Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rasilez HCT (aliskiren / hydrochlorothiazide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - C09XA52

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaRasilez HCT
ATK šifraC09XA52
Tvaraliskiren / hydrochlorothiazide
ProizvođačNovartis Europharm Limited

1.NAZIV LIJEKA

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmom obložene tablete

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 150 mg aliskirena (u obliku aliskirenhemifumarata) i 12,5 mg hidroklorotiazida.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Svaka tableta sadrži 25 mg laktoze (u obliku hidrata) i 24,5 mg pšeničnog škroba.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 150 mg aliskirena (u obliku aliskirenhemifumarata) i 25 mg hidroklorotiazida.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Svaka tableta sadrži 50 mg laktoze (u obliku hidrata) i 49 mg pšeničnog škroba.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 300 mg aliskirena (u obliku aliskirenhemifumarata) i 12,5 mg hidroklorotiazida.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Svaka tableta sadrži 25 mg laktoze (u obliku hidrata) i 24,5 mg pšeničnog škroba.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 300 mg aliskirena (u obliku aliskirenhemifumarata) i 25 mg hidroklorotiazida.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Svaka tableta sadrži 50 mg laktoze (u obliku hidrata) i 49 mg pšeničnog škroba.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Bijela, bikonveksna, ovalna filmom obložena tableta, s utisnutom oznakom „LCI“ na jednoj i „NVR“ na drugoj strani.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmom obložene tablete

Blijedo žuta, bikonveksna, ovalna filmom obložena tableta, s utisnutom oznakom „CLL“ na jednoj i

„NVR“ na drugoj strani.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Ljubičasto-bijela, bikonveksna, ovalna filmom obložena tableta, s utisnutom oznakom „CVI“ na jednoj i „NVR“ na drugoj strani.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmom obložene tablete

Svijetložuta, bikonveksna, ovalna filmom obložena tableta, s utisnutom oznakom „CVV“ na jednoj i

„NVR“ na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje esencijalne hipertenzije u odraslih.

Rasilez HCT je indiciran u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran primjenom samo aliskirena ili samo hidroklorotiazida.

Rasilez HCT je indiciran kao zamjenska terapija u bolesnika odgovarajuće kontroliranih istodobnom primjenom aliskirena i hidroklorotiazida u istim dozama kao u kombinaciji.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza Rasilez HCT-a je jedna tableta na dan.

Antihipertenzivni učinak se uglavnom očituje unutar 1 tjedna, a maksimalni učinak se općenito vidi unutar 4 tjedna.

Doziranje u bolesnika neodgovarajuće kontroliranih monoterapijom aliskirenom ili hidroklorotiazidom

Prije prelaska na fiksnu kombinaciju može se preporučiti individualno titriranje doze svake komponente. Kada je klinički primjereno, može se razmotriti direktni prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju.

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg se može primijeniti u bolesnika u kojih krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran primjenom samo 150 mg aliskirena ili samo 12,5 mg hidroklorotiazida.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg se može primijeniti u bolesnika u kojih krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran primjenom samo 150 mg aliskirena ili samo 25 mg hidroklorotiazida ili s Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg se može primijeniti u bolesnika u kojih krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran primjenom samo 300 mg aliskirena ili samo 12,5 mg hidroklorotiazida ili s Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg.

Rasilez HCT 300 mg /25 mg se može primijeniti u bolesnika u kojih krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran primjenom samo 300 mg aliskirena ili samo 25 mg hidroklorotiazida ili s Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg ili Rasilez HCT 150 mg/25 mg.

Ako nakon 2-4 tjedna terapije krvni tlak i dalje nije kontroliran, doza se može titrirati do najviše

300 mg/25 mg Rasilez HCT-a dnevno. Doziranje treba prilagoditi svakom pojedinom bolesniku u skladu s bolesnikovim kliničkim odgovorom.

Doziranje pri zamjenskoj terapiji

Bolesnici koji primaju aliskiren i hidroklorotiazid kao odvojene tablete mogu se radi jednostavnosti prebaciti na fiksnu kombiniranu tabletu Rasilez HCT-a koja sadrži iste lijekove u istim dozama.

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne funkcije

Zbog hidroklorotiazidne komponente, Rasilez HCT je kontraindiciran za primjenu u bolesnika s anurijom i u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (brzina glomerularne filtracije (GFR) <30 ml/min/1,73 m2). U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije nije potrebna prilagodba početne doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Rasilez HCT je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije, a oprez je potreban i prilikom njegove primjene u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije ili progresivnom jetrenom bolešću. U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba početne doze (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Starije osobe (više od 65 godina)

Preporučena početna doza aliskirena u ovoj skupini bolesnika je 150 mg. S povećanjem doze na 300 mg u većine starijih bolesnika nije opaženo klinički značajno dodatno sniženje krvnog tlaka.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Rasilez HCT-a u djece u dobi do nenavršenih 18 godina nije još ustanovljena. Nema podataka o primjeni u djece.

Rasilez HCT je kontraindiciran u djece od rođenja do nenavršene 2 godine i ne bi se smio koristiti u djece u dobi od 2 do nenavršenih 6 godina zbog sigurnosnih problema uzrokovanih potencijalnom prekomjernom izloženošću aliskirenu (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 5.2, i 5.3).

Način primjene

Za peroralnu primjenu. Tablete trebaju biti progutane cijele uz malo vode. Rasilez HCT treba uzimati jednom na dan, sa ili bez hrane, po mogućnosti svaki dan u isto vrijeme. Bolesnici trebaju uspostaviti pogodan dnevni raspored uzimanja lijeka i održavati postojanu vremensku povezanost s unosom hrane. Treba izbjegavati istodobno uzimanje voćnog soka i/ili napitaka koji sadrže biljne ekstrakte (uključujući biljne čajeve) (vidjeti dio 4.5).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1, ili druge lijekove derivate sulfonamida.

Anamneza angioedema s aliskirenom.

Nasljedni ili idiopatski angioedem.

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Anuria.

Teško oštećenje bubrežne funkcije (GFR <30 ml/min/1,73 m2).

Hiponatrijemija, hiperkalcemija, simptomatska hiperuricijemija i refrakterna hipokalijemija.

Teško oštećenje jetrene funkcije.

Kontraindicirana je istodobna primjena aliskirena s ciklosporinom i itrakonazolom, dva visoko potentna inhibitora P-glikoproteina (P-gp), i drugim potentnim P-gp inhibitorima (npr. kinidin) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena Rasilez HCT-a s ACEI-ima ili ARB-ima kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrežne funkcije (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Djeca od rođenja do nenavršene 2 godine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

U slučaju teškog i ustrajnog proljeva, potrebno je prekinuti terapiju Rasilez HCT-om (vidjeti dio 4.8).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Hipotenzija, sinkopa, moždani udar, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) zabilježeni su u osjetljivih pojedinaca, osobito ako su se kombinirali lijekovi koji utječu na taj sustav (vidjeti dio 5.1). Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada RAAS-a kombiniranjem aliskirena s ACEI-om ili ARB-om. Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

Zatajenje srca

Aliskiren treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s ozbiljnim kongestivnim zatajenjem srca (New York Heart Association (NYHA) funkcionalni stupanj III-IV) (vidjeti dio 5.1). Rasilez HCT treba primjenjivati s oprezom u bolesnika sa zatajenjem srca zbog ograničenih podataka o kliničkoj djelotvornosti i podataka o sigurnosti.

Aliskiren treba oprezno primjenjivati u bolesnika sa zatajenjem srca koji se liječe furosemidom ili torasemidom (vidjeti dio 4.5).

Rizik od simptomatske hipotenzije

Simptomatska hipotenzija se može pojaviti nakon početka liječenja Rasilez HCT-om u sljedećim slučajevima:

U bolesnika sa izrazito smanjenim volumenom tekućine ili bolesnika sa sniženom razinom natrija (npr. u onih koji primaju visoke doze diuretika) ili

istodobna primjena aliskirena s drugim lijekovima koji djeluju na RAAS.

Volumen tekućine ili razina natrija se treba ispraviti prije primjene Rasilez HCT, ili liječenje treba započeti uz pomni nadzor liječnika.

Neravnoteža elektrolita

Liječenje Rasilez HCT-om smije se započeti tek nakon ispravka hipokalijemije i prateće hipomagnezijemije. Tiazidni diuretici mogu izazvati novi nastup hipokalijemije ili pogoršati već postojeću hipokalijemiju.Tiazidne diuretike mora se primjenjivati s oprezom u bolesnika sa stanjima koja uključuju pojačani gubitak kalija, na primjer nefropatije s gubljenjem soli i prerenalno

(kardiogeno) oštećenje funkcije bubrega. Ako se hipokalijemija razvije tijekom terapije hidroklorotiazidom, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Rasilez HCT-a sve dok se postigne stabilni ispravak ravnoteže kalija. Premda se hipokalijemija može razviti kada se uzimaju tiazidni diuretici, istodobna terapija aliskirenom može smanjiti hipokalijemiju izazvanu diuretikom. Rizik od hipokalijemije je veći u bolesnika s cirozom jetre, bolesnika koji imaju brzu diurezu, bolesnika neodgovarajućim peroralnim unosom elektrolita te u bolesnika koji primaju istodobnu terapiju kortikosteroidima ili adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Suprotno tome, nakon stavljanja aliskirena u promet opažena su povišenja kalija u serumu, što može biti pogoršano istodobnom primjenom drugih lijekova koji djeluju na RAAS ili nesteroidnih prouupalnih lijekova (NSAIL-a). U skladu sa standardnom medicinskom praksom, ako se istodobna primjena lijekova smatra nužnom, savjetuje se periodičko određivanje funkcije bubrega, uključujući elektrolite u serumu. (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Tiazidni diuretici mogu izazvati novi nastup hiponatrijemije i hipokloremijske alkaloze ili pogoršati već postojeću hiponatrijemiju. Opažena je hiponatrijemija praćena neurološkim simptomima (mučnina, progresivna dezorijentiranost, apatija). Liječenje hidroklorotiazidom smije započeti tek nakon ispravka već postojeće hiponatrijemije. U slučaju razvoja teške ili ubrzane hiponatrijemije tijekom terapije Rasilez HCT-om, liječenje je potrebno prekinuti do normalizacije natrijemije.

Nema dokaza da bi Rasilez HCT smanjio ili spriječio hiponatrijemiju izazvanu diuretikom. Nedostatak klorida je općenito blag i obično ne zahtjeva liječenje.

Sve bolesnike koji primaju tiazidne diuretike potrebno je periodički pratiti radi neravnoteže elektrolita, osobito kalija, natrija i magnezija.

Tiazidi smanjuju izlučivanje kalcija mokraćom te mogu uzrokovati povremena i blaga povišenja kalcija u serumu, u odsutnosti poznatih poremećaja metabolizma kalcija. Rasilez HCT je kontraindiciran u bolesnika s hiperkalcijemijom te se može primjenjivati tek nakon ispravka već postojeće hiperkalcemije. Ako se tijekom liječenja Rasilez HCT razvije hiperkalcijemija primjena lijeka se mora prekinuti. Tijekom liječenja tiazidima potrebno je periodički pratiti razine kalcija u serumu. Značajna hiperkalcijemija može biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Primjena tiazida mora se prekinuti prije izvođenja testova paratireoidne funkcije.

Oštećenje bubrežne funkcije i transplantacija bubrega

Tiazidni diuretici mogu izazvati azotemiju u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega. Kada se Rasilez HCT primjenjuje u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije, preporučuje se periodički pratiti elektrolite u serumu uključujući razine kalija, kreatinina i mokraćne kiseline. Rasilez HCT je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili anurijom (vidjeti dio 4.3).

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR

≥30 ml/min/1,73 m2).

Ne postoji iskustvo vezano uz primjenu Rasilez HCT-a u bolesnika kojima je nedavno presađen bubreg.

Kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin sustav, nužan je oprez kada se aliskiren daje u stanjima s predispozicijom za disfunkciju bubrega kao što su hipovolemija (npr. zbog gubitka krvi, teškog ili produljenog proljeva, produljenog povraćanja, itd), bolest srca, bolest jetre, šećerna bolest ili bolest bubrega. Nakon stavljanja lijeka u promet u rizičnih bolesnika koji su primali aliskiren prijavljeno je akutno zatajenje bubrega, reverzibilno nakon prekida liječenja. U slučaju pojave bilo kojih znakova zatajenja bubrega primjenu aliskirena treba odmah prekinuti.

Oštećenje jetrene funkcije

Nema podataka o primjeni Rasilez HCT-a u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Rasilez HCT je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije, dok se u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije ili progresivnom bolešću jetre mora primjenjivati s oprezom. Nije potrebna prilagodba početne doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i s drugim vazodilatatorima, nužan je poseban oprez u bolesnika sa aortalnom ili mitralnom stenozom ili opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.

Stenoza bubrežne arterije i renovaskularna hipertenzija

Nisu dostupni kontrolirani klinički podaci o primjeni Rasilez HCT-u bolesnika s jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne arterije, ili stenozom bubrežne arterije kod postojanja samo jednog bubrega. Međutim, kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin sustav, postoji povećan rizik od insuficijencije bubrega, uključujući akutno zatajenje bubrega, kada se bolesnici sa stenozom bubrežne arterije liječe aliskirenom. Stoga je nužan oprez u tih bolesnika. U slučaju zatajenja bubrega liječenje se mora prekinuti.

Anafilaktičke reakcije i angioedem

Nakon stavljanja lijeka u promet opažene su anafilaktičke reakcije tijekom liječenja aliskirenom

(vidjeti dio 4.8). Kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin sustav, angioedem ili simptomi koji upućuju na angioedem (oticanje lica, usnica, grla i/ili jezika) prijavljeni su u bolesnika liječenih aliskirenom.

Određeni broj tih bolesnika imao je u anamnezi angioedem ili simptome koji upućuju na angioedem, čija je pojava u nekim slučajevima nastupila nakon primjene drugih lijekova koji mogu uzrokovati angioedem, uključujući blokatore RAAS-a (inhibitori angiotenzin – konvertirajućeg enzima ili blokatori receptora angiotenzina) (vidjeti dio 4.8).

Nakon stavljanja lijeka u promet bili su prijavljeni angioedem ili angioedemu slične reakcije kada se aliskiren primjenjivao istodobno sa ACEI-ima i/ili ARB-ima (vidjeti dio 4.8).

U opservacijskom ispitivanju nakon davanja odobrenja, istodobna primjena aliskirena s ACEI-ima ili ARB-ima bila je povezana s povećanim rizikom od angioedema. Nije utvrđen mehanizam ovog učinka. Općenito, ne preporučuje se dvostruka blokada RAAS-a kombiniranjem aliskirena s ACEI-om ili ARB-om (vidjeti dio“Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)” iznad u tekstu i također dijelove 4.5 i 4.8).

Potreban je poseban oprez u bolesnika sa sklonošću preosjetljivosti.

Bolesnici s angioedemom u anamnezi mogli bi imati povećani rizik pojave angioedema tijekom liječenja aliskirenom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8). Stoga je nužan oprez pri propisivanju aliskirena bolesnicima s angioedemom u anamnezi i te bolesnike je potrebno vrlo pozorno pratiti tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8), a osobito na početku liječenja.

Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili angioedem, primjenu Rasilez HCTa treba odmah prekinuti i omogućiti odgovarajuću terapiju i praćenje dok ne dođe do potpunog i trajnog nestanka znakova i simptoma. Bolesnici trebaju biti obaviješteni da prijave liječniku bilo koje znakove koji upućuju na alergijske reakcije, osobito teškoće pri disanju ili gutanju, oticanje lica, ekstremiteta, očiju, usnica ili jezika. Ako su zahvaćeni jezik, glotis ili grkljan, mora se primijeniti adrenalin. Osim toga, potrebno je omogućiti mjere neophodne za održavanje dišnih puteva bolesnika.

Sistemski eritematozni lupus

Prijavljeno je da tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, pogoršavaju ili aktiviraju sistemski eritematozni lupus.

Metabolički i endokrini učinci

Tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, mogu izmjeniti toleranciju glukoze i povisiti razine kolesterola, triglicerida i mokraćne kiseline u serumu. U bolesnika sa šećernom bolešću može biti potrebna prilagodba doze inzulina ili peroralnih hipoglikemijskih lijekova.

Zbog hidroklortiazidne komponente, Rasilez HCT je kontraindiciran u simptomatskoj hiperuricemiji (vidjeti dio 4.3). Hidroklorotiazid može povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu zbog smanjenog klirensa mokraćne kiseline te može uzrokovati ili pogoršati hiperuricemiju, kao i izazvati pojavu gihta u podložnih bolesnika.

Tiazidi smanjuju izlučivanje kalcija mokraćom i mogu uzrokovati povremeno i blago povišenje kalcija u serumu u odsutnosti poznatih poremećaja metabolizma kalcija. Rasilez HCT je kontraindiciran u bolesnika s hiperkalcijemijom te se smije primjenjivati tek nakon ispravka, već postojeće hiperkalcijemije. Ako se tijekom liječenja Rasilez HCT-om razvije hiperkalcijemija, primjenu lijeka treba prekinuti. Tijekom liječenja tiazidima potrebno je periodički pratiti razine kalcija u serumu. Izrazita hiperkalcijemija može biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Primjenu tiazida treba prekinuti prije izvođenja testova paratireoidne funkcije.

Fotosenzitivnost

Slučajevi fotosenzitivnih reakcija su prijavljeni s tiazidnim diureticima (vidjeti dio 4.8). Ako se tijekom liječenja Rasilez HCT-om javi fotosenzitivna reakcija, preporučuje se prekinuti liječenje. Ako se ponovna primjena diuretika smatra neophodnom, preporučuje se zaštita izloženih područja od sunca ili umjetnog UVA zračenja.

Akutni glaukom zatvorenog kuta

Sulfonamid hidroklorotiazid povezuje se s idiosinkrazijskom reakcijom koja rezultira akutnom prolaznom miopijom i akutnim glaukomom zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutni nastup smanjenja oštrine vida ili bol oka i tipično se javlja unutar nekoliko sati do nekoliko tjedana nakon početka liječenja. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnoga gubitka vida. Primarno liječenje je što je moguće brži prekid primjene hidroklorotiazida. Ako očni tlak ostane nekontroliran, mogla bi se pokazati potreba za neodložnom liječničkim ili kirurškim liječenjem. Faktori rizika za razvoj akutnoga glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati i alergiju na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.

Općenito

Kao i kod svakog drugog antihipertenzivnog lijeka, pretjerano sniženje krvnog tlaka u bolesnika s ishemijskom bolešću srca ili ishemijskom kardiovaskularnom bolešću može rezultirati infarktom miokarda ili moždanim udarom.

U bolesnika se mogu javiti reakcije preosjetljivosti na hidroklorotiazid, ali veća je vjerojatnost njihove pojave u bolesnika s alergijom i astmom.

Pomoćne tvari

Rasilez HCT sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Rasilez HCT sadrži pšenični škrob. Može se koristiti u osoba s celijakijom. Bolesnici koji su alergični na pšenicu (što je različito od celijakije) ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Pedijatrijska populacija

Aliskiren je supstrat P-glikoproteina (P-gp) pa u djece s nezrelim sustavom prijenosa lijekova P-gp- om postoji potencijal za prekomjernu izloženost aliskirenu. Dob u kojoj sustav prijenosa sazrijeva ne može se utvrditi (vidjeti dijelove 5.2 i 5.3). Stoga je Rasilez HCT kontraindiciran u djece od rođenja do nenavršene 2 godine i ne bi se smio koristiti u djece u dobi od 2 do nenavršenih 6 godina.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Informacije o interakcijama Rasilez HCT-a

Lijekovi koji utječu na razine kalija u serumu: učinak hidroklorotiazida na smanjenje kalija je oslabljen učinkom aliskirena na štednju kalija. Međutim, može se očekivati da ovaj učinak hidroklorotiazida na kalij u serumu bude pojačan drugim lijekovima povezanim s gubitkom kalija i hipokalijemijom (npr. drugi diuretici koji pojačavaju izlučivanje kalija mokraćom, kortikosteroidi, laksativi, adrenokortikotropni hormon (ACTH), amfotericin, karbenoksolon, penicilin G, derivati salicilne kiseline). Suprotno tome, istodobna primjena drugih lijekova koji djeluju na RAAS, NSAIL- ova ili lijekova koji povisuju razinu kalija u serumu (npr. diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, nadomjesne soli koje sadrže kalij, heparin) mogu dovesti do povišenja kalija u serumu. Ako se istodobna primjena s lijekom koji utječe na razinu kalija u serumu smatra nužnom, savjetuje se oprez. (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Lijekovi na koje utječu poremećaji kalija u serumu: preporučuje se periodičko praćenje kalija u serumu kada se Rasilez HCT primjenjuje s lijekovima na koje utječu poremećaji kalija u serumu (npr. glikozidi digitalisa, antiaritmici).

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2 inhibitore), acetilsalicilna kiselina i neselektivni NSAIL-i: kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin sustav, i NSAIL-i mogu smanjiti antihipertenzivni učinak aliskirena. NSAIL-i također mogu oslabiti diuretičku i antihipertenzivnu aktivnost hidroklorotiazida.

U nekih bolesnika s kompromitiranom funkcijom bubrega (dehidrirani bolesnici ili stariji bolesnici) aliskiren i hidroklorotiazid dani istodobno s NSAIL-ovima mogu rezultirati daljnjim pogoršanjem funkcije bubrega, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega, koje je obično reverzibilno. Stoga primjena Rasilez HCT s NSAIL-ovima zahtijeva oprez, posebno u starijih bolesnika.

Drugi antihipertenzivni lijekovi: antihipertenzivni učinak Rasilez HCT-a može se povećati istodobnom primjenom drugih antihipertenzivnih lijekova.

Dodatne informacije o interakcijama aliskirena

Kontraindicirano (vidjeti dio 4.3) Potentni inhibitori P-gp-a

Ispitivanje interakcija lijekova uz primjenu jednokratne doze lijeka u zdravih ispitanika pokazalo je da ciklosporin (200 i 600 mg) povećava Cmax aliskirena u dozi od 75 mg otprilike 2,5 puta, a AUC otprilike 5 puta. Povećanje bi moglo biti više pri višim dozama aliskirena. U zdravih ispitanika itrakonazol (100 mg) povećava AUC aliskirena (150 mg) za 6,5 puta, a Cmaxza 5,8 puta. Stoga je kontraindicirana istodobna primjena aliskirena i potentnih inhibitora P-gp (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se (vidjeti dio 4.2)

Voćni sok i napitci koji sadrže biljne ekstrakte

Uzimanje voćnog soka s aliskirenom rezultiralo je smanjenjem AUC-a i Cmax-a aliskirena. Istodobna primjena soka od grejpa s aliskirenom150 mg rezultirala je smanjenjem AUC-a aliskirena za 61%, dok je istodobna primjena s aliskirenom 300 mg rezultirala smanjenjem AUC-a aliskirena za 38%.

Istodobna primjena soka od naranče ili jabuke s aliskirenom 150 mg rezultirala je smanjenjem AUC-a aliskirena za 62% odnosno smanjenjem AUC-a aliskirena za 63%. To je smanjenje vjerojatno zbog inhibicijskog djelovanja sastojaka voćnog soka na pohranu aliskirena posredovanu polipeptidnim prijenosnicima organskih aniona u gastrointestinalnom traktu. Stoga se zbog rizika od terapijskog neuspjeha voćni sok ne bi smio uzimati zajedno s Rasilez HCT-om. Učinak napitaka koji sadrže biljne ekstrakte (uključujući biljne čajeve) na apsorpciju aliskirena nije bio ispitivan. Međutim, spojevi koji mogu inhibirati pohranu aliskirena posredovanu polipeptidnim prijenosnicima organskih aniona vrlo su rasprostanjeni u voću, povrću, i mnogim drugim biljnim proizvodima. Stoga se napitci koji sadrže biljne ekstrakte, uključujući biljne čajeve, ne smiju uzimati zajedno s Rasilez HCT-om.

Dvostruka blokada RAAS-a aliskirenom, ARB-ima ili ACEI-ima

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACEI-a, ARB-a ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, moždani udar, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Istodobna primjena zahtijeva oprez P-gp interakcije

U pretkliničkim ispitivanjima je otkriveno da MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) predstavlja glavni efluksni sustav uključen u intestinalnu apsorpciju aliskirena i izlučivanje aliskirena putem žuči (vidjeti dio 5.2). Rifampicin, induktor P-gp-a, u kliničkom je ispitivanju smanjio bioraspoloživost aliskirena za približno 50%. Ostali induktori P-gp-a (Gospina trava) mogu smanjiti bioraspoloživost aliskirena. Iako to nije ispitano kod aliskirena, poznato je da P-gp također kontrolira pohranu različitih supstrata u tkiva i da P-gp inhibitori mogu povećati razine u tkivima više od razina u plazmi. Zbog toga P-gp inhibitori mogu povećati razine u tkivma više nego razine u plazmi. Mogućnost interakcija među lijekovima na mjestu P-gp-a će vjerojatno ovisiti o stupnju inhibicije ovog transportera.

Umjereni P-gp inhibitori

Istodobna primjena ketokonazola (200 mg) ili verapamila (240 mg) s aliskirenom (300 mg) rezultirala je 76%-im odnosno 97%-im povećanjem AUC-a aliskirena. Očekuje se da bi promjena u razinama aliskirena u plazmi u prisutnosti ketokonazola ili verapamila bila unutar raspona koji bi se postigao kada bi se doza aliskirena udvostručila. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima je otkriveno da se doze aliskirena do 600 mgili dvostruko više od najviše preporučene terapijske doze, dobro podnose. Pretklinička ispitivanja pokazuju da istodobna primjena aliskirena i ketokonazola pojačava gastrointestinalnu apsorpciju aliskirena i smanjuje njegovo izlučivanje putem žuči. Stoga je nužan oprez kada se aliskiren primjenjuje s ketokonazolom, verapamilom ili drugim umjerenim P-gp inhibitorima (klaritromicin, telitromicin, eritromicin, amiodaron).

Lijekovi koji utječu na razine kalija u serumu

Istodobna primjena drugih lijekova koji utječu na RAAS, NSAIL-ova ili lijekova koji povisuju razine kalija u serumu (npr. diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, nadomjesne soli koje sadrže kalij, heparin) mogu dovesti do povišenja kalija u serumu. Ako se istodobna primjena s lijekom koji utječe na razinu kalija u serumu smatra nužnom, savjetuje se oprez.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i)

Kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin sustav, i NSAIL-i mogu smanjiti antihipertenzivni učinak aliskirena. U nekih bolesnika s kompromitiranom funkcijom bubrega (dehidrirani bolesnici ili stariji bolesnici) aliskiren dan istodobno s NSAIL-ima može rezultirati daljnjim pogoršanjem funkcije bubrega, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega, koje je obično reverzibilno. Stoga primjena aliskirena s NSAIL-ima zahtijeva oprez, posebno u starijih bolesnika.

Furosemid i torasemid

Istodobna peroralna primjena aliskirena i furosemida nije imala učinak na farmakokinetiku aliskirena, ali je smanjila izloženost furosemidu za 20-30% (učinak aliskirena na furosemid primijenjen intramuskularno ili intravenski nije bio ispitivan). Nakon višekratnih doza furosemida (60 mg/dan) primijenjenih istodobno s aliskirenom (300 mg/dan) bolesnicima sa zatajanjem srca izlučivanje natrija mokraćom i volumen mokarće bili su smanjenji tijekom prva 4 sata za 31% odnosno za 24%, u usporedbi s bolesnicima koji su primali furosemid zasebno. Srednja vrijednost tjelesne težine bolesnika istodobno liječenih furosemidom i aliskirenom 300 mg (84,6 kg) bila je viša od težine bolesnika liječenih samo furosemidom (83,4 kg). Manje promjene u farmakokinetici i djelotvornosti furosemida bile su opažene uz aliskiren 150 mg/dan.

Dostupni klinički podaci nisu upućivali na to da su korištene više doze torasemida nakon istodobne primjene s aliskirenom. Poznato je da izlučivanjem torasemida putem bubrega posreduju prijenosnici organskih aniona (OAT). Aliskiren se minimalno izlučuje putem bubrega, a samo 0,6% doze aliskirena javlja se u mokraći nakon oralne primjene (vidjeti dio 5.2). Međutim, budući da se pokazalo da je aliskiren supstrat za polipeptidni prijenosnik organskih aniona 1A2 (OATP1A2) (vidjeti interakciju s inhibitorima polipeptidnih prijenosnika organskih aniona (OATP)), postoji mogućnost da će aliskiren smanjiti izloženost torasemidu u plazmi ometanjem procesa apsorpcije.

U bolesnika liječenih s oboje, aliskirenom i peroralnim furosemidom ili torasemidom preporučuje se pratiti učinke furosemida ili torasemida kada se započinje i prilagođava terapija furosemidom, torasemidom ili aliskirenom kako bi se izbjegle promjene u volumenu izvanstanične tekućine i moguća preopterećenja volumena (vidjeti dio 4.4).

Varfarin

Nisu ispitivani učinci aliskirena na farmakokinetiku varfarina.

Interakcije s hranom

Iako se pokazalo da obroci (s niskim ili visokim sadržajem masti) značajno smanjuju apsorpciju aliskirena, djelotvornost aliskirena se pokazala sličnom kad se uzima s laganim obrokom ili bez obroka (vidjeti dio 4.2). Dostupni klinički podaci ne upućuju na dodatni učinak različite vrste hrane i/ili pića, međutim potencijal smanjenja bioraspoloživosti aliskirena zbog takvog dodatnog učinka nije bio ispitivan te se stoga ne može isključiti. Treba izbjegavati istodobno uzimanje aliskirena s voćnim sokom ili napitcima koji sadrže biljne ekstrakte, uključujući biljne čajeve.

Bez interakcija

-Lijekovi koji su istraživani u ispitivanjima kliničke farmakokinetike uključuju acenokumarol, atenolol, celekoksib, pioglitazon, alopurinol, izosorbid-5-mononitrat i hidroklorotiazid. Nisu otkrivene interakcije.

-Istodobna primjena aliskirena bilo s metforminom (↓28%), amlodipinom (↑29%) ili

cimetidinom (↑19%) rezultirala je promjenom Cmax ili AUC-a aliskirena između 20% i 30%.

Kada je primijenjen s atorvastatinom, u stanju dinamičke ravnoteže aliskirena, AUC i Cmax povisili su se za 50%. Istodobna primjena aliskirena nije imala značajan utjecaj na farmakokinetiku atorvastatina, metformina ili amlodipina. Kao rezultat toga, nije potrebna prilagodba doze aliskirena ili ovih istodobno primijenjenih lijekova.

-Aliskiren može blago smanjiti bioraspoloživost digoksina i verapamila.

-CYP450 interakcije

Aliskiren ne inhibira CYP450 izoenzime (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A). Aliskiren ne inducira CYP3A4. Zbog toga se ne očekuje da aliskiren utječe na sistemsku izloženost lijekovima koji te enzime inhibiraju, induciraju ili se metaboliziraju tim enzimima. Aliskiren se minimalno metabolizira putem enzima citokroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije zbog inhibicije ili indukcije CYP450 izoenzima. Međutim, CYP3A4 inhibitori također često utječu na P-gp. Stoga se može očekivati povećana izloženost aliskirenu tijekom istodobne primjene s CYP3A4 inhibitorima koji također inhibiraju P-gp (vidjeti ostale reference za P-gp u dijelu 4.5).

-P-gp supstrati ili slabi inhibitori

Nisu opažene značajne interakcije s atenololom, digoksinom, amlodipinom ili cimetidinom. Kada je primijenjen s atrovastatinom (80 mg), AUC i Cmax aliskirena (300 mg) u ravnotežnom stanju se povećao za 50%. U eksperimentalnih se životinja pokazalo da je P-gp glavna odrednica bioraspoloživosti aliskirena. Induktori P-gp-a (Gospina trava, rifampicin) stoga bi mogli smanjiti bioraspoloživost aliskirena.

-Inhibitori polipeptidnih transportera organskih aniona (OATP)

Pretklinička ispitivanja pokazuju da bi aliskiren mogao biti supstrat polipeptidnih transportera organskih aniona. Stoga postoji potencijal za interakcije između inhibitora OATP-a i aliskirena kada se primjenjuju istodobno (vidjeti interakciju s voćnim sokom).

Dodatne informacije o interakcijama s hidroklorotiazidom

Sljedeći lijekovi mogu ući u interakciju s tiazidnim diureticima kada se istodobno primjenjuju:

Litij: Tiazidi smanjuju bubrežni klirens litija pa se zbog toga rizik od toksičnosti litija može povećati s hidroklorotiazidom. Ne preporučuje se istodobna primjena litija i hidroklorotiazida. Ako je ova kombinacija neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje razine litija u serumu tijekom istodobne primjene.

Lijekovi koji bi mogli izazvati torsades de pointes: Zbog rizika od hipokalijemije potreban je oprez s primjenom hidroklorotiazida kad je povezan s lijekovima koji mogu izazvati torsades de pointes, osobito antiaritmicima klase Ia i klase III te nekim antipsihoticima.

Lijekovi koji utječu na razinu natrija u serumu: Hiponatrijemijski učinak diuretika može se pojačati istodobnom primjenom lijekova kao što su antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici, itd. U slučaju dugotrajne primjene tih lijekova indiciran je oprez.

Presorni amini (npr. noradrenalin, adrenalin): Hidroklorotiazid može smanjiti odgovor na presorne amine kao što je noradrenalin. Klinički značaj tog učinka nije siguran i nije dostatan da bi se isključila njihova primjena.

Digoksin ili glikozidi digitalisa: Hipokalijemija ili hipomagnezijemija izazvane tiazidima mogu se javiti kao nuspojave koje pogoduju nastupu srčanih aritmija izazvanih digitalisom.

Vitamin D i kalcijeve soli: Primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, s vitaminom D ili kalcijevim solima može potencirati povišenje kalcija u serumu. Istodobna primjena tiazidnih diuretika može dovesti do hiperkalcijemije u bolesnika predisponiranih za hiperkalcijemiju (npr. hiperparatiroidizam, malignom ili stanja posredovana vitaminom D) povećanjem tubularne reapsorpcije kalcija.

Antidijabetički lijekovi (npr. inzulin i peroralni antidijabetički lijekovi): Tiazidi mogu izmjeniti toleranciju glukoze. Možda će biti potrebna prilagodba doze antidijabetičkih lijekova (vidjeti dio 4.4). Metformin treba primjenjivati s oprezom zbog rizika od laktacidoze izazvane mogućim funkcionalnim zatajenjem bubrega povezanim s hidroklorotiazidom.

Beta blokatori i diazoksid: Istodobna primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, s beta- blokatorima može povećati rizik od hiperglikemije. Tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, mogu pojačati hiperglikemijski učinak diazoksida.

Lijekovi koji se koriste za liječenje gihta: Može biti potrebna prilagodba doze urikozuričnih lijekova budući da hidroklorotiazid može povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu. Može biti potrebno povišenje doze probenecida ili sulfinpirazona. Istodobna primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, može povećati incidenciju reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Antikolinergički lijekovi i drugi lijekovi koji utječu na motilitet želuca: Bioraspoloživost tiazidnih diuretika može se povećati antikolinergičkim lijekovima (npr. atropin, biperiden), vjerojatno zbog smanjenja gastrointestinalnog motiliteta i brzine pražnjenja želuca. Nasuprot tome, predviđa se da prokinetički lijekovi kao što je cisaprid mogu smanjiti bioraspoloživost tiazidnih diuretika.

Amantadin: Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu povećati rizik od nuspojava uzrokovanih amantadinom.

Ionske-izmjenjivačke smole: Kolestiramin ili kolestipol smanjuju apsorpciju tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid. To može rezultirati subterapijskim učincima tiazidnih diuretika.

Međutim, postupnim doziranjem hidroklorotiazida i smole tako da se hidroklorotiazid primjenjuje najmanje 4 sata prije ili 4-6 sati poslije primjene smola, moguće je svesti interakciju na najmanju moguću mjeru.

Citostatički lijekovi: Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu smanjiti izlučivanje citostatika (npr. ciklofosfamid, metotreksat) bubrezima i potencirati njihove mijelosupresivne učinke.

Nedepolarizirajući mišićni relaksansi skeletne muskulature: Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, potenciraju djelovanje relaksanasa skeletnih mišića kao što su derivati kurarea.

Alkohol, barbiturati ili narkotici: Istodobna primjena tiazidnih diuretika s lijekovima koji također imaju učinak na sniženje krvnog tlaka (npr. smanjenjem aktivnosti simpatičkoga centralnog živčanog sustava ili direktnom vazodilatacijom) može dovesti do ortostatske hipotenzije.

Metildopa: Postoje izolirana izvješća o hemolitičkoj anemiji prilikom istodobne primjene hidroklorotiazida i metildope.

Jodna kontrastna sredstva: U slučaju dehidracije izazvane diuretikom postoji povećan rizik od akutnog zatajenja bubrega, posebno kod primjene visokih doza sredstava s jodom. Bolesnike je prije primjene potrebno rehidrirati.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni aliskirena u trudnica. Aliskiren nije bio teratogen u štakora ili kunića

(vidjeti dio 5.3). Drugi lijekovi koje djeluju direktno na RAAS povezani su s ozbiljnim malformacijama fetusa i neonatalnom smrću kada su se primjenjivale tijekom drugog i trećeg tromjesečja. Postoji ograničeno iskustvo s hidroklorotiazidom tijekom trudnoće, posebno tijekom prvog tromjesečja. Ispitivanja na životinjama su nedostatna.

Hidroklorotiazid prolazi placentu. Temeljeno na farmakološkom mehanizmu djelovanja hidroklorotiazida njegova primjena tijekom drugog i trećeg tromjesečja može ugroziti feto-placentnu perfuziju te može uzrokovati fetalne i neonatalne učinke poput žutice, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.

Hidroklorotiazid se ne smije primjenjivati u liječenju gestacijskog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenja volumena plazme i hipoperfuzije placente, bez korisnog učinka na tijek bolesti.

Hidroklorotiazid se ne smije primjenjivati u liječenju esencijalne hipertenzije u trudnica, osim u rijetkim situacijama kada se ne može primijeniti nijedno drugo liječenje.

Nisu provedena posebna klinička ispitivanja s ovom kombinacijom, stoga se Rasilez HCT ne smije primjenjivati tijekom prvog tromjesečja trudnoće, ili u žena koje planiraju zatrudnjeti te je kontraindiciran tijekom drugog i trećeg tromjesečja (vidjeti dio 4.3). Prije planirane trudnoće mora se prijeći na odgovarajuće alternativno liječenje. Ako se tijekom terapije utvrdi trudnoća, primjena lijeka Rasilez HCT se sukladno tome mora prekinuti čim je prije moguće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se aliskiren u majčino mlijeko. Aliskiren se izlučivao u mlijeko ženki štakora u laktaciji.

Hidroklorotiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Tiazidi u visokim dozama koji izazivaju intenzivnu diurezu mogu inhibirati proizvodnju mlijeka.

Primjena Rasilez HCT-a se tijekom dojenja ne preporučuje. Ako se Rasilez HCT primjenjuje tijekom dojenja, doze moraju biti najmanje moguće.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o plodnosti.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, mora se imati na umu da se tijekom uzimanja Rasilez HCT-a povremeno mogu javiti omaglica ili omamljenost.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost Rasilez HCT-a ispitivana je u 9 kliničkih ispitivanja s više od 3900 bolesnika, uključujući više od 700 bolesnika liječenih dulje od 6 mjeseci te više od 190 bolesnika liječenih dulje od 1 godine. Pokazalo se da incidencija nuspojava nije povezana sa spolom, dobi, indeksom tjelesne mase, rasom ili etničkom pripadnošću. Liječenje Rasilez HCT-om u dozama do 300 mg/25 mg rezultiralo je ukupnom incidencijom nuspojava sličnom placebu. Nuspojave su općenito bile blage i prolazne prirode te su samo u rijetkim slučajevima zahtijevale prekid terapije. Najčešća nuspojava opažena s Rasilez HCT-om je proljev. Nuspojave već prije prijavljene u bolesnika s jednom od komponenti lijeka Rasilez HCT (aliskiren i hidroklorotiazid) te uključene u tablični popis nuspojava, mogu se pojaviti i s uzimanjem Rasilez HCT-a.

Tablični popis nuspojava

Učestalost niže navedenih nuspojava je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Nuspojave opažene s Rasilez HCT-om ili u monoterapiji s jednom ili svakom od dvije komponente uključene su u tablici u nastavku. Za nuspojave opažene s više od jedne komponente fiksne kombinacije doza, najviša učestalost je navedena u tablici u nastavku.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Rijetko

Trombocitopenija, ponekad s purpuromh

Vrlo rijetko

Agranulocitozah, depresija koštane sržih, hemolitička anemijah,

 

leukopenijah

Nepoznato

Aplastična anemijah

Poremećaji imunološkog sustava

 

Rijetko

Anafilaktičke reakcijea, reakcije preosjetljivostia,h

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo često

Hipokalijemijah

Često

Hiperuricemijah, hipomagnezijemijah

Rijetko

Hiperkalcijemijah, hiperglikemijah, pogoršanje dijabetičkog

 

metaboličkog stanjah

Vrlo rijetko

Hipokloremijska alkalozah

Psihijatrijski poremećaji

 

Rijetko

Depresijah, poremećaji spavanjah

Poremećaji živčanog sustava

 

Rijetko

Glavoboljah, parestezijah

Poremećaji oka

 

Rijetko

Poremećaji vidah

Nepoznato

Akutni glaukom zatvorenog kutah

Poremećaji uha i labirinta

 

Nepoznato

Vrtoglavicaa

Srčani poremećaji

 

Često

Omaglica,a,h

Manje često

Palpitacijea, periferni edema

Rijetko

Srčane aritmijeh

Krvožilni poremećaji

 

Često

Ortostatska hipotenzijah

Manje često

Hipotenzijac,a

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često

Kašalja

Vrlo rijetko

Respiratorni distres (uključujući pneumonitis i plućni edem) h

Nepoznato

Dispnejaa

Poremećaji probavnog sustava

Često

Proljevc,a,h, smanjen apetith, mučnina i povraćanjea,h

Rijetko

Nelagoda u abdomenuh, konstipacijah

Vrlo rijetko

Pankreatitish

Poremećaji jetre i žuči

 

Rijetko

Intrahepatična kolestazah, žuticaa,h

Nepoznato

Poremećaj jetrea,*, hepatitisa, zatajenje jetrea,**

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Urtikarija i druge vrste osipaa,h

Manje često

Teške kožne nuspojave (SCAR) uključujući Stevens

 

Johnsonov sindroma, toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN)a,

 

reakcije oralne sluznicea, pruritusa

Rijetko

Angioedema, eritema, fotosenzitivne reakcijeh

Vrlo rijetko

Reakcije slične kožnom eritematoznom lupusu h, reaktivacija

 

kožnog eritematoznog lupusa h, nekrotizirajući vaskulitis i

 

toksična epidermalna nekrolizah

Nepoznato

Multiformni eritremh

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često

Artralgijaa

Nepoznato

Spazam mišićah

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često

Akutno zatajenje bubregaa,h, oštećenje bubrežne funkcijea

Nepoznato

Disfunkcija bubregah

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često

Impotencijah

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Nepoznato

Astenijah, pireksijah

Pretrage

 

Vrlo često

Povišenje kolesterola i trigliceridah

Često

Hiperkalijemijaa, hiponatrijemija c, a, h

Manje često

Povišeni jetreni enzimia

Rijetko

Sniženi hemoglobina, sniženi hematokrita, povišeni kretainin u

 

krvia, glikozurijah

c Nuspojave opažene s Rasilez HCT-om

a Nuspojave opažene u monoterapiji s aliskirenom

h Nuspojave opažene u monoterapiji s hidroklortiazidom

*Izolirani slučajevi poremećaja jetre s kliničkim simptomima i laboratorijski dokaz izraženije jetrene disfunkcije.

**Uključujući jedan slučaj ‘fulminantnog zatajenja jetre’ prijavljen nakon stavljanja lijeka u promet, za kojeg se uzročno-posljedična veza s aliskirenom ne može isključiti.

Proljev: proljev je nuspojava aliskirena ovisna o dozi. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima incidencija proljeva u bolesnika liječenih Rasilez HCT-om bila je 1,3% u usporedbi s 1,4% u bolesnika liječenih aliskirenom ili 1,9% u bolesnika liječenih hidroklorotiazidom.

Kalij u serumu: u velikom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju suprotni učinci aliskirena

(150 mg ili 300 mg) i hidroklorotiazida (12,5 mg ili 25 mg) na kalij u serumu približno su uravnotežili jedan drugog u mnogih bolesnika. U ostalih bolesnika bi jedan ili drugi učinak mogao biti dominantan. U rizičnih bolesnika mora se periodički određivati kalij u serumu u odgovarajućim intervalima kako bi se otkrila moguća neravnoteža elektrolita (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama

Nuspojave ranije prijavljene s nekom od pojedinačnih komponenti mogu se pojaviti s Rasilez HCT- om čak i ako nisu bile opažene u kliničkim ispitivanjima.

Aliskiren

Opis odabranih nuspojava:

Tijekom liječenja aliskirenom javile su se reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i angioedem.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima angioedem i reakcije preosjetljivosti javljali su se rijetko tijekom liječenja aliskirenom uz stope koje se mogu usporediti s liječenjem placebom ili komparatora.

Slučajevi angioedema ili simptoma koji upućuju na angioedem (oticanje lica, usnica, grla i/ili jezika) su također prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet. Određeni broj tih bolesnika imao je u anamnezi angioedem ili simptome koji upućuju na angioedem, čija je pojava u nekim slučajevima bila povezana s primjenom drugih lijekova za koje je poznato da uzrokuju angioedem, uključujući blokatore RAAS-a (ACEI-eve ili ARB-ove).

Nakon stavljanja lijeka u promet bili su prijavljeni slučajevi angioedema ili angioedemu sličnih reakcija kada se aliskiren istodobno primjenjivao sa ACEI-ima i/ili ARB-ovima.

Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktične reakcije također su bile prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

U slučaju bilo kakvih znakova koji ukazuju na reakciju preosjetljivosti/angioedem (osobito teškoće pri disanju ili gutanju, osip, svrbež, koprivnjača ili oticanje lica, ekstremiteta, očiju, usnica i/ili jezika, omaglica), bolesnici trebaju prekinuti liječenje i obratiti se liječniku (vidjeti dio 4.4).

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljena je artralgija. U nekim slučajevima pojavila se kao dio reakcije preosjetljivosti.

Nakon stavljanja lijeka u promet u rizičnih bolesnika prijavljena je disfunkcija bubrega i slučajevi akutnog zatajenja bubrega (vidjeti dio 4.4).

Hemoglobin i hematokrit: opažena su mala sniženja hemoglobina i hematokrita (srednja vrijednost sniženja od približno 0,05 mmol/l, odnosno 0,16 volumnog postotka Niti jedan bolesnik nije prekinuo terapiju zbog anemije. Taj je učinak također viđen kod drugih lijekova koji djeluju na renin- angiotenzin sustav, kao što su ACEI-i i ARB-ovi.

Kalij u serumu: s aliskirenom su uočena povišenja kalija u serumu, a istodobna primjena drugih lijekova koji djeluju na RAAS ili NSAIL-ova može ih dodatno pogoršati. U skladu sa standardnom medicinskom praksom, ako se istodobna primjena lijekova smatra nužnom, savjetuje se periodično određivanje funkcije bubrega, uključujući elektrolite u serumu.

Pedijatrijska populacija: Sigurnost aliskirena je procijenjena u randomiziranom, dvostruko-slijepom, 8-tjednom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 267 hipertenzivnih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina, uglavnom s prekomjernom težinom/pretili, nakon čega je slijedio nastavak ispitivanja koji je obuhvatio 208 bolesnika koji su liječeni 52 tjedna. Učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece bile su općenito slične onima viđenim u hipertenzivnih odraslih osoba. Nije uočen ukupni klinički značajan štetan utjecaj na pedijatrijske bolesnike u dobi od 6 do 17 godina nakon liječenja aliskirenom u trajanju do jedne godine temeljem neurokognitivne i razvojne procjene. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Hidroklorotiazid

Hidroklorotiazid je u širokoj primjeni već mnogo godina i često u dozama višim od onih sadržanih u Rasilez HCT-u. U bolesnika koji su liječeni samo tiazidnim diureticima, uključujući hidroklorotiazid, prijavljene su nuspojave opisane u tablici iznad, u kojoj su označene referencom “h”.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

Najvjerojatnija manifestacija predoziranja bila bi hipotenzija povezana s antihipertenzivnim učinkom aliskirena.

Predoziranje hidroklorotiazidom je povezano sa smanjenjem razina elektrolita (hipokalijemija, hipokloremija, hiponatrijemija) i dehidracijom koja rezultira prekomjernom diurezom. Najčešći znaci i simptomi predoziranja su mučnina i somnolencija. Hipokalijemija može rezultirati spazmom mišića i/ili pojačati srčane aritmije povezanu s istodobnom primjenom glikozida digitalisa ili određenih antiaritmijskih lijekova.

Liječenje

Ako se pojavi simptomatska hipotenzija, treba započeti potporno liječenje.

U ispitivanju provedenom na bolesnicima u završnom stadiju bubrežne bolesti (ESRD) na hemodijalizi klirens aliskirena dijalizom bio je nizak (<2% peroralnog klirensa). Dijaliza stoga nije odgovarajuća za liječenje prekomjerne izloženosti aliskirenu.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji djeluju na sustav renin-angiotenzin; kombinacija inhibitora renina (aliskiren) s diureticima (hidroklorotiazid), ATK oznaka: C09XA52.

Rasilez HCT je kombinacija dvaju antihipertenzivnih lijekova za kontrolu krvnog tlaka u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom: aliskiren pripada skupini direktnih inhibitora renina, a hidroklorotiazid skupini tiazidnih diuretika. Kombincija ovih lijekova s komplementarnim mehanizmima djelovanja osigurava aditivni antihipertenzivni učinak snizujući krvni tlak u većoj mjeri nego svaki sastojak zasebno.

Aliskiren

Aliskiren je peroralno aktivan, nepeptidni, potentni i selektivni direktni inhibitor renina u ljudi.

Inhibiranjem enzima renina aliskiren inhibira RAAS u trenutku aktivacije blokirajući konverziju angiotenzinogena u angiotenzin I i snižavajući razine angiotenzina I i angiotenzina II. Dok drugi lijekovi koji inhibiraju RAAS (inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACEI) i blokatori receptora angiotenzina II (ARB)) uzrokuju kompezatorni porast aktivnosti renina u plazmi (ARP), liječenje aliskirenom snižava ARP u hipertenzivnih bolesnika za približno 50 do 80%. Slična su sniženja nađena kada je aliskiren kombiniran s drugim antihipertenzivnim lijekovima. Trenutno nisu poznate kliničke implikacije u učinku na APR.

U hipertenzivnih bolesnika, primjena aliskirena jedanput dnevmo u dozama od 150 mg i 300 mg osigurala je sniženje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka ovisno o dozi, koje je održavano tijekom čitavog 24-satnog doznog intervala (održavajući korist u ranim jutarnjim satima) sa srednjom vrijednošću omjera najviše i najniže vrijednosti za dijastolički odgovor do 98% pri dozi od 300 mg. 85 do 90% maksimalnog učinka sniženja krvnoga tlaka opaženo je nakon 2 tjedna. Učinak sniženja krvnoga tlaka održavan je tijekom dugotrajnog liječenja (12 mjeseci), a nije ovisio o dobi, spolu, indeksu tjelesne mase ni etničkoj pripadnosti.

Dostupna su klinička ispitivanja kombinirane terapije aliskirena dodanog diuretiku hidroklorotiazidu, blokatoru kalcijevih kanala amlodipinu and beta-blokatoru atenololu. Te su kombinacije bile učinkovite te su se dobro podnosile.

Djelotvornost i sigurnost terapije temeljene na aliskirenu uspoređivana je s terapijom temeljenoj na ramiprilu u 9-mjesečnom ispitivanju neinferiornosti u kojem je sudjelovao 901 stariji bolesnik (≥65 godina) s esencijalnom sistoličkom hipertenzijom. Aliskiren 150 mg ili 300 mg na dan ili ramipril 5 mg ili 10 mg na dan primjenjivani su 36 tjedana s mogućom dodatnom terapijom hidroklortiazidom (12,5 mg ili 25 mg) u 12. tjednu i amlodipinom (5 mg ili 10 mg) u 22. tjednu.

Tijekom razdoblja od 12 tjedana monoterapija aliskirenom snizila je sistolički/dijastolički krvni tlak za

14,0/5,1 mmHg, u usporedbi s 11,6/3,6 mmHg za ramipril, što dosljedno ukazuje da aliskiren nije inferioran ramiprilu u izabranim dozama te da su razlike u sistoličkom i dijastoličkom krvnom tlaku bile statistički značajne. Podnošljivost je bila usporediva u obje liječene skupine, no kašalj je bio češće prijavljivan tijekom liječenja ramiprilom tijekom liječenja aliskirenom (14,2% naspram 4,4%), dok je proljev bio češći tijekom liječenja aliskirenom nego tijekom liječenja ramiprilom (6,6% naspram 5,0%).

U 8-tjednom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 754 hipertenzivnih starijih (≥65 godina) i vrlo starijih bolesnika (30% ≥75 godina) aliskiren u dozama od 75 mg, 150 mg i 300 mg dovodio je do statistički značajnog superiornog sniženja krvnog tlaka (sistoličkog i dijastoličkog) u usporedbi s placebom. Nije otkriven nikakav dodatni učinak 300 mg aliskirena u usporedbi sa 150 mg aliskirena na snižavanje krvnog tlaka. Sve tri doze dobro su se podnosile među starim tako i među vrlo starim bolesnicima. U skupnoj analizi podataka o djelotvornosti i sigurnosti iz kliničkih ispitivanja trajanja do 12 mjeseci, nije bilo statistički značajne razlike u smanjenju krvnog tlaka između aliskirena 300 mg i aliskirena 150 mg u starijih bolesnika (≥ 65 godina).

U bolesnika liječenih u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza hipotenzije nakon prve doze niti je zamijećen učinak na brzinu pulsa. Prestankom liječenja krvni se tlak tijekom razdoblja od nekoliko tjedana postupno vraćao prema početnim razinama, pri čemu nije bilo dokaza o postojanju povratnog učinka na krvni tlak ili ARP.

U 36-tjednom ispitivanju u koje je bilo uključeno 820 bolesnika s ishemijskom disfunkcijom lijevog ventrikula nisu otkrivene nikakve promjene u ventrikularnom remodeliranju prema volumenu lijevog ventrikula na kraju sistole s aliskirenom u usporedbi s placebom dodanim osnovnoj terapiji.

Kombinirane stope kardiovaskularne smrti , hospitalizacije zbog zatajenja srca, ponovljenog srčanog udara, moždanog udara i oživljavanja nakon iznenadne smrti bile su slične i u skupini na aliskirenu i u placebo skupini. Međutim, u bolesnika koji su primali aliskiren stopa hiperkalijemije, hipotenzije i disfunkcije bubrega bila je značajno viša u usporedbi s placebo skupinom.

Aliskiren je ocjenjivan s obzirom na kardiovaskularnui/ili bubrežnu korist u dvostruko slijepom placebom kontroliranom randomiziranom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 8606 bolesnika sa

šećernom bolešću tip 2 i kroničnom bolešću bubrega (koja se dokazuje proteinurijom i/ili GFR-om <60 ml/min/1,73 m2) sa ili bez kardiovaskularne bolesti. U većine bolesnika arterijski krvni tlak bio je dobro kontroliran na početku. Primarni ishod bio je kompozit kardiovaskularnih i bubrežnih komplikacija.

U ovom ispitivanju aliskiren 300 mg bio je uspoređivan s placebom kad su aliskiren odnosno placebo dodani standardnoj terapiji koja je uključivala ili neki inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima ili blokator receptora angiotenzin. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto jer nije bilo vjerojatno da će ispitanici imati koristi od aliskirena. Završni rezultati ispitivanja pokazali su omjer hazarda za primarni ishod od 1,097 u korist placeba (95,4% interval pouzdanosti: 0,987, 1,218, 2-strani p=0,0787). Osim toga, s aliskirenom je u usporedbi s placebom opažena povećana incidencija štetnih događaja (38,2% naspram 30,3%). Osobito je opažena povećana incidencija ishoda disfunkcije bubrega (14,5% naspram 12,4%), hiperkalijemije (39,1% naspram 29,0%), događaja povezanih s hipotenzijom (19,9% naspram 16,3%) i utvrđenog moždanog udara (3,4% naspram 2,7%). Povećana incidencija moždanog udara bila je veća u bolesnika s insuficijencijom bubrega.

Aliskiren 150 mg (povećan na 300 mg ako se podnosi) dodan konvencionalnoj terapiji, bio je ocijenjen u dvostruko slijepom, placebo kontroliranom randomiziranom ispitivanju provedenom na 1639 bolesnika sa smanjenom ejekcijskom frakcijom koji su bili hospitalizirani zbog epizode akutnog zatajenja srca (NYHA klasa III–IV), a koji su na početku bili hemodinamički stabilni. Primarni ishod bio je kardiovaskularna smrt ili ponovna hospitalizacija zbog zatajenja srca u roku od 6 mjeseci; sekundarni ishodi bili su procijenjeni u roku od 12 mjeseci.

Ispitivanje nije pokazalo korist aliskirena kad se primjenjuje uz standardnu terapiju kod akutnog zatajenja srca, a pokazalo je povećani rizik od kardiovaskularnih događaja u pacijenata sa šećernom bolesti. Rezultati ispitivanja ukazali su na neznatan učinak aliskirena uz omjer hazarda od 0,92 (95% interval pouzdanosti: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren naspram placeba). Različiti terapijski učinci aliskirena zabilježeni su za ukupnu smrtnost u roku od 12 mjeseci ovisno o statusu šećerne bolesti. U podskupini bolesnika sa šećernom bolesti omjer hazarda bio je 1,64 u korist placeba (95% interval pouzdanosti: 1,15-2,33), dok je omjer hazarda u podskupini bolesnika bez šećerne bolesti bio 0,69 u korist aliskirena (95% interval pouzdanosti: 0,50-0,94); p-vrijednost za interakciju = 0,0003. Povećana incidencija hiperkalijemije (20,9% naspram 17,5%), oštećenje bubrežne funkcije/zatajenje bubrega (16,6% naspram 12,1%) i hipotenzija (17,1% naspram 12,6%) uočeni su u skupini koja je primala aliskiren u odnosu na onu koja je primala placebo i bili su veći u bolesnika sa šećernom bolesti.

Hidroklorotiazid

Mjesto djelovanja tiazidnih diuretika primarno je distalni zavijeni tubul bubrega. Pokazalo se da receptor visokog afiniteta u kori bubrega kao primarno mjesto vezanja za djelovanje tiazidnih diuretika i inhibiciju transporta NaCl-a u distalnom zavijenom tubulu. Način djelovanja tiazida je kroz inhibiciju Na+Cl- simportera nadmetanjem za mjesto vezanja Cl-, čime se utječe na mehanizme reapsorpcije elektrolita: direktno povećanjem izlučivanja natrija i klorida u otprilike jednakoj mjeri, a indirektno smanjenjem volumena plazme putem ovog diuretskog djelovanja, s posljedičnim povećanjima aktivnosti renina u plazmi, izlučivanja aldosterona i gubitka kalija mokraćom te sniženja kalija u serumu.

Aliskiren/hidroklorotiazid

U kliničkim je ispitivanjima više od 3900 hipertenzivnih bolesnika primalo Rasilez HCT jednom dnevno.

U hipertenzivnih bolesnika primjena Rasilez HCT-a jednom dnevno osigurala je sniženje isistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka ovisno o dozi koje je održavano tijekom čitavog 24-satnog intervala doziranja. Antihipertenzivni učinak se uglavnom očituje unutar 1 tjedna, a maksimalni učinak se općenito vidi unutar 4 tjedna. Učinak sniženja krvnog tlaka održavan je tijekom dugotrajnog liječenja, a nije ovisio o dobi, spolu, indeksu tjelesne mase ni etničkoj pripadnosti. Antihipertenzivni učinak jednokratne doze kombinacije održao se 24 sata. Nakon prekida liječenja aliskirenom (aliskiren sa ili bez dodanog hidroklorotiazida), povratak krvnog tlaka prema početnim vrijednostima je bio postepen

(3-4 tjedna) bez znakova povratnog učinka.

Rasilez HCT je ispitivan u placebo kontroliranom kliničkom ispitivanju u kojem su bila uključena 2762 hipertenzivna bolesnika s dijastoličkim krvnim tlakom ≥95 mmHg i <110 mmHg (srednja vrijednost početnog krvnog tlaka je bila 153,6/99,2 mmHg). U ovom je ispitivanju Rasilez HCT primijenjen u dozama od 150 mg/12,5 mg do 300 mg/25 mg doveo do sniženja krvnog tlaka ovisnog o dozi (sistolički/dijastolički) od 17,6/11,9 mmHg do 21,2/14,3 mmHg u usporedbi s placebom

7,5/6,9 mmHg. Najveća sniženja krvnog tlaka s ovim kombiniranim dozama bila su također značajno veća od sniženja s istim dozama aliskirena i hidroklorotiazida kada su primjenjivani zasebno. Kombinacija aliskirena i hidroklorotiazida neutralizirala je reaktivno povećanje ARP uzrokovano hidroklorotiazidom.

Kada se primjenjivao u hipertenzivnih bolesnika sa značajno povišenim krvnim tlakom (sistolički krvni tlak ≥160 mmHg i/ili dijastolički krvni tlak ≥100 mmHg), Rasilez HCT u dozama od

150 mg/12,5 mg do 300 mg/25 mg primijenjen bez prethodne titracije monoterapijom doveo je do značajno većih stopa kontrole sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka (<140/90 mmHg) u usporedbi s odgovarajućim monoterapijama. U ovoj populaciji, Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg do 300 mg/25 mg osigurao je smanjenje o dozi ovisnog sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od 20,6/12,4 mmHg do 24,8/14,5 mmHg, što je bilo značajno bolje od odgovarajućih monoterapija. Sigurnost kombinirane terapije bila je slična onoj za odgovarajuće monoterapije bez obzira na težinu hipertenzije te prisutnost ili odsutnost dodatnog kardiovaskularnog rizika. Hipotenzija i povezani štetni događaji su bili manje česti u kombiniranom liječenju, bez povećane incidencije u starijih bolesnika.

U kliničkom ispitivanju u 880 randomiziranih bolesnika koji nisu imali odgovarajući odgovor na liječenje aliskirenom u dozi od 300 mg, kombinacija aliskiren/hidroklorotiazid u dozi od

300 mg/25 mg dovela je do sniženja sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od 15,8/11,0 mmHg koje je bilo značajno veće nego pri monoterapiji aliskirenom u dozi od 300 mg. U ispitivanju

722 randomizirana bolesnika koji nisu imali odgovarajući odgovor na liječenje hidroklorotiazidom u dozi od 25 mg, kombinacija aliskiren/hidroklorotiazid u dozi od 300 mg/25 mg dovela je do sniženja sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od 16,78/10,7 mmHg koje je bilo značajno veće nego pri monoterapiji hidroklorotiazidom u dozi od 25 mg.

U drugom kliničkom ispitivanju također se procjenjivala djelotvornost i sigurnost Rasilez HCT-a u 489 pretilih hipertenzivnih bolesnika koji nisu odgovarali na hidroklorotiazid u dozi od 25 mg (početni sistolički/dijastolički krvni tlak od 149,4/96,8 mmHg). U ovoj populaciji koja se teško liječi, Rasilez HCT je doveo do sniženja krvnog tlaka (sistoličkog/dijastoličkog) od 15,8/11,9 mmHg u usporedbi s 15,4/11,3 mmHg pri primjeni irbesartana/hidroklorotiazida, 13,6/10,3 mmHg pri primjeni amlodipina/hidroklorotiazida te 8,6/7,9 mmHg pri primjeni monoterapije hidroklorotiazidom, uz sličnu sigurnost kao kod monoterapije hidroklorotiazidom.

U ispitivanju u 183 randomizirana bolesnika s teškom hipertenzijom (srednja vrijednost dijastoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju ≥105 i <120 mmHg), liječenje aliskirenom uz mogućnost dodavanja hidroklorotiazida u dozi od 25 mg je bilo sigurno i djelotvorno u sniženju krvnog tlaka.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Rasilez HCT-a u svim podskupinama pedijatrijske populacije u esencijalnoj hipertenziji (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Aliskiren

Apsorpcija

Nakon peroralne apsorpcije, vršne koncentracije aliskirena u plazmi se postižu nakon 1-3 sata. Apsolutna bioraspoloživost aliskirena je približno 2-3%. Obroci s visokim sadržajem masti smanjuju Cmax za 85% i AUC za 70%. U stanju dinamičke ravnoteže obroci s niskim sadržajem masti smanjuju

Cmax za 76% i AUC0-tau za 67% u hipertenzivnih bolesnika. Međutim, djelotvornost aliskirena bila je slična kad se uzimao s laganim obrokom ili natašte. Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 5-7 dana nakon primjene jednom dnevno, a razine u stanju dinamičke ravnoteže su približno 2 puta veće nego s početnom dozom.

Prijenosnici

U pretkliničkim ispitivanjima otkriveno je da je MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) glavni efluksni sustav uključen u intestinalnu apsorpciju i izlučivanje aliskirena putem žuči.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je približno 135 litara, što pokazuje da se aliskiren u velikoj mjeri distribuira u ekstravaskularni prostor. Aliskiren se umjereno veže na proteine plazme (47-51%) i vezanje ne ovisi o koncentraciji.

Biotransformacija i eliminacija

Srednja vrijednost poluvijeka je oko 40 sati (raspon 34-41 sat). Aliskiren se uglavnom eliminira kao nepromijenjeni lijek u stolici (izlučivanje peroralne radioaktivne doze = 91%). Metabolizira se približno 1,4% ukupne peroralne doze. Enzim odgovoran za taj metabolizam je CYP3A4. Nakon peroralne primjene približno 0,6% doze nađe se u mokraći. Nakon intravenske primjene srednja vrijednost klirensa iz plazme je približno 9 l/h.

Linearnost

Izloženost aliskirenu povećala se nešto više nego razmjerno povećanju doze. Nakon primjene jednokratne doze u rasponu doza od 75 do 600 mg, 2 puta povećanje doze rezultira ~2,3-, odnosno 2,6 puta povećanjem AUC-a, odnosno Cmax-a. U stanju dinamičke ravnoteže nelinearnost može biti izraženija. Nisu utvrđeni mehanizmi koji su odgovorni za odstupanje od proporcionalnosti doza. Mogući mehanizam je zasićenje transportera na mjestu apsorpcije ili na hepatobilijarnom putu klirensa.

Pedijatrijska populacija

U farmakokinetičkom ispitivanju liječenja aliskirenom u 39 pedijatrijskih hipertenzivnih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina koji su dobivali dnevne doze od 2 mg/kg ili 6 mg/kg aliskirena primijenjenog u obliku granula (3,125 mg/tableta), farmakokinetički parametri bili su slični onima u odraslih osoba. Rezultati ovog ispitivanja nisu upućivali na to da dob, tjelesna težina ili spol imaju bilo kakav značajan učinak na sistemsku izloženost aliskirenu (vidjeti dio 4.2).

U 8-tjednom randomiziranom, dvostruko-slijepom ispitivanju monoterapije aliskirenom u

267 pedijatrijskih hipertenzivnih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina, uglavnom s prekomjernom težinom/pretili, najniže vrijednosti koncentracije aliskirena natašte na dan 28 bile su usporedive s onima opaženima u drugim ispitivanjima i u odraslih i u djece koji su koristili slične doze aliskirena.

Rezultati iz in vitro ispitivanja MDR1 u ljudskom tkivu ukazali su na obrazac sazrijevanja MDR1 (P- gp) prijenosnika ovisan o dobi i tkivu. Uočena je velika varijabilnost između pojedinaca u razinama ekspresije mRNK (do 600 puta). Ekspresija mRNK za MDR1 u jetri bila je statistički značajno niža u uzorcima od fetusa, novorođenčadi i dojenčadi do 23 mjeseca.

Dob u kojoj sazrijeva sustav prijenosa ne može se utvrditi. Postoji potencijal za prekomjernu izloženost aliskirenu u djece s nezrelim MDR1 (P-gp) sustavom (vidjeti “Prijenosnici” iznad u tekstu i dijelove 4.2, 4.4 i 5.3).

Hidroklorotiazid

Apsorpcija

Apsorpcija hidroklorotiazida nakon peroralne doze je brza (tmax oko 2h). Povećanje srednje vrijednosti AUC-a je linearno i proporcionalno dozi u terapijskom rasponu.

Učinak hrane na apsorpciju hidroklorotiazida, ako uopće postoji, ima mali klinički značaj. Apsolutna bioraspoloživost hidroklorotiazida nakon peroralne primjene je 70%.

Distribucija

Prividni volumen distribucije je 4-8 l/kg. Cirkulirajući hidroklorotiazid se veže na serumske proteine (40-70%), uglavnom na serumski albumin. Hidroklorotiazid se također nakuplja u eritrocitima s razinom približno 3 puta većom od razine u plazmi.

Biotransformacija i eliminacija

Hidroklorotiazid se eliminira uglavnom kao nepromijenjen lijek. Hidroklorotiazid se eliminira iz plazme s prosječnim poluvijekom od 6 do 15 sati u terminalnoj fazi eliminacije. Nema promjene u kinetici hidroklorotiazida pri ponovljenom doziranju, a nakupljanje je minimalno kad se dozira jednom dnevno. Više od 95% apsorbirane doze se izlučuje u nepromijenjenom obliku u mokraći. Bubrežni klirens se odvija pasivnom filtracijom i aktivnom sekrecijom u bubrežne tubule.

Aliskiren/hidroklorotiazid

Nakon peroralne primjene Rasilez HCT tableta, medijan vremena vršne koncentracije u plazmi je unutar 1 sata za aliskiren i 2,5 sati za hidroklorotiazid.

Brzina i opseg apsorpcije Rasilez HCT-a ekvivalentni su bioraspoloživosti aliskirena i hidroklorotiazida kada se primjenjuju kao individualne monoterapije. Sličan utjecaj hrane opažen je za

Rasilez HCT kao i za individualne monoterapije.

Posebne populacije

Rasilez HCT se pokazao učinkovitom antihipertenzivnom terapijom koja se uzima jedanput na dan u odraslih bolesnika, bez obzira na spol, dob, indeks tjelesne mase i etničku pripadnost.

U bolesnika s blagom do umjerenom bolešću jetre nije bilo značajnog utjecaja na farmakokinetiku aliskirena i hidroklorotiazida. Stoga, u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije nije potrebna prilagodba početne doze Rasilez HCT-a. Nisu dostupni podaci o bolesnicima s teškim oštećenjem jetrene funkcije liječenim Rasilez HCT-om. Rasilez HCT-a je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.3).

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba početne doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). U slučaju oštećenja bubrežne funkcije, srednje vrijednosti vršnih plazmatskih razina i vrijednosti AUC-a hidroklorotiazida su povišene, dok je brzina izlučivanja mokraćom snižena. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije opaženo je da se vrijednost AUC-a hidroklorotiazida povećala 3 puta. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije uočeno je da su se vrijednosti AUC-a povećale 8 puta.

Farmakokinteika aliskirena bila je ocjenjivana u bolesnika na hemodijalizi u završnom stadiju bubrežne bolesti. Peroralna primjena jednokratne doze aliskirena od 300 mg bila je povezana s vrlo malim promjenama u farmakokinetici aliskirena (promjena Cmax–a za manje od 1,2 puta, povećanje AUC-a do najviše 1,6 puta) u usporedbi s usporedivim zdravim ispitanicima. Vrijeme hemodijalize nije značajno izmijenilo farmakokinetiku aliskirena u bolesnika s ESRD-om. Ako se primjena aliskirena u bolesnika s ESRD-om na hemodijalizi smatra nužno potrebnom, u takvih bolesnika prilagodba doze stoga nije opravdana. Međutim, primjena aliskirena ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).

U starijih bolesnika nije potrebna prilagodba početne doze Rasilez HCT-a. Ograničeni podaci upućuju na to da je sistemski klirens hidroklorotiazida smanjen u zdravih i u hipertenzivnih starijih ispitanika u usporedbi s mladim zdravim dobrovoljcima.

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za Rasilez HCT u pedijatrijskoj populaciji.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanje sigurnosne farmakologije aliskirena nisu otkrila nikakve nuspojave na središnju živčanu, respiratornu ili kardiovaskularnu funkciju. Nalazi dobiveni tijekom ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u životinja bili su u skladu s već poznatim lokalnim (gastrointestinalni trakt) iritacijskim potencijalom ili s očekivanim farmakološkim učincima aliskirena.

Nije otkrivena kancerogenost aliskirena u 2-godišnjem ispitivanju na štakorima i 6-mjesečnom ispitivanju na transgeničnim miševima. Jedan adenom kolona i jedan adenokarcinom cekuma, koji su zabilježeni u štakora pri dozi od 1500 mg/kg/dan, nisu bili statistički značajni.

Iako aliskiren ima poznat lokalni (gastrointestinalni trakt) iritacijski potencijal, smatra se da sigurnosne granice, koje su tijekom ispitivanja na zdravim dobrovoljcima dobivene u ljudi pri dozi od 300 mg, odgovaraju 9-11 puta većoj dozi na temelju koncentracija u stolici, ili 6 puta većoj dozi na temelju koncentracija u sluznici, u usporedbi s 250 mg/kg/dan u ispitivanju kancerogenosti u štakora.

U in vitro i in vivo ispitivanjima mutagensoti aliskiren nije imao bilo kakav mutageni potencijal.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti s aliskirenom nisu otkrila dokaz embriofetalne toksičnosti ili teratogenosti pri dozama do 600 mg/kg/dan u štakora, ili 100 mg/kg/dan u kunića. Na plodnost, prenatalni razvoj i postnatalni razvoj nije bilo utjecaja u štakora pri dozama do 250 mg/kg/dan. Doze u štakora i kunića predstavljale su sistemsku izloženost koja je bila od 1 do 4, odnosno 5 puta viša od najviše preporučene doze za ljude (300 mg).

Pretklinička istraživanja koja govore u prilog primjene hidroklorotiazida u ljudi uključivala su in vitro određivanje testova genotoksičnosti te ispitivanja reproduktivne toksičnosti i kancerogenosti u glodavaca. Za hidroklorotiazid su dostupni opsežni klinički podaci, što se i vidi u odgovarajućim dijelovima.

Nalazi opaženi u 2-tjednom i 13-tjednom ispitivanju toksičnosti bili su u skladu s onim prethodno opaženim za monoterapiju aliskirenom ili hidroklorotiazidom. Nisu opaženi novi ili neočekivani nalazi značajni za primjenu u ljudi. Tijekom 13-tjednog ispitivanja toksičnosti u štakora zapažena je povećana stanična vakuolizacija u zoni glomerulozi nadbubrežne žlijezde. Nalaz je opažen u životinja liječenih hidroklorotiazidom, ali ne i u životinja koje su primale samo aliskiren ili placebo. Nije bilo dokaza da je ovaj nalaz pojačan u kombinaciji aliskiren/hidroklorotiazid, jer je on bio samo minimalno izražen u svih životinja.

Ispitivanja na mladim životinjama

U ispitivanju toksičnosti na mladim štakorima starosti od 8 dana, primjena aliskirena u dozi od 100 mg/kg/dan i 300 mg/kg/dan (2,3 i 6,8 puta više od najveće preporučene doze u ljudi) bila je

povezana s visokim mortalitetom i teškim morbiditetom. U drugom ispitivanju toksičnosti na mladim štakorima starosti od 14 dana, primjena aliskirena u dozi od 300 mg/kg/dan (8,5 puta više od najveće preporučene doze u ljudi) bila je povezana s odgođenim mortalitetom. Sistemska izloženost aliskirenu u štakora starih 8 dana bila je >400 puta viša nego u odraslih štakora. Rezultati ispitivanja mehanizma pokazali su da je ekspresija gena MDR1 (P-gp) u mladih štakora bila značajno niža u usporedbi s odraslim štakorima.Čini se da se povećana izloženost aliskirenu u mladih štakora pripisuje uglavnom manjku sazrijevanja P-gp-a u gastrointestinalnom traktu. Stoga, postoji potencijal za prekomjernu izloženost aliskirenu u pedijatrijskih bolesnika s nezrelim MDR1 efluksnim sustavom (vidjeti dio 4.2, 4.3 i 5.2).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmom obložene tablete Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična krospovidon

laktoza hidrat pšenični škrob povidon magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni talk

Ovojnica: talk hipromeloza makrogol

titanijev dioksid (E171)

Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična krospovidon

laktoza hidrat pšenični škrob povidon magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni talk

Ovojnica: talk hipromeloza makrogol

titanijev dioksid (E171)

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmom obložene tablete Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična krospovidon

laktoza hidrat pšenični škrob povidon magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni talk

Ovojnica: talk hipromeloza makrogol

titanijev dioksid (E171)

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, crni (E172)

Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična krospovidon

laktoza hidrat pšenični škrob povidon magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni talk

Ovojnica: talk hipromeloza makrogol

titanijev dioksid (E171)

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PA/Al/PVC – Al blisteri:

Pojedinačna pakiranja sadrže 7, 14, 28, 30, 50 ili 56 tableta.

Višestruka pakiranja sadrže 90 (3 pakiranja od 30), 98 (2 pakiranja od 49) ili 280 (20 pakiranja od 14) tableta.

PVC/poliklorotrifloroetilen (PCTFE) – Al blisteri:

Pojedinačna pakiranja sadrže 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 ili 98 tableta.

Pojedinačna pakiranja (perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze) sadrže 56 x 1 tabletu. Višestruka pakiranja sadrže 280 (20 pakiranja od 14) tableta.

Višestruka pakiranja (perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze) sadrže 98 (2 pakiranja od 49 x 1) tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja ili jačina.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

EU/1/08/491/001-020

Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmom obložene tablete

EU/1/08/491/021-040

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

EU/1/08/491/041-060

Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmom obložene tablete

EU/1/08/491/061-080

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 16. siječnja 2009.

Datum posljednje obnove: 16. siječnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept