Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rasilez (aliskiren) – Sažetak opisa svojstava lijeka - C09XA02

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaRasilez
ATK šifraC09XA02
Tvaraliskiren
ProizvođačNovartis Europharm Limited

1.NAZIV LIJEKA

Rasilez 150 mg filmom obložene tablete

Rasilez 300 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Rasilez 150 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 150 mg aliskirena (u obliku aliskirenhemifumarata).

Rasilez 300 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 300 mg aliskirena (u obliku aliskirenhemifumarata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Rasilez 150 mg filmom obložene tablete

Svijetloružičasta, bikonveksna, okrugla tableta, s utisnutom oznakom „IL“ na jednoj i „NVR“ na drugoj strani.

Rasilez 300 mg filmom obložene tablete

Svijetlocrvena, bikonveksna, ovalna tableta, s utisnutom oznakom „IU“ na jednoj i „NVR“ na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje esencijalne hipertenzije u odraslih.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza Rasileza iznosi 150 mg jednom dnevno. U bolesnika u kojih krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran, doza se može povećati na 300 mg jedanput dnevno.

Antihipertenzivni učinak je značajno prisutan unutar dva tjedna (85-90%) nakon početka terapije sa

150 mg jednput dnevno.

Rasilez se može primjenjivati sam ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lijekovima izuzimajući primjenu u kombinaciji s inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACEI) ili blokatorima angiotenzina II receptora (ARB) u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrežne funkcije (brzina glomerularne filtracije (GFR) <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije nije potrebna prilagodba početne doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Aliskiren se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR <30 ml/min/1,73 m2).

Oštećenje jetrene funkcije

U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem jetrene funkcije nije potrebna prilagodba početne doze

(vidjeti dio 5.2).

Stariji bolesnici u dobi od 65 godina i više

Preporučena početna doza aliskirena u ovoj skupini bolesnika je 150 mg. S povećanjem doze na 300 mg u većine starijih bolesnika nije opaženo klinički značajno dodatno sniženje krvnog tlaka.

Pedijatrijska populacija

Aliskiren je kontraindiciran u djece od rođenja do nenavršene 2 godine.

Aliskiren se ne smije koristiti u djece u dobi od 2 do nenavršenih 6 godina zbog razloga sigurnosti uzrokovanih potencijalnom prekomjernom izloženošću (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 5.2, i 5.3).

Sigurnost i djelotvornost aliskirena u djece u dobi od 6 do 17 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1, i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Za peroralnu primjenu. Tablete trebaju biti progutane cijele uz malo vode. Rasilez treba uzimati jednom na dan, uvijek sa ili uvijek bez hrane, po mogućnosti svaki dan u isto vrijeme. Bolesnici trebaju uspostaviti pogodan dnevni raspored uzimanja lijeka i održavati postojanu vremensku povezanost s unosom hrane. Treba izbjegavati istodobno uzimanje voćnog soka i/ili napitaka koji sadrže biljne ekstrakte (uključujući biljne čajeve) (vidjeti dio 4.5).

4.3Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Anamneza angioedema s aliskirenom.

-Nasljedni ili idiopatski angioedem.

-Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dio 4.6).

-Kontraindicirana je istodobna primjena aliskirena s ciklosporinom i itrakonazolom, dva visoko potentna inhibitora P-glikoproteina (P-gp), i drugim potentnim P-gp inhibitorima (npr. kinidin) (vidjeti dio 4.5).

-Istodobna primjena aliskirena s ACEI-ima ili ARB-ima kontraindicirana je u bolesnika sa

šećernom bolešću ili oštećenjem bubrežne funkcije (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

-Djeca od rođenja do nenavršene 2 godine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

U slučaju teškog i ustrajnog proljeva potrebno je prekinuti terapiju Rasilezom (vidjeti dio 4.8).

Aliskiren treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s ozbiljnim kongestivnim zatajenjem srca (New York Heart Association (NYHA) funkcionalni stupanj III-IV) (vidjeti dio 5.1).

Aliskiren treba oprezno primjenjivati u bolesnika sa zatajenjem srca koji se liječe furosemidom ili torasemidom (vidjeti dio 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Hipotenzija, sinkopa, moždani udar, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) zabilježeni su u osjetljivih pojedinaca, osobito ako su se kombinirali lijekovi koji utječu na taj sustav (vidjeti dio 5.1). Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada RAAS-a kombiniranjem aliskirena s ACEI-om ili ARB-om. Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

Rizik od simptomatske hipotenzije

Simptomatska hipotenzija se može pojaviti nakon početka liječenja aliskirenom u sljedećim slučajevima:

-u bolesnika sa izrazito smanjenim volumenom tekućine ili bolesnika sa sniženom razinom natrija (npr. u onih koji primaju visoke doze diuretika) ili

-istodobna primjena aliskirena s drugim lijekovima koji djeluju na RAAS.

Volumen tekućine ili razina natrija se treba ispraviti prije primjene Rasileza, ili liječenje treba započeti uz pomni nadzor liječnika.

Oštećenje bubrežne funkcije

U kliničkim ispitivanjima aliskiren nije ispitivan u hipertenzivnih bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (kreatinin u serumu ≥150 μmol/l ili 1,70 mg/dl u žena, te ≥177 μmol/l ili 2,00 mg/dl u muškaraca i/ili procijenjena brzina glomerularne filtracije (GFR) <30 ml/min/1,73 m2), dijalizom, nefrotskim sindromom ili renovaskularnom hipertenzijom u anamnezi. Ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR <30 ml/min/1,73 m2).

Kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin sustav, nužan je oprez kada se aliskiren daje u stanjima s predispozicijom za disfunkciju bubrega kao što su hipovolemija (npr. zbog gubitka krvi, teškog ili produljenog proljeva, produljenog povraćanja, itd), bolest srca, bolest jetre, šećerna bolest ili bolest bubrega. Nakon stavljanja lijeka u promet u rizičnih bolesnika koji su primali aliskiren prijavljeno je akutno zatajenje bubrega, reverzibilno nakon prekida liječenja. U slučaju pojave bilo kojih znakova zatajenja bubrega primjenu aliskirena treba odmah prekinuti.

Nakon stavljanja aliskirena u promet opažena su povišenja kalija u serumu, što može biti pogoršano istodobnom primjenom drugih lijekova koji djeluju na RAAS ili nesteroidnih prouupalnih lijekova (NSAIL-ova). U skladu sa standardnom medicinskom praksom, ako se istodobna primjena lijekova smatra nužnom, savjetuje se periodičko određivanje funkcije bubrega, uključujući elektrolite u serumu.

Stenoza bubrežne arterije

Nisu dostupni kontrolirani klinički podaci o primjeni aliskirena u bolesnika s jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne arterije, ili stenozom bubrežne arterije kod postojanja samo jednog bubrega. Međutim, kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin sustav, postoji povećan rizik od insuficijencije bubrega, uključujući akutno zatajenje bubrega, kada se bolesnici sa stenozom bubrežne arterije liječe aliskirenom. Stoga je nužan oprez u tih bolesnika. U slučaju zatajenja bubrega liječenje se mora prekinuti.

Anafilaktičke reakcije i angioedem

Nakon stavljanja lijeka u promet opažene su anafilaktičke reakcije tijekom liječenja aliskirenom

(vidjeti dio 4.8). Kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin sustav, angioedem ili simptomi koji upućuju na angioedem (oticanje lica, usnica, grla i/ili jezika) prijavljeni su u bolesnika liječenih aliskirenom.

Određeni broj tih bolesnika imao je u anamnezi angioedem ili simptome koji upućuju na angioedem, čija je pojava u nekim slučajevima nastupila nakon primjene drugih lijekova koji mogu uzrokovati angioedem, uključujući blokatore RAAS-a (inhibitori angiotenzin – konvertirajućeg enzima ili blokatori receptora angiotenzina) (vidjeti dio 4.8).

Nakon stavljanja lijeka u promet bili su prijavljeni angioedem ili angioedemu slične reakcije kada se aliskiren primjenjivao istodobno sa ACEI-ima i/ili ARB-ima (vidjeti dio 4.8).

U opservacijskom ispitivanju nakon davanja odobrenja, istodobna primjena aliskirena s ACEI-ima ili ARB-ima bila je povezana s povećanim rizikom od angioedema. Nije utvrđen mehanizam ovog učinka. Općenito, ne preporučuje se dvostruka blokada RAAS-a kombiniranjem aliskirena s ACEI-om ili ARB-om (vidjeti dio“Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)” iznad u tekstu i također dijelove 4.5 i 4.8).

Potreban je poseban oprez u bolesnika sa sklonošću preosjetljivosti.

Bolesnici s angioedemom u anamnezi mogli bi imati povećani rizik pojave angioedema tijekom liječenja aliskirenom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8). Stoga je nužan oprez pri propisivanju aliskirena bolesnicima s angioedemom u anamnezi i te bolesnike je potrebno vrlo pozorno pratiti tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8), a osobito na početku liječenja.

Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili angioedem, primjenu treba odmah prekinuti i omogućiti odgovarajuću terapiju i praćenje dok ne dođe do potpunog i trajnog nestanka znakova i simptoma. Bolesnici trebaju biti obaviješteni da prijave liječniku bilo koje znakove koji upućuju na alergijske reakcije, osobito teškoće pri disanju ili gutanju, oticanje lica, ekstremiteta, očiju, usnica ili jezika. Ako su zahvaćeni jezik, glotis ili grkljan mora se primijeniti adrenalin. Osim toga, potrebno je omogućiti mjere neophodne za održavanje dišnih puteva bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Aliskiren je supstrat P-glikoproteina (P-gp) pa u djece s nezrelim sustavom prijenosa lijekova P-gp- om postoji potencijal za prekomjernu izloženost aliskirenu. Dob u kojoj sustav prijenosa sazrijeva ne može se utvrditi (vidjeti dijelove 5.2 i 5.3). Stoga je aliskiren kontraindiciran u djece od rođenja do nenavršene 2 godine i ne bi se smio koristiti u djece u dobi od 2 do nenavršenih 6 godina.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kontraindikacije (vidjeti dio 4.3)

Potentni inhibitori P-gp-a

Ispitivanje interakcije lijekova uz primjenu jednokratne doze lijeka u zdravih ispitanika pokazalo je da ciklosporin (200 i 600 mg) povećava Cmax aliskirena u dozi od 75 mg otprilike 2,5 puta, a AUC otprilike 5 puta. Povećanje bi moglo biti više pri višim dozama aliskirena. U zdravih ispitanika itrakonazol (100 mg) povećava AUC aliskirena (150 mg) za 6,5 puta, a Cmax za 5,8 puta. Stoga je kontraindicirana istodobna primjena aliskirena i potentnih inhibitora P-gp (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se

Voćni sok i napitci koji sadrže biljne ekstrakte

Uzimanje voćnog soka s aliskirenom rezultiralo je smanjenjem AUC-a i Cmax-a aliskirena. Istodobna primjena soka od grejpa s aliskirenom150 mg rezultirala je smanjenjem AUC-a aliskirena za 61%, dok je istodobna primjena s aliskirenom 300 mg rezultirala smanjenjem AUC-a aliskirena za 38%. Istodobna primjena soka od naranče ili jabuke s aliskirenom 150 mg rezultirala je smanjenjem AUC-a aliskirena za 62% odnosno smanjenjem AUC-a aliskirena za 63%. To je smanjenje vjerojatno zbog inhibicijskog djelovanja sastojaka voćnog soka na pohranu aliskirena posredovanu polipeptidnim prijenosnicima organskih aniona u gastrointestinalnom traktu. Stoga se zbog rizika od terapijskog neuspjeha voćni sok ne bi smio uzimati zajedno s aliskirenom. Učinak napitaka koji sadrže biljne ekstrakte (uključujući biljne čajeve) na apsorpciju aliskirena nije bio ispitivan. Međutim, spojevi koji mogu inhibirati pohranu aliskirena posredovanu polipeptidnim prijenosnicima organskih aniona vrlo su rasprostanjeni u voću, povrću, i mnogim drugim biljnim proizvodima. Stoga se napitci koji sadrže biljne ekstrakte, uključujući biljne čajeve, ne smiju uzimati zajedno s aliskirenom (vidjeti dio 4.2).

Dvostruka blokada RAAS-a aliskirenom, ARB-ima ili ACEI-ima

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACEI-a, ARB-a ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, moždani udar, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Istodobna primjena zahtijeva oprez

P-gp interakcije

U pretkliničkim ispitivanjima je otkriveno da MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) predstavlja glavni efluksni sustav uključen u intestinalnu apsorpciju aliskirena i izlučivanje aliskirena putem žuči (vidjeti dio 5.2). Rifampicin, induktor P-gp-a, u kliničkom je ispitivanju smanjio bioraspoloživost aliskirena za približno 50%. Ostali induktori P-gp-a (Gospina trava) mogu smanjiti bioraspoloživost aliskirena. Iako to nije ispitano kod aliskirena, poznato je da P-gp također kontrolira pohranu različitih supstrata u tkiva i da P-gp inhibitori mogu povećati razine u tkivima više od razina u plazmi. Zbog toga P-gp inhibitori mogu povećati razine u tkivima više nego razine u plazmi. Mogućnost interakcija među lijekovima na mjestu P-gp-a će vjerojatno ovisiti o stupnju inhibicije ovog transportera.

Umjereni P-gp inhibitori

Istodobna primjena ketokonazola (200 mg) ili verapamila (240 mg) s aliskirenom (300 mg) rezultirala je 76%-im odnosno 97%-im povećanjem AUC-a aliskirena. Očekuje se da bi promjena u razinama aliskirena u plazmi u prisutnosti ketokonazola ili verapamila bila unutar raspona koji bi se postigao kada bi se doza aliskirena udvostručila; u kontroliranim kliničkim ispitivanjima je otkriveno da se doze aliskirena do 600 mg, ili dvostruko više od najviše preporučene terapijske doze, dobro podnose. Pretklinička ispitivanja pokazuju da istodobna primjena aliskirena i ketokonazola pojaćava gastrointestinalnu apsorpciju aliskirena i smanjuje njegovo izlučivanje putem žuči. Stoga je nužan oprez kada se aliskiren primjenjuje s ketokonazolom, verapamilom ili drugim umjerenim P-gp inhibitorima (klaritromicin, telitromicin, eritromicin, amiodaron).

Lijekovi koji utječu na razine kalija u serumu

Istodobna primjena drugih lijekova koji utječu na RAAS, NSAIL-ova ili lijekova koji povisuju razine kalija u serumu (npr. diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, nadomjesne soli koje sadrže kalij, heparin) mogu dovesti do povišenja kalija u serumu. Ako se istodobna primjena s lijekom koji utječe na razinu kalija u serumu smatra nužnom, savjetuje se oprez.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL)

Kao i s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin sustav, i NSAIL-ovi mogu smanjiti antihipertenzivni učinak aliskirena. U nekih bolesnika s kompromitiranom funkcijom bubrega

(dehidrirani ili stariji bolesnici) aliskiren dan istodobno s NSAIL-ovima može rezultirati dodatnim pogoršanjem funkcije bubrega, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega koje je obično reverzibilno. Stoga kombinacija aliskirena s NSAIL-ovima zahtijeva oprez, posebno u starijih bolesnika.

Furosemid i torasemid

Istodobna peroralna primjena aliskirena i furosemida nije imala učinak na farmakokinetiku aliskirena, ali je smanjila izloženost furosemidu za 20-30% (učinak aliskirena na furosemid primijenjen intramuskularno ili intravenski nije bio ispitivan). Nakon višekratnih doza furosemida (60 mg/dan) primijenjenih istodobno s aliskirenom (300 mg/dan) bolesnicima sa zatajanjem srca izlučivanje natrija mokraćom i volumen mokraće bili su smanjenji tijekom prva 4 sata za 31% odnosno za 24%, u usporedbi s bolesnicima koji su primali furosemid zasebno. Srednja vrijednost tjelesne težine bolesnika istodobno liječenih furosemidom i aliskirenom 300 mg (84,6 kg) bila je viša od težine bolesnika liječenih samo furosemidom (83,4 kg). Manje promjene u farmakokinetici i djelotvornosti furosemida bile su opažene uz aliskiren 150 mg/dan.

Dostupni klinički podaci nisu upućivali na to da su korištene više doze torasemida nakon istodobne primjene s aliskirenom. Poznato je da izlučivanjem torasemida putem bubrega posreduju prijenosnici organskih aniona (OAT). Aliskiren se minimalno izlučuje putem bubrega, a samo 0,6% doze aliskirena javlja se u mokraći nakon oralne primjene (vidjeti dio 5.2). Međutim, budući da se pokazalo da je aliskiren supstrat za polipeptidni prijenosnik organskih aniona 1A2 (OATP1A2) (vidjeti interakciju s inhibitorima polipeptidnih prijenosnika organskih aniona (OATP)), postoji mogućnost da će aliskiren smanjiti izloženost torasemidu u plazmi ometanjem procesa apsorpcije.

U bolesnika liječenih s oboje, aliskirenom i peroralnim furosemidom ili torasemidom preporučuje se pratiti učinke furosemida ili torasemida kada se započinje i prilagođava terapija furosemidom, torasemidom ili aliskirenom kako bi se izbjegle promjene u volumenu izvanstanične tekućine i moguća preopterećenja volumena (vidjeti dio 4.4).

Varfarin

Nisu ispitivani učinci aliskirena na farmakokinetiku varfarina.

Interakcije s hranom

Iako se pokazalo da obroci (s niskim ili visokim sadržajem masti) značajno smanjuju apsorpciju aliskirena, djelotvornost aliskirena se pokazala sličnom kad se uzima s laganim obrokom ili bez obroka (vidjeti dio 4.2). Dostupni klinički podaci ne upućuju na dodatni učinak različite vrste hrane i/ili pića, međutim potencijal smanjenja bioraspoloživosti aliskirena zbog takvog dodatnog učinka nije bio ispitivan te se stoga ne može isključiti.

Farmakokinetička interakcija s drugim lijekovima

Lijekovi koji su istraživani u ispitivanjima kliničke farmakokinetike uključuju acenokumarol, atenolol, celekoksib, pioglitazon, alopurinol, izosorbid-5-mononitrat i hidroklorotiazid. Nisu otkrivene interakcije.

Istodobna primjena aliskirena bilo s metforminom (↓28%), amlodipinom (↑29%) ili cimetidinom (↑19%) rezultirala je promjenom Cmax ili AUC-u Rasileza između 20% i 30%. Kada je primijenjen s atorvastatinom, u dinamičke ravnoteže Rasileza AUC i Cmax povisili su se za 50%. Istodobna primjena

Rasileza nije imala značajan utjecaj na farmakokinetiku atorvastatina, metformina ili amlodipina. Kao rezultat toga, nije potrebna prilagodba doze Rasileza ili ovih istodobno primijenjenih lijekova.

Rasilez može blago smanjiti bioraspoloživost digoksina i verapamila.

CYP450 interakcije

Aliskiren ne inhibira CYP450 izoenzime (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A). Aliskiren ne inducira CYP3A4. Zbog toga se ne očekuje da aliskiren utječe na sistemsku izloženost lijekovima koji te enzime inhibiraju, induciraju ili se metaboliziraju tim enzimima. Aliskiren se minimalno metabolizira putem enzima citokroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije zbog inhibicije ili indukcije CYP450 izoenzima. Međutim, CYP3A4 inhibitori također često utječu na P-gp. Stoga se može očekivati povećana izloženost aliskirenu tijekom istodobne primjene s CYP3A4 inhibitorima koji također inhibiraju P-gp (vidjeti ostale reference za P-gp u dijelu 4.5).

P-gp supstrati ili slabi inhibitori

Nisu opažene značajne interakcije s atenololom, digoksinom, amlodipinom ili cimetidinom. Kada je primijenjen s atrovastatinom (80 mg), AUC i Cmax aliskirena (300 mg) u stanju dinamičke ravnoteže se povećao za 50%. U eksperimentalnih se životinja pokazalo da je P-gp glavna odrednica bioraspoloživosti Rasileza. Induktori P-gp-a (Gospina trava, rifampicin) stoga bi mogli smanjiti bioraspoloživost Rasileza.

Inhibitori polipeptidnih transportera organskih aniona (OATP)

Pretklinička ispitivanja pokazuju da bi aliskiren mogao biti supstrat polipeptidnih transportera organskih aniona. Stoga postoji potencijal za interakcije između inhibitora OATP-a i aliskirena kada se primjenjuju istodobno (vidjeti interakciju s voćnim sokom).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni aliskirena u trudnica. Aliskiren nije bio teratogen u štakora ili kunića (vidjeti dio 5.3). Drugi lijekovi koji djeluju direktno na RAAS povezani su s ozbiljnim malformacijama fetusa i neonatalnom smrću. Kao i u slučaju bilo kojeg lijeka koji djeluje direktno na RAAS, aliskiren se ne smije primjenjivati tijekom prvog tromjesečja trudnoće ili u žena koje planiraju zatrudnjeti te je kontraindiciran tijekom drugog i trećeg tromjesečja (vidjeti dio 4.3). Zdravstveni djelatnici koji propisuju lijekove koji djeluju na RAAS trebaju ženama u reproduktivnoj dobi objasniti mogući rizik tih lijekova tijekom trudnoće. Stoga, ako se tijekom terapije utvrdi trudnoća, primjena se mora prekinuti.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se aliskiren/metaboliti u majčino mlijeko. Aliskiren se izlučivao u mlijeko ženki štakora u laktaciji. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Aliskiren se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o plodnosti.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Aliskiren malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, mora se imati na umu da se tijekom uzimanja aliskirena povremeno mogu javiti omaglica ili iznemoglost.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ozbiljne nuspojave uključuju anafilaktičku reakciju i angioedem, koji su prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet, a pojavljuju se rijetko (manje od 1 slučaja na 1000 bolesnika). Najčešća nuspojava je proljev.

Tablični popis nuspojava:

Sigurnost aliskirena ispitivana je u više od 7800 bolesnika uključujući više od 2300 bolesnika liječenih duže od 6 mjeseci te više od 1200 bolesnika liječenih duže od 1 godine. Nuspojave lijeka su poredane prema učestalosti, pri čemu su najčešće navedene prve, na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko:

Anafilaktičke reakcije, reakcije preosjetljivosti

Poremećaji živčanog sustava

Često:

Omaglica

Poremećaji uha i labirinta

 

Nepoznato:

Vrtoglavica

Srčani poremećaji

 

Manje često:

Palpitacije, periferni edem

Krvožilni poremećaji

 

Manje često:

Hipotenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

Kašalj

Nepoznato:

Dispneja

Poremećaji probavnog sustava

Često:

Proljev

Nepoznato:

Mučnina, povraćanje

Poremećaji jetre i žuči

 

Nepoznato:

Poremećaji jetre*, žutica, hepatitis, zatajenje jetre**

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često:

Teške kožne nuspojave (SCAR) uključujući Stevens-Johnsonov

 

sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakcije oralne

 

sluznice, osip, pruritus, urtikarija

Rijetko:

Angioedem, eritem

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

Artralgija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često:

Akutno zatajenje bubrega, oštećenje bubrežne funkcije

Pretrage

 

Često:

Hiperkalijemija

Manje često:

Povišeni jetreni enzimi

Rijetko:

Sniženi hemoglobin, sniženi hematokrit, povišeni kreatinin u krvi

Nepoznato:

Hiponatrijemija

*Izolirani slučajevi poremećaja jetre s kliničkim simptomima i laboratorijski dokaz izraženije jetrene disfunkcije.

**Uključujući jedan slučaj ‘fulminantnog zatajenja jetre’ prijavljen nakon stavljanja lijeka u promet, za kojeg se uzročna veza s aliskirenom ne može isključiti.

Opis odabranih nuspojava

Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i angioedem

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima angioedem i reakcije preosjetljivost javljali su se rijetko tijekom liječenja aliskirenom uz stope koje se mogu usporediti s liječenjem placebom ili komparatora.

Slučajevi angioedema ili simptoma koji upućuju na angioedem (oticanje lica, usnica, grla i/ili jezika) su također prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet. Određeni broj tih bolesnika imao je u anamnezi angioedem ili simptome koji upućuju na angioedem, čija je pojava u nekim slučajevima bila povezana s primjenom drugih lijekova za koje je poznato da uzrokuju angioedem, uključujući blokatore RAAS-a (ACEI-eve ili ARB-ove).

Nakon stavljanja lijeka u promet bili su prijavljeni slučajevi angioedema ili angioedemu sličnih reakcija kada se aliskiren istodobno primjenjivao sa ACEI-ima i/ili ARB-ovima.

Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktične reakcije također su bile prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

U slučaju bilo kakvih znakova koji ukazuju na reakciju preosjetljivosti/angioedem (osobito teškoće pri disanju ili gutanju, osip, svrbež, koprivnjača ili oticanje lica, ekstremiteta, očiju, usnica i/ili jezika, omaglica), bolesnici trebaju prekinuti liječenje i obratiti se liječniku (vidjeti dio 4.4).

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljena je artralgija. U nekim slučajevima pojavila se kao dio reakcije preosjetljivosti.

Disfunkcija bubrega

Nakon stavljanja lijeka u promet u rizičnih bolesnika prijavljena je disfunkcija bubrega i slučajevi akutnog zatajivanja bubrega (vidjeti dio 4.4).

Laboratorijski nalazi

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima su klinički značajne promjene standardnih laboratorijskih parametara bile manje često povezane s primjenom aliskirena. U kliničkim ispitivanjima hipertenzivnih bolesnika Rasilez nije imao klinički značajnih učinaka na ukupni kolesterol, HDL- kolesterol (HDL-C), trigliceride natašte, glukozu natašte ili mokraćnu kiselinu.

Hemoglobin i hematokrit

Opažena su mala sniženja hemoglobina i hematokrita (srednja vrijednost sniženja od približno

0,05 mmol/l, odnosno 0,16 volumnog postotka). Niti jedan bolesnik nije prekinuo terapiju zbog anemije. Taj je učinak također viđen kod drugih lijekova koji djeluju na renin-angiotenzin sustav, kao što su ACEI-i i ARB-ovi.

Kalij u serumu

S aliskirenom su uočena povišenja kalija u serumu, a istodobna primjena drugih lijekova koji djeluju na RAAS ili NSAIL-ova može ih dodatno pogoršati. U skladu sa standardnom medicinskom praksom, ako se istodobna primjena lijekova smatra nužnom, savjetuje se periodično određivanje funkcije bubrega, uključujući elektrolite u serumu.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost aliskirena je procijenjena u randomiziranom, dvostruko-slijepom, 8-tjednom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 267 hipertenzivnih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina, uglavnom s prekomjernom težinom/pretili, nakon čega je slijedio nastavak ispitivanja koji je obuhvatio

208 bolesnika koji su liječeni 52 tjedna. Učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece bile su općenito slične onima viđenim u hipertenzivnih odraslih osoba. Nije uočen ukupni klinički značajan štetan utjecaj na pedijatrijske bolesnike u dobi od 6 do 17 godina nakon liječenja aliskirenom u trajanju do jedne godine temeljem neurokognitivne i razvojne procjene (vidjeti dio 4.2).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

Dostupni podaci povezani s predoziranjem u ljudi su ograničeni. Najvjerojatnija manifestacija predoziranja bila bi hipotenzija povezana s antihipertenzivnim učinkom aliskirena.

Liječenje

Ako se pojavi simptomatska hipotenzija, treba započeti potporno liječenje.

U ispitivanju provedenom na bolesnicima u završnom stadiju bubrežne bolesti (ESRD) na hemodijalizi klirens aliskirena dijalizom bio je nizak (<2% peroralnog klirensa). Dijaliza stoga nije odgovarajuća za liječenje prekomjerne izloženosti aliskirenu.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji djeluju na sustav renin-angiotenzin; inhibitor renina, ATK oznaka: C09XA02

Mehanizam djelovanja

Aliskiren je peroralno aktivan, nepeptidni, potentni i selektivni direktni inhibitor renina u ljudi.

Farmakodinamički učinci

Inhibiranjem enzima renina aliskiren inhibira RAAS u trenutku aktivacije, blokirajući konverziju angiotenzinogena u angiotenzin I i snižavajući razine angiotenzina I i angiotenzina II. Dok drugi lijekovi koji inhibiraju RAAS (ACEI i blokatori receptora angiotenzina II (ARB)), uzrokuju kompenzatorni porast aktivnosti renina u plazmi (ARP), liječenje aliskirenom snižava ARP u hipertenzivnih bolesnika za približno 50 do 80%. Slična su sniženja nađena kada je aliskiren kombiniran s drugim antihipertenzivnim lijekovima. Trenutno nisu poznate kliničke implikacije razlika u učinku na APR.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U hipertenzivnih bolesnika, primjena aliskirena jedanput dnevno u dozama od 150 mg i 300 mg osigurala je sniženje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka ovisno o dozi, koje je održavano tijekom čitavog 24-satnog doznog intervala (održavajući korist u ranim jutarnjim satima) sa srednjom vrijednošću omjera najviše i najniže vrijednosti za dijastolički odgovor do 98% pri dozi od 300 mg. 85 do 90% maksimalnog učinka sniženja krvnoga tlaka opaženo je nakon 2 tjedna. Učinak sniženja krvnoga tlaka održavan je tijekom dugotrajnog liječenja, a nije ovisio o dobi, spolu, indeksu tjelesne mase ni etničkoj pripadnosti. Aliskiren je ispitivan u 1864 bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih te u 426 bolesnika u dobi od 75 godina ili starijih.

Ispitivanja monoterapije aliskirenom pokazala su učinke snižavanja krvnoga tlaka koji se mogu usporediti s drugim skupinama antihipertenzivnih lijekova, uključujući ACEI-e i ARB-ove. U usporedbi s diuretikom (hidroklorotiazid - HCTZ), Rasilez je u dozi od 300 mg snizio sistolički/dijastolički krvni tlak za 17,0/12,3 mmHg, u usporedbi s 14,4/10,5 mmHg za HCTZ u dozi od 25 mg nakon 12 tjedana liječenja.

Dostupna su klinička ispitivanja kombinirane terapije aliskirena dodanog diuretiku hidroklorotiazidu, blokatoru kalcijevih kanala amlodipinu i beta-blokatoru atenololu. Te su se kombinacije dobro podnosile. Izazvao je dodatni učinak na snižavanje krvnoga tlaka, kada je dodan hidroklorotiazidu. U bolesnika koji nisu odgovarajuće odgovorili na dozu od 5 mg amlodipina, blokatora kalcijevih kanala, dodatak aliskirena u dozi od 150 mg imao je učinak na sniženje krvnog tlaka koji je bio sličan učinku dobivenom povećanjem doze amlodipina na 10 mg, ali je incidencija edema bila niža (aliskiren

150 mg/amlodipin 5 mg 2,1% naspram amlodipina 10 mg 11,2%).

Djelotvornost i sigurnost terapije temeljene na aliskirenu uspoređivana je s terapijom temeljenoj na ramiprilu u 9-mjesečnom ispitivanju neinferiornosti u kojem je sudjelovao 901 stariji bolesnik (≥65 godina) s esencijalnom sistoličkom hipertenzijom. Aliskiren 150 mg ili 300 mg na dan ili ramipril 5 mg ili 10 mg na dan primjenjivani su 36 tjedana s mogućom dodatnom terapijom hidroklortiazidom (12,5 mg ili 25 mg) u 12. tjednu i amlodipinom (5 mg ili 10 mg) u 22. tjednu.

Tijekom razdoblja od 12 tjedana monoterapija aliskirenom snizila je sistolički/dijastolički krvni tlak za 14,0/5,1 mmHg, u usporedbi s 11,6/3,6 mmHg za ramipril, što dosljedno ukazuje da aliskiren nije inferioran ramiprilu u izabranim dozama te da su razlike u sistoličkom i dijastoličkom krvnom tlaku bile statistički značajne. Podnošljivost je bila usporediva u obje liječene skupine, no kašalj je bio češće prijavljivan tijekom liječenja ramiprilom nego s tijekom liječenja aliskirenom (14,2% naspram 4,4%), dok je proljev bio češći tijekom lječenja aliskirenom nego tijekom liječenja ramiprilom (6,6% naspram 5,0%).

U 8-tjednom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 754 hipertenzivnih starijih (≥65 godina) i vrlo starih bolesnika (30% ≥75 godina) aliskiren u dozama od 75 mg, 150 mg i 300 mg dovodio je do statistički značajnog superiornog sniženja krvnog tlaka (i sistoličkog i dijastoličkog) u usporedbi s placebom.

Nije otkriven nikakav dodatni učinak 300 mg aliskirena u usporedbi sa 150 mg aliskirena na snižavanje krvnog tlaka. Sve tri doze dobro su se podnosile među starim i među vrlo starim bolesnicima. U skupnoj analizi podataka o djelotvornosti i sigurnosti iz kliničkih ispitivanja trajanja do 12 mjeseci, nije bilo statistički značajne razlike u smanjenju krvnog tlaka između aliskirena

300 mg i aliskirena 150 mg u starijih bolesnika (≥ 65 godina).

U pretilih hipertenzivnih bolesnika koji nisu odgovarajuće odgovorili na HCTZ u dozi od 25 mg, dodatno liječenje aliskirenom u dozi od 300 mg dovelo je do dodatnog sniženja krvnoga tlaka koje se moglo usporediti s dodatnim liječenjem od 300 mg irbesartana ili 10 mg amlodipina.

U bolesnika liječenih u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza hipotenzije nakon prve doze niti je zamijećen učinak na brzinu pulsa. Prekomjerna hipotenzija je manje često (0,1%) viđena u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom liječenih samo aliskirenom. Hipotenzija je također bila manje česta (<1%) tijekom kombinirane terapije s drugim antihipertenzivnim lijekovima. Prestankom liječenja krvni se tlak tijekom razdoblja od nekoliko tjedana postupno vraćao prema početnim razinama, pri čemu nije bilo dokaza o postojanju povratnog učinka na krvni tlak ili APR.

U 36-tjednom ispitivanju u koje je bilo uključeno 820 bolesnika s ishemijskom disfunkcijom lijevog ventrikula nisu otkrivene nikakve promjene u ventrikularnom remodeliranju prema volumenu lijevog ventrikula na kraju sistole s aliskirenom u usporedbi s placebom dodanom osnovnoj terapiji.

Kombinirane stope kardiovaskularne smrti, hospitalizacije zbog zatajenja srca, ponovljenog srčanog udara, moždanog udara i oživljavanja nakon iznenadne smrti bile su slične i u skupini na aliskirenu i u placebo skupini. Međutim, u bolesnika koji su primali aliskiren stopa hiperkalijemije, hipotenzije i disfunkcije bubrega bila je značajno viša u usporedbi s placebo skupinom.

Aliskiren je ocjenjivan s obzirom na kardiovaskularnu i/ili bubrežnu korist u dvostruko slijepom placebom kontroliranom randomiziranom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 8606 bolesnika sa

šećernom bolešću tip 2 i kroničnom bolešću bubrega (koja se dokazuje proteinurijom i/ili GFR-om <60 ml/min/1,73 m2) sa ili bez kardiovaskularne bolesti. U većine bolesnika arterijski krvni tlak bio je dobro kontroliran na početku. Primarni ishod bio je kompozit kardiovaskularnih i bubrežnih komplikacija.

U ovom ispitivanju aliskiren 300 mg bio je uspoređivan s placebom kad su aliskiren odnosno placebo dodani standardnoj terapiji koja je uključivala ili neki inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima ili blokator receptora angiotenzina. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto jer nije bilo vjerojatno da će ispitanici imati koristi od aliskirena. Završni rezultati ispitivanja pokazali su omjer hazarda za primarni ishod od 1,097 u korist placeba (95,4% interval pouzdanosti: 0,987, 1,218, 2-strani p=0,0787). Osim toga, s aliskirenom je u usporedbi s placebom opažena povećana incidencija štetnih događaja (38,2% naspram 30,3%). Osobito je opažena povećana incidencija ishoda disfunkcije bubrega (14,5% naspram 12,4%), hiperkalijemije (39,1% naspram 29,0%), događaja povezanih s hipotenzijom (19,9% naspram 16,3%) i utvrđenog moždanog udara (3,4% naspram 2,7%). Povećana incidencija moždanog udara bila je veća u bolesnika s insuficijencijom bubrega.

Aliskiren 150 mg (povećan na 300 mg ako se podnosi) dodan konvencionalnoj terapiji, bio je ocijenjen u dvostruko slijepom, placebo kontroliranom randomiziranom ispitivanju provedenom na 1639 bolesnika sa smanjenom ejekcijskom frakcijom koji su bili hospitalizirani zbog epizode akutnog zatajenja srca (NYHA klasa III–IV), a koji su na početku bili hemodinamički stabilni. Primarni ishod bio je kardiovaskularna smrt ili ponovna hospitalizacija zbog zatajenja srca u roku od 6 mjeseci; sekundarni ishodi bili su procijenjeni u roku od 12 mjeseci.

Ispitivanje nije pokazalo korist aliskirena kad se primjenjuje uz standardnu terapiju kod akutnog zatajenja srca, a pokazalo je povećani rizik od kardiovaskularnih događaja u pacijenata sa šećernom bolesti. Rezultati ispitivanja ukazali su na neznatan učinak aliskirena uz omjer hazarda od 0,92 (95% interval pouzdanosti: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren naspram placeba). Različiti terapijski učinci aliskirena zabilježeni su za ukupnu smrtnost u roku od 12 mjeseci ovisno o statusu šećerne bolesti. U podskupini bolesnika sa šećernom bolesti omjer hazarda bio je 1,64 u korist placeba (95% interval pouzdanosti: 1,15-2,33), dok je omjer hazarda u podskupini bolesnika bez šećerne bolesti bio 0,69 u korist aliskirena (95% interval pouzdanosti: 0,50-0,94); p-vrijednost za interakciju = 0,0003.

Povećana incidencija hiperkalijemije (20,9% naspram 17,5%), oštećenje bubrežne funkcije/zatajenje bubrega (16,6% naspram 12,1%) i hipotenzija (17,1% naspram 12,6%) uočeni su u skupini koja je primala aliskiren u odnosu na onu koja je primala placebo i bili su veći u bolesnika sa šećernom bolesti.

Trenutno nisu poznati učinci aliskirena na smrtnost i kardiovaskularni pobol.

Srčana elektrofiziologija

U randomiziranom, dvostruko-slijepom, placebom i aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju, u kojem je korištena standardna i Holter elektrokardiografija, nije prijavljen učinak na QT-interval.

Pedijatrijska populacija

U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko-slijepom, 8-tjednom ispitivanju monoterapije aliskirenom (3 dozne skupine po kategoriji tjelesne težine [≥20 kg do <50 kg; ≥50 kg do <80 kg; ≥80 kg do ≤150 kg]: niska 6,25/12,5/25 mg [0,13-0,31 mg/kg]; srednja 37,5/75/150 mg [0,75- 1,88 mg/kg]; i visoka doza 150/300/600 mg [3,0-7,5 mg/kg], sa širokim omjerom doza između

skupina s niskom, srednjom i visokom dozom [1:6:24]) u 267 pedijatrijskih hipertenzivnih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina, uglavnom s prekomjernom težinom/pretili, aliskiren je snizio krvni tlak mjeren u ordinaciji liječnika i ambulantno ovisno o dozi tijekom inicijalne 4-tjedne faze određivanja doze (ispitivanje faze 1). Međutim, u kasnijoj 4-tjednoj randomiziranoj fazi ukidanja lijeka (ispitivanje faze 2), učinak aliskirena se podudarao s učincima uočenim u bolesnika prebačenih na placebo u svim doznim skupinama (niska, p=0,8894; srednja, p=0,9511; visoka, p=0,0563). Prosječna razlika između aliskirena i placeba za skupine s niskom i srednjom dozom bila je <0,2 mmHg. U ovom ispitivanju liječenje aliskirenom se dobro podnosilo.

Ovo ispitivanje se nastavilo s 52-tjednim dvostruko-slijepim, randomiziranim ispitivanjem da se procijeni sigurnost, podnošljivost i djelotvornost aliskirena u usporedbi s enalaprilom u

208 pedijatrijskih hipertenzivnih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina (na početku prethodnog ispitivanja). Početna doza u svakoj grupi je dodijeljena ovisno o tjelesnoj težini u tri grupe: ≥20 do <50 kg, ≥50 do <80 kg i ≥80 do ≤150 kg. Početne doze aliskirena su bile 37,5/75/150 mg u grupama male, srednje odnosno velike tjelesne težine. Početne doze enalaprila su bile 2,5/5/10 mg u grupama male, srednje odnosno velike tjelesne težine. Titracija doza ispitivanog lijeka na sljedeću najvišu razinu doze temeljene na tjelesnoj težini bila je dostupna udvostručenjem doze sa svakom od dvije dopuštene titracije doze, do 600 mg (najviša ispitivana doza u odraslih) za aliskiren i 40 mg za enalapril u grupi tjelesne težine ≥80 do ≤150 kg, ako je bilo medicinski neophodno za kontrolu srednje vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju (tj. srednja vrijednost sistoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju treba biti niža od 90-e percentile za dob, spol i visinu).Ukupno, srednja dob bolesnika bila je 11,8 godina s 48,6% bolesnika u dobnoj skupini od 6-11 godina i 51,4% u dobnoj skupini od 12-17 godina. Srednja tjelesna težina je bila 68,0 kg s 57,7% bolesnika s indeksom tjelesne mase (BMI, engl. Body Mass Index) većim ili jednakim 95-oj percentili za dob i spol.Na kraju ovog nastavka ispitivanja, promjene u srednjoj vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju u odnosu na početne vrijednosti bile su slične za aliskiren u usporedbi s enalaprilom (-7,63 mmHg naspram -7,94 mmHg) koristeći potpuni skup podataka za analizu. Međutim, značajnost za test neinferiornosti nije zadržana kad je analiza provedena na uzorku bolesnika liječenih prema protokolu, gdje je srednja vrijednost promjene srednjih vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju u odnosu na početne vrijednosti, procijenjena metodom najmanjih kvadrata, bila -7,84 mmHg s aliskirenom i -9,04 mmHg s enalaprilom. Dodatno, zbog mogućnosti povećanja doze u slučaju medicinski neophodnog kontroliranja srednje vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju, ne može se izvući zaključak o odgovarajućem doziranju aliskirena u bolesnika u dobi od 6 do 17 godina.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka aliskirena u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u hipertenziji (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne apsorpcije, vršne koncentracije aliskirena u plazmi se postižu nakon 1-3 sata.

Apsolutna bioraspoloživost aliskirena je približno 2-3%. Obroci s visokim sadržajem masti smanjuju Cmax za 85% i AUC za 70%. U stanju dinamičke ravnoteže obroci s niskim sadržajem masti smanjuju

Cmax za 76% i AUC0-tau za 67% u hipertenzivnih bolesnika. Međutim, djelotvornost aliskirena bila je slična kad se uzimao s laganim obrokom ili natašte. Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 5-7 dana nakon primjene jednom dnevno, a razine u stanju dinamičke ravnoteže su približno 2 puta veće nego s početnom dozom.

Prijenosnici

U pretkliničkim ispitivanjima otkriveno je da je MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) glavni efluksni sustav uključen u intestinalnu apsorpciju i izlučivanje aliskirena putem žuči.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je približno 135 litara, što pokazuje da se aliskiren u velikoj mjeri distribuira u ekstravaskularni prostor. Aliskiren se umjereno veže na proteine plazme (47-51%) i vezanje ne ovisi o koncentraciji.

Biotransformacija

Metabolizira se približno 1,4% ukupne peroralne doze. Enzim odgovoran za taj metabolizam je

CYP3A4.

Eliminacija

Srednja vrijednost poluvijeka je oko 40 sati (raspon 34-41 sat). Aliskiren se uglavnom eliminira kao nepromijenjeni lijek u stolici (78%). Nakon peroralne primjene približno 0,6% doze nađe se u mokraći. Nakon intravenske primjene srednja vrijednost klirensa iz plazme je približno 9 l/h.

Linearnost/nelinearnost

Izloženost aliskirenu povećala se više nego razmjerno povećanju doze. Nakon primjene jednokratne doze u rasponu doza od 75 do 600 mg, 2 puta povećanje doze rezultira ~2,3-, odnosno 2,6 puta povećanjem AUC-a, odnosno Cmax-a. U stanju dinamičke ravnoteže nelinearnost može biti izraženija. Nisu utvrđeni mehanizmi koji su odgovorni za odstupanje od linearnosti. Mogući mehanizam je zasićenje transportera na mjestu apsorpcije ili na hepatobilijarnom putu klirensa.

Karakteristike u bolesnika

Aliskiren je učinkovita antihipertenzivna terapija koja se uzima jedanput na dan u odraslih bolesnika, bez obzira na spol, dob, indeks tjelesne mase i etničku pripadnost.

Oštećenje bubrežne funkcije

Farmakokinetika aliskirena ispitivana je u bolesnika s različitim stupnjevima insuficijencije bubrega. Relativni AUC i Cmax aliskirena u ispitanika s oštećenjem bubrežne funkcije bili su u rasponu između

0,8 do 2 puta veći od razina u zdravih ispitanika nakon primjene jednokratne doze u stanju dinamičke ravnoteže. Ove opažene promjene nisu bile u korelaciji s težinom oštećenja bubrežne funkcije. U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije nije potrebna prilagodba početne doze liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Ne preporučuje se bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (brzina glomerularne filtracije (GFR) <30 ml/min/1,73 m2).

Farmakokinetika aliskirena bila je ocjenjivana u bolesnika na hemodijalizi u završnom stadiju bubrežne bolesti. Peroralna primjena jednokratne doze aliskirena od 300 mg bila je povezana s vrlo malim promjenama u farmakokinetici aliskirena (promjena Cmax–a za manje od 1,2 puta, povećanje AUC-a do najviše 1,6 puta) u usporedbi s usporedivim zdravim ispitanicima. Vrijeme hemodijalize nije značajno izmijenilo farmakokinetiku aliskirena u bolesnika s ESRD-om. Ako se primjena aliskirena u bolesnika s ESRD-om na hemodijalizi smatra nužno potrebnom, u takvih bolesnika prilagodba doze stoga nije opravdana. Međutim, primjena aliskirena ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetrene funkcije

Na farmakokinetiku aliskirena nije značajno utjecala blaga do teška bolest jetre bolesnika. Sukladno tome, nije potrebna prilagodba početne doze aliskirena u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije.

Stariji bolesnici u dobi od 65 i više godina

AUC je 50% viši u starijih osoba (>65 godina) nego u mladih ispitanika. Spol, tjelesna težina i etnička pripadnost nisu imali klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku aliskirena.

Pedijatrijska populacija

U farmakokinetičkom ispitivanju liječenja aliskirenom u 39 pedijatrijskih hipertenzivnih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina koji su dobivali dnevne doze od 2 mg/kg ili 6 mg/kg aliskirena primijenjenog u obliku granula (3,125 mg/tableta), farmakokinetički parametri bili su slični onima u odraslih osoba. Rezultati ovog ispitivanja nisu upućivali na to da dob, tjelesna težina ili spol imaju bilo kakav značajan učinak na sistemsku izloženost aliskirenu (vidjeti dio 4.2).

U 8-tjednom randomiziranom, dvostruko-slijepom ispitivanju monoterapije aliskirenom u

267 pedijatrijskih hipertenzivnih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina, uglavnom s prekomjernom težinom/pretili, najniže vrijednosti koncentracije aliskirena natašte na dan 28 bile su usporedive s onima opaženima u drugim ispitivanjima i u odraslih i u djece koji su koristili slične doze aliskirena

(vidjeti dio 5.1).

Rezultati iz in vitro ispitivanja MDR1 u ljudskom tkivu ukazali su na obrazac sazrijevanja MDR1 (P- gp) prijenosnika ovisan o dobi i tkivu. Uočena je velika varijabilnost između pojedinaca u razinama ekspresije mRNK (do 600 puta). Ekspresija mRNK za MDR1 u jetri bila je statistički značajno niža u uzorcima od fetusa, novorođenčadi i dojenčadi do 23 mjeseca.

Dob u kojoj sazrijeva sustav prijenosa ne može se utvrditi. Postoji potencijal za prekomjernu izloženost aliskirenu u djece s nezrelim MDR1 (P-gp) sustavom (vidjeti “Prijenosnici” iznad u tekstu i dijelove 4.2, 4.4 i 5.3).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja sigurnosne farmakologije nisu otkrila nikakve nuspojave na središnju živčanu, respiratornu ili kardiovaskularnu funkciju. Nalazi dobiveni tijekom ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u životinja bili su u skladu s već poznatim lokalnim (gastrointestinalni trakt) iritacijskim potencijalom ili s očekivanim farmakološkim učincima aliskirena.

Nije otkriven kancerogeni potencijal aliskirena u 2-godišnjem ispitivanju na štakorima i 6-mjesečnom ispitivanju na transgeničnim miševima. Jedan adenom kolona i jedan adenokarcinom cekuma, koji su zabilježeni u štakora pri dozi od 1500 mg/kg/dan, nisu bili statistički značajni.

Iako aliskiren ima poznat lokalni (gastrointestinalni trakt) iritacijski potencijal, smatra se da sigurnosne granice, koje su tijekom ispitivanja na zdravim dobrovoljcima dobivene u ljudi pri dozi od 300 mg, odgovaraju 9-11 puta većoj dozi na temelju koncentracija u stolici, ili 6 puta većoj dozi na temelju koncentracija u sluznici, u usporedbi s 250 mg/kg/dan u ispitivanju kancerogenosti u štakora.

U in vitro i in vivo ispitivanjima mutagenosti aliskiren nije imao bilo kakav mutageni potencijal.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti s aliskirenom nisu otkrila dokaz embriofetalne toksičnosti ili teratogenosti pri dozama do 600 mg/kg/dan u štakora, ili 100 mg/kg/dan u kunića. Na plodnost, prenatalni razvoj i postnatalni razvoj nije bilo utjecaja u štakora pri dozama do 250 mg/kg/dan. Doze u štakora i kunića predstavljale su sistemsku izloženost koja je bila od 1 do 4, odnosno 5 puta viša od najviše preporučene doze za ljude (300 mg).

Ispitivanja na mladim životinjama

U ispitivanju toksičnosti na mladim štakorima starosti od 8 dana, primjena aliskirena u dozi od 100 mg/kg/dan i 300 mg/kg/dan (2,3 i 6,8 puta više od najveće preporučene doze u ljudi) bila je

povezana s visokim mortalitetom i teškim morbiditetom. U drugom ispitivanju toksičnosti na mladim štakorima starosti od 14 dana, primjena aliskirena u dozi od 300 mg/kg/dan (8,5 puta više od najveće preporučene doze u ljudi) bila je povezana s odgođenim mortalitetom. Sistemska izloženost aliskirenu u štakora starih 8 dana bila je >400 puta viša nego u odraslih štakora. Rezultati ispitivanja mehanizma pokazali su da je ekspresija gena MDR1 (P-gp) u mladih štakora bila značajno niža u usporedbi s odraslim štakorima.Čini se da se povećana izloženost aliskirenu u mladih štakora pripisuje uglavnom manjku sazrijevanja P-gp-a u gastrointestinalnom traktu. Stoga, postoji potencijal za prekomjernu izloženost aliskirenu u pedijatrijskih bolesnika s nezrelim MDR1 efluksnim sustavom (vidjeti dio 4.2, 4.3 i 5.2).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

krospovidon magnezijev stearat

mikrokristalična celuloza povidon

koloidni bezvodni silicijev dioksid hipromeloza

makrogol talk

crni željezov oksid (E 172) crveni željezov oksid (E 172) titanijev dioksid (E 171)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Rasilez 150 mg filmom obložene tablete

PA/Al/PVC – Al blisteri:

Jedinična pakiranja koja sadrže 7, 14, 28, 30, 50, 56 ili 90 tableta.

Višestruka pakiranja koja sadrže 84 (3x28), 98 (2x49) ili 280 (20x14) tableta.

PVC/poliklorotrifloroetilen (PCTFE) – Al blisteri:

Jedinična pakiranja koja sadrže 14, 28, 30, 50, 56, 90 ili 98 tableta.

Jedinična pakiranja koja sadrže 56x1 tabletu u perforiranim blisterima s jediničnim dozama.

Višestruka pakiranja koja sadrže 280 (20x14) tableta.

Višestruka pakiranja koja sadrže 98 (2x49x1) tableta u perforiranim blisterima s jediničnim dozama.

Rasilez 300 mg filmom obložene tablete

PA/Al/PVC – Al blisteri:

Jedinična pakiranja koja sadrže 7, 14, 28, 30, 50 ili 56 tableta.

Višestruka pakiranja koja sadrže 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) ili 280 (20x14) tableta.

PVC/poliklorotrifloroetilen (PCTFE) – Al blisteri:

Jedinična pakiranja koja sadrže 14, 28, 30, 50, 56, 90 ili 98 tableta.

Jedinična pakiranja koja sadrže 56x1 tableta u perforiranim blisterima s jediničnim dozama. Višestruka pakiranja koja sadrže 280 (20x14) tableta.

Višestruka pakiranja koja sadrže 98 (2x49x1) tableta u perforiranim blisterima s jediničnim dozama.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Rasilez 150 mg filmom obložene tablete

EU/1/07/405/001-010

EU/1/07/405/021-030

Rasilez 300 mg filmom obložene tablete

EU/1/07/405/011-020

EU/1/07/405/031-040

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 22. kolovoza 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 24. kolovoza 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept