U

trećem ispitivanju na 1009 bolesnika s blagom do umjerenom astmom (n=537) i umjerenom do teškom KOBP (n=472) incidencija smanjenja FEV1 >15% od polaznih vrijednosti bila je 1,1% odnosno 2,9% u

bolesnika s astmom (p=0,15) i 4,2% odnosno 5,4% u bolesnika s KOBP (p=0,58) nakon primjene doze Rapiscana odnosno placeba. U prvom i drugom ispitivanju dispneja kao nuspojava prijavljena je nakon primjene doze Rapiscana (61% bolesnika s KOBP; 34% bolesnika s astmom), dok nije prijavljena u ispitanika

koji su primili dozu placeba. U trećem ispitivanju dispneja je prijavljena češće nakon primjene Rapiscana (18% bolesnika s KOBP; 11% bolesnika s astmom) nego placeba, ali s manjom stopom prijava nego tijekom kliničkog razvoja lijeka (vidjeti dio 4.8). Odnos između pogoršanja bolesti i porasta incidencije dispneje bila je očita u bolesnika s astmom, ali ne u bolesnika s KOBP. Nije bilo razlike u uporabi bronhodilatatora za liječenje simptoma između skupina koje su primile Rapiscan i skupina koje su primile placebo. Dispneja nije korelirala sa smanjenjem FEV1.

Klinička djelotvornost i sigurnostKlinička ispitivanja dokazala su kliničku djelotvornost i sigurnost Rapiscana u bolesnika kod kojih je indiciran farmakološki stres radi primjene slikovne metode prikaza perfuzije miokarda (Myocardial Perfusion Imaging -MPI) pomoću radionuklida.

Djelotvornost i sigurnost Rapiscana određena je u odnosu na adenozin u dva randomizirana dvostruko slijepa ispitivanja (ADVANCE MPI 1 i ADVANCE MPI 2) na 2015 bolesnika s postojećom ili sumnjom na postojanje koronarne bolesti koji su upućeni radi klinički indiciranog farmakološkog stresa radi MPI. Ukupno 1871 od ovih bolesnika imao je slikovne prikaze koji su smatrani važećim za primarnu evaluaciju djelotvornosti, uključujući 1294 (69%) muškaraca i 577 (31%) žena mediane životne dobi od 66 godina (raspon godina 26-93). Kod svakog bolesnika učinjen je inicijalni sken pod stresom primjenom adenozina (6- minutna infuzija doze od 0,14 mg/kg/min, u mirovanju/ne pod naporom) pomoću radionuklida prema protokolu snimanja kompjutoriziranom tomografijom emisijom pojedinačnog fotona (SPECT - single photon emission computed tomography). Nakon inicijalnog snimanja bolesnici su randomizirani u skupinu koja će primiti Rapiscan odnosno adenozin, te je učinjeno drugo snimanje pod stresom koristeći isti protokol snimanja pomoću radionuklida kao i kod prvog snimanja. Srednja dužina vremena između dva snimanja bila je 7 dana (raspon 1-104 dana).

Najčešće kardiovaskularne bolesti u anamnezi bile su hipertenzija (81%), aortokoronarno premoštenje (CABG), perkutana transluminalna koronarna angioplastika (PTCA) ili postavljeni stentovi (51%), angina pectoris (63%), te preboljeli infarkt miokarda (41%) ili aritmija (33%); ostale bolesti iz anamneze uključivale

su dijabetes (32%) i KOBP (5%). Bolesnici koji su u anamnezi nedavno imali nekontroliranu

ventrikularnu

aritmiju, infarkt miokarda ili nestabilnu anginu pektoris, AV blok drugog i trećeg stupnja ili

simptomatsku

bradikardiju, sindrom bolesnog sinusnog čvora (sick sinus syndrome) ili transplantaciju srca,

isključeni su iz

ispitivanja. Neki od bolesnika na dan snimanja uzeli su kardiološku terapiju, uključujući β- blokatore (18%), blokatore kalcijevih kanala (9%) i nitrate (6%).

Podudarnost nalaza dobivenih slikovnim dijagnostičkim metodama

Uspoređivanje snimaka dobivenih uz primjenu Rapiscana i snimaka uz primjenu adenozina učinjeno je kako slijedi. Korištenjem modela 17 segmenata izračunat je broj segmenata koji prikazuju reverzibilni defekt perfuzije za inicijalno ispitivanje dobivenih uz primjenu adenozina i za randomizirano ispitivanje dobivenih uz primjenu Rapiscana ili adenozina. U sveukupnoj populaciji ispitanika 68% bolesnika imalo je 0-1 segment koji je pokazivao reverzibilni defekt perfuzije na inicijalnoj snimci, 24% je imalo 2-4 segmenta i 9% je imalo ≥ 5 segmenata. Stopa podudarnosti nalaza snimaka dobivenih uz primjenu Rapiscana ili adenozina u odnosu na inicijalne snimke dobivene uz primjenu adenozina izračunata je određivanjem učestalosti kojom su bolesnici iz svake inicijalne kategorije u skupini adenozina (0-1, 2-4, 5-17 segmenata reverzibilnog defekta

perfuzije) svrstavani u istu kategoriju nakon randomiziranih snimanja. Stopa

podudarnosti za Rapiscan i

adenozin izračunata je kao prosječna stopa podudarnosti svih triju kategorija

određeno prema inicijalnoj

snimci. Ispitivanjima ADVANCE MPI 1 i ADVANCE MPI 2, pojedinačno I kombinirano, utvrđeno je da je

Rapiscan sličan adenozinu za procjenu opsežnosti reverzibilnih defekata

perfuzije:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADVANCE

 

ADVANCE

Kombinirano

 

 

 

MPI 1

 

MPI 2

ispitivanje

 

 

 

(n = 1113)

 

(n = 758)

(n = 1871)

 

adenozin – adenozin stopa podudarnosti (± SE)

61 ± 3%

64 ± 4%

62 ± 3%

 

broj bolesnika (n)

 

adenozin – Rapiscan stopa podudarnosti (± SE)

62 ± 2%

63 ± 3%

63 ± 2%

 

broj bolesnika (n)

 

stopa različitosti (Rapiscan – adenozin) (± SE)

1 ± 4%

-1 ± 5%

0 ± 3%

 

95% CI

-7,5; 9,2%

-11,2; 8,7%

-6,2; 6,8%

 

 

 

 

 

 

U ispitivanjima ADVANCE MPI 1 i ADVANCE MPI 2, Cicchetti-Allisonov i Fleiss-Cohenov ponderirani kapa koeficijent za medijan rezultata tri slijepa čitača, uzimajući u obzir kategoriju veličine ishemije (ne računajući pritom segmente s normalnom apsorpcijom radionuklida u mirovanju, a s blagom/nejasnom redukcijom preuzimanja radionuklida u naporu kao ishemičke), u kombiniranom ispitivanju snimaka učinjenih primjenom regadenosona i adenozina bili su umjereni (0,53 odnosno 0,61); jednako tako bili su ponderirani kapa koeficijenti za dvije uzastopne snimke učinjene primjenom adenozina, 0,50 odnosno 0,55.

Učinak kofeina

U ispitivanju na odraslim bolesnicima koji će se podvrgnuti farmakološkom stresu primjenom Rapiscana radi MPI pomoću radionuklida, u kojem su ispitanici randomizirani u skupinu koja prima placebo (n=66) ili skupinu koja prima kofein (200 mg, n=70 ili 400 mg, n=71) 90 minuta prije testiranja, kofein je kompromitirao dijagnostičku preciznost utvrđivanja reverzibilnih defekata perfuzije (p<0,001). Nije bilo statističke razlike između 200 mg i 400 mg kafeina i Rapiscana. Također nije bilo očitog učinka 200 mg ili 400 mg kofeina na koncentraciju regadenosona u plazmi.

Testiranje sigurnosti i podnošljivosti

U ispitivanjima ADVANCE MPI 1 i ADVANCE MPI 2 sljedeći su prespecificirani krajnji ishodi sigurnosti i podnošljivosti bili statistički značajni u usporedbi Rapiscana s adenozinom: (1) zbirni rezultat za prisutnost i težina simptoma u skupinama sa simptomima crvenila s osjećajem vrućine, bolova u prsnom košu i dispneje bili si niži za Rapiscan (0,9 ± 0,03) nego za adenozin (1,3 ± 0,05); i (2) u skupinama sa simptomima crvenila (21% odnosno 32%), bolova u prsnom košu (28% odnosno 40%), i ‘boli u grlu, vratu i čeljusti’ (7% odnosno 13%) bili su manje česti za Rapiscan; incidencija glavobolje (25% odnosno 16%) bila je češća za Rapiscan.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Rapiscan u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije sa smetnjama perfuzije miokarda (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Rapiscan se primjenjuje u obliku intravenske injekcije. Profil koncentracije regadenosona u plazmi u zdravih dragovoljaca je po prirodi multieksponencijalan i najbolje se opisuje modelom 3 odjeljka. Maksimalna koncentracija regadenosona u plazmi dostiže se unutar 1 do 4 minute od injekcije Rapiscana i paralelna je s početkom farmakodinamičkog odgovora (vidjeti dio 5.1). Poluvijek ove inicijalne faze iznosi oko 2 do 4 minute. Slijedi intermedijalna faza s poluvijekom koji u prosjeku iznosi 30 minuta, a podudara se s gubitkom farmakodinamičkog učinka. Terminalna faza sastoji se od pada koncentracije u plazmi s poluvijekom od oko 2 sata. U rasponu doza od 0,003 do 0,02 mg/kg (ili oko 0,18-1,2 mg) u zdravih ispitanika, klirens, terminalni poluvijek ili volumen distribucije čini se da nisu ovisni o dozi.

Distribucija

Regadenoson se umjereno veže na proteine plazme u ljudi (25-30%).

Biotransformacija

Nije poznat način metaboliziranja regadenosona u ljudi. Inkubacija s mikrosomima jetre štakora, psa i čovjeka, kao i s hepatocitima čovjeka nije pokazala prepoznatljive metabolite regadenosona. Nakon

intravenske primjene 14C-radioobilježenog regadenosona u štakora i pasa, najveći dio radioaktivnosti (85- 96%) izlučio se u obliku nepromijenjenog regadenosona. Ovi nalazi ukazuju da metaboliziranje regadenosona igra malu ulogu u njegovoj eliminaciji.

Eliminacija

U zdravih dragovoljaca, 57% doze regadenosona izlučuje se nepromijenjeno urinom (raspon 19-77%), s prosječnim bubrežnim klirensom plazme od oko 450 ml/min, tj. većim od brzine glomerularne filtracije. Ovo ukazuje da izlučivanje preko bubrežnih tubula ima ulogu u eliminaciji regadenosona.

Posebne populacije

Podaci dobiveni analizom populacijske farmakokinetike, uključujući podatke dobivene od ispitanika i bolesnika, pokazuju da klirens regadenosona pada paralelno sa smanjenjem klirensa kreatinina (CLcr), a raste

s porastom tjelesne težine. Dob, spol i rasa imaju minimalni utjecaj na farmakokinetiku regadenosona.

Oštećenje funkcije bubrega

Raspoloživost regadenosona ispitivana je na 18 ispitanika s različitim stupnjevima poremećaja bubrežne funkcije i 6 zdravih ispitanika. Pogoršanjem bubrežne funkcije, od blage (CLcr 50 do < 80 ml/min) do umjerene (CLcr 30 do < 50 ml/min) i do teške (CLcr < 30 ml/min), udio regadenosona koji se izlučuje nepromijenjen urinom i klirens bubrega su opadali, imajući za posljedicu porast poluživota eliminacije i vrijednosti AUC, u usporedbi sa zdravim ispitanicima (CLcr ml/min). Ipak, zabilježena maksimalna koncentracija u plazmi kao i procjene volumena distribucije bili su slični u svim skupinama. Profil koncentracije u plazmi nije bio značajno promijenjen u ranijim stadijima nakon primjene doze, kada je primijećena većina farmakoloških učinaka. Kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavati dozu lijeka.

Farmakokinetika regadenosona u bolesnika na dijalizi još nije ispitana.

Oštećenje funkcije jetre

Više od 55% doze regadenosona izlučuje se nepromijenjeno urinom i faktor snižavanja klirensa ne utječe na njegovu koncentraciju u plazmi u ranim stadijima nakon primjene doze pri kojoj su zabilježeni klinički značajni farmakološki učinci. Farmakokinetički parametri regadenosona nisu još specifično procijenjeni u bolesnika s promjenjivim stupnjevima oštećenja funkcije jetre. Ipak, tzv. "post hoc" analiza podataka dobivenih u dva klinička ispitivanja faze 3 pokazala je da farmakokinetika regadenosona nije bila promijenjena u maloj podskupini bolesnika s laboratorijskim vrijednostima koji govore u prilog oštećenja funkcije jetre (2,5-erostruki porast transaminaza ili 1,5-erostruko povećanje serumskog bilirubina ili protrombinskog vremena). Kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu lijeka.

Stariji bolesnici

Na temelju analize populacijske farmakokinetike, dob ima malo utjecaja na farmakokinetiku regadenosona. Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka u starijih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički parametri regadenosona još nisu ispitani u pedijatrijskoj populaciji (< 18 godina).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza, genotoksičnosti, embriofetalnog razvoja. Znakovi toksičnosti za majku i fetus zapaženi su u štakora i kunića (smanjena fetalna težina, zakašnjela

osifikacija [štakori], smanjena veličina legla i broj živih fetusa [kunići], ali ne i teratogenost. Fetalna toksičnost zabilježena je nakon ponovljenih dnevnih primjena regadenosona, ali u dozama koje prilično nadilaze preporučene doze za ljude. Ispitivanja utjecaja na plodnost, prenatalni i postnatalni razvoj nisu provedena.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Natrijev hidrogenfosfat dihidrat

Natrijev dihidrogenfosfat hidrat

Propilenglikol

Dinatrijev edetat

Voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

4 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

5 ml otopine u jednokratnoj staklenoj bočici (staklo tipa 1) sa čepom od (butil)gume i aluminijskim zaštitnim zatvaračem.

Pakiranje od 1 bočice.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prije primjene lijeka treba vizualno provjeriti jesu li u njemu prisutne čestice i je li promijenio boju.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Rapidscan Pharma Solutions EU Ltd.

Regent’s Place

338 Euston Road

London NW1 3BT

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/10/643/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 06. rujna 2010.

Datum posljednje obnove: 24/04/2015

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept