Ravicti (glycerol phenylbutyrate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A16AX09

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

RAVICTI 1,1 g/ml oralna tekućina

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml tekućine sadrži 1,1 g glicerolfenilbutirata. To odgovara gustoći od 1,1 g/ml.

Lijek ne sadrži pomoćne tvari.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna tekućina.

Prozirna, bezbojna do blijedožuta tekućina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

RAVICTI je indiciran za primjenu kao pomoćna terapija u kroničnom liječenju odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi ≥ 2 mjeseca s poremećajima ciklusa ureje, uključujući nedostatak karbamoil fosfat sintaze I (CPS), ornitin karabamoil transferaze (OTC), argininosukcinat sintetaze (ASS), argininosukcinat liaze (ASL), arginaze I (ARG) i nedostatak ornitin translokaze (sindrom hiperornitinemija-hiperamonemija-homocitrulinurija, HHH) koji se ne mogu liječiti samo ograničavanjem proteina u prehrani i/ili nadomjescima aminokiselina.

RAVICTI se mora uzimati uz ograničen unos proteina prehranom i u nekim slučajevima, uz dodatke prehrani (npr. esencijalne aminokiseline, arginin, citrulin, kalorijske dodatke koji ne sadrže proteine).

4.2Doziranje i način primjene

RAVICTI treba propisati liječnik iskusan u liječenju poremećaja ciklusa ureje.

Doziranje

RAVICTI se mora uzimati uz ograničen unos proteina prehranom i ponekad uz dodatke prehrani (npr. esencijalne aminokiseline, arginin, citrulin, kalorijske dodatke koji ne sadrže proteine) ovisno o dnevnom unosu proteina prehranom potrebnom za poticanje rasta i razvoja.

Dnevnu dozu treba individualno prilagoditi prema bolesnikovom podnošenju proteina i potrebnom dnevnom unosu proteina prehranom.

Liječenje lijekom RAVICTI možda će biti potrebno tijekom cijelog života osim ako se odabere ortotopna transplantacija jetre.

Odrasli i djeca u dobi od ≥ 2 mjeseca do 18 godina

Preporučene doze za bolesnike koji prethodno nisu liječeni fenilbutiratnom kiselinom i za bolesnike koji prelaze s natrijevog fenilbutirata na RAVICTI se razlikuju.

Prilagodba na temelju fenilacetata i fenilacetilglutamina u plazmi

Simptomi povraćanja, mučnine, glavobolje, pospanosti, konfuzije ili pospanosti u odsutnosti visoke razine amonijaka ili interkurentne bolesti mogu biti znakovi toksičnosti fenilacetatne kiseline (PAA) (vidjeti dio 4.4, Toksičnost fenilacetatne kiseline). Stoga, mjerenje razine PAA i PAGN u plazmi može biti korisno kao vodič za doziranje. Opaženo je da je omjer PAA i PAGN u plazmi (oboje mjereno u μg/ml) općenito manji od 1 kod bolesnika bez nakupljanja PAA. Kod bolesnika s omjerom PAA i PAGN iznad 2,5, daljnje povećanje doze glicerolfenilbutirata možda neće povećati stvaranje PAGN, čak i ako se povećaju koncentracije PAA u plazmi zbog zasićenja reakcije konjugacije. U tim slučajevima, povećanje učestalosti doziranja može rezultirati nižom razinom PAA u plazmi i omjerom PAA i PAGN. Razine amonijaka moraju se strogo pratiti kod promjene doze glicerolfenilbutirata.

Nedostatak N-acetilglutamat sintaze (NAGS)i CITRINA (citrulinemija tipa 2)

Sigurnost i djelotvornost lijeka RAVICTI za liječenje bolesnika s nedostatkom N-acetilglutamat sintaze (NAGS) i CITRINA (citrulinemija tipa 2) nisu ustanovljene.

Pedijatrijska populacija

Bolesnici u dobi od ˃2 mjeseca do 2 godine

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2.

Bolesnici od rođenja <2 mjeseca starosti

Ne preporučuje se jer sigurnost i djelotvornost lijeka RAVICTI za ovu dobnu skupinu nisu ustanovljene.

Posebne populacije

Stariji (65 godina ili više)

Klinička ispitivanja lijeka RAVICTI nisu uključila dovoljan broj ispitanika u dobi ≥ 65 godina za utvrđivanje odgovaraju li oni drugačije na terapiju od mlađih ispitanika. Općenito treba biti oprezan pri odabiru doze za starije bolesnike, pri čemu treba početi od najniže točke raspona doziranja, uzimajući u obzir veću učestalost smanjene funkcije jetre, bubrega ili srca i konkomitantnih bolesti ili terapije drugim lijekom.

Oštećenje jetre

Budući da do pretvaranja PAA u PAGN dolazi u jetri, bolesnici s teškim oštećenjem jetre mogu imati smanjenu sposobnost pretvorbe i višu razinu PAA u plazmi i viši omjer PAA i PAGN u plazmi. Stoga, doziranje kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre treba početi u najnižoj točki preporučenog raspona doziranja (4,5 ml/m2/dan) i održavati na najnižoj dozi potrebnoj za kontrolu razine amonijaka kod bolesnika. Omjer PAA i PAGN u plazmi koji prelazi 2,5 može ukazivati na zasićenje sposobnosti pretvorbe PAA u PAGN i potrebu za smanjenjem doze i/ili povećanjem učestalosti doziranja. Omjer PAA i PAGN u plazmi može biti koristan u praćenju doze. (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s poremećajima ciklusa ureje i oštećenjem bubrega; sigurnost glicerolfenilbutirata kod bolesnika s oštećenjem bubrega nije poznata. RAVICTI treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega. Ti bolesnici po mogućnosti trebaju započeti i održavati terapiju na najnižoj dozi potrebnoj za kontrolu razine amonijaka u krvi.

Način primjene

Peroralna ili gastroenteralna primjena.

RAVICTI treba uzimati s obrocima i primijeniti izravno u usta pomoću oralne štrcaljke. Nemojte dodavati niti miješati lijek u velikom volumenu druge tekućine jer je glicerolfenilbutirat teži od vode što može uzrokovati nepotpunu primjenu. Provedena su ispitivanja kompatibilnosti (vidjeti dio 4.5). RAVICTI se može dodati u malu količinu pirea od jabuke, kečapa ili kašice i treba se uzeti unutar 2

sata ako se čuva na sobnoj temperaturi (25° C). Lijek se može miješati s medicinskim formulacijama (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree i Citrulline) i uzeti unutar 2 sata ako se čuva na 25° C ili unutar 24 sata, ako se čuva u hladnjaku.

Za početak liječenja, ljekarna će izdati početno pakiranje koje sadrži lijek, nastavak za bocu s čepom za ponovno zatvaranje i 7 oralnih štrcaljki s oznakom CE koje su odgovarajuće veličine za primjenu točne doze (vidjeti dio 6.5). Nakon početka liječenja, ljekarna će izdati standardno pakiranje koje sadrži lijek i nastavak za bocu s čepom za ponovno zatvaranje. Dodatne oralne štrcaljke s oznakom CE koje su kompatibline s nastavkom za bocu s čepom za ponovno zatvaranje, mogu se nabaviti u ljekarni.

Otvorite bocu lijeka RAVICTI pritiskom na zatvarač i odvrtanjem na lijevu stranu. Zavrnite nastavak za bocu s čepom za ponovno zatvaranje na bocu. Stavite vrh oralne štrcaljke u nastavak boce s čepom za ponovno zatvaranje. Preokrenite bocu naopako dok je oralna štrcaljka još uvijek umetnuta.

Napunite oralnu štrcaljku povlačenjem klipa dok se štrcaljka ne napuni količinom lijeka. Kucnite po oralnoj štrcaljki kako bi izišli mjehurići zraka i provjerite je li štrcaljka napunjena točnom količinom tekućine. Progutajte tekućinu iz oralne štrcaljke ili pričvrstite oralnu štrcaljku na gastrostomu ili nazogastričnu sondu. Ista oralna štrcaljka treba se koristiti za sve doze koje se uzimaju u jednom danu. Važno je osigurati da oralna štrcaljka ostane čista i suha između doziranja. Nemojte ispirati nastavak za bocu s čepom za ponovno zatvaranje niti oralnu štrcaljku između dnevnih doza jer prisutnost vode uzrokuje razgradnju glicerolfenilbutirata. Nakon primjene čvrsto zatvorite povezani čep na nastavku za bocu za ponovno zatvaranje. Nakon zadnje doze u danu oralnu štrcaljku treba baciti. Nastavak za bocu s čepom za ponovno zatvaranje treba baciti kad se bočica isprazni ili 3 dana nakon otvaranja, čak i ako bočica nije prazna. Novi nastavak za bocu s čepom za ponovno zatvaranje treba se koristiti za svaku novootvorenu bocu.

RAVICTI se može primjenjivati i putem nazogastrične sonde ili gastrostome od silikona medicinskog stupnja s oznakom CE za one bolesnike koji ne mogu uzimati lijek kroz usta.

Za dodatne informacije o načinu primjene i ispitivanjima kompatibilnosti/stabilnosti u primjeni pogledajte dio 6.6.

Priprema za primjenu putem nazogastrične sonde ili gastrostome:

In vitro ispitivanja za procjenu postotka povrata ukupne doze primijenjene putem nazogastrične, nazojejunalne sonde ili gastrostome pokazala su postotak povrata doze > 99% za doze > 1 ml, odnosno 70% za dozu od 0,5 ml. Bolesnici koji mogu gutati tekućine, RAVICTI trebaju uzeti peroralno, čak i oni s nazogastričnom sondom i/ili gastrostomom. Međutim, bolesnici koji ne mogu gutati tekućine, mogu primati RAVICTI putem nazogastrične sonde ili gastrostome na sljedeći način:

•Koristite oralnu štrcaljku za izvlačenje propisane doze lijeka RAVICTI iz boce.

•Stavite vrh oralne štrcaljke na vrh gastrostome/nazogastrične sonde.

•Primijenite RAVICTI u cijev pomoću klipa oralne štrcaljke.

•Isperite jednom s 10 ml vode ili medicinske formulacije i pustite da tekućina oteče nakon primjene.

Ne preporučuje se primijeniti dozu od 0,5 ml ili manju nazogastričnom, gastrostomom ili nazojejunalnom sondom s obzirom na mali povrat lijeka kod doziranja.

4.3Kontraindikacije

•Preosjetljivost na djelatnu tvar.

•Liječenje akutne hiperamonemije.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kod jednog dijela bolesnika čak i na liječenju glicerolfenilbutiratom može doći do hiperamonemije uključujući hiperamonemijsku encefalopatiju.

Smanjena apsorpcija fenilbutirata kod insuficijencije gušterače ili intestinalne malapsorpcije

Egzokrini enzimi gušterače hidroliziraju glicerolfenilbutirat u tankom crijevu odvajajući aktivni dio molekule, fenilbutirat, od glicerola. Ovaj proces omogućuje apsorpciju fenilbutirata u krvotok. Sniženje ili odsutnost enzima gušterače ili crijevna bolest koja uzrokuje malapsorpciju masti mogu rezultirati smanjenjem ili izostankom probave glicerolfenilbutirata i/ili apsorpcije fenilbutirata i smanjenom kontrolom razine amonijaka u plazmi. Razine amonijaka treba pomno pratiti kod bolesnika s insuficijencijom gušterače ili intestinalnom malapsorpcijom.

Neurotoksičnost

U bolesnika s rakom koji su intravenski primali PAA, reverzibilne kliničke manifestacije koje upućuju na neurotoksičnost (npr. mučnina, povraćanje, somnolencija), povezane su s razinama fenilacetata u rasponu od 499-1285 μg/ml. Iako one nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s poremećajima ciklusa ureje, kod bolesnika s neobjašnjenom somnolencijom, konfuzijom, mučninom i letargijom koji imaju normalnu ili sniženu razinu amonijaka treba posumnjati na visoke razine PAA.

Ako su simptomi povraćanja, mučnine, glavobolje, somnolencije, konfuzije ili pospanosti prisutni u odsutstvu visoke razine amonijaka ili interkurentnih bolesti, treba izmjeriti PAA u plazmi i omjer PAA i PAGN u plazmi i razmotriti smanjenje doze glicerolfenilbutirata ili povećanje učestalosti doziranja ako razina PAA prelazi 500 μg/l, a omjer PAA i PAGN u plazmi prelazi 2,5.

Praćenje i laboratorijske pretrage

Dnevnu dozu treba individualno prilagoditi sukladno procijenjenom kapacitetu sinteze ureje bolesnika, ukoliko je ima, profilu aminokiselina, toleranciji proteina i dnevnom unosu proteina prehranom, potrebnom za poticanje rasta i razvoja. Možda će biti potrebne dodatne formulacije aminokiselina za održavanje esencijalnih aminokiselina i aminokiselina razgranatog lanca unutar normalnog raspona. Daljnja prilagodba može se temeljiti na praćenju razina amonijaka u plazmi, glutamina, U-PAGN i/ili PAA i PAGN u plazmi, kao i omjera PAA i PAGN u plazmi (vidjeti dio 4.2).

Potencijalni utjecaj drugih lijekova na razinu amonijaka Kortikosteroidi

Primjena kortikosteroida može uzrokovati razgradnju proteina u tijelu i povišenje razine amonijaka u plazmi. Pomno pratite razine amonijaka kod istodobne primjene kortikosteroida i glicerolfenilbutirata.

Valproatna kiselina i haloperidol

Haloperidol i valproatna kiselina mogu potaknuti hiperamonemiju. Pomno pratite razine amonijaka kada je kod bolesnika s poremećajima ciklusa ureje potrebna primjena valproatne kiseline ili haloperidola.

Probenecid

Probenecid može inhibirati izlučivanje metabolita glicerolfenilbutirata, uključujući PAGN, putem bubrega.

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 4.6).

Trudnoća

RAVICTI se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće ni u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje glicerolfenilbutiratom, vidjeti dio 4.6.

Glicerol

Glicerolfenilbutirat primijenjen u najvišoj preporučenoj dozi sadrži manje od 0,5 g glicerola po dozi.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobna primjena lijekova za koje se zna da inhibiraju lipazu treba se vršiti s oprezom budući da lipaza u probavnom sustavu hidrolizira glicerolfenilbutirat u fenilbutiratnu kiselinu i glicerol. To može

biti povezano s povećanim rizikom interakcije lijekova s inhibitorima lipaze i s lipazom sadržanom u nadomjesnim terapijama enzima gušterače.

Ne može se isključiti potencijalni učinak na izoenzim CYP2D6 i preporučuje se oprez kod bolesnika koji primaju lijekove supstrate CYP2D6.

Pokazalo se da su glicerolfenilbutirat i/ili njegovi metaboliti, PAA i PBA, slabi induktori enzima CYP3A4 in vivo. Izloženost glicerolfenilbutiratu in vivo rezultirala je smanjenom sistemskom izloženosti midazolamu za otprilike 32% i povećanom izloženosti 1-hidroksi metabolitu midazolama, što upućuje na to da doziranje glicerolfenilbutirata u stanju dinamičke ravnoteže rezultira indukcijom enzima CYP3A4. Postoji potencijal za interakciju glicerolfenilbutirata kao induktora CYP3A4 i onih lijekova koji se uglavnom metaboliziraju putem enzima CYP3A4. Stoga se terapijski učinci i/ili razine metabolita lijekova, uključujući neke oralne kontraceptive koji su supstrati za ovaj enzim, mogu smanjiti i njihovi puni učinci ne mogu se jamčiti, nakon istodobne primjene glicerolfenilbutirata.

Ostali lijekovi poput kortikosteroida, valproatne kiseline, haloperidola i probenecida potencijalno mogu utjecati na razine amonijaka, vidjeti dio 4.4.

Učinci glicerolfenilbutirata na izoenzim 2C9 citokroma P450 (CYP) i mogućnost interakcije s celekoksibom ispitani su u ljudi, no nisu opaženi dokazi interakcije.

Učinci glicerolfenilbutirata na druge CYP izoenzime nisu ispitivani kod ljudi i ne mogu se isključiti.

Ispitivanja kompatibilnosti su dokazala kemijsku i fizikalnu stabilnost glicerolfenilbutirata u primjeni sa sljedećom hranom i nadomjescima prehrane: pire od jabuke, kečap, kašica i pet medicinskih formulacija (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree i Citrulline) koje obično uzimaju bolesnici s poremećajima ciklusa ureje (vidjeti dio 4.2).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Primjena lijeka RAVICTI u žena reproduktivne dobi mora biti popraćena primjenom učinkovite kontracepcije (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Podaci o primjeni glicerolfenilbutirata u trudnica su ograničeni.

Ne preporučuje se koristiti lijek glicerolfenilbutirat tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se glicerolfenilbutirat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom glicerolfenilbutiratom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Glicerolfenilbutirat nije imao učinka na plodnost ni na reproduktivnu funkciju mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3). Nema podataka o plodnosti u ljudi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

RAVICTI može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima s obzirom da liječenje glicerolfenilbutiratom može uzrokovati omaglicu ili glavobolju (vidjeti dio 4.8.). Bolesnici ne smiju voziti niti upravljati strojevima dok imaju ove nuspojave.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ocjena nuspojava temeljila se na izloženosti 114 bolesnika s poremećajima ciklusa ureje (65 odraslih i 49 djece u dobi od 2 mjeseca do 17 godina) s nedostatkom CPS-a, OTC-a, ASS-a, ASL-a, ARG-a ili HHH-om tijekom 4 kratkoročna i 3 dugoročna klinička ispitivanja, u kojima je 90 bolesnika završilo 12-mjesečno ispitivanje (medijan izloženosti = 51 tjedan).

Na početku liječenja može se pojaviti bol u abdomenu, mučnina, proljev i/ili glavobolja; te nuspojave obično nestanu unutar nekoliko dana, čak i ako se liječenje nastavi. Najčešće prijavljene nuspojave (>5%) tijekom liječenja glicerolfenilbutiratom bile su proljev, flatulencija i glavobolja (svaka 8,8%); smanjen apetit (7,0%), povraćanje (6,1%); i umor, mučnina te neuobičajen miris kože (svaka 5,3%).

Tablični prikaz nuspojava

U nastavku su navedene nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost se definira kao vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Bilo koja nuspojava prijavljena kod jednog bolesnika zadovoljila je kriterije za kategoriju 'manje često'. Zbog malog broja bolesnika s poremećajima ciklusa ureje i male veličine populacije u bazi podataka o sigurnosti primjene lijeka (N=114), nije poznata učestalost nuspojava za kategorije 'rijetko' i 'vrlo rijetko'.

Pedijatrijska populacija

Nuspojave prijavljene kod više pedijatrijskih nego odraslih bolesnika tijekom dugotrajnog liječenja glicerolfenilbutiratom uključivale su bol u gornjem dijelu abdomena (3 od 49 pedijatrijskih [6,1%] naspram 1 od 51 odraslih bolesnika [2,0%] i povećani anionski jaz (2 od 49 pedijatrijskih bolesnika [4,1%] naspram 0 od 51 odraslih [0%].

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

PAA, aktivni metabolit glicerolfenilbutirata, povezan je sa znakovima i simptomima neurotoksičnosti (vidjeti dio 4.4) i mogao bi se nakupljati kod bolesnika koji prime prekomjernu dozu. U slučaju predoziranja, treba prekinuti s uzimanjem lijeka i pratiti bolesnika za bilo kakve znakove ili simptome nuspojava.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni sustav i metabolizam, različiti lijekovi za probavni sustav i metabolizam ATK oznaka: A16AX09

Mehanizam djelovanja

Glicerolfenilbutirat je lijek koji veže dušik. On je triglicerid koji sadrži 3 molekule PBA vezane za glavni lanac glicerola.

Poremećaji ciklusa ureje su nasljedni nedostaci enzima ili prijenosnika potrebnih za sintezu ureje iz amonijaka (NH3, NH4+). Izostanak tih enzima ili prijenosnika rezultira nakupljanjem toksičnih razina amonijaka u krvi i mozgu bolesnika. Glicerolfenilbutirat se hidrolizira lipazama gušterače do PBA koja se pretvara beta oksidacijom u PAA, aktivni dio glicerolfenilbutirata. PAA se konjugira s glutaminom (koji sadrži 2 molekule dušika) acetilacijom u jetri i bubrezima kako bi nastao PAGN, koji se izlučuje putem bubrega. PAGN, poput ureje, na molarnoj bazi sadrži 2 mola dušika i omogućuje alternativan put izlučivanja otpadnog dušika.

Farmakodinamički učinci

Farmakološki učinci

U združenoj analizi ispitivanja u kojima su bolesnici prešli s natrijevog fenilbutirata na glicerolfenilbutrat, AUC0-24 amonijaka bio je 774,11 odnosno 991,19 [(mikromol/l)*sat] tijekom liječenja glicerolfenilbutiratom odnosno natrijevim fenilbutiratom (n=80, omjer geometrijskih sredina 0,84; 95%-tni interval pouzdanosti 0,740; 0,949).

Elektrofiziologija srca

Učinak višestrukih doza glicerolfenilbutirata u dozi od 13,2 g/dan i 19,8 g/dan (oko 69% odnosno 104% maksimalne preporučene dnevne doze) na QTc interval procijenjen je u ukriženom, randomiziranom ispitivanju s placebom i aktivnom kontrolom (moksifloksacin od 400 mg), s četiri terapijske skupine, na 57 zdravih ispitanika. Gornja granica jednostranog 95%-tnog intervala pouzdanosti za najdulji QTc prilagođen za placebo i korigiran za početnu vrijednost, temeljem individualne metode korekcije (QTcI) za glicerolfenilbutirat, bio je ispod 10 ms, pokazujući da glicerolfenilbutirat nije imao učinak produljenja QT/QTc intervala. Osjetljivost testa potvrđena je značajnim produljenjem QTc-a kod pozitivne kontrole, moksifloksacina.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička ispitivanja u odraslih bolesnika s poremećajima ciklusa ureje

Slijepo, ukriženo, 4-tjedno ispitivanje neinferiornosti s aktivnom kontrolom (Ispitivanje 1)

Randomizirano, dvostruko slijepo, ukriženo ispitivanje neinferiornosti s aktivnom kontrolom (Ispitivanje 1) uspoređivalo je ekvivalentne doze glicerolfenilbutirata sa natrijevim fenilbutiratom procjenom 24-satnih razina amonijaka u venama bolesnika s poremećajima ciklusa ureje koji su primali natrijev fenilbutirat prije uključivanja u skupinu za kontrolu svojeg poremećaja ciklusa ureje. Bolesnici su trebali imati dijagnosticirani poremećaj ciklusa ureje koji uključuje nedostatak CPS-a, OTC-a ili ASS-a, potvrđen enzimatskim, biokemijskim ili genetičkim testovima. Bolesnici nisu smjeli imati kliničke dokaze hiperamonemije kod uključenja i nisu smjeli primati lijekove za koje se zna da povećavaju razinu amonijaka (npr. valproat), povećavaju katabolizam proteina (npr. kortikosteroidi), ili značajno utječu na bubrežni klirens (npr. probenecid).

Glicerolfenilbutirat bio je neinferioran natrijevom fenilbutiratu s obzirom na 24-satni AUC amonijaka. U ovoj analizi procijenjena su četrdeset četiri bolesnika. Srednji 24-satni AUC-ovi amonijaka u venskoj krvi tijekom doziranja u stanju dinamičke ravnoteže bili su 866 mikromola/l*sat odnosno 977 mikromola/l*sat s glicerolfenilbutiratom, odnosno natrijevim fenilbutiratom (n=44, omjer geometrijskih sredina 0,91; 95% intervali pouzdanosti 0,799; 1,034).

U skladu s razinom amonijaka u plazmi, razine glutamina u krvi bile su niže tijekom liječenja glicerolfenilbutiratom u usporedbi s natrijevim fenilbutiratom u svakoj skupini ukriženog ispitivanja

(smanjenje od 44,3 ± 154,43 mikromola/l nakon glicerolfenilbutirata u usporedbi s NaPBA; p = 0,064, upareni t-test; p = 0,048, Wilcoxonov test sume rangova).

Otvoreni, nekonotrolirani, produžetak ispitivanja u odraslih

Dugoročno (12-mjesečno), nekontrolirano, otvoreno ispitivanje (Ispitivanje 2) provedeno je za procjenu mjesečne kontrole amonijaka i hiperamonemijske krize u 12-mjesečnom razdoblju. U ispitivanje je uključen ukupno 51 odrastao bolesnik s nedostatkom CPS-a, OTC-a, ASS-a, ASL-a, ARG-a i HHH-om i svi osim njih 6 prešli su s natrijevog fenilbutirata na ekvivalentne doze glicerolfenilbutirata. Razine amonijaka u venskoj krvi praćene su na mjesečnoj osnovi. Srednje vrijednosti amonijaka u venskoj krvi natašte kod odraslih u Ispitivanju 2 su bile u granicama normale tijekom dugotrajnog liječenja glicerolfenilbutiratom (raspon: 6-30 mikromol/l). Od 51 odraslog bolesnika koji je sudjelovao u Ispitivanju 2,7 bolesnika (14%) je prijavilo ukupno 10 hiperamonemijskih kriza tijekom liječenja glicerolfenilbutiratom u usporedbi s 9 bolesnika (18%) koji su prijavili ukupno 15 kriza u 12 mjeseci prije ulaska u ispitivanje kada su bili liječeni natrijevim fenilbutiratom.

Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s poremećajima ciklusa ureje

Djelotvornost glicerolfenlbutirata u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 mjeseca do 17 godina uključujući nedostatak OTC-a, ASS-a, ASL-a i ARG-a procijenjena je u 2 otvorena ispitivanja fiksnog slijeda liječenja, s natrijevim fenilbutiratom, u usporedbi s ekvivalentnim doziranjem glicerolfenilbutirata (Ispitivanja 3 i 4). Ispitivanje 3 trajalo je 14 dana, a Ispitivanje 4 trajalo je 10 dana.

Utvrđeno je da je glicerolfenilbutirat neinferioran natrijevom fenilbutiratu s obzirom na kontrolu amonijaka u oba ta pedijatrijska ispitivanja. U združenoj analizi kratkoročnih ispitivanja na djeci (Ispitivanje 3 i Ispitivanje 4), razina amonijaka u plazmi bila je značajno niža nakon prelaska na glicerolfenilbutrat; AUC0-24 amonijak bio je 626,79 odnosno 871,72 (mikromol/l)*sat tijekom liječenja glicerolfenilbutiratom odnosno natrijevim fenilbutiratom (n = 26, omjer geometrijskih sredina 0,79; 95% interval pouzdanosti 0,647; 0,955).

Srednje razine glutamina u krvi također su bile ne značajno niže nakon liječenja glicerolfenilbutiratom u usporedbi s liječenjem natrijevim fenilbutiratom za -45,2 ± 142,94 mikromola/l (p = 0,135, upareni t-test; p = 0,114, Wilcoxonov test sume rangova).

Otvoreni, nekontrolirani, produžeci ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika

Dugoročna (12-mjesečna), nekontrolirana, otvorena ispitivanja provedena su u svrhu procjene mjesečne kontrole amonijaka i hiperamonemijske krize u 12-mjesečnom razdoblju u tri ispitivanja (Ispitivanje 2 u koje su bili uključeni i odrasli, i produžeci Ispitivanja 3 i 4). Bilo je uključeno ukupno 49 djece u dobi od 2 mjeseca do 17 godina s nedostatkom OTC-a, ASS-a, ASL-a i ARG-a, a sva osim 1 prešla su s natrijevog fenilbutirata na glicerolfenilbutirat. Srednje vrijednosti amonijaka u venskoj krvi natašte su bile u granicama normale tijekom dugotrajnog liječenja glicerolfenilbutiratom (raspon: 17-25 mikromol/l). Od 49 pedijatrijskih bolesnika koji su sudjelovali u tim produžecima ispitivanja, 12 bolesnika (25%) je prijavilo ukupno 17 hiperamonemijskih kriza tijekom liječenja glicerolfenilbutiratom u usporedbi s 38 kriza kod 21 bolesnika (43%) u 12 mjeseci prije ulaska u ispitivanje kada su bili liječeni natrijevim fenilbutiratom.

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka glicerolfenilbutirata u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za odobrenu indikaciju liječenja poremećaja ciklusa ureje (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Malo je vjerojatan povrat postojećeg neurološkog poremećaja na normalu nakon liječenja, a kod nekih bolesnika može se nastaviti neurološko pogoršanje.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

RAVICTI je prolijek PBA. Nakon peroralnog uzimanja, PBA se oslobađa s glavnog lanca glicerola u gastrointestinalni trakt lipazama gušterače. PBA dobiven iz glicerolfenilbutirata dalje prelazi u PAA β-oksidacijom.

Kod zdravih odraslih bolesnika koji natašte primaju jednu oralnu dozu od 2,9 ml/m2 glicerolfenilbutirata, vršne razine PBA, PAA i PAGN u plazmi postignute su nakon 2, 4, odnosno 4 sata. Nakon primjene jedne doze glicerolfenilbutirata, koncentracije PBA u plazmi mogle su se odrediti u 15 od 22 ispitanika kod prvog uzorkovanja nakon doze (0,25 sati). Srednja najviša koncentracija (Cmax) za PBA, PAA i PAGN bila je 37,0 mikrograma/ml, 14,9 mikrograma/ml, odnosno 30,2 mikrograma/ml. Kod zdravih ispitanika u plazmi nije otkriven nepromijenjeni glicerolfenilbutirat.

Kod zdravih ispitanika došlo je do povećanja sistemske izloženosti PAA, PBA i PAGN ovisno o dozi. Nakon davanja doze glicerolfenilbutrata od 4 ml tijekom 3 dana (3 puta dnevno), srednji Cmax i AUC bili su 66 μg/ml i 930 μg•h/ml za PBA, odnosno 28 mikrograma /ml i 942 μg•h/ml za PAA. U istom ispitivanju, nakon 6 ml glicerolfenilbutirata tijekom 3 dana (3 puta dnevno), srednji Cmax i AUC bili su 100 μg/ml i 1400 μg•h/ml za PBA, odnosno 65 μg/ml i 2064 μg•h/ml za PAA.

Kod odraslih bolesnika s poremećajima ciklusa ureje koji su primali višestruke doze glicerolfenilbutirata, najviše koncentracije PBA, PAA i PAGN u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax, ss) postignute su 8, 12, odnosno 10 sati nakon prve dnevne doze. Nepromijenjeni glicerolfenilbutirat nije se mogao otkriti u plazmi bolesnika s poremećajima ciklusa ureje.

Populacijsko farmakokinetičko modeliranje i simulacija doziranja upućuju na zaključak da PBA ulazi u krvotok 70-75% polaganije kod peroralnog davanja u obliku glicerolfenilbutirata u usporedbi s natrijevim fenilbutiratom i nadalje upućuju na zaključak da je površina tijela najznačajnija kovarijanca koja pojašnjava varijabilnost klirensa PAA.

Distribucija

In vitro, opseg vezanja na proteine ljudske plazme za 14C–označene metabolite iznosio je 80,6% do 98,0% za PBA (više od 1-250 mikrograma/ml), i 37,1% do 65,6% za PAA (više od

5-500 mikrograma/ml). Vezanje PAGN na proteine bilo je 7% do 12% i nisu zabilježeni učinci na koncentracije.

Biotransformacija

Nakon peroralne primjene, lipaze gušterače hidroliziraju glicerolfenilbutrat i oslobađaju PBA. PBA prolazi β-oksidaciju do PAA koja se konjugira s glutaminom u jetri i bubrzima putem enzima fenilacetil-CoA: Lglutamin - N-acetiltransferaze, te nastaje PAGN. PAGN se naknadno izlučuje mokraćom.

Povećanje omjera PAA i PAGN u plazmi s povećanjem doze i s povećanjem težine oštećenja jetre ukazuje na zasićenje konjugacije PAA s glutaminom kako bi se stvorio PAGN.

Kod zdravih ispitanika, nakon primjene 4 ml, 6 ml i 9 ml 3 puta dnevno tijekom 3 dana, omjer srednjeg AUC0-23h PAA i PAGN bio je 1, 1,25, odnosno 1,6. U odvojenom ispitivanju, kod bolesnika s oštećenom jetrom (Child-Pugh B i C), omjeri srednjih vrijednosti PAA i PAGN kod bolesnika koji su primali doze od 6 ml i 9 ml dvaput dnevno bile su u rasponu od 0,96 do 1,28, i za bolesnike koji su primali dozu od 9 ml dvaput dnevno, bili su u rasponu od 1,18-3,19.

U in vitro ispitivanjima,specifična aktivnost lipaza za glicerolfenilbutirat opažena je ovim padajućim slijedom: trigliceridna lipaza gušterače, karboksil ester lipaza, i protein 2 povezan s lipazom gušterače. Nadalje, glicerolfenilbutirat se hidrolizirao in vitro esterazama u ljudskoj plazmi. U tim in vitro ispitivanjima, potpun nestanak glicerolfenilbutirata nije proizveo molarni ekvivalent PBA, upućujući na stvaranje mono- ili bis-ester metabolita. Međutim, stvaranje mono- ili bis-estera nije se ispitivalo na ljudima.

Eliminacija

Srednji (SD) postotak primijenjenog PBA izlučenog kao PAGN bio je približno 68,9% (17,2) u odraslih i 66,4% (23,9) kod pedijatrijskih bolesnika s poremećajima ciklusa ureje u stanju dinamičke ravnoteže. PAA i PBA predstavljali su manje metabolite u mokraći, a na svaki je otpadalo <1% primijenjene doze PBA.

Posebne populacije

Oštećenje jetre

U ispitivanju u bolesnika s klinički dekompenziranom cirozom i hepatičkom encefalopatijom (Child-

Pugh B i C), srednji Cmax PAA bio je 144 μg/ml (raspon: 14-358 μg /ml) nakon dnevne doze od 6 ml glicerolfenilbutirata dvaput dnevno, dok je srednji Cmax PAA bio 292 μg /ml (raspon: 57-655 μg /ml)

nakon dnevne doze od 9 ml glicerolfenilbutirata dvaput dnevno. Omjer srednjih vrijednosti za PAA i PAGN kod svih bolesnika koji su primali dozu od 6 ml dvaput dnevno bio je u rasponu od 0,96 do 1,28 i za bolesnike koji su primali dozu od 9 ml dvaput dnevno bio je u rasponu od 1,18-3,19. Nakon višestrukih doza, koncentracija PAA >200 μg/l povezivala se s omjerom koncentracija PAA i PAGN u plazmi iznad 2,5.

Ti nalazi skupno upućuju na zaključak da pretvorba PAA u PAGN može biti ugrožena kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre i da omjer PAA i PAGN u plazmi >2,5 identificira bolesnike s rizikom od povišenih razina PAA.

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika glicerolfenilbutirata kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, uključujući one sa završnim stadijem bolesti bubrega ili one na hemodijalizi, nije ispitivana.

Spol

Kod zdravih odraslih dobrovoljaca, učinak spola utvrđen je za sve metabolite, pri čemu su žene općenito imale više koncentracije svih metabolita u plazmi od muškaraca pri određenoj razini doze. Kod zdravih dobrovoljaca ženskog spola, srednji Cmax za PAA bio je 51% i 120% viši nego kod dobrovoljaca muškog spola nakon primjena doze od 4 ml odnosno 6 ml 3 puta dnevno tijekom 3 dana. Srednji AUC0-23h normaliziran za dozu za PAA bio je 108% viši kod ženskih nego kod muških ispitanika. Međutim, doziranje kod bolesnika s poremećajima ciklusa ureje mora se individualizirati na osnovi specifičnih metaboličkih potreba i rezidualnog enzimskog kapaciteta bolesnika, neovisno o spolu.

Pedijatrijska populacija

Populacijsko farmakokinetičko modeliranje i simulacije doziranja upućuju na to da je površina tijela najznačajnija kovarijanca koja objašnjava varijabilnost klirensa PAA. Klirens PAA bio je 7,1 l/h, 10,9 l/h, 16,4 l/h odnosno 24,4 l/h za bolesnike s poremećajima ciklusa ureje u dobi ≤ 2, 3 do 5, 6 do 11 odnosno 12 do 17 godina. Kod 7 pedijatrijskih bolesnika mlađih od 2 godine koji su primali lijek RAVICTI do 12 mjeseci, koncentracije PAA, PBA i PAGN nisu se povećavale u razdoblju liječenja a ukupni medijani koncentracija PAA, PBA i PAGN kod tih bolesnika bili su slični onima zabilježenima kod starijih pedijatrijskih dobnih skupina.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Karcinogeneza

U ispitivanju na štakorima, glicerolfenilbutirat uzrokovao je statistički značajno povećanje incidencije adenoma acinarnih stanica gušterače i kombiniranog adenoma ili karcinoma u mužjaka i ženki pri dozi od 4,7 odnosno 8,4 puta višoj od doze za odrasle bolesnike, (6,87 ml/m2/dan temeljem kombiniranih AUC-ova za PBA i PAA). Incidencija sljedećih tumora također je bila veća kod ženki štakora: adenom folikularnih stanica štitnjače, karcinom i kombinirani adenom ili karcinom, kombinirani adenom ili karcinom nadbubrežne žlijezde, cervikalni švanom, uterini endometrijski stromalni polip i kombinirani polip ili sarkom.