Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rebetol (ribavirin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AB04

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaRebetol
ATK šifraJ05AB04
Tvarribavirin
ProizvođačMerck Sharp

1.NAZIV LIJEKA

Rebetol 200 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 200 mg ribavirina.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tvrda kapsula sadrži 40 mg laktoze hidrata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula (kapsula)

Bijela, neprozirna s oznakama otisnutima plavom bojom.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Rebetol je u kombinaciji s drugim lijekovima indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa C u odraslih (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Rebetol je u kombinaciji s drugim lijekovima indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa C u pedijatrijskih bolesnika (djece u dobi od 3 ili više godina i adolescenata) koji prethodno nisu bili liječeni i koji nemaju dekompenzaciju jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju kroničnog hepatitisa C.

Doziranje

Rebetol se mora koristiti u kombiniranoj terapiji, kako je opisano u dijelu 4.1.

Molimo pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za lijekove koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Rebetol za dodatne specifične podatke o propisivanju tih lijekova i daljnje preporuke za njihovo doziranje kod istodobne primjene s lijekom Rebetol.

Rebetol kapsule primjenjuju se peroralno svakoga dana, u dvije podijeljene doze (ujutro i navečer), uz obrok.

Odrasli

Preporučena doza i trajanje liječenja lijekom Rebetol ovise o tjelesnoj težini bolesnika i lijeku s kojim se Rebetol primjenjuje u kombinaciji. Molimo pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za lijekove koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Rebetol.

U slučajevima kada nema posebnih preporuka za doziranje, treba primijeniti sljedeću dozu: Tjelesna težina bolesnika: <75 kg=1000 mg, a >75 kg=1200 mg.

Pedijatrijska populacija

Nema podataka o primjeni u djece mlađe od 3 godine.

Napomena: Za bolesnike tjelesne težine <47 kg ili bolesnike koji ne mogu progutati kapsule, molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za Rebetol 40 mg/ml oralnu otopinu.

Doziranje lijeka Rebetol za djecu i adolescente određuje se prema tjelesnoj težini bolesnika. Primjerice, doziranje prema tjelesnoj težini kod primjene u kombinaciji s interferonom alfa-2b ili peginterferonom alfa-2b prikazano je u Tablici 1. Molimo pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za lijekove koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Rebetol jer neki režimi kombiniranog liječenja ne podliježu smjernicama za doziranje lijeka Rebetol navedenima u Tablici 1.

Tablica 1 Doza lijeka Rebetol na temelju tjelesne težine kada se koristi u kombinaciji s interferonom alfa-2b ili peginterferonom alfa-2b u pedijatrijskih bolesnika

Tjelesna težina bolesnika (kg)

Dnevna doza lijeka Rebetol

Broj kapsula od 200 mg

47-49

600 mg

3 kapsulea

50-65

800 mg

4 kapsuleb

>65

Vidjeti preporuke za doziranje u odraslih

a1 ujutro, 2 navečer

 

 

b2 ujutro, 2 navečer

 

 

Prilagodba doze u slučaju nuspojava

Prilagodba doze u odraslih

Smanjenje doze lijeka Rebetol ovisi o početnom doziranju lijeka Rebetol, koje pak ovisi o lijeku s kojim se Rebetol kombinira.

Ako bolesnik ima ozbiljnu nuspojavu koja bi mogla biti povezana s lijekom Rebetol, dozu lijeka Rebetol treba prilagoditi ili po potrebi prekinuti njegovu primjenu dok se nuspojava ne povuče ili dok se njezina težina ne smanji.

U Tablici 2 navode se smjernice za prilagodbu doze i prekid primjene na temelju bolesnikove koncentracije hemoglobina, srčanog statusa i koncentracije indirektnog bilirubina.

Tablica 2 Zbrinjavanje nuspojava

Laboratorijske vrijednosti

Smanjiti dozu lijeka Rebetol* ako

Prekinuti primjenu lijeka

 

je:

Rebetol ako je:

Hemoglobin u bolesnika bez

<10 g/dl

<8,5 g/dl

srčane bolesti

 

 

Hemoglobin: bolesnici sa

pad vrijednosti hemoglobina za

<12 g/dl unatoč 4-tjednom

stabilnom srčanom bolešću u

2 g/dl tijekom bilo kojeg

liječenju smanjenom dozom

anamnezi

4-tjednog razdoblja za vrijeme

 

 

liječenja (trajno smanjenje doze)

 

Bilirubin – indirektni

>5 mg/dl

>4 mg/dl (odrasli)

*U bolesnika koji primaju dozu od 1000 mg (<75 kg) ili 1200 mg (>75 kg), dozu lijeka Rebetol treba smanjiti na 600 mg/dan (primjenjenu kao jedna kapsula od 200 mg ujutro i dvije kapsule od 200 mg navečer). Ako se vrijednosti vrate u normalu, liječenje lijekom Rebetol može se ponovno započeti dozom od 600 mg na dan, koja se prema odluci nadležnog liječnika može dodatno povećati na 800 mg na dan. Međutim, ne preporučuje se povratak na veće doze.

U bolesnika koji primaju dozu od 800 mg (<65 kg), 1000 mg (65–80 kg), 1200 mg (81–105 kg) ili 1400 mg (>105 kg), prvo smanjenje doze lijeka Rebetol je za 200 mg/dan (osim u bolesnika koji primaju 1400 mg, u kojih dozu treba smanjiti za 400 mg/dan). Ako je potrebno, drugo smanjenje doze je za dodatnih 200 mg/dan. Bolesnici kojima je doza lijeka Rebetol smanjena na dnevnu dozu od

600 mg uzimaju jednu kapsulu od 200 mg ujutro i dvije kapsule od 200 mg navečer.

U slučaju ozbiljne nuspojave koja bi mogla biti povezana s lijekovima koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Rebetol, pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za te lijekove jer neki režimi kombiniranog liječenja ne podliježu smjernicama za prilagodbu doze i/ili prekid primjene lijeka Rebetol navedenima u Tablici 2.

Prilagodba doze u pedijatrijskih bolesnika

Za smanjenje doze u pedijatrijskih bolesnika bez srčane bolesti vrijede iste smjernice utemeljene na vrijednostima hemoglobina kao i za odrasle bolesnike bez srčane bolesti (Tablica 2).

Nema podataka o primjeni u pedijatrijskih bolesnika sa srčanom bolešću (vidjeti dio 4.4).

U Tablici 3 navode se smjernice za prekid primjene na temelju bolesnikove koncentracije indirektnog bilirubina.

Tablica 3 Zbrinjavanje nuspojava

Laboratorijske vrijednosti

Prekinuti primjenu lijeka Rebetol ako je:

Bilirubin – indirektni

>5 mg/dl (tijekom >4 tjedna)

 

(djeca i adolescenti liječeni interferonom alfa-2b)

 

ili

 

>4 mg/dl (tijekom >4 tjedna)

 

(djeca i adolescenti liječeni peginterferonom alfa-2b)

Posebne populacije

Stariji (≥65 godina)

Čini se da dob nema značajnog utjecaja na farmakokinetiku lijeka Rebetol. Međutim, jednako kao i u mlađih bolesnika, prije primjene lijeka Rebetol mora se utvrditi funkcija bubrega (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijski bolesnici (djeca u dobi od 3 ili više godina i adolescenti)

Rebetol se može primjenjivati u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b (vidjeti dio 4.4). Odabir formulacije lijeka Rebetol ovisi o osobinama pojedinog bolesnika.

Sigurnost i djelotvornost ribavirina u kombinaciji s antiviroticima koji djeluju direktno nisu ustanovljene u tih bolesnika. Nema podataka o primjeni u djece.

Molimo pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za lijekove koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Rebetol za dodatne preporuke za doziranje kod njihove istodobne primjene.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lijeka Rebetol promijenjena je u bolesnika s disfunkcijom bubrega zbog smanjenog prividnog klirensa kreatinina u tih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Stoga se preporučuje provjeriti funkciju bubrega u svih bolesnika prije početka liječenja lijekom Rebetol. U odraslih bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30–50 ml/min) treba naizmjence primjenjivati dnevne doze od 200 mg i 400 mg. U odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) i bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti ili na hemodijalizi treba primjenjivati 200 mg lijeka Rebetol na dan. U Tablici 4 navode se smjernice za prilagodbu doze u bolesnika s disfunkcijom bubrega. Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega moraju se pažljivije nadzirati zbog mogućeg razvoja anemije. Nema podataka o prilagodbi doze u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Tablica 4 Prilagodba doze u odraslih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega

Klirens kreatinina

Doza lijeka Rebetol (dnevna)

30 do 50 ml/min

Naizmjenična primjena doze od 200 mg i 400 mg svaki drugi dan

Manje od 30 ml/min

200 mg na dan

Hemodijaliza (terminalna

200 mg na dan

faza bubrežne bolesti)

 

Oštećenje funkcije jetre

Čini se da nema farmakokinetičke interakcije između lijeka Rebetol i funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Za primjenu u bolesnika s dekompenziranom cirozom, pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za lijekove koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Rebetol.

Način primjene

Rebetol se mora primijeniti peroralno, uz obrok.

4.3Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Trudnoća (vidjeti dijelove 4.4, 4.6 i 5.3). U žena reproduktivne dobi liječenje lijekom Rebetol ne smije se započeti dok se ne dobije negativan rezultat testa na trudnoću neposredno prije početka liječenja.

-Dojenje.

-Teška srčana bolest u anamnezi, uključujući nestabilnu ili nekontroliranu srčanu bolest u prethodnih 6 mjeseci (vidjeti dio 4.4).

-Hemoglobinopatije (npr. talasemija, anemija srpastih stanica).

Molimo pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za lijekove koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Rebetol za kontraindikacije specifične za te lijekove.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Rebetol se mora primjenjivati u kombinaciji s drugim lijekovima (vidjeti dio 5.1).

Prije nego što započnete liječenje, molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za (peg)interferon alfa za više podataka o preporukama za praćenje i zbrinjavanje nuspojava navedenih u nastavku te drugim mjerama opreza povezanima s primjenom (peg)interferona alfa.

Kombinirana terapija lijekom Rebetol i (peg)interferonom alfa povezuje se s nekoliko ozbiljnih nuspojava. One uključuju:

-teške psihijatrijske učinke i teške učinke na središnji živčani sustav (poput depresije, suicidalnih misli, pokušaja samoubojstva i agresivnog ponašanja itd.)

-zastoj u rastu djece i adolescenata, koji u nekih bolesnika može biti ireverzibilan

-povišene vrijednosti hormona koji stimulira štitnjaču (TSH) u djece i adolescenata

-teške očne poremećaje

-poremećaje zuba i parodonta

Pedijatrijska populacija

Prilikom donošenja odluke o tome da se liječenje u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b neće odgoditi do odrasle dobi, važno je uzeti u obzir da je takva kombinirana terapija dovela do zastoja u rastu, koji u nekih bolesnika može biti ireverzibilan. Odluku o liječenju potrebno je donijeti za svakog bolesnika pojedinačno.

Hemoliza

Sniženje koncentracije hemoglobina na <10 g/dl opaženo je u najviše 14% odraslih bolesnika i u 7% djece i adolescenata liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b u kliničkim ispitivanjima. Iako Rebetol nema izravnih kardiovaskularnih učinaka, anemija povezana s lijekom Rebetol može dovesti do slabljenja srčane funkcije ili pogoršanja simptoma koronarne bolesti, ili oboje. Stoga se Rebetol mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s od ranije postojećom srčanom bolešću (vidjeti dio 4.3). Srčani status mora se procijeniti prije početka liječenja i klinički pratiti tijekom liječenja; dođe li do bilo kakvog pogoršanja, liječenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.2).

Kardiovaskularni sustav

Odrasle bolesnike s kongestivnim zatajenjem srca ili infarktom miokarda u anamnezi i/ili prethodnim ili postojećim poremećajima srčanog ritma mora se pomno nadzirati. U bolesnika s već postojećim

srčanim poremećajima preporučuje se snimiti elektrokardiograme prije i tijekom liječenja. Srčane aritmije (prvenstveno supraventrikularne) obično dobro reagiraju na standardnu terapiju, ali mogu zahtijevati prekid terapije. Nema podataka u djece ili adolescenata sa srčanom bolešću u anamnezi.

Teratogeni rizik

Prije početka liječenja lijekom Rebetol, liječnik mora i bolesnicima i bolesnicama detaljno objasniti teratogeni rizik primjene lijeka Rebetol, potrebu za učinkovitom i kontinuiranom kontracepcijom, mogućnost neuspjeha kontracepcijskih metoda i moguće posljedice trudnoće ako ona nastupi tijekom ili nakon liječenja lijekom Rebetol (vidjeti dio 4.6). Za laboratorijsko praćenje trudnoće vidjeti odlomak ″Laboratorijski nalazi″.

Akutna preosjetljivost

Ako se razvije akutna reakcija preosjetljivosti (npr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija, anafilaksija), odmah se mora prekinuti davanje lijeka Rebetol i započeti odgovarajuće liječenje. Prolazni osipi ne zahtijevaju prekid liječenja.

Funkcija jetre

Svaki bolesnik koji razvije značajne poremećaje funkcije jetre tijekom liječenja mora se strogo nadzirati. Molimo pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za lijekove koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Rebetol za preporuke za prekid primjene ili prilagodbu doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lijeka Rebetol izmijenjena je u bolesnika s disfunkcijom bubrega zbog smanjenog prividnog klirensa u tih bolesnika. Stoga se prije početka liječenja lijekom Rebetol preporučuje ocijeniti funkciju bubrega u svih bolesnika. Zbog značajnih povećanja koncentracije ribavirina u plazmi, u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, preporučuje se prilagoditi dozu lijeka Rebetol u odraslih bolesnika s klirensom kreatinina <50 ml/min. Nema podataka o prilagodbi doze u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Potrebno je pažljivo pratiti koncentracije hemoglobina tijekom liječenja i po potrebi poduzeti korektivne mjere (vidjeti dio 4.2).

Mogućnost pogoršanja imunosupresije

U literaturi je prijavljena pojava pancitopenije i supresije koštane srži unutar 3 do 7 tjedana nakon primjene peginterferona i lijeka Rebetol istodobno s azatioprinom. Ova je mijelotoksičnost bila reverzibilna u roku od 4 do 6 tjedana nakon ukidanja istodobne primjene antivirusne terapije protiv HCV-a i azatioprina i nije se ponovila nakon ponovnog uvođenja bilo koje od te dvije terapije zasebno (vidjeti dio 4.5).

Istodobna infekcija HCV-om i HIV-om

Mitohondrijska toksičnost i laktacidoza:

Potreban je oprez u HIV-pozitivnih bolesnika istodobno zaraženih HCV-om koji uz liječenje interferonom alfa-2b/ribavirinom primaju i nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) (osobito ddI i d4T). U HIV-pozitivnoj populaciji koja prima režim s NRTI, liječnici moraju pažljivo nadzirati markere mitohondrijske toksičnosti i laktacidoze za vrijeme primjene lijeka Rebetol. Za više informacija vidjeti dio 4.5.

Dekompenzacija jetre u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om i uznapredovalom cirozom

Bolesnici s istodobnom infekcijom s uznapredovalom cirozom jetre koji primaju kombiniranu antiretrovirusnu terapiju (engl. combined anti-retroviral therapy, cART) mogu biti izloženi povećanom riziku od dekompenzacije jetre i smrti. Ostali čimbenici prisutni na početku liječenja kod

bolesnika s istodobnom infekcijom koji mogu biti povezani s povećanim rizikom od dekompenzacije jetre uključuju liječenje didanozinom i povećane koncentracije bilirubina u serumu.

Bolesnike s istodobnom infekcijom koji primaju i antiretrovirusne lijekove i terapiju za liječenje hepatitisa treba pažljivo nadzirati te im tijekom liječenja određivati Child-Pugh status. Molimo pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za lijekove koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Rebetol za preporuke za prekid primjene ili prilagodbu doze. U bolesnika u kojih se razvija dekompenzacija jetre mora se odmah prekinuti primjenu lijekova protiv hepatitisa te ponovno razmotriti primjerenost antiretrovirusne terapije.

Hematološki poremećaji u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om

U odnosu na bolesnike inficirane samo HCV-om, bolesnici s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om koji primaju peginterferon alfa-2b/ribavirin i cART mogu imati povećan rizik za razvoj hematoloških poremećaja (kao što su neutropenija, trombocitopenija i anemija). Premda se većina tih poremećaja može zbrinuti smanjivanjem doze, potrebno je pažljivo nadzirati hematološke parametre u ovoj populaciji bolesnika (vidjeti dio 4.2, "Laboratorijski nalazi" u nastavku te dio 4.8).

Bolesnici liječeni lijekom Rebetol i zidovudinom imaju povećan rizik za razvoj anemije; stoga se ne preporučuje istodobna primjena lijeka Rebetol sa zidovudinom (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s malim brojem CD4 stanica

Među bolesnicima istodobno zaraženima HCV-om i HIV-om malo je podataka o djelotvornosti i sigurnosti (N=25) za ispitanike s brojem CD4 stanica manjim od 200 stanica/μl. Stoga se nalaže oprez u liječenju bolesnika s malim brojem CD4 stanica.

Molimo pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za antiretrovirusne lijekove koji će se uzimati istodobno s lijekovima za liječenje HCV-a kako biste saznali koji su toksični učinci specifični za svaki pojedini lijek, kako ih zbrinuti te kolika je mogućnost njihova preklapanja s toksičnim učincima lijeka Rebetol.

Laboratorijski nalazi

U svih se bolesnika prije početka liječenja moraju provesti standardne hematološke i biokemijske pretrage (kompletna krvna slika [KKS], diferencijalna krvna slika, broj trombocita, elektroliti, serumski kreatinin, testovi funkcije jetre, uratna kiselina) te testovi na trudnoću. Prihvatljive početne vrijednosti koje se mogu koristiti kao smjernice prije početka liječenja lijekom Rebetol su:

 

Hemoglobin

Odrasli: 12 g/dl (djevojčice); 3 g/dl (dječaci)

 

 

Djeca i adolescenti: 11 g/dl (djevojčice); 12 g/dl (dječaci)

Laboratorijske pretrage moraju se napraviti u 2. i 4. tjednu liječenja, a nakon toga periodički, prema kliničkoj procjeni. Periodički tijekom liječenja treba mjeriti razinu HCV-RNK (vidjeti dio 4.2).

Zbog hemolize uslijed uzimanja lijeka Rebetol može doći do povišenja koncentracije uratne kiseline; stoga se bolesnike s predispozicijom mora pažljivo promatrati zbog mogućeg razvoja gihta.

Informacije o pomoćnim tvarima

Jedna kapsula lijeka Rebetol sadrži 40 mg laktoze. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih osoba.

Rezultati ispitivanja in vitro na preparatima ljudskih i štakorskih jetrenih mikrosoma pokazali su da enzimi citokroma P450 ne posreduju u metabolizmu lijeka Rebetol. Rebetol ne inhibira enzime

citokroma P450. Ispitivanja toksičnosti nisu pokazala da Rebetol inducira jetrene enzime. Stoga je potencijal razvoja interakcija vezanih uz citokrom P450 minimalan.

Rebetol svojim inhibicijskim učinkom na inozin monofosfat dehidrogenazu može interferirati s metabolizmom azatioprina, što može dovesti do nakupljanja 6-metiltioinozin monofosfata (6-MTIMP), koje se u bolesnika liječenih azatioprinom povezuje s mijelotoksičnošću. Treba izbjegavati istodobnu primjenu pegiliranih alfa interferona i lijeka Rebetol s azatioprinom. U pojedinačnim slučajevima, kada korist od uzimanja lijeka Rebetol zajedno s azatioprinom opravdava mogući rizik, preporučuje se pomno nadzirati hematološke parametre za vrijeme istodobnog uzimanja azatioprina kako bi se otkrili znakovi mijelotoksičnosti, kada liječenje tim lijekovima treba prekinuti (vidjeti dio 4.4).

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka Rebetol s drugim lijekovima osim s peginterferonom alfa-2b, interferonom alfa-2b i antacidima.

Nisu primijećene farmakokinetičke interakcije između lijeka Rebetol i peginterferona alfa-2b ili interferona alfa-2b u farmakokinetičkom ispitivanju s primjenom višestrukih doza.

Antacidi

Bioraspoloživost doze lijeka Rebetol od 600 mg bila je smanjena prilikom istodobne primjene antacida koji sadrže magnezij, aluminij i simetikon; AUCtf se smanjio za 14%. Moguće je da je smanjena bioraspoloživost u ovom ispitivanju bila posljedica odgođenog tranzita lijeka Rebetol ili promijenjenog pH. Ova se interakcija ne smatra klinički značajnom.

Analozi nukleozida

Primjena analoga nukleozida, samih ili u kombinaciji s drugim nukleozidima, izazvala je laktacidozu. Farmakološki, Rebetol dovodi do porasta fosforiliranih metabolita purinskih nukleozida in vitro. Takvo djelovanje može povećati rizik od nastanka laktacidoze prouzročene analozima purinskih nukleozida (npr. didanozinom ili abakavirom). Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Rebetol i didanozina. Prijavljeni su slučajevi mitohondrijske toksičnosti, osobito laktacidoze i pankreatitisa, od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Egzacerbacija anemije uzrokovana lijekom Rebetol prijavljena je kada je u režim liječenja HIV infekcije bio uključen zidovudin, iako točan mehanizam još treba razjasniti. Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Rebetol i zidovudina zbog povećanog rizika za razvoj anemije (vidjeti dio 4.4). Ako je već uvedena kombinirana antiretrovirusna terapija, treba razmotriti zamjenu zidovudina drugim lijekom. To je osobito važno u bolesnika koji u anamnezi imaju anemiju uzrokovanu zidovudinom.

Zbog dugog poluvijeka ribavirina, mogućnost nastanka interakcija postoji u razdoblju od najdulje 2 mjeseca (5 poluvjekova lijeka Rebetol) nakon prestanka terapije lijekom Rebetol (vidjeti dio 5.2).

Nema dokaza o postojanju interakcija između lijeka Rebetol i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze ili inhibitora proteaze.

U literaturi su prijavljena proturječna izvješća u vezi istodobne primjene abakavira i lijeka Rebetol. Neki podaci ukazuju na to da bi u bolesnika istodobno zaraženih HIV-om i HCV-om koji primaju abakavir u sklopu antiretrovirusne terapije mogao postojati rizik od slabije stope odgovora na kombiniranu terapiju pegiliranim interferonom i lijekom Rebetol. Potreban je oprez kada se oba lijeka primjenjuju istodobno.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Bolesnice

Trudnice ne smiju uzimati Rebetol (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3). Potrebno je strogo paziti da se izbjegne trudnoća u bolesnica (vidjeti dio 5.3). Liječenje lijekom Rebetol ne smije se započeti dok se ne dobije

negativan rezultat testa na trudnoću neposredno prije početka liječenja. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti pouzdanu kontracepciju za vrijeme liječenja i tijekom 4 mjeseca nakon završetka liječenja; svakog se mjeseca tijekom navedenog perioda moraju rutinski obavljati testovi na trudnoću. Ako bolesnica zatrudni tijekom liječenja ili unutar 4 mjeseca po prestanku liječenja, mora biti obaviještena o značajnom teratogenom riziku lijeka Rebetol za fetus (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici i njihove partnerice

Potrebno je strogo paziti da se izbjegne trudnoća u žena čiji partneri uzimaju Rebetol (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.3). Rebetol se nakuplja unutar stanica i vrlo sporo se uklanja iz organizma. Nije poznato hoće li Rebetol sadržan u spermi iskazati potencijalno teratogene ili genotoksične učinke na ljudski embrij/fetus. Iako podaci prikupljeni prospektivnim praćenjem oko 300 trudnoća u kojima je otac primao Rebetol nisu pokazali povećan rizik od malformacija u usporedbi s općom populacijom

niti ikakvu specifičnu vrstu malformacija, mora se savjetovati bolesnicima ili njihovim partnericama u reproduktivnoj dobi da koriste djelotvornu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Rebetol i još

7 mjeseci nakon završetka liječenja. Tijekom toga razdoblja moraju se rutinski provoditi mjesečni testovi na trudnoću. Muškarce čije su partnerice trudne mora se uputiti da koriste prezervativ kako bi se prijenos lijeka Rebetol u tijelo partnerice smanjio na najmanju moguću mjeru.

Trudnoća

Primjena lijeka Rebetol kontraindicirana je tijekom trudnoće. Pretklinička su ispitivanja pokazala da je Rebetol teratogen i genotoksičan (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Rebetol u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti razvoja nuspojava u dojenčadi, dojenje se mora prekinuti prije početka liječenja.

Plodnost

Pretklinički podaci

-Plodnost: u istraživanjima na životinjama Rebetol je imao reverzibilne učinke na spermatogenezu (vidjeti dio 5.3).

-Teratogenost: Rebetol je pokazao značajan teratogeni i/ili embriocidni potencijal u svih životinjskih vrsta na kojima su provedena odgovarajuća ispitivanja, pri dozama koje su iznosile samo 1/20 doze koja se preporučuje u ljudi (vidjeti dio 5.3).

-Genotoksičnost: Rebetol inducira genotoksičnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Rebetol ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, drugi lijekovi koji se primjenjuju u kombinaciji s ribavirinom mogu imati utjecaja. Stoga se bolesnike u kojih se pojavi umor, somnolencija ili konfuzija tijekom liječenja mora upozoriti da izbjegavaju vožnju ili rukovanje strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najistaknutiji sigurnosni problem povezan s primjenom lijeka Rebetol je hemolitička anemija, koja se javlja tijekom prvih tjedana liječenja. Hemolitička anemija povezana s terapijom lijekom Rebetol može dovesti do slabljenja funkcije srca i/ili pogoršanja postojeće bolesti srca. U nekih su bolesnika primijećene i povišene vrijednosti uratne kiseline i indirektnog bilirubina povezane s hemolizom.

Nuspojave navedene u ovome dijelu prvenstveno proizlaze iz kliničkih ispitivanja i/ili su spontano prijavljene kao nuspojave lijeka kada se Rebetol primjenjivao u kombinaciji s interferonom alfa-2b ili peginterferonom alfa-2b.

Molimo pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za lijekove koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Rebetol za dodatne nuspojave prijavljene kod primjene tih lijekova.

Odrasli

Dvojna terapija peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b

Sigurnost Rebetol kapsula procijenjena je na temelju podataka prikupljenih u četiri klinička ispitivanja u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni interferonom: u dva ispitivanja proučavao se Rebetol u kombinaciji s interferonom alfa-2b, a u preostala dva ispitivanja u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b.

U bolesnika koji se liječe interferonom alfa-2b i lijekom Rebetol zbog relapsa nakon prethodnog liječenja interferonom te u onih koji se liječe kraće vrijeme veća je vjerojatnost da će imati bolji sigurnosni profil nego što je opisano u nastavku.

Tablični prikaz nuspojava u odraslih

U Tablici 5 su navedene nuspojave iz kliničkih ispitivanja provedenih u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni interferonom, u kojih je liječenje trajalo godinu dana, te nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet. U Tablici 5 je za informaciju naveden i određen broj nuspojava koje se općenito pripisuju interferonskoj terapiji, ali su prijavljene u sklopu liječenja hepatitisa C (u kombinaciji s lijekom Rebetol). Također, vezano za nuspojave koje mogu biti povezane s monoterapijom interferonom pročitajte i Sažetke opisa svojstava lijeka za peginterferon alfa-2b i interferon alfa-2b. Nuspojave su razvrstane prema organskim sustavima i kategorijama učestalosti definiranima na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 5 Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja u promet lijeka Rebetol s pegiliranim interferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b

Organski sustav

 

Nuspojave

Infekcije i infestacije

 

vrlo često:

 

virusna infekcija, faringitis

često:

 

bakterijska infekcija (uključujući sepsu), gljivična infekcija, gripa,

 

 

infekcija dišnih puteva, bronhitis, herpes simplex, sinusitis, upala

 

 

srednjeg uha, rinitis, infekcija mokraćnih puteva

manje često:

 

infekcija donjih dišnih puteva

rijetko:

 

pneumonija*

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

često:

 

nespecificirane novotvorine

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

vrlo često:

 

anemija, neutropenija

često:

 

hemolitička anemija, leukopenija, trombocitopenija,

 

 

limfadenopatija, limfopenija

vrlo rijetko:

 

aplastična anemija*

nepoznato:

 

izolirana aplazija crvene krvne loze, idiopatska trombocitopenična

 

 

purpura, trombotička trombocitopenična purpura

Poremećaji imunološkog sustava

 

manje često:

 

preosjetljivost na lijek

rijetko:

 

sarkoidoza*, reumatoidni artritis (novootkriveni ili pogoršanje)

nepoznato:

 

sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, sistemski lupus eritematosus,

 

 

vaskulitis, akutne reakcije preosjetljivosti uključujući urtikariju,

 

 

angioedem, bronhokonstrikciju, anafilaktičku reakciju

Endokrini poremećaji

 

često:

 

hipotireoza, hipertireoza

Tablica 5 Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja u promet lijeka Rebetol s pegiliranim interferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b

Organski sustav

Nuspojave

Poremećaji metabolizma i prehrane

vrlo često:

anoreksija

često:

hiperglikemija, hiperuricemija, hipokalcijemija, dehidracija,

 

pojačan tek

manje često:

šećerna bolest, hipertrigliceridemija*

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

vrlo često:

depresija, anksioznost, emocionalna labilnost, nesanica

često:

suicidalne misli, psihoza, agresivno ponašanje, konfuzija,

 

agitiranost, ljutnja, promjene raspoloženja, neuobičajeno

 

ponašanje, nervoza, poremećaj spavanja, oslabljen libido, apatija,

 

neuobičajeni snovi, plač

manje često:

pokušaj samoubojstva, napad panike, halucinacija

rijetko:

bipolarni poremećaj*

vrlo rijetko:

samoubojstvo*

nepoznato:

Homicidalne misli*, manija*, promjena psihičkog stanja

Poremećaji živčanog sustava

 

vrlo često:

glavobolja, omaglica, suha usta, narušena koncentracija

često:

amnezija, poremećaj pamćenja, sinkopa, migrena, ataksija,

 

parestezija, disfonija, gubitak osjeta okusa, hipoestezija,

 

hiperestezija, hipertonija, somnolencija, poremećaj pažnje, tremor,

 

disgeuzija

manje često:

neuropatija, periferna neuropatija

rijetko:

napadaji (konvulzije)*

vrlo rijetko:

cerebrovaskularno krvarenje*, cerebrovaskularna ishemija*,

 

encefalopatija*, polineuropatija*

nepoznato:

facijalna paraliza, mononeuropatije

Poremećaji oka

 

često:

smetnje vida, zamagljen vid, konjunktivitis, iritacija oka, bol u

 

oku, poremećaj vida, poremećaj suzne žlijezde, suhoća oka

rijetko:

retinalno krvarenje*, retinopatije (uključujući makularni edem)*,

 

okluzija retinalne arterije*, okluzija retinalne vene*, optički

 

neuritis*, edem papile*, gubitak oštrine vida ili vidnog polja*,

 

retinalni eksudati

Poremećaji uha i labirinta

 

često:

vrtoglavica, oštećenje/gubitak sluha, tinitus, bol u uhu

Srčani poremećaji

 

često:

palpitacije, tahikardija

manje često:

infarkt miokarda

rijetko:

kardiomiopatija, aritmija*

vrlo rijetko:

srčana ishemija*

nepoznato:

perikardijalni izljev*, perikarditis*

Krvožilni poremećaji

 

često:

hipotenzija, hipertenzija, crvenilo praćeno osjećajem užarenosti

rijetko:

vaskulitis

vrlo rijetko:

periferna ishemija*

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

vrlo često:

dispneja, kašalj

često:

epistaksa, respiratorni poremećaj, kongestija dišnog sustava,

 

kongestija sinusa, kongestija nosa, rinoreja, povećana sekrecija u

 

gornjim dišnim putevima, faringolaringealna bol, neproduktivan

 

kašalj

vrlo rijetko:

plućni infiltrati*, pneumonitis*, intersticijski pneumonitis*

Tablica 5 Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja u promet lijeka Rebetol s pegiliranim interferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b

Organski sustav

Nuspojave

Poremećaji probavnog sustava

 

vrlo često:

proljev, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu

često:

ulcerozni stomatitis, stomatitis, ulceracije u usnoj šupljini, kolitis,

 

bol u gornjem desnom kvadrantu, dispepsija, gastroezofagealni

 

refluks*, glositis, heilitis, distenzija abdomena, krvarenje iz desni,

 

gingivitis, mekana stolica, poremećaj zuba, konstipacija,

 

flatulencija

manje često:

pankreatitis, bol u ustima

rijetko:

ishemijski kolitis

vrlo rijetko:

ulcerozni kolitis*

nepoznato:

poremećaji parodonta, dentalni poremećaji, pigmentacija jezika

Poremećaji jetre i žući

 

često:

hepatomegalija, žutica, hiperbilirubinemija*

vrlo rijetko:

hepatotoksičnost (uključujući smrtne ishode)*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

vrlo često:

alopecija, pruritus, suha koža, osip

često:

psorijaza, pogoršanje psorijaze, ekcem, reakcija fotosenzitivnosti,

 

makulopapularni osip, eritematozni osip, noćno znojenje,

 

hiperhidroza, dermatitis, akne, furunkul, eritem, urtikarija,

 

poremećaj kože, modrice, pojačano znojenje, abnormalna tekstura

 

kose, poremećaj noktiju*

rijetko:

kožna sarkoidoza

vrlo rijetko:

Stevens-Johnsonov sindrom*, toksična epidermalna nekroliza*,

 

multiformni eritem*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

vrlo često:

artralgija, mialgija, mišićno-koštana bol

često:

artritis, bol u leđima, mišićni spazmi, bol u ekstremitetima

manje često:

bol u kostima, mišićna slabost

rijetko:

rabdomioliza*, miozitis*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

često:

učestalo mokrenje, poliurija, abnormalnosti mokraće

rijetko:

zatajenje bubrega, insuficijencija bubrega*

vrlo rijetko:

nefrotski sindrom*

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

često:Žene: amenoreja, menoragija, menstrualni poremećaj, dismenoreja, bol u dojkama, poremećaj jajnika, vaginalni poremećaj. Muškarci: impotencija, prostatitis, erekcijska disfunkcija.

Seksualna disfunkcija (nije specificirano)*

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

vrlo često:

umor, tresavica, pireksija, bolest nalik gripi, astenija,

 

razdražljivost

često:

bol u prsištu, nelagoda u prsištu, periferni edemi, malaksalost,

 

osjećaj drugačiji od uobičajenog, žeđ

manje često:

edem lica

Pretrage

 

vrlo često:

smanjenje tjelesne težine

često:

šum na srcu

* Kako se Rebetol uvijek propisuje u kombinaciji s alfa interferonom te nije moguće točno kvantificirati navedene nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet, gore prijavljena kategorija učestalosti predstavlja učestalost iz kliničkih ispitivanja u kojima se Rebetol primjenjivao u kombinaciji s interferonom alfa-2b (pegiliranim ili nepegiliranim).

Opis odabranih nuspojava

Smanjenje koncentracije hemoglobina za >4 g/dl opaženo je u 30% bolesnika liječenih lijekom Rebetol i peginterferonom alfa-2b i 37% bolesnika liječenih lijekom Rebetol i interferonom alfa-2b. Koncentracije hemoglobina pale su na vrijednosti ispod 10 g/dl u najviše 14% odraslih bolesnika i 7% djece i adolescenata liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b.

U većini slučajeva su anemija, neutropenija i trombocitopenija bile blagog stupnja (SZO stupanj 1 ili 2). Bilo je slučajeva teže neutropenije u bolesnika liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b (SZO stupanj 3:39 od 186 [21%] bolesnika; i SZO stupanj 4: 13 od

186 bolesnika [7%]); leukopenija SZO stupnja 3 također je prijavljena u 7% bolesnika u ovoj terapijskoj skupini.

U nekih bolesnika liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b u kliničkim ispitivanjima primijećeno je povišenje vrijednosti mokraćne kiseline i indirektnog bilirubina povezano s hemolizom, no te su se vrijednosti vratile na početne najkasnije 4 tjedna po završetku liječenja. Među bolesnicima s povišenim vrijednostima mokraćne kiseline vrlo je mali broj onih liječenih kombiniranom terapijom razvilo kliničku sliku gihta, a niti u jednog od tih bolesnika nije bilo potrebno modificirati liječenje ili isključiti bolesnika iz ispitivanja.

Bolesnici s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om

U bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om koji primaju Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b, ostale nuspojave (koje nisu bile prijavljene u bolesnika s monoinfekcijom) prijavljene u ispitivanjima s učestalošću od >5% uključivale su: oralnu kandidijazu (14%), stečenu lipodistrofiju (13%), smanjen broj CD4 limfocita (8%), smanjen tek (8%), povišene vrijednosti gama-glutamiltransferaze (9%), bol u leđima (5%), povišene vrijednosti amilaze u krvi (6%), povišene vrijednosti mliječne kiseline u krvi (5%), citolitički hepatitis (6%), povišene vrijednosti lipaze (6%) i bol u udovima (6%).

Mitohondrijska toksičnost

Mitohondrijska toksičnost i laktacidoza prijavljene su u HIV-pozitivnih bolesnika koji su primali NRTI i dodatnu terapiju lijekom Rebetol zbog istodobne infekcije HCV-om (vidjeti dio 4.4).

Laboratorijske vrijednosti u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om

Premda su se hematološki toksični učinci poput neutropenije, trombocitopenije i anemije javljali češće u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om, većina ih se mogla zbrinuti prilagodbom doze, a rijetko je trebalo ranije obustaviti liječenje (vidjeti dio 4.4). Hematološki poremećaji prijavljeni su češće u bolesnika koji su primali Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b nego u bolesnika koji su primali Rebetol u kombinaciji s interferonom alfa-2b. U Ispitivanju 1 (vidjeti dio 5.1) je smanjenje apsolutnog broja neutrofila ispod vrijednosti od 500 stanica/mm3 primijećeno u 4% (8/194) bolesnika, a smanjenje broja trombocita ispod 50 000/mm3 također u 4% (8/194) bolesnika koji su primali Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b. Anemija (hemoglobin <9,4 g/dl) je prijavljena u 12% (23/194) bolesnika liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b.

Smanjenje broja CD4 limfocita

Liječenje lijekom Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b bilo je povezano sa smanjenjem apsolutnog broja CD4+ stanica unutar prva 4 tjedna, no bez smanjenja postotka CD4+ stanica. Smanjenje broja CD4+ stanica bilo je reverzibilno nakon smanjenja doze ili prestanka liječenja. Primjena lijeka Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b nije imala vidljivih negativnih učinaka na kontrolu viremije HIV-a tijekom liječenja ili naknadnog praćenja bolesnika. Ograničeni su podaci o sigurnosti (N=25) za bolesnike s istodobnom infekcijom u kojih je broj CD4+ stanica <200/µl (vidjeti dio 4.4).

Molimo pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za antiretrovirusne lijekove koji će se uzimati istodobno s lijekovima za liječenje HCV-a kako biste saznali koji su toksični učinci specifični

za svaki pojedini lijek, kako ih zbrinuti te kolika je mogućnost njihovog preklapanja s toksičnim učincima lijeka Rebetol i drugih lijekova.

Pedijatrijska populacija

U kombinaciji s peginterferonom alfa-2b

U kliničkom ispitivanju sa 107 djece i adolescenata (3 do 17 godina) liječenih kombiniranom terapijom peginterferona alfa-2b i lijeka Rebetol bilo je potrebno prilagoditi dozu u 25% bolesnika, najčešće zbog anemije, neutropenije i gubitka tjelesne težine. Profil nuspojava u djece i adolescenata općenito je bio sličan onom zabilježenom u odraslih bolesnika, uz problem specifičan za pedijatrijsku populaciju koji se odnosi na zastoj u rastu. Tijekom kombinirane terapije pegiliranim interferonom alfa-2b i lijekom Rebetol u razdoblju do 48 tjedana zabilježen je zastoj u rastu, koji je u nekih bolesnika rezultirao smanjenom visinom (vidjeti dio 4.4). Gubitak težine i zastoj u rastu su tijekom liječenja bili vrlo česti (na kraju liječenja zabilježeno je prosječno smanjenje od 15 percentila na krivulji težine i 8 percentila na krivulji rasta u odnosu na početne vrijednosti), a brzina rasta je bila usporena (70% bolesnika <3. percentile).

Na kraju 24-tjednog praćenja nakon završetka liječenja vrijednosti su još uvijek bile smanjene u odnosu na početak ispitivanja za prosječno 3 percentila na krivulji težine te za prosječno 7 percentila na krivulji rasta, dok je 20% djece i dalje imalo usporen rast (brzina rasta <3. percentile). Devedeset i četiri od 107 djece uključeno je u 5-godišnje dugotrajno ispitivanje praćenja. Učinci na rast bili su manji u djece liječene 24 tjedna nego u one liječene 48 tjedana. Od razdoblja prije početka liječenja do završetka dugotrajnog praćenja, percentil visine za dob smanjio se za 1,3 percentila u djece liječene 24 tjedna odnosno za 9,0 percentila u djece liječene 48 tjedana. U 24% djece (11/46) liječene 24 tjedna i 40% djece (19/48) liječene 48 tjedana zabilježen je pad za >15 percentila na percentilnoj krivulji visine za dob od razdoblja prije početka liječenja do kraja 5-godišnjeg dugotrajnog praćenja u usporedbi s percentilima prije početka liječenja. Na kraju 5-godišnjeg dugotrajnog praćenja, u

11% djece (5/46) liječene 24 tjedna te 13% djece (6/48) liječene 48 tjedana primijećen je pad za >30 percentila na percentilnoj krivulji visine za dob u odnosu na vrijednost prije početka liječenja. Kada je u pitanju tjelesna težina, od razdoblja prije početka liječenja do završetka dugotrajnog praćenja percentili na percentilnoj krivulji težine za dob smanjili su se za 1,3 percentila u djece liječene

24 tjedna te za 5,5 percentila u djece liječene 48 tjedana. Kada je u pitanju indeks tjelesne mase (engl. body mass index, BMI), od razdoblja prije početka liječenja do završetka dugotrajnog praćenja percentili na percentilnoj krivulji indeksa tjelesne mase za dob smanjili su se za 1,8 percentila u djece liječene 24 tjedna te za 7,5 percentila u djece liječene 48 tjedana. Prosječno smanjenje na percentilnoj krivulji rasta nakon godinu dana dugoročnog praćenja bilo je najizraženije u djece pretpubertetske dobi. Smanjenje Z-vrijednosti za visinu, tjelesnu težinu i BMI primijećeno tijekom razdoblja liječenja u usporedbi s normativnom populacijom nije se potpuno oporavilo do kraja razdoblja dugotrajnog praćenja u djece liječene 48 tjedana (vidjeti dio 4.4).

U fazi liječenja u sklopu ovoga ispitivanja nuspojave koje su se najčešće pojavljivale u svih ispitanika bile su pireksija (80%), glavobolja (62%), neutropenija (33%), umor (30%), anoreksija (29%) i eritem na mjestu injekcije (29%). Samo je jedan ispitanik prekinuo liječenje zbog nuspojave (trombocitopenija). Većina nuspojava prijavljenih u ispitivanju bile su blagog do umjerenog intenziteta. Teške nuspojave prijavljene su u 7% svih ispitanika (8/107) i uključivale su bol na mjestu injekcije (1%), bol u udovima (1%), glavobolju (1%), neutropeniju (1%) i pireksiju (4%). Važne nuspojave koje su se pojavile tijekom liječenja u ovoj populaciji bolesnika bile su nervoza (8%), agresivnost (3%), ljutnja (2%), depresija/depresivno raspoloženje (4%) i hipotireoza (3%), a pet je ispitanika uzimalo levotiroksin za liječenje hipotireoze/povišenih razina TSH-a.

U kombinaciji s interferonom alfa-2b

U kliničkim ispitivanjima sa 118 djece i adolescenata dobi od 3 do 16 godina koji su liječeni kombiniranom terapijom interferona alfa-2b i lijeka Rebetol, 6% bolesnika prekinulo je liječenje zbog nuspojava. Profil nuspojava zabilježenih u malobrojnoj ispitivanoj populaciji djece i adolescenata općenito je bio sličan onome u odraslih, uz problem specifičan za pedijatrijsku populaciju koji se odnosi na zastoj u rastu, jer su tijekom liječenja zabilježena smanjenja percentila tjelesne visine (prosječno smanjenje za 9 percentila) i percentila tjelesne težine (prosječno smanjenje za

13 percentila). Tijekom petogodišnjeg praćenja nakon završetka liječenja djeca su imala prosječnu visinu na 44. percentilu, što je bilo niže od medijana vrijednosti normativne populacije i manje od prosjeka njihove visine na početku praćenja (48. percentila). Na kraju dugotrajnog praćenja (do

5 godina) je 20 od 97 djece (21%) imalo smanjenje na krivulji rasta za >15 percentila, a 10 od tih 20 smanjenje za >30 percentila u odnosu na početak liječenja. Konačna visina u odrasloj dobi bila je dostupna za 14 navedene djece te se pokazalo da njih 12 i dalje ima deficite rasta za >15 percentila, 10 do 12 godina nakon završetka liječenja. Za vrijeme kombinirane terapije interferonom alfa-2b i lijekom Rebetol u trajanju do 48 tjedana primijećen je zastoj u rastu, koji je u nekih bolesnika rezultirao smanjenom konačnom visinom u odrasloj dobi. Treba naglasiti da je prosječno smanjenje na percentilnoj krivulji rasta od početka ispitivanja do kraja dugotrajnog praćenja bilo najizraženije u djece pretpubertetske dobi (vidjeti dio 4.4).

Nadalje, suicidalne misli ili pokušaji samoubojstva su tijekom liječenja i tijekom šestomjesečnog praćenja nakon liječenja prijavljeni češće nego u odraslih bolesnika (2,4% u odnosu na 1%). Kao i odrasli bolesnici, djeca i adolescenti su imali i druge psihijatrijske nuspojave (npr. depresiju, emocionalnu labilnost i somnolenciju) (vidjeti dio 4.4). Osim toga, promjene na mjestu injekcije, pireksija, anoreksija, povraćanje i emocionalna labilnost javljali su se češće u djece i adolescenata nego u odraslih bolesnika. Prilagodba doze bila je potrebna u 30% bolesnika, najčešće zbog anemije i neutropenije.

Tablični prikaz nuspojava u pedijatrijskoj populaciji

Prijavljene nuspojave navedene u Tablici 6 temelje se na iskustvu iz dva multicentrična klinička ispitivanja u djece i adolescenata koji su uzimali Rebetol s interferonom alfa-2b ili peginterferonom alfa-2b. Nuspojave su razvrstane prema organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja definiranoj kao vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10) i manje često (≥1/1000 i <1/100). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 6 Nuspojave prijavljene vrlo često, često ili manje često u kliničkim ispitivanjima u djece i adolescenata liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji s interferonom alfa-2b ili peginterferonom alfa-2b

Organski sustav

 

Nuspojave

Infekcije i infestacije

 

vrlo često:

 

virusna infekcija, faringitis

često:

 

gljivična infekcija, bakterijska infekcija, plućna infekcija,

 

 

nazofaringitis, streptokokni faringitis, upala srednjeg uha,

 

 

sinusitis, apsces zuba, gripa, oralni herpes, herpes simplex,

 

 

infekcija mokraćnih puteva, vaginitis, gastroenteritis

manje često:

 

pneumonija, askarijaza, enterobijaza, herpes zoster, celulitis

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

često:

 

nespecificirane novotvorine

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

vrlo često:

 

anemija, neutropenija

često:

 

trombocitopenija, limfadenopatija

Endokrini poremećaji

 

vrlo često:

 

hipotireoza

često:

 

hipertireoza, virilizam

Poremećaji metabolizma i prehrane

vrlo često:

 

anoreksija, pojačan tek, smanjen tek

često:

 

hipertrigliceridemija, hiperuricemija

Tablica 6 Nuspojave prijavljene vrlo često, često ili manje često u kliničkim ispitivanjima u djece i adolescenata liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji s interferonom alfa-2b ili peginterferonom alfa-2b

Organski sustav

Nuspojave

Psihijatrijski poremećaji

 

vrlo često:

depresija, nesanica, emocionalna labilnost

često:

suicidalne misli, agresija, konfuzija, poremećaj afekta,

 

poremećaj ponašanja, agitiranost, somnambulizam, anksioznost,

 

promjena raspoloženja, nemir, nervoza, poremećaj spavanja,

 

neuobičajeni snovi, apatija

manje često:

neuobičajeno ponašanje, depresivno raspoloženje, emocionalni

 

poremećaj, strah, noćne more

Poremećaji živčanog sustava

 

vrlo često:

glavobolja, omaglica

često:

hiperkinezija, tremor, disfonija, parestezija, hipoestezija,

 

hiperestezija, narušena koncentracija, somnolencija, poremećaj

 

pažnje, loša kvaliteta spavanja

manje često:

neuralgija, letargija, psihomotorička hiperaktivnost

Poremećaji oka

 

često:

konjunktivitis, bol u oku, poremećaj vida, poremećaj suzne

 

žlijezde

manje često:

konjunktivalno krvarenje, pruritus oka, keratitis, zamagljen vid,

 

fotofobija

Poremećaji uha i labirinta

 

često:

vrtoglavica

Srčani poremećaji

 

često:

tahikardija, palpitacije

Krvožilni poremećaji

 

često:

bljedilo, crvenilo praćeno osjećajem užarenosti

manje često:

hipotenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

često:

dispneja, tahipneja, epistaksa, kašalj, kongestija nosa, iritacija

 

nosa, rinoreja, kihanje, faringolaringealna bol

manje često:

piskanje, nelagoda u nosu

Poremećaji probavnog sustava

 

vrlo često:

bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, povraćanje,

 

proljev, mučnina

često:

ulceracije u usnoj šupljini, ulcerozni stomatitis, stomatitis,

 

aftozni stomatitis, dispepsija, heilitis, glositis, gastroezofagealni

 

refluks, rektalni poremećaj, gastrointestinalni poremećaj,

 

konstipacija, mekana stolica, zubobolja, poremećaj zuba,

 

nelagoda u abdomenu, bol u ustima

manje često:

gingivitis

Poremećaji jetre i žući

 

često:

abnormalna funkcija jetre

manje često:

hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

vrlo često:

alopecija, osip

često:

pruritus, reakcija fotoosjetljivosti, makulopapularni osip, ekcem,

 

hiperhidroza, akne, poremećaj kože, poremećaj noktiju,

 

poremećaj pigmentacije kože, suha koža, eritem, modrice

manje često:

poremećaj pigmentacije, atopički dermatitis, ljuštenje kože

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

vrlo često:

artralgija, mialgija, mišićno-koštana bol

često:

bol u ekstremitetima, bol u leđima, mišićne kontrakture

Tablica 6 Nuspojave prijavljene vrlo često, često ili manje često u kliničkim ispitivanjima u djece i adolescenata liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji s interferonom alfa-2b ili peginterferonom alfa-2b

Organski sustav

Nuspojave

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

često:

enureza, poremećaj mokrenja, urinarna inkontinencija,

 

proteinurija

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

često:

Žene: amenoreja, menoragija, menstrualni poremećaj, vaginalni

 

poremećaj. Muškarci: bol u testisima

manje često:

Žene: dismenoreja

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

vrlo često:

umor, tresavica, pireksija, bolest nalik gripi, astenija,

 

malaksalost, razdražljivost

često:

bol u prsištu, edem, bol, osjećaj hladnoće

manje često:

nelagoda u prsištu, bol u području lica

Pretrage

 

vrlo često:

usporen rast (smanjenje tjelesne visine i/ili težine za dob)

često:

povišene vrijednosti TSH-a u krvi, povišene vrijednosti

 

tiroglobulina

manje često:

pozitivna antitiroidna protutijela

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

često:

laceracija kože

manje često:

kontuzija

Promjene u laboratorijskim vrijednostima u kliničkom ispitivanju lijeka Rebetol/peginterferona alfa-2b bile su većinom blage ili umjerene. Smanjenje vrijednosti hemoglobina, broja bijelih krvnih stanica, trombocita i neutrofila te povišenje vrijednosti bilirubina mogu zahtijevati smanjenje doze ili trajan prekid liječenja (vidjeti dio 4.2). Iako su u nekih bolesnika liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b tijekom kliničkih ispitivanja opažene promjene laboratorijskih vrijednosti, te su se vrijednosti vratile na početnu razinu unutar nekoliko tjedana od prestanka liječenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima lijeka Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b, najveće prijavljeno predoziranje iznosilo je ukupno 10 g Rebetol kapsula (50 kapsula od 200 mg) i 39 MIU interferona alfa-2b (13 supkutanih injekcija po 3 MIU) koje je bolesnik uzeo u

jednom danu u pokušaju samoubojstva. Bolesnik je bio pod liječničkim nadzorom dva dana u jedinici intenzivne skrbi. Za to vrijeme nisu bile zabilježene nuspojave zbog predoziranja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: pripravci za liječenje sustavnih virusnih infekcija, nukleozidi i nukleotidi osim inhibitora reverzne transkriptaze, ATK oznaka J05AB04.

Mehanizam djelovanja

Ribavirin (Rebetol) je sintetski analog nukleozida koji je pokazao aktivnost in vitro protiv nekih RNK i DNK virusa. Nije poznat mehanizam putem kojega Rebetol u kombinaciji s drugim lijekovima djeluje na HCV. Peroralni oblici lijeka Rebetol ispitivani su u nekoliko kliničkih ispitivanja kao monoterapija za kronični hepatitis C. Rezultati tih ispitivanja pokazali su da monoterapija lijekom Rebetol nije imala učinka na uklanjanje virusa hepatitisa (HCV-RNK) niti na poboljšanje histološkog stanja jetre nakon 6 do 12 mjeseci liječenja i 6 mjeseci naknadnog praćenja.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Rebetol u kombinaciji s antivirotikom koji djeluje direktno:

Molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za odgovarajući antivirotik koji djeluje direktno za cjelovit opis kliničkih podataka kod takve kombinacije.

U trenutno odobrenom Sažetku opisa svojstava lijeka detaljno je opisana samo primjena lijeka Rebetol s (peg)interferonom alfa-2b tijekom njegova razvoja.

Dvojna terapija s peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b:

Primjena lijeka Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b ocjenjivala se u nekoliko kliničkih ispitivanja. Bolesnici pogodni za ova ispitivanja imali su kronični hepatitis C potvrđen pozitivnim nalazom HCV-RNK pomoću testa lančane reakcije polimerazom (PCR)

(>30 IU/ml), nalazom biopsije jetre koji je odgovarao patohistološkoj dijagnozi kroničnog hepatitisa bez nekog drugog mogućeg uzroka kroničnog hepatitisa i odstupanjem od normalnih vrijednosti ALT-a u serumu.

Bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni

U tri se ispitivanja proučavala primjena interferona u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i to u dva ispitivanja primjena lijeka Rebetol u kombinaciji s interferonom alfa-2b (C95-132 i I95-143), a u jednom primjena lijeka Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b (C/I98-580). U svim slučajevima liječenje se provodilo tijekom godine dana, uz 6 mjeseci naknadnog praćenja. Trajan odgovor na liječenje na kraju razdoblja praćenja značajno se povećao dodavanjem lijeka Rebetol interferonu alfa-2b (41% u odnosu na 16%, p <0,001).

U kliničkim ispitivanjima C95-132 i I95-143 se Rebetol u kombinaciji s interferonom alfa-2b pokazao značajno djelotvornijim od monoterapije interferonom alfa-2b (udvostručen trajan odgovor na liječenje). Kombinirano je liječenje također smanjilo stopu relapsa za sve genotipove virusa HCV, osobito genotip 1, u kojem je stopa relapsa smanjena za 30% u usporedbi s monoterapijom interferonom alfa-2b.

U kliničkom ispitivanju C/I98-580 je 1530 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni liječeno godinu dana jednom od sljedećih kombinacija:

Rebetol (800 mg/dan) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrograma/kg/tjedan) (n=511),

Rebetol (1000/1200 mg/dan) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrograma/kg/tjedan tijekom mjesec dana, a zatim 0,5 mikrograma/kg/tjedan tijekom sljedećih 11 mjeseci) (n=514),

Rebetol (1000/1200 mg/dan) + interferon alfa-2b (3 MIU triput na tjedan) (n=505).

U ovom je ispitivanju kombinacija lijeka Rebetol i peginterferona alfa-2b (1,5 mikrograma/kg/tjedan) bila značajno djelotvornija od kombinacije lijeka Rebetol i interferona alfa-2b, osobito u bolesnika inficiranih genotipom 1. Trajan odgovor na liječenje procijenjen je na temelju stope odgovora

6 mjeseci nakon prestanka liječenja.

HCV genotip i početno virusno opterećenje poznati su prognostički čimbenici koji utječu na stope odgovora na liječenje. Međutim, pokazalo se da je stopa odgovora u ovom ispitivanju ovisio i o dozi lijeka Rebetol primijenjenog u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b. U bolesnika koji su primali >10,6 mg/kg lijeka Rebetol (doza od 800 mg u bolesnika tjelesne težine

75 kg) je, bez obzira na genotip ili virusno opterećenje, stope odgovora bile značajno veće nego u onih

HCV genotip
Tablica 7

koji su primali ≤ 10,6 mg/kg lijeka Rebetol (Tablica 7), dok je stopa odgovora u bolesnika koji su primali >13,2 mg/kg lijeka Rebetol bio još i veći.

Stopa trajnog odgovora kod liječenja kombinacijom Rebetol + peginterferon alfa-2b (prema dozi lijeka Rebetol [mg/kg], genotipu i virusnom opterećenju)

Doza lijekaP 1,5/RP 0,5/RI/R

Rebetol (mg/kg)

Svi genotipovi

svi

54%

47%

47%

 

 

≤10,6

50%

41%

27%

 

 

>10,6

61%

48%

47%

Genotip 1

 

svi

42%

34%

33%

 

 

≤10,6

38%

25%

20%

 

 

>10,6

48%

34%

34%

Genotip 1

 

svi

73%

51%

45%

≤ 600 000 IU/ml

≤ 0,6

74%

25%

33%

 

 

>10,6

71%

52%

45%

Genotip 1

 

svi

30%

27%

29%

> 600 000 IU/ml

≤10,6

27%

25%

17%

 

 

>10,6

37%

27%

29%

 

svi

82%

80%

79%

 

 

≤10,6

79%

73%

50%

 

 

>10,6

88%

80%

80%

P 1,5/R

Rebetol (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrograma/kg)

 

 

P 0,5/R

Rebetol (1000/1200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 do 0,5 mikrograma/kg)

 

I/R

Rebetol (1000/1200 mg) + interferon alfa--2b (3 milijuna IU)

 

 

U odvojenom su ispitivanju 224 bolesnika inficirana virusom genotipa 2 ili 3 tijekom 6 mjeseci primala peginterferon alfa-2b supkutano u dozi od 1,5 mikrograma/kg jedanput na tjedan, u kombinaciji s ribavirinom u peroralnoj dozi od 800 mg – 1400 mg (na temelju tjelesne težine; samo su tri bolesnika koja su težila >105 kg primila dozu od 1400 mg) (Tablica 8). 24% bolesnika imalo je premoštavajuću fibrozu ili cirozu jetre (Knodell 3/4).

Tablica 8 Virološki odgovor na kraju liječenja, trajan virološki odgovor i relaps prema HCV genotipu i virusnom opterećenju*

 

Rebetol 800-1400 mg/dan + peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg jedanput na

 

tjedan

 

 

 

 

Odgovor na kraju liječenja

Trajan virološki odgovor

Relaps

Svi ispitanici

94% (211/224)

81% (182/224)

12% (27/224)

HCV 2

100% (42/42)

93% (39/42)

7%

(3/42)

≤600 000 IU/ml

100% /20/20)

95% (19/20)

5%

(1/20)

>600 000 IU/ml

100% (22/22)

91% (20/22)

9%

(2/22)

HCV 3

93% (169/182)

79% (143/182)

14% (24/166)

≤600 000 IU/ml

93% (92/99)

86% (85/99)

8%

(7/91)

>600 000 IU/ml

93% (77/83)

70% (58/83)

23%

(17/75)

* Za sve ispitanike s nemjerljivom razinom HCV-RNK u 12. tjednu praćenja i nedostatkom podataka u 24. tjednu praćenja smatralo se da imaju trajan odgovor. Za sve ispitanike s nedostatkom podataka tijekom i nakon 12. tjedna praćenja smatralo se da nemaju odgovor u 24. tjednu praćenja.

Šestomjesečno liječenje u ovom ispitivanju podnosilo se bolje nego jednogodišnje liječenje u pivotalnom ispitivanju kombinirane terapije; prekid liječenja zabilježen je u 5% u odnosu na 14% bolesnika, a prilagodba doze u 18% u odnosu na 49% bolesnika.

U jednom ispitivanju bez primjene usporednog lijeka je 235 bolesnika s genotipom 1 i malim virusnim opterećenjem (<600 000 IU/ml) primalo peginterferon alfa-2b u supkutanoj dozi od

1,5 mikrograma/kg jedanput na tjedan, u kombinaciji s lijekom Rebetol u dozi prilagođenoj tjelesnoj težini. Ukupna stopa trajnog terapijskog odgovora nakon 24 tjedna liječenja iznosio je 50%. Od ukupnog broja bolesnika njih 41% (97/235) je imalo nemjerljivu razinu HCV-RNK u plazmi u 4. i

24. tjednu liječenja. U toj je podskupini stopa trajnog terapijskog odgovora iznosila 92% (89/97). Visoka stopa trajnog odgovora u ovoj podskupini bolesnika utvrđena je preliminarnom analizom (n=49) te je prospektivno potvrđena (n=48).

Ograničeni prethodni podaci ukazuju na to da bi liječenje u trajanju od 48 tjedana moglo biti povezano s većom stopom trajnog odgovora (11/11) i manjim rizikom od relapsa (0/11 u usporedbi sa 7/96 nakon 24 tjedna liječenja).

U velikom randomiziranom ispitivanju uspoređivala se sigurnost i djelotvornost 48-tjedne primjene dvaju režima liječenja kombinacijom peginterferona alfa-2b s lijekom Rebetol [peginterferon alfa-2b u supkutanoj dozi od 1,5 μg/kg ili 1 μg/kg jedanput na tjedan, u oba slučaja u kombinaciji s peroralnom dozom lijeka Rebetol od 800 do 1400 mg na dan (u dvije odijeljene doze)] i liječenja peginterferonom alfa-2a primijenjenim supkutano u dozi od 180 μg jedanput na tjedan s ribavirinom u peroralnoj dozi od 1000 do 1200 mg na dan (u dvije odijeljene doze) u 3070 bolesnika s kroničnim hepatitisom C genotipa 1 koji prethodno nisu bili liječeni. Odgovor na liječenje se mjerio trajnim virološkim odgovorom (engl. Sustained Virological Response, SVR), koji je definiran kao nemjerljiva koncentracija HCV-RNK 24 tjedna nakon prestanka liječenja (vidjeti Tablicu 9).

Tablica 9 Virološki odgovor u 12. tjednu liječenja, odgovor na kraju liječenja, stopa relapsa* i trajan virološki odgovor (SVR)

Liječena skupina

 

% (broj) bolesnika

 

 

peginterferon alfa-2b

peginterferon alfa-2b

peginterferon alfa-2a

 

1,5 µg/kg

1 µg/kg

180 µg

 

+ Rebetol

+ Rebetol

+ ribavirin

Nemjerljiva razina

 

 

 

HCV-RNK u 12. tjednu

40 (407/1019)

36 (366/1016)

45 (466/1035)

liječenja

 

 

 

Odgovor na kraju liječenja*

53 (542/1019)

49 (500/1016)

64 (667/1035)

 

 

 

 

Relaps*

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

SVR*

40 (406/1019)

38 (386/1016)

41 (423/1035)

 

 

 

 

SVR u bolesnika s

 

 

 

nemjerljivom HCV-RNK u

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

12. tjednu liječenja

 

 

 

*određivanje razine HCV-RNK metodom PCR, s donjom granicom kvantifikacije od 27 IU/ml

Izostanak ranog virološkog odgovora u 12. tjednu liječenja (mjerljiva razina HCV-RNK sa smanjenjem za <2 log10 od početne vrijednosti) bio je kriterij za obustavu liječenja.

U sve su tri liječene skupine stope trajnog virološkog odgovora bile slične. U bolesnika afroameričkog podrijetla (što je poznat slabi prognostički faktor za eradikaciju HCV-a) je liječenjem kombinacijom peginterferona alfa-2b (1,5 µg/kg) i lijeka Rebetol postignuta veća stopa trajnog virološkog odgovora u usporedbi s primjenom doze peginterferona alfa-2b od 1 µg/kg. Kod primjene peginterferona alfa-2b u dozi od 1,5 µg/kg uz Rebetol, stopa trajnog virološkog odgovora bila je manja u bolesnika s cirozom, bolesnika s normalnim koncentracijama ALT-a, bolesnika s početnim virusnim opterećenjem >600 000 IU/ml i u bolesnika starijih od 40 godina. U bolesnika bijele rase stopa trajnog virološkog odgovora bila je veća nego u afroameričkih bolesnika. Među bolesnicima u kojih je na kraju liječenja HCV-RNK bio nemjerljiv, stopa relapsa bila je 24%.

Predvidljivost trajnog virološkog odgovora u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

Virološki odgovor do 12. tjedna definira se kao smanjenje količine virusa za najmanje 2 log ili kao nemjerljiva razina HCV-RNK. Virološki odgovor do 4. tjedna definira se kao smanjenje količine virusa za najmanje 1 log ili kao nemjerljiva razina HCV-RNK. Pokazalo se da ove vremenske točke (4. i 12. tjedan liječenja) imaju prediktivnu vrijednost za trajan virološki odgovor (Tablica 10).

Tablica 10 Prediktivna vrijednost virološkog odgovora za vrijeme liječenja kombiniranom terapijom peginterferonom alfa-2b u dozi od 1,5 µg/kg i lijekom Rebetol u dozi od 800-1400 mg

 

 

Negativno

 

 

Pozitivno

 

 

Bez

 

 

 

 

 

 

odgovora u

 

 

Odgovor u

 

 

 

navedenom

Bez

 

navedenom

 

 

 

tjednu

trajnog

Prediktivna

tjednu

Trajan

Prediktivna

 

liječenja

odgovora

vrijednost

liječenja

odgovor

vrijednost

Genotip 1*

 

 

 

 

 

 

Do 4. tjedna***

 

 

 

 

 

 

(n= 950)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNK

65%

92%

negativna

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

HCV-RNK

95%

54%

negativna ili

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

virusno opterećenje

 

 

 

 

 

 

manje za ≥1 log

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 12. tjedna***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNK

85%

81%

negativna

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

HCV-RNK

N/A

57%

negativna ili

 

 

 

 

 

(402/709)

virusno opterećenje

 

 

 

 

 

 

manje za ≥2 log

 

 

 

 

 

 

Genotip 2, 3**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 12. tjedna

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNK

50%

83%

negativna ili

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

virusno opterećenje

 

 

 

 

 

 

manje za ≥2 log

 

 

 

 

 

 

*Genotip 1 liječi se 48 tjedana **Genotip 2, 3 liječe se 24 tjedna

*** Prikazani se rezultati odnose na pojedinu točku u vremenu. Moguće je da neki bolesnik nedostaje ili da ima različite rezultate u 4. ili 12. tjednu.

U protokolu su korišteni sljedeći kriteriji: ako je 12. tjednu HCV-RNK pozitivna i smanjena za <2 log10 od početne vrijednosti, bolesniku se liječenje prekida. Ako je u 12. tjednu HCV-RNK pozitivna i smanjena za ≥2 log10 od početne vrijednosti, HCV-RNK se ponovno određuje u 24. tjednu i ako je pozitivna, bolesniku se prekida liječenje.

Bolesnici s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om

Provedena su dva ispitivanja u bolesnika s istodobnom infekcijom virusima HIV i HCV. Odgovor na liječenje u oba ispitivanja prikazan je u Tablici 11. Ispitivanje 1 (RIBAVIC; P01017) bilo je randomizirano, multicentrično kliničko ispitivanje u koje je uključeno 412 prethodno neliječenih odraslih bolesnika s kroničnim hepatitisom C koji su istodobno bili zaraženi HIV-om. Bolesnici su randomizirani da primaju ili Rebetol (800 mg/dan) s peginterferonom alfa-2b (1,5 μg/kg na tjedan) ili Rebetol (800 mg/dan) s interferonom alfa-2b (3 MIU triput na tjedan) tijekom 48 tjedana; razdoblje naknadnog praćenja trajalo je 6 mjeseci. Ispitivanje 2 (P02080) bilo je randomizirano ispitivanje provedeno u jednom centru, u koje je uključeno 95 prethodno neliječenih odraslih bolesnika s kroničnim hepatitisom C koji su istodobno bili zaraženi HIV-om. Bolesnici su bili randomizirani tako da su primali ili Rebetol (800-1200 mg na dan ovisno o tjelesnoj težini) s peginterferonom alfa-2b (100 ili 150 μg na tjedan ovisno o tjelesnoj težini) ili Rebetol (800-1200 mg na dan ovisno o tjelesnoj težini) s interferonom alfa-2b (3 MIU triput na tjedan). Liječenje je trajalo 48 tjedana, a razdoblje naknadnog praćenja 6 mjeseci, osim u bolesnika inficiranih genotipovima 2 ili 3 i virusnim opterećenjem < 800 000 IU/ml (Amplicor), koji su liječeni 24 tjedna i naknadno praćeni 6 mjeseci.

Tablica 11 Trajan virološki odgovor prema genotipu nakon liječenja lijekom Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om

 

 

Ispitivanje 11

 

 

Ispitivanje 22

 

 

Rebetol

Rebetol

p -

Rebetol

Rebetol

p -

 

(800 mg/dan

(800 mg/dan

vrijednost

(800-

(800-1200 mg/dan)

vrijednost

 

) +

) +

a

1200 mg/dan)d

d

b

 

peginterfero

interferon

 

+

+

 

 

n alfa-2b

alfa-2b

 

peginterferon

interferon

 

 

(1,5 µg/kg/

(3 MIU

 

alfa-2b (100 ili

alfa-2b (3 MIU

 

 

tjedan)

triput na

 

150c µg/tjedan

triput na tjedan)

 

 

 

tjedan)

 

)

 

 

Svi

27%

20%

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

 

(56/205)

(41/205)

 

 

 

 

Genotip

17%

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

1, 4

(21/125)

 

 

 

 

 

Genoti

44% (35/80)

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

 

p

 

 

 

 

 

2, 3

MIU = milijun internacionalnih jedinica;

a:p vrijednost dobivena Cochran-Mantel Haenszelovim hi-kvadrat testom;

b:p vrijednost dobivena hi-kvadrat testom.

c:ispitanici teški <75 kg primali su 100 μg lijeka PegIntron na tjedan, a ispitanici teški ≥75 kg primali su 150 μg lijeka PegIntron na tjedan.

d:doza lijeka Rebetol iznosila je 800 mg za bolesnike teške <60 kg, 1000 mg za bolesnike teške 60-75 kg, te 1200 mg za bolesnike teže od 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histološki odgovor

Biopsije jetre učinjene su prije i nakon liječenja u Ispitivanju 1, a nalazi su bili dostupni za 210 od 412 ispitanika (51%). I Metavir izračun i stupanj po Ishaku smanjili su se u ispitanika liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b. To je smanjenje bilo značajno u bolesnika koji su odgovorili na liječenje (-0,3 za Metavir te -1,2 za Ishak) te stabilno (-0,1 za Metavir te -0,2 za Ishak) u bolesnika bez odgovora. Što se tiče aktivnosti bolesti, do poboljšanja je došlo u približno jedne trećine, dok pogoršanje nije nastupilo niti u jednog bolesnika s trajnim odgovorom. U ovom ispitivanju nije opaženo poboljšanje fibroze. Steatoza se značajno poboljšala u bolesnika inficiranih genotipom 3 HCV-a.

Prethodno liječeni bolesnici

- Ponovljeno liječenje peginterferonom alfa-2b u kombinaciji s lijekom Rebetol nakon neuspjeha prethodne terapije (bolesnici s relapsom i oni bez odgovora):

U nekomparativnom ispitivanju su 2293 bolesnika s umjerenom do teškom fibrozom, u kojih prethodno liječenje interferonom alfa u kombinaciji s ribavirinom nije bilo uspješno, ponovno liječena peginterferonom alfa-2b u supkutanoj dozi od 1,5 mikrograma/kg jedanput na tjedan u kombinaciji s lijekom Rebetol u dozi prilagođenoj tjelesnoj težini. Neuspjeh prethodne terapije definirao se kao relaps ili izostanak odgovora (pozitivan nalaz HCV-RNK nakon najmanje 12 tjedana liječenja).

Bolesnici koji su imali negativan nalaz HCV-RNK u 12. tjednu liječenja nastavili su s liječenjem tijekom 48 tjedana te ih se pratilo još 24 tjedna po završetku liječenja. Odgovor u 12. tjednu definiran je kao nemjerljiva razina HCV-RNK nakon 12 tjedana liječenja. Trajan virološki odgovor (SVR) definiran je kao nemjerljiva razina HCV-RNK u 24. tjednu nakon završetka liječenja (Tablica 12).

Tablica 12 Stope odgovora na ponovljeno liječenje nakon neuspjeha prethodnog liječenja

 

Bolesnici s nemjerljivom HCV-RNK u 12. tjednu liječenja i

 

 

 

SVR-om nakon ponovljenog liječenja

 

 

 

 

interferon alfa/ribavirin

peginterferon alfa/ribavirin

Ukupna

 

 

 

 

 

 

 

 

populacija*

 

Odgovor u

SVR % (n/N)

Odgovor u

SVR % (n/N)

SVR % (n/N)

 

12. tjednu %

99% CI

12. tjednu %

99% CI

99% CI

 

(n/N)

 

 

(n/N)

 

 

 

 

Ukupna populacija

38,6

59,4

 

31,5

 

50,4

 

21,7

 

 

(549/1423)

(326/549)

(272/863)

(137/272)

(497/2,293)

 

 

54,0; 64,8

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Prethodni odgovor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Relaps

67,7

59,6

 

58,1

 

52,5

 

37,7

 

 

(203/300)

(121/203)

(200/344)

(105/200)

(243/645)

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

59,7

51,2

(66/129)

48,6

 

44,3

(54/122)

28,6

 

 

(129/216)

39,8; 62,5

(122/251)

32,7; 55,8

(134/468)

 

 

 

 

 

 

 

 

23,3; 34,0

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

 

 

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

(106/173)

 

 

 

 

 

 

 

 

51,7; 70,8

Bez odgovora

28,6

57,0

 

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

 

 

(258/903)

(147/258)

 

 

27,4; 60,7

(188/1,385)

 

 

49,0; 64,9

 

 

 

 

11,2; 15,9

23,0

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9

 

 

(182/790)

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

(123/1242)

 

 

 

 

 

 

 

 

7,7; 12,1

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotip

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

51,3

 

23,0

 

42,6

(69/162)

14,6

 

 

(343/1135)

(176/343)

(162/704)

32,6; 52,6

(270/1846)

 

 

44,4; 58,3

 

 

 

 

12,5; 16,7

77,1

73,0

 

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

 

 

(185/240)

(135/185)

 

 

50,9; 76,2

(203/367)

 

 

64,6; 81,4

 

 

 

 

48,6; 62,0

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR ocjena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fibroze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0

66,8

 

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

 

 

(193/420)

(129/193)

 

 

43,3; 72,1

(191/653)

 

 

58,1; 75,6

 

 

 

 

24,7; 33,8

F3

38,0

62,6

 

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

 

 

(163/429)

(102/163)

 

 

36,7; 65,9

(147/672)

 

 

52,8; 72,3

 

 

 

 

17,8; 26,0

F4

33,6

49,5

(95/192)

29,7

 

44,8

(52/116)

16,5

 

 

(192/572)

40,2; 58,8

(116/390)

32,9; 56,7

(159/966)

 

 

 

 

 

 

 

 

13,4; 19,5

Početno virusno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

opterećenje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Visoko

32,4

56,1

 

26,5

 

41,4

(63/152)

16,6

 

(>600 000 IU/ml)

(280/864)

(157/280)

(152/573)

31,2; 51,7

(239/1, 441)

 

 

48,4; 63,7

 

 

 

 

14,1; 19,1

Tablica 12 Stope odgovora na ponovljeno liječenje nakon neuspjeha prethodnog liječenja

 

Bolesnici s nemjerljivom HCV-RNK u 12. tjednu liječenja i

 

 

 

SVR-om nakon ponovljenog liječenja

 

 

interferon alfa/ribavirin

peginterferon alfa/ribavirin

Ukupna

 

 

 

 

 

 

populacija*

 

Odgovor u

 

SVR % (n/N)

Odgovor u

SVR % (n/N)

SVR % (n/N)

 

12. tjednu %

 

99% CI

12. tjednu %

99% CI

99% CI

 

(n/N)

 

 

(n/N)

 

 

Nisko

48,3

 

62,8

41,0

61,0 (72/118)

30,2

(≤ 600 000 IU/ml)

(269/557)

 

(169/269)

(118/288)

49,5; 72,6

(256/848)

 

 

 

55,2; 70,4

 

 

26,1; 34,2

Bez odgovora: definirano kao pozitivan nalaz HCV-RNK u serumu/plazmi na kraju liječenja u trajanju od najmanje 12 tjedana.

HCV-RNK u plazmi mjerila se na istraživanju utemeljenim postupkom kvantitativne lančane reakcije polimerazom u centralnom laboratoriju.

* U skupinu s namjerom liječenja uključeno je i 7 bolesnika za koje se nije moglo potvrditi prethodno liječenje u trajanju od najmanje 12 tjedana.

Sveukupno je razina HCV-RNK u plazmi bila nemjerljiva u oko 36% (821/2286) bolesnika u

12. tjednu liječenja, mjereno pomoću testa utemeljenog na istraživanju (granica detekcije 125 IU/ml). U toj je podskupini stopa trajnog virološkog odgovora iznosila 56% (463/823). Trajan virološki odgovor ostvarilo je 59% bolesnika prethodno neuspješno liječenih nepegiliranim interferonom te 50% bolesnika prethodno neuspješno liječenih pegiliranim interferonom koji su imali negativan nalaz u 12. tjednu. Od 480 bolesnika sa smanjenjem virusnog opterećenja za >2 log, ali još mjerljivim virusom u 12. tjednu, ukupno ih je 188 nastavilo liječenje. U tih je bolesnika stopa trajnog virološkog odgovora bila 12%.

Vjerojatnost da će postići odgovor na ponovljeno liječenje u 12. tjednu bila je manja u bolesnika koji nisu uspješno odgovorili na prethodno liječenje pegiliranim interferonom alfa/ribavirinom nego u bolesnika koji nisu uspješno odgovorili na liječenje nepegiliranim interferonom alfa/ribavirinom (12,4% u odnosu na 28,6%). Međutim, ako je u 12. tjednu odgovor postignut, nije bilo velike razlike u trajnom virološkom odgovoru bez obzira na prijašnje liječenje ili prijašnji odgovor.

- Ponovljeno liječenje lijekom Rebetol u kombinaciji s interferonom alfa-2b u bolesnika s relapsom nakon prethodnog liječenja

U dva se klinička ispitivanja proučavala primjena kombinirane terapije lijekom Rebetol i interferonom alfa-2b u bolesnika s relapsom (C95-144 and I95-145); 345 bolesnika s kroničnim hepatitisom s relapsom bolesti nakon prethodnog liječenja interferonom liječeno je tijekom 6 mjeseci i naknadno praćeno još 6 mjeseci. Kombinirana terapija lijekom Rebetol i interferonom alfa-2b povećala je trajan virološki odgovor 10 puta više nego liječenje samo interferonom alfa-2b (49% u odnosu na 5%,

p <0,0001). Ovo je poboljšanje održano bez obzira na standardne pretkazatelje odgovora na interferon alfa-2b kao što su virusno opterećenje, HCV genotip i histološka klasifikacija.

Podaci o dugoročnoj djelotvornosti – odrasli

Dva su velika ispitivanja dugotrajnog praćenja nakon liječenja uključila 1071 bolesnika iz prethodnih ispitivanja s nepegiliranim interferonom alfa-2b (sa ili bez lijeka Rebetol) i 567 bolesnika iz ispitivanja s pegiliranim interferonom alfa-2b (sa ili bez lijeka Rebetol). Svrha ispitivanja bila je procjena postojanosti trajnog virološkog odgovora (SVR) i utjecaja kontinuirano negativnog nalaza virusa na klinički ishod. Najmanje 5 godina dugotrajnog praćenja nakon liječenja dovršila su ukupno

462 bolesnika liječena interferonom alfa-2b (sa ili bez lijeka Rebetol) i 327 bolesnika liječenih pegiliranim interferonom alfa-2b (sa ili bez lijeka Rebetol). U ovim je ispitivanjima relaps nastupio u 12 od 492 bolesnika s trajnim odgovorom liječenih interferonom alfa-2b (sa ili bez lijeka Rebetol) i u samo 3 od 366 bolesnika s trajnim odgovorom liječenih pegiliranim interferonom alfa-2b (sa ili bez lijeka Rebetol).

Kaplan-Meierova procjena održivosti trajnog virološkog odgovora tijekom 5 godina iznosi 97% (uz 95% CI: 95-99%) za bolesnike koji su dobivali nepegilirani interferon alfa-2b (sa ili bez lijeka Rebetol) odnosno 99% (uz 95% CI: 98-100%) za bolesnike koji su dobivali pegilirani interferon

alfa-2b (sa ili bez lijeka Rebetol).

Trajan virološki odgovor nakon liječenja kroničnog hepatitisa C interferonom alfa-2b (pegiliranim ili nepegiliranim, sa ili bez lijeka Rebetol) rezultira dugotrajnom eliminacijom virusa, što omogućuje izlječenje infekcije jetre i kliničko “ozdravljenje” od kroničnog hepatitisa C. Međutim, u bolesnika s cirozom nije isključena naknadna pojava jetrenih događaja (uključujući hepatocelularni karcinom).

Pedijatrijska populacija

Klinička djelotvornost i sigurnost

Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b

Djeca i adolescenti u dobi od 3 do 17 godina s kompenziranim kroničnim hepatitisom C i mjerljivom razinom HCV-RNK uključeni su u multicentrično ispitivanje i liječeni lijekom Rebetol u dozi od

15 mg/kg na dan i pegiliranim interferonom alfa-2b u dozi od 60 μg/m2 jedanput na tjedan tijekom

24 ili 48 tjedana, ovisno o genotipu HCV-a i početnom virusnom opterećenju. Sve se bolesnike moralo pratiti 24 tjedna nakon završetka liječenja. Ukupno je liječeno 107 bolesnika, među kojima je bilo 52% ženskog spola, 89% bijelaca, 67% s HCV genotipom 1 i 63% mlađih od 12 godina. Populacija uključena u ispitivanje uglavnom se sastojala od djece s blagim do umjerenim hepatitisom C. Zbog nedostatka podataka u djece s ozbiljno progresivnom bolešću i mogućih nuspojava, omjer koristi i rizika kombinacije lijeka Rebetol i pegiliranog interferona alfa-2b u ovoj se populaciji mora pažljivo razmotriti (vidjeti dijelove 4.1, 4.4 i 4.8). Rezultati ispitivanja sažeti su u Tablici 13.

Tablica 13 Stope trajnog virološkog odgovora (na,b (%)) u djece i adolescenata koji nisu bili prethodno liječeni, prema genotipu i trajanju liječenja – svi ispitanici

n = 107

 

24 tjedna

48 tjedana

Svi genotipovi

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Genotip 1

-

38/72 (53%)

Genotip 2

14/15 (93%)

-

Genotip 3c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Genotip 4

-

4/5 (80%)

a:Odgovor na liječenje definiran je kao nemjerljiva razina HCV-RNK u 24. tjednu nakon liječenja, donja granica detekcije = 125 IU/ml

b:n = broj ispitanika koji su odgovorili na liječenje/broj ispitanika s određenim genotipom i dodijeljenim trajanjem liječenja.

c:Bolesnici s genotipom 3 i malim virusnim opterećenjem (<600 000 IU/ml) liječeni su 24 tjedna, a bolesnici s genotipom 3 i velikim virusnim opterećenjem (≥600 000 IU/ml) 48 tjedana.

Rebetol u kombinaciji s interferonom alfa-2b

Djeca i adolescenti u dobi od 3 do 16 godina s kompenziranim kroničnim hepatitisom C i mjerljivom razinom HCV-RNK (određenom u centralnom laboratoriju primjenom na istraživanju utemeljenog testa lančane reakcije polimerazom u stvarnom vremenu, RT-PCR) uključeni su u dva multicentrična ispitivanja u kojima su godinu dana primali Rebetol u dozi od 15 mg/kg na dan i interferon alfa-2b u dozi od 3 MIU/m2 triput na tjedan te su praćeni tijekom 6 mjeseci po završetku liječenja. Ukupno je uključeno 118 bolesnika: 57% muškog spola, 80% bijelaca i 78% s HCV genotipom 1, 64% u dobi od ≤ 12 godina. Populaciju uključenih bolesnika pretežno su činila djeca s blagim do umjereno teškim hepatitisom C. U ta su dva multicentrična ispitivanja stope trajnog virološkog odgovora u djece i adolescenata bile slične onima u odraslih. Zbog nedostatka podataka iz ta dva klinička ispitivanja o djeci s teškom progresivnom bolešću i mogućih nuspojava, u ovoj populaciji treba pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika primjene kombinacije lijeka Rebetol i interferona alfa-2b (vidjeti dijelove 4.1, 4.4 i 4.8). Rezultati ispitivanja sažeti su u Tablici 14.

Tablica 14 Trajan virološki odgovor u djece i adolescenata koji prethodno nisu bili liječeni

 

Rebetol 15 mg/kg/dan

 

+

 

interferon alfa-2b 3 MIU/m2 triput na tjedan

Ukupan odgovora (n = 118)

54 (46%)*

Genotip 1 (n = 92)

33 (36%)*

Genotip 2/3/4 (n = 26)

21 (81%)*

* Broj (%) bolesnika.

a Definiran je kao razina HCV-RNK ispod razine detekcije na kraju liječenja i tijekom razdoblja praćenja izmjerena pomoću RT-PCR testa utemeljenog na istraživanju.

Podaci o dugoročnoj djelotvornosti

Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b

U 5-godišnje dugoročno opservacijsko ispitivanje praćenja uključena su 94 pedijatrijska bolesnika s kroničnim hepatitisom C nakon završetka liječenja u multicentričnom ispitivanju. Šezdeset i troje njih imalo je trajan virološki odgovor. Svrha ispitivanja bila je godišnja procjena postojanosti trajnog virološkog odgovora i utjecaja kontinuirano negativnog nalaza virusa na klinički ishod bolesti u bolesnika koji su pokazali trajan odgovor 24 tjedna nakon 24-tjednog ili 48-tjednog liječenja peginterferonom alfa-2b i ribavirinom. Nakon 5 godina ispitivanje je završilo 85% (80/94) svih uključenih bolesnika te 86% (54/63) ispitanika s trajnim odgovorom. Tijekom 5 godina praćenja ni u jednog pedijatrijskog bolesnika s trajnim virološkim odgovorom nije došlo do relapsa.

Rebetol u kombinaciji s interferonom alfa-2b

U petogodišnju opservacijsku studiju praćenja uključeno je 97 pedijatrijskih bolesnika s kroničnim hepatitisom C nakon završetka liječenja u dva prethodno spomenuta multicentrična ispitivanja.

70% (68/97) svih uključenih ispitanika završilo je ovo ispitivanje, od kojih je 75% (42/56) imalo trajan virološki odgovor. Svrha ispitivanja bila je godišnja procjena postojanosti trajnog virološkog odgovora i utjecaja kontinuirano negativnog nalaza virusa na klinički ishod bolesti u bolesnika koji su pokazali trajan odgovor 24 tjedna nakon 48-tjednog liječenja interferonom alfa-2b i ribavirinom. U svih pedijatrijskih ispitanika osim jednog održan je trajan virološki odgovor za vrijeme dugotrajnog praćenja nakon završetka liječenja interferonom alfa-2b i ribavirinom. Kaplan-Meierova procjena održivosti trajnog virološkog odgovora tijekom 5 godina iznosi 98% [95% CI: 95%, 100%] za pedijatrijske bolesnike liječene interferonom alfa-2b i ribavirinom. Nadalje, 98% bolesnika (51/52) s normalnim razinama ALT-a u 24. tjednu praćenja održalo je normalne razine ALT-a na zadnjoj posjeti.

Trajan virološki odgovor nakon liječenja kroničnog hepatitisa C nepegiliranim interferonom alfa-2b i lijekom Rebetol rezultira dugoročnom eliminacijom virusa, što omogućuje rezoluciju infekcije jetre i kliničko "ozdravljenje" od kroničnog hepatitisa C. Međutim, u bolesnika s cirozom nije isključena naknadna pojava jetrenih događaja (uključujući hepatocelularni karcinom).

5.2Farmakokinetička svojstva

U križnom ispitivanju jednokratnih doza ribavirina u zdravih odraslih bolesnika, utvrđeno je da su kapsule i oralna otopina bioekvivalentne.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene jedne doze ribavirin se brzo apsorbira (prosječan Tmax = 1,5 sati), nakon čega slijedi brza raspodjela i produljena faza eliminacije (nakon jedne doze poluvrijeme apsorpcije iznosi 0,05 sati, poluvrijeme distribucije 3,73 sata, a poluvrijeme eliminacije 79 sati). Apsorpcija je opsežna, a oko 10% radioaktivno označene doze izlučuje se fecesom. Međutim, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 45%-65%, što je, čini se, posljedica metabolizma prvog prolaza. Odnos između doze i AUCtf je linearan nakon primjene jednokratnih doza od 200 do 1200 mg ribavirina. Volumen distribucije iznosi oko 5000 l. Ribavirin se ne vezuje za proteine u plazmi.

Distribucija

Prijenos ribavirina u neplazmatske odjeljke najviše se istraživao na crvenim krvnim stanicama te je utvrđeno da se on odvija prvenstveno putem ekvilibracijskog nukleozidnog prijenosnika es-tipa. Ovaj tip prijenosnika prisutan je na gotovo svim tipovima stanica i može objasniti velik volumen distribucije ribavirina. Omjer koncentracije ribavirina u krvi u odnosu na plazmu iznosi oko 60:1; postoji višak ribavirina u punoj krvi jer se nukleotidi ribavirina sekvestriraju u eritrocite.

Biotransformacija

Ribavirin ima dva metabolička puta: 1) put reverzibilne fosforilacije; 2) put razgradnje koji uključuje deribozilaciju i hidrolizu amida, u kojem nastaje metabolit triazol karboksilna kiselina. I ribavirin i njegovi metaboliti triazol karboksiamid i triazol karboksilna kiselina izlučuju se putem bubrega.

Ribavirin iskazuje veliku interindividualnu i intraindividualnu farmakokinetičku varijabilnost nakon primjene jedne peroralne doze (intraindividualna varijabilnost iznosi približno 30% i za AUC i za Cmax), što može biti posljedica opsežnog metaboliziranja prilikom prvog prolaza i prijelaza unutar i izvan krvnog odjeljka.

Eliminacija

Nakon primjene višekratnih doza ribavirin se znatno nakuplja u plazmi, pri čemu je AUC12hr nakon višekratnih doza šesterostruko veći nego nakon jedne doze. Nakon peroralne primjene 600 mg dvaput na dan stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon približno 4 tjedna, uz prosječnu koncentraciju u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže od oko 2200 ng/ml. Nakon prekida primjene poluvijek je iznosio oko 298 sati, vjerojatno zbog spore eliminacije iz neplazmatskih odjeljaka.

Prijenos u sjemenu tekućinu

Ispitivan je prijenos ribavirina u sjemenu tekućinu. Koncentracija ribavirina u sjemenoj tekućini je približno dva puta veća u usporedbi s koncentracijom u serumu. Međutim, procijenjena je sistemska izloženost ribavirinu u partnerice nakon spolnog odnosa s liječenim bolesnikom, koja je i dalje iznimno mala u usporedbi s terapijskom koncentracijom ribavirina u plazmi.

Utjecaj hrane

Bioraspoloživost jedne peroralne doze ribavirina bila je povećana kod istodobne primjene punomasnog obroka (i AUCtf i Cmax su se povećali za 70%). Moguće je da je povećana bioraspoloživost u ovom ispitivanju bila posljedica odgođenog tranzita ribavirina ili

promijenjenog pH. Kliničko značenje rezultata ovog ispitivanja s primjenom jedne doze nije poznato. U pivotalnom kliničkom ispitivanju djelotvornosti, bolesnicima se savjetovalo da uzimaju ribavirin s hranom kako bi se postigle maksimalne koncentracije ribavirina u plazmi.

Funkcija bubrega

Prema objavljenim podacima, farmakokinetika ribavirina nakon jedne doze bila je izmijenjena (povećani AUCtf i Cmax) u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega u usporedbi s kontrolnim ispitanicima (klirens kreatinina >90 ml/min). Srednja vrijednost AUCtf bila je trostruko veća u ispitanika s klirensom kreatinina između 10 i 30 ml/min nego u kontrolnih ispitanika. U ispitanika s klirensom kreatinina između 30 i 50 ml/min, AUCtf bio je dvostruko veći nego u kontrolnih ispitanika. Čini se da je to posljedica smanjenog prividnog klirensa u tih bolesnika. Koncentracije ribavirina nisu se bitno promijenile hemodijalizom.

Funkcija jetre

Farmakokinetika jedne doze ribavirina u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A, B ili C) bila je slična onoj u ispitanika s normalnom funkcijom jetre.

Stariji bolesnici (≥65 godina)

Nisu provedena posebna ispitivanja farmakokinetike ribavirina za starije bolesnike. Međutim, u ispitivanju populacijske farmakokinetike dob nije bila ključni čimbenik u kinetici ribavirina; odlučujući čimbenik bila je funkcija bubrega.

Populacijska farmakokinetička analiza učinjena je na temelju malog broja prikupljenih uzoraka vrijednosti serumskih koncentracija iz četiri kontrolirana klinička ispitivanja. Dobiveni model klirensa pokazao je da su tjelesna težina, spol, dob i serumski kreatinin bile glavne kovarijable. U muškaraca je klirens bio oko 20% viši nego u žena. Klirens se povećavao s povećanjem tjelesne težine, a bio je smanjen u bolesnika starijih od 40 godina. Čini se da učinci ovih kovarijabli na klirens ribavirina imaju ograničen klinički značaj zbog znatne rezidualne varijabilnosti koju model nije objasnio.

Pedijatrijska populacija

Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b

U kliničkom ispitivanju u djece i adolescenata s kroničnim hepatitisom C procijenjena su farmakokinetička svojstva lijeka Rebetol i peginterferona alfa-2b nakon višestrukih doza. Predviđa se da će u djece i adolescenata koji primaju dozu peginterferona alfa-2b od 60 µg/m2/tjedan, prilagođenu prema tjelesnoj površini, logaritamski transformiran procijenjeni omjer izloženosti lijeku u intervalu doziranja biti 58% (90% CI: 141-177%) veći od onog zabilježenog u odraslih koji primaju dozu od 1,5 µg/kg/tjedan. Farmakokinetika lijeka Rebetol (normalizirana po dozi) u ovom je ispitivanju bila slična onoj iz prethodnog ispitivanja lijeka Rebetol u kombinaciji s interferonom alfa-2b u djece i adolescenata te slična farmakokinetici u odraslih bolesnika.

Rebetol u kombinaciji s interferonom alfa-2b

Farmakokinetička svojstva Rebetol kapsula i interferona alfa-2b nakon primjene višestrukih doza u djece i adolescenata s kroničnim hepatitisom C u dobi između 5 i 16 godina prikazana su u Tablici 15. Farmakokinetika lijeka Rebetol i interferona alfa-2b (normalizirana po dozi) slična je u odraslih i djece ili adolescenata.

Tablica 15 Prosječne vrijednosti (% CV) farmakokinetičkih parametara nakon višestrukih doza interferona alfa-2b i Rebetol kapsula primijenjenih u pedijatrijskih bolesnika s kroničnim hepatitisom C

Parametar

Rebetol

Interferon alfa-2b

 

15 mg/kg/dan u 2 podijeljene doze

3 MIU/m2 3 puta na tjedan

 

(n=17)

(n=54)

Tmax (h)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3275 (25)

51 (48)

AUC*

29 774 (26)

622 (48)

Prividni klirens l/h/kg

0,27 (27)

Nije određivan

*AUC12 (ng.h/ml) za Rebetol; AUC0-24 (IU.h/ml) za interferon afa-2b

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ribavirin

Ribavirin je pokazao embriotoksične ili teratogene učinke, ili oboje, u svih životinjskih vrsta u kojih su provedena istraživanja pri dozama koje su znatno niže od onih preporučenih za primjenu u ljudi. Zabilježene su malformacije lubanje, nepca, oka, čeljusti, udova, kostura i gastrointestinalnog trakta. Incidencija i težina teratogenih učinaka povećavale su se s povećanjem doze. Preživljenje fetusa i potomaka bilo je smanjeno.

U ispitivanju toksičnosti na mladim štakorima, mladunci su primali ribavirin u dozi od 10, 25 i

50 mg/kg od 7. do 63. dana po okotu. Pokazalo se smanjenje ukupnog rasta koje je ovisilo o dozi, a koje se kasnije manifestiralo kao blago smanjenje tjelesne težine, dužine od tjemena do trtice i dužine kostiju. Na kraju razdoblja oporavka tibijalne i femoralne promjene bile su minimalne, premda u pravilu statistički značajne u odnosu na kontrole, pri svim primijenjenim dozama u mužjaka te pri dvije najviše doze u ženki. Nisu primijećeni histopatološki učinci na kost. Nije bilo učinaka ribavirina

na neurološki ili reproduktivni razvoj. U mladih su štakora koncentracije u plazmi bile ispod koncentracija kakve se nalaze u ljudskoj plazmi pri terapijskim dozama.

U istraživanjima na životinjama toksični su učinci ribavirina prvenstveno usmjereni na eritrocite. Anemija se razvija ubrzo nakon početka primjene, ali se brzo povlači nakon prekida liječenja.

U istraživanjima učinaka ribavirina na testise i spermije u miševa u trajanju od 3 i 6 mjeseci, patološke su se promjene na spermijima dogodile pri dozama od 15 mg/kg i više. Ove doze u životinja dovode do sustavne izloženosti znatno manje od one koja se postiže pri terapijskim dozama u ljudi. Nakon prestanka liječenja dolazi do zapravo potpunog oporavka od testikularne toksičnosti izazvane ribavirinom unutar jednog ili dva ciklusa spermatogeneze (vidjeti dio 4.6).

Ispitivanja genotoksičnosti pokazala su da ribavirin ima određeno genotoksično djelovanje. Ribavirin je bio aktivan u Balb/3T3 in vitro transformacijskom testu. Genotoksična aktivnost primijećena je u testu s mišjim limfomom te pri dozama od 20-200 mg/kg u mikronukleusnom testu na miševima. Dominantni letalni test u štakora je bio negativan, što znači da se mutacije, ako su se dogodile u štakora, nisu prenijele preko gameta mužjaka.

Konvencionalna ispitivanja kancerogenosti u glodavaca pri niskoj izloženosti u usporedbi s izloženošću ljudi u terapijskim uvjetima (faktor 0,1 u štakora i 1 u miševa) nisu pokazala tumorogeničnost ribavirina. Osim toga, u 26-tjednom ispitivanju kancerogenosti na heterozigotnom mišjem modelu p53(+/-) ribavirin nije prouzročio tumore pri maksimalnoj podnošljivoj dozi od

300 mg/kg (faktor plazmatske izloženosti bio je oko 2,5 puta veći u usporedbi s izloženošću u ljudi). Ova ispitivanja ukazuju na to da kancerogeni potencijal ribavirina u ljudi nije vjerojatan.

Ribavirin uz interferon

Kada se primjenjivao u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b, ribavirin nije prouzročio učinke koji već nisu bili opaženi prilikom zasebne primjene tih djelatnih tvari. Glavna promjena povezana s liječenjem bila je reverzibilna blaga do umjerena anemija, čija je težina bila veća od one izazvane svakom od tih djelatnih tvari posebno.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

celuloza, mikrokristalična laktoza hidrat karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat

Ovojnica kapsule

želatina titanijev dioksid

Oznake otisnute na kapsuli

šelak propilenglikol amonijev hidroksid boja (E132)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Rebetol kapsule pakirane su u blistere od polivinilklorid (PVC)/polietilen (PE)/poliviniliden klorida (PVdC).

Pakiranja od 84, 112, 140 i 168 kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/99/107/001

84 tvrde kapsule

EU/1/99/107/005

112 tvrdih kapsula

EU/1/99/107/002

140 tvrdih kapsula

EU/1/99/107/003

168 tvrdih kapsula

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 7. svibnja 1999.

Datum posljednje obnove: 23. travnja 2009.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Rebetol 40 mg/ml oralna otopina

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml oralne otopine sadrži 40 mg ribavirina.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Rebetol sadrži 142 mg sorbitola i 300 mg saharoze po ml.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna otopina

Bistra, bezbojna do blijedo ili svijetložuta oralna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Rebetol je u kombinaciji s drugim lijekovima indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa C u pedijatrijskih bolesnika (djece u dobi od 3 ili više godina i adolescenata) koji prethodno nisu bili liječeni i koji nemaju dekompenzaciju jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju kroničnog hepatitisa C.

Doziranje

Rebetol se mora koristiti u kombiniranoj terapiji, kako je opisano u dijelu 4.1.

Molimo pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za lijekove koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Rebetol za dodatne specifične podatke o propisivanju tih lijekova i daljnje preporuke za njihovo doziranje kod istodobne primjene s lijekom Rebetol.

Rebetol oralna otopina dostupna je u koncentraciji od 40 mg/ml.

Rebetol oralna otopina primjenjuje se peroralno u dvije podijeljene doze (ujutro i navečer), uz obrok.

Pedijatrijska populacija

Nema podataka o primjeni u djece mlađe od 3 godine.

Doziranje lijeka Rebetol za djecu i adolescente određuje se prema tjelesnoj težini bolesnika. Primjerice, doziranje prema tjelesnoj težini kod primjene u kombinaciji s interferonom alfa-2b ili peginterferonom alfa-2b prikazano je u Tablici 1. Molimo pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za lijekove koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Rebetol jer neki režimi kombiniranog liječenja ne podliježu smjernicama za doziranje lijeka Rebetol navedenima u Tablici 1.

U kliničkim ispitivanjima provedenima u ovoj populaciji Rebetol se primjenjivao u dozi od 15 mg/kg/dan (Tablica 1).

Odmjerena doza (ujutro / navečer)
2 ml / 2 ml
3 ml / 2 ml
3 ml / 3 ml
4 ml / 3 ml
4 ml / 4 ml
5 ml / 4 ml
5 ml / 5 ml
6 ml / 5 ml
6 ml / 6 ml
7 ml / 6 ml
7 ml / 7 ml
8 ml / 7 ml
8 ml / 8 ml
9 ml / 8 ml

Tablica 1 Rebetol oralna otopina - doziranje u djece i adolescenata kod primjene s interferonom alfa-2b ili peginterferonom alfa-2b

Tjelesna težina (kg)

10-12

13-14

15-17

18-20

21-22

23-25

26-28

29-31

32-33

34-36

37-39

40-41

42-44

45-47

Bolesnici tjelesne težine >47 kg koji mogu progutati kapsule mogu uzimati ekvivalentnu dozu ribavirin kapsula od 200 mg u dvije podijeljene doze (Molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za Rebetol kapsule).

Prilagodba doze u slučaju nuspojava

Smanjenje doze lijeka Rebetol ovisi o početnom doziranju lijeka Rebetol, koje pak ovisi o lijeku s kojim se Rebetol kombinira.

Ako bolesnik ima ozbiljnu nuspojavu koja bi mogla biti povezana s lijekom Rebetol, dozu lijeka Rebetol treba prilagoditi ili po potrebi prekinuti njegovu primjenu dok se nuspojava ne povuče ili dok se njezina težina ne smanji.

U Tablici 2 navode se smjernice za prilagodbu doze i prekid primjene na temelju bolesnikove koncentracije hemoglobina, srčanog statusa i koncentracije indirektnog bilirubina.

Nema podataka o primjeni u pedijatrijskih bolesnika sa srčanom bolešću (vidjeti dio 4.4).

Tablica 2 Zbrinjavanje nuspojava

Laboratorijske vrijednosti

Smanjiti dozu lijeka Rebetol* ako

Prekinuti primjenu lijeka

 

je:

Rebetol ako je:

Hemoglobin u bolesnika bez

<10 g/dl

<8,5 g/dl

srčane bolesti

 

 

Bilirubin – indirektni

-

>5 mg/dl (tijekom >4 tjedna)

 

 

(djeca i adolescenti liječeni

 

 

interferonom alfa-2b)

 

 

ili

 

 

>4 mg/dl (tijekom >4 tjedna)

 

 

(djeca i adolescenti liječeni

 

 

peginterferonom alfa-2b)

*U djece i adolescenata koji se liječe lijekom Rebetol i peginterferonom alfa-2b prvo smanjenje doze lijeka Rebetol je na 12 mg/kg/dan, a drugo smanjenje doze lijeka Rebetol je na 8 mg/kg/dan.

U djece i adolescenata koji se liječe lijekom Rebetol i interferonom alfa-2b smanjite dozu lijeka Rebetol na 7,5 mg/kg/dan.

U slučaju ozbiljne nuspojave koja bi mogla biti povezana s lijekovima koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Rebetol, molimo pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za te

lijekove jer neki režimi kombiniranog liječenja ne podliježu smjernicama za prilagodbu doze i/ili prekid primjene lijeka Rebetol navedenima u Tablici 2.

Posebne populacije

Pedijatrijski bolesnici (djeca u dobi od 3 ili više godina i adolescenti)

Rebetol se može primjenjivati u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b (vidjeti dio 4.4). Odabir formulacije lijeka Rebetol ovisi o osobinama pojedinog bolesnika.

Sigurnost i djelotvornost ribavirina u kombinaciji s antiviroticima koji djeluju direktno nisu ustanovljene u tih bolesnika. Nema podataka o primjeni u djece.

Molimo pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za lijekove koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Rebetol za dodatne preporuke za doziranje kod njihove istodobne primjene.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lijeka Rebetol promijenjena je u bolesnika s disfunkcijom bubrega zbog smanjenog prividnog klirensa kreatinina u tih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Stoga se preporučuje provjeriti funkciju bubrega u svih bolesnika prije početka liječenja lijekom Rebetol. U odraslih bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina: 30 – 50 ml/min) treba naizmjence primjenjivati dnevne doze od 200 mg i 400 mg. U odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina: <30 ml/min) i bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti ili na hemodijalizi treba primjenjivati 200 mg lijeka Rebetol na dan. U Tablici 3 navode se smjernice za prilagodbu doze u bolesnika s disfunkcijom bubrega. Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega moraju se pažljivije nadzirati zbog mogućeg razvoja anemije. Nema podataka o prilagodbi doze u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Tablica 3 Prilagodba doze u odraslih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega

Klirens kreatinina

Doza lijeka Rebetol (dnevna)

30 do 50 ml/min

Naizmjenična primjena doze od 200 mg i 400 mg svaki drugi dan

Manje od 30 ml/min

200 mg na dan

Hemodijaliza (terminalna

200 mg na dan

faza bubrežne bolesti)

 

Oštećenje funkcije jetre

Čini se da nema farmakokinetičke interakcije između lijeka Rebetol i funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Za primjenu u bolesnika s dekompenziranom cirozom pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za lijekove koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Rebetol.

Način primjene

Rebetol se mora primijeniti peroralno, uz obrok.

4.3 Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Trudnoća (vidjeti dijelove 4.4, 4.6 i 5.3). U žena reproduktivne dobi liječenje lijekom Rebetol ne smije se započeti dok se ne dobije negativan rezultat testa na trudnoću neposredno prije početka liječenja.

-Dojenje.

-Teška srčana bolest u anamnezi, uključujući nestabilnu ili nekontroliranu srčanu bolest u prethodnih 6 mjeseci (vidjeti dio 4.4).

-Hemoglobinopatije (npr. talasemija, anemija srpastih stanica).

Molimo pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za lijekove koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Rebetol za kontraindikacije specifične za te lijekove.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Rebetol se mora primjenjivati u kombinaciji s drugim lijekovima (vidjeti dio 5.1).

Prije nego što započnete liječenje, molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za (peg)interferon alfa za više podataka o preporukama za praćenje i zbrinjavanje nuspojava navedenih u nastavku te drugim mjerama opreza povezanima s primjenom (peg)interferona alfa.

Kombinirana terapija lijekom Rebetol i (peg)interferonom alfa povezuje se s nekoliko ozbiljnih nuspojava. One uključuju:

-teške psihijatrijske učinke i teške učinke na središnji živčani sustav (poput depresije, suicidalnih misli, pokušaja samoubojstva i agresivnog ponašanja itd.)

-zastoj u rastu djece i adolescenata, koji u nekih bolesnika može biti ireverzibilan

-povišene vrijednosti hormona koji stimulira štitnjaču (TSH) u djece i adolescenata

-teške očne poremećaje

-poremećaje zuba i parodonta

Pedijatrijska populacija

Prilikom donošenja odluke o tome da se liječenje u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b neće odgoditi do odrasle dobi, važno je uzeti u obzir da je takva kombinirana terapija dovela do zastoja u rastu, koji u nekih bolesnika može biti ireverzibilan. Odluku o liječenju potrebno je donijeti za svakog bolesnika pojedinačno.

Hemoliza

Sniženje koncentracije hemoglobina na <10 g/dl opaženo je u najviše 14% odraslih bolesnika i u 7% djece i adolescenata liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b u kliničkim ispitivanjima. Iako Rebetol nema izravnih kardiovaskularnih učinaka, anemija povezana s lijekom Rebetol može dovesti do slabljenja srčane funkcije ili pogoršanja simptoma koronarne bolesti, ili oboje. Stoga se Rebetol mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s od ranije postojećom srčanom bolešću (vidjeti dio 4.3). Srčani status mora se procijeniti prije početka liječenja i klinički pratiti tijekom liječenja; dođe li do bilo kakvog pogoršanja, liječenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.2).

Kardiovaskularni sustav

Odrasle bolesnike s kongestivnim zatajenjem srca ili infarktom miokarda u anamnezi i/ili prethodnim ili postojećim poremećajima srčanog ritma mora se pomno nadzirati. U bolesnika s već postojećim srčanim poremećajima preporučuje se snimiti elektrokardiograme prije i tijekom liječenja. Srčane aritmije (prvenstveno supraventrikularne) obično dobro reagiraju na standardnu terapiju, ali mogu zahtijevati prekid terapije. Nema podataka u djece ili adolescenata sa srčanom bolešću u anamnezi.

Teratogeni rizik

Prije početka liječenja lijekom Rebetol, liječnik mora i bolesnicima i bolesnicama detaljno objasniti teratogeni rizik primjene lijeka Rebetol, potrebu za učinkovitom i kontinuiranom kontracepcijom, mogućnost neuspjeha kontracepcijskih metoda i moguće posljedice trudnoće ako ona nastupi tijekom ili nakon liječenja lijekom Rebetol (vidjeti dio 4.6). Za laboratorijsko praćenje trudnoće vidjeti odlomak ″Laboratorijski nalazi″.

Akutna preosjetljivost

Ako se razvije akutna reakcija preosjetljivosti (npr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija, anafilaksija), odmah se mora prekinuti davanje lijeka Rebetol i započeti odgovarajuće liječenje. Prolazni osipi ne zahtijevaju prekid liječenja.

Funkcija jetre

Svaki bolesnik koji razvije značajne poremećaje funkcije jetre tijekom liječenja mora se strogo nadzirati. Molimo pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za lijekove koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Rebetol za preporuke za prekid primjene ili prilagodbu doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lijeka Rebetol izmijenjena je u bolesnika s disfunkcijom bubrega zbog smanjenog prividnog klirensa u tih bolesnika. Stoga se prije početka liječenja lijekom Rebetol preporučuje ocijeniti funkciju bubrega u svih bolesnika. Zbog značajnih povećanja koncentracije ribavirina u plazmi u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, preporučuje se prilagoditi dozu lijeka Rebetol u odraslih bolesnika s klirensom kreatinina <50 ml/min. Nema podataka o prilagodbi doze u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Potrebno je pažljivo pratiti koncentracije hemoglobina tijekom liječenja i po potrebi poduzeti korektivne mjere (vidjeti dio 4.2).

Mogućnost pogoršanja imunosupresije

U literaturi je prijavljena pojava pancitopenije i supresije koštane srži unutar 3 do 7 tjedana nakon primjene peginterferona i lijeka Rebetol istodobno s azatioprinom. Ova je mijelotoksičnost bila reverzibilna u roku od 4 do 6 tjedana nakon ukidanja istodobne primjene antivirusne terapije protiv HCV-a i azatioprina i nije se ponovila nakon ponovnog uvođenja bilo koje od te dvije terapije zasebno (vidjeti dio 4.5).

Istodobna infekcija HCV-om i HIV-om

Mitohondrijska toksičnost i laktacidoza:

Potreban je oprez u HIV-pozitivnih bolesnika istodobno zaraženih HCV-om koji uz liječenje interferonom alfa-2b/ribavirinom primaju i nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) (osobito ddI i d4T). U HIV-pozitivnoj populaciji koja prima režim s NRTI, liječnici moraju pažljivo nadzirati markere mitohondrijske toksičnosti i laktacidoze za vrijeme primjene lijeka Rebetol. Za više informacija vidjeti dio 4.5.

Dekompenzacija jetre u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om i uznapredovalom cirozom

Bolesnici s istodobnom infekcijom s uznapredovalom cirozom jetre koji primaju kombiniranu antiretrovirusnu terapiju (engl. combined anti-retroviral therapy, cART) mogu biti izloženi povećanom riziku od dekompenzacije jetre i smrti. Ostali čimbenici prisutni na početku liječenja kod bolesnika s istodobnom infekcijom koji mogu biti povezani s povećanim rizikom od dekompenzacije jetre uključuju liječenje didanozinom i povećane koncentracije bilirubina u serumu.

Bolesnike s istodobnom infekcijom koji primaju i antiretrovirusne lijekove i terapiju za liječenje hepatitisa treba pažljivo nadzirati te im tijekom liječenja određivati Child-Pugh status. Molimo pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za lijekove koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Rebetol za preporuke za prekid primjene ili prilagodbu doze. U bolesnika u kojih se razvija dekompenzacija jetre mora se odmah prekinuti primjenu lijekova protiv hepatitisa te ponovno razmotriti primjerenost antiretrovirusne terapije.

Hematološki poremećaji u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om

U odnosu na bolesnike inficirane samo HCV-om, bolesnici s istodobnom infekcijom HCV-om i HIV-om koji primaju peginterferon alfa-2b/ribavirin i cART mogu imati povećan rizik za razvoj hematoloških poremećaja (kao što su neutropenija, trombocitopenija i anemija). Premda se većina tih poremećaja može zbrinuti smanjivanjem doze, potrebno je pažljivo nadzirati hematološke parametre u ovoj populaciji bolesnika (vidjeti dio 4.2, "Laboratorijski nalazi" u nastavku te dio 4.8).

Bolesnici liječeni lijekom Rebetol i zidovudinom imaju povećan rizik za razvoj anemije; stoga se ne preporučuje istodobna primjena lijeka Rebetol sa zidovudinom (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s malim brojem CD4 stanica

Među bolesnicima istodobno zaraženima HCV-om i HIV-om malo je podataka o djelotvornosti i sigurnosti (N=25) za ispitanike s brojem CD4 stanica manjim od 200 stanica/μl. Stoga se nalaže oprez u liječenju bolesnika s malim brojem CD4 stanica.

Molimo pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za antiretrovirusne lijekove koji će se uzimati istodobno s lijekovima za liječenje HCV-a kako biste saznali koji su toksični učinci specifični za svaki pojedini lijek, kako ih zbrinuti te kolika je mogućnost njihova preklapanja s toksičnim učincima lijeka Rebetol.

Laboratorijski nalazi

U svih se bolesnika prije početka liječenja moraju provesti standardne hematološke i biokemijske pretrage (kompletna krvna slika [KKS], diferencijalna krvna slika, broj trombocita, elektroliti, serumski kreatinin, testovi funkcije jetre, uratna kiselina) te testovi na trudnoću. Prihvatljive početne vrijednosti koje se mogu koristiti kao smjernice prije početka liječenja lijekom Rebetol u djece i adolescenata su:

 

Hemoglobin

≥11 g/dl (djevojčice); ≥12 g/dl (dječaci)

Laboratorijske pretrage moraju se napraviti u 2. i 4. tjednu liječenja, a nakon toga periodički, prema kliničkoj procjeni. Periodički tijekom liječenja treba mjeriti razinu HCV-RNK (vidjeti dio 4.2).

Zbog hemolize uslijed uzimanja lijeka Rebetol može doći do povišenja koncentracije uratne kiseline; stoga se bolesnike s predispozicijom mora pažljivo promatrati zbog mogućeg razvoja gihta.

Informacije o pomoćnim tvarima

Ovaj lijek sadrži saharozu i sorbitol. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja fruktoze, sindromom malapsorpcije glukoze i galaktoze ili insuficijencijom saharoze-izomaltaze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih osoba.

Rezultati ispitivanja in vitro na preparatima ljudskih i štakorskih jetrenih mikrosoma pokazali su da enzimi citokroma P450 ne posreduju u metabolizmu lijeka Rebetol. Rebetol ne inhibira enzime citokroma P450. Ispitivanja toksičnosti nisu pokazala da Rebetol inducira jetrene enzime. Stoga je potencijal razvoja interakcija vezanih uz citokrom P450 minimalan.

Rebetol svojim inhibicijskim učinkom na inozin monofosfat dehidrogenazu može interferirati s metabolizmom azatioprina, što može dovesti do nakupljanja 6-metiltioinozin monofosfata (6-MTIMP), koje se u bolesnika liječenih azatioprinom povezuje s mijelotoksičnošću. Treba izbjegavati istodobnu primjenu pegiliranih alfa interferona i lijeka Rebetol s azatioprinom. U pojedinačnim slučajevima, kada korist od uzimanja lijeka Rebetol zajedno s azatioprinom opravdava mogući rizik, preporučuje se pomno nadzirati hematološke parametre za vrijeme istodobnog uzimanja azatioprina kako bi se otkrili znakovi mijelotoksičnosti, kada liječenje tim lijekovima treba prekinuti (vidjeti dio 4.4).

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka Rebetol s drugim lijekovima osim s interferonom alfa-2b i antacidima.

Nisu primjećene farmakokinetičke interakcije između lijeka Rebetol i interferona alfa-2b u farmakokinetičkom ispitivanju s primjenom višestrukih doza.

Antacidi

Bioraspoloživost doze lijeka Rebetol od 600 mg bila je smanjena prilikom istodobne primjene antacida koji sadrže magnezij, aluminij i simetikon; AUCtf se smanjio za 14%. Moguće je da je smanjena bioraspoloživost u ovom ispitivanju bila posljedica odgođenog tranzita lijeka Rebetol ili promijenjenog pH. Ova se interakcija ne smatra klinički značajnom.

Analozi nukleozida

Primjena analoga nukleozida, samih ili u kombinaciji s drugim nukleozidima, izazvala je laktacidozu. Farmakološki, Rebetol dovodi do porasta fosforiliranih metabolita purinskih nukleozida in vitro. Takvo djelovanje može povećati rizik od nastanka laktacidoze prouzročene analozima purinskih nukleozida (npr. didanozinom ili abakavirom). Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Rebetol i didanozina. Prijavljeni su slučajevi mitohondrijske toksičnosti, osobito laktacidoze i pankreatitisa, od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Egzacerbacija anemije uzrokovana lijekom Rebetol prijavljena je kada je u režim liječenja HIV infekcije bio uključen zidovudin, iako točan mehanizam još treba razjasniti. Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Rebetol i zidovudina zbog povećanog rizika za razvoj anemije (vidjeti dio 4.4). Ako je već uvedena kombinirana antiretrovirusna terapija, treba razmotriti zamjenu zidovudina drugim lijekom. To je osobito važno u bolesnika koji u anamnezi imaju anemiju uzrokovanu zidovudinom.

Zbog dugog poluvijeka ribavirina, mogućnost nastanka interakcija postoji u razdoblju od najdulje 2 mjeseca (5 poluvjekova lijeka Rebetol) nakon prestanka terapije lijekom Rebetol (vidjeti dio 5.2).

Nema dokaza o postojanju interakcija između lijeka Rebetol i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze ili inhibitora proteaze.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Bolesnice

Trudnice ne smiju uzimati Rebetol (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3). Potrebno je strogo paziti da se izbjegne trudnoća u bolesnica (vidjeti dio 5.3). Liječenje lijekom Rebetol ne smije se započeti dok se ne dobije negativan rezultat testa na trudnoću neposredno prije početka liječenja. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti pouzdanu kontracepciju za vrijeme liječenja i tijekom 4 mjeseca nakon završetka liječenja; svakog se mjeseca tijekom navedenog perioda moraju rutinski obavljati testovi na trudnoću. Ako bolesnica zatrudni tijekom liječenja ili unutar 4 mjeseca po prestanku liječenja, mora biti obaviještena o značajnom teratogenom riziku lijeka Rebetol za fetus (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici i njihove partnerice

Potrebno je strogo paziti da se izbjegne trudnoća u žena čiji partneri uzimaju Rebetol (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.3). Rebetol se nakuplja unutar stanica i vrlo sporo se uklanja iz organizma. Nije poznato hoće li Rebetol sadržan u spermi iskazati potencijalno teratogene ili genotoksične učinke na ljudski embrij/fetus. Iako podaci prikupljeni prospektivnim praćenjem oko 300 trudnoća u kojima je otac primao Rebetol nisu pokazali povećan rizik od malformacija u usporedbi s općom populacijom

niti ikakvu specifičnu vrstu malformacija, mora se savjetovati bolesnicima ili njihovim partnericama u reproduktivnoj dobi da koriste djelotvornu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Rebetol i još

7 mjeseci nakon završetka liječenja. Tijekom toga razdoblja moraju se rutinski provoditi mjesečni testovi na trudnoću. Muškarce čije su partnerice trudne mora se uputiti da koriste prezervativ kako bi se prijenos lijeka Rebetol u tijelo partnerice smanjio na najmanju moguću mjeru.

Trudnoća

Primjena lijeka Rebetol kontraindicirana je tijekom trudnoće. Pretklinička su ispitivanja pokazala da je Rebetol teratogen i genotoksičan (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Rebetol u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti razvoja nuspojava u dojenčadi, dojenje se mora prekinuti prije početka liječenja.

Plodnost

Pretklinički podaci

-Plodnost: u istraživanjima na životinjama Rebetol je imao reverzibilne učinke na spermatogenezu (vidjeti dio 5.3).

-Teratogenost: Rebetol je pokazao značajan teratogeni i/ili embriocidni potencijal u svih životinjskih vrsta na kojima su provedena odgovarajuća ispitivanja, pri dozama koje su iznosile samo 1/20 doze koja se preporučuje u ljudi (vidjeti dio 5.3).

-Genotoksičnost: Rebetol inducira genotoksičnost (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Rebetol ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, drugi lijekovi koji se primjenjuju u kombinaciji s ribavirinom mogu imati utjecaja. Stoga se bolesnike u kojih se pojavi umor, somnolencija ili konfuzija tijekom liječenja mora upozoriti da izbjegavaju vožnju ili rukovanje strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najistaknutiji sigurnosni problem povezan s primjenom lijeka Rebetol je hemolitička anemija, koja se javlja tijekom prvih tjedana liječenja. Hemolitička anemija povezana s terapijom lijekom Rebetol može dovesti do slabljenja funkcije srca i/ili pogoršanja postojeće bolesti srca. U nekih su bolesnika primijećene i povišene vrijednosti uratne kiseline i indirektnog bilirubina povezane s hemolizom.

Nuspojave navedene u ovome dijelu prvenstveno proizlaze iz kliničkih ispitivanja i/ili su spontano prijavljene kao nuspojave lijeka kada se Rebetol primjenjivao u kombinaciji s interferonom alfa-2b ili peginterferonom alfa-2b.

Molimo pročitajte odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za lijekove koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Rebetol za dodatne nuspojave prijavljene kod primjene tih lijekova.

Pedijatrijska populacija

U kombinaciji s peginterferonom alfa-2b

U kliničkom ispitivanju sa 107 djece i adolescenata (3 do 17 godina) liječenih kombiniranom terapijom peginterferona alfa-2b i lijeka Rebetol bilo je potrebno prilagoditi dozu u 25% bolesnika, najčešće zbog anemije, neutropenije i gubitka tjelesne težine. Profil nuspojava u djece i adolescenata općenito je bio sličan onom zabilježenom u odraslih bolesnika, uz problem specifičan za pedijatrijsku populaciju koji se odnosi na zastoj u rastu. Tijekom kombinirane terapije pegiliranim interferonom alfa-2b i lijekom Rebetol u razdoblju do 48 tjedana zabilježen je zastoj u rastu, koji je u nekih bolesnika rezultirao smanjenom visinom (vidjeti dio 4.4). Gubitak težine i zastoj u rastu su tijekom liječenja bili vrlo česti (na kraju liječenja zabilježeno je prosječno smanjenje od 15 percentila na krivulji težine i 8 percentila na krivulji rasta u odnosu na početne vrijednosti), a brzina rasta je bila usporena (70% bolesnika < 3. percentile).

Na kraju 24-tjednog praćenja nakon završetka liječenja vrijednosti su još uvijek bile smanjene u odnosu na početak ispitivanja za prosječno 3 percentila na krivulji težine te za prosječno 7 percentila na krivulji rasta, dok je 20% djece i dalje imalo usporen rast (brzina rasta < 3. percentile). Devedeset i četiri od 107 djece uključeno je u 5-godišnje dugotrajno ispitivanje praćenja. Učinci na rast bili su manji u djece liječene 24 tjedna nego u one liječene 48 tjedana. Od razdoblja prije početka liječenja do

završetka dugotrajnog praćenja, percentil visine za dob smanjio se za 1,3 percentila u djece liječene 24 tjedna odnosno za 9,0 percentila u djece liječene 48 tjedana. U 24% djece (11/46) liječene 24 tjedna i 40% djece (19/48) liječene 48 tjedana zabilježen je pad za >15 percentila na percentilnoj krivulji visine za dob od razdoblja prije početka liječenja do kraja 5-godišnjeg dugotrajnog praćenja u usporedbi s percentilima prije početka liječenja. Na kraju 5-godišnjeg dugotrajnog praćenja, u

11% djece (5/46) liječene 24 tjedna te 13% djece (6/48) liječene 48 tjedana primijećen je pad za >30 percentila na percentilnoj krivulji visine za dob u odnosu na vrijednost prije početka liječenja. Kada je u pitanju tjelesna težina, od razdoblja prije početka liječenja do završetka dugotrajnog praćenja percentili na percentilnoj krivulji težine za dob smanjili su se za 1,3 percentila u djece liječene

24 tjedna te za 5,5 percentila u djece liječene 48 tjedana. Kada je u pitanju indeks tjelesne mase (engl. body mass index, BMI), od razdoblja prije početka liječenja do završetka dugotrajnog praćenja percentili na percentilnoj krivulji indeksa tjelesne mase za dob smanjili su se za 1,8 percentila u djece liječene 24 tjedna te za 7,5 percentila u djece liječene 48 tjedana.Prosječno smanjenje na percentilnoj krivulji rasta nakon godinu dana dugoročnog praćenja bilo je najizraženije u djece pretpubertetske dobi. Smanjenje Z-vrijednosti za visinu, tjelesnu težinu i BMI primijećeno tijekom razdoblja liječenja u usporedbi s normativnom populacijom nije se potpuno oporavilo do kraja razdoblja dugotrajnog praćenja u djece liječene 48 tjedana (vidjeti dio 4.4).

U fazi liječenja u sklopu ovoga ispitivanja nuspojave koje su se najčešće pojavljivale u svih ispitanika bile su pireksija (80%), glavobolja (62%), neutropenija (33%), umor (30%), anoreksija (29%) i eritem na mjestu injekcije (29%). Samo je jedan ispitanik prekinuo liječenje zbog nuspojave (trombocitopenija). Većina nuspojava prijavljenih u ispitivanju bile su blagog do umjerenog intenziteta. Teške nuspojave prijavljene su u 7% svih ispitanika (8/107) i uključivale su bol na mjestu injekcije (1%), bol u udovima (1%), glavobolju (1%), neutropeniju (1%) i pireksiju (4%). Važne nuspojave koje su se pojavile tijekom liječenja u ovoj populaciji bolesnika bile su nervoza (8%), agresivnost (3%), ljutnja (2%), depresija/depresivno raspoloženje (4%) i hipotireoza (3%), a pet je ispitanika uzimalo levotiroksin za liječenje hipotireoze/povišenih razina TSH-a.

U kombinaciji s interferonom alfa-2b

U kliničkim ispitivanjima sa 118 djece i adolescenata dobi od 3 do 16 godina koji su liječeni kombiniranom terapijom interferona alfa-2b i lijeka Rebetol, 6% bolesnika prekinulo je liječenje zbog nuspojava. Profil nuspojava zabilježenih u malobrojnoj ispitivanoj populaciji djece i adolescenata općenito je bio sličan onome u odraslih, uz problem specifičan za pedijatrijsku populaciju koji se odnosi na zastoj u rastu, jer su tijekom liječenja zabilježena smanjenja percentila tjelesne visine (prosječno smanjenje za 9 percentila) i percentila tjelesne težine (prosječno smanjenje za

13 percentila). Tijekom petogodišnjeg praćenja nakon završetka liječenja djeca su imala prosječnu visinu na 44. percentilu, što je bilo niže od medijana vrijednosti normativne populacije i manje od prosjeka njihove visine na početku praćenja (48. percentila). Na kraju dugotrajnog praćenja (do

5 godina) je 20 od 97 djece (21%) imalo smanjenje na krivulji rasta za >15 percentila, a 10 od tih 20 smanjenje za >30 percentila u odnosu na početak liječenja. Konačna visina u odrasloj dobi bila je dostupna za 14 navedene djece te se pokazalo da njih 12 i dalje ima deficite rasta za >15 percentila, 10 do 12 godina nakon završetka liječenja. Za vrijeme kombinirane terapije interferonom alfa-2b i lijekom Rebetol u trajanju do 48 tjedana primijećen je zastoj u rastu, koji je u nekih bolesnika rezultirao smanjenom konačnom visinom u odrasloj dobi. Treba naglasiti da je prosječno smanjenje na percentilnoj krivulji rasta od početka ispitivanja do kraja dugotrajnog praćenja bilo najizraženije u djece pretpubertetske dobi (vidjeti dio 4.4).

Nadalje, suicidalne misli ili pokušaji samoubojstva su tijekom liječenja i tijekom šestomjesečnog praćenja nakon liječenja prijavljeni češće nego u odraslih bolesnika (2,4% u odnosu na 1%). Kao i odrasli bolesnici, djeca i adolescenti su imali i druge psihijatrijske nuspojave (npr. depresiju, emocionalnu labilnost i somnolenciju) (vidjeti dio 4.4). Osim toga, promjene na mjestu injekcije, pireksija, anoreksija, povraćanje i emocionalna labilnost javljali su se češće u djece i adolescenata nego u odraslih bolesnika. Prilagodba doze bila je potrebna u 30% bolesnika, najčešće zbog anemije i neutropenije.

40

Tablični prikaz nuspojava u pedijatrijskoj populaciji

Prijavljene nuspojave navedene u Tablici 4 temelje se na iskustvu iz dva multicentrična klinička ispitivanja u djece i adolescenata koji su uzimali Rebetol s interferonom alfa-2b ili peginterferonom alfa-2b. Nuspojave su razvrstane prema organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja definiranoj kao vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10) i manje često (≥1/1000 i <1/100). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 4 Nuspojave prijavljene vrlo često, često ili manje često u kliničkim ispitivanjima u djece i adolescenata liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji s interferonom alfa-2b ili peginterferonom alfa-2b

Organski sustav

 

Nuspojave

Infekcije i infestacije

 

vrlo često:

 

virusna infekcija, faringitis

često:

 

gljivična infekcija, bakterijska infekcija, plućna infekcija,

 

 

nazofaringitis, streptokokni faringitis, upala srednjeg uha,

 

 

sinusitis, apsces zuba, gripa, oralni herpes, herpes simplex,

 

 

infekcija mokraćnih puteva, vaginitis, gastroenteritis

manje često:

 

pneumonija, askarijaza, enterobijaza, herpes zoster, celulitis

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

često:

 

nespecificirane novotvorine

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

vrlo često:

 

anemija, neutropenija

često:

 

trombocitopenija, limfadenopatija

Endokrini poremećaji

 

vrlo često:

 

hipotireoza

često:

 

hipertireoza, virilizam

Poremećaji metabolizma i prehrane

vrlo često:

 

anoreksija, pojačan tek, smanjen tek

često:

 

hipertrigliceridemija, hiperuricemija

Psihijatrijski poremećaji

 

vrlo često:

 

depresija, nesanica, emocionalna labilnost

često:

 

suicidalne misli, agresija, konfuzija, poremećaj afekta,

 

 

poremećaj ponašanja, agitiranost, somnambulizam, anksioznost,

 

 

promjena raspoloženja, nemir, nervoza, poremećaj spavanja,

 

 

neuobičajeni snovi, apatija

manje često:

 

neuobičajeno ponašanje, depresivno raspoloženje, emocionalni

 

 

poremećaj, strah, noćne more

Poremećaji živčanog sustava

 

vrlo često:

 

glavobolja, omaglica

često:

 

hiperkinezija, tremor, disfonija, parestezija, hipoestezija,

 

 

hiperestezija, narušena koncentracija, somnolencija, poremećaj

 

 

pažnje, loša kvaliteta spavanja

manje često:

 

neuralgija, letargija, psihomotorička hiperaktivnost

Poremećaji oka

 

često:

 

konjunktivitis, bol u oku, poremećaj vida, poremećaj suzne

 

 

 

 

žlijezde

manje često:

 

konjunktivalno krvarenje, pruritus oka, keratitis, zamagljen vid,

 

 

fotofobija

Poremećaji uha i labirinta

 

često:

 

vrtoglavica

Srčani poremećaji

 

često:

 

tahikardija, palpitacije

Krvožilni poremećaji

 

često:

 

bljedilo, crvenilo praćeno osjećajem užarenosti

manje često:

 

hipotenzija

Tablica 4 Nuspojave prijavljene vrlo često, često ili manje često u kliničkim ispitivanjima u djece i adolescenata liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji s interferonom alfa-2b ili peginterferonom alfa-2b

Organski sustav

Nuspojave

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

često:

dispneja, tahipneja, epistaksa, kašalj, kongestija nosa, iritacija

 

nosa, rinoreja, kihanje, faringolaringealna bol

manje često:

piskanje, nelagoda u nosu

Poremećaji probavnog sustava

 

vrlo često:

bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, povraćanje,

 

proljev, mučnina

često:

ulceracije u usnoj šupljini, ulcerozni stomatitis, stomatitis,

 

aftozni stomatitis, dispepsija, heilitis, glositis, gastroezofagealni

 

refluks, rektalni poremećaj, gastrointestinalni poremećaj,

 

konstipacija, mekana stolica, zubobolja, poremećaj zuba,

 

nelagoda u abdomenu, bol u ustima

manje često:

gingivitis

Poremećaji jetre i žući

 

često:

abnormalna funkcija jetre

manje često:

hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

vrlo često:

alopecija, osip

često:

pruritus, reakcija fotoosjetljivosti, makulopapularni osip, ekcem,

 

hiperhidroza, akne, poremećaj kože, poremećaj noktiju,

 

poremećaj pigmentacije kože, suha koža, eritem, modrice

manje često:

poremećaj pigmentacije, atopički dermatitis, ljuštenje kože

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

vrlo često:

artralgija, mialgija, mišićno-koštana bol

često:

bol u ekstremitetima, bol u leđima, mišićne kontrakture

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

često:enureza, poremećaj mokrenja, urinarna inkontinencija, proteinurija

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

često:

Žene: amenoreja, menoragija, menstrualni poremećaj, vaginalni

 

poremećaj. Muškarci: bol u testisima

manje često:

Žene: dismenoreja

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

vrlo često:

umor, tresavica, pireksija, bolest nalik gripi, astenija,

 

malaksalost, razdražljivost

često:

bol u prsištu, edem, bol, osjećaj hladnoće

manje često:

nelagoda u prsištu, bol u području lica

Pretrage

 

vrlo često:

usporen rast (smanjenje tjelesne visine i/ili težine za dob)

često:

povišene vrijednosti TSH-a u krvi, povišene vrijednosti

 

tiroglobulina

manje često:

pozitivna antitiroidna protutijela

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

često:

laceracija kože

manje često:

kontuzija

Promjene u laboratorijskim vrijednostima u kliničkom ispitivanju lijeka Rebetol/peginterferona alfa-2b bile su većinom blage ili umjerene. Smanjenje vrijednosti hemoglobina, broja bijelih krvnih stanica, trombocita i neutrofila te povišenje vrijednosti bilirubina mogu zahtijevati smanjenje doze ili trajan prekid liječenja (vidjeti dio 4.2). Iako su u nekih bolesnika liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b tijekom kliničkih ispitivanja opažene promjene laboratorijskih

vrijednosti, te su se vrijednosti vratile na početnu razinu unutar nekoliko tjedana od prestanka liječenja.

Odrasli

Nuspojave koje su prijavljene s učestalošću >10% u odraslih bolesnika liječenih godinu dana lijekom Rebetol u kombinaciji s interferonom alfa-2b ili pegiliranim interferonom alfa-2b prijavljene su i u djece i adolescenata. Profil nuspojava bio je sličan i kod onih čija je učestalost bila manja.

Tablični prikaz nuspojava u odraslih

U Tablici 5 su navedene nuspojave iz kliničkih ispitivanja provedenih u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni interferonom, u kojih je liječenje trajalo godinu dana, te nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet. U Tablici 5 je za informaciju naveden i određen broj nuspojava koje se općenito pripisuju interferonskoj terapiji, ali su prijavljene u sklopu liječenja hepatitisa C (u kombinaciji s lijekom Rebetol). Također, vezano za nuspojave koje mogu biti povezane s monoterapijom interferonom pročitajte i Sažetke opisa svojstava lijeka za peginterferon alfa-2b i interferon alfa-2b. Nuspojave su razvrstane prema organskim sustavima i kategorijama učestalosti definiranima na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 5 Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja u promet lijeka Rebetol s pegiliranim interferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b

Organski sustav

 

Nuspojave

Infekcije i infestacije

 

vrlo često:

 

virusna infekcija, faringitis

često:

 

bakterijska infekcija (uključujući sepsu), gljivična infekcija, gripa,

 

 

infekcija dišnih puteva, bronhitis, herpes simplex, sinusitis, upala

 

 

srednjeg uha, rinitis, infekcija mokraćnih puteva

manje često:

 

infekcija donjih dišnih puteva

rijetko:

 

pneumonija*

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

često:

 

nespecificirane novotvorine

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

vrlo često:

 

anemija, neutropenija

često:

 

hemolitička anemija, leukopenija, trombocitopenija,

 

 

limfadenopatija, limfopenija

vrlo rijetko:

 

aplastična anemija*

nepoznato:

 

izolirana aplazija crvene krvne loze, idiopatska trombocitopenična

 

 

purpura, trombotička trombocitopenična purpura

Poremećaji imunološkog sustava

 

manje često:

 

preosjetljivost na lijek

rijetko:

 

sarkoidoza*, reumatoidni artritis (novootkriveni ili pogoršanje)

nepoznato:

 

sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, sistemski lupus eritematosus,

 

 

vaskulitis, akutne reakcije preosjetljivosti uključujući urtikariju,

 

 

angioedem, bronhokonstrikciju, anafilaktičku reakciju

Endokrini poremećaji

 

često:

 

hipotireoza, hipertireoza

Poremećaji metabolizma i prehrane

vrlo često:

 

anoreksija

često:

 

hiperglikemija, hiperuricemija, hipokalcijemija, dehidracija,

 

 

pojačan tek

manje često:

 

šećerna bolest, hipertrigliceridemija*

 

 

 

Tablica 5 Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja u promet lijeka Rebetol s pegiliranim interferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b

Organski sustav

Nuspojave

Psihijatrijski poremećaji

 

vrlo često:

depresija, anksioznost, emocionalna labilnost, nesanica

često:

suicidalne misli, psihoza, agresivno ponašanje, konfuzija,

 

agitiranost, ljutnja, promjene raspoloženja, neuobičajeno

 

ponašanje, nervoza, poremećaj spavanja, oslabljen libido, apatija,

 

neuobičajeni snovi, plač

manje često:

pokušaj samoubojstva, napad panike, halucinacija

rijetko:

bipolarni poremećaj*

vrlo rijetko:

samoubojstvo*

nepoznato:

homicidalne misli*, manija*, promjena psihičkog stanja

Poremećaji živčanog sustava

 

vrlo često:

glavobolja, omaglica, suha usta, narušena koncentracija

često:

amnezija, poremećaj pamćenja, sinkopa, migrena, ataksija,

 

parestezija, disfonija, gubitak osjeta okusa, hipoestezija,

 

hiperestezija, hipertonija, somnolencija, poremećaj pažnje, tremor,

 

disgeuzija

manje često:

neuropatija, periferna neuropatija

rijetko:

napadaji (konvulzije)

vrlo rijetko:

cerebrovaskularno krvarenje*, cerebrovaskularna ishemija*,

 

encefalopatija*, polineuropatija*

nepoznato:

facijalna paraliza, mononeuropatije

Poremećaji oka

 

često:

smetnje vida, zamagljen vid, konjunktivitis, iritacija oka, bol u

 

oku, poremećaj vida, poremećaj suzne žlijezde, suhoća oka

rijetko:

retinalno krvarenje*, retinopatije (uključujući makularni edem)*,

 

okluzija retinalne arterije*, okluzija retinalne vene*, optički

 

neuritis*, edem papile*, gubitak oštrine vida ili vidnog polja*,

 

retinalni eksudati

Poremećaji uha i labirinta

 

često:

vrtoglavica, oštećenje/gubitak sluha, tinitus, bol u uhu

Srčani poremećaji

 

često:

palpitacije, tahikardija

manje često:

infarkt miokarda

rijetko:

kardiomiopatija, aritmija*

vrlo rijetko:

srčana ishemija*

nepoznato:

perikardijalni izljev*, perikarditis*

Krvožilni poremećaji

 

često:

hipotenzija, hipertenzija, crvenilo praćeno osjećajem užarenosti

rijetko:

vaskulitis

vrlo rijetko:

periferna ishemija*

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

vrlo često:

dispneja, kašalj

često:

epistaksa, respiratorni poremećaj, kongestija dišnog sustava,

 

kongestija sinusa, kongestija nosa, rinoreja, povećana sekrecija u

 

gornjim dišnim putevima, faringolaringealna bol, neproduktivan

 

kašalj

vrlo rijetko:

plućni infiltrati*, pneumonitis*, intersticijski pneumonitis*

Tablica 5 Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja u promet lijeka Rebetol s pegiliranim interferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b

Organski sustav

Nuspojave

Poremećaji probavnog sustava

 

vrlo često:

proljev, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu

često:

ulcerozni stomatitis, stomatitis, ulceracije u usnoj šupljini, kolitis,

 

bol u gornjem desnom kvadrantu, dispepsija, gastroezofagealni

 

refluks*, glositis, heilitis, distenzija abdomena, krvarenje iz desni,

 

gingivitis, mekana stolica, poremećaj zuba, konstipacija,

 

flatulencija

manje često:

pankreatitis, bol u ustima

rijetko:

ishemijski kolitis

vrlo rijetko:

ulcerozni kolitis*

nepoznato:

poremećaji parodonta, dentalni poremećaji, pigmentacija jezika

Poremećaji jetre i žući

 

često:

hepatomegalija, žutica, hiperbilirubinemija*

vrlo rijetko:

hepatotoksičnost (uključujući smrtne ishode)*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

vrlo često:

alopecija, pruritus, suha koža, osip

često:

psorijaza, pogoršanje psorijaze, ekcem, reakcija fotosenzitivnosti,

 

makulopapularni osip, eritematozni osip, noćno znojenje,

 

hiperhidroza, dermatitis, akne, furunkul, eritem, urtikarija,

 

poremećaj kože, modrice, pojačano znojenje, abnormalna tekstura

 

kose, poremećaj noktiju*

rijetko:

kožna sarkoidoza

vrlo rijetko:

Stevens-Johnsonov sindrom*, toksična epidermalna nekroliza*,

 

multiformni eritem*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

vrlo često:

artralgija, mialgija, mišićno-koštana bol

često:

artritis, bol u leđima, mišićni spazmi, bol u ekstremitetima

manje često:

bol u kostima, mišićna slabost

rijetko:

rabdomioliza*, miozitis*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

često:

učestalo mokrenje, poliurija, abnormalnosti mokraće

rijetko:

zatajenje bubrega, insuficijencija bubrega*

vrlo rijetko:

nefrotski sindrom*

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

često:Žene: amenoreja, menoragija, menstrualni poremećaj, dismenoreja, bol u dojkama, poremećaj jajnika, vaginalni poremećaj. Muškarci: impotencija, prostatitis, erekcijska disfunkcija.

Seksualna disfunkcija (nije specificirano)*

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

vrlo često:

umor, tresavica, pireksija, bolest nalik gripi, astenija,

 

razdražljivost

često:

bol u prsištu, nelagoda u prsištu, periferni edemi, malaksalost,

 

osjećaj drugačiji od uobičajenog, žeđ

manje često:

edem lica

Pretrage

 

vrlo često:

smanjenje tjelesne težine

često:

šum na srcu

* Kako se Rebetol uvijek propisuje u kombinaciji s alfa interferonom te nije moguće točno kvantificirati navedene nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet, gore prijavljena kategorija učestalosti predstavlja učestalost iz kliničkih

ispitivanja u kojima se Rebetol primjenjivao u kombinaciji s interferonom alfa-2b (pegiliranim ili nepegiliranim).

Opis odabranih nuspojava

U nekih bolesnika liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji s interferonom alfa-2b u kliničkim ispitivanjima primijećeno je povišenje vrijednosti mokraćne kiseline i indirektnog bilirubina povezano s hemolizom, no te su se vrijednosti vratile na početne najkasnije 4 tjedna po završetku liječenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima lijeka Rebetol u kombinaciji s interferonom alfa-2b najveće prijavljeno predoziranje iznosilo je ukupno 10 g Rebetol kapsula (50 kapsula od 200 mg) i 39 MIU interferona alfa-2b (13 supkutanih injekcija po 3 MIU) koje je bolesnik uzeo u jednom danu u pokušaju samoubojstva. Bolesnik je bio pod liječničkim nadzorom dva dana u jedinici intenzivne skrbi. Za to vrijeme nisu bile zabilježene nuspojave zbog predoziranja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: pripravci za liječenje sustavnih virusnih infekcija, nukleozidi i nukleotidi osim inhibitora reverzne transkriptaze, ATK oznaka J05AB04.

Mehanizam djelovanja

Ribavirin (Rebetol) je sintetski analog nukleozida koji je pokazao aktivnost in vitro protiv nekih RNK i DNK virusa. Nije poznat mehanizam putem kojega Rebetol u kombinaciji s drugim lijekovima djeluje na HCV. Peroralni oblici lijeka Rebetol ispitivani su u nekoliko kliničkih ispitivanja kao monoterapija za kronični hepatitis C. Rezultati tih ispitivanja pokazali su da monoterapija lijekom Rebetol nije imala učinka na uklanjanje virusa hepatitisa (HCV-RNK) niti na poboljšanje histološkog stanja jetre nakon 6 do 12 mjeseci liječenja i 6 mjeseci naknadnog praćenja.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U trenutno odobrenom Sažetku opisa svojstava lijeka detaljno je opisana samo primjena lijeka Rebetol s (peg)interferonom alfa-2b tijekom njegova razvoja.

Pedijatrijska populacija

Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b

Djeca i adolescenti u dobi od 3 do 17 godina s kompenziranim kroničnim hepatitisom C i mjerljivom razinom HCV-RNK uključeni su u multicentrično ispitivanje i liječeni lijekom Rebetol u dozi od

15 mg/kg na dan i pegiliranim interferonom alfa-2b u dozi od 60 μg/m2 jedanput na tjedan tijekom

24 ili 48 tjedana, ovisno o genotipu HCV-a i početnom virusnom opterećenju. Sve se bolesnike moralo pratiti 24 tjedna nakon završetka liječenja. Ukupno je liječeno 107 bolesnika, među kojima je bilo 52% ženskog spola, 89% bijelaca, 67% s HCV genotipom 1 i 63% mlađih od 12 godina. Populacija uključena u ispitivanje uglavnom se sastojala od djece s blagim do umjerenim hepatitisom C. Zbog nedostatka podataka u djece s ozbiljno progresivnom bolešću i mogućih nuspojava, omjer koristi i rizika kombinacije lijeka Rebetol i pegiliranog interferona alfa-2b u ovoj se populaciji mora pažljivo razmotriti (vidjeti dijelove 4.1, 4.4 i 4.8). Rezultati ispitivanja sažeti su u Tablici 6.

Tablica 6 Stope trajnog virološkog odgovora (na,b (%)) u djece i adolescenata koji nisu bili prethodno liječeni, prema genotipu i trajanju liječenja – svi ispitanici

n = 107

 

24 tjedna

48 tjedana

Svi genotipovi

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Genotip 1

-

38/72 (53%)

Genotip 2

14/15 (93%)

-

Genotip 3c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Genotip 4

-

4/5 (80%)

a:Odgovor na liječenje definiran je kao nemjerljiva razina HCV-RNK u 24. tjednu nakon liječenja, donja granica detekcije = 125 IU/ml

b:n = broj ispitanika koji su odgovorili na liječenje/broj ispitanika s određenim genotipom i dodijeljenim trajanjem liječenja.

c:Bolesnici s genotipom 3 i malim virusnim opterećenjem (<600 000 IU/ml) liječeni su 24 tjedna, a bolesnici s genotipom 3 i velikim virusnim opterećenjem (≥600 000 IU/ml) 48 tjedana.

Rebetol u kombinaciji s interferonom alfa-2b

Djeca i adolescenti u dobi od 3 do 16 godina s kompenziranim kroničnim hepatitisom C i mjerljivom razinom HCV-RNK (određenom u centralnom laboratoriju primjenom na istraživanju utemeljenog testa lančane reakcije polimerazom u stvarnom vremenu, RT-PCR) uključeni su u dva multicentrična ispitivanja u kojima su godinu dana primali Rebetol u dozi od 15 mg/kg na dan i interferon alfa-2b u dozi od 3 MIU/m2 triput na tjedan te su praćeni tijekom 6 mjeseci po završetku liječenja. Ukupno je uključeno 118 bolesnika: 57% muškog spola, 80% bijelaca i 78% s HCV genotipom 1, 64% u dobi od ≤ 12 godina. Populaciju uključenih bolesnika pretežno su činila djeca s blagim do umjereno teškim hepatitisom C. U ta su dva multicentrična ispitivanja stope trajnog virološkog odgovora u djece i adolescenata bile slične onima u odraslih (vidjeti Tablicu 7). Zbog nedostatka podataka iz ta dva klinička ispitivanja o djeci s teškom progresivnom bolešću i mogućih nuspojava, u ovoj populaciji treba pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika primjene kombinacije lijeka Rebetol i interferona alfa-2b (vidjeti dijelove 4.1, 4.4 i 4.8). Rezultati ispitivanja sažeti su u Tablici 7.

Tablica 7 Trajan virološki odgovor u djece i adolescenata koji prethodno nisu bili liječeni

 

Rebetol 15 mg/kg/dan

 

+

 

interferon alfa-2b 3 MIU/m2 triput na tjedan

Ukupan odgovora (n = 118)

54 (46%)*

Genotip 1 (n = 92)

33 (36%)*

Genotip 2/3/4 (n = 26)

21 (81%)*

* Broj (%) bolesnika.

a Definiran je kao razina HCV-RNK ispod razine detekcije na kraju liječenja i tijekom razdoblja praćenja izmjerena pomoću RT-PCR testa utemeljenog na istraživanju.

Podaci o dugoročnoj djelotvornosti

Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b

U 5-godišnje dugoročno opservacijsko ispitivanje praćenja uključena su 94 pedijatrijska bolesnika s kroničnim hepatitisom C nakon završetka liječenja u multicentričnom ispitivanju. Šezdeset i troje njih imalo je trajan virološki odgovor. Svrha ispitivanja bila je godišnja procjena postojanosti trajnog virološkog odgovora i utjecaja kontinuirano negativnog nalaza virusa na klinički ishod bolesti u bolesnika koji su pokazali trajan odgovor 24 tjedna nakon 24-tjednog ili 48-tjednog liječenja peginterferonom alfa-2b i ribavirinom. Nakon 5 godina ispitivanje je završilo 85% (80/94) svih uključenih bolesnika te 86% (54/63) ispitanika s trajnim odgovorom. Tijekom 5 godina praćenja ni u jednog pedijatrijskog bolesnika s trajnim virološkim odgovorom nije došlo do relapsa.

Rebetol u kombinaciji s interferonom alfa-2b

U petogodišnju opservacijsku studiju praćenja uključeno je 97 pedijatrijskih bolesnika s kroničnim hepatitisom C nakon završetka liječenja u dva prethodno spomenuta multicentrična ispitivanja.

70% (68/97) svih uključenih ispitanika završilo je ovo ispitivanje, od kojih je 75% (42/56) imalo trajan virološki odgovor. Svrha ispitivanja bila je godišnja procjena postojanosti trajnog virološkog odgovora

i utjecaja kontinuirano negativnog nalaza virusa na klinički ishod bolesti u bolesnika koji su pokazali trajan odgovor 24 tjedna nakon 48-tjednog liječenja interferonom alfa-2b i ribavirinom. U svih pedijatrijskih ispitanika osim jednog održan je trajan virološki odgovor za vrijeme dugotrajnog praćenja nakon završetka liječenja interferonom alfa-2b i ribavirinom. Kaplan-Meierova procjena održivosti trajnog virološkog odgovora tijekom 5 godina iznosi 98% [95% CI: 95%, 100%] za pedijatrijske bolesnike liječene interferonom alfa-2b i ribavirinom. Nadalje, 98% bolesnika (51/52) s normalnim razinama ALT-a u 24. tjednu praćenja održalo je normalne razine ALT-a na zadnjoj posjeti.

Trajan virološki odgovor nakon liječenja kroničnog hepatitisa C nepegiliranim interferonom alfa-2b i lijekom Rebetol rezultira dugoročnom eliminacijom virusa, što omogućuje rezoluciju infekcije jetre i kliničko "ozdravljenje" od kroničnog hepatitisa C. Međutim, u bolesnika s cirozom nije isključena naknadna pojava jetrenih događaja (uključujući hepatocelularni karcinom).

5.2 Farmakokinetička svojstva

U križnom ispitivanju jednokratnih doza ribavirina u zdravih odraslih bolesnika, utvrđeno je da su kapsule i oralna otopina bioekvivalentne.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene jedne doze ribavirin se brzo apsorbira (prosječan Tmax = 1,5 sati), nakon čega slijedi brza raspodjela i produljena faza eliminacije (nakon jedne doze poluvrijeme apsorpcije iznosi 0,05 sati, poluvrijeme distribucije 3,73 sata, a poluvrijeme eliminacije 79 sati). Apsorpcija je opsežna, a oko 10% radioaktivno označene doze izlučuje se fecesom. Međutim, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 45%-65%, što je, čini se, posljedica metabolizma prvog prolaza. Odnos između doze i AUCtf je linearan nakon primjene jednokratnih doza od 200 do 1200 mg ribavirina. Volumen distribucije iznosi oko 5000 l. Ribavirin se ne vezuje za proteine u plazmi.

Distribucija

Prijenos ribavirina u neplazmatske odjeljke najviše se istraživao na crvenim krvnim stanicama te je utvrđeno da se on odvija prvenstveno putem ekvilibracijskog nukleozidnog prijenosnika es-tipa. Ovaj tip prijenosnika prisutan je na gotovo svim tipovima stanica i može objasniti velik volumen distribucije ribavirina. Omjer koncentracije ribavirina u krvi u odnosu na plazmu iznosi oko 60:1; postoji višak ribavirina u punoj krvi jer se nukleotidi ribavirina sekvestriraju u eritrocite.

Biotransformacija

Ribavirin ima dva metabolička puta: 1) put reverzibilne fosforilacije; 2) put razgradnje koji uključuje deribozilaciju i hidrolizu amida, u kojem nastaje metabolit triazol karboksilna kiselina. I ribavirin i njegovi metaboliti triazol karboksiamid i triazol karboksilna kiselina izlučuju se putem bubrega.

Ribavirin iskazuje veliku interindividualnu i intraindividualnu farmakokinetičku varijabilnost nakon primjene jedne peroralne doze (intraindividualna varijabilnost iznosi približno 30% i za AUC i za Cmax), što može biti posljedica opsežnog metaboliziranja prilikom prvog prolaza i prijelaza unutar i izvan krvnog odjeljka.

Eliminacija

Nakon primjene višekratnih doza ribavirin se znatno nakuplja u plazmi, pri čemu je AUC12hr nakon višekratnih doza šesterostruko veći nego nakon jedne doze. Nakon peroralne primjene 600 mg dvaput na dan stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon približno 4 tjedna, uz prosječnu koncentraciju u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže od oko 2200 ng/ml. Nakon prekida primjene poluvijek je iznosio oko 298 sati, vjerojatno zbog spore eliminacije iz neplazmatskih odjeljaka.

Prijenos u sjemenu tekućinu

Ispitivan je prijenos ribavirina u sjemenu tekućinu. Koncentracija ribavirina u sjemenoj tekućini je približno dva puta veća u usporedbi s koncentracijom u serumu. Međutim, procijenjena je sistemska izloženost ribavirinu u partnerice nakon spolnog odnosa s liječenim bolesnikom, koja je i dalje iznimno mala u usporedbi s terapijskom koncentracijom ribavirina u plazmi.

Utjecaj hrane

Bioraspoloživost jedne peroralne doze ribavirina bila je povećana kod istodobne primjene punomasnog obroka (i AUCtf i Cmax su se povećali za 70%). Moguće je da je povećana bioraspoloživost u ovom ispitivanju bila posljedica odgođenog tranzita ribavirina ili

promijenjenog pH. Kliničko značenje rezultata ovog ispitivanja s primjenom jedne doze nije poznato. U pivotalnom kliničkom ispitivanju djelotvornosti, bolesnicima se savjetovalo da uzimaju ribavirin s hranom kako bi se postigle maksimalne koncentracije ribavirina u plazmi.

Funkcija bubrega

Prema objavljenim podacima, farmakokinetika ribavirina nakon jedne doze bila je izmijenjena (povećani AUCtf i Cmax) u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega u usporedbi s kontrolnim ispitanicima (klirens kreatinina >90 ml/min). Srednja vrijednost AUCtf bila je trostruko veća u ispitanika s klirensom kreatinina između 10 i 30 ml/min nego u kontrolnih ispitanika. U ispitanika s klirensom kreatinina između 30 i 50 ml/min AUCtf bio je dvostruko veći nego u kontrolnih ispitanika. Čini se da je to posljedica smanjenog prividnog klirensa u tih bolesnika. Koncentracije ribavirina nisu se bitno promijenile hemodijalizom.

Funkcija jetre

Farmakokinetika jedne doze ribavirina u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A, B ili C) bila je slična onoj u ispitanika s normalnom funkcijom jetre.

Pedijatrijska populacija

Rebetol u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b

U kliničkom ispitivanju u djece i adolescenata s kroničnim hepatitisom C procijenjena su farmakokinetička svojstva lijeka Rebetol i peginterferona alfa-2b nakon višestrukih doza. Predviđa se da će u djece i adolescenata koji primaju dozu peginterferona alfa-2b od 60 µg/m2/tjedan, prilagođenu prema tjelesnoj površini, logaritamski transformiran procijenjeni omjer izloženosti lijeku u intervalu doziranja biti 58% (90% CI: 141-177%) veći od onog zabilježenog u odraslih koji primaju dozu od 1,5 µg/kg/tjedan. Farmakokinetika lijeka Rebetol (normalizirana po dozi) u ovom je ispitivanju bila slična onoj iz prethodnog ispitivanja lijeka Rebetol u kombinaciji s interferonom alfa-2b u djece i adolescenata te slična farmakokinetici u odraslih bolesnika.

Rebetol u kombinaciji s interferonom alfa-2b

Farmakokinetička svojstva Rebetol kapsula i interferona alfa-2b nakon primjene višestrukih doza u djece i adolescenata s kroničnim hepatitisom C u dobi između 5 i 16 godina prikazana su u Tablici 8. Farmakokinetika lijeka Rebetol i interferona alfa-2b (normalizirana po dozi) slična je u odraslih i djece ili adolescenata.

Tablica 8 Prosječne vrijednosti (% CV) farmakokinetičkih parametara nakon višestrukih doza interferona alfa-2b i Rebetol kapsula primijenjenih u pedijatrijskih bolesnika s kroničnim hepatitisom C

PARAMETAR

Rebetol

Interferon alfa-2b

 

15 mg/kg/dan u 2 podijeljene doze

3 MIU/m2 3 puta na tjedan

 

(n=17)

(n=54)

Tmax (h)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3275 (25)

51 (48)

AUC*

29 774 (26)

622 (48)

Prividni klirens l/h/kg

0,27 (27)

Nije određivan

*AUC12 (ng.h/ml) za Rebetol; AUC0-24 (IU.h/ml) za interferon afa-2b

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ribavirin

Ribavirin je pokazao embriotoksične ili teratogene učinke, ili oboje, u svih životinjskih vrsta u kojih su provedena istraživanja pri dozama koje su znatno niže od onih preporučenih za primjenu u ljudi. Zabilježene su malformacije lubanje, nepca, oka, čeljusti, udova, kostura i gastrointestinalnog trakta. Incidencija i težina teratogenih učinaka povećavale su se s povećanjem doze. Preživljenje fetusa i potomaka bilo je smanjeno.

U ispitivanju toksičnosti na mladim štakorima, mladunci su primali ribavirin u dozi od 10, 25 i

50 mg/kg od 7. do 63. dana po okotu. Pokazalo se smanjenje ukupnog rasta koje je ovisilo o dozi, a koje se kasnije manifestiralo kao blago smanjenje tjelesne težine, dužine od tjemena do trtice i dužine kostiju. Na kraju razdoblja oporavka tibijalne i femoralne promjene bile su minimalne, premda u pravilu statistički značajne u odnosu na kontrole, pri svim primijenjenim dozama u mužjaka te pri dvije najviše doze u ženki. Nisu primijećeni histopatološki učinci na kost. Nije bilo učinaka ribavirina na neurološki ili reproduktivni razvoj. U mladih su štakora koncentracije u plazmi bile ispod koncentracija kakve se nalaze u ljudskoj plazmi pri terapijskim dozama.

U istraživanjima na životinjama toksični su učinci ribavirina prvenstveno usmjereni na eritrocite. Anemija se razvija ubrzo nakon početka primjene, ali se brzo povlači nakon prekida liječenja.

U istraživanjima učinaka ribavirina na testise i spermije u miševa u trajanju od 3 i 6 mjeseci, patološke su se promjene na spermijima dogodile pri dozama od 15 mg/kg i više. Ove doze u životinja dovode do sustavne izloženosti znatno manje od one koja se postiže pri terapijskim dozama u ljudi. Nakon prestanka liječenja dolazi do zapravo potpunog oporavka od testikularne toksičnosti izazvane ribavirinom unutar jednog ili dva ciklusa spermatogeneze (vidjeti dio 4.6).

Ispitivanja genotoksičnosti pokazala su da ribavirin ima određeno genotoksično djelovanje. Ribavirin je bio aktivan u Balb/3T3 in vitro transformacijskom testu. Genotoksična aktivnost primijećena je u testu s mišjim limfomom te pri dozama od 20-200 mg/kg u mikronukleusnom testu na miševima. Dominantni letalni test u štakora je bio negativan, što znači da se mutacije, ako su se dogodile u štakora, nisu prenijele preko gameta mužjaka.

Konvencionalna ispitivanja kancerogenosti u glodavaca pri niskoj izloženosti u usporedbi s izloženošću ljudi u terapijskim uvjetima (faktor 0,1 u štakora i 1 u miševa) nisu pokazala tumorogeničnost ribavirina. Osim toga, u 26-tjednom ispitivanju kancerogenosti na heterozigotnom mišjem modelu p53(+/-) ribavirin nije prouzročio tumore pri maksimalnoj podnošljivoj dozi od

300 mg/kg (faktor plazmatske izloženosti bio je oko 2,5 puta veći u usporedbi s izloženošću u ljudi). Ova ispitivanja ukazuju na to da kancerogeni potencijal ribavirina u ljudi nije vjerojatan.

Ribavirin uz interferon

Kada se primjenjivao u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b, ribavirin nije prouzročio učinke koji već nisu bili opaženi prilikom zasebne primjene tih djelatnih tvari. Glavna promjena povezana s liječenjem bila je reverzibilna blaga do umjerena anemija, čija je težina bila veća od one izazvane svakom od tih djelatnih tvari posebno.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev citrat

citratna kiselina, bezvodna natrijev benzoat

glicerol saharoza

sorbitol tekući (kristalizirajući)

propilenglikol voda, pročišćena

prirodna i umjetna aroma žvakaće gume

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

Lijek se mora upotrijebiti u roku od mjesec dana nakon prvog otvaranja.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Rebetol oralna otopina od 100 ml pakirana je u smeđe staklene bočice od 118 ml (obojano staklo EP tipa IV, Ph. Eur.).

Sigurnosni zatvarač za djecu ima unutarnju i vanjsku polipropilensku ovojnicu.

Štrcaljka za usta od 10 ml sastoji se od tijela od prirodnog polietilena i bijelog polistirenskog klipa. Ima oznake svakih 0,5 ml, u rasponu od 1,5 ml do 10 ml.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/99/107/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. siječnja 2005.

Datum posljednje obnove: 23. travnja 2009.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept