Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rasilamlo (aliskiren / amlodipine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - C09XA53

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaRasilamlo
ATK šifraC09XA53
Tvaraliskiren / amlodipine
ProizvođačNovartis Europharm Ltd
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.
Svijetložuta, konveksna, ovalna tableta s kosim rubovima, „NVR“ na drugoj strani.

1. NAZIV LIJEKA

Rasilamlo 150 mg/5 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 150 mg aliskirena (u obliku aliskirenhemifumarata) i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

s utisnutom oznakom „T2“ na jednoj i

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Rasilamlo je indiciran za liječenje esencijalne hipertenzije u odraslih osoba čiji krvni tlak nije

 

odobren

odgovarajuće kontroliran primjenom aliskirena ili amlodipina zasebno.

nije

 

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

više

 

Preporučena doza lijeka Rasilamlo je jedna tableta na dan.

Antihipertenzivni učinak se očituje unutar 1 tjedna, dok se gotovo maksimalni učinak postiže nakon otprilike 4 tjedna. Ako krvni tlak ostane nekontroliran nakon 4 do 6 tjedana terapije, dozu se može titrati do najvišeLijek300 mg aliskirena/10 mg amlodipina. Dozu se mora individualizirati i prilagoditi prema kliničkom odgovoru bolesnika.

Rasilamlo se može primjenjivati s drugim antihipertenzivnim lijekovima izuzimajući primjenu u kombinaciji s inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACEI) ili blokatorima receptora angiotenzina II (ARB) u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrežne funkcije (brzina glomerularne filtracije (GFR) <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Doziranje u bolesnika neodgovarajuće kontroliranih monoterapijom aliskirenom ili amlodipinom

Rasilamlo 150 mg/5 mg se može primjeniti u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran samo aliskirenom 150 mg ili amlodipinom 5 mg.

Bolesnik koji tijekom terapije jednom od komponenti osjeti nuspojave zbog kojih je potrebno ograničiti dozu te komponente, može se prebaciti na Rasilamlo, koji sadrži nižu dozu te komponente, i postići sličan učinak na sniženja krvnog tlaka.

Prije prelaska na fiksnu kombinaciju doza preporučuje se individualno titriranje doze sa svakom od dvije komponente. Kada je klinički opravdano i u skladu s gore navedenim doziranjem, može se uzeti u obzir direktni prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju.

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije nije potrebna prilagodba početne doze (GFR 89-60 ml/min/1,73 m2 i 59-30 ml/min/1,73 m2, vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Rasilamlo se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR <30 ml/min/1,73 m2).

Oštećenje jetrene funkcije

Preporučena doziranja amlodipina nisu utvrđena u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije, stoga je nužan oprez kod primjene lijeka Rasilamlo bolesnicima s oštećenjem jetre.

Starije osobe (više od 65 godina)

Iskustva s primjenom lijeka Rasilamlo, osobito u bolesnika u dobi od 75 godina ili starijih, ograničena su. Stoga je nužan osobit oprez u ovih bolesnika. Preporučena početna doza aliskirena u starijih bolesnika je 150 mg. S povećanjem doze na 300 mg u većine starijih bolesnika nije opaženo klinički značajno dodatno sniženje krvnog tlaka.

Pedijatrijska populacija

odobren

Sigurnost i djelotvornost lijeka Rasilamlo u djece u dobi do nenavršenih 18 godina nije ustanovljena. Nema podataka o primjeni u djece.

Rasilamlo je kontraindiciran u djece od rođenja do nenavršene 2 godine i ne bi se smio koristiti u djece u dobi od 2 do nenavršenih 6 godina zbog sigurnosnih problema uzrokovanih potencijalnom prekomjernom izloženošću aliskirenu (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 5.2, i 5.3).

Način primjene

nije

 

Za peroralnu primjenu. Tablete trebaju biti progutane cijele uz malo vode. Rasilamlo treba uzimati s laganim obrokom jednom na dan, po mogućnosti svaki dan u isto vrijeme. Treba izbjegavati istodobno uzimanje voćnog soka i/ili napitaka koji sadrže biljne ekstrakte (uključujući biljne čajeve) (vidjeti

Preosjetljivost na djelatne višetvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili drugih derivata dihidropiridina.

AnamnezaLijekangioedema s aliskirenom.

Nasljedni ili idiopatski angioedem.

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Kontraindicirana je istodobna primjena aliskirena s ciklosporinom i itrakonazolom, dva visoko potentna inhibitora P-glikoproteina (P-gp), i drugim potentnim P-gp inhibitorima (npr. kinidin) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena lijeka Rasilamlo s ACEI-ima ili ARB-ima kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Teška hipotenzija.

Šok (uključujući kardiogeni šok).

Opstrukcija istisnog dijela lijevog ventrikula (npr. aortalna stenoza visokog stupnja).dio 4.5).

-Hemodinamski nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda.

-Djeca od rođenja do nenavršene 2 godine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

U slučaju teškog i ustrajnog proljeva potrebno je prekinuti terapiju lijekom Rasilamlo (vidjeti dio 4.8).

Rizik od simptomatske hipotenzije

Kao i kod svakog drugog antihipertenzivnog lijeka pretjerano sniženje krvnog tlaka u bolesnika s ishemijskom kardiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolešću može rezultirati infarktom miokarda ili moždanim udarom.

Sigurnost i djelotvornost amlodipina u bolesnika u hipertenzivnoj krizi nisu utvrđene.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Hipotenzija, sinkopa, moždani udar, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) zabilježeni su u osjetljivih pojedinaca, osobito ako su se kombinirali lijekovi koji utječu na taj sustav (vidjeti dio 5.1). Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada RAAS-a kombiniranjem aliskirena s ACEI-om ili ARB-om. Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

Zatajenje srca

Potreban je oprez prilikom primjene blokatora kalcijevih kanala, uključujući amlodipin, u bolesnika s odobren

kongestivnim zatajenjem srca, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i smrtnosti.

Nema dostupnih podataka o kardiovaskularnoj smrtnosti i pobolu u bolesnika sa zatajenjem srca (vidjeti dio 5.1).

Aliskiren treba oprezno primjenjivati u bolesnika sa zatajenjem srca koji se liječe furosemidom ili torasemidom (vidjeti dio 4.5).

Simptomatska hipotenzija se može pojaviti na početku liječenja lijekom Rasilamlo u sljedećim slučajevima:

 

u bolesnika sa izrazito smanjenim volumenom tekućine ili bolesnika sa sniženom razinom

 

natrija (npr. u onih koji primaju visoke doze diuretika) ili

 

istodobna primjena aliskirena s drugim lijekovimanijekoji djeluju na RAAS.

Volumen tekućine ili razina natrija se treba ispraviti prije primjene lijeka Rasilamlo ili, liječenje treba započeti uz pomni nadzor liječnika. U bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom liječenom

Rasilamlom u kratkotrajnim kontroliranim ispitivanjima incidencija hipotenzije bila je niska (0,2%).

Lijek

više

Oštećenje bubrežne funkcije

U kliničkim ispitivanjima aliskiren nije ispitivan u hipertenzivnih bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (kreatinin u serumu ≥150 μmol/l ili 1,70 mg/dl u žena, te ≥177 μmol/l ili 2,00 mg/dl u muškaraca i/ili procijenjena brzina glomerularne filtracije (GFR) <30 ml/min/1,73 m2), dijalizom, nefrotskim sindromom ili renovaskularnom hipertenzijom u anamnezi. Rasilamlo se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR <30 ml/min/1,73 m2).

Kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin -aldosteron sustav, nužan je oprez kada se Rasilamlo daje u stanjima s predispozicijom za disfunkciju bubrega kao što su hipovolemija (npr. zbog gubitka krvi, teškog ili produljenog proljeva, produljenog povraćanja, itd), bolest srca, bolest jetre, šećerna bolest ili bolest bubrega. Nakon stavljanja lijeka u promet u rizičnih bolesnika koji su primali aliskiren prijavljeno je akutno zatajenje bubrega, reverzibilno nakon prekida liječenja. U slučaju pojave bilo kojih znakova zatajenja bubrega primjenu aliskirena treba odmah prekinuti.

Nakon stavljanja aliskirena u promet zabilježene su povišene vrijednosti kalija u serumu, što može biti dodatno potaknuto istodobnom uporabom drugih lijekova koji djeluju na RAAS ili nesteroidnih prouupalnih lijekova (NSAID-a). U skladu sa standardnom medicinskom praksom, ako se istodobna primjena lijekova smatra nužno potrebnom, savjetuje se periodička provjera funkcije bubrega, uključujući elektrolite u serumu.

Oštećenje fukcije jetre

Poluvijek amlodipina je produljeno i vrijednosti AUC-a su više u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre; a preporuke za doziranje nisu utvrđene. Rasilamlo se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i s drugim vazodilatatorima, nužan je poseban oprez u bolesnika sa aortalnom ili mitralnom stenozom, ili opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.

Stenoza bubrežne arterije

Nisu dostupni kontrolirani klinički podaci o primjeni lijeka Rasilamlo u bolesnika s jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne arterije, ili stenozom bubrežne arterije kod postojanja samo jednog bubrega. Međutim, kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteron sustav, postoji povećan rizik od insuficijencije bubrega, uključujući akutno zatajenje bubrega, kada se bolesnici sa stenozom bubrežne arterije liječe aliskirenom. Stoga je nužan oprez u tih bolesnika. U slučaju zatajenja bubrega liječenje se mora prekinuti.

Anafilaktičke reakcije i angioedem

odobren

 

Nakon stavljanja lijeka u promet opažene su anafilaktičke reakcije tijekom liječenja aliskirenom

(vidjeti dio 4.8). Kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteron sustav, angioedem ili simptomi koji upućuju na angioedem (oticanje lica, usnica, grla i/ili jezika) prijavljeni su u bolesnika liječenih aliskirenom.

Određeni broj tih bolesnika imao je u anamnezi angioedem ili simptome koji upućuju na angioedem, čija je pojava u nekim slučajevima nastupila nakon primjene drugih lijekova koji mogu uzrokovati angioedem, uključujući blokatore RAAS-a (inhibitorinijeangiotenzin – konvertirajućeg enzima ili blokatori receptora angiotenzina) (vidjeti dio 4.8).

Nakon stavljanja lijeka u promet bili su prijavljeni angioedem ili angioedemu slične reakcije kada se aliskiren primjenjivao istodobno sa ACEI-ima i/ili ARB-ima (vidjeti dio 4.8).

Potreban je poseban oprez u bolesnikavišesa sklonošću preosjetljivosti.

Bolesnici s angioedemom u anamnezi mogli bi imati povećani rizik pojave angioedema tijekom liječenja aliskirenom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8). Stoga je nužan oprez pri propisivanju aliskirena bolesnicima s angioedemomLijeku anamnezi i te bolesnike je potrebno vrlo pozorno pratiti tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8), a osobito na početku liječenja.

Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili angioedem, primjenu Rasilamlo treba odmah prekinuti i omogućiti odgovarajuću terapiju i praćenje dok ne dođe do potpunog i trajnog nestanka znakova i simptoma. Bolesnici trebaju biti obaviješteni da prijave liječniku bilo koje znakove koji upućuju na alergijske reakcije, osobito teškoće pri disanju ili gutanju, oticanje lica, ekstremiteta, očiju, usnica ili jezika. Ako su zahvaćeni jezik, glotis ili grkljan mora se primijeniti adrenalin. Osim toga, potrebno je omogućiti mjere neophodne za održavanje dišnih puteva bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Aliskiren je supstrat P-glikoproteina (P-gp) pa u djece s nezrelim sustavom prijenosa lijekova P-gp- om postoji potencijal za prekomjernu izloženost aliskirenu. Dob u kojoj sustav prijenosa sazrijeva ne može se utvrditi (vidjeti dijelove 5.2 i 5.3). Stoga je Rasilamlo kontraindiciran u djece od rođenja do nenavršene 2 godine i ne bi se smio koristiti u djece u dobi od 2 do nenavršenih 6 godina.

Ograničeni podaci o sigurnosti primjene dostupni su iz farmakokinetičkog ispitivanja liječenja aliskirenom u 39 hipertenzivne djece u dobi od 6 do nenavršenih 18 godina (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Informacije o interakcijama lijeka Rasilamlo

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka Rasilamlo s drugim lijekovima. Stoga su u ovom dijelu prikazane informacije o poznatim interakcijama pojedinačnih djelatnih tvari s drugim lijekovima.

Istodobna primjena aliskirena i amlodipina u stanju dinamičke ravnoteže ne uzrokuje značajne promjene farmakokinetičke izloženosti (AUC) i maksimalne koncentracije (Cmax) nijedne komponente u zdravih dobrovoljaca.

Informacije o interakcijama aliskirena

Kontraindicirano (vidjeti dio 4.3)

-Potentni inhibitori P-gp-a

Ispitivanje interakcije lijekova uz primjenu jednokratne doze lijeka u zdravih ispitanika pokazalo je da ciklosporin (200 i 600 mg) povećava Cmax aliskirena u dozi od 75 mg otprilike 2,5 puta, a AUC otprilike 5 puta. Povećanje bi moglo biti više pri višim dozama aliskirena. U zdravih ispitanika itrakonazol (100 mg) povećava AUC aliskirena (150 mg) za 6,5 puta a Cmax za 5,8 puta. Stoga je kontraindicirana istodobna primjena aliskirena i potentnih inhibitora P-gp (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se (vidjeti dio 4.2)

-Voćni sok i napitci koji sadrže biljne ekstrakte

primjena soka od grejpa s aliskirenom 150 mg rezultirala je smanjenjem AUC-a aliskirena za 61%,

Uzimanje voćnog soka s aliskirenom rezultiralo je smanjenjemodobrenAUC-a i Cmax-a aliskirena. Istodobna

dok je istodobna primjena s aliskirenom 300 mg rezultirala smanjenjem AUC-a aliskirena za 38%.

Istodobna primjena soka od naranče ili jabuke s aliskirenom 150 mg rezultirala je smanjenjem AUC-a aliskirena za 62% odnosno smanjenjem AUC-anijealiskirena za 63%. To je smanjenje vjerojatno zbog inhibicijskog djelovanja sastojaka voćnog soka na pohranu aliskirena posredovanu polipeptidnim

prijenosnicima organskih aniona u gastrointestinalnom traktu. Stoga se zbog rizika od terapijskog neuspjeha voćni sok ne bi smio uzimati zajedno s lijekom Rasilamlo. Učinak napitaka koji sadrže biljne ekstrakte (uključujući biljne čajeve) na apsorpciju aliskirena nije bio ispitivan. Međutim, spojevi koji mogu inhibirati pohranu aliskirena posredovanu polipeptidnim prijenosnicima organskih aniona vrlo su rasprostanjeni u voću, povrću, i mnogim drugim biljnim proizvodima. Stoga se napitci koji sadrže biljne ekstrakte, uključujući biljne čajeve, ne smiju uzimati zajedno s lijekom Rasilamlo.

više Dvostruka blokadaLijekRAAS-a aliskirenom, ARB-ima ili ACEI-ima

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom

ACEI-a, ARB-a ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, moždani udar, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Istodobna primjena zahtijeva oprez - P-gp interakcije

U pretkliničkim ispitivanjima je otkriveno da MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) predstavlja glavni efluksni sustav uključen u intestinalnu apsorpciju aliskirena i izlučivanje aliskirena putem žuči (vidjeti dio 5.2). Rifampicin, induktor P-gp-a, u kliničkom je ispitivanju smanjio bioraspoloživost aliskirena za približno 50%. Ostali induktori P-gp-a (Gospina trava) mogu smanjiti bioraspoloživost aliskirena.

Iako to nije ispitano kod aliskirena, poznato je da P-gp također kontrolira pohranu različitih supstrata u tkiva i da P-gp inhibitori mogu povećati razine u tkivima više od razina u plazmi. Zbog toga P-gp inhibitori mogu povećati razine u tkivima više nego razine u plazmi. Mogućnost interakcija među lijekovima na mjestu P-gp-a će vjerojatno ovisiti o stupnju inhibicije ovog transportera.

-Umjereni P-gp inhibitori

Istodobna primjena ketokonazola (200 mg) ili verapamila (240 mg) s aliskirenom (300 mg) rezultirala je 76%-im odnosno 97%-im povećanjem AUC-a aliskirena. Očekuje se da bi promjena u razinama aliskirena u plazmi u prisutnosti ketokonazola ili verapamila bila unutar raspona koji bi se postigao kada bi se doza aliskirena udvostručila; u kontroliranim kliničkim ispitivanjima je otkriveno da se doze aliskirena do 600 mg, ili dvostruko više od najviše preporučene terapijske doze, dobro podnose. Pretklinička ispitivanja pokazuju da istodobna primjena aliskirena i ketokonazola pojaćava gastrointestinalnu apsorpciju aliskirena i smanjuje njegovo izlučivanje putem žuči. Stoga je nužan oprez kada se aliskiren primjenjuje s ketokonazolom, verapamilom ili drugim umjerenim P-gp inhibitorima (klaritromicin, telitromicin, eritromicin, amiodaron).

-Lijekovi koji utječu na razine kalija u serumu

Istodobna primjena drugih lijekova koji utječu na RAAS, NSAIL-ova ili lijekova koji povisuju razine kalija u serumu (npr. diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, nadomjesne soli koje sadrže kalij, heparin) mogu dovesti do povišenja kalija u serumu. Ako se istodobna primjena s lijekom koji utječe na razinu kalija u serumu smatra nužnom, savjetuje se oprez.

-Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i)

Kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin -odobrenaldosteron sustav, i NSAIL-i mogu smanjiti antihipertenzivni učinak aliskirena. U nekih bolesnika s kompromitiranom funkcijom bubrega

(dehidrirani bolesnici ili stariji bolesnici) aliskiren dan istodobno s NSAIL-ovima mogu rezultirati daljnjim pogoršanjem funkcije bubrega, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega, koje je obično reverzibilno. Stoga primjena aliskirena s NSAIL-ima zahtijeva oprez, posebno u starijih bolesnika.

-Furosemid i torasemid

Istodobna peroralna primjena aliskirena i furosemidanijenije imala učinak na farmakokinetiku aliskirena, ali je smanjila izloženost furosemidu za 20-30% (učinak aliskirena na furosemid primijenjenog intramuskularno ili intravenski nije bio ispitivan). Nakon višekratnih doza furosemida (60 mg/dan) primijenjenih istodobno s aliskirenom (300 mg/dan) bolesnicima sa zatajanjem srca izlučivanje natrija mokraćom i volumen mokraće bili su smanjenji tijekom prva 4 sata za 31% odnosno za 24%, u usporedbi s bolesnicima koji su primalivišefurosemid zasebno. Srednja vrijednost tjelesne težine bolesnika istodobno liječenih furosemidom i aliskirenom 300 mg (84,6 kg) bila je viša od težine bolesnika liječenih samo furosemidom (83,4 kg). Manje promjene u farmakokinetici i djelotvornosti furosemida bile su opažene uz aliskiren 150 mg/dan.

Dostupni kliničkiLijekpodaci nisu upućivali na to da su korištene više doze torasemida nakon istodobne primjene s aliskirenom. Poznato je da izlučivanjem torasemida putem bubrega posreduju prijenosnici organskih aniona (OAT). Aliskiren se minimalno izlučuje putem bubrega, a samo 0,6% doze aliskirena javlja se u mokraći nakon oralne primjene (vidjeti dio 5.2). Međutim, budući da se pokazalo da je aliskiren supstrat za polipeptidni prijenosnik organskih aniona 1A2 (OATP1A2) (vidjeti interakciju s inhibitorima polipeptidnih prijenosnika organskih aniona (OATP)), postoji mogućnost da će aliskiren smanjiti izloženost torasemidu u plazmi ometanjem procesa apsorpcije.

U bolesnika liječenih s ooje, aliskirenom i peroralnim furosemidom ili torasemidom preporučuje se pratiti učinke furosemida ili torasemida kada se započinje i prilagođava terapija furosemidom, torasemidom ili aliskirenom kako bi se izbjegle promjene u volumenu izvanstanične tekućine i moguća preopterećenja volumena (vidjeti dio 4.4).

-Varfarin

Nisu ispitivani učinci aliskirena na farmakokinetiku varfarina.

-Interakcije s hranom

Pokazalo se da obroci (s niskim ili visokim sadržajem masti) značajno smanjuju apsorpciju aliskirena (vidjeti dio 4.2). Dostupni klinički podaci ne upućuju na dodatni učinak različite vrste hrane i/ili pića, međutim potencijal smanjenja bioraspoloživosti aliskirena zbog takvog dodatnog učinka nije bio ispitivan te se stoga ne može isključiti. Treba izbjegavati istodobno uzimanje aliskirena s voćnim sokom ili napitcima koji sadrže biljne ekstrakte, uključujući biljne čajeve.

Bez interakcija

- Lijekovi koji su istraživani u ispitivanjima kliničke farmakokinetike aliskirena uključuju acenokumarol, atenolol, celekoksib, pioglitazon, alopurinol, izosorbid-5-mononitrat i hidroklorotiazid. Nisu otkrivene interakcije.

-

Istodobna primjena aliskirena bilo s metforminom (↓28%), amlodipinom (↑29%) ili

 

cimetidinom (↑19%) rezultirala je promjenom Cmax ili AUC-u aliskirena između 20% i 30%.

 

Kada je primijenjen s atorvastatinom, u stanju dinamičke ravnoteže aliskirena AUC i Cmax

 

povisili su se za 50%. Istodobna primjena aliskirena nije imala značajan utjecaj na

 

 

odobren

 

farmakokinetiku atorvastatina, metformina ili amlodipina. Kao rezultat toga, nije potrebna

 

prilagodba doze aliskirena ili ovih istodobno primijenjenih lijekova.

-

Aliskiren može blago smanjiti bioraspoloživost digoksina i verapamila.

-

CYP450 interakcije

 

Aliskiren ne inhibira CYP450 izoenzime (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A). Aliskiren ne inducira CYP3A4. Zbog toga se ne očekuje da aliskiren utječe na sistemsku izloženost lijekovima koji te enzime inhibiraju, induciraju ili semetaboliziraju tim enzimima. Aliskiren se minimalno metabolizira putem enzima citokroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije zbog inhibicije ili indukcije CYP450 izoenzima. Međutim, CYP3A4 inhibitori također često utječu na P-gp. Stoga se može očekivati povećana izloženost aliskirenu tijekom istodobne primjene s CYP3A4 inhibitorima koji također inhibiraju P-gp (vidjeti ostale reference za P-gp u dijelu 4.5).

-

P-gp supstrati ili slabi inhibitori

nije

 

 

Nisu opažene značajne interakcije s atenololom, digoksinom, amlodipinom ili cimetidinom. Kada je

primijenjen s atrovastatinom (80 mg), AUC i Cmax aliskirena (300 mg) u stanju dinamičke ravnoteže se povećao za 50%. U eksperimentalnih se životinja pokazalo da je P-gp glavna odrednica bioraspoloživosti aliskirena. Induktori P-gp-a (Gospina trava, rifampicin) stoga bi mogli smanjiti

Pretklinička ispitivanjaLijekpokazuju da bi aliskiren mogao biti supstrat polipeptidnih transportera

bioraspoloživost aliskirena.

više

 

 

-

Inhibitori polipeptidnih transportera organskih aniona (OATP)

organskih aniona. Stoga postoji potencijal za interakcije između inhibitora OATP-a i aliskirena kada se primjenjuju istodobno (vidjeti interakciju s voćnim sokom).

Informacije o interakcijama amolodipina

Učinci drugih lijekova na amlodipin

Oprez je potreban kod istodobne primjene

-CYP3A4 inhibitori

Istodobna primjena amlodipina sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni protugljivični lijekovi, makrolidi poput eritromicina ili klaritromicina, verapamil ili diltiazem) mogu izazvati značajno povećanje izloženosti amlodipinu. Klinička translacija takvih farmakokinetičkih varijacija može biti izraženija u starijih osoba. Stoga bi moglo biti potrebno kliničko praćenje i prilagodba doze.

-CYP3A4 induktori

Nema dostupnih podataka o učinku induktora CYP3A4 na amlodipin. Istodobna primjena CYP3A4 induktora (npr. rifampicin, Hypericum perforatum) mogla bi imati za posljedicu nižu koncentraciju amlodipina u plazmi. Potreban je oprez prilikom primjene amlodipina zajedno s CYP3A4 induktorima.

-Sok od grejpa

Ne preporučuje se primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa jer bi u nekih bolesnika moglo doći do povećanja bioraspoloživosti, što rezultira pojačanim učincima na snižavanje krvnog tlaka.

-Dantrolen (infuzija)

U životinja su opaženi letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani s hiperkalijemijom nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalijemije preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu blokatora kalcijevih kanala kao što je amlodipin u bolesnika podložnih pojavi maligne hipertermije i u liječenju maligne hipertermije.

-Učinci amlodipina na sniženje krvnog tlaka pojačavajuodobrenučinke drugih antihipertenzivnih lijekova .

-Istodobna primjena višekratnih doza od 10 mg amlodipina s 80 mg simvastatina rezultirala je

povećanjem izloženosti simvastatinu za 77% u usporedbi sa samim simvastatinom. Preporučuje se ograničiti dozu simvastatina na 20 mg dnevno u bolesnika na amlodipinu.Bez interakcijaUčinci amlodipina na druge lijekove

-U kliničkim ispitivanjima interakcija amlodipin nije utjecao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, varfarina ili ciklosporina.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

nije

više

Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Zdravstveni djelatnici koji propisuju Rasilamlo moraju savjetovati žene u reproduktivnoj dobi o mogućem riziku tijekom trudnoće. Prije planirane trudnoće Railamlo se mora unaprijed zamijeniti odgovarajućim alternativnim antihipertenzivnim liječenjem jer žene koje planiraju zatrudnjeti ne

smiju uzimati Rasilamlo.Lijek

Trudnoća

Nema podataka o primjeni aliskirena u trudnica. Aliskiren nije bio teratogen u štakora ili kunića (vidjeti dio 5.3). Drugi lijekovi koji djeluju direktno na RAAS povezane su s ozbiljnim malformacijama fetusa i neonatalnom smrću. Kao i u slučaju bilo kojeg lijeka koji djeluje direktno na RAAS, aliskiren se ne smije primjenjivati tijekom prvog tromjesečja trudnoće te je kontraindiciran tijekom drugog i trećeg tromjesečja (vidjeti dio 4.3).

Sigurnost amlodipina u trudnoći u ljudi nije utvrđena. Ispitivanja reprodukcije u štakora nisu pokazala toksičnost, osim odgode datuma okota i produljnoeg trajanja okota pri dozama 50 puta većim od najviše preporučene doze za ljude (vidjeti dio 5.3). Primjena u trudnoći preporučuje se samo kad ne postoji sigurnija alternativa i kad sama bolest nosi veći rizik za majku i fetus.

Rasilamlo se ne smije primjenjivati tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Rasilamlo je kontraindiciran tijekom drugoga i trećeg tromjesečja (vidjeti dio 4.3).

Ako se tijekom terapije utvrdi trudnoća, Rasilamlo se mora sukladno tome prekinuti čim je prije moguće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se aliskiren i/ili amlodipin u majčino mlijeko. Aliskiren se izlučivao u mlijeko ženki štakora u laktaciji.

Budući da su informacije o izlučivanju aliskirena i amlodipina u majčino mlijeko u ljudi ili životinja nedostatni/ograničeni, ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Dojiljama se stoga ne preporučuje da uzimaju Rasilamlo.

Potrebno je odlučiti o tome treba li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od terapije Rasilamlom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o plodnosti s primjenoml lijeka Rasilamlom.

Reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija prijavljene su u nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka o mogućem učinku amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju sa štakorima nađene su nuspojave na mušku plodnost (vidjeti dio 5.3). Aliskiren nije imao utjecaja na plodnost štakora pri dozi od 250 mg/kg/dan (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Prilikom upravljanja vozilima ili rada na strojevima, mora se imati na umu da se tijekom uzimanja lijeka Rasilamlo povremeno mogu javiti omaglica ili omamljenost.

Amlodipin može malo ili umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Ako bolesnici koji uzimaju amlodipin pate od omaglice, glavobolje, umora ili mučnine, njihova

sposobnost reagiranja mogla bi biti narušena.

nije

odobren

 

4.8 Nuspojave

 

 

Sažetak sigurnosnog profila

više

 

 

 

Sigurnosni profil lijeka Rasilamlo opisan u nastavku temelji se na kliničkim ispitivanjima provedenim s Rasilamlom i poznatim sigurnosnim profilima pojedinačnih komponenti aliskirena i amlodipina.

Informacije o sigurnosti lijeka Rasilamlo u bolesnika u dobi od 75 godina i starijih su ograničeni.

Najčešće nuspojaveLijeklijeka Rasilamlo su hipotenzija i periferni edem. Nuspojave koje su ranije prijavljene s jednom od pojedinačnih komponenti lijeka Rasilamlo (aliskiren i amlodipin), te uključene u tablični popis nuspojava, mogu se pojaviti i s lijekom Rasilamlom.

Tablični popis nuspojava:

Nuspojave su poredane prema učestalosti, pri čemu su najčešće navedene prve, na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Nuspojave opažene s Rasilamlom ili u monoterapiji s jednom ili svakom od dvije komponente uključene su u tablici u nastavku. Za nuspojave opažene s više od jedne komponente fiksne kombinacije doza, najviša učestalost je navedena u tablici u nastavku.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo rijetko

Leukopenijaam, trombocitopenijaam

Poremećaji imunološkog sustava

 

Rijetko

Anafilaktičke reakcijea, reakcije preosjetljivostia

Vrlo rijetko

Alergijske reakcijeam

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo rijetko

Hiperglikemijaam

Psihijatrijski poremećaji

Manje često

 

 

 

Nesanicaam, promjene raspoloženja (uključujući

 

 

 

 

anksioznost)am, depresijaam

 

Rijetko

 

 

 

Konfuzijaam

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

 

 

Somnolencijaam, glavobolja (osobito na početku

 

 

 

 

liječenja)am

 

 

 

Manje često

 

 

 

Tremoram, disgeuzijaam, sinkopaam, hipoestezijaam,

 

 

 

 

parestezijaam

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

Hipertonijaam, periferna neuropatijaam

 

Poremećaji oka

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

 

 

 

Poremećaji vida (uključujući diplopiju)am

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

 

 

 

Tinitusam

 

 

 

Nepoznato

 

 

 

Vrtoglavicaa

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

 

 

Omaglicaa,am, palpitacijea,am, periferni edemc,a,am*

Vrlo rijetko

 

 

 

Infarkt miokardaam, aritmija (uključujući

 

 

 

 

 

bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, i

 

 

 

 

 

fibrilaciju atrija)am

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

 

 

Crvenilo uz osjećaj vrućineam, hipotenzijac,a,am

 

Vrlo rijetko

 

 

 

Vaskulitisam

 

 

Poremećaji dišnog sustava prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

Manje često

 

 

 

Dispnejaa, am, rinitisam, kašalja,am

 

 

 

 

odobren

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

Često

 

 

 

Proljeva, bol u abdomenuam, mučninaa,am

 

Manje često

 

 

 

Povraćanjea,am, dispepsijaam, promjene navike

 

 

 

 

 

pražnjenja crijeva (uključujući proljev i

 

 

 

 

 

konstipaciju)am, suha ustaam

 

 

 

 

nije

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

 

 

am

am

am

 

 

 

Pankreatitis

, gastritis

, hiperplazija gingive

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

Hepatitisa,am, žuticaa,am, povišeni jetreni enzimi

 

 

 

 

(uglavnom upućuju na kolestazu)am

 

Nepoznato

 

više

 

Poremećaji jetrea,**, zatajenje jetrea,***

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Manje često

Lijek

 

 

Teške kožne nuspojave (SCAR) uključujući

 

 

 

 

Stevens Johnsonov sindroma, toksičnu

 

 

 

 

epidermalnu nekrolizu (TEN)a, reakcije oralne

 

 

 

sluznicea, osipa,am, pruritusa,am, urtikarijaa,am,

 

 

 

 

alopecijaam, purpuraam, promjena boje kožeam,

 

 

 

 

hiperhidrozaam, egzantemam

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

 

 

Angioedema, eritema

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

Multiformni eritemam, eksfolijativni dermatitisam,

 

 

 

 

Stevens-Johnsonov sindromam, Quinckeov

 

 

 

 

 

edemam, fotosenzibilnostam

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

Često

 

 

 

Artralgijaa,am, oticanje gležnjevaam

 

Manje često

 

 

 

Mijalgijaam, grčevi u mišićimaam, bol leđimaam

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

 

Manje često

 

 

 

Akutno zatajenje bubregaa, oštećenje bubrežne

 

 

 

 

funkcijea, poremećaj mikcijeam, nokturijaam,

 

 

 

 

 

učestalije mokrenjeam

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često

Impotencijaam, ginekomastijaam

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

Često

Umoram

Manje često

Bol u prsištuam, astenijaam, bolam, malaksalostam

Pretrage

 

Često

Hiperkalijemijaa

Manje često

Povišeni jetreni enzimia, povećanje tjelesne

 

težineam, smanjenje tjelesne težineam

Rijetko

Sniženi hemoglobina, sniženi hematokrita,

 

povišeni kreatinin u krvia

Nepoznato

Hiponatrijemijaa

c Nuspojave opažene s Rasilamlom;

 

a Nuspojave opažene u monoterapiji s aliskirenom;

 

am Nuspojave opažene u monoterapiji s amlodipinom;

* Periferni edem je poznata nuspojava amlodipina ovisna o dozi, koja je također bila prijavljena i s terapijom aliskirenom nakon stavljanja tog lijeka u promet. Najčešćeodobrenprijavljivana nuspojava lijeka

Rasilamlo u kliničkim ispitivanjima bio je periferni edem čija je učestalost pojave bila niža ili jednaka

onoj s odgovarajućim dozama amlodipina, ali viša od one s aliskirenom.

** Izolirani slučajevi poremećaja jetre s kliničkim simptomima i laboratorijski dokaz izraženije

jetrene disfunkcije.

*** Uključujući jedan slučaj ‘fulminantnog zatajenja jetre’ prijavljen nakon stavljanja lijeka u promet, za kojeg se uzročno-posljedična veza s aliskirenom ne može isključiti.

Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama

Aliskirennije

Opis odabranih nuspojava:

Nuspojave ranije prijavljene s nekom od pojedinačnih komponenti mogu se pojaviti s Rasilamlom čak i ako nisu bile opažene u kliničkim ispitivanjima.

Tijekom liječenja aliskirenom javile su se reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i angioedem.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima angioedem i reakcije preosjetljivost javljali su se rijetko

blokatore RAASLijek-a (ACEI-eve ili ARB-ove).

tijekom liječenja aliskirenom uz stope koje se mogu usporediti s liječenjem placebom ili

komparatorima.

više

Slučajevi angioedema ili simptoma koji upućuju na angioedem (oticanje lica, usnica, grla i/ili jezika) su također prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet. Određeni broj tih bolesnika imao je u anamnezi angioedem ili simptome koji upućuju na angioedem, čija je pojava u nekim slučajevima bila povezana s primjenom drugih lijekova za koje je poznato da uzokuju pojavu angioedema, uključujući

Nakon stavljanja lijeka u promet bili su prijavljeni slučajevi angioedema ili angioedemu sličnih reakcija kada se aliskiren istodobno primjenjivao sa ACEI-ima i/ili ARB-ovima.

Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktične reakcije također su prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

U slučaju bilo kakvih znakova koji ukazuju na reakciju preosjetljivosti/angioedem (osobito teškoće pri disanju ili gutanju, osip, svrbež, koprivnjača ili oticanje lica, ekstremiteta, očiju, usnica i/ili jezika, omaglica), bolesnici trebaju prekinuti liječenje i obratiti se liječniku (vidjeti dio 4.4).

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljena je artralgija. U nekim slučajevima pojavila se kao dio reakcije preosjetljivosti.

Nakon stavljanja lijeka u promet u rizičnih bolesnika prijavljena je disfunkcija bubrega i slučajevi akutnog zatajenja bubrega (vidjeti dio 4.4).

Pretrage

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima su klinički značajne promjene standardnih laboratorijskih parametara bile manje često povezane s primjenom aliskirena. U kliničkim ispitivanjima hipertenzivnih bolesnika aliskiren nije imao klinički značajnih učinaka na ukupni kolesterol, HDL- kolesterol (HDL-C), trigliceride natašte, glukozu natašte ili mokraćnu kiselinu.

Hemoglobin i hematokrit: opažena su mala sniženja hemoglobina i hematokrita (srednja vrijednost sniženja od približno 0,05 mmol/l, odnosno 0,16 volumnog postotka).Niti jedan bolesnik nije prekinuo terapiju zbog anemije. Taj se učinak također viđen kod drugih lijekova koji djeluju na RAAS, kao što su ACEI-i i ARB-ovi.

Kalij u serumu: s aliskirenom su uočena povišenja kalija u serumu, a istodobna primjena drugih lijekova koji djeluju na RAAS ili NSAIL-ova može ih dodatno pogoršati. U skladu sa standardnom medicinskom praksom, ako se istodobna primjena lijekova smatra nužnom, savjetuje se periodično određivanje funkcije bubrega, uključujući elektrolite u serumu.

Pedijatrijska populacija

Na temelju ograničene količine podataka o sigurnosti dostupnih iz farmakokinetičkog ispitivanja liječenja aliskirenom u 39 hipertenzivne djece u dobi od 6-17 godina, očekuje se da će učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece biti slična onima viđenim u hipertenzivnih odraslih osoba. Kao što je

slučaj i s drugim blokatorima RAAS-a, glavobolja je česta nuspojava u djece liječene aliskirenom.

Amlodipin

odobren

 

Prijavljeni su iznimni slučajevi ekstrapiramidalnog sindroma.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V.

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

 

 

više

nije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.9 PredoziranjeLijek

Simptomi

Ne postoji iskustvo s predoziranjem lijekom Rasilamlo. Najvjerojatnija manifestacija predoziranja

Rasilamlom bila bi hipotenzija povezana s antihipertenzivnim učinkom aliskirena i amlodipina.

Najvjerojatnije manifestacije predoziranja aliskirenom bila bi hipotenzija, koja je povezana s antihipertenzivnim učinkom aliskirena.

Dostupni podaci upućuju na to da jako predoziranje amlodipinom može rezultirati izrazitom perifernom vazodilatacijom te moguće,, refleksnom tahikardijom. Prijavljena je izražena i vjerojatno produljena hipotenzija uključujući šok sa smrtnim ishodom s amlodipinom.

Liječenje

Ako se pojavi simptomatska hipotenzija s Rasilamlo, treba započeti potporno liječenje.

Klinički značajna hipotenzija zbog predoziranja amlodipinom zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta, uz praćenje volumena cirkulirajuće tekućine i mokrenja.

Vazokonstriktor može pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog tlaka, pod uvjetom da nema kontraindikacije za njegovu primjenu. Intravenski kalcijev glukonat može biti od koristi u poništavanju učinaka blokade kalcijevih kanala.

U nekim bi slučajevima ispiranje želuca moglo biti korisno. U zdravih dobrovoljaca primjena aktivnog ugljena u roku do 2 sata nakon primjene 10 mg amlodipina dokazano smanjuje stopu apsorpcije amlodipina.

Budući da se amlodipin u velikoj mjeri veže na proteine, dijaliza vjerojatno ne bi bila od koristi.

U ispitivanju provedenom na bolesnicima u završnom stadiju bubrežne bolesti (ESRD) na hemodijalizi klirens aliskirena dijalizom bio bi nizak (<2% peroralnog klirensa). Dijaliza stoga nije odgovarajuća za liječenje prekomjerne izloženosti aliskirenu.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji djeluju na sustav renin-angiotenzin; inhibitor renina, ATK oznaka: C09XA53

Rasilamlo je kombinacija dva antihipertenzivna lijeka s komplementarnim mehanizmima kontrole

odobren

krvnog tlaka u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom: aliskiren pripada skupini direktnih inhibitora

renina, dok amlodipin pripada skupini antagonista kalcija.

Rasilamlo

nije

 

Primjena kombiniranog liječenja aliskirenom i amlodipinom proizlazi iz djelovanja ta dva lijeka na različite, ali komplementarne sustave koji reguliraju krvni tlak. Blokatori kalcijevih kanala djeluju tako da sprečavaju ulaz kalcija u glatke mišićne stanice u stijenci krvnih žila sprečavajući tako kontrakciju i vazokonstrikciju glatkihvišemišićnih stanica. Inhibitori renina suzbijaju enzimatsku aktivnost renina i tako blokiraju stvaranje angiotenzina II, glavne efektorske molekule renin- angiotenzin-aldosteron sustava (RAAS). Angiotenzin II uzrokuje vazokonstrikciju i reapsorpciju natrija i vode. Tako amlodipin direktno inhibira vazokonstrikciju i smanjuje vaskularnu rezistenciju, dok aliskiren, kontrolirajući stvaranje Ang II, također može inhibirati vazokonstrikciju, ali dodatno mijenja ravnotežuLijekvode i natrija prema razinama potrebnim za normotenzivne uvjete. Kombinirano djelovanje aliskirena i amlodipina na ta dva ključna faktora regulacije krvnog tlaka (vazokonstrikcija i hipertenzivni učinci posredovani RAAS-om) razultiraju djelotvornijim antihipertenzivnim učincima nego viđenim s monoterapijom.

Rasilamlo je ispitivan u većem broju aktivnih i placebom kontroliranih ispitivanja te dugotrajnih ispitivanja koja su uključivala ukupno 5570 hipertenzivnih bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom (dijastolički krvni tlak između 90 mmHg i 109 mmHg).

U hipertenzivnih bolesnika u kojih monoterapije komponentama nisu postigle odgovarajuću kontrolu krvnog tlaka primjena lijeka Rasilamlo jednom dnevno dovela je do klinički značajnih, o dozi ovisnih sniženja oba, sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka.

Kad se daje bolesnicima u kojih ni aliskirenom niti amlodipinom krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran, Rasilamlo nakon tjedan dana liječenja rezultira većim sniženjima krvnog tlaka nego monoterapije komponentama, dok se nakon četiri tjedna terapije postiže gotovo maksimalan učinak.

U ispitivanju 820 randomiziranih bolesnika u kojih liječenje aliskirenom 300 mg nije dovelo do odgovarajućeg odgovora, kombinacijom aliskiren/amlodipin 300 mg/10 mg postignuta je srednja vrijednost sniženja sistoličkog krvnog tlaka od 18,0 mmHg te dijastoličkog od 13,1 mmHg, što su statistički bila značajno veća sniženja od onih s monoterapijom aliskirenom 300 mg. Primjenom kombinirane doze 300 mg/5 mg također je pokazano statistički značajno veće sniženje krvnog tlaka nego monoterapijom aliskirenom 300 mg. U podskupini od 584 bolesnika kombinacijom aliskirena/amlodipina postignuta su dodatna sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka za 7,9/4,8 mmHg dozama od 300/5 mg i 11,7/7,7 mmHg dozama od 300/10 mg, u usporedbi s monoterapijom aliskirenom 300 mg (podskupinu čine bolesnici u kojih nije bilo abnormalnih očitanja, definiranih kao razlike sistoličkoga krvnog tlaka (SBP) ≥10 mmHg u odnosu na početnu ili završnu vrijednost).

U ispitivanju 847 randomiziranih bolesnika u kojih liječenje amlodipinom 10 mg nije dovelo do odgovarajućeg odgovora, kombinacije aliskiren/amlodipin 150 mg/10 mg odnosno 300 mg/10 mg dovele su do sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od 11,0/9,0 mmHg

odnosno 300/10 mg postigle su dodatna sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog

odnosno 14,4/11,0 mmHg, što su statistički bila veća sniženja nego ona postignuta monoterapijom amlodipinom 10 mg. U podskupini od 549 bolesnika, kombinacijeodobrenaliskiren/amlodipin od 150/10 mg

tlaka od 4,0/2,2 mmHg odnosno 7,6/4,7 mmHg, u usporedbi s monoterapijom amlodipinom 10 mg

(podskupinu su činili bolesnici u kojih nije bilo abnormalnih očitanja, definiranih kao razlike SBP ≥10 mmHg u odnosu na početnu ili završnu vrijednost).

U ispitivanju 545 randomiziranih bolesnika s neodgovarajućim odgovorom na amlodipin 5 mg,

primjena kombinacije aliskiren 150 mg/ amlodipin 5 mg rezultirala je većim sniženjem krvnog tlaka nego u onih bolesnika koji su ostali na amlodipinu 5 mg.

paralelnih skupina u kojem je sudjelovalo 1688 randomiziranih bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom, liječenje Rasilamlom u dozama od 150 mg/5 mg do 300 mg/10 mg dovelo je do

U 8-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom,nijeplacebom kontroliranom faktorijelnom ispitivanju

klinički značajnih, o dozi ovisnih, sniženja srednje vrijednosti krvnog tlaka (sistoličkog/dijastoličkog) u rasponu između 20,6 mmHg odnosnoviše14,0 mmHg i 23,9 mmHg odnosno 16,5 mmHg, u usporedbi sa sniženjem od 15,4 mmHg odnosno 10,2 mmHg s aliskirenom 300 mg, 21,0 mmHg odnosno

13,8 mmHg s amlodipinom 10 mg te 6,8 mmHg odnosno 5,4 mmHg s placebom, u populaciji bolesnika s početnom srednjom vrijednošću krvnog tlaka od 157,3 mmHg odnosno 99,7 mmHg. Te su razlike bile statistički značajne naspram placeba i aliskirena u svim dozama. Sniženja krvnog tlaka ostvarena kombinacijomLijeklijekova održana su tijekom čitavog 24-satnog intervala doziranja. U podskupini od 1069 bolesnika primjena lijeka Rasilamlo dovela je do sniženja srednje vrijednosti krvnog tlaka (sistoličkog/dijastoličkog) u rasponu između 20,6 mmHg odnosno 13,6 mmHg i

24,2 mmHg odnosno 17,3 mmHg (podskupinu su činili bolesnici bez abnormalnih očitanja, definiranih kao razlike SBP-a ≥10 mmHg u odnosu na početnu ili završnu vrijednost).

Sigurnost lijeka Rasilamlo ocjenjivana je u ispitivanjima do jedne godine trajanja.

Učinci lijeka Rasilamlo na smrtnost od svih uzroka i kardiovaskularnu smrtnost te na kardiovaskularni pobol i oštećenje ciljanih organa trenutačno nisu poznati.

Rasilamlo je primijenjen na više od 2800 bolesnika u završenim kliničkim ispitivanjima, uključujući 372 bolesnika najmanje jednu godinu ili dulje. Liječenje Rasilamlom u dozama do 300 mg/10 mg imalo je ukupnu incidenciju štetnih događaja sličnu onoj tijekom monoterapije komponentama. Incidencija štetnih događaja nije pokazala nikakvu vezu sa spolom, dobi, indeksom tjelesne mase, rasnom ili etničkom pripadnošću. Nije bilo pojave novih nuspojava, specifičnih za Rasilamlo, osim onih za koje je već poznato da su povezane s monoterapijama pojedinačnim komponentama. U dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 1688 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom do prekida terapije zbog štetnog kliničkoga događaja došlo je u 1,7% bolesnika liječenih Rasilamlom naspram 1,5% bolesnika kojima je davan placebo.

Aliskiren

Aliskiren je peroralno aktivan, nepeptidni, potentni i selektivni direktni inhibitor renina u ljudi.

Inhibiranjem enzima renina aliskiren inhibira RAAS u trenutku aktivacije, blokirajući konverziju angiotenzinogena u angiotenzin I i snižavajući razine angiotenzina I i angiotenzina II. Dok drugi lijekovi koji inhibiraju RAAS (ACE-I i blokatori receptora angiotenzina II (ARB)), uzrokuju kompenzatorni porast aktivnosti renina u plazmi (ARP), liječenje aliskirenom snižava ARP u hipertenzivnih bolesnika za približno 50 do 80%. Slična su sniženja nađena kada je aliskiren kombiniran s drugim antihipertenzivnim lijekovima. Trenutno nisu poznate kliničke implikacije razlika u učinku na APR.

Hipertenzija

U hipertenzivnih bolesnika, primjena aliskirena jedanput dnevno u dozama od 150 mg i 300 mg osigurala je sniženje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka ovisno o dozi, koje je održavano tijekom čitavog 24-satnog doznog intervala (održavajući korist u ranim jutarnjim satima) sa srednjom vrijednošću omjera najviše i najniže vrijednosti za dijastolički odgovor do 98% pri dozi od 300 mg. 85 do 90% maksimalnog učinka sniženja krvnoga tlaka opaženo je nakon 2 tjedna. Učinak sniženja krvnoga tlaka održavan je tijekom dugotrajnog liječenja, a nije ovisio o dobi, spolu, indeksu tjelesne mase ni etničkoj pripadnosti. Aliskiren je ispitivan u 1864 bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih te u 426 bolesnika u dobi od 75 godina ili starijih.

Ispitivanja monoterapije aliskirenom pokazala su učinke snižavanja krvnoga tlaka koji se mogu usporediti s drugim skupinama antihipertenzivnih lijekova, uključujući izabrane ACEI-e i ARB-ove. U usporedbi s diuretikom (hidroklorotiazid - HCTZ), aliskiren je u dozi od 300 mg snizio

sistolički/dijastolički krvni tlak za 17,0/12,3 mmHg, u usporedbi s 14,4/10,5 mmHg za HCTZ u dozi

od 25 mg nakon 12 tjedana liječenja.

nije

odobren

 

 

 

Dostupna su klinička ispitivanja kombinirane terapije aliskirena dodanog diuretiku hidroklorotiazidu i

blokatoru kalcijevih kanala atenololu. Te su se kombinacije dobro podnosile. Aliskiren je izazvao dodatni učinak na snižavanje krvnogavišetlaka, kada je dodan hidroklorotiazidu.

Djelotvornost i sigurnost terapije temeljene na aliskirenu uspoređivana je s terapijom temeljenoj na ramiprilu u 9-mjesečnom ispitivanju neinferiornosti u kojem je sudjelovao 901 stariji bolesnik (≥65 godina) s esencijalnom sistoličkom hipertenzijom. Aliskiren 150 mg ili 300 mg na dan ili ramipril 5 mg iliLijek10 mg na dan primjenjivani su 36 tjedana s mogućom dodatnom terapijom hidroklortiazidom (12,5 mg ili 25 mg) u 12. tjednu i amlodipinom (5 mg ili 10 mg) u 22. tjednu.

Tijekom razdoblja od 12 tjedana monoterapija aliskirenom snizila je sistolički/dijastolički krvni tlak za 14,0/5,1 mmHg, u usporedbi s 11,6/3,6 mmHg za ramipril, što dosljedno ukazuje da aliskiren nije inferioran ramiprilu u izabranim dozama te da su razlike u sistoličkom i dijastoličkom krvnom tlaku bile statistički značajne. Podnošljivost je bila usporediva u obje liječene skupine, no kašalj je bio češće prijavljivan tijekom liječenja ramiprilom nego tijekom liječenja aliskirenom (14,2% naspram 4,4%), dok je proljev bio češći tijekom liječenja aliskirenom nego tijekom liječenja ramiprilom (6,6% naspram 5,0%).

U 8-tjednom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 754 hipertenzivnih starijih (≥65 godina) i vrlo starijih bolesnika (30% ≥75 godina) aliskiren u dozama od 75 mg, 150 mg i 300 mg dovodio je do statistički značajnog superiornog sniženja krvnog tlaka (sistoličkog i dijastoličkog) u usporedbi s placebom. Nije otkriven nikakav dodatni učinak 300 mg aliskirena u usporedbi sa 150 mg aliskirena na snižavanje krvnog tlaka. Sve tri doze dobro su se podnosile među starim i među vrlo starim bolesnicima.

U bolesnika liječenih u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza hipotenzije nakon prve doze niti je zamijećen učinak na brzinu pulsa. Prekomjerna hipotenzija je manje često (0,1%) viđena u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom liječenih samo aliskirenom. Hipotenzija je također bila manje česta (<1%) tijekom kombinirane terapije s drugim antihipertenzivnim lijekovima. Prestankom liječenja krvni se tlak tijekom razdoblja od nekoliko tjedana postupno vraćao prema početnim razinama, pri čemu nije bilo dokaza o postojanju povratnog učinka na krvni tlak ili ARP.

U 36-tjednom ispitivanju u koje je bilo uključeno 820 bolesnika s ishemijskom disfunkcijom lijevog ventrikula nisu otkrivene nikakve promjene u ventrikularnom remodeliranju prema volumenu lijevog ventrikula na kraju sistole s aliskirenom u usporedbi s placebom dodanom osnovnoj terapiji.

Kombinirane stope kardiovaskularne smrti, hospitalizacije zbog zatajenja srca, ponovljenog srčanog udara, moždanog udara i oživljavanja nakon iznenadne smrti bile su slične i u skupini na aliskirenu i u placebo skupini. Međutim, u bolesnika koji su primali aliskiren stopa hiperkalijemije, hipotenzije i disfunkcije bubrega bila je značajno viša u usporedbi s placebo skupinom.

placebom kontroliranom randomiziranom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 8606 bolesnika sa

Aliskiren je ocjenjivan s obzirom na kardiovaskularnu i/ili bubreodobrenžnu korist u dvostruko slijepom

šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega (koja se dokazuje proteinurijom i/ili GFR-om

<60 ml/min/1,73 m2) sa ili bez kardiovaskularne bolesti. U većine bolesnika arterijski krvni tlak bio je dobro kontroliran na početku. Primarni ishod bio je kompozit kardiovaskularnih i bubrežnih komplikacija.

U ovom ispitivanju aliskiren 300 mg bio je uspoređivan s placebom kad su aliskiren odnosno placebo

dodani standardnoj terapiji koja je uključivala ili neki inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima ili blokator receptora angiotenzina. Ispitivanje je bilonijeprijevremeno prekinuto jer nije bilo vjerojatno da će ispitanici imati koristi od aliskirena. Završni rezultati ispitivanja pokazali su omjer hazarda za

primarni ishod od 1,097 u korist placeba (95,4% interval pouzdanosti: 0,987, 1,218, 2-strani

p=0,0787). Osim toga, s aliskirenom je u usporedbi s placebom opažena povećana incidencija štetnih događaja (38,2% naspram 30,3%). Osobito je opažena povećana incidencija ishoda disfunkcije bubrega (14,5% naspram 12,4%),višehiperkalijemije (39,1% naspram 29,0%), događaja povezanih s

hipotenzijom (19,9% naspram 16,3%) i utvrđenog moždanog udara (3,4% naspram 2,7%). Povećana incidencija moždanog udara bila je veća u bolesnika s insuficijencijom bubrega.

Aliskiren 150 mg (povećan na 300 mg ako se podnosi) dodan konvencionalnoj terapiji, bio je ocijenjen u dvostrukoLijekslijepom, placebo kontroliranom randomiziranom ispitivanju provedenom na 1639 bolesnika sa smanjenom ejekcijskom frakcijom koji su bili hospitalizirani zbog epizode akutnog zatajenja srca (NYHA klasa III–IV), a koji su na početku bili hemodinamički stabilni. Primarni ishod bio je kardiovaskularna smrt ili ponovna hospitalizacija zbog zatajenja srca u roku od 6 mjeseci; sekundarni ishodi bili su procijenjeni u roku od 12 mjeseci.

Ispitivanje nije pokazalo korist aliskirena kad se primjenjuje uz standardnu terapiju kod akutnog zatajenja srca, a pokazalo je povećani rizik od kardiovaskularnih događaja u pacijenata sa šećernom bolesti. Rezultati ispitivanja ukazali su na neznatan učinak aliskirena uz omjer hazarda od 0,92 (95% interval pouzdanosti: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren naspram placeba). Različiti terapijski učinci aliskirena zabilježeni su za ukupnu smrtnost u roku od 12 mjeseci ovisno o statusu šećerne bolesti. U podskupini bolesnika sa šećernom bolesti omjer hazarda bio je 1,64 u korist placeba (95% interval pouzdanosti: 1,15-2,33), dok je omjer hazarda u podskupini bolesnika bez šećerne bolesti bio 0,69 u korist aliskirena (95% interval pouzdanosti: 0,50-0,94); p-vrijednost za interakciju = 0,0003.

Povećana incidencija hiperkalijemije (20,9% naspram 17,5%), oštećenje/zatajenje bubrega (16,6% naspram 12,1%) i hipotenzija (17,1% naspram 12,6%) uočeni su u skupini koja je primala aliskiren u odnosu na onu koja je primala placebo i bili su veći u bolesnika sa šećernom bolesti.

Trenutno nisu poznati učinci aliskirena na smrtnost i kardiovaskularni pobol.

Podaci o dugotrajnoj djelotvornosti aliskirena u bolesnika sa zatajenjem srca trenutačno nisu dostupni.

Srčana elektrofiziologija

U randomiziranom, dvostrukoslijepom, placebom i aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju, u kojem je korištena standardna i Holter elektrokardiografija, nije prijavljen učinak na QT-interval.

Amlodipin

Amlodipinska komponenta lijeka Rasilamlo inhibira transmembranski ulaz kalcijevih iona u srčani mišić i glatki mišić krvnih žila. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na direktnom relaksirajućem učinku na glatki mišić krvnih žila što uzrokuje smanjenje periferne rezistencije u krvnim žilama i krvnog tlaka. Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin veže na oba, dihidropiridinska i ne-dihidropiridinska vezna mjesta.

Kontraktilni procesi srčanog mišića i glatkog mišića krvnih žila ovise o kretanju izvanstaničnih kalcijevih iona u ove stanice kroz specifične ionske kanale.

Nakon primjene terapijskih doza bolesnicima s hipertenzijom,odobrenamlodipin dovodi do vazodilatacije što rezultira sniženjem krvnog tlaka u ležećem i stojećem položaju. Ova sniženja krvnog tlaka nisu praćena značajnom promjenom srčane frekvencije ili razina katekolamina u plazmi kod kroničnog predoziranja.

Koncentracije u plazmi su u korelaciji s učinkom u mladih i u starih bolesnika.

U hipertenzivnih bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, terapijske doze amlodipina rezultiraju smanjenjem bubrežne vaskularne rezistencije inijepovećanjem brzine glomerularne filtracije te učinkovitim protokom plazme kroz bubrege, bez promjene u filtracijskom udjelu ili proteinurije.

Kao i kod drugih blokatora kalcijevih kanala, hemodinamska mjerenja srčane funkcije u mirovanju i tijekom opterećenja (ili tempiranog hoda) u bolesnika s normalnom funkcijom ventrikula liječenih amlodipinom pokazala su općenitovišemali porast srčanog indeksa bez značajnog utjecaja na dP/dt ili na krajnji dijastolički tlak lijevog ventrikula ili volumen lijevog ventrikula. U hemodinamskim ispitivanjima, amlodipin nije bio povezan s negativnim inotropnim učinkom kada se primjenjivao u rasponu terapijskih doza intaktnim životinjama i ljudima, čak i kada se primjenjivao istodobno s beta- blokatorima u ljudi.

Amlodipin ne mijenjaLijekfunkciju sinoatrijskog čvora ili atrioventrikularno provođenje u intaktnih životinja ili ljudi. U kliničkim ispitivanjima u kojima je amlodipin primjenjivan u kombinaciji s beta- blokatorima bolesnicima ili s hipertenzijom ili anginom pektoris, nisu opažene nuspojave vezane uz elektrokardiografske parametre.

Amlodipin je pokazao korisne kliničke učinke u bolesnika s kroničnom stabilnom anginom pektoris, vazospastičnom anginom i angiografski dokumentiranom bolešću koronarnih arterija.

Primjena u bolesnika sa zatajenjem srca

Potreban je oprez prilikom primjene blokatora kalcijevih kanala, uključujući amlodipin, u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, budući da ti lijekovi mogu povećati rizik budućih kardiovaskularnih događaja i smrtnosti.

Primjena u bolesnika s hipertenzijom

Randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje pobola smrtnosti pod nazivom Antihipertenzivno ispitivanje i liječenje snižavanja lipida a u cilju sprečavanja srčanog udara (ALLHAT) provedeno je da bi se usporedile novije terapije: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijevih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE-inhibitor ) kao terapije prve linije s terapijom tiazidnim diuretikom, klortalidonom 12,5-25 mg/dan u blagoj do umjerenoj hipertenziji.

Randomizirano je ukupno 33 357 hipertenzivnih bolesnika u dobi od 55 godina ili starijih praćenih u prosjeku 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (>6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje) ili dokumentaciju o drugoj aterosklerotskoj kardiovaskularnoj bolesti (ukupno 51,5%), šećernu bolest tip 2 (36,1%), lipoprotein visoke gustoće - kolesterol <35 mg/dl ili <0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofiju lijevog ventrikula dijagnosticiranu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), aktivni status pušača (21,9%).

Primarni ishod bio je kompozit koronarne bolesti srca sa smrtnim ishodom ili infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu između terapije temeljene na amlodipinu i terapije temeljene na klortalidonu: omjer rizika (OR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Među sekundarnim ishodima incidencija zatajenja srca (komponenta kompozita kombiniranog kardiovaskularnog ishoda) bila je značajno viša u skupini na amlodipinu u usporedbi sa skupinom na klortalidonu (10,2% naspram 7,7%, OR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Međutim, kad je riječ o

smrtnosti od svih uzroka, između terapije temeljene na amlodipinu i terapije temeljene na klortalidonu

nije bilo značajne razlike OR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Pedijatrijska populacija

odobren

 

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Rasilamlo u svim podskupinama pedijatrijske populacije s esencijalnom hipertenzijom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Aliskiren

nije

Apsorpcija

 

Nakon peroralne apsorpcije, vršne koncentracije aliskirena u plazmi se postižu nakon 1-3 sata. Apsolutna bioraspoloživost aliskirena je približno 2-3%. Obroci s visokim sadržajem masti smanjuju Cmax za 85% i AUC za 70%. U stanju dinamičke ravnoteže u hipertenzivnih bolesnika obroci s niskim

sadžajem masti smanjuju C za 76% i AUC za 67%. Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke

ravnoteže postižu se unutar 5-7 dana nakon primjene jednom dnevno, a razine u stanju dinamičke ravnoteže su približno 2 puta veće nego s početnom dozom.

Prijenosnici

max više0-tau

Distribucija

U pretkliničkim ispitivanjima otkriveno je da je MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) glavni efluksni sustav uključen u intestinalnuLijekapsorpciju i izlučivanje aliskirena putem žuči.

Nakon intravenske primjene, srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je približno 135 litara, što pokazuje da se aliskiren u velikoj mjeri distribuira u ekstravaskularni prostor. Aliskiren se umjereno veže na proteine plazme (47-51%) i vezanje ne ovisi o koncentraciji.

Biotransformacija i eliminacija

Srednja vrijednost poluvijeka je oko 40 sati (raspon 34-41 sat). Aliskiren se uglavnom eliminira kao nepromijenjeni lijek u stolici (78%). Metabolizira se približno 1,4% ukupne peroralne doze. Enzim odgovoran za taj metabolizam je CYP3A4. Nakon peroralne primjene približno 0,6% doze nađe se u mokraći. Nakon intravenske primjene srednja vrijednost klirensa iz plazme je približno 9 l/h.

Linearnost

Izloženost aliskirenu povećala se više nego razmjerno povećanju doze. Nakon primjene jednokratne doze u rasponu doza od 75 do 600 mg, 2 puta povećanje doze rezultira ~2,3-, odnosno 2,6 puta povećanjem AUC-a, odnosno Cmax-a. U stanju dinamičke ravnoteže nelinearnost može biti izraženija. Nisu utvrđeni mehanizmi koji su odgovorni za odstupanje od linearnosti. Mogući mehanizam je zasićenje transportera na mjestu apsorpcije ili na hepatobilijarnom putu klirensa.

Pedijatrijska populacija

U farmakokinetičkom ispitivanju liječenja aliskirenom u 39 pedijatrijskih hipertenzivnih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina koji su dobivali dnevne doze od 2 mg/kg ili 6 mg/kg aliskirena primijenjenog u obliku granula (3,125 mg/tableta), farmakokinetički parametri bili su slični onima u odraslih osoba. Rezultati ovog ispitivanja nisu upućivali na to da dob, tjelesna težina ili spol imaju bilo kakav značajan učinak na sistemsku izloženost aliskirenu (vidjeti dio 4.2).

Rezultati iz in vitro ispitivanja MDR1 u ljudskom tkivu ukazali su na obrazac sazrijevanja MDR1 (P- gp) prijenosnika ovisan o dobi i tkivu. Uočena je velika varijabilnost između pojedinaca u razinama ekspresije mRNK (do 600 puta). Ekspresija mRNK za MDR1 u jetri bila je statistički značajno niža u uzorcima od fetusa, novorođenčadi i dojenčadi do 23 mjeseca.

Dob u kojoj sazrijeva sustav prijenosa ne može se utvrditi. Postoji potencijal za prekomjernu izloženost aliskirenu u djece s nezrelim MDR1 (P-gp) sustavom (vidjeti “Prijenosnici” iznad u tekstu i dijelove 4.2, 4.4 i 5.3).

Amlodipin

odobren

 

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene terapijskih doza samo amlodipina, vršne koncentracije amlodipina u plazmi postižu se 6-12 sati. Apsolutna bioraspoloživost je procijenjena na između 64% i 80%. Unos hrane ne utječe na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Volumen distribucije je približno 21 l/kg. In vitro ispitivanja s amlodipinom pokazala su da se otprilike

97,5% cirkulirajućeg amlodipina veže na proteine plazme.

Biotransformacija i eliminacija

nije

 

Amlodipin se u velikoj mjeri (približno 90%) metabolizira u jetri do inaktivnih metabolita, pri čemu se

10% nepromijenjenog lijeka i 60% metabolita izlučuje mokraćom.

Eliminacija amlodipina iz plazmevišeje bifazna poluvijekom eliminacije od približno 30 do 50 sati. U

stanju dinamičke ravnoteže razine u plazmi postižu se nakon kontinuirane primjene tijekom 7-8 dana.

Linearnost

Amlodipin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza od 5 mg i 10 mg.

Aliskiren/amlodipinLijek

Nakon peroralne primjene lijeka Rasilamlo medijan vremena do vršne koncentracije u plazmi je unutar 3 sata s aliskirenom odnosno 8 sati s amlodipinom. Stopa i opseg apsorpcije lijeka Rasilamlo natašte slični su onima aliskirena i amlodipina primijenjenih kao zasebne monoterapije. Ispitivanje bioekvivalencije u uvjetima laganog obroka nije provedeno za Rasilamlo.

Rezultati ispitivanja učinka hrane uz uzimanje standardnoga punomasnog obroka s tabletom s fiksnom kombinacijom doza od 300 mg/10 mg, pokazali su da hrana smanjuje stopu i opseg apsorpcije aliskirena u tableti s fiksnom kombinacijom sa sličnom magnitudom učinka kao i u monoterapiji aliskirenom. Dosljedno formulaciji monoterapije, hrana nije imala učinak na farmakokinetiku amlodipina u tableti s fiksnom kombinacijom.

Karakteristike u bolesnika

Aliskiren

Aliskiren je učinkovita antihipertenzivna terapija koja se uzima jedanput na dan u odraslih bolesnika, bez obzira na spol, dob, indeks tjelesne mase i etničku pripadnost.

AUC je 50% viši u starijih (>65 godina) nego u mladih ispitanika. Spol, tjelesna težina i etnička pripadnost nemaju klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku aliskirena.

Farmakokinetika aliskirena ispitivana je u bolesnika s različitim stupnjevima insuficijencije bubrega. Relativni AUC i Cmax aliskirena u ispitanika s oštećenjem bubrega bili su u rasponu između 0,8 do 2 puta veći od razina u zdravih ispitanika nakon primjene jednokratne doze u stanju dinamičke ravnoteže. Ove opažene promjene nisu bile u korelaciji s težinom oštećenja bubrega. U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrega nije potrebna prilagodba početne doze aliskirena (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Aliskiren se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije

(brzina glomerularne filtracije (GFR) <30 ml/min/1,73 m2).

Farmakokinteika aliskirena bila je ocjenjivana u bolesnika na hemodijalizi u završnom stadiju bubrežne bolesti. Peroralna primjena jednokratne doze aliskirena od 300 mg bila je povezana s vrlo malim promjenama u farmakokinetici aliskirena (promjena Cmax–a za manje od 1,2 puta, povećanje AUC-a do najviše 1,6 puta) u usporedbi s usporedivim zdravim ispitanicima. Vrijeme hemodijalize nije značajno izmijenilo farmakokinetiku aliskirena u bolesnika s ESRD-om. Ako se primjena aliskirena u bolesnika s ESRD-om na hemodijalizi smatra nužno potrebnom, u takvih bolesnika prilagodba doze stoga nije opravdana. Međutim, primjena aliskirena ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).

Na farmakokinetiku aliskirena nije značajno utjecala blaga doodobrenteška bolest jetre bolesnika. Sukladno

tome, nije potrebna prilagodba početne doze aliskirena u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije.

Amlodipin

Vrijeme do postizanja vršnih koncentracija amlodipina u plazmi slična je u starijih i mlađih bolesnika.

Klirens amlodipina obično je smanjen uz posljedična povećanja AUC-a i poluvijeka eliminacije u

starijih bolesnika. Povišenja AUC-a i poluvijeka eliminacije u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca bila su očekivana za bolesnike te dobne skupinenijeu ovom ispitivanju (vidjeti dio 4.4).

Ispitivanje populacijske farmakokinetike provedeno je u 74 hipertenzivne djece u dobi od 1-17 godina

muških te 16,4 odnosno 21,3 l/h u ženskih ispitanika. Uočena je velika varijabilnost u izloženosti između pojedinaca. Podaci prijavljeni u djece mlađe od 6 godina su ograničeni.

(s 34 bolesnika u dobi 6-12 godina, a 28 bolesnika u dobi 13-17 godina) koji su primali amlodipin u dozama od 1,25 mg do 20 mg bilo jednom ili dvaput dnevno. U djece u dobi 6-12 godina i adolescenata u dobi 13-17 godinavišetipičan peroralni klirens (CL/F) bio je 22,5 odnosno 27,4 l/h u

Oštećenje bubrežne funkcije ne utječe u značajnoj mjeri na farmakokinetiku amlodipina.

Dostupni su vrloLijekograničeni klinički podaci o primjeni amlodipina u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Bolesnici s insuficijencijom jetre imaju smanjeni klirens amlodipina s posljedičnim

povećanjem AUC-a za približno 40-60%. Stoga je nužan oprez u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Aliskiren

Karcinogeni potencijal je određivan u 2-godišnjem ispitivanju na štakorima i 6-mjesečnom ispitivanju na transgeničnim miševima. Karcinogeni potencijal nije otkriven. Jedan adenom kolona i jedan adenokarcinom cekuma, koji su zabilježeni u štakora pri dozi od 1500 mg/kg/dan, nisu bili statistički značajni. Iako aliskiren ima poznat iritacijski potencijal, smatra se da sigurnosne granice, koje su tijekom ispitivanja na zdravim dobrovoljcima dobivene u ljudi pri dozi od 300 mg, odgovaraju 9-11 puta većoj dozi na temelju koncentracija u stolici, ili 6 puta većoj dozi na temelju koncentracija u sluznici, u usporedbi s 250 mg/kg/dan u ispitivanju karcinogenosti u štakora.

U in vitro i in vivo ispitivanjima mutagenosti aliskiren nije imao bilo kakav mutageni potencijal.

Testovi su uključivali in vitro određivanja na stanicama bakterija i sisavaca, te in vivo ispitivanja na štakorima.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti s aliskirenom nisu otkrila dokaz embriofetalne toksičnosti ili teratogenosti pri dozama do 600 mg/kg/dan u štakora, ili 100 mg/kg/dan u kunića. Na plodnost, prenatalni razvoj i postnatalni razvoj nije bilo utjecaja u štakora pri dozama do 250 mg/kg/dan. Doze u štakora i kunića predstavljale su sistemsku izloženost koja je bila od 1 do 4, odnosno 5 puta viša od najviše preporučene doze za ljude (300 mg).

Ispitivanja sigurnosne farmakologije nisu otkrila bilo kakve nuspojave na centralnu nervnu, respiratornu ili kardiovaskularnu funkciju. Nalazi dobiveni tijekom ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u životinja bili su u skladu s već poznatim lokalnim iritacijskim potencijalom ili s očekivanim farmakološkim učincima aliskirena.

Ispitivanja na mladim životinjama

Ispitivanje toksičnosti ponovljenih doza provedeno je u mladih štakora 8 dana nakon okota tijekom

4 tjedna uz doze aliskirena od 30, 100 ili 300 mg/kg/dan. Visoki akutni mortalitet (u roku od nekoliko sati) i teški morbiditet uočeni su uz doze od 100 i 300 mg/kg/dan (2,3 i 6,8 puta više od najviše

preporučene doze za ljude (eng. maximum recommended human dose, MRHD) na temelju mg/m2

za

odobren

 

odraslog bolesnika od 60 kg) pri čemu uzrok smrti nije bio utvrđen, a smrt se javila bez znakova ili prodromalnih simptoma. Omjer smrtonosne doze od 100 mg/kg/dan i razine bez uočenih štetnih učinaka (NOAEL) od 30 mg/kg/dan neočekivano je nizak.

Još jedno ispitivanje toksičnosti ponovljenih doza provedeno je u mladih štakora14 dana nakon okota tijekom 8 tjedana s dozom aliskirena od 30, 100 ili 300 mg/kg/dan. Odgođeni mortalitet uočen je uz 300 mg/kg/dan (8,5 puta više od MRHD-a na temelju mg/m2 za odraslog bolesnika od 60 kg) pri

čemu nije bio utvrđen uzrok smrti.

Izloženost aliskirenu u plazmi (AUC) u štakora u dobi od 8 dana bila je skoro 4 puta veća od

Kod preživjelih mladih štakora, nisu bili uočeninijeučinci na ponašanje ili sposobnost reprodukcije.

izloženosti u štakora u dobi od 14 dana uz 100 mg/kg/dan. Izloženost aliskirenu u plazmi u štakora u dobi od 14 dana bila je od 85 do 387 puta veća nego u odraslih štakora starih 64 dana.

nakon okota. Nije uočen mortalitet ili značajna toksičnost. Izloženost u plazmi bila je otprilike

Ispitivanje s jednom dozom provedenovišeje u mladih štakora u dobi od 14, 21, 24, 28, 31 ili 36 dana

100 puta veća u štakora starih 14 dana te 3 puta veća u štakora starih 21 dan u usporedbi s odraslim

štakorima.

Ispitivanje mehanizmaLijekprovedeno je da bi se istražio odnos između dobi, izloženosti aliskirenu te sazrijevanja ekspresije MDR1 i OATP2 u štakora. Rezultati su pokazali da su promjene izloženosti aliskirenu tijekom rezvoja u korelaciji s ontogenezom sazrijevanja prijenosnika u jejunumu, jetri, bubrezima i mozgu.

Farmakokinetika aliskirena ocjenjivana je u štakora starih od 8 do 28 dana nakon intravenske primjene aliskirena od 3 mg/kg. Klirens aliskirena povećavao se ovisno o dobi. Klirens u štakora starih 8 ili 14 dana bio je sličan, ali u toj dobi klirens je bio samo oko 23% klirensa u štakora starih 21 dan te 16% klirensa u štakora starih 28 dana.

Ova ispitivanja upućuju na to da su prekomjerna izloženost aliskirenu (>400 puta viša u 8 dana starih štakora u usporedbi s odraslim štakorima) i visoka akutna toksičnost u mladih štakora uzrokovani nezrelim MDR1, što ukazuje na to da u pedijatrijskih bolesnika s nezrelim MDR1, postoji potencijal za prekomjernu izloženost aliskirenu (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Amlodipin

Podaci o sigurnosti amlodipina dobro su utvrđeni, klinički i neklinički.

Reproduktivna toksikologija

Ispitivanja na reprodukciju štakora i miševa pokazala su odgodu datumaokota, produljeno trajanje okota i smanjeno preživljavanje mladunčadi pri dozama koje su otprilike 50 puta veće od najviše preporučene doze za ljude izražene u mg/kg.

Poremećaj plodnosti

Nije bilo učinka na plodnost štakora liječeni amlodipinom (mužjaci 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) pri dozama od 10 mg/kg/dan (8 puta više* od najviše preporučene doze za ljude od 10 mg izražene u mg/m2). U drugom ispitivanju sa štakorima u kojem su mužjaci 30 dana bili liječeni amlodipin bezilatom u dozi usporedivoj s dozom za ljude izraženoj u mg/kg, nađeni su sniženi folikulostimulirajući hormon i testosteron u plazmi, kao i smanjena gustoća sperme i smanjeni broj zrelih spermija i Sertolijevih stanica.

Karcinogeneza, mutageneza

Štakori i miševi koji su dvije godine liječeni amlodipiomn u ishrani pri koncentracijama koje su prema izračunu osiguravale razine dnevnih doza od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu pokazali dokaz karcinogenosti. Najviša doza (za miševe slična, a za štakore dvostruka* od najviše preporučene kliničke doze od 10 mg izraženoj u mg/m2) bila je blizu najviše podnošljive doze za miševe, ali ne i za štakore.

Ispitivanja mutagenosti nisu otkrila nikakeo učinke povezane s lijekom na razini gena ili na razini kromosoma.

*Na temelju tjelesne težine bolesnika od 50 kg

 

odobren

Rasilamlo

 

 

 

 

 

 

Pretklinička ispitivanja sigurnosti pokazala su da se kombinacija aliskirena i amlodipina dobro

 

 

 

nije

 

podnosila u štakora. Nalazi 2-tjednoga i 13-tjednoga ispitivanja toksičnosti peroralne primjene lijeka

u štakora bili su dosljedni onima s aliskirenom i amlodipinom kad su obje djelatne tvari bile

primjenjivane zasebno. Nije bilo novih toksičnosti ili pogoršanja težine toksičnosti koja bi bila

 

 

više

 

 

povezana s ijednom od komponenti.

 

 

6.

FARMACEUTSKI PODACI

 

 

 

Lijek

 

 

 

6.1

Popis pomoćnih tvari

 

 

 

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična krospovidon

povidon magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Ovojnica hipromeloza

titanijev dioksid (E171) makrogol

talk

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

PVC/PCTFE – Al blisteri: 18 mjeseci

PA/Al/PVC – Al blisteri: 18 mjeseci

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

 

odobren

PVC/poliklorotrifloroetilen (PCTFE) - Al kalendarski blisteri:

Pojedinačno pakiranje sadrži 14, 28, 56, 98 tableta

 

Višestruka pakiranja sadrže 280 tableta (20 pakiranja od 14)

PVC/poliklorotrifloroetilen (PCTFE) - Al blisteri:

Pojedinačno pakiranje sadrži 30, 90 tableta

Pakiranje s jediničnim dozama (perforirani blister djeljiv na jedinične doze) sadrži 56x1 tabletu Višestruka pakiranja s jediničnim dozama (perforirani blister djeljiv na jedinične doze) sadrže

98x1 tabletu (2 pakiranja od 49x1)

PA/Al/PVC – Al kalendarski blisteri:

Pojedinačno pakiranje sadrži 14, 28, 56 tableta

Višestruka pakiranja sadrže 98 tableta (2 pakiranja od 49) i 280 tableta (20 pakiranja od 14)

 

nije

 

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja ili jačina.

 

više

 

 

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

 

 

 

 

propisima .

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Lijek

 

 

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/686/001-014

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 14. travnja 2011.

Datum posljednje obnove:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

 

 

nije

odobren

 

više

 

Lijek

 

 

 

 

 

1. NAZIV LIJEKA
Rasilamlo 150 mg/10 mg filmom obložene tablete
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka filmom obložena tableta sadrži 150 mg aliskirena (u obliku aliskirenhemifumarata) i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta.

Žuta, konveksna, ovalna tableta s kosim rubovima, s utisnutom oznakom „T7“ na jednoj i „NVR“ na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Rasilamlo je indiciran za liječenje esencijalne hipertenzije u odraslih osoba čiji krvni tlak nije

 

odobren

odgovarajuće kontroliran primjenom aliskirena ili amlodipina zasebno.

nije

 

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

više

 

Preporučena doza lijeka Rasilamlo je jedna tableta na dan.

Antihipertenzivni učinak se očituje unutar 1 tjedna, dok se gotovo maksimalni učinak postiže nakon otprilike 4 tjedna. Ako krvni tlak ostane nekontroliran nakon 4 do 6 tjedana terapije, dozu se može titrati do najvišeLijek300 mg aliskirena/10 mg amlodipina. Dozu se mora individualizirati i prilagoditi prema kliničkom odgovoru bolesnika.

Rasilamlo se može primjenjivati s drugim antihipertenzivnim lijekovima izuzimajući primjenu u kombinaciji s inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACEI) ili blokatorima receptora angiotenzina II (ARB) u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrežne funkcije (brzina glomerularne filtracije (GFR) <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Doziranje u bolesnika neodgovarajuće kontroliranih monoterapijom aliskirenom ili amlodipinom

Rasilamlo 150 mg/10 mg se može primjeniti u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran samo amlodipinom 10 mg ili s Rasilamlom 150 mg/5 mg.

Bolesnik koji tijekom terapije jednom od komponenti osjeti nuspojave zbog kojih je potrebno ograničiti dozu te komponente, može se prebaciti na Rasilamlo, koji sadrži nižu dozu te komponente, i postići sličan učinak na sniženja krvnog tlaka.

Prije prelaska na fiksnu kombinaciju doza preporučuje se individualno titriranje doze sa svakom od dvije komponente. Kada je klinički opravdano i u skladu s gore navedenim doziranjem, može se uzeti u obzir direktni prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju.

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije nije potrebna prilagodba početne doze

(GFR 89-60 ml/min/1,73 m2 i 59-30 ml/min/1,73 m2, vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Rasilamlo se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR <30 ml/min/1,73 m2).

Oštećenje jetrene funkcije

Preporučena doziranja amlodipina nisu utvrđena u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije, stoga je nužan oprez kod primjene lijeka Rasilamlo bolesnicima s oštećenjem jetre.

Starije osobe (više od 65 godina)

Iskustva s primjenom lijeka Rasilamlo, osobito u bolesnika u dobi od 75 godina ili starijih, ograničena su. Stoga je nužan osobit oprez u ovih bolesnika. Preporučena početna doza aliskirena u starijih bolesnika je 150 mg. S povećanjem doze na 300 mg u većine starijih bolesnika nije opaženo klinički značajno dodatno sniženje krvnog tlaka.

Pedijatrijska populacija

odobren

 

Sigurnost i djelotvornost lijeka Rasilamlo u djece u dobi do nenavršenih 18 godina nije još ustanovljena. Nema podataka o primjeni u djece.

Rasilamlo je kontraindiciran u djece od rođenja do nenavršene 2 godine i ne bi se smio koristiti u djece u dobi od 2 do nenavršenih 6 godina zbog sigurnosnih problema uzrokovanih potencijalnom prekomjernom izloženošću aliskirenu (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 5.2, i 5.3).

Način primjene

nije

 

Za peroralnu primjenu. Tablete trebaju biti progutane cijele uz malo vode. Rasilamlo treba uzimati s laganim obrokom jednom na dan, po mogućnosti svaki dan u isto vrijeme. Treba izbjegavati istodobno uzimanje voćnog soka i/ili napitaka koji sadrže biljne ekstrakte (uključujući biljne čajeve) (vidjeti

Preosjetljivost na djelatne višetvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili drugih derivata dihidropiridina.

AnamnezaLijekangioedema s aliskirenom.

Nasljedni ili idiopatski angioedem.

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Kontraindicirana je istodobna primjena aliskirena s ciklosporinom i itrakonazolom, dva visoko potentna inhibitora P-glikoproteina (P-gp), i drugim potentnim P-gp inhibitorima (npr. kinidin) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena lijeka Rasilamlo s ACEI-ima ili ARB-ima kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Teška hipotenzija.

Šok (uključujući kardiogeni šok).

Opstrukcija istisnog dijela lijevog ventrikula (npr. aortalna stenoza visokog stupnja).

Hemodinamski nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda.

Djeca od rođenja do nenavršene 2 godine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3).dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

U slučaju teškog i ustrajnog proljeva potrebno je prekinuti terapiju lijekom Rasilamlo (vidjeti dio 4.8).

Rizik od simptomatske hipotenzije

Kao i kod svakog drugog antihipertenzivnog lijeka pretjerano sniženje krvnog tlaka u bolesnika s ishemijskom kardiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolešću može rezultirati infarktom miokarda ili moždanim udarom.

Sigurnost i djelotvornost amlodipina u bolesnika u hipertenzivnoj krizi nisu utvrđene.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Hipotenzija, sinkopa, moždani udar, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) zabilježeni su u osjetljivih pojedinaca, osobito ako su se kombinirali lijekovi koji utječu na taj sustav (vidjeti dio 5.1). Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada RAAS-a kombiniranjem aliskirena s ACEI-om ili ARB-om. Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

Zatajenje srca

Potreban je oprez prilikom primjene blokatora kalcijevih kanala, uključujući amlodipin, u bolesnika s odobren

kongestivnim zatajenjem srca, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i smrtnosti.

Nema dostupnih podataka o kardiovaskularnoj smrtnosti i pobolu u bolesnika sa zatajenjem srca (vidjeti dio 5.1).

Aliskiren treba oprezno primjenjivati u bolesnika sa zatajenjem srca koji se liječe furosemidom ili torasemidom (vidjeti dio 4.5).

Simptomatska hipotenzija se može pojaviti na početku liječenja lijekom Rasilamlo u sljedećim slučajevima:

 

u bolesnika sa izrazito smanjenim volumenom tekućine ili bolesnika sa sniženom razinom

 

natrija (npr. u onih koji primaju visoke doze diuretika) ili

 

istodobna primjena aliskirena s drugim lijekovimanijekoji djeluju na RAAS.

Volumen tekućine ili razina natrija se treba ispraviti prije primjene lijeka Rasilamlo ili, liječenje treba započeti uz pomni nadzor liječnika. U bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom liječenom

Rasilamlom u kratkotrajnim kontroliranim ispitivanjima incidencija hipotenzije bila je niska (0,2%).

Lijek

više

Oštećenje bubrežne funkcije

U kliničkim ispitivanjima aliskiren nije ispitivan u hipertenzivnih bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (kreatinin u serumu ≥150 μmol/l ili 1,70 mg/dl u žena, te ≥177 μmol/l ili 2,00 mg/dl u muškaraca i/ili procijenjena brzina glomerularne filtracije (GFR) <30 ml/min/1,73 m2), dijalizom, nefrotskim sindromom ili renovaskularnom hipertenzijom u anamnezi. Rasilamlo se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR <30 ml/min/1,73 m2).

Kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin -aldosteron sustav, nužan je oprez kada se

Rasilamlo daje u stanjima s predispozicijom za disfunkciju bubrega kao što su hipovolemija (npr. zbog gubitka krvi, teškog ili produljenog proljeva, produljenog povraćanja, itd), bolest srca, bolest jetre, šećerna bolest ili bolest bubrega. Nakon stavljanja lijeka u promet u rizičnih bolesnika koji su primali aliskiren prijavljeno je akutno zatajenje bubrega, reverzibilno nakon prekida liječenja. U slučaju pojave bilo kojih znakova zatajenja bubrega primjenu aliskirena treba odmah prekinuti.

Nakon stavljanja aliskirena u promet zabilježene su povišene vrijednosti kalija u serumu, što može biti dodatno potaknuto istodobnom uporabom drugih lijekova koji djeluju na RAAS ili nesteroidnih prouupalnih lijekova (NSAID-a). U skladu sa standardnom medicinskom praksom, ako se istodobna primjena lijekova smatra nužno potrebnom, savjetuje se periodička provjera funkcije bubrega, uključujući elektrolite u serumu.

Oštećenje fukcije jetre

Poluvijek amlodipina je produljeno i vrijednosti AUC-a su više u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre; a preporuke za doziranje nisu utvrđene. Rasilamlo se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i s drugim vazodilatatorima, nužan je poseban oprez u bolesnika sa aortalnom ili mitralnom stenozom, ili opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.

Stenoza bubrežne arterije

Nisu dostupni kontrolirani klinički podaci o primjeni lijeka Rasilamlo u bolesnika s jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne arterije, ili stenozom bubrežne arterije kod postojanja samo jednog bubrega. Međutim, kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteron sustav, postoji povećan rizik od insuficijencije bubrega, uključujući akutno zatajenje bubrega, kada se bolesnici sa stenozom bubrežne arterije liječe aliskirenom. Stoga je nužan oprez u tih bolesnika. U slučaju zatajenja bubrega liječenje se mora prekinuti.

Anafilaktičke reakcije i angioedem

odobren

 

Nakon stavljanja lijeka u promet opažene su anafilaktičke reakcije tijekom liječenja aliskirenom

(vidjeti dio 4.8). Kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteron sustav, angioedem ili simptomi koji upućuju na angioedem (oticanje lica, usnica, grla i/ili jezika) prijavljeni su u bolesnika liječenih aliskirenom.

Određeni broj tih bolesnika imao je u anamnezi angioedem ili simptome koji upućuju na angioedem, čija je pojava u nekim slučajevima nastupila nakon primjene drugih lijekova koji mogu uzrokovati angioedem, uključujući blokatore RAAS-a (inhibitorinijeangiotenzin – konvertirajućeg enzima ili blokatori receptora angiotenzina) (vidjeti dio 4.8).

Nakon stavljanja lijeka u promet bili su prijavljeni angioedem ili angioedemu slične reakcije kada se aliskiren primjenjivao istodobno sa ACEI-ima i/ili ARB-ima (vidjeti dio 4.8).

Potreban je poseban oprez u bolesnikavišesa sklonošću preosjetljivosti.

Bolesnici s angioedemom u anamnezi mogli bi imati povećani rizik pojave angioedema tijekom liječenja aliskirenom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8). Stoga je nužan oprez pri propisivanju aliskirena bolesnicima s angioedemomLijeku anamnezi i te bolesnike je potrebno vrlo pozorno pratiti tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8), a osobito na početku liječenja.

Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili angioedem, primjenu Rasilamlo treba odmah prekinuti i omogućiti odgovarajuću terapiju i praćenje dok ne dođe do potpunog i trajnog nestanka znakova i simptoma. Bolesnici trebaju biti obaviješteni da prijave liječniku bilo koje znakove koji upućuju na alergijske reakcije, osobito teškoće pri disanju ili gutanju, oticanje lica, ekstremiteta, očiju, usnica ili jezika. Ako su zahvaćeni jezik, glotis ili grkljan mora se primijeniti adrenalin. Osim toga, potrebno je omogućiti mjere neophodne za održavanje dišnih puteva bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Aliskiren je supstrat P-glikoproteina (P-gp) pa u djece s nezrelim sustavom prijenosa lijekova P-gp- om postoji potencijal za prekomjernu izloženost aliskirenu. Dob u kojoj sustav prijenosa sazrijeva ne može se utvrditi (vidjeti dijelove 5.2 i 5.3). Stoga je Rasilamlo kontraindiciran u djece od rođenja do nenavršene 2 godine i ne bi se smio koristiti u djece u dobi od 2 do nenavršenih 6 godina.

Ograničeni podaci o sigurnosti primjene dostupni su iz farmakokinetičkog ispitivanja liječenja aliskirenom u 39 hipertenzivne djece u dobi od 6 do nenavršenih 18 godina (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Informacije o interakcijama lijeka Rasilamlo

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka Rasilamlo s drugim lijekovima. Stoga su u ovom dijelu prikazane informacije o poznatim interakcijama pojedinačnih djelatnih tvari s drugim lijekovima.

Istodobna primjena aliskirena i amlodipina u stanju dinamičke ravnoteže ne uzrokuje značajne promjene farmakokinetičke izloženosti (AUC) i maksimalne koncentracije (Cmax) nijedne komponente u zdravih dobrovoljaca.

Informacije o interakcijama aliskirena

Kontraindicirano (vidjeti dio 4.3)

-Potentni inhibitori P-gp-a

Ispitivanje interakcije lijekova uz primjenu jednokratne doze lijeka u zdravih ispitanika pokazalo je da ciklosporin (200 i 600 mg) povećava Cmax aliskirena u dozi od 75 mg otprilike 2,5 puta, a AUC otprilike 5 puta. Povećanje bi moglo biti više pri višim dozama aliskirena. U zdravih ispitanika itrakonazol (100 mg) povećava AUC aliskirena (150 mg) za 6,5 puta a Cmax za 5,8 puta. Stoga je kontraindicirana istodobna primjena aliskirena i potentnih inhibitora P-gp (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se (vidjeti dio 4.2)

-Voćni sok i napitci koji sadrže biljne ekstrakte

primjena soka od grejpa s aliskirenom 150 mg rezultirala je smanjenjem AUC-a aliskirena za 61%,

Uzimanje voćnog soka s aliskirenom rezultiralo je smanjenjemodobrenAUC-a i Cmax-a aliskirena. Istodobna

dok je istodobna primjena s aliskirenom 300 mg rezultirala smanjenjem AUC-a aliskirena za 38%.

Istodobna primjena soka od naranče ili jabuke s aliskirenom 150 mg rezultirala je smanjenjem AUC-a aliskirena za 62% odnosno smanjenjem AUC-anijealiskirena za 63%. To je smanjenje vjerojatno zbog inhibicijskog djelovanja sastojaka voćnog soka na pohranu aliskirena posredovanu polipeptidnim

prijenosnicima organskih aniona u gastrointestinalnom traktu. Stoga se zbog rizika od terapijskog neuspjeha voćni sok ne bi smio uzimati zajedno s lijekom Rasilamlo. Učinak napitaka koji sadrže biljne ekstrakte (uključujući biljne čajeve) na apsorpciju aliskirena nije bio ispitivan. Međutim, spojevi koji mogu inhibirati pohranu aliskirena posredovanu polipeptidnim prijenosnicima organskih aniona vrlo su rasprostanjeni u voću, povrću, i mnogim drugim biljnim proizvodima. Stoga se napitci koji sadrže biljne ekstrakte, uključujući biljne čajeve, ne smiju uzimati zajedno s lijekom Rasilamlo.

više Dvostruka blokadaLijekRAAS-a aliskirenom, ARB-ima ili ACEI-ima

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom

ACEI-a, ARB-a ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, moždani udar, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Istodobna primjena zahtijeva oprez - P-gp interakcije

U pretkliničkim ispitivanjima je otkriveno da MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) predstavlja glavni efluksni sustav uključen u intestinalnu apsorpciju aliskirena i izlučivanje aliskirena putem žuči (vidjeti dio 5.2). Rifampicin, induktor P-gp-a, u kliničkom je ispitivanju smanjio bioraspoloživost aliskirena za približno 50%. Ostali induktori P-gp-a (Gospina trava) mogu smanjiti bioraspoloživost aliskirena.

Iako to nije ispitano kod aliskirena, poznato je da P-gp također kontrolira pohranu različitih supstrata u tkiva i da P-gp inhibitori mogu povećati razine u tkivima više od razina u plazmi. Zbog toga P-gp inhibitori mogu povećati razine u tkivima više nego razine u plazmi. Mogućnost interakcija među lijekovima na mjestu P-gp-a će vjerojatno ovisiti o stupnju inhibicije ovog transportera.

-Umjereni P-gp inhibitori

Istodobna primjena ketokonazola (200 mg) ili verapamila (240 mg) s aliskirenom (300 mg) rezultirala je 76%-im odnosno 97%-im povećanjem AUC-a aliskirena. Očekuje se da bi promjena u razinama aliskirena u plazmi u prisutnosti ketokonazola ili verapamila bila unutar raspona koji bi se postigao kada bi se doza aliskirena udvostručila; u kontroliranim kliničkim ispitivanjima je otkriveno da se doze aliskirena do 600 mg, ili dvostruko više od najviše preporučene terapijske doze, dobro podnose. Pretklinička ispitivanja pokazuju da istodobna primjena aliskirena i ketokonazola pojaćava gastrointestinalnu apsorpciju aliskirena i smanjuje njegovo izlučivanje putem žuči. Stoga je nužan oprez kada se aliskiren primjenjuje s ketokonazolom, verapamilom ili drugim umjerenim P-gp inhibitorima (klaritromicin, telitromicin, eritromicin, amiodaron).

-Lijekovi koji utječu na razine kalija u serumu

Istodobna primjena drugih lijekova koji utječu na RAAS, NSAIL-ova ili lijekova koji povisuju razine kalija u serumu (npr. diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, nadomjesne soli koje sadrže kalij, heparin) mogu dovesti do povišenja kalija u serumu. Ako se istodobna primjena s lijekom koji utječe na razinu kalija u serumu smatra nužnom, savjetuje se oprez.

-Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i)

Kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin -odobrenaldosteron sustav, i NSAIL-i mogu smanjiti antihipertenzivni učinak aliskirena. U nekih bolesnika s kompromitiranom funkcijom bubrega

(dehidrirani bolesnici ili stariji bolesnici) aliskiren dan istodobno s NSAIL-ovima mogu rezultirati daljnjim pogoršanjem funkcije bubrega, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega, koje je obično reverzibilno. Stoga primjena aliskirena s NSAIL-ima zahtijeva oprez, posebno u starijih bolesnika.

-Furosemid i torasemid

Istodobna peroralna primjena aliskirena i furosemidanijenije imala učinak na farmakokinetiku aliskirena, ali je smanjila izloženost furosemidu za 20-30% (učinak aliskirena na furosemid primijenjenog intramuskularno ili intravenski nije bio ispitivan). Nakon višekratnih doza furosemida (60 mg/dan) primijenjenih istodobno s aliskirenom (300 mg/dan) bolesnicima sa zatajanjem srca izlučivanje natrija mokraćom i volumen mokraće bili su smanjenji tijekom prva 4 sata za 31% odnosno za 24%, u usporedbi s bolesnicima koji su primalivišefurosemid zasebno. Srednja vrijednost tjelesne težine bolesnika istodobno liječenih furosemidom i aliskirenom 300 mg (84,6 kg) bila je viša od težine bolesnika liječenih samo furosemidom (83,4 kg). Manje promjene u farmakokinetici i djelotvornosti furosemida bile su opažene uz aliskiren 150 mg/dan.

Dostupni kliničkiLijekpodaci nisu upućivali na to da su korištene više doze torasemida nakon istodobne primjene s aliskirenom. Poznato je da izlučivanjem torasemida putem bubrega posreduju prijenosnici organskih aniona (OAT). Aliskiren se minimalno izlučuje putem bubrega, a samo 0,6% doze aliskirena javlja se u mokraći nakon oralne primjene (vidjeti dio 5.2). Međutim, budući da se pokazalo da je aliskiren supstrat za polipeptidni prijenosnik organskih aniona 1A2 (OATP1A2) (vidjeti interakciju s inhibitorima polipeptidnih prijenosnika organskih aniona (OATP)), postoji mogućnost da će aliskiren smanjiti izloženost torasemidu u plazmi ometanjem procesa apsorpcije.

U bolesnika liječenih s ooje, aliskirenom i peroralnim furosemidom ili torasemidom preporučuje se pratiti učinke furosemida ili torasemida kada se započinje i prilagođava terapija furosemidom, torasemidom ili aliskirenom kako bi se izbjegle promjene u volumenu izvanstanične tekućine i moguća preopterećenja volumena (vidjeti dio 4.4).

-Varfarin

Nisu ispitivani učinci aliskirena na farmakokinetiku varfarina.

-Interakcije s hranom

Pokazalo se da obroci (s niskim ili visokim sadržajem masti) značajno smanjuju apsorpciju aliskirena (vidjeti dio 4.2). Dostupni klinički podaci ne upućuju na dodatni učinak različite vrste hrane i/ili pića, međutim potencijal smanjenja bioraspoloživosti aliskirena zbog takvog dodatnog učinka nije bio ispitivan te se stoga ne može isključiti. Treba izbjegavati istodobno uzimanje aliskirena s voćnim sokom ili napitcima koji sadrže biljne ekstrakte, uključujući biljne čajeve.

Bez interakcija

- Lijekovi koji su istraživani u ispitivanjima kliničke farmakokinetike aliskirena uključuju acenokumarol, atenolol, celekoksib, pioglitazon, alopurinol, izosorbid-5-mononitrat i hidroklorotiazid. Nisu otkrivene interakcije.

-

Istodobna primjena aliskirena bilo s metforminom (↓28%), amlodipinom (↑29%) ili

 

cimetidinom (↑19%) rezultirala je promjenom Cmax ili AUC-u aliskirena između 20% i 30%.

 

Kada je primijenjen s atorvastatinom, u stanju dinamičke ravnoteže aliskirena AUC i Cmax

 

povisili su se za 50%. Istodobna primjena aliskirena nije imala značajan utjecaj na

 

 

odobren

 

farmakokinetiku atorvastatina, metformina ili amlodipina. Kao rezultat toga, nije potrebna

 

prilagodba doze aliskirena ili ovih istodobno primijenjenih lijekova.

-

Aliskiren može blago smanjiti bioraspoloživost digoksina i verapamila.

-

CYP450 interakcije

 

Aliskiren ne inhibira CYP450 izoenzime (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A). Aliskiren ne inducira CYP3A4. Zbog toga se ne očekuje da aliskiren utječe na sistemsku izloženost lijekovima koji te enzime inhibiraju, induciraju ili semetaboliziraju tim enzimima. Aliskiren se minimalno metabolizira putem enzima citokroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije zbog inhibicije ili indukcije CYP450 izoenzima. Međutim, CYP3A4 inhibitori također često utječu na P-gp. Stoga se može očekivati povećana izloženost aliskirenu tijekom istodobne primjene s CYP3A4 inhibitorima koji također inhibiraju P-gp (vidjeti ostale reference za P-gp u dijelu 4.5).

-

P-gp supstrati ili slabi inhibitori

nije

 

 

Nisu opažene značajne interakcije s atenololom, digoksinom, amlodipinom ili cimetidinom. Kada je

primijenjen s atrovastatinom (80 mg), AUC i Cmax aliskirena (300 mg) u stanju dinamičke ravnoteže se povećao za 50%. U eksperimentalnih se životinja pokazalo da je P-gp glavna odrednica bioraspoloživosti aliskirena. Induktori P-gp-a (Gospina trava, rifampicin) stoga bi mogli smanjiti

Pretklinička ispitivanjaLijekpokazuju da bi aliskiren mogao biti supstrat polipeptidnih transportera

bioraspoloživost aliskirena.

više

 

 

-

Inhibitori polipeptidnih transportera organskih aniona (OATP)

organskih aniona. Stoga postoji potencijal za interakcije između inhibitora OATP-a i aliskirena kada se primjenjuju istodobno (vidjeti interakciju s voćnim sokom).

Informacije o interakcijama amolodipina

Učinci drugih lijekova na amlodipin

Oprez je potreban kod istodobne primjene

-CYP3A4 inhibitori

Istodobna primjena amlodipina sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni protugljivični lijekovi, makrolidi poput eritromicina ili klaritromicina, verapamil ili diltiazem) mogu izazvati značajno povećanje izloženosti amlodipinu. Klinička translacija takvih farmakokinetičkih varijacija može biti izraženija u starijih osoba. Stoga bi moglo biti potrebno kliničko praćenje i prilagodba doze.

-CYP3A4 induktori

Nema dostupnih podataka o učinku induktora CYP3A4 na amlodipin. Istodobna primjena CYP3A4 induktora (npr. rifampicin, Hypericum perforatum) mogla bi imati za posljedicu nižu koncentraciju amlodipina u plazmi. Potreban je oprez prilikom primjene amlodipina zajedno s CYP3A4 induktorima.

-Sok od grejpa

Ne preporučuje se primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa jer bi u nekih bolesnika moglo doći do povećanja bioraspoloživosti, što rezultira pojačanim učincima na snižavanje krvnog tlaka.

-Dantrolen (infuzija)

U životinja su opaženi letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani s hiperkalijemijom nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalijemije preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu blokatora kalcijevih kanala kao što je amlodipin u bolesnika podložnih pojavi maligne hipertermije i u liječenju maligne hipertermije.

-Učinci amlodipina na sniženje krvnog tlaka pojačavajuodobrenučinke drugih antihipertenzivnih lijekova .

-Istodobna primjena višekratnih doza od 10 mg amlodipina s 80 mg simvastatina rezultirala je

povećanjem izloženosti simvastatinu za 77% u usporedbi sa samim simvastatinom. Preporučuje se ograničiti dozu simvastatina na 20 mg dnevno u bolesnika na amlodipinu.Bez interakcijaUčinci amlodipina na druge lijekove

-U kliničkim ispitivanjima interakcija amlodipin nije utjecao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, varfarina ili ciklosporina.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

nije

više

Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Zdravstveni djelatnici koji propisuju Rasilamlo moraju savjetovati žene u reproduktivnoj dobi o mogućem riziku tijekom trudnoće. Prije planirane trudnoće Railamlo se mora unaprijed zamijeniti odgovarajućim alternativnim antihipertenzivnim liječenjem jer žene koje planiraju zatrudnjeti ne

smiju uzimati Rasilamlo.Lijek

Trudnoća

Nema podataka o primjeni aliskirena u trudnica. Aliskiren nije bio teratogen u štakora ili kunića (vidjeti dio 5.3). Drugi lijekovi koji djeluju direktno na RAAS povezane su s ozbiljnim malformacijama fetusa i neonatalnom smrću. Kao i u slučaju bilo kojeg lijeka koji djeluje direktno na RAAS, aliskiren se ne smije primjenjivati tijekom prvog tromjesečja trudnoće te je kontraindiciran tijekom drugog i trećeg tromjesečja (vidjeti dio 4.3).

Sigurnost amlodipina u trudnoći u ljudi nije utvrđena. Ispitivanja reprodukcije u štakora nisu pokazala toksičnost, osim odgode datuma okota i produljnoeg trajanja okota pri dozama 50 puta većim od najviše preporučene doze za ljude (vidjeti dio 5.3). Primjena u trudnoći preporučuje se samo kad ne postoji sigurnija alternativa i kad sama bolest nosi veći rizik za majku i fetus.

Rasilamlo se ne smije primjenjivati tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Rasilamlo je kontraindiciran tijekom drugoga i trećeg tromjesečja (vidjeti dio 4.3).

Ako se tijekom terapije utvrdi trudnoća, Rasilamlo se mora sukladno tome prekinuti čim je prije moguće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se aliskiren i/ili amlodipin u majčino mlijeko. Aliskiren se izlučivao u mlijeko ženki štakora u laktaciji.

Budući da su informacije o izlučivanju aliskirena i amlodipina u majčino mlijeko u ljudi ili životinja nedostatni/ograničeni, ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Dojiljama se stoga ne preporučuje da uzimaju Rasilamlo.

Potrebno je odlučiti o tome treba li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od terapije Rasilamlom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o plodnosti s primjenoml lijeka Rasilamlom.

Reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija prijavljene su u nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka o mogućem učinku amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju sa štakorima nađene su nuspojave na mušku plodnost (vidjeti dio 5.3). Aliskiren nije imao utjecaja na plodnost štakora pri dozi od 250 mg/kg/dan (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Prilikom upravljanja vozilima ili rada na strojevima, mora se imati na umu da se tijekom uzimanja lijeka Rasilamlo povremeno mogu javiti omaglica ili omamljenost.

Amlodipin može malo ili umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Ako bolesnici koji uzimaju amlodipin pate od omaglice, glavobolje, umora ili mučnine, njihova

sposobnost reagiranja mogla bi biti narušena.

nije

odobren

 

4.8 Nuspojave

 

 

Sažetak sigurnosnog profila

više

 

 

 

Sigurnosni profil lijeka Rasilamlo opisan u nastavku temelji se na kliničkim ispitivanjima provedenim s Rasilamlom i poznatim sigurnosnim profilima pojedinačnih komponenti aliskirena i amlodipina.

Informacije o sigurnosti lijeka Rasilamlo u bolesnika u dobi od 75 godina i starijih su ograničeni.

Najčešće nuspojaveLijeklijeka Rasilamlo su hipotenzija i periferni edem. Nuspojave koje su ranije prijavljene s jednom od pojedinačnih komponenti lijeka Rasilamlo (aliskiren i amlodipin), te uključene u tablični popis nuspojava, mogu se pojaviti i s lijekom Rasilamlom.

Tablični popis nuspojava:

Nuspojave su poredane prema učestalosti, pri čemu su najčešće navedene prve, na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Nuspojave opažene s Rasilamlom ili u monoterapiji s jednom ili svakom od dvije komponente uključene su u tablici u nastavku. Za nuspojave opažene s više od jedne komponente fiksne kombinacije doza, najviša učestalost je navedena u tablici u nastavku.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo rijetko

Leukopenijaam, trombocitopenijaam

Poremećaji imunološkog sustava

 

Rijetko

Anafilaktičke reakcijea, reakcije preosjetljivostia

Vrlo rijetko

Alergijske reakcijeam

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo rijetko

Hiperglikemijaam

Psihijatrijski poremećaji

Manje često

 

 

 

Nesanicaam, promjene raspoloženja (uključujući

 

 

 

 

anksioznost)am, depresijaam

 

Rijetko

 

 

 

Konfuzijaam

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

 

 

Somnolencijaam, glavobolja (osobito na početku

 

 

 

 

liječenja)am

 

 

 

Manje često

 

 

 

Tremoram, disgeuzijaam, sinkopaam, hipoestezijaam,

 

 

 

 

parestezijaam

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

Hipertonijaam, periferna neuropatijaam

 

Poremećaji oka

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

 

 

 

Poremećaji vida (uključujući diplopiju)am

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

 

 

 

Tinitusam

 

 

 

Nepoznato

 

 

 

Vrtoglavicaa

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

 

 

Omaglicaa,am, palpitacijea,am, periferni edemc,a,am*

Vrlo rijetko

 

 

 

Infarkt miokardaam, aritmija (uključujući

 

 

 

 

 

bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, i

 

 

 

 

 

fibrilaciju atrija)am

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

 

 

Crvenilo uz osjećaj vrućineam, hipotenzijac,a,am

 

Vrlo rijetko

 

 

 

Vaskulitisam

 

 

Poremećaji dišnog sustava prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

Manje često

 

 

 

Dispnejaa, am, rinitisam, kašalja,am

 

 

 

 

odobren

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

Često

 

 

 

Proljeva, bol u abdomenuam, mučninaa,am

 

Manje često

 

 

 

Povraćanjea,am, dispepsijaam, promjene navike

 

 

 

 

 

pražnjenja crijeva (uključujući proljev i

 

 

 

 

 

konstipaciju)am, suha ustaam

 

 

 

 

nije

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

 

 

am

am

am

 

 

 

Pankreatitis

, gastritis

, hiperplazija gingive

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

Hepatitisa,am, žuticaa,am, povišeni jetreni enzimi

 

 

 

 

(uglavnom upućuju na kolestazu)am

 

Nepoznato

 

više

 

Poremećaji jetrea,**, zatajenje jetrea,***

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Manje često

Lijek

 

 

Teške kožne nuspojave (SCAR) uključujući

 

 

 

 

Stevens Johnsonov sindroma, toksičnu

 

 

 

 

epidermalnu nekrolizu (TEN)a, reakcije oralne

 

 

 

sluznicea, osipa,am, pruritusa,am, urtikarijaa,am,

 

 

 

 

alopecijaam, purpuraam, promjena boje kožeam,

 

 

 

 

hiperhidrozaam, egzantemam

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

 

 

Angioedema, eritema

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

Multiformni eritemam, eksfolijativni dermatitisam,

 

 

 

 

Stevens-Johnsonov sindromam, Quinckeov

 

 

 

 

 

edemam, fotosenzibilnostam

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

Često

 

 

 

Artralgijaa,am, oticanje gležnjevaam

 

Manje često

 

 

 

Mijalgijaam, grčevi u mišićimaam, bol leđimaam

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

 

Manje često

 

 

 

Akutno zatajenje bubregaa, oštećenje bubrežne

 

 

 

 

funkcijea, poremećaj mikcijeam, nokturijaam,

 

 

 

 

 

učestalije mokrenjeam

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često

Impotencijaam, ginekomastijaam

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

Često

Umoram

Manje često

Bol u prsištuam, astenijaam, bolam, malaksalostam

Pretrage

 

Često

Hiperkalijemijaa

Manje često

Povišeni jetreni enzimia, povećanje tjelesne

 

težineam, smanjenje tjelesne težineam

Rijetko

Sniženi hemoglobina, sniženi hematokrita,

 

povišeni kreatinin u krvia

Nepoznato

Hiponatrijemijaa

c Nuspojave opažene s Rasilamlom;

 

a Nuspojave opažene u monoterapiji s aliskirenom;

 

am Nuspojave opažene u monoterapiji s amlodipinom;

* Periferni edem je poznata nuspojava amlodipina ovisna o dozi, koja je također bila prijavljena i s terapijom aliskirenom nakon stavljanja tog lijeka u promet. Najčešćeodobrenprijavljivana nuspojava lijeka

Rasilamlo u kliničkim ispitivanjima bio je periferni edem čija je učestalost pojave bila niža ili jednaka

onoj s odgovarajućim dozama amlodipina, ali viša od one s aliskirenom.

** Izolirani slučajevi poremećaja jetre s kliničkim simptomima i laboratorijski dokaz izraženije

jetrene disfunkcije.

*** Uključujući jedan slučaj ‘fulminantnog zatajenja jetre’ prijavljen nakon stavljanja lijeka u promet, za kojeg se uzročno-posljedična veza s aliskirenom ne može isključiti.

Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama

Aliskirennije

Opis odabranih nuspojava:

Nuspojave ranije prijavljene s nekom od pojedinačnih komponenti mogu se pojaviti s Rasilamlom čak i ako nisu bile opažene u kliničkim ispitivanjima.

Tijekom liječenja aliskirenom javile su se reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i angioedem.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima angioedem i reakcije preosjetljivost javljali su se rijetko

blokatore RAASLijek-a (ACEI-eve ili ARB-ove).

tijekom liječenja aliskirenom uz stope koje se mogu usporediti s liječenjem placebom ili

komparatorima.

više

Slučajevi angioedema ili simptoma koji upućuju na angioedem (oticanje lica, usnica, grla i/ili jezika) su također prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet. Određeni broj tih bolesnika imao je u anamnezi angioedem ili simptome koji upućuju na angioedem, čija je pojava u nekim slučajevima bila povezana s primjenom drugih lijekova za koje je poznato da uzokuju pojavu angioedema, uključujući

Nakon stavljanja lijeka u promet bili su prijavljeni slučajevi angioedema ili angioedemu sličnih reakcija kada se aliskiren istodobno primjenjivao sa ACEI-ima i/ili ARB-ovima.

Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktične reakcije također su prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

U slučaju bilo kakvih znakova koji ukazuju na reakciju preosjetljivosti/angioedem (osobito teškoće pri disanju ili gutanju, osip, svrbež, koprivnjača ili oticanje lica, ekstremiteta, očiju, usnica i/ili jezika, omaglica), bolesnici trebaju prekinuti liječenje i obratiti se liječniku (vidjeti dio 4.4).

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljena je artralgija. U nekim slučajevima pojavila se kao dio reakcije preosjetljivosti.

Nakon stavljanja lijeka u promet u rizičnih bolesnika prijavljena je disfunkcija bubrega i slučajevi akutnog zatajenja bubrega (vidjeti dio 4.4).

Pretrage

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima su klinički značajne promjene standardnih laboratorijskih parametara bile manje često povezane s primjenom aliskirena. U kliničkim ispitivanjima hipertenzivnih bolesnika aliskiren nije imao klinički značajnih učinaka na ukupni kolesterol, HDL- kolesterol (HDL-C), trigliceride natašte, glukozu natašte ili mokraćnu kiselinu.

Hemoglobin i hematokrit: opažena su mala sniženja hemoglobina i hematokrita (srednja vrijednost sniženja od približno 0,05 mmol/l, odnosno 0,16 volumnog postotka).Niti jedan bolesnik nije prekinuo terapiju zbog anemije. Taj se učinak također viđen kod drugih lijekova koji djeluju na

RAAS, kao što su ACEI-i i ARB-ovi.

Kalij u serumu: s aliskirenom su uočena povišenja kalija u serumu, a istodobna primjena drugih lijekova koji djeluju na RAAS ili NSAIL-ova može ih dodatno pogoršati. U skladu sa standardnom medicinskom praksom, ako se istodobna primjena lijekova smatra nužnom, savjetuje se periodično određivanje funkcije bubrega, uključujući elektrolite u serumu.

Pedijatrijska populacija

Na temelju ograničene količine podataka o sigurnosti dostupnih iz farmakokinetičkog ispitivanja liječenja aliskirenom u 39 hipertenzivne djece u dobi od 6-17 godina, očekuje se da će učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece biti slična onima viđenim u hipertenzivnih odraslih osoba. Kao što je

slučaj i s drugim blokatorima RAAS-a, glavobolja je česta nuspojava u djece liječene aliskirenom.

Amlodipin

odobren

 

Prijavljeni su iznimni slučajevi ekstrapiramidalnog sindroma.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V.

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

 

 

više

nije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.9 PredoziranjeLijek

Simptomi

Ne postoji iskustvo s predoziranjem lijekom Rasilamlo. Najvjerojatnija manifestacija predoziranja

Rasilamlom bila bi hipotenzija povezana s antihipertenzivnim učinkom aliskirena i amlodipina.

Najvjerojatnije manifestacije predoziranja aliskirenom bila bi hipotenzija, koja je povezana s antihipertenzivnim učinkom aliskirena.

Dostupni podaci upućuju na to da jako predoziranje amlodipinom može rezultirati izrazitom perifernom vazodilatacijom te moguće,, refleksnom tahikardijom. Prijavljena je izražena i vjerojatno produljena hipotenzija uključujući šok sa smrtnim ishodom s amlodipinom.

Liječenje

Ako se pojavi simptomatska hipotenzija s Rasilamlo, treba započeti potporno liječenje.

Klinički značajna hipotenzija zbog predoziranja amlodipinom zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta, uz praćenje volumena cirkulirajuće tekućine i mokrenja.

Vazokonstriktor može pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog tlaka, pod uvjetom da nema kontraindikacije za njegovu primjenu. Intravenski kalcijev glukonat može biti od koristi u poništavanju učinaka blokade kalcijevih kanala.

U nekim bi slučajevima ispiranje želuca moglo biti korisno. U zdravih dobrovoljaca primjena aktivnog ugljena u roku do 2 sata nakon primjene 10 mg amlodipina dokazano smanjuje stopu apsorpcije amlodipina.

Budući da se amlodipin u velikoj mjeri veže na proteine, dijaliza vjerojatno ne bi bila od koristi.

U ispitivanju provedenom na bolesnicima u završnom stadiju bubrežne bolesti (ESRD) na hemodijalizi klirens aliskirena dijalizom bio bi nizak (<2% peroralnog klirensa). Dijaliza stoga nije odgovarajuća za liječenje prekomjerne izloženosti aliskirenu.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji djeluju na sustav renin-angiotenzin; inhibitor renina, ATK oznaka: C09XA53

Rasilamlo je kombinacija dva antihipertenzivna lijeka s komplementarnim mehanizmima kontrole

odobren

krvnog tlaka u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom: aliskiren pripada skupini direktnih inhibitora

renina, dok amlodipin pripada skupini antagonista kalcija.

Rasilamlo

nije

 

Primjena kombiniranog liječenja aliskirenom i amlodipinom proizlazi iz djelovanja ta dva lijeka na različite, ali komplementarne sustave koji reguliraju krvni tlak. Blokatori kalcijevih kanala djeluju tako da sprečavaju ulaz kalcija u glatke mišićne stanice u stijenci krvnih žila sprečavajući tako kontrakciju i vazokonstrikciju glatkihvišemišićnih stanica. Inhibitori renina suzbijaju enzimatsku aktivnost renina i tako blokiraju stvaranje angiotenzina II, glavne efektorske molekule renin- angiotenzin-aldosteron sustava (RAAS). Angiotenzin II uzrokuje vazokonstrikciju i reapsorpciju natrija i vode. Tako amlodipin direktno inhibira vazokonstrikciju i smanjuje vaskularnu rezistenciju, dok aliskiren, kontrolirajući stvaranje Ang II, također može inhibirati vazokonstrikciju, ali dodatno mijenja ravnotežuLijekvode i natrija prema razinama potrebnim za normotenzivne uvjete. Kombinirano djelovanje aliskirena i amlodipina na ta dva ključna faktora regulacije krvnog tlaka (vazokonstrikcija i hipertenzivni učinci posredovani RAAS-om) razultiraju djelotvornijim antihipertenzivnim učincima nego viđenim s monoterapijom.

Rasilamlo je ispitivan u većem broju aktivnih i placebom kontroliranih ispitivanja te dugotrajnih ispitivanja koja su uključivala ukupno 5570 hipertenzivnih bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom (dijastolički krvni tlak između 90 mmHg i 109 mmHg).

U hipertenzivnih bolesnika u kojih monoterapije komponentama nisu postigle odgovarajuću kontrolu krvnog tlaka primjena lijeka Rasilamlo jednom dnevno dovela je do klinički značajnih, o dozi ovisnih sniženja oba, sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka.

Kad se daje bolesnicima u kojih ni aliskirenom niti amlodipinom krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran, Rasilamlo nakon tjedan dana liječenja rezultira većim sniženjima krvnog tlaka nego monoterapije komponentama, dok se nakon četiri tjedna terapije postiže gotovo maksimalan učinak.

U ispitivanju 820 randomiziranih bolesnika u kojih liječenje aliskirenom 300 mg nije dovelo do odgovarajućeg odgovora, kombinacijom aliskiren/amlodipin 300 mg/10 mg postignuta je srednja vrijednost sniženja sistoličkog krvnog tlaka od 18,0 mmHg te dijastoličkog od 13,1 mmHg, što su statistički bila značajno veća sniženja od onih s monoterapijom aliskirenom 300 mg. Primjenom kombinirane doze 300 mg/5 mg također je pokazano statistički značajno veće sniženje krvnog tlaka nego monoterapijom aliskirenom 300 mg. U podskupini od 584 bolesnika kombinacijom aliskirena/amlodipina postignuta su dodatna sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka za 7,9/4,8 mmHg dozama od 300/5 mg i 11,7/7,7 mmHg dozama od 300/10 mg, u usporedbi s monoterapijom aliskirenom 300 mg (podskupinu čine bolesnici u kojih nije bilo abnormalnih očitanja, definiranih kao razlike sistoličkoga krvnog tlaka (SBP) ≥10 mmHg u odnosu na početnu ili završnu vrijednost).

U ispitivanju 847 randomiziranih bolesnika u kojih liječenje amlodipinom 10 mg nije dovelo do odgovarajućeg odgovora, kombinacije aliskiren/amlodipin 150 mg/10 mg odnosno 300 mg/10 mg dovele su do sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od 11,0/9,0 mmHg

odnosno 300/10 mg postigle su dodatna sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog

odnosno 14,4/11,0 mmHg, što su statistički bila veća sniženja nego ona postignuta monoterapijom amlodipinom 10 mg. U podskupini od 549 bolesnika, kombinacijeodobrenaliskiren/amlodipin od 150/10 mg

tlaka od 4,0/2,2 mmHg odnosno 7,6/4,7 mmHg, u usporedbi s monoterapijom amlodipinom 10 mg

(podskupinu su činili bolesnici u kojih nije bilo abnormalnih očitanja, definiranih kao razlike SBP ≥10 mmHg u odnosu na početnu ili završnu vrijednost).

U ispitivanju 545 randomiziranih bolesnika s neodgovarajućim odgovorom na amlodipin 5 mg,

primjena kombinacije aliskiren 150 mg/ amlodipin 5 mg rezultirala je većim sniženjem krvnog tlaka nego u onih bolesnika koji su ostali na amlodipinu 5 mg.

paralelnih skupina u kojem je sudjelovalo 1688 randomiziranih bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom, liječenje Rasilamlom u dozama od 150 mg/5 mg do 300 mg/10 mg dovelo je do

U 8-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom,nijeplacebom kontroliranom faktorijelnom ispitivanju

klinički značajnih, o dozi ovisnih, sniženja srednje vrijednosti krvnog tlaka (sistoličkog/dijastoličkog) u rasponu između 20,6 mmHg odnosnoviše14,0 mmHg i 23,9 mmHg odnosno 16,5 mmHg, u usporedbi sa sniženjem od 15,4 mmHg odnosno 10,2 mmHg s aliskirenom 300 mg, 21,0 mmHg odnosno

13,8 mmHg s amlodipinom 10 mg te 6,8 mmHg odnosno 5,4 mmHg s placebom, u populaciji bolesnika s početnom srednjom vrijednošću krvnog tlaka od 157,3 mmHg odnosno 99,7 mmHg. Te su razlike bile statistički značajne naspram placeba i aliskirena u svim dozama. Sniženja krvnog tlaka ostvarena kombinacijomLijeklijekova održana su tijekom čitavog 24-satnog intervala doziranja. U podskupini od 1069 bolesnika primjena lijeka Rasilamlo dovela je do sniženja srednje vrijednosti krvnog tlaka (sistoličkog/dijastoličkog) u rasponu između 20,6 mmHg odnosno 13,6 mmHg i

24,2 mmHg odnosno 17,3 mmHg (podskupinu su činili bolesnici bez abnormalnih očitanja, definiranih kao razlike SBP-a ≥10 mmHg u odnosu na početnu ili završnu vrijednost).

Sigurnost lijeka Rasilamlo ocjenjivana je u ispitivanjima do jedne godine trajanja.

Učinci lijeka Rasilamlo na smrtnost od svih uzroka i kardiovaskularnu smrtnost te na kardiovaskularni pobol i oštećenje ciljanih organa trenutačno nisu poznati.

Rasilamlo je primijenjen na više od 2800 bolesnika u završenim kliničkim ispitivanjima, uključujući 372 bolesnika najmanje jednu godinu ili dulje. Liječenje Rasilamlom u dozama do 300 mg/10 mg imalo je ukupnu incidenciju štetnih događaja sličnu onoj tijekom monoterapije komponentama. Incidencija štetnih događaja nije pokazala nikakvu vezu sa spolom, dobi, indeksom tjelesne mase, rasnom ili etničkom pripadnošću. Nije bilo pojave novih nuspojava, specifičnih za Rasilamlo, osim onih za koje je već poznato da su povezane s monoterapijama pojedinačnim komponentama. U dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 1688 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom do prekida terapije zbog štetnog kliničkoga događaja došlo je u 1,7% bolesnika liječenih Rasilamlom naspram 1,5% bolesnika kojima je davan placebo.

Aliskiren

Aliskiren je peroralno aktivan, nepeptidni, potentni i selektivni direktni inhibitor renina u ljudi.

Inhibiranjem enzima renina aliskiren inhibira RAAS u trenutku aktivacije, blokirajući konverziju angiotenzinogena u angiotenzin I i snižavajući razine angiotenzina I i angiotenzina II. Dok drugi lijekovi koji inhibiraju RAAS (ACE-I i blokatori receptora angiotenzina II (ARB)), uzrokuju kompenzatorni porast aktivnosti renina u plazmi (ARP), liječenje aliskirenom snižava ARP u hipertenzivnih bolesnika za približno 50 do 80%. Slična su sniženja nađena kada je aliskiren kombiniran s drugim antihipertenzivnim lijekovima. Trenutno nisu poznate kliničke implikacije razlika u učinku na APR.

Hipertenzija

U hipertenzivnih bolesnika, primjena aliskirena jedanput dnevno u dozama od 150 mg i 300 mg osigurala je sniženje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka ovisno o dozi, koje je održavano tijekom čitavog 24-satnog doznog intervala (održavajući korist u ranim jutarnjim satima) sa srednjom vrijednošću omjera najviše i najniže vrijednosti za dijastolički odgovor do 98% pri dozi od 300 mg. 85 do 90% maksimalnog učinka sniženja krvnoga tlaka opaženo je nakon 2 tjedna. Učinak sniženja krvnoga tlaka održavan je tijekom dugotrajnog liječenja, a nije ovisio o dobi, spolu, indeksu tjelesne mase ni etničkoj pripadnosti. Aliskiren je ispitivan u 1864 bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih te u 426 bolesnika u dobi od 75 godina ili starijih.

Ispitivanja monoterapije aliskirenom pokazala su učinke snižavanja krvnoga tlaka koji se mogu usporediti s drugim skupinama antihipertenzivnih lijekova, uključujući izabrane ACEI-e i ARB-ove. U usporedbi s diuretikom (hidroklorotiazid - HCTZ), aliskiren je u dozi od 300 mg snizio

sistolički/dijastolički krvni tlak za 17,0/12,3 mmHg, u usporedbi s 14,4/10,5 mmHg za HCTZ u dozi

od 25 mg nakon 12 tjedana liječenja.

nije

odobren

 

 

 

Dostupna su klinička ispitivanja kombinirane terapije aliskirena dodanog diuretiku hidroklorotiazidu i

blokatoru kalcijevih kanala atenololu. Te su se kombinacije dobro podnosile. Aliskiren je izazvao dodatni učinak na snižavanje krvnogavišetlaka, kada je dodan hidroklorotiazidu.

Djelotvornost i sigurnost terapije temeljene na aliskirenu uspoređivana je s terapijom temeljenoj na ramiprilu u 9-mjesečnom ispitivanju neinferiornosti u kojem je sudjelovao 901 stariji bolesnik (≥65 godina) s esencijalnom sistoličkom hipertenzijom. Aliskiren 150 mg ili 300 mg na dan ili ramipril 5 mg iliLijek10 mg na dan primjenjivani su 36 tjedana s mogućom dodatnom terapijom hidroklortiazidom (12,5 mg ili 25 mg) u 12. tjednu i amlodipinom (5 mg ili 10 mg) u 22. tjednu.

Tijekom razdoblja od 12 tjedana monoterapija aliskirenom snizila je sistolički/dijastolički krvni tlak za 14,0/5,1 mmHg, u usporedbi s 11,6/3,6 mmHg za ramipril, što dosljedno ukazuje da aliskiren nije inferioran ramiprilu u izabranim dozama te da su razlike u sistoličkom i dijastoličkom krvnom tlaku bile statistički značajne. Podnošljivost je bila usporediva u obje liječene skupine, no kašalj je bio češće prijavljivan tijekom liječenja ramiprilom nego tijekom liječenja aliskirenom (14,2% naspram 4,4%), dok je proljev bio češći tijekom liječenja aliskirenom nego tijekom liječenja ramiprilom (6,6% naspram 5,0%).

U 8-tjednom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 754 hipertenzivnih starijih (≥65 godina) i vrlo starijih bolesnika (30% ≥75 godina) aliskiren u dozama od 75 mg, 150 mg i 300 mg dovodio je do statistički značajnog superiornog sniženja krvnog tlaka (sistoličkog i dijastoličkog) u usporedbi s placebom. Nije otkriven nikakav dodatni učinak 300 mg aliskirena u usporedbi sa 150 mg aliskirena na snižavanje krvnog tlaka. Sve tri doze dobro su se podnosile među starim i među vrlo starim bolesnicima.

U bolesnika liječenih u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza hipotenzije nakon prve doze niti je zamijećen učinak na brzinu pulsa. Prekomjerna hipotenzija je manje često (0,1%) viđena u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom liječenih samo aliskirenom. Hipotenzija je također bila manje česta (<1%) tijekom kombinirane terapije s drugim antihipertenzivnim lijekovima. Prestankom liječenja krvni se tlak tijekom razdoblja od nekoliko tjedana postupno vraćao prema početnim razinama, pri čemu nije bilo dokaza o postojanju povratnog učinka na krvni tlak ili ARP.

U 36-tjednom ispitivanju u koje je bilo uključeno 820 bolesnika s ishemijskom disfunkcijom lijevog ventrikula nisu otkrivene nikakve promjene u ventrikularnom remodeliranju prema volumenu lijevog ventrikula na kraju sistole s aliskirenom u usporedbi s placebom dodanom osnovnoj terapiji.

Kombinirane stope kardiovaskularne smrti, hospitalizacije zbog zatajenja srca, ponovljenog srčanog udara, moždanog udara i oživljavanja nakon iznenadne smrti bile su slične i u skupini na aliskirenu i u placebo skupini. Međutim, u bolesnika koji su primali aliskiren stopa hiperkalijemije, hipotenzije i disfunkcije bubrega bila je značajno viša u usporedbi s placebo skupinom.

placebom kontroliranom randomiziranom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 8606 bolesnika sa

Aliskiren je ocjenjivan s obzirom na kardiovaskularnu i/ili bubrežnuodobrenkorist u dvostruko slijepom

šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega (koja se dokazuje proteinurijom i/ili GFR-om

<60 ml/min/1,73 m2) sa ili bez kardiovaskularne bolesti. U većine bolesnika arterijski krvni tlak bio je dobro kontroliran na početku. Primarni ishod bio je kompozit kardiovaskularnih i bubrežnih komplikacija.

U ovom ispitivanju aliskiren 300 mg bio je uspoređivan s placebom kad su aliskiren odnosno placebo

dodani standardnoj terapiji koja je uključivala ili neki inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima ili blokator receptora angiotenzina. Ispitivanje je bilonijeprijevremeno prekinuto jer nije bilo vjerojatno da

će ispitanici imati koristi od aliskirena. Završni rezultati ispitivanja pokazali su omjer hazarda za

primarni ishod od 1,097 u korist placeba (95,4% interval pouzdanosti: 0,987, 1,218, 2-strani

p=0,0787). Osim toga, s aliskirenom je u usporedbi s placebom opažena povećana incidencija štetnih događaja (38,2% naspram 30,3%). Osobito je opažena povećana incidencija ishoda disfunkcije bubrega (14,5% naspram 12,4%),višehiperkalijemije (39,1% naspram 29,0%), događaja povezanih s

hipotenzijom (19,9% naspram 16,3%) i utvrđenog moždanog udara (3,4% naspram 2,7%). Povećana incidencija moždanog udara bila je veća u bolesnika s insuficijencijom bubrega.

Aliskiren 150 mg (povećan na 300 mg ako se podnosi) dodan konvencionalnoj terapiji, bio je ocijenjen u dvostrukoLijekslijepom, placebo kontroliranom randomiziranom ispitivanju provedenom na 1639 bolesnika sa smanjenom ejekcijskom frakcijom koji su bili hospitalizirani zbog epizode akutnog zatajenja srca (NYHA klasa III–IV), a koji su na početku bili hemodinamički stabilni. Primarni ishod bio je kardiovaskularna smrt ili ponovna hospitalizacija zbog zatajenja srca u roku od 6 mjeseci; sekundarni ishodi bili su procijenjeni u roku od 12 mjeseci.

Ispitivanje nije pokazalo korist aliskirena kad se primjenjuje uz standardnu terapiju kod akutnog zatajenja srca, a pokazalo je povećani rizik od kardiovaskularnih događaja u pacijenata sa šećernom bolesti. Rezultati ispitivanja ukazali su na neznatan učinak aliskirena uz omjer hazarda od 0,92 (95% interval pouzdanosti: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren naspram placeba). Različiti terapijski učinci aliskirena zabilježeni su za ukupnu smrtnost u roku od 12 mjeseci ovisno o statusu šećerne bolesti. U podskupini bolesnika sa šećernom bolesti omjer hazarda bio je 1,64 u korist placeba (95% interval pouzdanosti: 1,15-2,33), dok je omjer hazarda u podskupini bolesnika bez šećerne bolesti bio 0,69 u korist aliskirena (95% interval pouzdanosti: 0,50-0,94); p-vrijednost za interakciju = 0,0003.

Povećana incidencija hiperkalijemije (20,9% naspram 17,5%), oštećenje/zatajenje bubrega (16,6% naspram 12,1%) i hipotenzija (17,1% naspram 12,6%) uočeni su u skupini koja je primala aliskiren u odnosu na onu koja je primala placebo i bili su veći u bolesnika sa šećernom bolesti.

Trenutno nisu poznati učinci aliskirena na smrtnost i kardiovaskularni pobol.

Podaci o dugotrajnoj djelotvornosti aliskirena u bolesnika sa zatajenjem srca trenutačno nisu dostupni.

Srčana elektrofiziologija

U randomiziranom, dvostrukoslijepom, placebom i aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju, u kojem je korištena standardna i Holter elektrokardiografija, nije prijavljen učinak na QT-interval.

Amlodipin

Amlodipinska komponenta lijeka Rasilamlo inhibira transmembranski ulaz kalcijevih iona u srčani mišić i glatki mišić krvnih žila. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na direktnom relaksirajućem učinku na glatki mišić krvnih žila što uzrokuje smanjenje periferne rezistencije u krvnim žilama i krvnog tlaka. Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin veže na oba, dihidropiridinska i ne-dihidropiridinska vezna mjesta.

Kontraktilni procesi srčanog mišića i glatkog mišića krvnih žila ovise o kretanju izvanstaničnih kalcijevih iona u ove stanice kroz specifične ionske kanale.

Nakon primjene terapijskih doza bolesnicima s hipertenzijom,odobrenamlodipin dovodi do vazodilatacije što rezultira sniženjem krvnog tlaka u ležećem i stojećem položaju. Ova sniženja krvnog tlaka nisu praćena značajnom promjenom srčane frekvencije ili razina katekolamina u plazmi kod kroničnog predoziranja.

Koncentracije u plazmi su u korelaciji s učinkom u mladih i u starih bolesnika.

U hipertenzivnih bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, terapijske doze amlodipina rezultiraju smanjenjem bubrežne vaskularne rezistencije i nijepovećanjem brzine glomerularne filtracije te učinkovitim protokom plazme kroz bubrege, bez promjene u filtracijskom udjelu ili proteinurije.

Kao i kod drugih blokatora kalcijevih kanala, hemodinamska mjerenja srčane funkcije u mirovanju i tijekom opterećenja (ili tempiranog hoda) u bolesnika s normalnom funkcijom ventrikula liječenih amlodipinom pokazala su općenitovišemali porast srčanog indeksa bez značajnog utjecaja na dP/dt ili na krajnji dijastolički tlak lijevog ventrikula ili volumen lijevog ventrikula. U hemodinamskim ispitivanjima, amlodipin nije bio povezan s negativnim inotropnim učinkom kada se primjenjivao u rasponu terapijskih doza intaktnim životinjama i ljudima, čak i kada se primjenjivao istodobno s beta- blokatorima u ljudi.

Amlodipin ne mijenjaLijekfunkciju sinoatrijskog čvora ili atrioventrikularno provođenje u intaktnih životinja ili ljudi. U kliničkim ispitivanjima u kojima je amlodipin primjenjivan u kombinaciji s beta- blokatorima bolesnicima ili s hipertenzijom ili anginom pektoris, nisu opažene nuspojave vezane uz elektrokardiografske parametre.

Amlodipin je pokazao korisne kliničke učinke u bolesnika s kroničnom stabilnom anginom pektoris, vazospastičnom anginom i angiografski dokumentiranom bolešću koronarnih arterija.

Primjena u bolesnika sa zatajenjem srca

Potreban je oprez prilikom primjene blokatora kalcijevih kanala, uključujući amlodipin, u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, budući da ti lijekovi mogu povećati rizik budućih kardiovaskularnih događaja i smrtnosti.

Primjena u bolesnika s hipertenzijom

Randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje pobola smrtnosti pod nazivom Antihipertenzivno ispitivanje i liječenje snižavanja lipida a u cilju sprečavanja srčanog udara (ALLHAT) provedeno je da bi se usporedile novije terapije: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijevih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE-inhibitor ) kao terapije prve linije s terapijom tiazidnim diuretikom, klortalidonom 12,5-25 mg/dan u blagoj do umjerenoj hipertenziji.

Randomizirano je ukupno 33 357 hipertenzivnih bolesnika u dobi od 55 godina ili starijih praćenih u prosjeku 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (>6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje) ili dokumentaciju o drugoj aterosklerotskoj kardiovaskularnoj bolesti (ukupno 51,5%), šećernu bolest tip 2 (36,1%), lipoprotein visoke gustoće - kolesterol <35 mg/dl ili <0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofiju lijevog ventrikula dijagnosticiranu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), aktivni status pušača (21,9%).

Primarni ishod bio je kompozit koronarne bolesti srca sa smrtnim ishodom ili infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu između terapije temeljene na amlodipinu i terapije temeljene na klortalidonu: omjer rizika (OR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65.

Među sekundarnim ishodima incidencija zatajenja srca (komponenta kompozita kombiniranog kardiovaskularnog ishoda) bila je značajno viša u skupini na amlodipinu u usporedbi sa skupinom na klortalidonu (10,2% naspram 7,7%, OR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Međutim, kad je riječ o

smrtnosti od svih uzroka, između terapije temeljene na amlodipinu i terapije temeljene na klortalidonu

nije bilo značajne razlike OR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Pedijatrijska populacija

odobren

 

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Rasilamlo u svim podskupinama pedijatrijske populacije s esencijalnom hipertenzijom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Aliskiren

nije

Apsorpcija

 

Nakon peroralne apsorpcije, vršne koncentracije aliskirena u plazmi se postižu nakon 1-3 sata.

Apsolutna bioraspoloživost aliskirena je približno 2-3%. Obroci s visokim sadržajem masti smanjuju Cmax za 85% i AUC za 70%. U stanju dinamičke ravnoteže u hipertenzivnih bolesnika obroci s niskim sadžajem masti smanjuju Cmax za 76% i AUC 0-tau za 67%. Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 5-7 dana nakon primjene jednom dnevno, a razine u stanju dinamičke ravnoteže su približno 2 puta veće nego s početnom dozom.

Prijenosniciviše

U pretkliničkimLijekispitivanjima otkriveno je da je MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) glavni efluksni sustav uključen u intestinalnu apsorpciju i izlučivanje aliskirena putem žuči.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je približno 135 litara, što pokazuje da se aliskiren u velikoj mjeri distribuira u ekstravaskularni prostor. Aliskiren se umjereno veže na proteine plazme (47-51%) i vezanje ne ovisi o koncentraciji.

Biotransformacija i eliminacija

Srednja vrijednost poluvijeka je oko 40 sati (raspon 34-41 sat). Aliskiren se uglavnom eliminira kao nepromijenjeni lijek u stolici (78%). Metabolizira se približno 1,4% ukupne peroralne doze. Enzim odgovoran za taj metabolizam je CYP3A4. Nakon peroralne primjene približno 0,6% doze nađe se u mokraći. Nakon intravenske primjene srednja vrijednost klirensa iz plazme je približno 9 l/h.

Linearnost

Izloženost aliskirenu povećala se više nego razmjerno povećanju doze. Nakon primjene jednokratne doze u rasponu doza od 75 do 600 mg, 2 puta povećanje doze rezultira ~2,3-, odnosno 2,6 puta povećanjem AUC-a, odnosno Cmax-a. U stanju dinamičke ravnoteže nelinearnost može biti izraženija. Nisu utvrđeni mehanizmi koji su odgovorni za odstupanje od linearnosti. Mogući mehanizam je zasićenje transportera na mjestu apsorpcije ili na hepatobilijarnom putu klirensa.

Pedijatrijska populacija

U farmakokinetičkom ispitivanju liječenja aliskirenom u 39 pedijatrijskih hipertenzivnih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina koji su dobivali dnevne doze od 2 mg/kg ili 6 mg/kg aliskirena primijenjenog u obliku granula (3,125 mg/tableta), farmakokinetički parametri bili su slični onima u odraslih osoba. Rezultati ovog ispitivanja nisu upućivali na to da dob, tjelesna težina ili spol imaju bilo kakav značajan učinak na sistemsku izloženost aliskirenu (vidjeti dio 4.2).

Rezultati iz in vitro ispitivanja MDR1 u ljudskom tkivu ukazali su na obrazac sazrijevanja MDR1 (P- gp) prijenosnika ovisan o dobi i tkivu. Uočena je velika varijabilnost između pojedinaca u razinama ekspresije mRNK (do 600 puta). Ekspresija mRNK za MDR1 u jetri bila je statistički značajno niža u uzorcima od fetusa, novorođenčadi i dojenčadi do 23 mjeseca.

Dob u kojoj sazrijeva sustav prijenosa ne može se utvrditi. Postoji potencijal za prekomjernu izloženost aliskirenu u djece s nezrelim MDR1 (P-gp) sustavom (vidjeti “Prijenosnici” iznad u tekstu i dijelove 4.2, 4.4 i 5.3).

Amlodipin

odobren

 

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene terapijskih doza samo amlodipina, vršne koncentracije amlodipina u plazmi postižu se 6-12 sati. Apsolutna bioraspoloživost je procijenjena na između 64% i 80%. Unos hrane ne utječe na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Volumen distribucije je približno 21 l/kg. In vitro ispitivanja s amlodipinom pokazala su da se otprilike

97,5% cirkulirajućeg amlodipina veže na proteine plazme.

Biotransformacija i eliminacija

nije

 

Amlodipin se u velikoj mjeri (približno 90%) metabolizira u jetri do inaktivnih metabolita, pri čemu se 10% nepromijenjenog lijeka i 60% metabolita izlučuje mokraćom.

Eliminacija amlodipina iz plazmevišeje bifazna poluvijekom eliminacije od približno 30 do 50 sati. U

stanju dinamičke ravnoteže razine u plazmi postižu se nakon kontinuirane primjene tijekom 7-8 dana.

Linearnost

Amlodipin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza od 5 mg i 10 mg.

Aliskiren/amlodipinLijek

Nakon peroralne primjene lijeka Rasilamlo medijan vremena do vršne koncentracije u plazmi je unutar 3 sata s aliskirenom odnosno 8 sati s amlodipinom. Stopa i opseg apsorpcije lijeka Rasilamlo natašte slični su onima aliskirena i amlodipina primijenjenih kao zasebne monoterapije. Ispitivanje bioekvivalencije u uvjetima laganog obroka nije provedeno za Rasilamlo.

Rezultati ispitivanja učinka hrane uz uzimanje standardnoga punomasnog obroka s tabletom s fiksnom kombinacijom doza od 300 mg/10 mg, pokazali su da hrana smanjuje stopu i opseg apsorpcije aliskirena u tableti s fiksnom kombinacijom sa sličnom magnitudom učinka kao i u monoterapiji aliskirenom. Dosljedno formulaciji monoterapije, hrana nije imala učinak na farmakokinetiku amlodipina u tableti s fiksnom kombinacijom.

Karakteristike u bolesnika

Aliskiren

Aliskiren je učinkovita antihipertenzivna terapija koja se uzima jedanput na dan u odraslih bolesnika, bez obzira na spol, dob, indeks tjelesne mase i etničku pripadnost.

AUC je 50% viši u starijih (>65 godina) nego u mladih ispitanika. Spol, tjelesna težina i etnička pripadnost nemaju klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku aliskirena.

Farmakokinetika aliskirena ispitivana je u bolesnika s različitim stupnjevima insuficijencije bubrega. Relativni AUC i Cmax aliskirena u ispitanika s oštećenjem bubrega bili su u rasponu između 0,8 do 2 puta veći od razina u zdravih ispitanika nakon primjene jednokratne doze u stanju dinamičke ravnoteže. Ove opažene promjene nisu bile u korelaciji s težinom oštećenja bubrega. U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrega nije potrebna prilagodba početne doze aliskirena (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Aliskiren se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije

(brzina glomerularne filtracije (GFR) <30 ml/min/1,73 m2).

Farmakokinteika aliskirena bila je ocjenjivana u bolesnika na hemodijalizi u završnom stadiju bubrežne bolesti. Peroralna primjena jednokratne doze aliskirena od 300 mg bila je povezana s vrlo malim promjenama u farmakokinetici aliskirena (promjena Cmax–a za manje od 1,2 puta, povećanje AUC-a do najviše 1,6 puta) u usporedbi s usporedivim zdravim ispitanicima. Vrijeme hemodijalize nije značajno izmijenilo farmakokinetiku aliskirena u bolesnika s ESRD-om. Ako se primjena aliskirena u bolesnika s ESRD-om na hemodijalizi smatra nužno potrebnom, u takvih bolesnika prilagodba doze stoga nije opravdana. Međutim, primjena aliskirena ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).

Na farmakokinetiku aliskirena nije značajno utjecala blaga doodobrenteška bolest jetre bolesnika. Sukladno

tome, nije potrebna prilagodba početne doze aliskirena u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije.

Amlodipin

Vrijeme do postizanja vršnih koncentracija amlodipina u plazmi slična je u starijih i mlađih bolesnika.

Klirens amlodipina obično je smanjen uz posljedična povećanja AUC-a i poluvijeka eliminacije u

starijih bolesnika. Povišenja AUC-a i poluvijeka eliminacije u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca bila su očekivana za bolesnike te dobne skupinenijeu ovom ispitivanju (vidjeti dio 4.4).

Ispitivanje populacijske farmakokinetike provedeno je u 74 hipertenzivne djece u dobi od 1-17 godina

muških te 16,4 odnosno 21,3 l/h u ženskih ispitanika. Uočena je velika varijabilnost u izloženosti između pojedinaca. Podaci prijavljeni u djece mlađe od 6 godina su ograničeni.

(s 34 bolesnika u dobi 6-12 godina, a 28 bolesnika u dobi 13-17 godina) koji su primali amlodipin u dozama od 1,25 mg do 20 mg bilo jednom ili dvaput dnevno. U djece u dobi 6-12 godina i adolescenata u dobi 13-17 godinavišetipičan peroralni klirens (CL/F) bio je 22,5 odnosno 27,4 l/h u

Oštećenje bubrežne funkcije ne utječe u značajnoj mjeri na farmakokinetiku amlodipina.

Dostupni su vrloLijekograničeni klinički podaci o primjeni amlodipina u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Bolesnici s insuficijencijom jetre imaju smanjeni klirens amlodipina s posljedičnim

povećanjem AUC-a za približno 40-60%. Stoga je nužan oprez u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Aliskiren

Karcinogeni potencijal je određivan u 2-godišnjem ispitivanju na štakorima i 6-mjesečnom ispitivanju na transgeničnim miševima. Karcinogeni potencijal nije otkriven. Jedan adenom kolona i jedan adenokarcinom cekuma, koji su zabilježeni u štakora pri dozi od 1500 mg/kg/dan, nisu bili statistički značajni. Iako aliskiren ima poznat iritacijski potencijal, smatra se da sigurnosne granice, koje su tijekom ispitivanja na zdravim dobrovoljcima dobivene u ljudi pri dozi od 300 mg, odgovaraju 9-11 puta većoj dozi na temelju koncentracija u stolici, ili 6 puta većoj dozi na temelju koncentracija u sluznici, u usporedbi s 250 mg/kg/dan u ispitivanju karcinogenosti u štakora.

U in vitro i in vivo ispitivanjima mutagenosti aliskiren nije imao bilo kakav mutageni potencijal.

Testovi su uključivali in vitro određivanja na stanicama bakterija i sisavaca, te in vivo ispitivanja na štakorima.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti s aliskirenom nisu otkrila dokaz embriofetalne toksičnosti ili teratogenosti pri dozama do 600 mg/kg/dan u štakora, ili 100 mg/kg/dan u kunića. Na plodnost, prenatalni razvoj i postnatalni razvoj nije bilo utjecaja u štakora pri dozama do 250 mg/kg/dan. Doze u štakora i kunića predstavljale su sistemsku izloženost koja je bila od 1 do 4, odnosno 5 puta viša od najviše preporučene doze za ljude (300 mg).

Ispitivanja sigurnosne farmakologije nisu otkrila bilo kakve nuspojave na centralnu nervnu, respiratornu ili kardiovaskularnu funkciju. Nalazi dobiveni tijekom ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u životinja bili su u skladu s već poznatim lokalnim iritacijskim potencijalom ili s očekivanim farmakološkim učincima aliskirena.

Ispitivanja na mladim životinjama

Ispitivanje toksičnosti ponovljenih doza provedeno je u mladih štakora 8 dana nakon okota tijekom

4 tjedna uz doze aliskirena od 30, 100 ili 300 mg/kg/dan. Visoki akutni mortalitet (u roku od nekoliko sati) i teški morbiditet uočeni su uz doze od 100 i 300 mg/kg/dan (2,3 i 6,8 puta više od najviše

preporučene doze za ljude (eng. maximum recommended human dose, MRHD) na temelju mg/m2

za

odobren

 

odraslog bolesnika od 60 kg) pri čemu uzrok smrti nije bio utvrđen, a smrt se javila bez znakova ili prodromalnih simptoma. Omjer smrtonosne doze od 100 mg/kg/dan i razine bez uočenih štetnih učinaka (NOAEL) od 30 mg/kg/dan neočekivano je nizak.

Još jedno ispitivanje toksičnosti ponovljenih doza provedeno je u mladih štakora14 dana nakon okota tijekom 8 tjedana s dozom aliskirena od 30, 100 ili 300 mg/kg/dan. Odgođeni mortalitet uočen je uz 300 mg/kg/dan (8,5 puta više od MRHD-a na temelju mg/m2 za odraslog bolesnika od 60 kg) pri

čemu nije bio utvrđen uzrok smrti.

Izloženost aliskirenu u plazmi (AUC) u štakora u dobi od 8 dana bila je skoro 4 puta veća od

Kod preživjelih mladih štakora, nisu bili uočeninijeučinci na ponašanje ili sposobnost reprodukcije.

izloženosti u štakora u dobi od 14 dana uz 100 mg/kg/dan. Izloženost aliskirenu u plazmi u štakora u dobi od 14 dana bila je od 85 do 387 puta veća nego u odraslih štakora starih 64 dana.

nakon okota. Nije uočen mortalitet ili značajna toksičnost. Izloženost u plazmi bila je otprilike

Ispitivanje s jednom dozom provedenovišeje u mladih štakora u dobi od 14, 21, 24, 28, 31 ili 36 dana

100 puta veća u štakora starih 14 dana te 3 puta veća u štakora starih 21 dan u usporedbi s odraslim

štakorima.

Ispitivanje mehanizmaLijekprovedeno je da bi se istražio odnos između dobi, izloženosti aliskirenu te sazrijevanja ekspresije MDR1 i OATP2 u štakora. Rezultati su pokazali da su promjene izloženosti aliskirenu tijekom rezvoja u korelaciji s ontogenezom sazrijevanja prijenosnika u jejunumu, jetri, bubrezima i mozgu.

Farmakokinetika aliskirena ocjenjivana je u štakora starih od 8 do 28 dana nakon intravenske primjene aliskirena od 3 mg/kg. Klirens aliskirena povećavao se ovisno o dobi. Klirens u štakora starih 8 ili 14 dana bio je sličan, ali u toj dobi klirens je bio samo oko 23% klirensa u štakora starih 21 dan te 16% klirensa u štakora starih 28 dana.

Ova ispitivanja upućuju na to da su prekomjerna izloženost aliskirenu (>400 puta viša u 8 dana starih štakora u usporedbi s odraslim štakorima) i visoka akutna toksičnost u mladih štakora uzrokovani nezrelim MDR1, što ukazuje na to da u pedijatrijskih bolesnika s nezrelim MDR1, postoji potencijal za prekomjernu izloženost aliskirenu (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Amlodipin

Podaci o sigurnosti amlodipina dobro su utvrđeni, klinički i neklinički.

Reproduktivna toksikologija

Ispitivanja na reprodukciju štakora i miševa pokazala su odgodu datumaokota, produljeno trajanje okota i smanjeno preživljavanje mladunčadi pri dozama koje su otprilike 50 puta veće od najviše preporučene doze za ljude izražene u mg/kg.

Poremećaj plodnosti

Nije bilo učinka na plodnost štakora liječeni amlodipinom (mužjaci 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) pri dozama od 10 mg/kg/dan (8 puta više* od najviše preporučene doze za ljude od 10 mg izražene u mg/m2). U drugom ispitivanju sa štakorima u kojem su mužjaci 30 dana bili liječeni amlodipin bezilatom u dozi usporedivoj s dozom za ljude izraženoj u mg/kg, nađeni su sniženi folikulostimulirajući hormon i testosteron u plazmi, kao i smanjena gustoća sperme i smanjeni broj zrelih spermija i Sertolijevih stanica.

Karcinogeneza, mutageneza

Štakori i miševi koji su dvije godine liječeni amlodipiomn u ishrani pri koncentracijama koje su prema izračunu osiguravale razine dnevnih doza od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu pokazali dokaz karcinogenosti. Najviša doza (za miševe slična, a za štakore dvostruka* od najviše preporučene kliničke doze od 10 mg izraženoj u mg/m2) bila je blizu najviše podnošljive doze za miševe, ali ne i za štakore.

Ispitivanja mutagenosti nisu otkrila nikakeo učinke povezane s lijekom na razini gena ili na razini kromosoma.

*Na temelju tjelesne težine bolesnika od 50 kg

 

odobren

Rasilamlo

 

 

 

 

 

 

Pretklinička ispitivanja sigurnosti pokazala su da se kombinacija aliskirena i amlodipina dobro

 

 

 

nije

 

podnosila u štakora. Nalazi 2-tjednoga i 13-tjednoga ispitivanja toksičnosti peroralne primjene lijeka

u štakora bili su dosljedni onima s aliskirenom i amlodipinom kad su obje djelatne tvari bile

primjenjivane zasebno. Nije bilo novih toksičnosti ili pogoršanja težine toksičnosti koja bi bila

 

 

više

 

 

povezana s ijednom od komponenti.

 

 

6.

FARMACEUTSKI PODACI

 

 

 

Lijek

 

 

 

6.1

Popis pomoćnih tvari

 

 

 

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična krospovidon

povidon magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Ovojnica hipromeloza

titanijev dioksid (E171) makrogol

talk

željezov oksid, žuti (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

PVC/PCTFE – Al blisteri: 18 mjeseci

PA/Al/PVC – Al blisteri: 18 mjeseci

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

 

odobren

PVC/poliklorotrifloroetilen (PCTFE) - Al kalendarski blisteri:

Pojedinačno pakiranje sadrži 14, 28, 56, 98 tableta

 

Višestruka pakiranja sadrže 280 tableta (20 pakiranja od 14)

PVC/poliklorotrifloroetilen (PCTFE) - Al blisteri:

Pojedinačno pakiranje sadrži 30, 90 tableta

Pakiranje s jediničnim dozama (perforirani blister djeljiv na jedinične doze) sadrži 56x1 tabletu Višestruka pakiranja s jediničnim dozama (perforirani blister djeljiv na jedinične doze) sadrže

98x1 tabletu (2 pakiranja od 49x1)

PA/Al/PVC – Al kalendarski blisteri:

Pojedinačno pakiranje sadrži 14, 28, 56 tableta

Višestruka pakiranja sadrže 98 tableta (2 pakiranja od 49) i 280 tableta (20 pakiranja od 14)

 

nije

 

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja ili jačina.

 

više

 

 

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

 

 

 

 

propisima .

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Lijek

 

 

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/686/015-028

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 14. travnja 2011.

Datum posljednje obnove:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

 

 

nije

odobren

 

više

 

Lijek

 

 

 

 

 

3. FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta.
Tamnožuta, konveksna, ovalna tableta s kosim „NVR“ na drugoj strani.
1. NAZIV LIJEKA
Rasilamlo 300 mg/5 mg filmom obložene tablete
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka filmom obložena tableta sadrži 300 mg aliskirena (u obliku aliskirenhemifumarata) i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

rubovima, s utisnutom oznakom „T11“ na jednoj i

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Rasilamlo je indiciran za liječenje esencijalne hipertenzije u odraslih osoba čiji krvni tlak nije

 

odobren

odgovarajuće kontroliran primjenom aliskirena ili amlodipina zasebno.

nije

 

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

više

 

Preporučena doza lijeka Rasilamlo je jedna tableta na dan.

Antihipertenzivni učinak se očituje unutar 1 tjedna, dok se gotovo maksimalni učinak postiže nakon otprilike 4 tjedna. Ako krvni tlak ostane nekontroliran nakon 4 do 6 tjedana terapije, dozu se može titrati do najvišeLijek300 mg aliskirena/10 mg amlodipina. Dozu se mora individualizirati i prilagoditi prema kliničkom odgovoru bolesnika.

Rasilamlo se može primjenjivati s drugim antihipertenzivnim lijekovima izuzimajući primjenu u kombinaciji s inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACEI) ili blokatorima receptora angiotenzina II (ARB) u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrežne funkcije (brzina glomerularne filtracije (GFR) <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Doziranje u bolesnika neodgovarajuće kontroliranih monoterapijom aliskirenom ili amlodipinom

Rasilamlo 300 mg/5 mg se može primjeniti u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran samo aliskirenom 300 mg ili s Rasilamlo 150 mg/5 mg.

Bolesnik koji tijekom terapije jednom od komponenti osjeti nuspojave zbog kojih je potrebno ograničiti dozu te komponente, može se prebaciti na Rasilamlo, koji sadrži nižu dozu te komponente, i postići sličan učinak na sniženja krvnog tlaka.

Prije prelaska na fiksnu kombinaciju doza preporučuje se individualno titriranje doze sa svakom od dvije komponente. Kada je klinički opravdano i u skladu s gore navedenim doziranjem, može se uzeti u obzir direktni prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju.

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije nije potrebna prilagodba početne doze

(GFR 89-60 ml/min/1,73 m2 i 59-30 ml/min/1,73 m2, vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Rasilamlo se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR <30 ml/min/1,73 m2).

Oštećenje jetrene funkcije

Preporučena doziranja amlodipina nisu utvrđena u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije, stoga je nužan oprez kod primjene lijeka Rasilamlo bolesnicima s oštećenjem jetre.

Starije osobe (više od 65 godina)

Iskustva s primjenom lijeka Rasilamlo, osobito u bolesnika u dobi od 75 godina ili starijih, ograničena su. Stoga je nužan osobit oprez u ovih bolesnika. Preporučena početna doza aliskirena u starijih bolesnika je 150 mg. S povećanjem doze na 300 mg u većine starijih bolesnika nije opaženo klinički značajno dodatno sniženje krvnog tlaka.

Pedijatrijska populacija

odobren

Sigurnost i djelotvornost lijeka Rasilamlo u djece u dobi do nenavršenih 18 godina nije ustanovljena. Nema podataka o primjeni u djece.

Rasilamlo je kontraindiciran u djece od rođenja do nenavršene 2 godine i ne bi se smio koristiti u djece u dobi od 2 do nenavršenih 6 godina zbog sigurnosnih problema uzrokovanih potencijalnom prekomjernom izloženošću aliskirenu (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 5.2, i 5.3).

Način primjene

nije

 

Za peroralnu primjenu. Tablete trebaju biti progutane cijele uz malo vode. Rasilamlo treba uzimati s laganim obrokom jednom na dan, po mogućnosti svaki dan u isto vrijeme. Treba izbjegavati istodobno uzimanje voćnog soka i/ili napitaka koji sadrže biljne ekstrakte (uključujući biljne čajeve) (vidjeti

Preosjetljivost na djelatne višetvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili drugih derivata dihidropiridina.

AnamnezaLijekangioedema s aliskirenom.

Nasljedni ili idiopatski angioedem.

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Kontraindicirana je istodobna primjena aliskirena s ciklosporinom i itrakonazolom, dva visoko potentna inhibitora P-glikoproteina (P-gp), i drugim potentnim P-gp inhibitorima (npr. kinidin) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena lijeka Rasilamlo s ACEI-ima ili ARB-ima kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Teška hipotenzija.

Šok (uključujući kardiogeni šok).

Opstrukcija istisnog dijela lijevog ventrikula (npr. aortalna stenoza visokog stupnja).

Hemodinamski nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda.

Djeca od rođenja do nenavršene 2 godine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3).dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

U slučaju teškog i ustrajnog proljeva potrebno je prekinuti terapiju lijekom Rasilamlo (vidjeti dio 4.8).

Rizik od simptomatske hipotenzije

Kao i kod svakog drugog antihipertenzivnog lijeka pretjerano sniženje krvnog tlaka u bolesnika s ishemijskom kardiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolešću može rezultirati infarktom miokarda ili moždanim udarom.

Sigurnost i djelotvornost amlodipina u bolesnika u hipertenzivnoj krizi nisu utvrđene.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Hipotenzija, sinkopa, moždani udar, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) zabilježeni su u osjetljivih pojedinaca, osobito ako su se kombinirali lijekovi koji utječu na taj sustav (vidjeti dio 5.1). Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada RAAS-a kombiniranjem aliskirena s ACEI-om ili ARB-om. Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

Zatajenje srca

Potreban je oprez prilikom primjene blokatora kalcijevih kanala, uključujući amlodipin, u bolesnika s odobren

kongestivnim zatajenjem srca, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i smrtnosti.

Nema dostupnih podataka o kardiovaskularnoj smrtnosti i pobolu u bolesnika sa zatajenjem srca (vidjeti dio 5.1).

Aliskiren treba oprezno primjenjivati u bolesnika sa zatajenjem srca koji se liječe furosemidom ili torasemidom (vidjeti dio 4.5).

Simptomatska hipotenzija se može pojaviti na početku liječenja lijekom Rasilamlo u sljedećim slučajevima:

 

u bolesnika sa izrazito smanjenim volumenom tekućine ili bolesnika sa sniženom razinom

 

natrija (npr. u onih koji primaju visoke doze diuretika) ili

 

istodobna primjena aliskirena s drugim lijekovimanijekoji djeluju na RAAS.

Volumen tekućine ili razina natrija se treba ispraviti prije primjene lijeka Rasilamlo ili, liječenje treba započeti uz pomni nadzor liječnika. U bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom liječenom

Rasilamlom u kratkotrajnim kontroliranim ispitivanjima incidencija hipotenzije bila je niska (0,2%).

Lijek

više

Oštećenje bubrežne funkcije

U kliničkim ispitivanjima aliskiren nije ispitivan u hipertenzivnih bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (kreatinin u serumu ≥150 μmol/l ili 1,70 mg/dl u žena, te ≥177 μmol/l ili 2,00 mg/dl u muškaraca i/ili procijenjena brzina glomerularne filtracije (GFR) <30 ml/min/1,73 m2), dijalizom, nefrotskim sindromom ili renovaskularnom hipertenzijom u anamnezi. Rasilamlo se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR <30 ml/min/1,73 m2).

Kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin -aldosteron sustav, nužan je oprez kada se

Rasilamlo daje u stanjima s predispozicijom za disfunkciju bubrega kao što su hipovolemija (npr. zbog gubitka krvi, teškog ili produljenog proljeva, produljenog povraćanja, itd), bolest srca, bolest jetre, šećerna bolest ili bolest bubrega. Nakon stavljanja lijeka u promet u rizičnih bolesnika koji su primali aliskiren prijavljeno je akutno zatajenje bubrega, reverzibilno nakon prekida liječenja. U slučaju pojave bilo kojih znakova zatajenja bubrega primjenu aliskirena treba odmah prekinuti.

Nakon stavljanja aliskirena u promet zabilježene su povišene vrijednosti kalija u serumu, što može biti dodatno potaknuto istodobnom uporabom drugih lijekova koji djeluju na RAAS ili nesteroidnih prouupalnih lijekova (NSAID-a). U skladu sa standardnom medicinskom praksom, ako se istodobna primjena lijekova smatra nužno potrebnom, savjetuje se periodička provjera funkcije bubrega, uključujući elektrolite u serumu.

Oštećenje fukcije jetre

Poluvijek amlodipina je produljeno i vrijednosti AUC-a su više u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre; a preporuke za doziranje nisu utvrđene. Rasilamlo se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i s drugim vazodilatatorima, nužan je poseban oprez u bolesnika sa aortalnom ili mitralnom stenozom, ili opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.

Stenoza bubrežne arterije

Nisu dostupni kontrolirani klinički podaci o primjeni lijeka Rasilamlo u bolesnika s jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne arterije, ili stenozom bubrežne arterije kod postojanja samo jednog bubrega. Međutim, kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteron sustav, postoji povećan rizik od insuficijencije bubrega, uključujući akutno zatajenje bubrega, kada se bolesnici sa stenozom bubrežne arterije liječe aliskirenom. Stoga je nužan oprez u tih bolesnika. U slučaju zatajenja bubrega liječenje se mora prekinuti.

Anafilaktičke reakcije i angioedem

odobren

 

Nakon stavljanja lijeka u promet opažene su anafilaktičke reakcije tijekom liječenja aliskirenom

(vidjeti dio 4.8). Kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteron sustav, angioedem ili simptomi koji upućuju na angioedem (oticanje lica, usnica, grla i/ili jezika) prijavljeni su u bolesnika liječenih aliskirenom.

Određeni broj tih bolesnika imao je u anamnezi angioedem ili simptome koji upućuju na angioedem, čija je pojava u nekim slučajevima nastupila nakon primjene drugih lijekova koji mogu uzrokovati angioedem, uključujući blokatore RAAS-a (inhibitorinijeangiotenzin – konvertirajućeg enzima ili blokatori receptora angiotenzina) (vidjeti dio 4.8).

Nakon stavljanja lijeka u promet bili su prijavljeni angioedem ili angioedemu slične reakcije kada se aliskiren primjenjivao istodobno sa ACEI-ima i/ili ARB-ima (vidjeti dio 4.8).

Potreban je poseban oprez u bolesnikavišesa sklonošću preosjetljivosti.

Bolesnici s angioedemom u anamnezi mogli bi imati povećani rizik pojave angioedema tijekom liječenja aliskirenom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8). Stoga je nužan oprez pri propisivanju aliskirena bolesnicima s angioedemomLijeku anamnezi i te bolesnike je potrebno vrlo pozorno pratiti tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8), a osobito na početku liječenja.

Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili angioedem, primjenu Rasilamlo treba odmah prekinuti i omogućiti odgovarajuću terapiju i praćenje dok ne dođe do potpunog i trajnog nestanka znakova i simptoma. Bolesnici trebaju biti obaviješteni da prijave liječniku bilo koje znakove koji upućuju na alergijske reakcije, osobito teškoće pri disanju ili gutanju, oticanje lica, ekstremiteta, očiju, usnica ili jezika. Ako su zahvaćeni jezik, glotis ili grkljan mora se primijeniti adrenalin. Osim toga, potrebno je omogućiti mjere neophodne za održavanje dišnih puteva bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Aliskiren je supstrat P-glikoproteina (P-gp) pa u djece s nezrelim sustavom prijenosa lijekova P-gp- om postoji potencijal za prekomjernu izloženost aliskirenu. Dob u kojoj sustav prijenosa sazrijeva ne može se utvrditi (vidjeti dijelove 5.2 i 5.3). Stoga je Rasilamlo kontraindiciran u djece od rođenja do nenavršene 2 godine i ne bi se smio koristiti u djece u dobi od 2 do nenavršenih 6 godina.

Ograničeni podaci o sigurnosti primjene dostupni su iz farmakokinetičkog ispitivanja liječenja aliskirenom u 39 hipertenzivne djece u dobi od 6 do nenavršenih 18 godina (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Informacije o interakcijama lijeka Rasilamlo

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka Rasilamlo s drugim lijekovima. Stoga su u ovom dijelu prikazane informacije o poznatim interakcijama pojedinačnih djelatnih tvari s drugim lijekovima.

Istodobna primjena aliskirena i amlodipina u stanju dinamičke ravnoteže ne uzrokuje značajne promjene farmakokinetičke izloženosti (AUC) i maksimalne koncentracije (Cmax) nijedne komponente u zdravih dobrovoljaca.

Informacije o interakcijama aliskirena

Kontraindicirano (vidjeti dio 4.3)

-Potentni inhibitori P-gp-a

Ispitivanje interakcije lijekova uz primjenu jednokratne doze lijeka u zdravih ispitanika pokazalo je da ciklosporin (200 i 600 mg) povećava Cmax aliskirena u dozi od 75 mg otprilike 2,5 puta, a AUC otprilike 5 puta. Povećanje bi moglo biti više pri višim dozama aliskirena. U zdravih ispitanika itrakonazol (100 mg) povećava AUC aliskirena (150 mg) za 6,5 puta a Cmax za 5,8 puta. Stoga je kontraindicirana istodobna primjena aliskirena i potentnih inhibitora P-gp (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se (vidjeti dio 4.2)

-Voćni sok i napitci koji sadrže biljne ekstrakte

primjena soka od grejpa s aliskirenom 150 mg rezultirala je smanjenjem AUC-a aliskirena za 61%,

Uzimanje voćnog soka s aliskirenom rezultiralo je smanjenjemodobrenAUC-a i Cmax-a aliskirena. Istodobna

dok je istodobna primjena s aliskirenom 300 mg rezultirala smanjenjem AUC-a aliskirena za 38%.

Istodobna primjena soka od naranče ili jabuke s aliskirenom 150 mg rezultirala je smanjenjem AUC-a aliskirena za 62% odnosno smanjenjem AUC-anijealiskirena za 63%. To je smanjenje vjerojatno zbog inhibicijskog djelovanja sastojaka voćnog soka na pohranu aliskirena posredovanu polipeptidnim

prijenosnicima organskih aniona u gastrointestinalnom traktu. Stoga se zbog rizika od terapijskog neuspjeha voćni sok ne bi smio uzimati zajedno s lijekom Rasilamlo. Učinak napitaka koji sadrže biljne ekstrakte (uključujući biljne čajeve) na apsorpciju aliskirena nije bio ispitivan. Međutim, spojevi koji mogu inhibirati pohranu aliskirena posredovanu polipeptidnim prijenosnicima organskih aniona vrlo su rasprostanjeni u voću, povrću, i mnogim drugim biljnim proizvodima. Stoga se napitci koji sadrže biljne ekstrakte, uključujući biljne čajeve, ne smiju uzimati zajedno s lijekom Rasilamlo.

više Dvostruka blokadaLijekRAAS-a aliskirenom, ARB-ima ili ACEI-ima

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom

ACEI-a, ARB-a ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, moždani udar, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Istodobna primjena zahtijeva oprez - P-gp interakcije

U pretkliničkim ispitivanjima je otkriveno da MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) predstavlja glavni efluksni sustav uključen u intestinalnu apsorpciju aliskirena i izlučivanje aliskirena putem žuči (vidjeti dio 5.2). Rifampicin, induktor P-gp-a, u kliničkom je ispitivanju smanjio bioraspoloživost aliskirena za približno 50%. Ostali induktori P-gp-a (Gospina trava) mogu smanjiti bioraspoloživost aliskirena.

Iako to nije ispitano kod aliskirena, poznato je da P-gp također kontrolira pohranu različitih supstrata u tkiva i da P-gp inhibitori mogu povećati razine u tkivima više od razina u plazmi. Zbog toga P-gp inhibitori mogu povećati razine u tkivima više nego razine u plazmi. Mogućnost interakcija među lijekovima na mjestu P-gp-a će vjerojatno ovisiti o stupnju inhibicije ovog transportera.

-Umjereni P-gp inhibitori

Istodobna primjena ketokonazola (200 mg) ili verapamila (240 mg) s aliskirenom (300 mg) rezultirala je 76%-im odnosno 97%-im povećanjem AUC-a aliskirena. Očekuje se da bi promjena u razinama aliskirena u plazmi u prisutnosti ketokonazola ili verapamila bila unutar raspona koji bi se postigao kada bi se doza aliskirena udvostručila; u kontroliranim kliničkim ispitivanjima je otkriveno da se doze aliskirena do 600 mg, ili dvostruko više od najviše preporučene terapijske doze, dobro podnose. Pretklinička ispitivanja pokazuju da istodobna primjena aliskirena i ketokonazola pojaćava gastrointestinalnu apsorpciju aliskirena i smanjuje njegovo izlučivanje putem žuči. Stoga je nužan oprez kada se aliskiren primjenjuje s ketokonazolom, verapamilom ili drugim umjerenim P-gp inhibitorima (klaritromicin, telitromicin, eritromicin, amiodaron).

-Lijekovi koji utječu na razine kalija u serumu

Istodobna primjena drugih lijekova koji utječu na RAAS, NSAIL-ova ili lijekova koji povisuju razine kalija u serumu (npr. diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, nadomjesne soli koje sadrže kalij, heparin) mogu dovesti do povišenja kalija u serumu. Ako se istodobna primjena s lijekom koji utječe na razinu kalija u serumu smatra nužnom, savjetuje se oprez.

-Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i)

Kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin -odobrenaldosteron sustav, i NSAIL-i mogu smanjiti antihipertenzivni učinak aliskirena. U nekih bolesnika s kompromitiranom funkcijom bubrega

(dehidrirani bolesnici ili stariji bolesnici) aliskiren dan istodobno s NSAIL-ovima mogu rezultirati daljnjim pogoršanjem funkcije bubrega, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega, koje je obično reverzibilno. Stoga primjena aliskirena s NSAIL-ima zahtijeva oprez, posebno u starijih bolesnika.

-Furosemid i torasemid

Istodobna peroralna primjena aliskirena i furosemidanijenije imala učinak na farmakokinetiku aliskirena, ali je smanjila izloženost furosemidu za 20-30% (učinak aliskirena na furosemid primijenjenog intramuskularno ili intravenski nije bio ispitivan). Nakon višekratnih doza furosemida (60 mg/dan) primijenjenih istodobno s aliskirenom (300 mg/dan) bolesnicima sa zatajanjem srca izlučivanje natrija mokraćom i volumen mokraće bili su smanjenji tijekom prva 4 sata za 31% odnosno za 24%, u usporedbi s bolesnicima koji su primalivišefurosemid zasebno. Srednja vrijednost tjelesne težine bolesnika istodobno liječenih furosemidom i aliskirenom 300 mg (84,6 kg) bila je viša od težine bolesnika liječenih samo furosemidom (83,4 kg). Manje promjene u farmakokinetici i djelotvornosti furosemida bile su opažene uz aliskiren 150 mg/dan.

Dostupni kliničkiLijekpodaci nisu upućivali na to da su korištene više doze torasemida nakon istodobne primjene s aliskirenom. Poznato je da izlučivanjem torasemida putem bubrega posreduju prijenosnici organskih aniona (OAT). Aliskiren se minimalno izlučuje putem bubrega, a samo 0,6% doze aliskirena javlja se u mokraći nakon oralne primjene (vidjeti dio 5.2). Međutim, budući da se pokazalo da je aliskiren supstrat za polipeptidni prijenosnik organskih aniona 1A2 (OATP1A2) (vidjeti interakciju s inhibitorima polipeptidnih prijenosnika organskih aniona (OATP)), postoji mogućnost da će aliskiren smanjiti izloženost torasemidu u plazmi ometanjem procesa apsorpcije.

U bolesnika liječenih s ooje, aliskirenom i peroralnim furosemidom ili torasemidom preporučuje se pratiti učinke furosemida ili torasemida kada se započinje i prilagođava terapija furosemidom, torasemidom ili aliskirenom kako bi se izbjegle promjene u volumenu izvanstanične tekućine i moguća preopterećenja volumena (vidjeti dio 4.4).

-Varfarin

Nisu ispitivani učinci aliskirena na farmakokinetiku varfarina.

-Interakcije s hranom

Pokazalo se da obroci (s niskim ili visokim sadržajem masti) značajno smanjuju apsorpciju aliskirena (vidjeti dio 4.2). Dostupni klinički podaci ne upućuju na dodatni učinak različite vrste hrane i/ili pića, međutim potencijal smanjenja bioraspoloživosti aliskirena zbog takvog dodatnog učinka nije bio ispitivan te se stoga ne može isključiti. Treba izbjegavati istodobno uzimanje aliskirena s voćnim sokom ili napitcima koji sadrže biljne ekstrakte, uključujući biljne čajeve.

Bez interakcija

- Lijekovi koji su istraživani u ispitivanjima kliničke farmakokinetike aliskirena uključuju acenokumarol, atenolol, celekoksib, pioglitazon, alopurinol, izosorbid-5-mononitrat i hidroklorotiazid. Nisu otkrivene interakcije.

-

Istodobna primjena aliskirena bilo s metforminom (↓28%), amlodipinom (↑29%) ili

 

cimetidinom (↑19%) rezultirala je promjenom Cmax ili AUC-u aliskirena između 20% i 30%.

 

Kada je primijenjen s atorvastatinom, u stanju dinamičke ravnoteže aliskirena AUC i Cmax

 

povisili su se za 50%. Istodobna primjena aliskirena nije imala značajan utjecaj na

 

 

odobren

 

farmakokinetiku atorvastatina, metformina ili amlodipina. Kao rezultat toga, nije potrebna

 

prilagodba doze aliskirena ili ovih istodobno primijenjenih lijekova.

-

Aliskiren može blago smanjiti bioraspoloživost digoksina i verapamila.

-

CYP450 interakcije

 

Aliskiren ne inhibira CYP450 izoenzime (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A). Aliskiren ne inducira CYP3A4. Zbog toga se ne očekuje da aliskiren utječe na sistemsku izloženost lijekovima koji te enzime inhibiraju, induciraju ili semetaboliziraju tim enzimima. Aliskiren se minimalno metabolizira putem enzima citokroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije zbog inhibicije ili indukcije CYP450 izoenzima. Međutim, CYP3A4 inhibitori također često utječu na P-gp. Stoga se može očekivati povećana izloženost aliskirenu tijekom istodobne primjene s CYP3A4 inhibitorima koji također inhibiraju P-gp (vidjeti ostale reference za P-gp u dijelu 4.5).

-

P-gp supstrati ili slabi inhibitori

nije

 

 

Nisu opažene značajne interakcije s atenololom, digoksinom, amlodipinom ili cimetidinom. Kada je

primijenjen s atrovastatinom (80 mg), AUC i Cmax aliskirena (300 mg) u stanju dinamičke ravnoteže se povećao za 50%. U eksperimentalnih se životinja pokazalo da je P-gp glavna odrednica bioraspoloživosti aliskirena. Induktori P-gp-a (Gospina trava, rifampicin) stoga bi mogli smanjiti

Pretklinička ispitivanjaLijekpokazuju da bi aliskiren mogao biti supstrat polipeptidnih transportera

bioraspoloživost aliskirena.

više

 

 

-

Inhibitori polipeptidnih transportera organskih aniona (OATP)

organskih aniona. Stoga postoji potencijal za interakcije između inhibitora OATP-a i aliskirena kada se primjenjuju istodobno (vidjeti interakciju s voćnim sokom).

Informacije o interakcijama amolodipina

Učinci drugih lijekova na amlodipin

Oprez je potreban kod istodobne primjene

-CYP3A4 inhibitori

Istodobna primjena amlodipina sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni protugljivični lijekovi, makrolidi poput eritromicina ili klaritromicina, verapamil ili diltiazem) mogu izazvati značajno povećanje izloženosti amlodipinu. Klinička translacija takvih farmakokinetičkih varijacija može biti izraženija u starijih osoba. Stoga bi moglo biti potrebno kliničko praćenje i prilagodba doze.

-CYP3A4 induktori

Nema dostupnih podataka o učinku induktora CYP3A4 na amlodipin. Istodobna primjena CYP3A4 induktora (npr. rifampicin, Hypericum perforatum) mogla bi imati za posljedicu nižu koncentraciju amlodipina u plazmi. Potreban je oprez prilikom primjene amlodipina zajedno s CYP3A4 induktorima.

-Sok od grejpa

Ne preporučuje se primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa jer bi u nekih bolesnika moglo doći do povećanja bioraspoloživosti, što rezultira pojačanim učincima na snižavanje krvnog tlaka.

-Dantrolen (infuzija)

U životinja su opaženi letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani s hiperkalijemijom nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalijemije preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu blokatora kalcijevih kanala kao što je amlodipin u bolesnika podložnih pojavi maligne hipertermije i u liječenju maligne hipertermije.

-Učinci amlodipina na sniženje krvnog tlaka pojačavajuodobrenučinke drugih antihipertenzivnih lijekova .

-Istodobna primjena višekratnih doza od 10 mg amlodipina s 80 mg simvastatina rezultirala je

povećanjem izloženosti simvastatinu za 77% u usporedbi sa samim simvastatinom. Preporučuje se ograničiti dozu simvastatina na 20 mg dnevno u bolesnika na amlodipinu.Bez interakcijaUčinci amlodipina na druge lijekove

-U kliničkim ispitivanjima interakcija amlodipin nije utjecao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, varfarina ili ciklosporina.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

nije

više

Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Zdravstveni djelatnici koji propisuju Rasilamlo moraju savjetovati žene u reproduktivnoj dobi o mogućem riziku tijekom trudnoće. Prije planirane trudnoće Railamlo se mora unaprijed zamijeniti odgovarajućim alternativnim antihipertenzivnim liječenjem jer žene koje planiraju zatrudnjeti ne

smiju uzimati Rasilamlo.Lijek

Trudnoća

Nema podataka o primjeni aliskirena u trudnica. Aliskiren nije bio teratogen u štakora ili kunića (vidjeti dio 5.3). Drugi lijekovi koji djeluju direktno na RAAS povezane su s ozbiljnim malformacijama fetusa i neonatalnom smrću. Kao i u slučaju bilo kojeg lijeka koji djeluje direktno na RAAS, aliskiren se ne smije primjenjivati tijekom prvog tromjesečja trudnoće te je kontraindiciran tijekom drugog i trećeg tromjesečja (vidjeti dio 4.3).

Sigurnost amlodipina u trudnoći u ljudi nije utvrđena. Ispitivanja reprodukcije u štakora nisu pokazala toksičnost, osim odgode datuma okota i produljnoeg trajanja okota pri dozama 50 puta većim od najviše preporučene doze za ljude (vidjeti dio 5.3). Primjena u trudnoći preporučuje se samo kad ne postoji sigurnija alternativa i kad sama bolest nosi veći rizik za majku i fetus.

Rasilamlo se ne smije primjenjivati tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Rasilamlo je kontraindiciran tijekom drugoga i trećeg tromjesečja (vidjeti dio 4.3).

Ako se tijekom terapije utvrdi trudnoća, Rasilamlo se mora sukladno tome prekinuti čim je prije moguće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se aliskiren i/ili amlodipin u majčino mlijeko. Aliskiren se izlučivao u mlijeko ženki štakora u laktaciji.

Budući da su informacije o izlučivanju aliskirena i amlodipina u majčino mlijeko u ljudi ili životinja nedostatni/ograničeni, ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Dojiljama se stoga ne preporučuje da uzimaju Rasilamlo.

Potrebno je odlučiti o tome treba li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od terapije Rasilamlom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o plodnosti s primjenoml lijeka Rasilamlom.

Reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija prijavljene su u nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka o mogućem učinku amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju sa štakorima nađene su nuspojave na mušku plodnost (vidjeti dio 5.3). Aliskiren nije imao utjecaja na plodnost štakora pri dozi od 250 mg/kg/dan (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Prilikom upravljanja vozilima ili rada na strojevima, mora se imati na umu da se tijekom uzimanja lijeka Rasilamlo povremeno mogu javiti omaglica ili omamljenost.

Amlodipin može malo ili umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Ako bolesnici koji uzimaju amlodipin pate od omaglice, glavobolje, umora ili mučnine, njihova

sposobnost reagiranja mogla bi biti narušena.

nije

odobren

 

4.8 Nuspojave

 

 

Sažetak sigurnosnog profila

više

 

 

 

Sigurnosni profil lijeka Rasilamlo opisan u nastavku temelji se na kliničkim ispitivanjima provedenim s Rasilamlom i poznatim sigurnosnim profilima pojedinačnih komponenti aliskirena i amlodipina.

Informacije o sigurnosti lijeka Rasilamlo u bolesnika u dobi od 75 godina i starijih su ograničeni.

Najčešće nuspojaveLijeklijeka Rasilamlo su hipotenzija i periferni edem. Nuspojave koje su ranije prijavljene s jednom od pojedinačnih komponenti lijeka Rasilamlo (aliskiren i amlodipin), te uključene u tablični popis nuspojava, mogu se pojaviti i s lijekom Rasilamlom.

Tablični popis nuspojava:

Nuspojave su poredane prema učestalosti, pri čemu su najčešće navedene prve, na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Nuspojave opažene s Rasilamlom ili u monoterapiji s jednom ili svakom od dvije komponente uključene su u tablici u nastavku. Za nuspojave opažene s više od jedne komponente fiksne kombinacije doza, najviša učestalost je navedena u tablici u nastavku.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo rijetko

Leukopenijaam, trombocitopenijaam

Poremećaji imunološkog sustava

 

Rijetko

Anafilaktičke reakcijea, reakcije preosjetljivostia

Vrlo rijetko

Alergijske reakcijeam

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo rijetko

Hiperglikemijaam

Psihijatrijski poremećaji

Manje često

 

 

 

Nesanicaam, promjene raspoloženja (uključujući

 

 

 

 

anksioznost)am, depresijaam

 

Rijetko

 

 

 

Konfuzijaam

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

 

 

Somnolencijaam, glavobolja (osobito na početku

 

 

 

 

liječenja)am

 

 

 

Manje često

 

 

 

Tremoram, disgeuzijaam, sinkopaam, hipoestezijaam,

 

 

 

 

parestezijaam

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

Hipertonijaam, periferna neuropatijaam

 

Poremećaji oka

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

 

 

 

Poremećaji vida (uključujući diplopiju)am

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

 

 

 

Tinitusam

 

 

 

Nepoznato

 

 

 

Vrtoglavicaa

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

 

 

Omaglicaa,am, palpitacijea,am, periferni edemc,a,am*

Vrlo rijetko

 

 

 

Infarkt miokardaam, aritmija (uključujući

 

 

 

 

 

bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, i

 

 

 

 

 

fibrilaciju atrija)am

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

 

 

Crvenilo uz osjećaj vrućineam, hipotenzijac,a,am

 

Vrlo rijetko

 

 

 

Vaskulitisam

 

 

Poremećaji dišnog sustava prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

Manje često

 

 

 

Dispnejaa, am, rinitisam, kašalja,am

 

 

 

 

odobren

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

Često

 

 

 

Proljeva, bol u abdomenuam, mučninaa,am

 

Manje često

 

 

 

Povraćanjea,am, dispepsijaam, promjene navike

 

 

 

 

 

pražnjenja crijeva (uključujući proljev i

 

 

 

 

 

konstipaciju)am, suha ustaam

 

 

 

 

nije

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

 

 

am

am

am

 

 

 

Pankreatitis

, gastritis

, hiperplazija gingive

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

Hepatitisa,am, žuticaa,am, povišeni jetreni enzimi

 

 

 

 

(uglavnom upućuju na kolestazu)am

 

Nepoznato

 

više

 

Poremećaji jetrea,**, zatajenje jetrea,***

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Manje često

Lijek

 

 

Teške kožne nuspojave (SCAR) uključujući

 

 

 

 

Stevens Johnsonov sindroma, toksičnu

 

 

 

 

epidermalnu nekrolizu (TEN)a, reakcije oralne

 

 

 

sluznicea, osipa,am, pruritusa,am, urtikarijaa,am,

 

 

 

 

alopecijaam, purpuraam, promjena boje kožeam,

 

 

 

 

hiperhidrozaam, egzantemam

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

 

 

Angioedema, eritema

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

Multiformni eritemam, eksfolijativni dermatitisam,

 

 

 

 

Stevens-Johnsonov sindromam, Quinckeov

 

 

 

 

 

edemam, fotosenzibilnostam

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

Često

 

 

 

Artralgijaa,am, oticanje gležnjevaam

 

Manje često

 

 

 

Mijalgijaam, grčevi u mišićimaam, bol leđimaam

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

 

Manje često

 

 

 

Akutno zatajenje bubregaa, oštećenje bubrežne

 

 

 

 

funkcijea, poremećaj mikcijeam, nokturijaam,

 

 

 

 

 

učestalije mokrenjeam

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često

Impotencijaam, ginekomastijaam

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

Često

Umoram

Manje često

Bol u prsištuam, astenijaam, bolam, malaksalostam

Pretrage

 

Često

Hiperkalijemijaa

Manje često

Povišeni jetreni enzimia, povećanje tjelesne

 

težineam, smanjenje tjelesne težineam

Rijetko

Sniženi hemoglobina, sniženi hematokrita,

 

povišeni kreatinin u krvia

Nepoznato

Hiponatrijemijaa

c Nuspojave opažene s Rasilamlom;

 

a Nuspojave opažene u monoterapiji s aliskirenom;

 

am Nuspojave opažene u monoterapiji s amlodipinom;

* Periferni edem je poznata nuspojava amlodipina ovisna o dozi, koja je također bila prijavljena i s terapijom aliskirenom nakon stavljanja tog lijeka u promet. Najčešćeodobrenprijavljivana nuspojava lijeka

Rasilamlo u kliničkim ispitivanjima bio je periferni edem čija je učestalost pojave bila niža ili jednaka

onoj s odgovarajućim dozama amlodipina, ali viša od one s aliskirenom.

** Izolirani slučajevi poremećaja jetre s kliničkim simptomima i laboratorijski dokaz izraženije

jetrene disfunkcije.

*** Uključujući jedan slučaj ‘fulminantnog zatajenja jetre’ prijavljen nakon stavljanja lijeka u promet, za kojeg se uzročno-posljedična veza s aliskirenom ne može isključiti.

Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama

Aliskirennije

Opis odabranih nuspojava:

Nuspojave ranije prijavljene s nekom od pojedinačnih komponenti mogu se pojaviti s Rasilamlom čak i ako nisu bile opažene u kliničkim ispitivanjima.

Tijekom liječenja aliskirenom javile su se reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i angioedem.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima angioedem i reakcije preosjetljivost javljali su se rijetko

blokatore RAASLijek-a (ACEI-eve ili ARB-ove).

tijekom liječenja aliskirenom uz stope koje se mogu usporediti s liječenjem placebom ili

komparatorima.

više

Slučajevi angioedema ili simptoma koji upućuju na angioedem (oticanje lica, usnica, grla i/ili jezika) su također prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet. Određeni broj tih bolesnika imao je u anamnezi angioedem ili simptome koji upućuju na angioedem, čija je pojava u nekim slučajevima bila povezana s primjenom drugih lijekova za koje je poznato da uzokuju pojavu angioedema, uključujući

Nakon stavljanja lijeka u promet bili su prijavljeni slučajevi angioedema ili angioedemu sličnih reakcija kada se aliskiren istodobno primjenjivao sa ACEI-ima i/ili ARB-ovima.

Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktične reakcije također su prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

U slučaju bilo kakvih znakova koji ukazuju na reakciju preosjetljivosti/angioedem (osobito teškoće pri disanju ili gutanju, osip, svrbež, koprivnjača ili oticanje lica, ekstremiteta, očiju, usnica i/ili jezika, omaglica), bolesnici trebaju prekinuti liječenje i obratiti se liječniku (vidjeti dio 4.4).

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljena je artralgija. U nekim slučajevima pojavila se kao dio reakcije preosjetljivosti.

Nakon stavljanja lijeka u promet u rizičnih bolesnika prijavljena je disfunkcija bubrega i slučajevi akutnog zatajenja bubrega (vidjeti dio 4.4).

Pretrage

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima su klinički značajne promjene standardnih laboratorijskih parametara bile manje često povezane s primjenom aliskirena. U kliničkim ispitivanjima hipertenzivnih bolesnika aliskiren nije imao klinički značajnih učinaka na ukupni kolesterol, HDL- kolesterol (HDL-C), trigliceride natašte, glukozu natašte ili mokraćnu kiselinu.

Hemoglobin i hematokrit: opažena su mala sniženja hemoglobina i hematokrita (srednja vrijednost sniženja od približno 0,05 mmol/l, odnosno 0,16 volumnog postotka).Niti jedan bolesnik nije prekinuo terapiju zbog anemije. Taj se učinak također viđen kod drugih lijekova koji djeluju na

RAAS, kao što su ACEI-i i ARB-ovi.

Kalij u serumu: s aliskirenom su uočena povišenja kalija u serumu, a istodobna primjena drugih lijekova koji djeluju na RAAS ili NSAIL-ova može ih dodatno pogoršati. U skladu sa standardnom medicinskom praksom, ako se istodobna primjena lijekova smatra nužnom, savjetuje se periodično određivanje funkcije bubrega, uključujući elektrolite u serumu.

Pedijatrijska populacija

Na temelju ograničene količine podataka o sigurnosti dostupnih iz farmakokinetičkog ispitivanja liječenja aliskirenom u 39 hipertenzivne djece u dobi od 6-17 godina, očekuje se da će učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece biti slična onima viđenim u hipertenzivnih odraslih osoba. Kao što je

slučaj i s drugim blokatorima RAAS-a, glavobolja je česta nuspojava u djece liječene aliskirenom.

Amlodipin

odobren

 

Prijavljeni su iznimni slučajevi ekstrapiramidalnog sindroma.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V.

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

 

 

više

nije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.9 PredoziranjeLijek

Simptomi

Ne postoji iskustvo s predoziranjem lijekom Rasilamlo. Najvjerojatnija manifestacija predoziranja

Rasilamlom bila bi hipotenzija povezana s antihipertenzivnim učinkom aliskirena i amlodipina.

Najvjerojatnije manifestacije predoziranja aliskirenom bila bi hipotenzija, koja je povezana s antihipertenzivnim učinkom aliskirena.

Dostupni podaci upućuju na to da jako predoziranje amlodipinom može rezultirati izrazitom perifernom vazodilatacijom te moguće,, refleksnom tahikardijom. Prijavljena je izražena i vjerojatno produljena hipotenzija uključujući šok sa smrtnim ishodom s amlodipinom.

Liječenje

Ako se pojavi simptomatska hipotenzija s Rasilamlo, treba započeti potporno liječenje.

Klinički značajna hipotenzija zbog predoziranja amlodipinom zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta, uz praćenje volumena cirkulirajuće tekućine i mokrenja.

Vazokonstriktor može pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog tlaka, pod uvjetom da nema kontraindikacije za njegovu primjenu. Intravenski kalcijev glukonat može biti od koristi u poništavanju učinaka blokade kalcijevih kanala.

U nekim bi slučajevima ispiranje želuca moglo biti korisno. U zdravih dobrovoljaca primjena aktivnog ugljena u roku do 2 sata nakon primjene 10 mg amlodipina dokazano smanjuje stopu apsorpcije amlodipina.

Budući da se amlodipin u velikoj mjeri veže na proteine, dijaliza vjerojatno ne bi bila od koristi.

U ispitivanju provedenom na bolesnicima u završnom stadiju bubrežne bolesti (ESRD) na hemodijalizi klirens aliskirena dijalizom bio bi nizak (<2% peroralnog klirensa). Dijaliza stoga nije odgovarajuća za liječenje prekomjerne izloženosti aliskirenu.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji djeluju na sustav renin-angiotenzin; inhibitor renina, ATK oznaka: C09XA53

Rasilamlo je kombinacija dva antihipertenzivna lijeka s komplementarnim mehanizmima kontrole

odobren

krvnog tlaka u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom: aliskiren pripada skupini direktnih inhibitora

renina, dok amlodipin pripada skupini antagonista kalcija.

Rasilamlo

nije

 

Primjena kombiniranog liječenja aliskirenom i amlodipinom proizlazi iz djelovanja ta dva lijeka na različite, ali komplementarne sustave koji reguliraju krvni tlak. Blokatori kalcijevih kanala djeluju tako da sprečavaju ulaz kalcija u glatke mišićne stanice u stijenci krvnih žila sprečavajući tako kontrakciju i vazokonstrikciju glatkihvišemišićnih stanica. Inhibitori renina suzbijaju enzimatsku aktivnost renina i tako blokiraju stvaranje angiotenzina II, glavne efektorske molekule renin- angiotenzin-aldosteron sustava (RAAS). Angiotenzin II uzrokuje vazokonstrikciju i reapsorpciju natrija i vode. Tako amlodipin direktno inhibira vazokonstrikciju i smanjuje vaskularnu rezistenciju, dok aliskiren, kontrolirajući stvaranje Ang II, također može inhibirati vazokonstrikciju, ali dodatno mijenja ravnotežuLijekvode i natrija prema razinama potrebnim za normotenzivne uvjete. Kombinirano djelovanje aliskirena i amlodipina na ta dva ključna faktora regulacije krvnog tlaka (vazokonstrikcija i hipertenzivni učinci posredovani RAAS-om) razultiraju djelotvornijim antihipertenzivnim učincima nego viđenim s monoterapijom.

Rasilamlo je ispitivan u većem broju aktivnih i placebom kontroliranih ispitivanja te dugotrajnih ispitivanja koja su uključivala ukupno 5570 hipertenzivnih bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom (dijastolički krvni tlak između 90 mmHg i 109 mmHg).

U hipertenzivnih bolesnika u kojih monoterapije komponentama nisu postigle odgovarajuću kontrolu krvnog tlaka primjena lijeka Rasilamlo jednom dnevno dovela je do klinički značajnih, o dozi ovisnih sniženja oba, sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka.

Kad se daje bolesnicima u kojih ni aliskirenom niti amlodipinom krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran, Rasilamlo nakon tjedan dana liječenja rezultira većim sniženjima krvnog tlaka nego monoterapije komponentama, dok se nakon četiri tjedna terapije postiže gotovo maksimalan učinak.

U ispitivanju 820 randomiziranih bolesnika u kojih liječenje aliskirenom 300 mg nije dovelo do odgovarajućeg odgovora, kombinacijom aliskiren/amlodipin 300 mg/10 mg postignuta je srednja vrijednost sniženja sistoličkog krvnog tlaka od 18,0 mmHg te dijastoličkog od 13,1 mmHg, što su statistički bila značajno veća sniženja od onih s monoterapijom aliskirenom 300 mg. Primjenom kombinirane doze 300 mg/5 mg također je pokazano statistički značajno veće sniženje krvnog tlaka nego monoterapijom aliskirenom 300 mg. U podskupini od 584 bolesnika kombinacijom aliskirena/amlodipina postignuta su dodatna sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka za 7,9/4,8 mmHg dozama od 300/5 mg i 11,7/7,7 mmHg dozama od 300/10 mg, u usporedbi s monoterapijom aliskirenom 300 mg (podskupinu čine bolesnici u kojih nije bilo abnormalnih očitanja, definiranih kao razlike sistoličkoga krvnog tlaka (SBP) ≥10 mmHg u odnosu na početnu ili završnu vrijednost).

U ispitivanju 847 randomiziranih bolesnika u kojih liječenje amlodipinom 10 mg nije dovelo do odgovarajućeg odgovora, kombinacije aliskiren/amlodipin 150 mg/10 mg odnosno 300 mg/10 mg dovele su do sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od 11,0/9,0 mmHg

odnosno 300/10 mg postigle su dodatna sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog

odnosno 14,4/11,0 mmHg, što su statistički bila veća sniženja nego ona postignuta monoterapijom amlodipinom 10 mg. U podskupini od 549 bolesnika, kombinacijeodobrenaliskiren/amlodipin od 150/10 mg

tlaka od 4,0/2,2 mmHg odnosno 7,6/4,7 mmHg, u usporedbi s monoterapijom amlodipinom 10 mg

(podskupinu su činili bolesnici u kojih nije bilo abnormalnih očitanja, definiranih kao razlike SBP ≥10 mmHg u odnosu na početnu ili završnu vrijednost).

U ispitivanju 545 randomiziranih bolesnika s neodgovarajućim odgovorom na amlodipin 5 mg,

primjena kombinacije aliskiren 150 mg/ amlodipin 5 mg rezultirala je većim sniženjem krvnog tlaka nego u onih bolesnika koji su ostali na amlodipinu 5 mg.

paralelnih skupina u kojem je sudjelovalo 1688 randomiziranih bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom, liječenje Rasilamlom u dozama od 150 mg/5 mg do 300 mg/10 mg dovelo je do

U 8-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom,nijeplacebom kontroliranom faktorijelnom ispitivanju

klinički značajnih, o dozi ovisnih, sniženja srednje vrijednosti krvnog tlaka (sistoličkog/dijastoličkog) u rasponu između 20,6 mmHg odnosnoviše14,0 mmHg i 23,9 mmHg odnosno 16,5 mmHg, u usporedbi sa sniženjem od 15,4 mmHg odnosno 10,2 mmHg s aliskirenom 300 mg, 21,0 mmHg odnosno

13,8 mmHg s amlodipinom 10 mg te 6,8 mmHg odnosno 5,4 mmHg s placebom, u populaciji bolesnika s početnom srednjom vrijednošću krvnog tlaka od 157,3 mmHg odnosno 99,7 mmHg. Te su razlike bile statistički značajne naspram placeba i aliskirena u svim dozama. Sniženja krvnog tlaka ostvarena kombinacijomLijeklijekova održana su tijekom čitavog 24-satnog intervala doziranja. U podskupini od 1069 bolesnika primjena lijeka Rasilamlo dovela je do sniženja srednje vrijednosti krvnog tlaka (sistoličkog/dijastoličkog) u rasponu između 20,6 mmHg odnosno 13,6 mmHg i

24,2 mmHg odnosno 17,3 mmHg (podskupinu su činili bolesnici bez abnormalnih očitanja, definiranih kao razlike SBP-a ≥10 mmHg u odnosu na početnu ili završnu vrijednost).

Sigurnost lijeka Rasilamlo ocjenjivana je u ispitivanjima do jedne godine trajanja.

Učinci lijeka Rasilamlo na smrtnost od svih uzroka i kardiovaskularnu smrtnost te na kardiovaskularni pobol i oštećenje ciljanih organa trenutačno nisu poznati.

Rasilamlo je primijenjen na više od 2800 bolesnika u završenim kliničkim ispitivanjima, uključujući 372 bolesnika najmanje jednu godinu ili dulje. Liječenje Rasilamlom u dozama do 300 mg/10 mg imalo je ukupnu incidenciju štetnih događaja sličnu onoj tijekom monoterapije komponentama. Incidencija štetnih događaja nije pokazala nikakvu vezu sa spolom, dobi, indeksom tjelesne mase, rasnom ili etničkom pripadnošću. Nije bilo pojave novih nuspojava, specifičnih za Rasilamlo, osim onih za koje je već poznato da su povezane s monoterapijama pojedinačnim komponentama. U dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 1688 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom do prekida terapije zbog štetnog kliničkoga događaja došlo je u 1,7% bolesnika liječenih Rasilamlom naspram 1,5% bolesnika kojima je davan placebo.

Aliskiren

Aliskiren je peroralno aktivan, nepeptidni, potentni i selektivni direktni inhibitor renina u ljudi.

Inhibiranjem enzima renina aliskiren inhibira RAAS u trenutku aktivacije, blokirajući konverziju angiotenzinogena u angiotenzin I i snižavajući razine angiotenzina I i angiotenzina II. Dok drugi lijekovi koji inhibiraju RAAS (ACE-I i blokatori receptora angiotenzina II (ARB)), uzrokuju kompenzatorni porast aktivnosti renina u plazmi (ARP), liječenje aliskirenom snižava ARP u hipertenzivnih bolesnika za približno 50 do 80%. Slična su sniženja nađena kada je aliskiren kombiniran s drugim antihipertenzivnim lijekovima. Trenutno nisu poznate kliničke implikacije razlika u učinku na APR.

Hipertenzija

U hipertenzivnih bolesnika, primjena aliskirena jedanput dnevno u dozama od 150 mg i 300 mg osigurala je sniženje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka ovisno o dozi, koje je održavano tijekom čitavog 24-satnog doznog intervala (održavajući korist u ranim jutarnjim satima) sa srednjom vrijednošću omjera najviše i najniže vrijednosti za dijastolički odgovor do 98% pri dozi od 300 mg. 85 do 90% maksimalnog učinka sniženja krvnoga tlaka opaženo je nakon 2 tjedna. Učinak sniženja krvnoga tlaka održavan je tijekom dugotrajnog liječenja, a nije ovisio o dobi, spolu, indeksu tjelesne mase ni etničkoj pripadnosti. Aliskiren je ispitivan u 1864 bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih te u 426 bolesnika u dobi od 75 godina ili starijih.

Ispitivanja monoterapije aliskirenom pokazala su učinke snižavanja krvnoga tlaka koji se mogu usporediti s drugim skupinama antihipertenzivnih lijekova, uključujući izabrane ACEI-e i ARB-ove. U usporedbi s diuretikom (hidroklorotiazid - HCTZ), aliskiren je u dozi od 300 mg snizio

sistolički/dijastolički krvni tlak za 17,0/12,3 mmHg, u usporedbi s 14,4/10,5 mmHg za HCTZ u dozi

od 25 mg nakon 12 tjedana liječenja.

nije

odobren

 

 

 

Dostupna su klinička ispitivanja kombinirane terapije aliskirena dodanog diuretiku hidroklorotiazidu i

blokatoru kalcijevih kanala atenololu. Te su se kombinacije dobro podnosile. Aliskiren je izazvao dodatni učinak na snižavanje krvnogavišetlaka, kada je dodan hidroklorotiazidu.

Djelotvornost i sigurnost terapije temeljene na aliskirenu uspoređivana je s terapijom temeljenoj na ramiprilu u 9-mjesečnom ispitivanju neinferiornosti u kojem je sudjelovao 901 stariji bolesnik (≥65 godina) s esencijalnom sistoličkom hipertenzijom. Aliskiren 150 mg ili 300 mg na dan ili ramipril 5 mg iliLijek10 mg na dan primjenjivani su 36 tjedana s mogućom dodatnom terapijom hidroklortiazidom (12,5 mg ili 25 mg) u 12. tjednu i amlodipinom (5 mg ili 10 mg) u 22. tjednu.

Tijekom razdoblja od 12 tjedana monoterapija aliskirenom snizila je sistolički/dijastolički krvni tlak za 14,0/5,1 mmHg, u usporedbi s 11,6/3,6 mmHg za ramipril, što dosljedno ukazuje da aliskiren nije inferioran ramiprilu u izabranim dozama te da su razlike u sistoličkom i dijastoličkom krvnom tlaku bile statistički značajne. Podnošljivost je bila usporediva u obje liječene skupine, no kašalj je bio češće prijavljivan tijekom liječenja ramiprilom nego tijekom liječenja aliskirenom (14,2% naspram 4,4%), dok je proljev bio češći tijekom liječenja aliskirenom nego tijekom liječenja ramiprilom (6,6% naspram 5,0%).

U 8-tjednom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 754 hipertenzivnih starijih (≥65 godina) i vrlo starijih bolesnika (30% ≥75 godina) aliskiren u dozama od 75 mg, 150 mg i 300 mg dovodio je do statistički značajnog superiornog sniženja krvnog tlaka (sistoličkog i dijastoličkog) u usporedbi s placebom. Nije otkriven nikakav dodatni učinak 300 mg aliskirena u usporedbi sa 150 mg aliskirena na snižavanje krvnog tlaka. Sve tri doze dobro su se podnosile među starim i među vrlo starim bolesnicima.

U bolesnika liječenih u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza hipotenzije nakon prve doze niti je zamijećen učinak na brzinu pulsa. Prekomjerna hipotenzija je manje često (0,1%) viđena u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom liječenih samo aliskirenom. Hipotenzija je također bila manje česta (<1%) tijekom kombinirane terapije s drugim antihipertenzivnim lijekovima. Prestankom liječenja krvni se tlak tijekom razdoblja od nekoliko tjedana postupno vraćao prema početnim razinama, pri čemu nije bilo dokaza o postojanju povratnog učinka na krvni tlak ili ARP.

U 36-tjednom ispitivanju u koje je bilo uključeno 820 bolesnika s ishemijskom disfunkcijom lijevog ventrikula nisu otkrivene nikakve promjene u ventrikularnom remodeliranju prema volumenu lijevog ventrikula na kraju sistole s aliskirenom u usporedbi s placebom dodanom osnovnoj terapiji.

Kombinirane stope kardiovaskularne smrti, hospitalizacije zbog zatajenja srca, ponovljenog srčanog udara, moždanog udara i oživljavanja nakon iznenadne smrti bile su slične i u skupini na aliskirenu i u placebo skupini. Međutim, u bolesnika koji su primali aliskiren stopa hiperkalijemije, hipotenzije i disfunkcije bubrega bila je značajno viša u usporedbi s placebo skupinom.

placebom kontroliranom randomiziranom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 8606 bolesnika sa

Aliskiren je ocjenjivan s obzirom na kardiovaskularnu i/ili bubrežnuodobrenkorist u dvostruko slijepom

šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega (koja se dokazuje proteinurijom i/ili GFR-om

<60 ml/min/1,73 m2) sa ili bez kardiovaskularne bolesti. U većine bolesnika arterijski krvni tlak bio je dobro kontroliran na početku. Primarni ishod bio je kompozit kardiovaskularnih i bubrežnih komplikacija.

U ovom ispitivanju aliskiren 300 mg bio je uspoređivan s placebom kad su aliskiren odnosno placebo

dodani standardnoj terapiji koja je uključivala ili neki inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima ili blokator receptora angiotenzina. Ispitivanje je bilonijeprijevremeno prekinuto jer nije bilo vjerojatno da

će ispitanici imati koristi od aliskirena. Završni rezultati ispitivanja pokazali su omjer hazarda za

primarni ishod od 1,097 u korist placeba (95,4% interval pouzdanosti: 0,987, 1,218, 2-strani

p=0,0787). Osim toga, s aliskirenom je u usporedbi s placebom opažena povećana incidencija štetnih događaja (38,2% naspram 30,3%). Osobito je opažena povećana incidencija ishoda disfunkcije bubrega (14,5% naspram 12,4%),višehiperkalijemije (39,1% naspram 29,0%), događaja povezanih s

hipotenzijom (19,9% naspram 16,3%) i utvrđenog moždanog udara (3,4% naspram 2,7%). Povećana incidencija moždanog udara bila je veća u bolesnika s insuficijencijom bubrega.

Aliskiren 150 mg (povećan na 300 mg ako se podnosi) dodan konvencionalnoj terapiji, bio je ocijenjen u dvostrukoLijekslijepom, placebo kontroliranom randomiziranom ispitivanju provedenom na 1639 bolesnika sa smanjenom ejekcijskom frakcijom koji su bili hospitalizirani zbog epizode akutnog zatajenja srca (NYHA klasa III–IV), a koji su na početku bili hemodinamički stabilni. Primarni ishod bio je kardiovaskularna smrt ili ponovna hospitalizacija zbog zatajenja srca u roku od 6 mjeseci; sekundarni ishodi bili su procijenjeni u roku od 12 mjeseci.

Ispitivanje nije pokazalo korist aliskirena kad se primjenjuje uz standardnu terapiju kod akutnog zatajenja srca, a pokazalo je povećani rizik od kardiovaskularnih događaja u pacijenata sa šećernom bolesti. Rezultati ispitivanja ukazali su na neznatan učinak aliskirena uz omjer hazarda od 0,92 (95% interval pouzdanosti: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren naspram placeba). Različiti terapijski učinci aliskirena zabilježeni su za ukupnu smrtnost u roku od 12 mjeseci ovisno o statusu šećerne bolesti. U podskupini bolesnika sa šećernom bolesti omjer hazarda bio je 1,64 u korist placeba (95% interval pouzdanosti: 1,15-2,33), dok je omjer hazarda u podskupini bolesnika bez šećerne bolesti bio 0,69 u korist aliskirena (95% interval pouzdanosti: 0,50-0,94); p-vrijednost za interakciju = 0,0003.

Povećana incidencija hiperkalijemije (20,9% naspram 17,5%), oštećenje/zatajenje bubrega (16,6% naspram 12,1%) i hipotenzija (17,1% naspram 12,6%) uočeni su u skupini koja je primala aliskiren u odnosu na onu koja je primala placebo i bili su veći u bolesnika sa šećernom bolesti.

Trenutno nisu poznati učinci aliskirena na smrtnost i kardiovaskularni pobol.

Podaci o dugotrajnoj djelotvornosti aliskirena u bolesnika sa zatajenjem srca trenutačno nisu dostupni.

Srčana elektrofiziologija

U randomiziranom, dvostrukoslijepom, placebom i aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju, u kojem je korištena standardna i Holter elektrokardiografija, nije prijavljen učinak na QT-interval.

Amlodipin

Amlodipinska komponenta lijeka Rasilamlo inhibira transmembranski ulaz kalcijevih iona u srčani mišić i glatki mišić krvnih žila. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na direktnom relaksirajućem učinku na glatki mišić krvnih žila što uzrokuje smanjenje periferne rezistencije u krvnim žilama i krvnog tlaka. Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin veže na oba, dihidropiridinska i ne-dihidropiridinska vezna mjesta.

Kontraktilni procesi srčanog mišića i glatkog mišića krvnih žila ovise o kretanju izvanstaničnih kalcijevih iona u ove stanice kroz specifične ionske kanale.

Nakon primjene terapijskih doza bolesnicima s hipertenzijom,odobrenamlodipin dovodi do vazodilatacije što rezultira sniženjem krvnog tlaka u ležećem i stojećem položaju. Ova sniženja krvnog tlaka nisu praćena značajnom promjenom srčane frekvencije ili razina katekolamina u plazmi kod kroničnog predoziranja.

Koncentracije u plazmi su u korelaciji s učinkom u mladih i u starih bolesnika.

U hipertenzivnih bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, terapijske doze amlodipina rezultiraju smanjenjem bubrežne vaskularne rezistencije i nijepovećanjem brzine glomerularne filtracije te učinkovitim protokom plazme kroz bubrege, bez promjene u filtracijskom udjelu ili proteinurije.

Kao i kod drugih blokatora kalcijevih kanala, hemodinamska mjerenja srčane funkcije u mirovanju i tijekom opterećenja (ili tempiranog hoda) u bolesnika s normalnom funkcijom ventrikula liječenih amlodipinom pokazala su općenitovišemali porast srčanog indeksa bez značajnog utjecaja na dP/dt ili na krajnji dijastolički tlak lijevog ventrikula ili volumen lijevog ventrikula. U hemodinamskim ispitivanjima, amlodipin nije bio povezan s negativnim inotropnim učinkom kada se primjenjivao u rasponu terapijskih doza intaktnim životinjama i ljudima, čak i kada se primjenjivao istodobno s beta- blokatorima u ljudi.

Amlodipin ne mijenjaLijekfunkciju sinoatrijskog čvora ili atrioventrikularno provođenje u intaktnih životinja ili ljudi. U kliničkim ispitivanjima u kojima je amlodipin primjenjivan u kombinaciji s beta- blokatorima bolesnicima ili s hipertenzijom ili anginom pektoris, nisu opažene nuspojave vezane uz elektrokardiografske parametre.

Amlodipin je pokazao korisne kliničke učinke u bolesnika s kroničnom stabilnom anginom pektoris, vazospastičnom anginom i angiografski dokumentiranom bolešću koronarnih arterija.

Primjena u bolesnika sa zatajenjem srca

Potreban je oprez prilikom primjene blokatora kalcijevih kanala, uključujući amlodipin, u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, budući da ti lijekovi mogu povećati rizik budućih kardiovaskularnih događaja i smrtnosti.

Primjena u bolesnika s hipertenzijom

Randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje pobola smrtnosti pod nazivom Antihipertenzivno ispitivanje i liječenje snižavanja lipida a u cilju sprečavanja srčanog udara (ALLHAT) provedeno je da bi se usporedile novije terapije: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijevih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE-inhibitor ) kao terapije prve linije s terapijom tiazidnim diuretikom, klortalidonom 12,5-25 mg/dan u blagoj do umjerenoj hipertenziji.

Randomizirano je ukupno 33 357 hipertenzivnih bolesnika u dobi od 55 godina ili starijih praćenih u prosjeku 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (>6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje) ili dokumentaciju o drugoj aterosklerotskoj kardiovaskularnoj bolesti (ukupno 51,5%), šećernu bolest tip 2 (36,1%), lipoprotein visoke gustoće - kolesterol <35 mg/dl ili <0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofiju lijevog ventrikula dijagnosticiranu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), aktivni status pušača (21,9%).

Primarni ishod bio je kompozit koronarne bolesti srca sa smrtnim ishodom ili infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu između terapije temeljene na amlodipinu i terapije temeljene na klortalidonu: omjer rizika (OR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65.

Među sekundarnim ishodima incidencija zatajenja srca (komponenta kompozita kombiniranog kardiovaskularnog ishoda) bila je značajno viša u skupini na amlodipinu u usporedbi sa skupinom na klortalidonu (10,2% naspram 7,7%, OR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Međutim, kad je riječ o

smrtnosti od svih uzroka, između terapije temeljene na amlodipinu i terapije temeljene na klortalidonu

nije bilo značajne razlike OR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Pedijatrijska populacija

odobren

 

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Rasilamlo u svim podskupinama pedijatrijske populacije s esencijalnom hipertenzijom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Aliskiren

nije

Apsorpcija

 

Nakon peroralne apsorpcije, vršne koncentracije aliskirena u plazmi se postižu nakon 1-3 sata.

Apsolutna bioraspoloživost aliskirena je približno 2-3%. Obroci s visokim sadržajem masti smanjuju Cmax za 85% i AUC za 70%. U stanju dinamičke ravnoteže u hipertenzivnih bolesnika obroci s niskim sadžajem masti smanjuju Cmax za 76% i AUC 0-tau za 67%. Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 5-7 dana nakon primjene jednom dnevno, a razine u stanju dinamičke ravnoteže su približno 2 puta veće nego s početnom dozom.

Prijenosniciviše

U pretkliničkimLijekispitivanjima otkriveno je da je MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) glavni efluksni sustav uključen u intestinalnu apsorpciju i izlučivanje aliskirena putem žuči.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je približno 135 litara, što pokazuje da se aliskiren u velikoj mjeri distribuira u ekstravaskularni prostor. Aliskiren se umjereno veže na proteine plazme (47-51%) i vezanje ne ovisi o koncentraciji.

Biotransformacija i eliminacija

Srednja vrijednost poluvijeka je oko 40 sati (raspon 34-41 sat). Aliskiren se uglavnom eliminira kao nepromijenjeni lijek u stolici (78%). Metabolizira se približno 1,4% ukupne peroralne doze. Enzim odgovoran za taj metabolizam je CYP3A4. Nakon peroralne primjene približno 0,6% doze nađe se u mokraći. Nakon intravenske primjene srednja vrijednost klirensa iz plazme je približno 9 l/h.

Linearnost

Izloženost aliskirenu povećala se više nego razmjerno povećanju doze. Nakon primjene jednokratne doze u rasponu doza od 75 do 600 mg, 2 puta povećanje doze rezultira ~2,3-, odnosno 2,6 puta povećanjem AUC-a, odnosno Cmax-a. U stanju dinamičke ravnoteže nelinearnost može biti izraženija. Nisu utvrđeni mehanizmi koji su odgovorni za odstupanje od linearnosti. Mogući mehanizam je zasićenje transportera na mjestu apsorpcije ili na hepatobilijarnom putu klirensa.

Pedijatrijska populacija

U farmakokinetičkom ispitivanju liječenja aliskirenom u 39 pedijatrijskih hipertenzivnih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina koji su dobivali dnevne doze od 2 mg/kg ili 6 mg/kg aliskirena primijenjenog u obliku granula (3,125 mg/tableta), farmakokinetički parametri bili su slični onima u odraslih osoba. Rezultati ovog ispitivanja nisu upućivali na to da dob, tjelesna težina ili spol imaju bilo kakav značajan učinak na sistemsku izloženost aliskirenu (vidjeti dio 4.2).

Rezultati iz in vitro ispitivanja MDR1 u ljudskom tkivu ukazali su na obrazac sazrijevanja MDR1 (P- gp) prijenosnika ovisan o dobi i tkivu. Uočena je velika varijabilnost između pojedinaca u razinama ekspresije mRNK (do 600 puta). Ekspresija mRNK za MDR1 u jetri bila je statistički značajno niža u uzorcima od fetusa, novorođenčadi i dojenčadi do 23 mjeseca.

Dob u kojoj sazrijeva sustav prijenosa ne može se utvrditi. Postoji potencijal za prekomjernu izloženost aliskirenu u djece s nezrelim MDR1 (P-gp) sustavom (vidjeti “Prijenosnici” iznad u tekstu i dijelove 4.2, 4.4 i 5.3).

Amlodipin

odobren

 

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene terapijskih doza samo amlodipina, vršne koncentracije amlodipina u plazmi postižu se 6-12 sati. Apsolutna bioraspoloživost je procijenjena na između 64% i 80%. Unos hrane ne utječe na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Volumen distribucije je približno 21 l/kg. In vitro ispitivanja s amlodipinom pokazala su da se otprilike

97,5% cirkulirajućeg amlodipina veže na proteine plazme.

Biotransformacija i eliminacija

nije

 

Amlodipin se u velikoj mjeri (približno 90%) metabolizira u jetri do inaktivnih metabolita, pri čemu se 10% nepromijenjenog lijeka i 60% metabolita izlučuje mokraćom.

Eliminacija amlodipina iz plazmevišeje bifazna poluvijekom eliminacije od približno 30 do 50 sati. U

stanju dinamičke ravnoteže razine u plazmi postižu se nakon kontinuirane primjene tijekom 7-8 dana.

Linearnost

Amlodipin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza od 5 mg i 10 mg.

Aliskiren/amlodipinLijek

Nakon peroralne primjene lijeka Rasilamlo medijan vremena do vršne koncentracije u plazmi je unutar 3 sata s aliskirenom odnosno 8 sati s amlodipinom. Stopa i opseg apsorpcije lijeka Rasilamlo natašte slični su onima aliskirena i amlodipina primijenjenih kao zasebne monoterapije. Ispitivanje bioekvivalencije u uvjetima laganog obroka nije provedeno za Rasilamlo.

Rezultati ispitivanja učinka hrane uz uzimanje standardnoga punomasnog obroka s tabletom s fiksnom kombinacijom doza od 300 mg/10 mg, pokazali su da hrana smanjuje stopu i opseg apsorpcije aliskirena u tableti s fiksnom kombinacijom sa sličnom magnitudom učinka kao i u monoterapiji aliskirenom. Dosljedno formulaciji monoterapije, hrana nije imala učinak na farmakokinetiku amlodipina u tableti s fiksnom kombinacijom.

Karakteristike u bolesnika

Aliskiren

Aliskiren je učinkovita antihipertenzivna terapija koja se uzima jedanput na dan u odraslih bolesnika, bez obzira na spol, dob, indeks tjelesne mase i etničku pripadnost.

AUC je 50% viši u starijih (>65 godina) nego u mladih ispitanika. Spol, tjelesna težina i etnička pripadnost nemaju klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku aliskirena.

Farmakokinetika aliskirena ispitivana je u bolesnika s različitim stupnjevima insuficijencije bubrega. Relativni AUC i Cmax aliskirena u ispitanika s oštećenjem bubrega bili su u rasponu između 0,8 do 2 puta veći od razina u zdravih ispitanika nakon primjene jednokratne doze u stanju dinamičke ravnoteže. Ove opažene promjene nisu bile u korelaciji s težinom oštećenja bubrega. U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrega nije potrebna prilagodba početne doze aliskirena (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Aliskiren se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije

(brzina glomerularne filtracije (GFR) <30 ml/min/1,73 m2).

Farmakokinteika aliskirena bila je ocjenjivana u bolesnika na hemodijalizi u završnom stadiju bubrežne bolesti. Peroralna primjena jednokratne doze aliskirena od 300 mg bila je povezana s vrlo malim promjenama u farmakokinetici aliskirena (promjena Cmax–a za manje od 1,2 puta, povećanje AUC-a do najviše 1,6 puta) u usporedbi s usporedivim zdravim ispitanicima. Vrijeme hemodijalize nije značajno izmijenilo farmakokinetiku aliskirena u bolesnika s ESRD-om. Ako se primjena aliskirena u bolesnika s ESRD-om na hemodijalizi smatra nužno potrebnom, u takvih bolesnika prilagodba doze stoga nije opravdana. Međutim, primjena aliskirena ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).

Na farmakokinetiku aliskirena nije značajno utjecala blaga doodobrenteška bolest jetre bolesnika. Sukladno

tome, nije potrebna prilagodba početne doze aliskirena u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije.

Amlodipin

Vrijeme do postizanja vršnih koncentracija amlodipina u plazmi slična je u starijih i mlađih bolesnika.

Klirens amlodipina obično je smanjen uz posljedična povećanja AUC-a i poluvijeka eliminacije u

starijih bolesnika. Povišenja AUC-a i poluvijeka eliminacije u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca bila su očekivana za bolesnike te dobne skupinenijeu ovom ispitivanju (vidjeti dio 4.4).

Ispitivanje populacijske farmakokinetike provedeno je u 74 hipertenzivne djece u dobi od 1-17 godina

muških te 16,4 odnosno 21,3 l/h u ženskih ispitanika. Uočena je velika varijabilnost u izloženosti između pojedinaca. Podaci prijavljeni u djece mlađe od 6 godina su ograničeni.

(s 34 bolesnika u dobi 6-12 godina, a 28 bolesnika u dobi 13-17 godina) koji su primali amlodipin u dozama od 1,25 mg do 20 mg bilo jednom ili dvaput dnevno. U djece u dobi 6-12 godina i adolescenata u dobi 13-17 godinavišetipičan peroralni klirens (CL/F) bio je 22,5 odnosno 27,4 l/h u

Oštećenje bubrežne funkcije ne utječe u značajnoj mjeri na farmakokinetiku amlodipina.

Dostupni su vrloLijekograničeni klinički podaci o primjeni amlodipina u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Bolesnici s insuficijencijom jetre imaju smanjeni klirens amlodipina s posljedičnim

povećanjem AUC-a za približno 40-60%. Stoga je nužan oprez u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Aliskiren

Karcinogeni potencijal je određivan u 2-godišnjem ispitivanju na štakorima i 6-mjesečnom ispitivanju na transgeničnim miševima. Karcinogeni potencijal nije otkriven. Jedan adenom kolona i jedan adenokarcinom cekuma, koji su zabilježeni u štakora pri dozi od 1500 mg/kg/dan, nisu bili statistički značajni. Iako aliskiren ima poznat iritacijski potencijal, smatra se da sigurnosne granice, koje su tijekom ispitivanja na zdravim dobrovoljcima dobivene u ljudi pri dozi od 300 mg, odgovaraju 9-11 puta većoj dozi na temelju koncentracija u stolici, ili 6 puta većoj dozi na temelju koncentracija u sluznici, u usporedbi s 250 mg/kg/dan u ispitivanju karcinogenosti u štakora.

U in vitro i in vivo ispitivanjima mutagenosti aliskiren nije imao bilo kakav mutageni potencijal.

Testovi su uključivali in vitro određivanja na stanicama bakterija i sisavaca, te in vivo ispitivanja na štakorima.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti s aliskirenom nisu otkrila dokaz embriofetalne toksičnosti ili teratogenosti pri dozama do 600 mg/kg/dan u štakora, ili 100 mg/kg/dan u kunića. Na plodnost, prenatalni razvoj i postnatalni razvoj nije bilo utjecaja u štakora pri dozama do 250 mg/kg/dan. Doze u štakora i kunića predstavljale su sistemsku izloženost koja je bila od 1 do 4, odnosno 5 puta viša od najviše preporučene doze za ljude (300 mg).

Ispitivanja sigurnosne farmakologije nisu otkrila bilo kakve nuspojave na centralnu nervnu, respiratornu ili kardiovaskularnu funkciju. Nalazi dobiveni tijekom ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u životinja bili su u skladu s već poznatim lokalnim iritacijskim potencijalom ili s očekivanim farmakološkim učincima aliskirena.

Ispitivanja na mladim životinjama

Ispitivanje toksičnosti ponovljenih doza provedeno je u mladih štakora 8 dana nakon okota tijekom

4 tjedna uz doze aliskirena od 30, 100 ili 300 mg/kg/dan. Visoki akutni mortalitet (u roku od nekoliko sati) i teški morbiditet uočeni su uz doze od 100 i 300 mg/kg/dan (2,3 i 6,8 puta više od najviše

preporučene doze za ljude (eng. maximum recommended human dose, MRHD) na temelju mg/m2

za

odobren

 

odraslog bolesnika od 60 kg) pri čemu uzrok smrti nije bio utvrđen, a smrt se javila bez znakova ili prodromalnih simptoma. Omjer smrtonosne doze od 100 mg/kg/dan i razine bez uočenih štetnih učinaka (NOAEL) od 30 mg/kg/dan neočekivano je nizak.

Još jedno ispitivanje toksičnosti ponovljenih doza provedeno je u mladih štakora14 dana nakon okota tijekom 8 tjedana s dozom aliskirena od 30, 100 ili 300 mg/kg/dan. Odgođeni mortalitet uočen je uz 300 mg/kg/dan (8,5 puta više od MRHD-a na temelju mg/m2 za odraslog bolesnika od 60 kg) pri

čemu nije bio utvrđen uzrok smrti.

Izloženost aliskirenu u plazmi (AUC) u štakora u dobi od 8 dana bila je skoro 4 puta veća od

Kod preživjelih mladih štakora, nisu bili uočeninijeučinci na ponašanje ili sposobnost reprodukcije.

izloženosti u štakora u dobi od 14 dana uz 100 mg/kg/dan. Izloženost aliskirenu u plazmi u štakora u dobi od 14 dana bila je od 85 do 387 puta veća nego u odraslih štakora starih 64 dana.

nakon okota. Nije uočen mortalitet ili značajna toksičnost. Izloženost u plazmi bila je otprilike

Ispitivanje s jednom dozom provedenovišeje u mladih štakora u dobi od 14, 21, 24, 28, 31 ili 36 dana

100 puta veća u štakora starih 14 dana te 3 puta veća u štakora starih 21 dan u usporedbi s odraslim

štakorima.

Ispitivanje mehanizmaLijekprovedeno je da bi se istražio odnos između dobi, izloženosti aliskirenu te sazrijevanja ekspresije MDR1 i OATP2 u štakora. Rezultati su pokazali da su promjene izloženosti aliskirenu tijekom rezvoja u korelaciji s ontogenezom sazrijevanja prijenosnika u jejunumu, jetri, bubrezima i mozgu.

Farmakokinetika aliskirena ocjenjivana je u štakora starih od 8 do 28 dana nakon intravenske primjene aliskirena od 3 mg/kg. Klirens aliskirena povećavao se ovisno o dobi. Klirens u štakora starih 8 ili 14 dana bio je sličan, ali u toj dobi klirens je bio samo oko 23% klirensa u štakora starih 21 dan te 16% klirensa u štakora starih 28 dana.

Ova ispitivanja upućuju na to da su prekomjerna izloženost aliskirenu (>400 puta viša u 8 dana starih štakora u usporedbi s odraslim štakorima) i visoka akutna toksičnost u mladih štakora uzrokovani nezrelim MDR1, što ukazuje na to da u pedijatrijskih bolesnika s nezrelim MDR1, postoji potencijal za prekomjernu izloženost aliskirenu (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Amlodipin

Podaci o sigurnosti amlodipina dobro su utvrđeni, klinički i neklinički.

Reproduktivna toksikologija

Ispitivanja na reprodukciju štakora i miševa pokazala su odgodu datumaokota, produljeno trajanje okota i smanjeno preživljavanje mladunčadi pri dozama koje su otprilike 50 puta veće od najviše preporučene doze za ljude izražene u mg/kg.

Poremećaj plodnosti

Nije bilo učinka na plodnost štakora liječeni amlodipinom (mužjaci 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) pri dozama od 10 mg/kg/dan (8 puta više* od najviše preporučene doze za ljude od 10 mg izražene u mg/m2). U drugom ispitivanju sa štakorima u kojem su mužjaci 30 dana bili liječeni amlodipin bezilatom u dozi usporedivoj s dozom za ljude izraženoj u mg/kg, nađeni su sniženi folikulostimulirajući hormon i testosteron u plazmi, kao i smanjena gustoća sperme i smanjeni broj zrelih spermija i Sertolijevih stanica.

Karcinogeneza, mutageneza

Štakori i miševi koji su dvije godine liječeni amlodipiomn u ishrani pri koncentracijama koje su prema izračunu osiguravale razine dnevnih doza od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu pokazali dokaz karcinogenosti. Najviša doza (za miševe slična, a za štakore dvostruka* od najviše preporučene kliničke doze od 10 mg izraženoj u mg/m2) bila je blizu najviše podnošljive doze za miševe, ali ne i za štakore.

Ispitivanja mutagenosti nisu otkrila nikakeo učinke povezane s lijekom na razini gena ili na razini kromosoma.

*Na temelju tjelesne težine bolesnika od 50 kg

 

odobren

Rasilamlo

 

 

 

 

 

 

Pretklinička ispitivanja sigurnosti pokazala su da se kombinacija aliskirena i amlodipina dobro

 

 

 

nije

 

podnosila u štakora. Nalazi 2-tjednoga i 13-tjednoga ispitivanja toksičnosti peroralne primjene lijeka

u štakora bili su dosljedni onima s aliskirenom i amlodipinom kad su obje djelatne tvari bile

primjenjivane zasebno. Nije bilo novih toksičnosti ili pogoršanja težine toksičnosti koja bi bila

 

 

više

 

 

povezana s ijednom od komponenti.

 

 

6.

FARMACEUTSKI PODACI

 

 

 

Lijek

 

 

 

6.1

Popis pomoćnih tvari

 

 

 

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična krospovidon

povidon magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Ovojnica hipromeloza

titanijev dioksid (E171) makrogol

talk

željezov oksid, žuti (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

PVC/PCTFE – Al blisteri: 18 mjeseci

PA/Al/PVC – Al blisteri: 18 mjeseci

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

 

odobren

PVC/poliklorotrifloroetilen (PCTFE) - Al kalendarski blisteri:

Pojedinačno pakiranje sadrži 14, 28, 56, 98 tableta

 

Višestruka pakiranja sadrže 280 tableta (20 pakiranja od 14)

PVC/poliklorotrifloroetilen (PCTFE) - Al blisteri:

Pojedinačno pakiranje sadrži 30, 90 tableta

Pakiranje s jediničnim dozama (perforirani blister djeljiv na jedinične doze) sadrži 56x1 tabletu Višestruka pakiranja s jediničnim dozama (perforirani blister djeljiv na jedinične doze) sadrže

98x1 tabletu (2 pakiranja od 49x1)

PA/Al/PVC – Al kalendarski blisteri:

Pojedinačno pakiranje sadrži 14, 28, 56 tableta

Višestruka pakiranja sadrže 98 tableta (2 pakiranja od 49) i 280 tableta (20 pakiranja od 14)

 

nije

 

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja ili jačina.

 

više

 

 

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

 

 

 

 

propisima .

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Lijek

 

 

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/686/029-042

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 14. travnja 2011.

Datum posljednje obnove:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

 

 

nije

odobren

 

više

 

Lijek

 

 

 

 

 

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta.
Smeđe-žuta, konveksna, ovalna tableta s kosim rubovima, „NVR“ na drugoj strani.
1. NAZIV LIJEKA
Rasilamlo 300 mg/10 mg filmom obložene tablete
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka filmom obložena tableta sadrži 300 mg aliskirena (u obliku aliskirenhemifumarata) i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

s utisnutom oznakom „T12“ na jednoj i

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Rasilamlo je indiciran za liječenje esencijalne hipertenzije u odraslih osoba čiji krvni tlak nije

 

odobren

odgovarajuće kontroliran primjenom aliskirena ili amlodipina zasebno.

nije

 

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

više

 

Preporučena doza lijeka Rasilamlo je jedna tableta na dan.

Antihipertenzivni učinak se očituje unutar 1 tjedna, dok se gotovo maksimalni učinak postiže nakon otprilike 4 tjedna. Ako krvni tlak ostane nekontroliran nakon 4 do 6 tjedana terapije, dozu se može titrati do najvišeLijek300 mg aliskirena/10 mg amlodipina. Dozu se mora individualizirati i prilagoditi prema kliničkom odgovoru bolesnika.

Rasilamlo se može primjenjivati s drugim antihipertenzivnim lijekovima izuzimajući primjenu u kombinaciji s inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACEI) ili blokatorima receptora angiotenzina II (ARB) u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrežne funkcije (brzina glomerularne filtracije (GFR) <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Doziranje u bolesnika neodgovarajuće kontroliranih monoterapijom aliskirenom ili amlodipinom

Rasilamlo 300 mg/10 mg se može primjeniti u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran samo aliskirenom 300 mg ili samo amlodipinom 10 mg ili Rasilamlom 150 mg/10 mg ili Rasilamlom 300 mg/5 mg.

Bolesnik koji tijekom terapije jednom od komponenti osjeti nuspojave zbog kojih je potrebno ograničiti dozu te komponente, može se prebaciti na Rasilamlo, koji sadrži nižu dozu te komponente, i postići sličan učinak na sniženja krvnog tlaka.

Prije prelaska na fiksnu kombinaciju doza preporučuje se individualno titriranje doze sa svakom od dvije komponente. Kada je klinički opravdano i u skladu s gore navedenim doziranjem, može se uzeti u obzir direktni prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju.

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije nije potrebna prilagodba početne doze

(GFR 89-60 ml/min/1,73 m2 i 59-30 ml/min/1,73 m2, vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Rasilamlo se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR <30 ml/min/1,73 m2).

Oštećenje jetrene funkcije

Preporučena doziranja amlodipina nisu utvrđena u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije, stoga je nužan oprez kod primjene lijeka Rasilamlo bolesnicima s oštećenjem jetre.

Starije osobe (više od 65 godina)

Iskustva s primjenom lijeka Rasilamlo, osobito u bolesnika u dobi od 75 godina ili starijih, ograničena su. Stoga je nužan osobit oprez u ovih bolesnika. Preporučena početna doza aliskirena u starijih bolesnika je 150 mg. S povećanjem doze na 300 mg u većine starijih bolesnika nije opaženo klinički značajno dodatno sniženje krvnog tlaka.

Pedijatrijska populacija

odobren

Sigurnost i djelotvornost lijeka Rasilamlo u djece u dobi do nenavršenih 18 godina nije ustanovljena. Nema podataka o primjeni u djece.

Rasilamlo je kontraindiciran u djece od rođenja do nenavršene 2 godine i ne bi se smio koristiti u djece u dobi od 2 do nenavršenih 6 godina zbog sigurnosnih problema uzrokovanih potencijalnom prekomjernom izloženošću aliskirenu (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 5.2, i 5.3).

Način primjene

nije

 

Za peroralnu primjenu. Tablete trebaju biti progutane cijele uz malo vode. Rasilamlo treba uzimati s laganim obrokom jednom na dan, po mogućnosti svaki dan u isto vrijeme. Treba izbjegavati istodobno uzimanje voćnog soka i/ili napitaka koji sadrže biljne ekstrakte (uključujući biljne čajeve) (vidjeti

Preosjetljivost na djelatne višetvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili drugih derivata dihidropiridina.

AnamnezaLijekangioedema s aliskirenom.

Nasljedni ili idiopatski angioedem.

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Kontraindicirana je istodobna primjena aliskirena s ciklosporinom i itrakonazolom, dva visoko potentna inhibitora P-glikoproteina (P-gp), i drugim potentnim P-gp inhibitorima (npr. kinidin) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena lijeka Rasilamlo s ACEI-ima ili ARB-ima kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Teška hipotenzija.

Šok (uključujući kardiogeni šok).

Opstrukcija istisnog dijela lijevog ventrikula (npr. aortalna stenoza visokog stupnja).

Hemodinamski nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda.

Djeca od rođenja do nenavršene 2 godine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3).dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

U slučaju teškog i ustrajnog proljeva potrebno je prekinuti terapiju lijekom Rasilamlo (vidjeti dio 4.8).

Rizik od simptomatske hipotenzije

Kao i kod svakog drugog antihipertenzivnog lijeka pretjerano sniženje krvnog tlaka u bolesnika s ishemijskom kardiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolešću može rezultirati infarktom miokarda ili moždanim udarom.

Sigurnost i djelotvornost amlodipina u bolesnika u hipertenzivnoj krizi nisu utvrđene.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Hipotenzija, sinkopa, moždani udar, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) zabilježeni su u osjetljivih pojedinaca, osobito ako su se kombinirali lijekovi koji utječu na taj sustav (vidjeti dio 5.1). Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada RAAS-a kombiniranjem aliskirena s ACEI-om ili ARB-om. Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

Zatajenje srca

Potreban je oprez prilikom primjene blokatora kalcijevih kanala, uključujući amlodipin, u bolesnika s odobren

kongestivnim zatajenjem srca, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i smrtnosti.

Nema dostupnih podataka o kardiovaskularnoj smrtnosti i pobolu u bolesnika sa zatajenjem srca (vidjeti dio 5.1).

Aliskiren treba oprezno primjenjivati u bolesnika sa zatajenjem srca koji se liječe furosemidom ili torasemidom (vidjeti dio 4.5).

Simptomatska hipotenzija se može pojaviti na početku liječenja lijekom Rasilamlo u sljedećim slučajevima:

 

u bolesnika sa izrazito smanjenim volumenom tekućine ili bolesnika sa sniženom razinom

 

natrija (npr. u onih koji primaju visoke doze diuretika) ili

 

istodobna primjena aliskirena s drugim lijekovimanijekoji djeluju na RAAS.

Volumen tekućine ili razina natrija se treba ispraviti prije primjene lijeka Rasilamlo ili, liječenje treba započeti uz pomni nadzor liječnika. U bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom liječenom

Rasilamlom u kratkotrajnim kontroliranim ispitivanjima incidencija hipotenzije bila je niska (0,2%).

Lijek

više

Oštećenje bubrežne funkcije

U kliničkim ispitivanjima aliskiren nije ispitivan u hipertenzivnih bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (kreatinin u serumu ≥150 μmol/l ili 1,70 mg/dl u žena, te ≥177 μmol/l ili 2,00 mg/dl u muškaraca i/ili procijenjena brzina glomerularne filtracije (GFR) <30 ml/min/1,73 m2), dijalizom, nefrotskim sindromom ili renovaskularnom hipertenzijom u anamnezi. Rasilamlo se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR <30 ml/min/1,73 m2).

Kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin -aldosteron sustav, nužan je oprez kada se

Rasilamlo daje u stanjima s predispozicijom za disfunkciju bubrega kao što su hipovolemija (npr. zbog gubitka krvi, teškog ili produljenog proljeva, produljenog povraćanja, itd), bolest srca, bolest jetre, šećerna bolest ili bolest bubrega. Nakon stavljanja lijeka u promet u rizičnih bolesnika koji su primali aliskiren prijavljeno je akutno zatajenje bubrega, reverzibilno nakon prekida liječenja. U slučaju pojave bilo kojih znakova zatajenja bubrega primjenu aliskirena treba odmah prekinuti.

Nakon stavljanja aliskirena u promet zabilježene su povišene vrijednosti kalija u serumu, što može biti dodatno potaknuto istodobnom uporabom drugih lijekova koji djeluju na RAAS ili nesteroidnih prouupalnih lijekova (NSAID-a). U skladu sa standardnom medicinskom praksom, ako se istodobna primjena lijekova smatra nužno potrebnom, savjetuje se periodička provjera funkcije bubrega, uključujući elektrolite u serumu.

Oštećenje fukcije jetre

Poluvijek amlodipina je produljeno i vrijednosti AUC-a su više u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre; a preporuke za doziranje nisu utvrđene. Rasilamlo se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i s drugim vazodilatatorima, nužan je poseban oprez u bolesnika sa aortalnom ili mitralnom stenozom, ili opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.

Stenoza bubrežne arterije

Nisu dostupni kontrolirani klinički podaci o primjeni lijeka Rasilamlo u bolesnika s jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne arterije, ili stenozom bubrežne arterije kod postojanja samo jednog bubrega. Međutim, kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteron sustav, postoji povećan rizik od insuficijencije bubrega, uključujući akutno zatajenje bubrega, kada se bolesnici sa stenozom bubrežne arterije liječe aliskirenom. Stoga je nužan oprez u tih bolesnika. U slučaju zatajenja bubrega liječenje se mora prekinuti.

Anafilaktičke reakcije i angioedem

odobren

 

Nakon stavljanja lijeka u promet opažene su anafilaktičke reakcije tijekom liječenja aliskirenom

(vidjeti dio 4.8). Kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteron sustav, angioedem ili simptomi koji upućuju na angioedem (oticanje lica, usnica, grla i/ili jezika) prijavljeni su u bolesnika liječenih aliskirenom.

Određeni broj tih bolesnika imao je u anamnezi angioedem ili simptome koji upućuju na angioedem, čija je pojava u nekim slučajevima nastupila nakon primjene drugih lijekova koji mogu uzrokovati angioedem, uključujući blokatore RAAS-a (inhibitorinijeangiotenzin – konvertirajućeg enzima ili blokatori receptora angiotenzina) (vidjeti dio 4.8).

Nakon stavljanja lijeka u promet bili su prijavljeni angioedem ili angioedemu slične reakcije kada se aliskiren primjenjivao istodobno sa ACEI-ima i/ili ARB-ima (vidjeti dio 4.8).

Potreban je poseban oprez u bolesnikavišesa sklonošću preosjetljivosti.

Bolesnici s angioedemom u anamnezi mogli bi imati povećani rizik pojave angioedema tijekom liječenja aliskirenom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8). Stoga je nužan oprez pri propisivanju aliskirena bolesnicima s angioedemomLijeku anamnezi i te bolesnike je potrebno vrlo pozorno pratiti tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8), a osobito na početku liječenja.

Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili angioedem, primjenu Rasilamlo treba odmah prekinuti i omogućiti odgovarajuću terapiju i praćenje dok ne dođe do potpunog i trajnog nestanka znakova i simptoma. Bolesnici trebaju biti obaviješteni da prijave liječniku bilo koje znakove koji upućuju na alergijske reakcije, osobito teškoće pri disanju ili gutanju, oticanje lica, ekstremiteta, očiju, usnica ili jezika. Ako su zahvaćeni jezik, glotis ili grkljan mora se primijeniti adrenalin. Osim toga, potrebno je omogućiti mjere neophodne za održavanje dišnih puteva bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Aliskiren je supstrat P-glikoproteina (P-gp) pa u djece s nezrelim sustavom prijenosa lijekova P-gp- om postoji potencijal za prekomjernu izloženost aliskirenu. Dob u kojoj sustav prijenosa sazrijeva ne može se utvrditi (vidjeti dijelove 5.2 i 5.3). Stoga je Rasilamlo kontraindiciran u djece od rođenja do nenavršene 2 godine i ne bi se smio koristiti u djece u dobi od 2 do nenavršenih 6 godina.

Ograničeni podaci o sigurnosti primjene dostupni su iz farmakokinetičkog ispitivanja liječenja aliskirenom u 39 hipertenzivne djece u dobi od 6 do nenavršenih 18 godina (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Informacije o interakcijama lijeka Rasilamlo

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka Rasilamlo s drugim lijekovima. Stoga su u ovom dijelu prikazane informacije o poznatim interakcijama pojedinačnih djelatnih tvari s drugim lijekovima.

Istodobna primjena aliskirena i amlodipina u stanju dinamičke ravnoteže ne uzrokuje značajne promjene farmakokinetičke izloženosti (AUC) i maksimalne koncentracije (Cmax) nijedne komponente u zdravih dobrovoljaca.

Informacije o interakcijama aliskirena

Kontraindicirano (vidjeti dio 4.3)

-Potentni inhibitori P-gp-a

Ispitivanje interakcije lijekova uz primjenu jednokratne doze lijeka u zdravih ispitanika pokazalo je da ciklosporin (200 i 600 mg) povećava Cmax aliskirena u dozi od 75 mg otprilike 2,5 puta, a AUC otprilike 5 puta. Povećanje bi moglo biti više pri višim dozama aliskirena. U zdravih ispitanika itrakonazol (100 mg) povećava AUC aliskirena (150 mg) za 6,5 puta a Cmax za 5,8 puta. Stoga je kontraindicirana istodobna primjena aliskirena i potentnih inhibitora P-gp (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se (vidjeti dio 4.2)

-Voćni sok i napitci koji sadrže biljne ekstrakte

primjena soka od grejpa s aliskirenom 150 mg rezultirala je smanjenjem AUC-a aliskirena za 61%,

Uzimanje voćnog soka s aliskirenom rezultiralo je smanjenjemodobrenAUC-a i Cmax-a aliskirena. Istodobna

dok je istodobna primjena s aliskirenom 300 mg rezultirala smanjenjem AUC-a aliskirena za 38%.

Istodobna primjena soka od naranče ili jabuke s aliskirenom 150 mg rezultirala je smanjenjem AUC-a aliskirena za 62% odnosno smanjenjem AUC-anijealiskirena za 63%. To je smanjenje vjerojatno zbog inhibicijskog djelovanja sastojaka voćnog soka na pohranu aliskirena posredovanu polipeptidnim

prijenosnicima organskih aniona u gastrointestinalnom traktu. Stoga se zbog rizika od terapijskog neuspjeha voćni sok ne bi smio uzimati zajedno s lijekom Rasilamlo. Učinak napitaka koji sadrže biljne ekstrakte (uključujući biljne čajeve) na apsorpciju aliskirena nije bio ispitivan. Međutim, spojevi koji mogu inhibirati pohranu aliskirena posredovanu polipeptidnim prijenosnicima organskih aniona vrlo su rasprostanjeni u voću, povrću, i mnogim drugim biljnim proizvodima. Stoga se napitci koji sadrže biljne ekstrakte, uključujući biljne čajeve, ne smiju uzimati zajedno s lijekom Rasilamlo.

više Dvostruka blokadaLijekRAAS-a aliskirenom, ARB-ima ili ACEI-ima

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom

ACEI-a, ARB-a ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, moždani udar, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Istodobna primjena zahtijeva oprez - P-gp interakcije

U pretkliničkim ispitivanjima je otkriveno da MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) predstavlja glavni efluksni sustav uključen u intestinalnu apsorpciju aliskirena i izlučivanje aliskirena putem žuči (vidjeti dio 5.2). Rifampicin, induktor P-gp-a, u kliničkom je ispitivanju smanjio bioraspoloživost aliskirena za približno 50%. Ostali induktori P-gp-a (Gospina trava) mogu smanjiti bioraspoloživost aliskirena.

Iako to nije ispitano kod aliskirena, poznato je da P-gp također kontrolira pohranu različitih supstrata u tkiva i da P-gp inhibitori mogu povećati razine u tkivima više od razina u plazmi. Zbog toga P-gp inhibitori mogu povećati razine u tkivima više nego razine u plazmi. Mogućnost interakcija među lijekovima na mjestu P-gp-a će vjerojatno ovisiti o stupnju inhibicije ovog transportera.

-Umjereni P-gp inhibitori

Istodobna primjena ketokonazola (200 mg) ili verapamila (240 mg) s aliskirenom (300 mg) rezultirala je 76%-im odnosno 97%-im povećanjem AUC-a aliskirena. Očekuje se da bi promjena u razinama aliskirena u plazmi u prisutnosti ketokonazola ili verapamila bila unutar raspona koji bi se postigao kada bi se doza aliskirena udvostručila; u kontroliranim kliničkim ispitivanjima je otkriveno da se doze aliskirena do 600 mg, ili dvostruko više od najviše preporučene terapijske doze, dobro podnose. Pretklinička ispitivanja pokazuju da istodobna primjena aliskirena i ketokonazola pojaćava gastrointestinalnu apsorpciju aliskirena i smanjuje njegovo izlučivanje putem žuči. Stoga je nužan oprez kada se aliskiren primjenjuje s ketokonazolom, verapamilom ili drugim umjerenim P-gp inhibitorima (klaritromicin, telitromicin, eritromicin, amiodaron).

-Lijekovi koji utječu na razine kalija u serumu

Istodobna primjena drugih lijekova koji utječu na RAAS, NSAIL-ova ili lijekova koji povisuju razine kalija u serumu (npr. diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, nadomjesne soli koje sadrže kalij, heparin) mogu dovesti do povišenja kalija u serumu. Ako se istodobna primjena s lijekom koji utječe na razinu kalija u serumu smatra nužnom, savjetuje se oprez.

-Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i)

Kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin -odobrenaldosteron sustav, i NSAIL-i mogu smanjiti antihipertenzivni učinak aliskirena. U nekih bolesnika s kompromitiranom funkcijom bubrega

(dehidrirani bolesnici ili stariji bolesnici) aliskiren dan istodobno s NSAIL-ovima mogu rezultirati daljnjim pogoršanjem funkcije bubrega, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega, koje je obično reverzibilno. Stoga primjena aliskirena s NSAIL-ima zahtijeva oprez, posebno u starijih bolesnika.

-Furosemid i torasemid

Istodobna peroralna primjena aliskirena i furosemidanijenije imala učinak na farmakokinetiku aliskirena, ali je smanjila izloženost furosemidu za 20-30% (učinak aliskirena na furosemid primijenjenog intramuskularno ili intravenski nije bio ispitivan). Nakon višekratnih doza furosemida (60 mg/dan) primijenjenih istodobno s aliskirenom (300 mg/dan) bolesnicima sa zatajanjem srca izlučivanje natrija mokraćom i volumen mokraće bili su smanjenji tijekom prva 4 sata za 31% odnosno za 24%, u usporedbi s bolesnicima koji su primalivišefurosemid zasebno. Srednja vrijednost tjelesne težine bolesnika istodobno liječenih furosemidom i aliskirenom 300 mg (84,6 kg) bila je viša od težine bolesnika liječenih samo furosemidom (83,4 kg). Manje promjene u farmakokinetici i djelotvornosti furosemida bile su opažene uz aliskiren 150 mg/dan.

Dostupni kliničkiLijekpodaci nisu upućivali na to da su korištene više doze torasemida nakon istodobne primjene s aliskirenom. Poznato je da izlučivanjem torasemida putem bubrega posreduju prijenosnici organskih aniona (OAT). Aliskiren se minimalno izlučuje putem bubrega, a samo 0,6% doze aliskirena javlja se u mokraći nakon oralne primjene (vidjeti dio 5.2). Međutim, budući da se pokazalo da je aliskiren supstrat za polipeptidni prijenosnik organskih aniona 1A2 (OATP1A2) (vidjeti interakciju s inhibitorima polipeptidnih prijenosnika organskih aniona (OATP)), postoji mogućnost da će aliskiren smanjiti izloženost torasemidu u plazmi ometanjem procesa apsorpcije.

U bolesnika liječenih s ooje, aliskirenom i peroralnim furosemidom ili torasemidom preporučuje se pratiti učinke furosemida ili torasemida kada se započinje i prilagođava terapija furosemidom, torasemidom ili aliskirenom kako bi se izbjegle promjene u volumenu izvanstanične tekućine i moguća preopterećenja volumena (vidjeti dio 4.4).

-Varfarin

Nisu ispitivani učinci aliskirena na farmakokinetiku varfarina.

-Interakcije s hranom

Pokazalo se da obroci (s niskim ili visokim sadržajem masti) značajno smanjuju apsorpciju aliskirena (vidjeti dio 4.2). Dostupni klinički podaci ne upućuju na dodatni učinak različite vrste hrane i/ili pića, međutim potencijal smanjenja bioraspoloživosti aliskirena zbog takvog dodatnog učinka nije bio ispitivan te se stoga ne može isključiti. Treba izbjegavati istodobno uzimanje aliskirena s voćnim sokom ili napitcima koji sadrže biljne ekstrakte, uključujući biljne čajeve.

Bez interakcija

- Lijekovi koji su istraživani u ispitivanjima kliničke farmakokinetike aliskirena uključuju acenokumarol, atenolol, celekoksib, pioglitazon, alopurinol, izosorbid-5-mononitrat i hidroklorotiazid. Nisu otkrivene interakcije.

-

Istodobna primjena aliskirena bilo s metforminom (↓28%), amlodipinom (↑29%) ili

 

cimetidinom (↑19%) rezultirala je promjenom Cmax ili AUC-u aliskirena između 20% i 30%.

 

Kada je primijenjen s atorvastatinom, u stanju dinamičke ravnoteže aliskirena AUC i Cmax

 

povisili su se za 50%. Istodobna primjena aliskirena nije imala značajan utjecaj na

 

 

odobren

 

farmakokinetiku atorvastatina, metformina ili amlodipina. Kao rezultat toga, nije potrebna

 

prilagodba doze aliskirena ili ovih istodobno primijenjenih lijekova.

-

Aliskiren može blago smanjiti bioraspoloživost digoksina i verapamila.

-

CYP450 interakcije

 

Aliskiren ne inhibira CYP450 izoenzime (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A). Aliskiren ne inducira CYP3A4. Zbog toga se ne očekuje da aliskiren utječe na sistemsku izloženost lijekovima koji te enzime inhibiraju, induciraju ili semetaboliziraju tim enzimima. Aliskiren se minimalno metabolizira putem enzima citokroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije zbog inhibicije ili indukcije CYP450 izoenzima. Međutim, CYP3A4 inhibitori također često utječu na P-gp. Stoga se može očekivati povećana izloženost aliskirenu tijekom istodobne primjene s CYP3A4 inhibitorima koji također inhibiraju P-gp (vidjeti ostale reference za P-gp u dijelu 4.5).

-

P-gp supstrati ili slabi inhibitori

nije

 

 

Nisu opažene značajne interakcije s atenololom, digoksinom, amlodipinom ili cimetidinom. Kada je

primijenjen s atrovastatinom (80 mg), AUC i Cmax aliskirena (300 mg) u stanju dinamičke ravnoteže se povećao za 50%. U eksperimentalnih se životinja pokazalo da je P-gp glavna odrednica bioraspoloživosti aliskirena. Induktori P-gp-a (Gospina trava, rifampicin) stoga bi mogli smanjiti

Pretklinička ispitivanjaLijekpokazuju da bi aliskiren mogao biti supstrat polipeptidnih transportera

bioraspoloživost aliskirena.

više

 

 

-

Inhibitori polipeptidnih transportera organskih aniona (OATP)

organskih aniona. Stoga postoji potencijal za interakcije između inhibitora OATP-a i aliskirena kada se primjenjuju istodobno (vidjeti interakciju s voćnim sokom).

Informacije o interakcijama amolodipina

Učinci drugih lijekova na amlodipin

Oprez je potreban kod istodobne primjene

-CYP3A4 inhibitori

Istodobna primjena amlodipina sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni protugljivični lijekovi, makrolidi poput eritromicina ili klaritromicina, verapamil ili diltiazem) mogu izazvati značajno povećanje izloženosti amlodipinu. Klinička translacija takvih farmakokinetičkih varijacija može biti izraženija u starijih osoba. Stoga bi moglo biti potrebno kliničko praćenje i prilagodba doze.

-CYP3A4 induktori

Nema dostupnih podataka o učinku induktora CYP3A4 na amlodipin. Istodobna primjena CYP3A4 induktora (npr. rifampicin, Hypericum perforatum) mogla bi imati za posljedicu nižu koncentraciju amlodipina u plazmi. Potreban je oprez prilikom primjene amlodipina zajedno s CYP3A4 induktorima.

-Sok od grejpa

Ne preporučuje se primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa jer bi u nekih bolesnika moglo doći do povećanja bioraspoloživosti, što rezultira pojačanim učincima na snižavanje krvnog tlaka.

-Dantrolen (infuzija)

U životinja su opaženi letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani s hiperkalijemijom nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalijemije preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu blokatora kalcijevih kanala kao što je amlodipin u bolesnika podložnih pojavi maligne hipertermije i u liječenju maligne hipertermije.

-Učinci amlodipina na sniženje krvnog tlaka pojačavajuodobrenučinke drugih antihipertenzivnih lijekova .

-Istodobna primjena višekratnih doza od 10 mg amlodipina s 80 mg simvastatina rezultirala je

povećanjem izloženosti simvastatinu za 77% u usporedbi sa samim simvastatinom. Preporučuje se ograničiti dozu simvastatina na 20 mg dnevno u bolesnika na amlodipinu.Bez interakcijaUčinci amlodipina na druge lijekove

-U kliničkim ispitivanjima interakcija amlodipin nije utjecao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, varfarina ili ciklosporina.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

nije

više

Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Zdravstveni djelatnici koji propisuju Rasilamlo moraju savjetovati žene u reproduktivnoj dobi o mogućem riziku tijekom trudnoće. Prije planirane trudnoće Railamlo se mora unaprijed zamijeniti odgovarajućim alternativnim antihipertenzivnim liječenjem jer žene koje planiraju zatrudnjeti ne

smiju uzimati Rasilamlo.Lijek

Trudnoća

Nema podataka o primjeni aliskirena u trudnica. Aliskiren nije bio teratogen u štakora ili kunića (vidjeti dio 5.3). Drugi lijekovi koji djeluju direktno na RAAS povezane su s ozbiljnim malformacijama fetusa i neonatalnom smrću. Kao i u slučaju bilo kojeg lijeka koji djeluje direktno na RAAS, aliskiren se ne smije primjenjivati tijekom prvog tromjesečja trudnoće te je kontraindiciran tijekom drugog i trećeg tromjesečja (vidjeti dio 4.3).

Sigurnost amlodipina u trudnoći u ljudi nije utvrđena. Ispitivanja reprodukcije u štakora nisu pokazala toksičnost, osim odgode datuma okota i produljnoeg trajanja okota pri dozama 50 puta većim od najviše preporučene doze za ljude (vidjeti dio 5.3). Primjena u trudnoći preporučuje se samo kad ne postoji sigurnija alternativa i kad sama bolest nosi veći rizik za majku i fetus.

Rasilamlo se ne smije primjenjivati tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Rasilamlo je kontraindiciran tijekom drugoga i trećeg tromjesečja (vidjeti dio 4.3).

Ako se tijekom terapije utvrdi trudnoća, Rasilamlo se mora sukladno tome prekinuti čim je prije moguće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se aliskiren i/ili amlodipin u majčino mlijeko. Aliskiren se izlučivao u mlijeko ženki štakora u laktaciji.

Budući da su informacije o izlučivanju aliskirena i amlodipina u majčino mlijeko u ljudi ili životinja nedostatni/ograničeni, ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Dojiljama se stoga ne preporučuje da uzimaju Rasilamlo.

Potrebno je odlučiti o tome treba li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od terapije Rasilamlom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o plodnosti s primjenoml lijeka Rasilamlom.

Reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija prijavljene su u nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka o mogućem učinku amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju sa štakorima nađene su nuspojave na mušku plodnost (vidjeti dio 5.3). Aliskiren nije imao utjecaja na plodnost štakora pri dozi od 250 mg/kg/dan (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Prilikom upravljanja vozilima ili rada na strojevima, mora se imati na umu da se tijekom uzimanja lijeka Rasilamlo povremeno mogu javiti omaglica ili omamljenost.

Amlodipin može malo ili umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Ako bolesnici koji uzimaju amlodipin pate od omaglice, glavobolje, umora ili mučnine, njihova

sposobnost reagiranja mogla bi biti narušena.

nije

odobren

 

4.8 Nuspojave

 

 

Sažetak sigurnosnog profila

više

 

 

 

Sigurnosni profil lijeka Rasilamlo opisan u nastavku temelji se na kliničkim ispitivanjima provedenim s Rasilamlom i poznatim sigurnosnim profilima pojedinačnih komponenti aliskirena i amlodipina.

Informacije o sigurnosti lijeka Rasilamlo u bolesnika u dobi od 75 godina i starijih su ograničeni.

Najčešće nuspojaveLijeklijeka Rasilamlo su hipotenzija i periferni edem. Nuspojave koje su ranije prijavljene s jednom od pojedinačnih komponenti lijeka Rasilamlo (aliskiren i amlodipin), te uključene u tablični popis nuspojava, mogu se pojaviti i s lijekom Rasilamlom.

Tablični popis nuspojava:

Nuspojave su poredane prema učestalosti, pri čemu su najčešće navedene prve, na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Nuspojave opažene s Rasilamlom ili u monoterapiji s jednom ili svakom od dvije komponente uključene su u tablici u nastavku. Za nuspojave opažene s više od jedne komponente fiksne kombinacije doza, najviša učestalost je navedena u tablici u nastavku.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo rijetko

Leukopenijaam, trombocitopenijaam

Poremećaji imunološkog sustava

 

Rijetko

Anafilaktičke reakcijea, reakcije preosjetljivostia

Vrlo rijetko

Alergijske reakcijeam

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo rijetko

Hiperglikemijaam

Psihijatrijski poremećaji

Manje često

 

 

 

Nesanicaam, promjene raspoloženja (uključujući

 

 

 

 

anksioznost)am, depresijaam

 

Rijetko

 

 

 

Konfuzijaam

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

 

 

Somnolencijaam, glavobolja (osobito na početku

 

 

 

 

liječenja)am

 

 

 

Manje često

 

 

 

Tremoram, disgeuzijaam, sinkopaam, hipoestezijaam,

 

 

 

 

parestezijaam

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

Hipertonijaam, periferna neuropatijaam

 

Poremećaji oka

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

 

 

 

Poremećaji vida (uključujući diplopiju)am

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

 

 

 

Tinitusam

 

 

 

Nepoznato

 

 

 

Vrtoglavicaa

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

 

 

Omaglicaa,am, palpitacijea,am, periferni edemc,a,am*

Vrlo rijetko

 

 

 

Infarkt miokardaam, aritmija (uključujući

 

 

 

 

 

bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, i

 

 

 

 

 

fibrilaciju atrija)am

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

 

 

Crvenilo uz osjećaj vrućineam, hipotenzijac,a,am

 

Vrlo rijetko

 

 

 

Vaskulitisam

 

 

Poremećaji dišnog sustava prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

Manje često

 

 

 

Dispnejaa, am, rinitisam, kašalja,am

 

 

 

 

odobren

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

Često

 

 

 

Proljeva, bol u abdomenuam, mučninaa,am

 

Manje često

 

 

 

Povraćanjea,am, dispepsijaam, promjene navike

 

 

 

 

 

pražnjenja crijeva (uključujući proljev i

 

 

 

 

 

konstipaciju)am, suha ustaam

 

 

 

 

nije

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

 

 

am

am

am

 

 

 

Pankreatitis

, gastritis

, hiperplazija gingive

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

Hepatitisa,am, žuticaa,am, povišeni jetreni enzimi

 

 

 

 

(uglavnom upućuju na kolestazu)am

 

Nepoznato

 

više

 

Poremećaji jetrea,**, zatajenje jetrea,***

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Manje često

Lijek

 

 

Teške kožne nuspojave (SCAR) uključujući

 

 

 

 

Stevens Johnsonov sindroma, toksičnu

 

 

 

 

epidermalnu nekrolizu (TEN)a, reakcije oralne

 

 

 

sluznicea, osipa,am, pruritusa,am, urtikarijaa,am,

 

 

 

 

alopecijaam, purpuraam, promjena boje kožeam,

 

 

 

 

hiperhidrozaam, egzantemam

 

 

 

 

 

 

Rijetko

 

 

 

Angioedema, eritema

 

 

Vrlo rijetko

 

 

 

Multiformni eritemam, eksfolijativni dermatitisam,

 

 

 

 

Stevens-Johnsonov sindromam, Quinckeov

 

 

 

 

 

edemam, fotosenzibilnostam

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

Često

 

 

 

Artralgijaa,am, oticanje gležnjevaam

 

Manje često

 

 

 

Mijalgijaam, grčevi u mišićimaam, bol leđimaam

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

 

Manje često

 

 

 

Akutno zatajenje bubregaa, oštećenje bubrežne

 

 

 

 

funkcijea, poremećaj mikcijeam, nokturijaam,

 

 

 

 

 

učestalije mokrenjeam

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često

Impotencijaam, ginekomastijaam

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

Često

Umoram

Manje često

Bol u prsištuam, astenijaam, bolam, malaksalostam

Pretrage

 

Često

Hiperkalijemijaa

Manje često

Povišeni jetreni enzimia, povećanje tjelesne

 

težineam, smanjenje tjelesne težineam

Rijetko

Sniženi hemoglobina, sniženi hematokrita,

 

povišeni kreatinin u krvia

Nepoznato

Hiponatrijemijaa

c Nuspojave opažene s Rasilamlom;

 

a Nuspojave opažene u monoterapiji s aliskirenom;

 

am Nuspojave opažene u monoterapiji s amlodipinom;

* Periferni edem je poznata nuspojava amlodipina ovisna o dozi, koja je također bila prijavljena i s terapijom aliskirenom nakon stavljanja tog lijeka u promet. Najčešćeodobrenprijavljivana nuspojava lijeka

Rasilamlo u kliničkim ispitivanjima bio je periferni edem čija je učestalost pojave bila niža ili jednaka

onoj s odgovarajućim dozama amlodipina, ali viša od one s aliskirenom.

** Izolirani slučajevi poremećaja jetre s kliničkim simptomima i laboratorijski dokaz izraženije

jetrene disfunkcije.

*** Uključujući jedan slučaj ‘fulminantnog zatajenja jetre’ prijavljen nakon stavljanja lijeka u promet, za kojeg se uzročno-posljedična veza s aliskirenom ne može isključiti.

Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama

Aliskirennije

Opis odabranih nuspojava:

Nuspojave ranije prijavljene s nekom od pojedinačnih komponenti mogu se pojaviti s Rasilamlom čak i ako nisu bile opažene u kliničkim ispitivanjima.

Tijekom liječenja aliskirenom javile su se reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i angioedem.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima angioedem i reakcije preosjetljivost javljali su se rijetko

blokatore RAASLijek-a (ACEI-eve ili ARB-ove).

tijekom liječenja aliskirenom uz stope koje se mogu usporediti s liječenjem placebom ili

komparatorima.

više

Slučajevi angioedema ili simptoma koji upućuju na angioedem (oticanje lica, usnica, grla i/ili jezika) su također prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet. Određeni broj tih bolesnika imao je u anamnezi angioedem ili simptome koji upućuju na angioedem, čija je pojava u nekim slučajevima bila povezana s primjenom drugih lijekova za koje je poznato da uzokuju pojavu angioedema, uključujući

Nakon stavljanja lijeka u promet bili su prijavljeni slučajevi angioedema ili angioedemu sličnih reakcija kada se aliskiren istodobno primjenjivao sa ACEI-ima i/ili ARB-ovima.

Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktične reakcije također su prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

U slučaju bilo kakvih znakova koji ukazuju na reakciju preosjetljivosti/angioedem (osobito teškoće pri disanju ili gutanju, osip, svrbež, koprivnjača ili oticanje lica, ekstremiteta, očiju, usnica i/ili jezika, omaglica), bolesnici trebaju prekinuti liječenje i obratiti se liječniku (vidjeti dio 4.4).

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljena je artralgija. U nekim slučajevima pojavila se kao dio reakcije preosjetljivosti.

Nakon stavljanja lijeka u promet u rizičnih bolesnika prijavljena je disfunkcija bubrega i slučajevi akutnog zatajenja bubrega (vidjeti dio 4.4).

Pretrage

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima su klinički značajne promjene standardnih laboratorijskih parametara bile manje često povezane s primjenom aliskirena. U kliničkim ispitivanjima hipertenzivnih bolesnika aliskiren nije imao klinički značajnih učinaka na ukupni kolesterol, HDL- kolesterol (HDL-C), trigliceride natašte, glukozu natašte ili mokraćnu kiselinu.

Hemoglobin i hematokrit: opažena su mala sniženja hemoglobina i hematokrita (srednja vrijednost sniženja od približno 0,05 mmol/l, odnosno 0,16 volumnog postotka).Niti jedan bolesnik nije prekinuo terapiju zbog anemije. Taj se učinak također viđen kod drugih lijekova koji djeluju na RAAS, kao što su ACEI-i i ARB-ovi.

Kalij u serumu: s aliskirenom su uočena povišenja kalija u serumu, a istodobna primjena drugih lijekova koji djeluju na RAAS ili NSAIL-ova može ih dodatno pogoršati. U skladu sa standardnom medicinskom praksom, ako se istodobna primjena lijekova smatra nužnom, savjetuje se periodično određivanje funkcije bubrega, uključujući elektrolite u serumu.

Pedijatrijska populacija

Na temelju ograničene količine podataka o sigurnosti dostupnih iz farmakokinetičkog ispitivanja liječenja aliskirenom u 39 hipertenzivne djece u dobi od 6-17 godina, očekuje se da će učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece biti slična onima viđenim u hipertenzivnih odraslih osoba. Kao što je

slučaj i s drugim blokatorima RAAS-a, glavobolja je česta nuspojava u djece liječene aliskirenom.

Amlodipin

odobren

 

Prijavljeni su iznimni slučajevi ekstrapiramidalnog sindroma.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V.

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

 

 

više

nije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.9 PredoziranjeLijek

Simptomi

Ne postoji iskustvo s predoziranjem lijekom Rasilamlo. Najvjerojatnija manifestacija predoziranja Rasilamlom bila bi hipotenzija povezana s antihipertenzivnim učinkom aliskirena i amlodipina.

Najvjerojatnije manifestacije predoziranja aliskirenom bila bi hipotenzija, koja je povezana s antihipertenzivnim učinkom aliskirena.

Dostupni podaci upućuju na to da jako predoziranje amlodipinom može rezultirati izrazitom perifernom vazodilatacijom te moguće,, refleksnom tahikardijom. Prijavljena je izražena i vjerojatno produljena hipotenzija uključujući šok sa smrtnim ishodom s amlodipinom.

Liječenje

Ako se pojavi simptomatska hipotenzija s Rasilamlo, treba započeti potporno liječenje.

Klinički značajna hipotenzija zbog predoziranja amlodipinom zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta, uz praćenje volumena cirkulirajuće tekućine i mokrenja.

Vazokonstriktor može pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog tlaka, pod uvjetom da nema kontraindikacije za njegovu primjenu. Intravenski kalcijev glukonat može biti od koristi u poništavanju učinaka blokade kalcijevih kanala.

U nekim bi slučajevima ispiranje želuca moglo biti korisno. U zdravih dobrovoljaca primjena aktivnog ugljena u roku do 2 sata nakon primjene 10 mg amlodipina dokazano smanjuje stopu apsorpcije amlodipina.

Budući da se amlodipin u velikoj mjeri veže na proteine, dijaliza vjerojatno ne bi bila od koristi.

U ispitivanju provedenom na bolesnicima u završnom stadiju bubrežne bolesti (ESRD) na hemodijalizi klirens aliskirena dijalizom bio bi nizak (<2% peroralnog klirensa). Dijaliza stoga nije odgovarajuća za liječenje prekomjerne izloženosti aliskirenu.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji djeluju na sustav renin-angiotenzin; inhibitor renina, ATK oznaka: C09XA53

Rasilamlo je kombinacija dva antihipertenzivna lijeka s komplementarnim mehanizmima kontrole

odobren

krvnog tlaka u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom: aliskiren pripada skupini direktnih inhibitora

renina, dok amlodipin pripada skupini antagonista kalcija.

Rasilamlo

nije

 

Primjena kombiniranog liječenja aliskirenom i amlodipinom proizlazi iz djelovanja ta dva lijeka na različite, ali komplementarne sustave koji reguliraju krvni tlak. Blokatori kalcijevih kanala djeluju tako da sprečavaju ulaz kalcija u glatke mišićne stanice u stijenci krvnih žila sprečavajući tako kontrakciju i vazokonstrikciju glatkihvišemišićnih stanica. Inhibitori renina suzbijaju enzimatsku aktivnost renina i tako blokiraju stvaranje angiotenzina II, glavne efektorske molekule renin- angiotenzin-aldosteron sustava (RAAS). Angiotenzin II uzrokuje vazokonstrikciju i reapsorpciju natrija i vode. Tako amlodipin direktno inhibira vazokonstrikciju i smanjuje vaskularnu rezistenciju, dok aliskiren, kontrolirajući stvaranje Ang II, također može inhibirati vazokonstrikciju, ali dodatno mijenja ravnotežuLijekvode i natrija prema razinama potrebnim za normotenzivne uvjete. Kombinirano djelovanje aliskirena i amlodipina na ta dva ključna faktora regulacije krvnog tlaka (vazokonstrikcija i hipertenzivni učinci posredovani RAAS-om) razultiraju djelotvornijim antihipertenzivnim učincima nego viđenim s monoterapijom.

Rasilamlo je ispitivan u većem broju aktivnih i placebom kontroliranih ispitivanja te dugotrajnih ispitivanja koja su uključivala ukupno 5570 hipertenzivnih bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom (dijastolički krvni tlak između 90 mmHg i 109 mmHg).

U hipertenzivnih bolesnika u kojih monoterapije komponentama nisu postigle odgovarajuću kontrolu krvnog tlaka primjena lijeka Rasilamlo jednom dnevno dovela je do klinički značajnih, o dozi ovisnih sniženja oba, sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka.

Kad se daje bolesnicima u kojih ni aliskirenom niti amlodipinom krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran, Rasilamlo nakon tjedan dana liječenja rezultira većim sniženjima krvnog tlaka nego monoterapije komponentama, dok se nakon četiri tjedna terapije postiže gotovo maksimalan učinak.

U ispitivanju 820 randomiziranih bolesnika u kojih liječenje aliskirenom 300 mg nije dovelo do odgovarajućeg odgovora, kombinacijom aliskiren/amlodipin 300 mg/10 mg postignuta je srednja vrijednost sniženja sistoličkog krvnog tlaka od 18,0 mmHg te dijastoličkog od 13,1 mmHg, što su statistički bila značajno veća sniženja od onih s monoterapijom aliskirenom 300 mg. Primjenom kombinirane doze 300 mg/5 mg također je pokazano statistički značajno veće sniženje krvnog tlaka nego monoterapijom aliskirenom 300 mg. U podskupini od 584 bolesnika kombinacijom aliskirena/amlodipina postignuta su dodatna sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka za 7,9/4,8 mmHg dozama od 300/5 mg i 11,7/7,7 mmHg dozama od 300/10 mg, u usporedbi s monoterapijom aliskirenom 300 mg (podskupinu čine bolesnici u kojih nije bilo abnormalnih očitanja, definiranih kao razlike sistoličkoga krvnog tlaka (SBP) ≥10 mmHg u odnosu na početnu ili završnu vrijednost).

U ispitivanju 847 randomiziranih bolesnika u kojih liječenje amlodipinom 10 mg nije dovelo do odgovarajućeg odgovora, kombinacije aliskiren/amlodipin 150 mg/10 mg odnosno 300 mg/10 mg dovele su do sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od 11,0/9,0 mmHg

odnosno 300/10 mg postigle su dodatna sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog

odnosno 14,4/11,0 mmHg, što su statistički bila veća sniženja nego ona postignuta monoterapijom amlodipinom 10 mg. U podskupini od 549 bolesnika, kombinacijeodobrenaliskiren/amlodipin od 150/10 mg

tlaka od 4,0/2,2 mmHg odnosno 7,6/4,7 mmHg, u usporedbi s monoterapijom amlodipinom 10 mg

(podskupinu su činili bolesnici u kojih nije bilo abnormalnih očitanja, definiranih kao razlike SBP ≥10 mmHg u odnosu na početnu ili završnu vrijednost).

U ispitivanju 545 randomiziranih bolesnika s neodgovarajućim odgovorom na amlodipin 5 mg,

primjena kombinacije aliskiren 150 mg/ amlodipin 5 mg rezultirala je većim sniženjem krvnog tlaka nego u onih bolesnika koji su ostali na amlodipinu 5 mg.

paralelnih skupina u kojem je sudjelovalo 1688 randomiziranih bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom, liječenje Rasilamlom u dozama od 150 mg/5 mg do 300 mg/10 mg dovelo je do

U 8-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom,nijeplacebom kontroliranom faktorijelnom ispitivanju

klinički značajnih, o dozi ovisnih, sniženja srednje vrijednosti krvnog tlaka (sistoličkog/dijastoličkog) u rasponu između 20,6 mmHg odnosnoviše14,0 mmHg i 23,9 mmHg odnosno 16,5 mmHg, u usporedbi sa sniženjem od 15,4 mmHg odnosno 10,2 mmHg s aliskirenom 300 mg, 21,0 mmHg odnosno

13,8 mmHg s amlodipinom 10 mg te 6,8 mmHg odnosno 5,4 mmHg s placebom, u populaciji bolesnika s početnom srednjom vrijednošću krvnog tlaka od 157,3 mmHg odnosno 99,7 mmHg. Te su razlike bile statistički značajne naspram placeba i aliskirena u svim dozama. Sniženja krvnog tlaka ostvarena kombinacijomLijeklijekova održana su tijekom čitavog 24-satnog intervala doziranja. U podskupini od 1069 bolesnika primjena lijeka Rasilamlo dovela je do sniženja srednje vrijednosti krvnog tlaka (sistoličkog/dijastoličkog) u rasponu između 20,6 mmHg odnosno 13,6 mmHg i

24,2 mmHg odnosno 17,3 mmHg (podskupinu su činili bolesnici bez abnormalnih očitanja, definiranih kao razlike SBP-a ≥10 mmHg u odnosu na početnu ili završnu vrijednost).

Sigurnost lijeka Rasilamlo ocjenjivana je u ispitivanjima do jedne godine trajanja.

Učinci lijeka Rasilamlo na smrtnost od svih uzroka i kardiovaskularnu smrtnost te na kardiovaskularni pobol i oštećenje ciljanih organa trenutačno nisu poznati.

Rasilamlo je primijenjen na više od 2800 bolesnika u završenim kliničkim ispitivanjima, uključujući 372 bolesnika najmanje jednu godinu ili dulje. Liječenje Rasilamlom u dozama do 300 mg/10 mg imalo je ukupnu incidenciju štetnih događaja sličnu onoj tijekom monoterapije komponentama. Incidencija štetnih događaja nije pokazala nikakvu vezu sa spolom, dobi, indeksom tjelesne mase, rasnom ili etničkom pripadnošću. Nije bilo pojave novih nuspojava, specifičnih za Rasilamlo, osim onih za koje je već poznato da su povezane s monoterapijama pojedinačnim komponentama. U dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 1688 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom do prekida terapije zbog štetnog kliničkoga događaja došlo je u 1,7% bolesnika liječenih Rasilamlom naspram 1,5% bolesnika kojima je davan placebo.

Aliskiren

Aliskiren je peroralno aktivan, nepeptidni, potentni i selektivni direktni inhibitor renina u ljudi.

Inhibiranjem enzima renina aliskiren inhibira RAAS u trenutku aktivacije, blokirajući konverziju angiotenzinogena u angiotenzin I i snižavajući razine angiotenzina I i angiotenzina II. Dok drugi lijekovi koji inhibiraju RAAS (ACE-I i blokatori receptora angiotenzina II (ARB)), uzrokuju kompenzatorni porast aktivnosti renina u plazmi (ARP), liječenje aliskirenom snižava ARP u hipertenzivnih bolesnika za približno 50 do 80%. Slična su sniženja nađena kada je aliskiren kombiniran s drugim antihipertenzivnim lijekovima. Trenutno nisu poznate kliničke implikacije razlika u učinku na APR.

Hipertenzija

U hipertenzivnih bolesnika, primjena aliskirena jedanput dnevno u dozama od 150 mg i 300 mg osigurala je sniženje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka ovisno o dozi, koje je održavano tijekom čitavog 24-satnog doznog intervala (održavajući korist u ranim jutarnjim satima) sa srednjom vrijednošću omjera najviše i najniže vrijednosti za dijastolički odgovor do 98% pri dozi od 300 mg. 85 do 90% maksimalnog učinka sniženja krvnoga tlaka opaženo je nakon 2 tjedna. Učinak sniženja krvnoga tlaka održavan je tijekom dugotrajnog liječenja, a nije ovisio o dobi, spolu, indeksu tjelesne mase ni etničkoj pripadnosti. Aliskiren je ispitivan u 1864 bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih te u 426 bolesnika u dobi od 75 godina ili starijih.

Ispitivanja monoterapije aliskirenom pokazala su učinke snižavanja krvnoga tlaka koji se mogu usporediti s drugim skupinama antihipertenzivnih lijekova, uključujući izabrane ACEI-e i ARB-ove. U usporedbi s diuretikom (hidroklorotiazid - HCTZ), aliskiren je u dozi od 300 mg snizio

sistolički/dijastolički krvni tlak za 17,0/12,3 mmHg, u usporedbi s 14,4/10,5 mmHg za HCTZ u dozi

od 25 mg nakon 12 tjedana liječenja.

nije

odobren

 

 

 

Dostupna su klinička ispitivanja kombinirane terapije aliskirena dodanog diuretiku hidroklorotiazidu i

blokatoru kalcijevih kanala atenololu. Te su se kombinacije dobro podnosile. Aliskiren je izazvao dodatni učinak na snižavanje krvnogavišetlaka, kada je dodan hidroklorotiazidu.

Djelotvornost i sigurnost terapije temeljene na aliskirenu uspoređivana je s terapijom temeljenoj na ramiprilu u 9-mjesečnom ispitivanju neinferiornosti u kojem je sudjelovao 901 stariji bolesnik

(≥65 godina) s esencijalnom sistoličkom hipertenzijom. Aliskiren 150 mg ili 300 mg na dan ili ramipril 5 mg iliLijek10 mg na dan primjenjivani su 36 tjedana s mogućom dodatnom terapijom hidroklortiazidom (12,5 mg ili 25 mg) u 12. tjednu i amlodipinom (5 mg ili 10 mg) u 22. tjednu. Tijekom razdoblja od 12 tjedana monoterapija aliskirenom snizila je sistolički/dijastolički krvni tlak za 14,0/5,1 mmHg, u usporedbi s 11,6/3,6 mmHg za ramipril, što dosljedno ukazuje da aliskiren nije inferioran ramiprilu u izabranim dozama te da su razlike u sistoličkom i dijastoličkom krvnom tlaku bile statistički značajne. Podnošljivost je bila usporediva u obje liječene skupine, no kašalj je bio češće prijavljivan tijekom liječenja ramiprilom nego tijekom liječenja aliskirenom (14,2% naspram 4,4%), dok je proljev bio češći tijekom liječenja aliskirenom nego tijekom liječenja ramiprilom (6,6% naspram 5,0%).

U 8-tjednom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 754 hipertenzivnih starijih (≥65 godina) i vrlo starijih bolesnika (30% ≥75 godina) aliskiren u dozama od 75 mg, 150 mg i 300 mg dovodio je do statistički značajnog superiornog sniženja krvnog tlaka (sistoličkog i dijastoličkog) u usporedbi s placebom. Nije otkriven nikakav dodatni učinak 300 mg aliskirena u usporedbi sa 150 mg aliskirena na snižavanje krvnog tlaka. Sve tri doze dobro su se podnosile među starim i među vrlo starim bolesnicima.

U bolesnika liječenih u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza hipotenzije nakon prve doze niti je zamijećen učinak na brzinu pulsa. Prekomjerna hipotenzija je manje često (0,1%) viđena u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom liječenih samo aliskirenom. Hipotenzija je također bila manje česta (<1%) tijekom kombinirane terapije s drugim antihipertenzivnim lijekovima. Prestankom liječenja krvni se tlak tijekom razdoblja od nekoliko tjedana postupno vraćao prema početnim razinama, pri čemu nije bilo dokaza o postojanju povratnog učinka na krvni tlak ili ARP.

U 36-tjednom ispitivanju u koje je bilo uključeno 820 bolesnika s ishemijskom disfunkcijom lijevog ventrikula nisu otkrivene nikakve promjene u ventrikularnom remodeliranju prema volumenu lijevog ventrikula na kraju sistole s aliskirenom u usporedbi s placebom dodanom osnovnoj terapiji.

Kombinirane stope kardiovaskularne smrti, hospitalizacije zbog zatajenja srca, ponovljenog srčanog udara, moždanog udara i oživljavanja nakon iznenadne smrti bile su slične i u skupini na aliskirenu i u placebo skupini. Međutim, u bolesnika koji su primali aliskiren stopa hiperkalijemije, hipotenzije i disfunkcije bubrega bila je značajno viša u usporedbi s placebo skupinom.

placebom kontroliranom randomiziranom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 8606 bolesnika sa

Aliskiren je ocjenjivan s obzirom na kardiovaskularnu i/ili bubrežnuodobrenkorist u dvostruko slijepom

šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega (koja se dokazuje proteinurijom i/ili GFR-om

<60 ml/min/1,73 m2) sa ili bez kardiovaskularne bolesti. U većine bolesnika arterijski krvni tlak bio je dobro kontroliran na početku. Primarni ishod bio je kompozit kardiovaskularnih i bubrežnih komplikacija.

U ovom ispitivanju aliskiren 300 mg bio je uspoređivan s placebom kad su aliskiren odnosno placebo

dodani standardnoj terapiji koja je uključivala ili neki inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima ili blokator receptora angiotenzina. Ispitivanje je bilonijeprijevremeno prekinuto jer nije bilo vjerojatno da

će ispitanici imati koristi od aliskirena. Završni rezultati ispitivanja pokazali su omjer hazarda za

primarni ishod od 1,097 u korist placeba (95,4% interval pouzdanosti: 0,987, 1,218, 2-strani

p=0,0787). Osim toga, s aliskirenom je u usporedbi s placebom opažena povećana incidencija štetnih događaja (38,2% naspram 30,3%). Osobito je opažena povećana incidencija ishoda disfunkcije bubrega (14,5% naspram 12,4%),višehiperkalijemije (39,1% naspram 29,0%), događaja povezanih s

hipotenzijom (19,9% naspram 16,3%) i utvrđenog moždanog udara (3,4% naspram 2,7%). Povećana incidencija moždanog udara bila je veća u bolesnika s insuficijencijom bubrega.

Aliskiren 150 mg (povećan na 300 mg ako se podnosi) dodan konvencionalnoj terapiji, bio je ocijenjen u dvostrukoLijekslijepom, placebo kontroliranom randomiziranom ispitivanju provedenom na 1639 bolesnika sa smanjenom ejekcijskom frakcijom koji su bili hospitalizirani zbog epizode akutnog zatajenja srca (NYHA klasa III–IV), a koji su na početku bili hemodinamički stabilni. Primarni ishod bio je kardiovaskularna smrt ili ponovna hospitalizacija zbog zatajenja srca u roku od 6 mjeseci; sekundarni ishodi bili su procijenjeni u roku od 12 mjeseci.

Ispitivanje nije pokazalo korist aliskirena kad se primjenjuje uz standardnu terapiju kod akutnog zatajenja srca, a pokazalo je povećani rizik od kardiovaskularnih događaja u pacijenata sa šećernom bolesti. Rezultati ispitivanja ukazali su na neznatan učinak aliskirena uz omjer hazarda od 0,92 (95% interval pouzdanosti: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren naspram placeba). Različiti terapijski učinci aliskirena zabilježeni su za ukupnu smrtnost u roku od 12 mjeseci ovisno o statusu šećerne bolesti. U podskupini bolesnika sa šećernom bolesti omjer hazarda bio je 1,64 u korist placeba (95% interval pouzdanosti: 1,15-2,33), dok je omjer hazarda u podskupini bolesnika bez šećerne bolesti bio 0,69 u korist aliskirena (95% interval pouzdanosti: 0,50-0,94); p-vrijednost za interakciju = 0,0003.

Povećana incidencija hiperkalijemije (20,9% naspram 17,5%), oštećenje/zatajenje bubrega (16,6% naspram 12,1%) i hipotenzija (17,1% naspram 12,6%) uočeni su u skupini koja je primala aliskiren u odnosu na onu koja je primala placebo i bili su veći u bolesnika sa šećernom bolesti.

Trenutno nisu poznati učinci aliskirena na smrtnost i kardiovaskularni pobol.

Podaci o dugotrajnoj djelotvornosti aliskirena u bolesnika sa zatajenjem srca trenutačno nisu dostupni.

Srčana elektrofiziologija

U randomiziranom, dvostrukoslijepom, placebom i aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju, u kojem je korištena standardna i Holter elektrokardiografija, nije prijavljen učinak na QT-interval.

Amlodipin

Amlodipinska komponenta lijeka Rasilamlo inhibira transmembranski ulaz kalcijevih iona u srčani mišić i glatki mišić krvnih žila. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na direktnom relaksirajućem učinku na glatki mišić krvnih žila što uzrokuje smanjenje periferne rezistencije u krvnim žilama i krvnog tlaka. Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin veže na oba, dihidropiridinska i ne-dihidropiridinska vezna mjesta.

Kontraktilni procesi srčanog mišića i glatkog mišića krvnih žila ovise o kretanju izvanstaničnih kalcijevih iona u ove stanice kroz specifične ionske kanale.

Nakon primjene terapijskih doza bolesnicima s hipertenzijom,odobrenamlodipin dovodi do vazodilatacije što rezultira sniženjem krvnog tlaka u ležećem i stojećem položaju. Ova sniženja krvnog tlaka nisu praćena značajnom promjenom srčane frekvencije ili razina katekolamina u plazmi kod kroničnog predoziranja.

Koncentracije u plazmi su u korelaciji s učinkom u mladih i u starih bolesnika.

U hipertenzivnih bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, terapijske doze amlodipina rezultiraju smanjenjem bubrežne vaskularne rezistencije i nijepovećanjem brzine glomerularne filtracije te učinkovitim protokom plazme kroz bubrege, bez promjene u filtracijskom udjelu ili proteinurije.

Kao i kod drugih blokatora kalcijevih kanala, hemodinamska mjerenja srčane funkcije u mirovanju i tijekom opterećenja (ili tempiranog hoda) u bolesnika s normalnom funkcijom ventrikula liječenih amlodipinom pokazala su općenitovišemali porast srčanog indeksa bez značajnog utjecaja na dP/dt ili na krajnji dijastolički tlak lijevog ventrikula ili volumen lijevog ventrikula. U hemodinamskim ispitivanjima, amlodipin nije bio povezan s negativnim inotropnim učinkom kada se primjenjivao u rasponu terapijskih doza intaktnim životinjama i ljudima, čak i kada se primjenjivao istodobno s beta- blokatorima u ljudi.

Amlodipin ne mijenjaLijekfunkciju sinoatrijskog čvora ili atrioventrikularno provođenje u intaktnih životinja ili ljudi. U kliničkim ispitivanjima u kojima je amlodipin primjenjivan u kombinaciji s beta- blokatorima bolesnicima ili s hipertenzijom ili anginom pektoris, nisu opažene nuspojave vezane uz elektrokardiografske parametre.

Amlodipin je pokazao korisne kliničke učinke u bolesnika s kroničnom stabilnom anginom pektoris, vazospastičnom anginom i angiografski dokumentiranom bolešću koronarnih arterija.

Primjena u bolesnika sa zatajenjem srca

Potreban je oprez prilikom primjene blokatora kalcijevih kanala, uključujući amlodipin, u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, budući da ti lijekovi mogu povećati rizik budućih kardiovaskularnih događaja i smrtnosti.

Primjena u bolesnika s hipertenzijom

Randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje pobola smrtnosti pod nazivom Antihipertenzivno ispitivanje i liječenje snižavanja lipida a u cilju sprečavanja srčanog udara (ALLHAT) provedeno je da bi se usporedile novije terapije: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijevih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE-inhibitor ) kao terapije prve linije s terapijom tiazidnim diuretikom, klortalidonom 12,5-25 mg/dan u blagoj do umjerenoj hipertenziji.

Randomizirano je ukupno 33 357 hipertenzivnih bolesnika u dobi od 55 godina ili starijih praćenih u prosjeku 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (>6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje) ili dokumentaciju o drugoj aterosklerotskoj kardiovaskularnoj bolesti (ukupno 51,5%), šećernu bolest tip 2 (36,1%), lipoprotein visoke gustoće - kolesterol <35 mg/dl ili <0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofiju lijevog ventrikula dijagnosticiranu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), aktivni status pušača (21,9%).

Primarni ishod bio je kompozit koronarne bolesti srca sa smrtnim ishodom ili infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu između terapije temeljene na amlodipinu i terapije temeljene na klortalidonu: omjer rizika (OR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65.

Među sekundarnim ishodima incidencija zatajenja srca (komponenta kompozita kombiniranog kardiovaskularnog ishoda) bila je značajno viša u skupini na amlodipinu u usporedbi sa skupinom na klortalidonu (10,2% naspram 7,7%, OR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Međutim, kad je riječ o

smrtnosti od svih uzroka, između terapije temeljene na amlodipinu i terapije temeljene na klortalidonu

nije bilo značajne razlike OR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Pedijatrijska populacija

odobren

 

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Rasilamlo u svim podskupinama pedijatrijske populacije s esencijalnom hipertenzijom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Aliskiren

nije

Apsorpcija

 

Nakon peroralne apsorpcije, vršne koncentracije aliskirena u plazmi se postižu nakon 1-3 sata.

Apsolutna bioraspoloživost aliskirena je približno 2-3%. Obroci s visokim sadržajem masti smanjuju Cmax za 85% i AUC za 70%. U stanju dinamičke ravnoteže u hipertenzivnih bolesnika obroci s niskim sadžajem masti smanjuju Cmax za 76% i AUC 0-tau za 67%. Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 5-7 dana nakon primjene jednom dnevno, a razine u stanju dinamičke ravnoteže su približno 2 puta veće nego s početnom dozom.

Prijenosniciviše

U pretkliničkimLijekispitivanjima otkriveno je da je MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) glavni efluksni sustav uključen u intestinalnu apsorpciju i izlučivanje aliskirena putem žuči.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je približno 135 litara, što pokazuje da se aliskiren u velikoj mjeri distribuira u ekstravaskularni prostor. Aliskiren se umjereno veže na proteine plazme (47-51%) i vezanje ne ovisi o koncentraciji.

Biotransformacija i eliminacija

Srednja vrijednost poluvijeka je oko 40 sati (raspon 34-41 sat). Aliskiren se uglavnom eliminira kao nepromijenjeni lijek u stolici (78%). Metabolizira se približno 1,4% ukupne peroralne doze. Enzim odgovoran za taj metabolizam je CYP3A4. Nakon peroralne primjene približno 0,6% doze nađe se u mokraći. Nakon intravenske primjene srednja vrijednost klirensa iz plazme je približno 9 l/h.

Linearnost

Izloženost aliskirenu povećala se više nego razmjerno povećanju doze. Nakon primjene jednokratne doze u rasponu doza od 75 do 600 mg, 2 puta povećanje doze rezultira ~2,3-, odnosno 2,6 puta povećanjem AUC-a, odnosno Cmax-a. U stanju dinamičke ravnoteže nelinearnost može biti izraženija. Nisu utvrđeni mehanizmi koji su odgovorni za odstupanje od linearnosti. Mogući mehanizam je zasićenje transportera na mjestu apsorpcije ili na hepatobilijarnom putu klirensa.

Pedijatrijska populacija

U farmakokinetičkom ispitivanju liječenja aliskirenom u 39 pedijatrijskih hipertenzivnih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina koji su dobivali dnevne doze od 2 mg/kg ili 6 mg/kg aliskirena primijenjenog u obliku granula (3,125 mg/tableta), farmakokinetički parametri bili su slični onima u odraslih osoba. Rezultati ovog ispitivanja nisu upućivali na to da dob, tjelesna težina ili spol imaju bilo kakav značajan učinak na sistemsku izloženost aliskirenu (vidjeti dio 4.2).

Rezultati iz in vitro ispitivanja MDR1 u ljudskom tkivu ukazali su na obrazac sazrijevanja MDR1 (P- gp) prijenosnika ovisan o dobi i tkivu. Uočena je velika varijabilnost između pojedinaca u razinama ekspresije mRNK (do 600 puta). Ekspresija mRNK za MDR1 u jetri bila je statistički značajno niža u uzorcima od fetusa, novorođenčadi i dojenčadi do 23 mjeseca.

Dob u kojoj sazrijeva sustav prijenosa ne može se utvrditi. Postoji potencijal za prekomjernu izloženost aliskirenu u djece s nezrelim MDR1 (P-gp) sustavom (vidjeti “Prijenosnici” iznad u tekstu i dijelove 4.2, 4.4 i 5.3).

Amlodipin

odobren

 

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene terapijskih doza samo amlodipina, vršne koncentracije amlodipina u plazmi postižu se 6-12 sati. Apsolutna bioraspoloživost je procijenjena na između 64% i 80%. Unos hrane ne utječe na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Volumen distribucije je približno 21 l/kg. In vitro ispitivanja s amlodipinom pokazala su da se otprilike

97,5% cirkulirajućeg amlodipina veže na proteine plazme.

Biotransformacija i eliminacija

nije

 

Amlodipin se u velikoj mjeri (približno 90%) metabolizira u jetri do inaktivnih metabolita, pri čemu se 10% nepromijenjenog lijeka i 60% metabolita izlučuje mokraćom.

Eliminacija amlodipina iz plazmevišeje bifazna poluvijekom eliminacije od približno 30 do 50 sati. U

stanju dinamičke ravnoteže razine u plazmi postižu se nakon kontinuirane primjene tijekom 7-8 dana.

Linearnost

Amlodipin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza od 5 mg i 10 mg.

Aliskiren/amlodipinLijek

Nakon peroralne primjene lijeka Rasilamlo medijan vremena do vršne koncentracije u plazmi je unutar 3 sata s aliskirenom odnosno 8 sati s amlodipinom. Stopa i opseg apsorpcije lijeka Rasilamlo natašte slični su onima aliskirena i amlodipina primijenjenih kao zasebne monoterapije. Ispitivanje bioekvivalencije u uvjetima laganog obroka nije provedeno za Rasilamlo.

Rezultati ispitivanja učinka hrane uz uzimanje standardnoga punomasnog obroka s tabletom s fiksnom kombinacijom doza od 300 mg/10 mg, pokazali su da hrana smanjuje stopu i opseg apsorpcije aliskirena u tableti s fiksnom kombinacijom sa sličnom magnitudom učinka kao i u monoterapiji aliskirenom. Dosljedno formulaciji monoterapije, hrana nije imala učinak na farmakokinetiku amlodipina u tableti s fiksnom kombinacijom.

Karakteristike u bolesnika

Aliskiren

Aliskiren je učinkovita antihipertenzivna terapija koja se uzima jedanput na dan u odraslih bolesnika, bez obzira na spol, dob, indeks tjelesne mase i etničku pripadnost.

AUC je 50% viši u starijih (>65 godina) nego u mladih ispitanika. Spol, tjelesna težina i etnička pripadnost nemaju klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku aliskirena.

Farmakokinetika aliskirena ispitivana je u bolesnika s različitim stupnjevima insuficijencije bubrega. Relativni AUC i Cmax aliskirena u ispitanika s oštećenjem bubrega bili su u rasponu između 0,8 do 2 puta veći od razina u zdravih ispitanika nakon primjene jednokratne doze u stanju dinamičke ravnoteže. Ove opažene promjene nisu bile u korelaciji s težinom oštećenja bubrega. U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrega nije potrebna prilagodba početne doze aliskirena (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Aliskiren se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (brzina glomerularne filtracije (GFR) <30 ml/min/1,73 m2).

Farmakokinteika aliskirena bila je ocjenjivana u bolesnika na hemodijalizi u završnom stadiju bubrežne bolesti. Peroralna primjena jednokratne doze aliskirena od 300 mg bila je povezana s vrlo malim promjenama u farmakokinetici aliskirena (promjena Cmax–a za manje od 1,2 puta, povećanje AUC-a do najviše 1,6 puta) u usporedbi s usporedivim zdravim ispitanicima. Vrijeme hemodijalize nije značajno izmijenilo farmakokinetiku aliskirena u bolesnika s ESRD-om. Ako se primjena aliskirena u bolesnika s ESRD-om na hemodijalizi smatra nužno potrebnom, u takvih bolesnika prilagodba doze stoga nije opravdana. Međutim, primjena aliskirena ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).

Na farmakokinetiku aliskirena nije značajno utjecala blaga doodobrenteška bolest jetre bolesnika. Sukladno

tome, nije potrebna prilagodba početne doze aliskirena u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije.

Amlodipin

Vrijeme do postizanja vršnih koncentracija amlodipina u plazmi slična je u starijih i mlađih bolesnika.

Klirens amlodipina obično je smanjen uz posljedična povećanja AUC-a i poluvijeka eliminacije u

starijih bolesnika. Povišenja AUC-a i poluvijeka eliminacije u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca bila su očekivana za bolesnike te dobne skupinenijeu ovom ispitivanju (vidjeti dio 4.4).

Ispitivanje populacijske farmakokinetike provedeno je u 74 hipertenzivne djece u dobi od 1-17 godina

muških te 16,4 odnosno 21,3 l/h u ženskih ispitanika. Uočena je velika varijabilnost u izloženosti između pojedinaca. Podaci prijavljeni u djece mlađe od 6 godina su ograničeni.

(s 34 bolesnika u dobi 6-12 godina, a 28 bolesnika u dobi 13-17 godina) koji su primali amlodipin u dozama od 1,25 mg do 20 mg bilo jednom ili dvaput dnevno. U djece u dobi 6-12 godina i adolescenata u dobi 13-17 godinavišetipičan peroralni klirens (CL/F) bio je 22,5 odnosno 27,4 l/h u

Oštećenje bubrežne funkcije ne utječe u značajnoj mjeri na farmakokinetiku amlodipina.

Dostupni su vrloLijekograničeni klinički podaci o primjeni amlodipina u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Bolesnici s insuficijencijom jetre imaju smanjeni klirens amlodipina s posljedičnim

povećanjem AUC-a za približno 40-60%. Stoga je nužan oprez u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Aliskiren

Karcinogeni potencijal je određivan u 2-godišnjem ispitivanju na štakorima i 6-mjesečnom ispitivanju na transgeničnim miševima. Karcinogeni potencijal nije otkriven. Jedan adenom kolona i jedan adenokarcinom cekuma, koji su zabilježeni u štakora pri dozi od 1500 mg/kg/dan, nisu bili statistički značajni. Iako aliskiren ima poznat iritacijski potencijal, smatra se da sigurnosne granice, koje su tijekom ispitivanja na zdravim dobrovoljcima dobivene u ljudi pri dozi od 300 mg, odgovaraju 9-11 puta većoj dozi na temelju koncentracija u stolici, ili 6 puta većoj dozi na temelju koncentracija u sluznici, u usporedbi s 250 mg/kg/dan u ispitivanju karcinogenosti u štakora.

U in vitro i in vivo ispitivanjima mutagenosti aliskiren nije imao bilo kakav mutageni potencijal.

Testovi su uključivali in vitro određivanja na stanicama bakterija i sisavaca, te in vivo ispitivanja na štakorima.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti s aliskirenom nisu otkrila dokaz embriofetalne toksičnosti ili teratogenosti pri dozama do 600 mg/kg/dan u štakora, ili 100 mg/kg/dan u kunića. Na plodnost, prenatalni razvoj i postnatalni razvoj nije bilo utjecaja u štakora pri dozama do 250 mg/kg/dan. Doze u štakora i kunića predstavljale su sistemsku izloženost koja je bila od 1 do 4, odnosno 5 puta viša od najviše preporučene doze za ljude (300 mg).

Ispitivanja sigurnosne farmakologije nisu otkrila bilo kakve nuspojave na centralnu nervnu, respiratornu ili kardiovaskularnu funkciju. Nalazi dobiveni tijekom ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u životinja bili su u skladu s već poznatim lokalnim iritacijskim potencijalom ili s očekivanim farmakološkim učincima aliskirena.

Ispitivanja na mladim životinjama

Ispitivanje toksičnosti ponovljenih doza provedeno je u mladih štakora 8 dana nakon okota tijekom

4 tjedna uz doze aliskirena od 30, 100 ili 300 mg/kg/dan. Visoki akutni mortalitet (u roku od nekoliko sati) i teški morbiditet uočeni su uz doze od 100 i 300 mg/kg/dan (2,3 i 6,8 puta više od najviše

preporučene doze za ljude (eng. maximum recommended human dose, MRHD) na temelju mg/m2

za

odobren

 

odraslog bolesnika od 60 kg) pri čemu uzrok smrti nije bio utvrđen, a smrt se javila bez znakova ili prodromalnih simptoma. Omjer smrtonosne doze od 100 mg/kg/dan i razine bez uočenih štetnih učinaka (NOAEL) od 30 mg/kg/dan neočekivano je nizak.

Još jedno ispitivanje toksičnosti ponovljenih doza provedeno je u mladih štakora14 dana nakon okota tijekom 8 tjedana s dozom aliskirena od 30, 100 ili 300 mg/kg/dan. Odgođeni mortalitet uočen je uz 300 mg/kg/dan (8,5 puta više od MRHD-a na temelju mg/m2 za odraslog bolesnika od 60 kg) pri

čemu nije bio utvrđen uzrok smrti.

Izloženost aliskirenu u plazmi (AUC) u štakora u dobi od 8 dana bila je skoro 4 puta veća od

Kod preživjelih mladih štakora, nisu bili uočeninijeučinci na ponašanje ili sposobnost reprodukcije.

izloženosti u štakora u dobi od 14 dana uz 100 mg/kg/dan. Izloženost aliskirenu u plazmi u štakora u dobi od 14 dana bila je od 85 do 387 puta veća nego u odraslih štakora starih 64 dana.

nakon okota. Nije uočen mortalitet ili značajna toksičnost. Izloženost u plazmi bila je otprilike

Ispitivanje s jednom dozom provedenovišeje u mladih štakora u dobi od 14, 21, 24, 28, 31 ili 36 dana

100 puta veća u štakora starih 14 dana te 3 puta veća u štakora starih 21 dan u usporedbi s odraslim

štakorima.

Ispitivanje mehanizmaLijekprovedeno je da bi se istražio odnos između dobi, izloženosti aliskirenu te sazrijevanja ekspresije MDR1 i OATP2 u štakora. Rezultati su pokazali da su promjene izloženosti aliskirenu tijekom rezvoja u korelaciji s ontogenezom sazrijevanja prijenosnika u jejunumu, jetri, bubrezima i mozgu.

Farmakokinetika aliskirena ocjenjivana je u štakora starih od 8 do 28 dana nakon intravenske primjene aliskirena od 3 mg/kg. Klirens aliskirena povećavao se ovisno o dobi. Klirens u štakora starih 8 ili 14 dana bio je sličan, ali u toj dobi klirens je bio samo oko 23% klirensa u štakora starih 21 dan te 16% klirensa u štakora starih 28 dana.

Ova ispitivanja upućuju na to da su prekomjerna izloženost aliskirenu (>400 puta viša u 8 dana starih štakora u usporedbi s odraslim štakorima) i visoka akutna toksičnost u mladih štakora uzrokovani nezrelim MDR1, što ukazuje na to da u pedijatrijskih bolesnika s nezrelim MDR1, postoji potencijal za prekomjernu izloženost aliskirenu (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Amlodipin

Podaci o sigurnosti amlodipina dobro su utvrđeni, klinički i neklinički.

Reproduktivna toksikologija

Ispitivanja na reprodukciju štakora i miševa pokazala su odgodu datumaokota, produljeno trajanje okota i smanjeno preživljavanje mladunčadi pri dozama koje su otprilike 50 puta veće od najviše preporučene doze za ljude izražene u mg/kg.

Poremećaj plodnosti

Nije bilo učinka na plodnost štakora liječeni amlodipinom (mužjaci 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) pri dozama od 10 mg/kg/dan (8 puta više* od najviše preporučene doze za ljude od 10 mg izražene u mg/m2). U drugom ispitivanju sa štakorima u kojem su mužjaci 30 dana bili liječeni amlodipin bezilatom u dozi usporedivoj s dozom za ljude izraženoj u mg/kg, nađeni su sniženi folikulostimulirajući hormon i testosteron u plazmi, kao i smanjena gustoća sperme i smanjeni broj zrelih spermija i Sertolijevih stanica.

Karcinogeneza, mutageneza

Štakori i miševi koji su dvije godine liječeni amlodipiomn u ishrani pri koncentracijama koje su prema izračunu osiguravale razine dnevnih doza od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu pokazali dokaz karcinogenosti. Najviša doza (za miševe slična, a za štakore dvostruka* od najviše preporučene kliničke doze od 10 mg izraženoj u mg/m2) bila je blizu najviše podnošljive doze za miševe, ali ne i za štakore.

Ispitivanja mutagenosti nisu otkrila nikakeo učinke povezane s lijekom na razini gena ili na razini kromosoma.

*Na temelju tjelesne težine bolesnika od 50 kg

 

odobren

Rasilamlo

 

 

 

 

 

 

Pretklinička ispitivanja sigurnosti pokazala su da se kombinacija aliskirena i amlodipina dobro

 

 

 

nije

 

podnosila u štakora. Nalazi 2-tjednoga i 13-tjednoga ispitivanja toksičnosti peroralne primjene lijeka

u štakora bili su dosljedni onima s aliskirenom i amlodipinom kad su obje djelatne tvari bile

primjenjivane zasebno. Nije bilo novih toksičnosti ili pogoršanja težine toksičnosti koja bi bila

 

 

više

 

 

povezana s ijednom od komponenti.

 

 

6.

FARMACEUTSKI PODACI

 

 

 

Lijek

 

 

 

6.1

Popis pomoćnih tvari

 

 

 

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična krospovidon

povidon magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Ovojnica hipromeloza makrogol talk

željezov oksid, žuti (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

PVC/PCTFE – Al blisteri: 18 mjeseci

PA/Al/PVC – Al blisteri: 18 mjeseci

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

 

odobren

PVC/poliklorotrifloroetilen (PCTFE) - Al kalendarski blisteri:

Pojedinačno pakiranje sadrži 14, 28, 56, 98 tableta

 

Višestruka pakiranja sadrže 280 tableta (20 pakiranja od 14)

PVC/poliklorotrifloroetilen (PCTFE) - Al blisteri:

Pojedinačno pakiranje sadrži 30, 90 tableta

Pakiranje s jediničnim dozama (perforirani blister djeljiv na jedinične doze) sadrži 56x1 tabletu Višestruka pakiranja s jediničnim dozama (perforirani blister djeljiv na jedinične doze) sadrže

98x1 tabletu (2 pakiranja od 49x1)

PA/Al/PVC – Al kalendarski blisteri:

Pojedinačno pakiranje sadrži 14, 28, 56 tableta

Višestruka pakiranja sadrže 98 tableta (2 pakiranja od 49) i 280 tableta (20 pakiranja od 14)

 

nije

 

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja ili jačina.

 

više

 

 

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

 

 

 

 

propisima .

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Lijek

 

 

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/686/043-056

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 14. travnja 2011.

Datum posljednje obnove:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

 

 

nije

odobren

 

više

 

Lijek

 

 

 

 

 

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept