Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rebif (interferon beta-1a) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L03AB07

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaRebif
ATK šifraL03AB07
Tvarinterferon beta-1a
ProizvođačMerck Serono Europe Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Rebif 22 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka napunjena štrcaljka (0,5 ml) sadrži 22 mikrograma (6 milijuna IU*) interferona beta-1a**.

*Milijun internacionalnih jedinica mjerenih biološkim ispitivanjem citopatskog učinka (CPE) u usporedbi sa standardom interferona beta-1a proizvođača koji je kalibriran prema trenutnom internacionalnom standardu NIH (GB-23-902-531).

**proizvedeno tehnologijom rekombinantne DNK na stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO-K1).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: 2,5 mg benzilnog alkohola

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Bistra do opalescentna otopina, uz pH 3,5 do 4,5 i osmolarnost 250 do 450 mOsm/l.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Rebif je indiciran za liječenje relapsnih oblika multiple skleroze. U kliničkim ispitivanjima ovo je karakterizirano s dvije ili više akutne egzacerbacije unutar posljednje dvije godine (vidjeti dio 5.1).

Djelotvornost lijeka nije dokazana kod bolesnika sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom bez prisutnog relapsa (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju ove bolesti.

Rebif je dostupan u tri jačine: 8,8 mikrograma, 22 mikrograma i 44 mikrograma. Za bolesnike koji počinju liječenje Rebifom, Rebif 8,8 mikrograma i Rebif 22 mikrograma dostupni su u pakiranju koje odgovara bolesnikovim potrebama za prvi mjesec liječenja.

Doziranje

Preporučeno doziranje za Rebif je tri puta tjedno po 44 mikrograma, supkutanom injekcijom. Kod bolesnika koji prema procjeni nadležnog liječnika specijaliste ne podnose navedene doze, preporučuje se davanje manje doze od 22 mikrograma, također tri puta tjedno supkutanim injekcijama.

Kod započinjanja liječenja Rebifom doza se mora postupno povećavati kako bi se omogućio razvoj tahifilaksije i da bi se na taj način umanjile nuspojave. Početno pakiranje lijeka Rebif odgovaraju bolesnikovim potrebama za prvi mjesec liječenja.

Pedijatrijska populacija

Kod djece ili adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja i farmakokinetske studije. Međutim, u pedijatrijskoj retrospektivnoj kohortnoj studiji prikupljeni su podaci o sigurnosti primjene Rebifa iz medicinskih podataka djece (n=52) i adolescenata (n=255). Rezultati ove studije sugeriraju da je sigurnosni profil lijeka kod djece (u dobi od 2 do 11 godina) i adolescenata (u dobi od 12 do

17 godina) koji su primali Rebif 22 ili 44 mikrograma supkutano tri puta tjedno sličan onom kod odraslih.

Sigurnost i djelotvornost Rebifa u djece mlađe od 2 godine još nisu ustanovljene. Rebif se ne smije primjenjivati u ovoj dobnoj skupini.

Način primjene

Rebif se primjenjuje supkutanom injekcijom. Prije davanja injekcije i tijekom sljedeća 24 sata nakon svake injekcije, preporučuje se davanje analgoantipiretika, kako bi se smanjili simptomi slični gripi koji su povezani s primjenom Rebifa.

Do danas još nije poznato koliko dugo se bolesnici moraju liječiti. Sigurnost i djelotvornost liječenja Rebifom nije dokazana za razdoblje duže od 4 godine. Preporučuje se procjena bolesnika najmanje svake druge godine od početka liječenja Rebifom tijekom četverogodišnjeg razdoblja, a odluku o dužem liječenju donosi za svakog pojedinog bolesnika nadležni liječnik.

4.3

Kontraindikacije

 

Započinjanje s liječenjem u trudnoći (vidjeti dio 4.6).

 

Preosjetljivost na prirodni ili rekombinantni interferon beta ili neku od pomoćnih tvari

 

navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s postojećom teškom depresijom i/ili suicidnim mislima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnike treba upoznati s najčešćim nuspojavama povezanim s primjenom interferona beta, uključujući simptome sindroma sličnog gripi (vidjeti dio 4.8). Ti su simptomi obično najizraženiji u početku liječenja, a tijekom nastavka liječenja smanjuje se njihova učestalost i težina.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta prijavljeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se očituje kao trombotička trombocitopenička purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući smrtne slučajeve. Događaji su prijavljeni u različito vrijeme tijekom liječenja i mogu se pojaviti nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta. Rane kliničke značajke uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, vrućicu, simptome središnjeg živčanog sustava (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje funkcije bubrega. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjeni broj trombocita, povišenu serumsku laktat dehidrogenazu (LDH) zbog hemolize i shistocite (fragmentirani eritrociti) u krvnom razmazu. Stoga, ukoliko se uoče kliničke značajke TMA, preporučuju se dodatni testovi razine trombocita, serumske LDH, krvnih razmaza i funkcije bubrega. Ako se dijagnosticira TMA, potrebno je bez odlaganja započeti liječenje (razmotriti plazmaferezu) i preporučuje se odmah prekinuti liječenje Rebifom.

Depresija i suicidalna ideacija

Rebif treba oprezno primjenjivati kod bolesnika s prethodnim ili postojećim depresivnim poremećajem, naročito kod onih koji su u prošlosti već imali suicidalne misli (vidjeti dio 4.3). Kod bolesnika s multiplom sklerozom poznata je učestalija pojava depresije i suicidnih misli kao i njihova povezanost s primjenom interferona. Bolesnike liječene Rebifom treba uputiti da svom nadležnom liječniku odmah prijave svaki simptom depresije i/ili suicidne misli. Bolesnike sa simptomima depresije treba pomno pratiti tijekom primjene Rebifa i na odgovarajući način liječiti. Treba razmotriti i mogućnost prekida liječenja Rebifom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Poremećaji s napadajima

Rebif treba primjenjivati oprezno kod bolesnika s anamnezom napadaja, onima koji primaju antiepileptike, posebice ako epilepsija nije odgovarajuće liječena antiepilepticima (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Bolest srca

U početku liječenja interferonom beta-1a bolesnici sa srčanim bolestima poput angine, kongestivnog zatajenja srca ili aritmije, zahtijevaju pomno praćenje zbog mogućeg pogoršanja njihova kliničkog stanja. Simptomi sindroma sličnog gripi povezani s primjenom interferona beta-1a mogu biti stresni za srčane bolesnike.

Nekroza na mjestu injiciranja

Nekroza na mjestu injiciranja opisana je kod bolesnika koji primaju Rebif (vidjeti dio 4.8). Radi smanjenja rizika nastanka nekroze na mjestu injiciranja, bolesnike je potrebno uputiti:

da primjenjuju aseptičan postupak injiciranja,

da za svaku dozu mijenjaju mjesto injiciranja.

Povremeno je potrebno provjeriti postupak samostalne primjene lijeka od strane bolesnika, naročito ako se na mjestu injiciranja pojave reakcije.

Ako se kod bolesnika pojavi bilo kakvo pucanje kože, a koje može biti praćeno oticanjem ili curenjem tekućine s mjesta injiciranja, bolesnika treba uputiti da se prije nastavka davanja injekcija Rebifa posavjetuje s nadležnim liječnikom. Ako bolesnik ima multiple lezije, primjenu Rebifa treba prekinuti do zacjeljenja. Bolesnici s pojedinačnim lezijama mogu nastaviti s liječenjem, pod uvjetom da nekroza nije preopsežna.

Poremećaj funkcije jetre

U kliničkim ispitivanjima s Rebifom često je zamijećeno asimptomatsko povišenje jetrenih transaminaza (osobito alanin aminotransferaze (ALT)), a kod 1-3% bolesnika povišenje je jetrenih transaminaza više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN). U odsutnosti kliničkih simptoma, vrijednost ALT-a u serumu treba mjeriti prije početka liječenja, u 1., 3. i 6. mjesecu liječenja te nakon toga u ravnomjernim vremenskim razmacima. U slučaju porasta ALT-a više od 5 puta iznad GGN, potrebno je razmotriti smanjenje doze Rebifa. Dozu se može postupno povećavati kad se razina enzima normalizira. Primjenu Rebifa treba započeti s oprezom kod bolesnika s povijesti teže bolesti jetre, kliničkih dokaza aktivne bolesti jetre, zlouporabe alkohola ili povišenim vrijednostima ALT-a u serumu (>2,5 puta iznad GGN). Liječenje lijekom Rebif treba prekinuti u slučaju pojave ikterusa ili drugih kliničkih simptoma poremećaja funkcije jetre.

Rebif poput svih drugih interferona beta ima potencijal za uzrokovanje teških oštećenja jetre uključujući akutno zatajenje jetre (vidjeti dio 4.8). Do teškog oštećenja jetre u većini slučajeva dolazi u prvih šest mjeseci liječenja. Mehanizam rijetkih simptomatskih poremećaja funkcije jetre nije poznat. Specifični faktori rizika nisu identificirani.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nefrotski sindrom

Tijekom liječenja interferonima beta zabilježeni su slučajevi nefrotskog sindroma s različitim podležećim nefropatijama uključujući kolabirajući oblik fokalne segmentalne glomeruloskleroze (FSGS), bolest minimalnih promjena (MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i membransku glomerulopatiju (MGN). Slučajevi su zabilježeni u različitim vremenskim točkama tijekom liječenja i mogu se pojaviti nakon nekoliko godina liječenja interferonom beta. Preporučuje se povremeno praćenje zbog pojave ranih znakova i simptoma, npr. edema, proteinurije i oštećenja

bubrežne funkcije, posebno u bolesnika s povećanim rizikom od bubrežne bolesti. Nefrotski sindrom potrebno je bez odlaganja liječiti i razmotriti prekid liječenja Rebifom.

Abnormalni laboratorijski nalazi

Abnormalni laboratorijski nalazi povezani su s primjenom interferona. Stoga se, uz te uobičajene laboratorijske pretrage potrebne radi praćenja bolesnika s multiplom sklerozom, preporučuje redovita kontrola jetrenih enzima i kontrola kompletne i diferencijalne krvne slike te trombocita u redovitim vremenskim razmacima (1, 3 i 6 mjeseci) nakon uvođenja liječenja Rebifom i potom periodično, ako nema kliničkih simptoma.

Poremećaji štitnjače

Kod bolesnika liječenih Rebifom može se razviti poremećaj funkcije štitnjače ili pogoršanje već postojećeg poremećaja štitnjače. Zbog toga se preporučuje ispitivanje funkcije štitnjače na početku liječenja, a ako vrijednosti odstupaju od normalnih, ispitivanje treba ponoviti svakih 6-12 mjeseci nakon početka liječenja. Kod normalnih početnih vrijednosti, rutinsko testiranje nije potrebno, ali ga treba provesti u slučaju kliničkih nalaza disfunkcije štitnjače (vidjeti dio 4.8).

Teško zatajenje bubrega ili jetre i teška mijelosupresija

Primjena interferona beta-1a kod bolesnika s teškim bubrežnim i jetrenim zatajenjem, kao i s teškom mijelosupresijom, zahtijeva poseban oprez i pomno praćenje.

Neutralizirajuća protutijela

Na interferon beta-1a mogu se razviti serumska neutralizirajuća protutijela. Precizna incidencija protutijela još nije pouzdano utvrđena. Klinički podaci ukazuju na razvoj perzistirajućih serumskih protutijela na interferon beta-1a kod približno 24% bolesnika nakon 24-48 mjeseci liječenja Rebifom 22 mikrograma. U prisutnosti protutijela primijećen je atenuirani farmakodinamički odgovor na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin i neopterin). Iako kliničko značenje indukcije protutijela nije potpuno razjašnjeno, razvoj neutralizirajućih protutijela povezan je sa smanjenjem djelotvornosti kliničkih i MRI varijabli. Ukoliko bolesnik slabo reagira na liječenje Rebifom i ima neutralizirajuća protutijela, nadležni liječnik treba preispitati odnos koristi i rizika nastavka liječenja Rebifom.

Upotreba različitih testova za otkrivanje serumskih protutijela i različite definicije pozitivnosti tih protutijela ograničavaju mogućnost usporedbe antigenosti različitih preparata.

Drugi oblici multiple skleroze

Dostupni su samo ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka kod izvanambulantnih bolesnika s multiplom sklerozom. Rebif još nije istražen u bolesnika s primarnom progresivnom multiplom sklerozom te ga ne treba koristiti u tih bolesnika.

Benzilni alkohol

Ovaj lijek sadrži 2,5 mg benzilnog alkohola po dozi.

Ne smije se dati nedonoščadi ili novorođenčadi. Može uzrokovati toksične reakcije i anafilaktoidne reakcije u dojenčadi i djece do 3 godine starosti.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s interferonom beta-1a kod ljudi.

Utvrđeno je da interferoni kod ljudi i životinja reduciraju aktivnost jetrenih enzima ovisnih o citokromu P450. Zbog toga se oprez zahtijeva kod primjene Rebifa u kombinaciji s lijekovima uskog

terapijskog indeksa i za klirens ovisnih većinom o jetrenom sustavu citokroma P450, npr. antiepileptici i neke skupine antidepresiva.

Interakcija Rebifa s kortikosteroidima ili s adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) nije sistematično proučavana. Kliničke studije ukazuju na to da bolesnici s multiplom sklerozom za vrijeme relapsa mogu primati Rebif i kortikosteroide ili ACTH.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene u reproduktivnoj dobi moraju poduzeti odgovarajuće kontracepcijske mjere. Bolesnice koje su tijekom liječenja Rebifom zatrudnjele ili planiraju trudnoću moraju biti obaviještene o mogućim rizicima te je potrebno razmotriti prekid terapije (vidjeti dio 5.3). Kod bolesnica s visokom stopom relapsa prije početka liječenja potrebno je procijeniti omjer rizika od teškog relapsa nakon ukidanja liječenja Rebifom u slučaju trudnoće i mogućeg potencijalnog rizika od spontanog pobačaja.

Trudnoća

Podaci o primjeni Rebifa u trudnoći su ograničeni. Raspoloživi podaci ukazuju na mogućnost povećanog rizika od spontanog pobačaja. Stoga je započinjanje s liječenjem u trudnoći kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Rebif u majčino mlijeko. Kako postoji mogućnost pojave ozbiljnih nuspojava kod dojene djece, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili liječenje Rebifom.

Plodnost

Učinci Rebifa na plodnost nisu ispitani.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave povezane sa središnjim živčanim sustavom vezane uz primjenu interferona beta

(npr. omaglica) mogu utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najučestalija nuspojava povezana s liječenjem Rebifom odnosi se na sindrom sličan gripi. Simptomi slični gripi najizraženiji su na početku liječenja i postepeno se smanjuje njihova učestalost u nastavku liječenja. Tijekom prvih šest mjeseci liječenja Rebifom otprilike 70% bolesnika može očekivati pojavu tipičnog sindroma sličnog gripi specifičnih za interferon. Otprilike 30% bolesnika također će osjetiti reakcije na mjestu injiciranja u vidu blage upale ili eritema. Asimptomatski porasti vrijednosti laboratorijskih parametara jetrene funkcije i pada broja bijelih krvnih stanica također su česti.

Većina nuspojava uočenih pri primjeni interferona beta-1a obično su blage i reverzibilne i povlače se nakon smanjenja doze. U slučaju težih ili trajnijih nuspojava, prema odluci nadležnog liječnika, doza Rebifa se može privremeno smanjiti ili prekinuti.

Popis nuspojava

Prikazane nuspojave identificirane su u kliničkim ispitivanjima kao i iz izvješća nakon stavljanja lijeka u promet (zvjezdica [*] označava nuspojave identificirane tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja

lijeka u promet). Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često:

Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija

Rijetko:

Trombotička mikroangiopatija uključujući trombotičku trombocitopeničku

 

purpuru/hemolitički uremički sindrom* (značajka klase lijekova koji sadrže

 

interferon beta; vidjeti dio 4.4), pancitopenija*

Endokrini poremećaji

 

Manje često:

Poremećaji rada štitnjače, najčešće u obliku hipotiroidizma ili

 

hipertiroidizma

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko:

Anafilaktičke reakcije*

Poremećaji jetre i žuči

 

Vrlo često:

Asimptomatsko povišenje transaminaza

Često:

Snažan porast transaminaza

Manje često:

Hepatitis sa ili bez ikterusa*

Rijetko:

Zatajenje jetre* (vidjeti dio 4.4), autoimuni hepatitis*

Psihijatrijski poremećaji

 

Često:

Depresija, nesanica

Rijetko:

Pokušaj samoubojstva*

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Glavobolja

Manje često:

Napadaji*

Učestalost nije poznata: Prolazni neurološki simptomi (primjerice, hipoestezija, spazam mišića,

 

parestezija, poteškoće u hodanju, ukočenost mišića i kostiju) koji mogu

 

imitirati simptome pogoršanja multiple skleroze*

Poremećaji oka

 

Manje često:

Poremećaji krvnih žila mrežnice (primjerice, retinopatija, pamučaste mrlje,

 

opstrukciju arterije ili vene mrežnice)*

Krvožilni poremećaji

 

Manje često:

Tromboembolijski događaji*

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

Dispneja*

Nepoznato:

Plućna arterijska hipertenzija* (značajka skupine lijekova koji sadrže

 

interfereon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija)

Poremećaji probavnog sustava

Često:

Proljev, povraćanje, mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Pruritus, osip, eritematozni osip, makulopapularni osip, alopecija*

Manje često:

Urtikarija*

Rijetko:

Quinckeov edem (angioedem)*, multiformni eritem*, kožne reakcije nalik

 

multiformnom edemu*, Stevens Johnsonov sindrom*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

Mijalgija, artralgija

Rijetko:

Lupus eritematozus potaknut lijekom*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Rijetko:

Nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (vidjeti dio 4.4)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

Upala na mjestu injiciranja, reakcija na mjestu injiciranja, simptomi

 

nalik gripi

Često:

Bol na mjestu injiciranja, umor, tresavica, vrućica

Manje često:

Nekroza na mjestu injekcije, masa na mjestu injiciranja, apsces na mjestu

 

injiciranja, infekcije na mjestu injiciranja*, pojačano znojenje*

Rijetko:

Celulitis na mjestu injiciranja*

Pedijatrijska populacija

Kod djece ili adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja i farmakokinetske studije. Ograničeni podaci o sigurnosti sugeriraju da je sigurnosni profil lijeka kod djece i adolescenata (u dobi od 2 do 17 godina) koji su primali Rebif 22 mikrograma ili 44 mikrograma tri puta tjedno sličan onom kod odraslih.

Učinak skupine lijeka

Upotreba interferona povezana je s anoreksijom, omaglicom, anksioznošću, aritmijom, vazodilatacijom, palpitacijom, menoragijom i metroragijom.

Za vrijeme liječenja interferonom beta moguće je povećano stvaranje autoantitijela.

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama i do nekoliko godina nakon početka liječenja inteferonom beta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U slučaju predoziranja, bolesnike treba hospitalizirati radi promatranja i primjene odgovarajućeg suportivnog liječenja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, interferoni, ATK oznaka: L03AB07

Interferoni su skupina endogenih glikoproteina koji su obogaćeni imunomodulatornim, antivirusnim i antiproliferativnim svojstvima.

Rebif (interferon beta-1a) se sastoji od istog slijeda aminokiselina kao i endogeni humani interferon beta. Proizvode ga stanice sisavaca (jajnik kineskog hrčka) pa je stoga glikoziliran kao prirodni protein.

Neovisno o putu primjene, uočene su naglašene farmakodinamičke promjene povezane s primjenom Rebifa. Nakon primjene jedne doze, intracelularna i serumska aktivnost 2-5A sintetaze te serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina i neopterina porastu unutar 24 sata i počinju opadati unutar

2 dana. Intramuskularna i supkutana primjena dovode do potpuno usporedivih odgovora. Nakon

4 uzastopne potkožne primjene iste doze svakih 48 sati, navedeni biološki odgovori ostaju povišeni, bez znakova razvoja tolerancije.

Nakon supkutane primjene doza zdravim dobrovoljcima interferon beta-1a inducira biljege biološkog odgovora (npr. aktivnost 2',5'-oligoadenilat-sintetaze (OAS), neopterin i beta-2 mikroglobulin). Vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije neopterina, beta-2 mikroglobulina i 2',5'-oligoadenilat-sintetaze nakon jedne supkutane injekcije bilo je 24 do 48 sati, 12 sati za MX1 te 24 sata za ekspresiju gena OAS1 i OAS2. Za većinu ovih biljega opažene su slične vršne vrijednosti u otprilike istim vremenskim intervalima nakon prve i šeste primjene.

Točan mehanizam djelovanja Rebifa kod multiple skleroze još se istražuje.

Relapsno-remitirajuća multipla skleroza

Sigurnost i djelotvornost Rebifa procjenjivana je kod bolesnika s relapsno remitirajućom multiplom sklerozom s dozama u rasponu od 11 do 44 mikrograma (3-12 milijuna IU), primijenjenim supkutano, tri puta tjedno. Uz odobreno doziranje, za Rebif 22 mikrograma dokazano je smanjenje incidencije (približno 30% nakon 2 godine) i težine kliničkih relapsa kod bolesnika s najmanje 2 egzacebracije u prethodne 2 godine i EDSS vrijednosti od 0-5,0 na početku ispitivanja. Udio bolesnika s napredovanjem onesposobljenosti utvrđenim povećanjem od barem jednog boda na ljestvici stanja širenja onesposobljenosti (Expanded Disability Status Scale, EDSS) potvrđenim 3 mjeseca kasnije smanjen je s 39% (placebo) na 30% (Rebif 22 mikrograma). Tijekom 4 godine, smanjenje srednje vrijednosti stope egzacerbacija u grupi bolesnika liječenih s Rebifom 22 mikrograma bilo je 22%, odnosno 29% u grupi bolesnika liječenih s Rebifom 44 mikrograma u usporedbi s grupom bolesnika koji su primali placebo 2 godine i nakon toga 2 godine nastavili primati Rebif 22 ili

Rebif 44 mikrograma.

Sekundarna progresivna multipla skleroza

U trogodišnjem ispitivanju provedenom kod bolesnika sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom (EDSS 3-6,5) s pokazateljima kliničke progresije u prethodne dvije godine te kod kojih nije bilo relapsa u prethodnih 8 tjedana, Rebif nije pokazao značajan učinak na napredovanje onesposobljenosti, ali je broj relapsa bio smanjen za približno 30%. Ako populaciju bolesnika podijelimo u dvije podgrupe (one sa i one bez relapsa, u dvogodišnjem periodu prije ulaska u ispitivanje), kod bolesnika bez relapsa nema učinka na onesposobljenost, dok je u grupi bolesnika s relapsom udio s napredovanjem onesposobljenosti na kraju ispitivanja smanjen sa 70% (placebo) na 57% (u kombinaciji Rebifa 22 mikrograma i Rebifa 44 mikrograma). Prilikom tumačenja a posteriori dobivenih rezultata u podgrupama bolesnika potreban je oprez.

Primarna progresivna multipla skleroza

Rebif još nije istražen u bolesnika s primarnom progresivnom multiplom sklerozom te ga ne treba koristiti u tih bolesnika.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon intravenske primjene u zdravih dobrovoljaca, interferon beta-1a pokazuje naglo multieksponencijalno opadanje uz razine u serumu proporcionalne dozi. Supkutana i intramuskularna primjena Rebifa dovodi do jednakovrijednog izlaganja interferonu beta.

Distribucija

Nakon ponovljenih supkutanih injekcija Rebifa u dozi od 22 i 44 mikrograma, maksimalne koncentracije bile su obično opažene nakon 8 sati, no uz značajne varijacije.

Eliminacija

Nakon ponovljene supkutane primjene doza u zdravih dobrovoljaca, osnovni farmakokinetički parametri (AUCtau i Cmax) povećali su se proporcionalno povećanju doze s 22 mikrograma na 44 mikrograma. Prividni poluvijek procjenjuje se na 50 do 60 sati, što je u skladu s opaženim nakupljanjem nakon višestrukih doza.

Metabolizam

Interferon beta-1a uglavnom metaboliziraju i izlučuju jetra i bubrezi.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Kancerogenost Rebifa nije istraživana.

Ispitivanje embrionalne/fetalne toksičnosti na majmunima nije ukazalo na reproduktivne poremećaje. Temeljem praćenja drugih alfa i beta interferona ne može se isključiti povećan rizik pobačaja. Nema podataka o djelovanju interferona beta-1a na plodnost muškaraca.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

manitol poloksamer 188 L-metionin benzilni alkohol natrijev acetat

acetatna kiselina za podešavanje pH natrijev hidroksid za podešavanje pH voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

18 mjeseci.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C do 8°C) udaljeno od rashladnih dijelova. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

U svrhu kućne primjene, bolesnik može izvaditi Rebif iz hladnjaka i čuvati na temperaturi do 25°C, jednokratno u razdoblju od najdulje 14 dana. Rebif se potom mora vratiti u hladnjak i upotrijebiti do isteka roka valjanosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena štrcaljka, staklo tipa I, volumena 1 ml s iglom od nehrđajućeg čelika, koja sadrži 0,5 ml otopine.

Rebif 22 mikrograma dostupan je u pakiranju od 1, 3 ili 12 štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki spremna je za upotrebu. Također se može primijeniti pomoću odgovarajućeg uređaja za samostalno injiciranje.

Samo za jednokratnu primjenu. Smije se koristiti samo bistra do opalescentna otopina bez čestica i bez vidljivih znakova kvarenja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/063/001

EU/1/98/063/002

EU/1/98/063/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 04. svibnja 1998.

Datum posljednje obnove: 04. svibnja 2008.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Rebif 44 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka napunjena štrcaljka (0,5 ml) sadrži 44 mikrograma (12 milijuna IU*) interferona beta-1a**.

*Milijun internacionalnih jedinica mjerenih biološkim ispitivanjem citopatskog učinka (CPE) u usporedbi sa standardom interferona beta-1a proizvođača koji je kalibriran prema trenutnom internacionalnom standardu NIH (GB-23-902-531).

**proizvedeno tehnologijom rekombinantne DNK na stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO-K1).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: 2,5 mg benzilnog alkohola

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Bistra do opalescentna otopina, uz pH 3,5 do 4,5 i osmolarnost 250 do 450 mOsm/l.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Rebif je indiciran za liječenje

bolesnici s pojedinačnim događajem demijelinizacije s aktivnim upalnim procesom ako su isključene druge dijagnoze te ako je utvrđeno da su bolesnici pod velikim rizikom od razvoja klinički jasne multiple skleroze (vidjeti dio 5.1)

bolesnici s relapsnom multiplom sklerozom. U kliničkim ispitivanjima ovo je karakterizirano s dvije ili više akutne egzarcebacije unutar posljednje dvije godine (vidjeti dio 5.1).

Djelotvornost lijeka nije dokazana kod bolesnika sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom bez prisutnog relapsa (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju ove bolesti.

Rebif je dostupan u tri jačine: 8,8 mikrograma, 22 mikrograma i 44 mikrograma. Za bolesnike koji počinju liječenje Rebifom, Rebif 8,8 mikrograma i Rebif 22 mikrograma dostupni su u pakiranju koje odgovara bolesnikovim potrebama za prvi mjesec liječenja.

Doziranje

Kada započinju liječenje Rebifom, da bi se razvila tahifilaksija i da bi se umanjile nuspojave, preporučuje se da bolesnici počnu s dozom od 8,8 mikrograma supkutano, a potom se doza treba povećavati tijekom razdoblja od 4 tjedna do ciljane doze prema sljedećem rasporedu:

 

Preporučena

Titracija doze za

 

titracija

Rebif 44 mikrograma tri puta

 

(% ukupne doze)

tjedno

20%

8,8 mikrograma tri puta tjedno

50%

22 mikrograma tri puta tjedno

Tjedni 5+

100%

44 mikrograma tri puta tjedno

Prvi događaj demijelinizacije

Doziranje za bolesnike koji su doživjeli prvi događaj demijelinizacije je 44 mikrograma Rebifa tri puta tjedno supkutanom injekcijom.

Relapsna multipla skleroza

Preporučeno doziranje za Rebif je tri puta tjedno po 44 mikrograma, supkutanom injekcijom. Kod bolesnika koji prema procjeni nadležnog liječnika specijaliste ne podnose navedene doze, preporučuje se davanje manje doze od 22 mikrograma, također tri puta tjedno supkutanim injekcijama.

Pedijatrijska populacija

Kod djece ili adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja i farmakokinetske studije. Međutim, u pedijatrijskoj retrospektivnoj kohortnoj studiji prikupljeni su podaci o sigurnosti primjene Rebifa iz medicinskih podataka djece (n=52) i adolescenata (n=255). Rezultati ove studije sugeriraju da je sigurnosni profil lijeka kod djece (u dobi od 2 do 11 godina) i adolescenata (u dobi od 12 do

17 godina) koji su primali Rebif 22 ili 44 mikrograma supkutano tri puta tjedno sličan onom kod odraslih.

Sigurnost i djelotvornost Rebifa u djece mlađe od 2 godine još nisu ustanovljene. Rebif se ne smije primjenjivati u ovoj dobnoj skupini.

Način primjene

Rebif se primjenjuje supkutanom injekcijom. Prije davanja injekcije i tijekom sljedeća 24 sata nakon svake injekcije, preporučuje se davanje analgoantipiretika, kako bi se smanjili simptomi slični gripi koji su povezani s primjenom Rebifa.

Do danas još nije poznato koliko dugo se bolesnici moraju liječiti. Sigurnost i djelotvornost liječenja Rebifom nije dokazana za razdoblje duže od 4 godine. Preporučuje se procjena bolesnika najmanje svake druge godine od početka liječenja Rebifom tijekom četverogodišnjeg razdoblja, a odluku o dužem liječenju donosi za svakog pojedinog bolesnika nadležni liječnik.

4.3

Kontraindikacije

 

Započinjanje s liječenjem u trudnoći (vidjeti dio 4.6).

 

Preosjetljivost na prirodni ili rekombinantni interferon beta ili neku od pomoćnih tvari

 

navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s postojećom teškom depresijom i/ili suicidnim mislima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnike treba upoznati s najčešćim nuspojavama povezanim s primjenom interferona beta, uključujući simptome sindroma sličnog gripi (vidjeti dio 4.8). Ti su simptomi obično najizraženiji u početku liječenja, a tijekom nastavka liječenja smanjuje se njihova učestalost i težina.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta prijavljeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se očituje kao trombotička trombocitopenička purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući smrtne slučajeve. Događaji su prijavljeni u različito vrijeme

tijekom liječenja i mogu se pojaviti nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta. Rane kliničke značajke uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, vrućicu, simptome središnjeg živčanog sustava (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje funkcije bubrega. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjeni broj trombocita, povišenu serumsku laktat dehidrogenazu (LDH) zbog hemolize i shistocite (fragmentirani eritrociti) u krvnom razmazu. Stoga, ukoliko se uoče kliničke značajke TMA, preporučuju se dodatni testovi razine trombocita, serumske LDH, krvnih razmaza i funkcije bubrega. Ako se dijagnosticira TMA, potrebno je bez odlaganja započeti liječenje (razmotriti plazmaferezu) i preporučuje se odmah prekinuti liječenje Rebifom.

Depresija i suicidalna ideacija

Rebif treba oprezno primjenjivati kod bolesnika s prethodnim ili postojećim depresivnim poremećajem, naročito kod onih koji su u prošlosti već imali suicidalne misli (vidjeti dio 4.3). Kod bolesnika s multiplom sklerozom poznata je učestalija pojava depresije i suicidnih misli kao i njihova povezanost s primjenom interferona. Bolesnike liječene Rebifom treba uputiti da svom nadležnom liječniku odmah prijave svaki simptom depresije i/ili suicidne misli. Bolesnike sa simptomima depresije treba pomno pratiti tijekom primjene Rebifa i na odgovarajući način liječiti. Treba razmotriti i mogućnost prekida liječenja Rebifom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Poremećaji s napadajima

Rebif treba primjenjivati oprezno kod bolesnika s anamnezom napadaja, onima koji primaju antiepileptike, posebice ako epilepsija nije odgovarajuće liječena antiepilepticima (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Bolest srca

U početku liječenja interferonom beta-1a bolesnici sa srčanim bolestima poput angine, kongestivnog zatajenja srca ili aritmije, zahtijevaju pomno praćenje zbog mogućeg pogoršanja njihova kliničkog stanja. Simptomi sindroma sličnog gripi povezani s primjenom interferona beta-1a mogu biti stresni za srčane bolesnike.

Nekroza na mjestu injiciranja

Nekroza na mjestu injiciranja opisana je kod bolesnika koji primaju Rebif (vidjeti dio 4.8). Radi smanjenja rizika nastanka nekroze na mjestu injiciranja, bolesnike je potrebno uputiti:

da primjenjuju aseptičan postupak injiciranja,

da za svaku dozu mijenjaju mjesto injiciranja.

Povremeno je potrebno provjeriti postupak samostalne primjene lijeka od strane bolesnika, naročito ako se na mjestu injiciranja pojave reakcije.

Ako se kod bolesnika pojavi bilo kakvo pucanje kože, a koje može biti praćeno oticanjem ili curenjem tekućine s mjesta injiciranja, bolesnika treba uputiti da se prije nastavka davanja injekcija Rebifa posavjetuje s nadležnim liječnikom. Ako bolesnik ima multiple lezije, primjenu Rebifa treba prekinuti do zacjeljenja. Bolesnici s pojedinačnim lezijama mogu nastaviti s liječenjem, pod uvjetom da nekroza nije preopsežna.

Poremećaj funkcije jetre

U kliničkim ispitivanjima s Rebifom često je zamijećeno asimptomatsko povišenje jetrenih transaminaza (osobito alanin aminotransferaze (ALT)), a kod 1-3% bolesnika povišenje je jetrenih transaminaza više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN). U odsutnosti kliničkih simptoma, vrijednost ALT-a u serumu treba mjeriti prije početka liječenja, u 1., 3. i 6. mjesecu liječenja te nakon toga u ravnomjernim vremenskim razmacima. U slučaju porasta ALT-a više od 5 puta iznad GGN, potrebno je razmotriti smanjenje doze Rebifa. Dozu se može postupno povećavati kad se razina

enzima normalizira. Primjenu Rebifa treba započeti s oprezom kod bolesnika s povijesti teže bolesti jetre, kliničkih dokaza aktivne bolesti jetre, zlouporabe alkohola ili povišenim vrijednostima ALT-a u serumu (>2,5 puta iznad GGN). Liječenje lijekom Rebif treba prekinuti u slučaju pojave ikterusa ili drugih kliničkih simptoma poremećaja funkcije jetre.

Rebif poput svih drugih interferona beta ima potencijal za uzrokovanje teških oštećenja jetre uključujući akutno zatajenje jetre (vidjeti dio 4.8). Do teškog oštećenja jetre u većini slučajeva dolazi u prvih šest mjeseci liječenja. Mehanizam rijetkih simptomatskih poremećaja funkcije jetre nije poznat. Specifični faktori rizika nisu identificirani.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nefrotski sindrom

Tijekom liječenja interferonima beta zabilježeni su slučajevi nefrotskog sindroma s različitim podležećim nefropatijama uključujući kolabirajući oblik fokalne segmentalne glomeruloskleroze (FSGS), bolest minimalnih promjena (MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i membransku glomerulopatiju (MGN). Slučajevi su zabilježeni u različitim vremenskim točkama tijekom liječenja i mogu se pojaviti nakon nekoliko godina liječenja interferonom beta. Preporučuje se povremeno praćenje zbog pojave ranih znakova i simptoma, npr. edema, proteinurije i oštećenja bubrežne funkcije, posebno u bolesnika s povećanim rizikom od bubrežne bolesti. Nefrotski sindrom potrebno je bez odlaganja liječiti i razmotriti prekid liječenja Rebifom.

Abnormalni laboratorijski nalazi

Abnormalni laboratorijski nalazi povezani su s primjenom interferona. Ukupna incidencija ove pojave je nešto viša kod Rebif 44 mikrograma nego kod Rebif 22 mikrograma. Stoga se, uz te uobičajene laboratorijske pretrage potrebne radi praćenja bolesnika s multiplom sklerozom, preporučuje redovita kontrola jetrenih enzima i kontrola kompletne i diferencijalne krvne slike te trombocita u redovitim vremenskim razmacima (1, 3 i 6 mjeseci) nakon uvođenja liječenja Rebifom i potom periodično, ako nema kliničkih simptoma. Stoga te pretrage trebaju biti češće kad se počne primjenjivati

Rebif 44 mikrograma.

Poremećaji štitnjače

Kod bolesnika liječenih Rebifom može se razviti poremećaj funkcije štitnjače ili pogoršanje već postojećeg poremećaja štitnjače. Zbog toga se preporučuje ispitivanje funkcije štitnjače na početku liječenja, a ako vrijednosti odstupaju od normalnih, ispitivanje treba ponoviti svakih 6-12 mjeseci nakon početka liječenja. Kod normalnih početnih vrijednosti, rutinsko testiranje nije potrebno, ali ga treba provesti u slučaju kliničkih nalaza disfunkcije štitnjače (vidjeti dio 4.8).

Teško zatajenje bubrega ili jetre i teška mijelosupresija

Primjena interferona beta-1a kod bolesnika s teškim bubrežnim i jetrenim zatajenjem, kao i s teškom mijelosupresijom, zahtijeva poseban oprez i pomno praćenje.

Neutralizirajuća protutijela

Na interferon beta-1a mogu se razviti serumska neutralizirajuća protutijela. Precizna incidencija protutijela još nije pouzdano utvrđena. Klinički podaci ukazuju na razvoj perzistirajućih serumskih protutijela na interferon beta-1a kod približno 13 do 14% bolesnika nakon 24-48 mjeseci liječenja Rebifom 44 mikrograma. U prisutnosti protutijela primijećen je atenuirani farmakodinamički odgovor na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin i neopterin). Iako kliničko značenje indukcije protutijela nije potpuno razjašnjeno, razvoj neutralizirajućih protutijela povezan je sa smanjenjem djelotvornosti kliničkih i MRI varijabli. Ukoliko bolesnik slabo reagira na liječenje Rebifom i ima neutralizirajuća protutijela, nadležni liječnik treba preispitati odnos koristi i rizika nastavka liječenja Rebifom.

Upotreba različitih testova za otkrivanje serumskih protutijela i različite definicije pozitivnosti tih protutijela ograničavaju mogućnost usporedbe antigenosti različitih preparata.

Drugi oblici multiple skleroze

Dostupni su samo ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka kod izvanambulantnih bolesnika s multiplom sklerozom. Rebif još nije istražen u bolesnika s primarnom progresivnom multiplom sklerozom te ga ne treba koristiti u tih bolesnika.

Benzilni alkohol

Ovaj lijek sadrži 2,5 mg benzilnog alkohola po dozi.

Ne smije se dati nedonoščadi ili novorođenčadi. Može uzrokovati toksične reakcije i anafilaktoidne reakcije u dojenčadi i djece do 3 godine starosti.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s interferonom beta-1a kod ljudi.

Utvrđeno je da interferoni kod ljudi i životinja reduciraju aktivnost jetrenih enzima ovisnih o citokromu P450. Zbog toga se oprez zahtijeva kod primjene Rebifa u kombinaciji s lijekovima uskog terapijskog indeksa i za klirens ovisnih većinom o jetrenom sustavu citokroma P450, npr. antiepileptici i neke skupine antidepresiva.

Interakcija Rebifa s kortikosteroidima ili s adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) nije sistematično proučavana. Kliničke studije ukazuju na to da bolesnici s multiplom sklerozom za vrijeme relapsa mogu primati Rebif i kortikosteroide ili ACTH.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene u reproduktivnoj dobi moraju poduzeti odgovarajuće kontracepcijske mjere. Bolesnice koje su tijekom liječenja Rebifom zatrudnjele ili planiraju trudnoću moraju biti obaviještene o mogućim rizicima te je potrebno razmotriti prekid terapije (vidjeti dio 5.3). Kod bolesnica s visokom stopom relapsa prije početka liječenja potrebno je procijeniti omjer rizika od teškog relapsa nakon ukidanja liječenja Rebifom u slučaju trudnoće i mogućeg potencijalnog rizika od spontanog pobačaja.

Trudnoća

Podaci o primjeni Rebifa u trudnoći su ograničeni. Raspoloživi podaci ukazuju na mogućnost povećanog rizika od spontanog pobačaja. Stoga je započinjanje s liječenjem u trudnoći kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Rebif u majčino mlijeko. Kako postoji mogućnost pojave ozbiljnih nuspojava kod dojene djece, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili liječenje Rebifom.

Plodnost

Učinci Rebifa na plodnost nisu ispitani.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave povezane sa središnjim živčanim sustavom vezane uz primjenu interferona beta

(npr. omaglica) mogu utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najučestalija nuspojava povezana s liječenjem Rebifom odnosi se na sindrom sličan gripi. Simptomi slični gripi najizraženiji su na početku liječenja i postepeno se smanjuje njihova učestalost u nastavku liječenja. Tijekom prvih šest mjeseci liječenja Rebifom otprilike 70% bolesnika može očekivati pojavu tipičnog sindroma sličnog gripi specifičnih za interferon. Otprilike 30% bolesnika također će osjetiti reakcije na mjestu injiciranja u vidu blage upale ili eritema. Asimptomatski porasti vrijednosti laboratorijskih parametara jetrene funkcije i pada broja bijelih krvnih stanica također su česti.

Većina nuspojava uočenih pri primjeni interferona beta-1a obično su blage i reverzibilne i povlače se nakon smanjenja doze. U slučaju težih ili trajnijih nuspojava, prema odluci nadležnog liječnika, doza Rebifa se može privremeno smanjiti ili prekinuti.

Popis nuspojava

Prikazane nuspojave identificirane su u kliničkim ispitivanjima kao i iz izvješća nakon stavljanja lijeka u promet (zvjezdica [*] označava nuspojave identificirane tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja lijeka u promet). Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često:

Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija

Rijetko:

Trombotička mikroangiopatija uključujući trombotičku trombocitopeničku

 

purpuru/hemolitički uremički sindrom* (značajka klase lijekova koji sadrže

 

interferon beta; vidjeti dio 4.4), pancitopenija*

Endokrini poremećaji

 

Manje često:

Poremećaji rada štitnjače, najčešće u obliku hipotiroidizma ili

 

hipertiroidizma

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko:

Anafilaktičke reakcije*

Poremećaji jetre i žuči

 

Vrlo često:

Asimptomatsko povišenje transaminaza

Često:

Snažan porast transaminaza

Manje često:

Hepatitis sa ili bez ikterusa*

Rijetko:

Zatajenje jetre* (vidjeti dio 4.4), autoimuni hepatitis*

Psihijatrijski poremećaji

 

Često:

Depresija, nesanica

Rijetko:

Pokušaj samoubojstva*

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Glavobolja

Manje često:

Napadaji*

Učestalost nije poznata: Prolazni neurološki simptomi (primjerice, hipoestezija, spazam mišića,

 

parestezija, poteškoće u hodanju, ukočenost mišića i kostiju) koji mogu

 

imitirati simptome pogoršanja multiple skleroze*

Poremećaji oka

 

Manje često:

Poremećaji krvnih žila mrežnice (primjerice, retinopatija, pamučaste mrlje,

 

opstrukciju arterije ili vene mrežnice)*

Krvožilni poremećaji

 

Manje često:

Tromboembolijski događaji*

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

Dispneja*

Nepoznato:

Plućna arterijska hipertenzija* (značajka skupine lijekova koji sadrže

 

interfereon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija)

Poremećaji probavnog sustava

Često:

Proljev, povraćanje, mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Pruritus, osip, eritematozni osip, makulopapularni osip, alopecija*

Manje često:

Urtikarija*

Rijetko:

Quinckeov edem (angioedem)*, multiformni eritem*, kožne reakcije nalik

 

multiformnom edemu*, Stevens Johnsonov sindrom*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

Mijalgija, artralgija

Rijetko:

Lupus eritematozus potaknut lijekom*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Rijetko:

Nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (vidjeti dio 4.4)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

Upala na mjestu injiciranja, reakcija na mjestu injiciranja, simptomi

 

nalik gripi

Često:

Bol na mjestu injiciranja, umor, tresavica, vrućica

Manje često:

Nekroza na mjestu injekcije, masa na mjestu injiciranja, apsces na mjestu

 

injiciranja, infekcije na mjestu injiciranja*, pojačano znojenje*

Rijetko:

Celulitis na mjestu injiciranja*

Pedijatrijska populacija

Kod djece ili adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja i farmakokinetske studije. Ograničeni podaci o sigurnosti sugeriraju da je sigurnosni profil lijeka kod djece i adolescenata (u dobi od 2 do 17 godina) koji su primali Rebif 22 mikrograma ili 44 mikrograma tri puta tjedno sličan onom kod odraslih.

Učinak skupine lijeka

Upotreba interferona povezana je s anoreksijom, omaglicom, anksioznošću, aritmijom, vazodilatacijom, palpitacijom, menoragijom i metroragijom.

Za vrijeme liječenja interferonom beta moguće je povećano stvaranje autoantitijela.

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama i do nekoliko godina nakon početka liječenja inteferonom beta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U slučaju predoziranja, bolesnike treba hospitalizirati radi promatranja i primjene odgovarajućeg suportivnog liječenja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, interferoni, ATK oznaka: L03AB07

Interferoni su skupina endogenih glikoproteina koji su obogaćeni imunomodulatornim, antivirusnim i antiproliferativnim svojstvima.

Rebif (interferon beta-1a) se sastoji od istog slijeda aminokiselina kao i endogeni humani interferon beta. Proizvode ga stanice sisavaca (jajnik kineskog hrčka) pa je stoga glikoziliran kao prirodni protein.

Neovisno o putu primjene, uočene su naglašene farmakodinamičke promjene povezane s primjenom Rebifa. Nakon primjene jedne doze, intracelularna i serumska aktivnost 2-5A sintetaze te serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina i neopterina porastu unutar 24 sata i počinju opadati unutar

2 dana. Intramuskularna i supkutana primjena dovode do potpuno usporedivih odgovora. Nakon

4 uzastopne potkožne primjene iste doze svakih 48 sati, navedeni biološki odgovori ostaju povišeni, bez znakova razvoja tolerancije.

Nakon supkutane primjene doza zdravim dobrovoljcima interferon beta-1a inducira biljege biološkog odgovora (npr. aktivnost 2',5'-oligoadenilat-sintetaze (OAS), neopterin i beta-2 mikroglobulin). Vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije neopterina, beta-2 mikroglobulina i 2',5'-oligoadenilat-sintetaze nakon jedne supkutane injekcije bilo je 24 do 48 sati, 12 sati za MX1 te 24 sata za ekspresiju gena OAS1 i OAS2. Za većinu ovih biljega opažene su slične vršne vrijednosti u otprilike istim vremenskim intervalima nakon prve i šeste primjene.

Točan mehanizam djelovanja Rebifa kod multiple skleroze još se istražuje.

Pojedini klinički događaj koji ukazuje na multiplu sklerozu

Jedno dvogodišnje kontrolirano kliničko ispitivanje Rebifa provedeno je na bolesnicima s jednim kliničkim događajem koji upućuje na demijelinizaciju zbog multiple skleroze. Bolesnici koji su sudjelovali u kliničkom ispitivanju imali su barem dvije klinički inaktivne lezije na T2-ponderiranoj MRI snimci veličine najmanje 3 mm, od kojih je jedna jajolika ili periventrikularna ili infratentorijalna. Treba isključiti bilo koju drugu bolest osim multiple skleroze koja bi mogla bolje objasniti znakove i simptome koje bolesnik osjeća.

Bolesnici su bili randomizirani na dvostruko slijepi način na Rebif 44 mikrograma 3 puta tjedno, Rebif 44 mikrograma jednom tjedno ili na placebo. Ako se pojavi drugi klinički događaj demijelinizacije koji definitivno potvrđuje jasnu multiplu sklerozu, bolesnici prelaze na preporučeno doziranje lijeka Rebif od 44 mikrograma 3 puta tjedno kao u otvorenom kliničkom ispitivanju, dok istovremeno ostaju maskirani za početnu randomizaciju.

Rezultati djelotvornosti lijeka Rebif 44 mikrograma 3 puta tjedno u usporedbi s placebom iz ovog kliničkog ispitivanja su sljedeći:

Parametar

Liječenje

 

Usporedba liječenja

Statistika

 

 

 

Rebif 44 μg tri puta tjedno naspram placeba

 

Placebo

 

Rebif 44

Redukcija

 

Coxov omjer

Log-rang

 

(n=171)

 

μg tiw*

rizika

 

proporcionalnih

p-vrijednost

 

 

 

(n=171)

 

 

rizika [95% CI]

 

McDonaldova (2005) konverzija

 

 

 

 

 

 

Broj događaja

 

 

 

 

 

Kaplan-Meireova

85,8%

 

62,5%

51%

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

procjena

 

 

 

Konverzija klinički jasne multiple skleroze

 

 

 

 

Broj događaja

 

52%

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Kaplan-Meireova

37,5%

 

20,6%

procjena

 

 

 

 

 

 

 

Prosječna CUA (combined unique active) lezija po ispitaniku po snimanju tijekom dvostruko slijepog razdoblja

Srednja vrijednost

 

 

 

 

najmanjih kvadrata

 

 

 

 

(standardna pogreška)

 

 

 

 

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tiw – tri puta tjedno

 

 

 

 

Za sada nema dobro utvrđene definicije visokorizičnog bolesnika, iako je konzervativniji pristup prihvaćanje barem devet T2 hiperintenzivnih lezija na početnom snimanju i barem jedne nove T2 lezije ili jedne nove Gd-pozitivne lezije na kontrolnom snimanju barem mjesec dana nakon početnog snimanja. U svakom slučaju, liječenje treba razmotriti jedino za bolesnike koji su klasificirani visokorizičnima.

Relapsno-remitirajuća multipla skleroza

Sigurnost i djelotvornost Rebifa procjenjivana je kod bolesnika s relapsno remitirajućom multiplom sklerozom s dozama u rasponu od 11 do 44 mikrograma (3-12 milijuna IU), primijenjenim supkutano, tri puta tjedno. Uz odobreno doziranje, za Rebif 44 mikrograma dokazano je smanjenje incidencije (približno 30% nakon 2 godine) i težine kliničkih relapsa kod bolesnika s najmanje 2 egzacebracije u prethodne 2 godine i EDSS vrijednosti od 0-5,0 na početku ispitivanja. Udio bolesnika s napredovanjem onesposobljenosti utvrđenim povećanjem od barem jednog boda na ljestvici stanja širenja onesposobljenosti (Expanded Disability Status Scale, EDSS) potvrđenim 3 mjeseca kasnije smanjen je s 39% (placebo) na 27% (Rebif 44 mikrograma). Tijekom 4 godine, smanjenje srednje vrijednosti stope egzarcebacije u grupi bolesnika liječenih s Rebifom 22 mikrograma bilo je 22%, odnosno 29% u grupi bolesnika liječenih s Rebifom 44 mikrograma u usporedbi s grupom bolesnika koji su primali placebo 2 godine i nakon toga 2 godine nastavili primati Rebif 22 ili

Rebif 44 mikrograma.

Sekundarna progresivna multipla skleroza

U trogodišnjem ispitivanju provedenom kod bolesnika sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom (EDSS 3-6,5) s pokazateljima kliničke progresije u prethodne dvije godine te kod kojih nije bilo relapsa u prethodnih 8 tjedana, Rebif nije pokazao značajan učinak na napredovanje onesposobljenosti, ali je broj relapsa bio smanjen za približno 30%. Ako populaciju bolesnika

podijelimo u dvije podgrupe (one sa i one bez relapsa, u dvogodišnjem periodu prije ulaska u ispitivanje), kod bolesnika bez relapsa nema učinka na onesposobljenost, dok je u grupi bolesnika s relapsom udio s napredovanjem onesposobljenosti na kraju ispitivanja smanjen sa 70% (placebo) na 57% (u kombinaciji Rebifa 22 mikrograma i Rebifa 44 mikrograma). Prilikom tumačenja a posteriori dobivenih rezultata u podgrupama bolesnika potreban je oprez.

Primarna progresivna multipla skleroza

Rebif još nije istražen u bolesnika s primarnom progresivnom multiplom sklerozom te ga ne treba koristiti u tih bolesnika.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon intravenske primjene u zdravih dobrovoljaca, interferon beta-1a pokazuje naglo multieksponencijalno opadanje uz razine u serumu proporcionalne dozi. Supkutana i intramuskularna primjena Rebifa dovodi do jednakovrijednog izlaganja interferonu beta.

Distribucija

Nakon ponovljenih supkutanih injekcija Rebifa u dozi od 22 i 44 mikrograma, maksimalne koncentracije bile su obično opažene nakon 8 sati, no uz značajne varijacije.

Eliminacija

Nakon ponovljene supkutane primjene doza u zdravih dobrovoljaca, osnovni farmakokinetički parametri (AUCtau i Cmax) povećali su se proporcionalno povećanju doze s 22 mikrograma na 44 mikrograma. Prividni poluvijek procjenjuje se na 50 do 60 sati, što je u skladu s opaženim nakupljanjem nakon višestrukih doza.

Metabolizam

Interferon beta-1a uglavnom metaboliziraju i izlučuju jetra i bubrezi.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Kancerogenost Rebifa nije istraživana.

Ispitivanje embrionalne/fetalne toksičnosti na majmunima nije ukazalo na reproduktivne poremećaje. Temeljem praćenja drugih alfa i beta interferona ne može se isključiti povećan rizik pobačaja. Nema podataka o djelovanju interferona beta-1a na plodnost muškaraca.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol poloksamer 188 L-metionin benzilni alkohol natrijev acetat

acetatna kiselina za podešavanje pH natrijev hidroksid za podešavanje pH voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

18 mjeseci.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C do 8°C) udaljeno od rashladnih dijelova. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

U svrhu kućne primjene, bolesnik može izvaditi Rebif iz hladnjaka i čuvati na temperaturi do 25°C, jednokratno u razdoblju od najdulje 14 dana. Rebif se potom mora vratiti u hladnjak i upotrijebiti do isteka roka valjanosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena štrcaljka, staklo tipa I, volumena 1 ml s iglom od nehrđajućeg čelika, koja sadrži 0,5 ml otopine.

Rebif 44 mikrograma otopina za injekciju dostupan je u pakiranju od 1, 3 ili 12 štrcaljki. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki spremna je za upotrebu. Također se može primijeniti pomoću odgovarajućeg uređaja za samostalno injiciranje.

Samo za jednokratnu primjenu. Smije se koristiti samo bistra do opalescentna otopina bez čestica i bez vidljivih znakova kvarenja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/063/004

EU/1/98/063/005

EU/1/98/063/006

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 04. svibnja 1998.

Datum posljednje obnove: 04. svibnja 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Rebif 8,8 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Rebif 22 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka napunjena štrcaljka (0,2 ml) sadrži 8,8 mikrograma (2,4 milijuna IU*) interferona beta-1a**.

*Milijun internacionalnih jedinica mjerenih biološkim ispitivanjem citopatskog učinka (CPE) u usporedbi sa standardom interferona beta-1a proizvođača koji je kalibriran prema trenutnom internacionalnom standardu NIH (GB-23-902-531).

**proizvedeno tehnologijom rekombinantne DNK na stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO-K1).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: 1,0 mg benzilnog alkohola

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

Svaka napunjena štrcaljka (0,5 ml) sadrži 22 mikrograma (6 milijuna IU*) interferona beta-1a**.

*Milijun internacionalnih jedinica mjerenih biološkim ispitivanjem citopatskog učinka (CPE) u usporedbi sa standardom interferona beta-1a proizvođača koji je kalibriran prema trenutnom internacionalnom standardu NIH (GB-23-902-531).

**proizvedeno tehnologijom rekombinantne DNK na stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO-K1).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: 2,5 mg benzilnog alkohola

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Bistra do opalescentna otopina, uz pH 3,5 do 4,5 i osmolarnost 250 do 450 mOsm/l.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Rebif je indiciran za liječenje

bolesnici s pojedinačnim događajem demijelinizacije s aktivnim upalnim procesom ako su isključene druge dijagnoze te ako je utvrđeno da su bolesnici pod velikim rizikom od razvoja klinički jasne multiple skleroze (vidjeti dio 5.1)

bolesnici s relapsnom multiplom sklerozom. U kliničkim ispitivanjima ovo je karakterizirano s dvije ili više akutne egzarcebacije unutar posljednje dvije godine (vidjeti dio 5.1).

Djelotvornost lijeka nije dokazana kod bolesnika sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom bez prisutnog relapsa (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju ove bolesti.

Doziranje

Početno pakiranje lijeka Rebif odgovaraju bolesnikovim potrebama za prvi mjesec liječenja. Kada započinju liječenje Rebifom, da bi se razvila tahifilaksija i da bi se umanjile nuspojave, preporučuje se

da bolesnici počnu s dozom od 8,8 mikrograma supkutano, a potom se doza treba povećavati tijekom razdoblja od 4 tjedna do ciljane doze prema sljedećem rasporedu:

 

Preporučena

Titracija doze za

 

titracija

Rebif 44 mikrograma

 

(% ukupne doze)

tri puta tjedno

20%

8,8 mikrograma tri puta tjedno

50%

22 mikrograma tri puta tjedno

Tjedni 5+

100%

44 mikrograma tri puta tjedno

Pedijatrijska populacija

Kod djece ili adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja i farmakokinetske studije. Međutim, u pedijatrijskoj retrospektivnoj kohortnoj studiji prikupljeni su podaci o sigurnosti primjene Rebifa iz medicinskih podataka djece (n=52) i adolescenata (n=255). Rezultati ove studije sugeriraju da je sigurnosni profil lijeka kod djece (u dobi od 2 do 11 godina) i adolescenata (u dobi od 12 do

17 godina) koji su primali Rebif 22 ili 44 mikrograma supkutano tri puta tjedno sličan onom kod odraslih.

Sigurnost i djelotvornost Rebifa u djece mlađe od 2 godine još nisu ustanovljene. Rebif se ne smije primjenjivati u ovoj dobnoj skupini.

Način primjene

Rebif se primjenjuje supkutanom injekcijom. Prije davanja injekcije i tijekom sljedeća 24 sata nakon svake injekcije, preporučuje se davanje analgoantipiretika, kako bi se smanjili simptomi slični gripi koji su povezani s primjenom Rebifa.

Do danas još nije poznato koliko dugo se bolesnici moraju liječiti. Sigurnost i djelotvornost liječenja Rebifom nije dokazana za razdoblje duže od 4 godine. Preporučuje se procjena bolesnika najmanje svake druge godine od početka liječenja Rebifom tijekom četverogodišnjeg razdoblja, a odluku o dužem liječenju donosi za svakog pojedinog bolesnika nadležni liječnik.

4.3

Kontraindikacije

 

Započinjanje s liječenjem u trudnoći (vidjeti dio 4.6).

 

Preosjetljivost na prirodni ili rekombinantni interferon beta ili neku od pomoćnih tvari

 

navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s postojećom teškom depresijom i/ili suicidnim mislima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnike treba upoznati s najčešćim nuspojavama povezanim s primjenom interferona beta, uključujući simptome sindroma sličnog gripi (vidjeti dio 4.8). Ti su simptomi obično najizraženiji u početku liječenja, a tijekom nastavka liječenja smanjuje se njihova učestalost i težina.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta prijavljeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se očituje kao trombotička trombocitopenička purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući smrtne slučajeve. Događaji su prijavljeni u različito vrijeme tijekom liječenja i mogu se pojaviti nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta. Rane kliničke značajke uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, vrućicu, simptome središnjeg živčanog sustava (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje funkcije bubrega. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjeni broj trombocita, povišenu serumsku laktat dehidrogenazu (LDH) zbog hemolize i shistocite (fragmentirani eritrociti) u krvnom razmazu. Stoga, ukoliko se uoče kliničke značajke TMA, preporučuju se dodatni testovi razine trombocita,

serumske LDH, krvnih razmaza i funkcije bubrega. Ako se dijagnosticira TMA, potrebno je bez odlaganja započeti liječenje (razmotriti plazmaferezu) i preporučuje se odmah prekinuti liječenje Rebifom.

Depresija i suicidalna ideacija

Rebif treba oprezno primjenjivati kod bolesnika s prethodnim ili postojećim depresivnim poremećajem, naročito kod onih koji su u prošlosti već imali suicidalne misli (vidjeti dio 4.3). Kod bolesnika s multiplom sklerozom poznata je učestalija pojava depresije i suicidnih misli kao i njihova povezanost s primjenom interferona. Bolesnike liječene Rebifom treba uputiti da svom nadležnom liječniku odmah prijave svaki simptom depresije i/ili suicidne misli. Bolesnike sa simptomima depresije treba pomno pratiti tijekom primjene Rebifa i na odgovarajući način liječiti. Treba razmotriti i mogućnost prekida liječenja Rebifom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Poremećaji s napadajima

Rebif treba primjenjivati oprezno kod bolesnika s anamnezom napadaja, onima koji primaju antiepileptike, posebice ako epilepsija nije odgovarajuće liječena antiepilepticima (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Bolest srca

U početku liječenja interferonom beta-1a bolesnici sa srčanim bolestima poput angine, kongestivnog zatajenja srca ili aritmije, zahtijevaju pomno praćenje zbog mogućeg pogoršanja njihova kliničkog stanja. Simptomi sindroma sličnog gripi povezani s primjenom interferona beta-1a mogu biti stresni za srčane bolesnike.

Nekroza na mjestu injiciranja

Nekroza na mjestu injiciranja opisana je kod bolesnika koji primaju Rebif (vidjeti dio 4.8). Radi smanjenja rizika nastanka nekroze na mjestu injiciranja, bolesnike je potrebno uputiti:

da primjenjuju aseptičan postupak injiciranja,

da za svaku dozu mijenjaju mjesto injiciranja.

Povremeno je potrebno provjeriti postupak samostalne primjene lijeka od strane bolesnika, naročito ako se na mjestu injiciranja pojave reakcije.

Ako se kod bolesnika pojavi bilo kakvo pucanje kože, a koje može biti praćeno oticanjem ili curenjem tekućine s mjesta injiciranja, bolesnika treba uputiti da se prije nastavka davanja injekcija Rebifa posavjetuje s nadležnim liječnikom. Ako bolesnik ima multiple lezije, primjenu Rebifa treba prekinuti do zacjeljenja. Bolesnici s pojedinačnim lezijama mogu nastaviti s liječenjem, pod uvjetom da nekroza nije preopsežna.

Poremećaj funkcije jetre

U kliničkim ispitivanjima s Rebifom često je zamijećeno asimptomatsko povišenje jetrenih transaminaza (osobito alanin aminotransferaze (ALT)), a kod 1-3% bolesnika povišenje je jetrenih transaminaza više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN). U odsutnosti kliničkih simptoma, vrijednost ALT-a u serumu treba mjeriti prije početka liječenja, u 1., 3. i 6. mjesecu liječenja te nakon toga u ravnomjernim vremenskim razmacima. U slučaju porasta ALT-a više od 5 puta iznad GGN, potrebno je razmotriti smanjenje doze Rebifa. Dozu se može postupno povećavati kad se razina enzima normalizira. Primjenu Rebifa treba započeti s oprezom kod bolesnika s povijesti teže bolesti jetre, kliničkih dokaza aktivne bolesti jetre, zlouporabe alkohola ili povišenim vrijednostima ALT-a u serumu (>2,5 puta iznad GGN). Liječenje lijekom Rebif treba prekinuti u slučaju pojave ikterusa ili drugih kliničkih simptoma poremećaja funkcije jetre.

Rebif poput svih drugih interferona beta ima potencijal za uzrokovanje teških oštećenja jetre uključujući akutno zatajenje jetre (vidjeti dio 4.8). Do teškog oštećenja jetre u većini slučajeva dolazi u prvih šest mjeseci liječenja. Mehanizam rijetkih simptomatskih poremećaja funkcije jetre nije poznat. Specifični faktori rizika nisu identificirani.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nefrotski sindrom

Tijekom liječenja interferonima beta zabilježeni su slučajevi nefrotskog sindroma s različitim podležećim nefropatijama uključujući kolabirajući oblik fokalne segmentalne glomeruloskleroze (FSGS), bolest minimalnih promjena (MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i membransku glomerulopatiju (MGN). Slučajevi su zabilježeni u različitim vremenskim točkama tijekom liječenja i mogu se pojaviti nakon nekoliko godina liječenja interferonom beta. Preporučuje se povremeno praćenje zbog pojave ranih znakova i simptoma, npr. edema, proteinurije i oštećenja bubrežne funkcije, posebno u bolesnika s povećanim rizikom od bubrežne bolesti. Nefrotski sindrom potrebno je bez odlaganja liječiti i razmotriti prekid liječenja Rebifom.

Abnormalni laboratorijski nalazi

Abnormalni laboratorijski nalazi povezani su s primjenom interferona. Stoga se, uz te uobičajene laboratorijske pretrage potrebne radi praćenja bolesnika s multiplom sklerozom, preporučuje redovita kontrola jetrenih enzima i kontrola kompletne i diferencijalne krvne slike te trombocita u redovitim vremenskim razmacima (1, 3 i 6 mjeseci) nakon uvođenja liječenja Rebifom i potom periodično, ako nema kliničkih simptoma.

Poremećaji štitnjače

Kod bolesnika liječenih Rebifom može se razviti poremećaj funkcije štitnjače ili pogoršanje već postojećeg poremećaja štitnjače. Zbog toga se preporučuje ispitivanje funkcije štitnjače na početku liječenja, a ako vrijednosti odstupaju od normalnih, ispitivanje treba ponoviti svakih 6-12 mjeseci nakon početka liječenja. Kod normalnih početnih vrijednosti, rutinsko testiranje nije potrebno, ali ga treba provesti u slučaju kliničkih nalaza disfunkcije štitnjače (vidjeti dio 4.8).

Teško zatajenje bubrega ili jetre i teška mijelosupresija

Primjena interferona beta-1a kod bolesnika s teškim bubrežnim i jetrenim zatajenjem, kao i s teškom mijelosupresijom, zahtijeva poseban oprez i pomno praćenje.

Neutralizirajuća protutijela

Na interferon beta-1a mogu se razviti serumska neutralizirajuća protutijela. Precizna incidencija protutijela još nije pouzdano utvrđena. Klinički podaci ukazuju na razvoj perzistirajućih serumskih protutijela na interferon beta-1a kod približno 24% bolesnika nakon 24-48 mjeseci liječenja Rebifom 22 mikrograma. U prisutnosti protutijela primijećen je atenuirani farmakodinamički odgovor na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin i neopterin). Iako kliničko značenje indukcije protutijela nije potpuno razjašnjeno, razvoj neutralizirajućih protutijela povezan je sa smanjenjem djelotvornosti kliničkih i MRI varijabli. Ukoliko bolesnik slabo reagira na liječenje Rebifom i ima neutralizirajuća protutijela, nadležni liječnik treba preispitati odnos koristi i rizika nastavka liječenja Rebifom.

Upotreba različitih testova za otkrivanje serumskih protutijela i različite definicije pozitivnosti tih protutijela ograničavaju mogućnost usporedbe antigenosti različitih preparata.

Drugi oblici multiple skleroze

Dostupni su samo ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka kod izvanambulantnih bolesnika s multiplom sklerozom. Rebif još nije istražen u bolesnika s primarnom progresivnom multiplom sklerozom te ga ne treba koristiti u tih bolesnika.

Benzilni alkohol

Ovaj lijek sadrži 1,0 mg benzilnog alkohola po dozi od 0,2 ml i 2,5 mg benzilnog alkohola po dozi od 0,5 ml.

Ne smije se dati nedonoščadi ili novorođenčadi. Može uzrokovati toksične reakcije i anafilaktoidne reakcije u dojenčadi i djece do 3 godine starosti.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s interferonom beta-1a kod ljudi.

Utvrđeno je da interferoni kod ljudi i životinja reduciraju aktivnost jetrenih enzima ovisnih o citokromu P450. Zbog toga se oprez zahtijeva kod primjene Rebifa u kombinaciji s lijekovima uskog terapijskog indeksa i za klirens ovisnih većinom o jetrenom sustavu citokroma P450, npr. antiepileptici i neke skupine antidepresiva.

Interakcija Rebifa s kortikosteroidima ili s adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) nije sistematično proučavana. Kliničke studije ukazuju na to da bolesnici s multiplom sklerozom za vrijeme relapsa mogu primati Rebif i kortikosteroide ili ACTH.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene u reproduktivnoj dobi moraju poduzeti odgovarajuće kontracepcijske mjere. Bolesnice koje su tijekom liječenja Rebifom zatrudnjele ili planiraju trudnoću moraju biti obaviještene o mogućim rizicima te je potrebno razmotriti prekid terapije (vidjeti dio 5.3). Kod bolesnica s visokom stopom relapsa prije početka liječenja potrebno je procijeniti omjer rizika od teškog relapsa nakon ukidanja liječenja Rebifom u slučaju trudnoće i mogućeg potencijalnog rizika od spontanog pobačaja.

Trudnoća

Podaci o primjeni Rebifa u trudnoći su ograničeni. Raspoloživi podaci ukazuju na mogućnost povećanog rizika od spontanog pobačaja. Stoga je započinjanje s liječenjem u trudnoći kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Rebif u majčino mlijeko. Kako postoji mogućnost pojave ozbiljnih nuspojava kod dojene djece, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili liječenje Rebifom.

Plodnost

Učinci Rebifa na plodnost nisu ispitani.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave povezane sa središnjim živčanim sustavom vezane uz primjenu interferona beta

(npr. omaglica) mogu utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najučestalija nuspojava povezana s liječenjem Rebifom odnosi se na sindrom sličan gripi. Simptomi slični gripi najizraženiji su na početku liječenja i postepeno se smanjuje njihova učestalost u nastavku liječenja. Tijekom prvih šest mjeseci liječenja Rebifom otprilike 70% bolesnika može očekivati pojavu tipičnog sindroma sličnog gripi specifičnih za interferon. Otprilike 30% bolesnika također će osjetiti reakcije na mjestu injiciranja u vidu blage upale ili eritema. Asimptomatski porasti vrijednosti laboratorijskih parametara jetrene funkcije i pada broja bijelih krvnih stanica također su česti.

Većina nuspojava uočenih pri primjeni interferona beta-1a obično su blage i reverzibilne i povlače se nakon smanjenja doze. U slučaju težih ili trajnijih nuspojava, prema odluci nadležnog liječnika, doza Rebifa se može privremeno smanjiti ili prekinuti.

Popis nuspojava

Prikazane nuspojave identificirane su u kliničkim ispitivanjima kao i iz izvješća nakon stavljanja lijeka u promet (zvjezdica [*] označava nuspojave identificirane tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja lijeka u promet). Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često:

Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija

Rijetko:

Trombotička mikroangiopatija uključujući trombotičku trombocitopeničku

 

purpuru/hemolitički uremički sindrom* (značajka klase lijekova koji sadrže

 

interferon beta; vidjeti dio 4.4), pancitopenija*

Endokrini poremećaji

 

Manje često:

Poremećaji rada štitnjače, najčešće u obliku hipotiroidizma ili

 

hipertiroidizma

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko:

Anafilaktičke reakcije*

Poremećaji jetre i žuči

 

Vrlo često:

Asimptomatsko povišenje transaminaza

Često:

Snažan porast transaminaza

Manje često:

Hepatitis sa ili bez ikterusa*

Rijetko:

Zatajenje jetre* (vidjeti dio 4.4), autoimuni hepatitis*

Psihijatrijski poremećaji

 

Često:

Depresija, nesanica

Rijetko:

Pokušaj samoubojstva*

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Glavobolja

Manje često:

Napadaji*

Učestalost nije poznata: Prolazni neurološki simptomi (primjerice, hipoestezija, spazam mišića,

 

parestezija, poteškoće u hodanju, ukočenost mišića i kostiju) koji mogu

 

imitirati simptome pogoršanja multiple skleroze*

Poremećaji oka

 

Manje često:

Poremećaji krvnih žila mrežnice (primjerice, retinopatija, pamučaste mrlje,

 

opstrukciju arterije ili vene mrežnice)*

Krvožilni poremećaji

 

Manje često:

Tromboembolijski događaji*

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

Dispneja*

Nepoznato:

Plućna arterijska hipertenzija* (značajka skupine lijekova koji sadrže

 

interfereon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija)

Poremećaji probavnog sustava

Često:

Proljev, povraćanje, mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Pruritus, osip, eritematozni osip, makulopapularni osip, alopecija*

Manje često:

Urtikarija*

Rijetko:

Quinckeov edem (angioedem)*, multiformni eritem*, kožne reakcije nalik

 

multiformnom edemu*, Stevens Johnsonov sindrom*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

Mijalgija, artralgija

Rijetko:

Lupus eritematozus potaknut lijekom*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Rijetko:

Nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (vidjeti dio 4.4)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

Upala na mjestu injiciranja, reakcija na mjestu injiciranja, simptomi

 

nalik gripi

Često:

Bol na mjestu injiciranja, umor, tresavica, vrućica

Manje često:

Nekroza na mjestu injekcije, masa na mjestu injiciranja, apsces na mjestu

 

injiciranja, infekcije na mjestu injiciranja*, pojačano znojenje*

Rijetko:

Celulitis na mjestu injiciranja*

Pedijatrijska populacija

Kod djece ili adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja i farmakokinetske studije. Ograničeni podaci o sigurnosti sugeriraju da je sigurnosni profil lijeka kod djece i adolescenata (u dobi od 2 do 17 godina) koji su primali Rebif 22 mikrograma ili 44 mikrograma tri puta tjedno sličan onom kod odraslih.

Učinak skupine lijeka

Upotreba interferona povezana je s anoreksijom, omaglicom, anksioznošću, aritmijom, vazodilatacijom, palpitacijom, menoragijom i metroragijom.

Za vrijeme liječenja interferonom beta moguće je povećano stvaranje autoantitijela.

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama i do nekoliko godina nakon početka liječenja inteferonom beta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U slučaju predoziranja, bolesnike treba hospitalizirati radi promatranja i primjene odgovarajućeg suportivnog liječenja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, interferoni, ATK oznaka: L03AB07

Interferoni su skupina endogenih glikoproteina koji su obogaćeni imunomodulatornim, antivirusnim i antiproliferativnim svojstvima.

Rebif (interferon beta-1a) se sastoji od istog slijeda aminokiselina kao i endogeni humani interferon beta. Proizvode ga stanice sisavaca (jajnik kineskog hrčka) pa je stoga glikoziliran kao prirodni protein.

Neovisno o putu primjene, uočene su naglašene farmakodinamičke promjene povezane s primjenom Rebifa. Nakon primjene jedne doze, intracelularna i serumska aktivnost 2-5A sintetaze te serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina i neopterina porastu unutar 24 sata i počinju opadati unutar

2 dana. Intramuskularna i supkutana primjena dovode do potpuno usporedivih odgovora. Nakon

4 uzastopne potkožne primjene iste doze svakih 48 sati, navedeni biološki odgovori ostaju povišeni, bez znakova razvoja tolerancije.

Nakon supkutane primjene doza zdravim dobrovoljcima interferon beta-1a inducira biljege biološkog odgovora (npr. aktivnost 2',5'-oligoadenilat-sintetaze (OAS), neopterin i beta-2 mikroglobulin). Vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije neopterina, beta-2 mikroglobulina i 2',5'-oligoadenilat-sintetaze nakon jedne supkutane injekcije bilo je 24 do 48 sati, 12 sati za MX1 te 24 sata za ekspresiju gena OAS1 i OAS2. Za većinu ovih biljega opažene su slične vršne vrijednosti u otprilike istim vremenskim intervalima nakon prve i šeste primjene.

Točan mehanizam djelovanja Rebifa kod multiple skleroze još se istražuje.

Pojedini klinički događaj koji ukazuje na multiplu sklerozu

Jedno dvogodišnje kontrolirano kliničko ispitivanje Rebifa provedeno je na bolesnicima s jednim kliničkim događajem koji upućuje na demijelinizaciju zbog multiple skleroze. Bolesnici koji su sudjelovali u kliničkom ispitivanju imali su barem dvije klinički inaktivne lezije na T2-ponderiranoj MRI snimci veličine najmanje 3 mm, od kojih je jedna jajolika ili periventrikularna ili infratentorijalna. Treba isključiti bilo koju drugu bolest osim multiple skleroze koja bi mogla bolje objasniti znakove i simptome koje bolesnik osjeća.

Bolesnici su bili randomizirani na dvostruko slijepi način na Rebif 44 mikrograma 3 puta tjedno, Rebif 44 mikrograma jednom tjedno ili na placebo. Ako se pojavi drugi klinički događaj demijelinizacije koji definitivno potvrđuje jasnu multiplu sklerozu, bolesnici prelaze na preporučeno doziranje lijeka Rebif od 44 mikrograma 3 puta tjedno kao u otvorenom kliničkom ispitivanju, dok istovremeno ostaju maskirani za početnu randomizaciju.

Rezultati djelotvornosti lijeka Rebif 44 mikrograma 3 puta tjedno u usporedbi s placebom iz ovog kliničkog ispitivanja su sljedeći:

Parametar

Liječenje

 

Usporedba liječenja

Statistika

 

 

 

Rebif 44 μg tri puta tjedno naspram placeba

 

Placebo

 

Rebif 44

Redukcija

 

Coxov omjer

Log-rang

 

(n=171)

 

μg tiw*

rizika

 

proporcionalnih

p-vrijednost

 

 

 

(n=171)

 

 

rizika [95% CI]

 

McDonaldova (2005) konverzija

 

 

 

 

 

 

Broj događaja

 

 

 

 

 

Kaplan-Meireova

85,8%

 

62,5%

51%

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

procjena

 

 

 

Konverzija klinički jasne multiple skleroze

 

 

 

 

Broj događaja

 

52%

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Kaplan-Meireova

37,5%

 

20,6%

procjena

 

 

 

 

 

 

 

Prosječna CUA (combined unique active) lezija po ispitaniku po snimanju tijekom dvostruko slijepog razdoblja

Srednja vrijednost

 

 

 

 

najmanjih kvadrata

 

 

 

 

(standardna pogreška)

 

 

 

 

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tiw – tri puta tjedno

 

 

 

 

Za sada nema dobro utvrđene definicije visokorizičnog bolesnika, iako je konzervativniji pristup prihvaćanje barem devet T2 hiperintenzivnih lezija na početnom snimanju i barem jedne nove T2 lezije ili jedne nove Gd-pozitivne lezije na kontrolnom snimanju barem mjesec dana nakon početnog snimanja. U svakom slučaju, liječenje treba razmotriti jedino za bolesnike koji su klasificirani visokorizičnima.

Relapsno-remitirajuća multipla skleroza

Sigurnost i djelotvornost Rebifa procjenjivana je kod bolesnika s relapsno remitirajućom multiplom sklerozom s dozama u rasponu od 11 do 44 mikrograma (3-12 milijuna IU), primijenjenim supkutano, tri puta tjedno. Uz odobreno doziranje, za Rebif 22 mikrograma dokazano je smanjenje incidencije (približno 30% nakon 2 godine) i težine kliničkih relapsa kod bolesnika s najmanje 2 egzacebracije u prethodne 2 godine i EDSS vrijednosti od 0-5,0 na početku ispitivanja. Udio bolesnika s napredovanjem onesposobljenosti utvrđenim povećanjem od barem jednog boda na ljestvici stanja širenja onesposobljenosti (Expanded Disability Status Scale, EDSS) potvrđenim 3 mjeseca kasnije smanjen je s 39% (placebo) na 30% (Rebif 22 mikrograma). Tijekom 4 godine, smanjenje srednje vrijednosti stope egzacerbacija u grupi bolesnika liječenih s Rebifom 22 mikrograma bilo je 22%, odnosno 29% u grupi bolesnika liječenih s Rebifom 44 mikrograma u usporedbi s grupom bolesnika koji su primali placebo 2 godine i nakon toga 2 godine nastavili primati Rebif 22 ili

Rebif 44 mikrograma.

Sekundarna progresivna multipla skleroza

U trogodišnjem ispitivanju provedenom kod bolesnika sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom (EDSS 3-6,5) s pokazateljima kliničke progresije u prethodne dvije godine te kod kojih nije bilo relapsa u prethodnih 8 tjedana, Rebif nije pokazao značajan učinak na napredovanje onesposobljenosti, ali je broj relapsa bio smanjen za približno 30%. Ako populaciju bolesnika podijelimo u dvije podgrupe (one sa i one bez relapsa, u dvogodišnjem periodu prije ulaska u ispitivanje), kod bolesnika bez relapsa nema učinka na onesposobljenost, dok je u grupi bolesnika s relapsom udio s napredovanjem onesposobljenosti na kraju ispitivanja smanjen sa 70% (placebo) na 57% (u kombinaciji Rebifa 22 mikrograma i Rebifa 44 mikrograma). Prilikom tumačenja a posteriori dobivenih rezultata u podgrupama bolesnika potreban je oprez.

Primarna progresivna multipla skleroza

Rebif još nije istražen u bolesnika s primarnom progresivnom multiplom sklerozom te ga ne treba koristiti u tih bolesnika.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon intravenske primjene u zdravih dobrovoljaca, interferon beta-1a pokazuje naglo multieksponencijalno opadanje uz razine u serumu proporcionalne dozi. Supkutana i intramuskularna primjena Rebifa dovodi do jednakovrijednog izlaganja interferonu beta.

Distribucija

Nakon ponovljenih supkutanih injekcija Rebifa u dozi od 22 i 44 mikrograma, maksimalne koncentracije bile su obično opažene nakon 8 sati, no uz značajne varijacije.

Eliminacija

Nakon ponovljene supkutane primjene doza u zdravih dobrovoljaca, osnovni farmakokinetički parametri (AUCtau i Cmax) povećali su se proporcionalno povećanju doze s 22 mikrograma na 44 mikrograma. Prividni poluvijek procjenjuje se na 50 do 60 sati, što je u skladu s opaženim nakupljanjem nakon višestrukih doza.

Metabolizam

Interferon beta-1a uglavnom metaboliziraju i izlučuju jetra i bubrezi.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Kancerogenost Rebifa nije istraživana.

Ispitivanje embrionalne/fetalne toksičnosti na majmunima nije ukazalo na reproduktivne poremećaje. Temeljem praćenja drugih alfa i beta interferona ne može se isključiti povećan rizik pobačaja. Nema podataka o djelovanju interferona beta-1a na plodnost muškaraca.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol poloksamer 188 L-metionin benzilni alkohol natrijev acetat

acetatna kiselina za podešavanje pH natrijev hidroksid za podešavanje pH voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

18 mjeseci.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C do 8°C) udaljeno od rashladnih dijelova. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

U svrhu kućne primjene, bolesnik može izvaditi Rebif iz hladnjaka i čuvati na temperaturi do 25°C, jednokratno u razdoblju od najdulje 14 dana. Rebif se potom mora vratiti u hladnjak i upotrijebiti do isteka roka valjanosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Za bolesnike koji počinju liječenje Rebifom, Rebif 8,8 mikrograma i Rebif 22 mikrograma dostupni su u pakiranju za početak liječenja. Pakiranje se sastoji od 6 pojedinačnih doza s 0,2 ml otopine za injekciju lijeka Rebif 8,8 mikrograma u staklenoj štrcaljki, staklo tipa I, volumena 1 ml s iglom od nehrđajućeg čelika i 6 pojedinačnih doza s 0,5 ml otopine za injekciju Rebifa 22 mikrograma u staklenoj štrcaljki, staklo tipa I, volumena 1 ml s iglom od nehrđajućeg čelika.

Ovo pakiranje odgovara bolesnikovim potrebama za prvi mjesec terapije.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki spremna je za upotrebu. Također se može primijeniti pomoću odgovarajućeg uređaja za samostalno injiciranje.

Samo za jednokratnu primjenu. Smije se koristiti samo bistra do opalescentna otopina bez čestica i bez vidljivih znakova kvarenja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/063/007

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 04. svibnja 1998.

Datum posljednje obnove: 04. svibnja 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Rebif 22 mikrograma/0,5 ml otopina za injekciju u ulošku

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaki napunjeni uložak sadrži 66 mikrograma (18 milijuna IU*) interferona beta-1a** u 1,5 ml otopine, što odgovara 44 mikrograma/ml.

*Milijun internacionalnih jedinica mjerenih biološkim ispitivanjem citopatskog učinka (CPE) u usporedbi sa standardom interferona beta-1a proizvođača koji je kalibriran prema trenutnom internacionalnom standardu NIH (GB-23-902-531).

**proizvedeno tehnologijom rekombinantne DNK na stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO-K1).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: 7,5 mg benzilnog alkohola

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u ulošku.

Bistra do opalescentna otopina, uz pH 3,7 do 4,1 i osmolarnost 250 do 450 mOsm/l.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Rebif je indiciran za liječenje relapsnih oblika multiple skleroze. U kliničkim ispitivanjima ovo je karakterizirano s dvije ili više akutne egzarcebacije unutar posljednje dvije godine (vidjeti dio 5.1).

Djelotvornost lijeka nije dokazana kod bolesnika sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom bez prisutnog relapsa (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju ove bolesti.

Doziranje

Preporučeno doziranje za Rebif je tri puta tjedno po 44 mikrograma, supkutanom injekcijom. Kod bolesnika koji prema procjeni nadležnog liječnika specijaliste ne podnose navedene doze, preporučuje se davanje manje doze od 22 mikrograma, također tri puta tjedno supkutanim injekcijama.

Kod započinjanja liječenja Rebifom doza se mora postupno povećavati kako bi se omogućio razvoj tahifilaksije i da bi se na taj način umanjile nuspojave. Početno pakiranje lijeka Rebif odgovaraju bolesnikovim potrebama za prvi mjesec liječenja.

Pedijatrijska populacija

Kod djece ili adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja i farmakokinetske studije. Međutim, u pedijatrijskoj retrospektivnoj kohortnoj studiji prikupljeni su podaci o sigurnosti primjene Rebifa iz medicinskih podataka djece (n=52) i adolescenata (n=255). Rezultati ove studije sugeriraju da je sigurnosni profil lijeka kod djece (u dobi od 2 do 11 godina) i adolescenata (u dobi od 12 do

17 godina) koji su primali Rebif 22 ili 44 mikrograma supkutano tri puta tjedno sličan onom kod odraslih.

Sigurnost i djelotvornost Rebifa u djece mlađe od 2 godine još nisu ustanovljene. Rebif se ne smije primjenjivati u ovoj dobnoj skupini.

Način primjene

Otopina lijeka Rebif za supkutanu injekciju u ulošku namijenjena je za višedoznu primjenu i može se primijeniti bilo pomoću elektronskog uređaja za injiciranje RebiSmart ili ručnim uređajem s brizgalicom s injektorom RebiSlide nakon odgovarajuće obuke bolesnika i/ili njegovatelja. Liječnik mora s bolesnikom razgovarati o tome koji je uređaj najprikladniji. Bolesnici sa slabim vidom ne smiju koristiti RebiSlide osim ako im ne može pomoći netko s dobrim vidom.

Za primjenu lijeka treba se pridržavati uputa u Uputi o lijeku i u priručniku za primjenu (Upute za upotrebu) koje se isporučuju uz uređaje RebiSmart i RebiSlide.

Prije davanja injekcije i tijekom sljedeća 24 sata nakon svake injekcije, preporučuje se davanje analgoantipiretika, kako bi se smanjili simptomi slični gripi koji su povezani s primjenom Rebifa.

Do danas još nije poznato koliko dugo se bolesnici moraju liječiti. Sigurnost i djelotvornost liječenja Rebifom nije dokazana za razdoblje duže od 4 godine. Preporučuje se procjena bolesnika najmanje svake druge godine od početka liječenja Rebifom tijekom četverogodišnjeg razdoblja, a odluku o dužem liječenju donosi za svakog pojedinog bolesnika nadležni liječnik.

4.3

Kontraindikacije

 

Započinjanje s liječenjem u trudnoći (vidjeti dio 4.6).

 

Preosjetljivost na prirodni ili rekombinantni interferon beta ili neku od pomoćnih tvari

 

navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s postojećom teškom depresijom i/ili suicidnim mislima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnike treba upoznati s najčešćim nuspojavama povezanim s primjenom interferona beta, uključujući simptome sindroma sličnog gripi (vidjeti dio 4.8). Ti su simptomi obično najizraženiji u početku liječenja, a tijekom nastavka liječenja smanjuje se njihova učestalost i težina.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta prijavljeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se očituje kao trombotička trombocitopenička purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući smrtne slučajeve. Događaji su prijavljeni u različito vrijeme tijekom liječenja i mogu se pojaviti nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta. Rane kliničke značajke uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, vrućicu, simptome središnjeg živčanog sustava (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje funkcije bubrega. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjeni broj trombocita, povišenu serumsku laktat dehidrogenazu (LDH) zbog hemolize i shistocite (fragmentirani eritrociti) u krvnom razmazu. Stoga, ukoliko se uoče kliničke značajke TMA, preporučuju se dodatni testovi razine trombocita, serumske LDH, krvnih razmaza i funkcije bubrega. Ako se dijagnosticira TMA, potrebno je bez odlaganja započeti liječenje (razmotriti plazmaferezu) i preporučuje se odmah prekinuti liječenje Rebifom.

Depresija i suicidalna ideacija

Rebif treba oprezno primjenjivati kod bolesnika s prethodnim ili postojećim depresivnim poremećajem, naročito kod onih koji su u prošlosti već imali suicidalne misli (vidjeti dio 4.3). Kod bolesnika s multiplom sklerozom poznata je učestalija pojava depresije i suicidnih misli kao i njihova povezanost s primjenom interferona. Bolesnike liječene Rebifom treba uputiti da svom nadležnom liječniku odmah prijave svaki simptom depresije i/ili suicidne misli. Bolesnike sa simptomima

depresije treba pomno pratiti tijekom primjene Rebifa i na odgovarajući način liječiti. Treba razmotriti i mogućnost prekida liječenja Rebifom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Poremećaji s napadajima

Rebif treba primjenjivati oprezno kod bolesnika s anamnezom napadaja, onima koji primaju antiepileptike, posebice ako epilepsija nije odgovarajuće liječena antiepilepticima (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Bolest srca

U početku liječenja interferonom beta-1a bolesnici sa srčanim bolestima poput angine, kongestivnog zatajenja srca ili aritmije, zahtijevaju pomno praćenje zbog mogućeg pogoršanja njihova kliničkog stanja. Simptomi sindroma sličnog gripi povezani s primjenom interferona beta-1a mogu biti stresni za srčane bolesnike.

Nekroza na mjestu injiciranja

Nekroza na mjestu injiciranja opisana je kod bolesnika koji primaju Rebif (vidjeti dio 4.8). Radi smanjenja rizika nastanka nekroze na mjestu injiciranja, bolesnike je potrebno uputiti:

da primjenjuju aseptičan postupak injiciranja,

da za svaku dozu mijenjaju mjesto injiciranja.

Povremeno je potrebno provjeriti postupak samostalne primjene lijeka od strane bolesnika, naročito ako se na mjestu injiciranja pojave reakcije.

Ako se kod bolesnika pojavi bilo kakvo pucanje kože, a koje može biti praćeno oticanjem ili curenjem tekućine s mjesta injiciranja, bolesnika treba uputiti da se prije nastavka davanja injekcija Rebifa posavjetuje s nadležnim liječnikom. Ako bolesnik ima multiple lezije, primjenu Rebifa treba prekinuti do zacjeljenja. Bolesnici s pojedinačnim lezijama mogu nastaviti s liječenjem, pod uvjetom da nekroza nije preopsežna.

Poremećaj funkcije jetre

U kliničkim ispitivanjima s Rebifom često je zamijećeno asimptomatsko povišenje jetrenih transaminaza (osobito alanin aminotransferaze (ALT)), a kod 1-3% bolesnika povišenje je jetrenih transaminaza više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN). U odsutnosti kliničkih simptoma, vrijednost ALT-a u serumu treba mjeriti prije početka liječenja, u 1., 3. i 6. mjesecu liječenja te nakon toga u ravnomjernim vremenskim razmacima. U slučaju porasta ALT-a više od 5 puta iznad GGN, potrebno je razmotriti smanjenje doze Rebifa. Dozu se može postupno povećavati kad se razina enzima normalizira. Primjenu Rebifa treba započeti s oprezom kod bolesnika s povijesti teže bolesti jetre, kliničkih dokaza aktivne bolesti jetre, zlouporabe alkohola ili povišenim vrijednostima ALT-a u serumu (>2,5 puta iznad GGN). Liječenje lijekom Rebif treba prekinuti u slučaju pojave ikterusa ili drugih kliničkih simptoma poremećaja funkcije jetre.

Rebif poput svih drugih interferona beta ima potencijal za uzrokovanje teških oštećenja jetre uključujući akutno zatajenje jetre (vidjeti dio 4.8). Do teškog oštećenja jetre u većini slučajeva dolazi u prvih šest mjeseci liječenja. Mehanizam rijetkih simptomatskih poremećaja funkcije jetre nije poznat. Specifični faktori rizika nisu identificirani.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nefrotski sindrom

Tijekom liječenja interferonima beta zabilježeni su slučajevi nefrotskog sindroma s različitim podležećim nefropatijama uključujući kolabirajući oblik fokalne segmentalne glomeruloskleroze (FSGS), bolest minimalnih promjena (MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i

membransku glomerulopatiju (MGN). Slučajevi su zabilježeni u različitim vremenskim točkama tijekom liječenja i mogu se pojaviti nakon nekoliko godina liječenja interferonom beta. Preporučuje se povremeno praćenje zbog pojave ranih znakova i simptoma, npr. edema, proteinurije i oštećenja bubrežne funkcije, posebno u bolesnika s povećanim rizikom od bubrežne bolesti. Nefrotski sindrom potrebno je bez odlaganja liječiti i razmotriti prekid liječenja Rebifom.

Abnormalni laboratorijski nalazi

Abnormalni laboratorijski nalazi povezani su s primjenom interferona. Stoga se, uz te uobičajene laboratorijske pretrage potrebne radi praćenja bolesnika s multiplom sklerozom, preporučuje redovita kontrola jetrenih enzima i kontrola kompletne i diferencijalne krvne slike te trombocita u redovitim vremenskim razmacima (1, 3 i 6 mjeseci) nakon uvođenja liječenja Rebifom i potom periodično, ako nema kliničkih simptoma.

Poremećaji štitnjače

Kod bolesnika liječenih Rebifom može se razviti poremećaj funkcije štitnjače ili pogoršanje već postojećeg poremećaja štitnjače. Zbog toga se preporučuje ispitivanje funkcije štitnjače na početku liječenja, a ako vrijednosti odstupaju od normalnih, ispitivanje treba ponoviti svakih 6-12 mjeseci nakon početka liječenja. Kod normalnih početnih vrijednosti, rutinsko testiranje nije potrebno, ali ga treba provesti u slučaju kliničkih nalaza disfunkcije štitnjače (vidjeti dio 4.8).

Teško zatajenje bubrega ili jetre i teška mijelosupresija

Primjena interferona beta-1a kod bolesnika s teškim bubrežnim i jetrenim zatajenjem, kao i s teškom mijelosupresijom, zahtijeva poseban oprez i pomno praćenje.

Neutralizirajuća protutijela

Na interferon beta-1a mogu se razviti serumska neutralizirajuća protutijela. Precizna incidencija protutijela još nije pouzdano utvrđena. Klinički podaci ukazuju na razvoj perzistirajućih serumskih protutijela na interferon beta-1a kod približno 24% bolesnika nakon 24-48 mjeseci liječenja

Rebifom 22 mikrograma. U prisutnosti protutijela primijećen je atenuirani farmakodinamički odgovor na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin i neopterin). Iako kliničko značenje indukcije protutijela nije potpuno razjašnjeno, razvoj neutralizirajućih protutijela povezan je sa smanjenjem djelotvornosti kliničkih i MRI varijabli. Ukoliko bolesnik slabo reagira na liječenje Rebifom i ima neutralizirajuća protutijela, nadležni liječnik treba preispitati odnos koristi i rizika nastavka liječenja Rebifom.

Upotreba različitih testova za otkrivanje serumskih protutijela i različite definicije pozitivnosti tih protutijela ograničavaju mogućnost usporedbe antigenosti različitih preparata.

Drugi oblici multiple skleroze

Dostupni su samo ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka kod izvanambulantnih bolesnika s multiplom sklerozom. Rebif još nije istražen u bolesnika s primarnom progresivnom multiplom sklerozom te ga ne treba koristiti u tih bolesnika.

Benzilni alkohol

Ovaj lijek sadrži 2,5 mg benzilnog alkohola po dozi od 0,5 ml.

Ne smije se dati nedonoščadi ili novorođenčadi. Može uzrokovati toksične reakcije i anafilaktoidne reakcije u dojenčadi i djece do 3 godine starosti.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s interferonom beta-1a kod ljudi.

Utvrđeno je da interferoni kod ljudi i životinja reduciraju aktivnost jetrenih enzima ovisnih o citokromu P450. Zbog toga se oprez zahtijeva kod primjene Rebifa u kombinaciji s lijekovima uskog terapijskog indeksa i za klirens ovisnih većinom o jetrenom sustavu citokroma P450, npr. antiepileptici i neke skupine antidepresiva.

Interakcija Rebifa s kortikosteroidima ili s adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) nije sistematično proučavana. Kliničke studije ukazuju na to da bolesnici s multiplom sklerozom za vrijeme relapsa mogu primati Rebif i kortikosteroide ili ACTH.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene u reproduktivnoj dobi moraju poduzeti odgovarajuće kontracepcijske mjere. Bolesnice koje su tijekom liječenja Rebifom zatrudnjele ili planiraju trudnoću moraju biti obaviještene o mogućim rizicima te je potrebno razmotriti prekid terapije (vidjeti dio 5.3). Kod bolesnica s visokom stopom relapsa prije početka liječenja potrebno je procijeniti omjer rizika od teškog relapsa nakon ukidanja liječenja Rebifom u slučaju trudnoće i mogućeg potencijalnog rizika od spontanog pobačaja.

Trudnoća

Podaci o primjeni Rebifa u trudnoći su ograničeni. Raspoloživi podaci ukazuju na mogućnost povećanog rizika od spontanog pobačaja. Stoga je započinjanje s liječenjem u trudnoći kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Rebif u majčino mlijeko. Kako postoji mogućnost pojave ozbiljnih nuspojava kod dojene djece, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili liječenje Rebifom.

Plodnost

Učinci Rebifa na plodnost nisu ispitani.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave povezane sa središnjim živčanim sustavom vezane uz primjenu interferona beta (npr. omaglica) mogu utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najučestalija nuspojava povezana s liječenjem Rebifom odnosi se na sindrom sličan gripi. Simptomi slični gripi najizraženiji su na početku liječenja i postepeno se smanjuje njihova učestalost u nastavku liječenja. Tijekom prvih šest mjeseci liječenja Rebifom otprilike 70% bolesnika može očekivati pojavu tipičnog sindroma sličnog gripi specifičnih za interferon. Otprilike 30% bolesnika također će osjetiti reakcije na mjestu injiciranja u vidu blage upale ili eritema. Asimptomatski porasti vrijednosti laboratorijskih parametara jetrene funkcije i pada broja bijelih krvnih stanica također su česti.

Većina nuspojava uočenih pri primjeni interferona beta-1a obično su blage i reverzibilne i povlače se nakon smanjenja doze. U slučaju težih ili trajnijih nuspojava, prema odluci nadležnog liječnika, doza Rebifa se može privremeno smanjiti ili prekinuti.

Popis nuspojava

Prikazane nuspojave identificirane su u kliničkim ispitivanjima kao i iz izvješća nakon stavljanja lijeka u promet (zvjezdica [*]označava nuspojave identificirane tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja lijeka u promet). Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često:

Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija

Rijetko:

Trombotička mikroangiopatija uključujući trombotičku trombocitopeničku

 

purpuru/hemolitički uremički sindrom* (značajka klase lijekova koji sadrže

 

interferon beta; vidjeti dio 4.4), pancitopenija*

Endokrini poremećaji

 

Manje često:

Poremećaji rada štitnjače, najčešće u obliku hipotiroidizma ili

 

hipertiroidizma

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko:

Anafilaktičke reakcije*

Poremećaji jetre i žuči

 

Vrlo često:

Asimptomatsko povišenje transaminaza

Često:

Snažan porast transaminaza

Manje često:

Hepatitis sa ili bez ikterusa*

Rijetko:

Zatajenje jetre* (vidjeti dio 4.4), autoimuni hepatitis*

Psihijatrijski poremećaji

 

Često:

Depresija, nesanica

Rijetko:

Pokušaj samoubojstva*

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Glavobolja

Manje često:

Napadaji*

Učestalost nije poznata: Prolazni neurološki simptomi (primjerice, hipoestezija, spazam mišića,

 

parestezija, poteškoće u hodanju, ukočenost mišića i kostiju) koji mogu

 

imitirati simptome pogoršanja multiple skleroze*

Poremećaji oka

 

Manje često:

Poremećaji krvnih žila mrežnice (primjerice, retinopatija, pamučaste mrlje,

 

opstrukciju arterije ili vene mrežnice)*

Krvožilni poremećaji

 

Manje često:

Tromboembolijski događaji*

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

Dispneja*

Nepoznato:

Plućna arterijska hipertenzija* (značajka skupine lijekova koji sadrže

 

interfereon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija)

Poremećaji probavnog sustava

Često:

Proljev, povraćanje, mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Pruritus, osip, eritematozni osip, makulopapularni osip, alopecija*

Manje često:

Urtikarija*

Rijetko:

Quinckeov edem (angioedem)*, multiformni eritem*, kožne reakcije nalik

 

multiformnom edemu*, Stevens Johnsonov sindrom*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

Mijalgija, artralgija

Rijetko:

Lupus eritematozus potaknut lijekom*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Rijetko:

Nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (vidjeti dio 4.4)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

Upala na mjestu injiciranja, reakcija na mjestu injiciranja, simptomi

 

nalik gripi

Često:

Bol na mjestu injiciranja, umor, tresavica, vrućica

Manje često:

Nekroza na mjestu injekcije, masa na mjestu injiciranja, apsces na mjestu

 

injiciranja, infekcije na mjestu injiciranja*, pojačano znojenje*

Rijetko:

Celulitis na mjestu injiciranja*

Pedijatrijska populacija

Kod djece ili adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja i farmakokinetske studije. Ograničeni podaci o sigurnosti sugeriraju da je sigurnosni profil lijeka kod djece i adolescenata (u dobi od 2 do 17 godina) koji su primali Rebif 22 mikrograma ili 44 mikrograma tri puta tjedno sličan onom kod odraslih.

Učinak skupine lijeka

Upotreba interferona povezana je s anoreksijom, omaglicom, anksioznošću, aritmijom, vazodilatacijom, palpitacijom, menoragijom i metroragijom.

Za vrijeme liječenja interferonom beta moguće je povećano stvaranje autoantitijela.

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama i do nekoliko godina nakon početka liječenja inteferonom beta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U slučaju predoziranja, bolesnike treba hospitalizirati radi promatranja i primjene odgovarajućeg suportivnog liječenja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, interferoni, ATK oznaka: L03AB07

Interferoni su skupina endogenih glikoproteina koji su obogaćeni imunomodulatornim, antivirusnim i antiproliferativnim svojstvima.

Rebif (interferon beta-1a) se sastoji od istog slijeda aminokiselina kao i endogeni humani interferon beta. Proizvode ga stanice sisavaca (jajnik kineskog hrčka) pa je stoga glikoziliran kao prirodni protein.

Neovisno o putu primjene, uočene su naglašene farmakodinamičke promjene povezane s primjenom Rebifa. Nakon primjene jedne doze, intracelularna i serumska aktivnost 2-5A sintetaze te serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina i neopterina porastu unutar 24 sata i počinju opadati unutar

2 dana. Intramuskularna i supkutana primjena dovode do potpuno usporedivih odgovora. Nakon

4 uzastopne potkožne primjene iste doze svakih 48 sati, navedeni biološki odgovori ostaju povišeni, bez znakova razvoja tolerancije.

Nakon supkutane primjene doza zdravim dobrovoljcima interferon beta-1a inducira biljege biološkog odgovora (npr. aktivnost 2',5'-oligoadenilat-sintetaze (OAS), neopterin i beta-2 mikroglobulin). Vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije neopterina, beta-2 mikroglobulina i 2',5'-oligoadenilat-sintetaze nakon jedne supkutane injekcije bilo je 24 do 48 sati, 12 sati za MX1 te 24 sata za ekspresiju gena OAS1 i OAS2. Za većinu ovih biljega opažene su slične vršne vrijednosti u otprilike istim vremenskim intervalima nakon prve i šeste primjene.

Točan mehanizam djelovanja Rebifa kod multiple skleroze još se istražuje.

Relapsno-remitirajuća multipla skleroza

Sigurnost i djelotvornost Rebifa procjenjivana je kod bolesnika s relapsno remitirajućom multiplom sklerozom s dozama u rasponu od 11 do 44 mikrograma (3-12 milijuna IU), primijenjenim supkutano, tri puta tjedno. Uz odobreno doziranje, za Rebif 22 mikrograma dokazano je smanjenje incidencije (približno 30% nakon 2 godine) i težine kliničkih relapsa kod bolesnika s najmanje 2 egzacebracije u prethodne 2 godine i EDSS vrijednosti od 0-5,0 na početku kliničkog ispitivanja. Udio bolesnika s napredovanjem onesposobljenosti utvrđenim povećanjem od barem jednog boda na ljestvici stanja širenja onesposobljenosti (Expanded Disability Status Scale, EDSS) potvrđenim 3 mjeseca kasnije smanjen je s 39% (placebo) na 30% (Rebif 22 mikrograma). Tijekom 4 godine, smanjenje srednje vrijednosti stope egzacerbacija u grupi bolesnika liječenih s Rebifom 22 mikrograma bilo je 22%, odnosno 29% u grupi bolesnika liječenih s Rebifom 44 mikrograma u usporedbi s grupom bolesnika koji su primali placebo 2 godine i nakon toga 2 godine nastavili primati Rebif 22 ili

Rebif 44 mikrograma.

Sekundarna progresivna multipla skleroza

U trogodišnjem ispitivanju provedenom kod bolesnika sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom (EDSS 3-6,5) s pokazateljima kliničke progresije u prethodne dvije godine te kod kojih nije bilo relapsa u prethodnih 8 tjedana, Rebif nije pokazao značajan učinak na napredovanje napredovanje onesposobljenosti, ali je broj relapsa bio smanjen za približno 30%. Ako populaciju bolesnika podijelimo u dvije podgrupe (one sa i one bez relapsa, u dvogodišnjem periodu prije ulaska u ispitivanje), kod bolesnika bez relapsa nema učinka na onesposobljenost, dok je u grupi bolesnika s relapsom udio s napredovanjem onesposobljenosti na kraju ispitivanja smanjen sa 70% (placebo) na 57% (u kombinaciji Rebifa 22 mikrograma i Rebifa 44 mikrograma). Prilikom tumačenja a posteriori kasnije dobivenih rezultata u podgrupama bolesnika potreban je oprez.

Primarna progresivna multipla skleroza

Rebif još nije istražen u bolesnika s primarnom progresivnom multiplom sklerozom te ga ne treba koristiti u tih bolesnika.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon intravenske primjene u zdravih dobrovoljaca, interferon beta-1a pokazuje naglo multieksponencijalno opadanje uz razine u serumu proporcionalne dozi. Supkutana i intramuskularna primjena Rebifa dovodi do jednakovrijednog izlaganja interferonu beta.

Distribucija

Nakon ponovljenih supkutanih injekcija Rebifa u dozi od 22 i 44 mikrograma, maksimalne koncentracije bile su obično opažene nakon 8 sati, no uz značajne varijacije.

Eliminacija

Nakon ponovljene supkutane primjene doza u zdravih dobrovoljaca, osnovni farmakokinetički parametri (AUCtau i Cmax) povećali su se proporcionalno povećanju doze s 22 mikrograma na 44 mikrograma. Prividni poluvijek procjenjuje se na 50 do 60 sati, što je u skladu s opaženim nakupljanjem nakon višestrukih doza.

Metabolizam

Interferon beta-1a uglavnom metaboliziraju i izlučuju jetra i bubrezi.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Kancerogenost Rebifa nije istraživana.

Ispitivanje embrionalne/fetalne toksičnosti na majmunima nije ukazalo na reproduktivne poremećaje. Temeljem praćenja drugih alfa i beta interferona ne može se isključiti povećan rizik pobačaja. Nema podataka o djelovanju interferona beta-1a na plodnost muškaraca.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol poloksamer 188 L-metionin benzilni alkohol natrijev acetat

acetatna kiselina za podešavanje pH natrijev hidroksid za podešavanje pH voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

18 mjeseci.

Nakon prve injekcije primijeniti unutar 28 dana.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C do 8°C) udaljeno od rashladnih djelova. Ne zamrzavati. Uložak čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uređaj (RebiSmart ili RebiSlide) koji sadrži napunjeni uložak s lijekom Rebif mora se čuvati u kutiji za čuvanje uređaja u hladnjaku (2°C-8°C).

U svrhu kućne primjene, bolesnik može izvaditi Rebif iz hladnjaka i čuvati na temperaturi do 25°C, jednokratno u razdoblju od najdulje 14 dana. Rebif se potom mora vratiti u hladnjak i upotrijebiti do isteka roka valjanosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Ulošci (staklo tipa I) s čepom klipa (guma) i sigurnosnim zatvaračem (aluminij i halobutilna guma), koji sadrže 1,5 ml otopine za injekciju.

Veličina pakiranja od 4 ili 12 uložaka.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopina za injekciju u napunjenom ulošku spremna je za upotrebu s elektroničkim uređajem za injiciranje RebiSmart ili s ručnim uređajem s brizgalicom s injektorom RebiSlide. Za čuvanje uređaja s uloškom vidjeti dio 6.4. Svi uređaji za injiciranje ne moraju biti dostupni.

Za višedoznu primjenu. Treba koristiti samo bistru do opalescentnu otopinu bez čestica i bez vidljivih znakova kvarenja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/063/008

EU/1/98/063/018

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 04. svibnja 1998.

Datum posljednje obnove: 04. svibnja 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Rebif 44 mikrograma/0,5 ml otopina za injekciju u ulošku

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaki napunjeni uložak sadrži 132 mikrograma (36 milijuna IU*) interferona beta-1a** u 1,5 ml otopine, što odgovara 88 mikrograma/ml.

*Milijun internacionalnih jedinica mjerenih biološkim ispitivanjem citopatskog učinka (CPE) u usporedbi sa kućnim standardom interferona beta-1a proizvođača koji je kalibriran prema trenutnom internacionalnom standardu NIH (GB-23-902-531).

**proizvedeno tehnologijom rekombinantne DNK na stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO-K1).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: 7,5 mg benzilnog alkohola

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u ulošku.

Bistra do opalescentna otopina, uz pH 3,7 do 4,1 i osmolarnost 250 do 450 mOsm/l.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Rebif je indiciran za liječenje

bolesnika s pojedinačnim događajem demijelinizacije s aktivnim upalnim procesom, ako su isključene druge dijagnoze te ako je utvrđeno da je bolesnik pod velikim rizikom od razvoja klinički jasne multiple skleroze (vidjeti dio 5.1)

bolesnici s relapsnom multiplom sklerozom. U kliničkim ispitivanjima ovo je karakterizirano s dvije ili više akutne egzarcebacije unutar posljednje dvije godine (vidjeti dio 5.1).

Djelotvornost lijeka nije dokazana kod bolesnika sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom bez prisutnog relapsa (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju ove bolesti.

Za bolesnike koji počinju liječenje Rebifom, Rebif 8,8 mikrograma i Rebif 22 mikrograma dostupni su u pakiranju koje odgovara bolesnikovim potrebama za prvi mjesec liječenja.

Doziranje

Kada započinju liječenje Rebifom, da bi se razvila tahifilaksija i da bi se umanjile nuspojave, preporučuje se da bolesnici počnu s dozom od 8,8 mikrograma supkutano, a potom se doza treba povećavati tijekom razdoblja od 4 tjedna do ciljane doze prema sljedećem rasporedu:

 

Preporučena

Titracija doze za

 

titracija

Rebif 44 mikrograma tri

 

(% ukupne doze)

puta tjedno

20%

8,8 mikrograma tri puta tjedno

50%

22 mikrograma tri puta tjedno

Tjedni 5+

100%

44 mikrograma tri puta tjedno

Prvi događaj demijelinizacije

Doziranje za bolesnike koji su doživjeli prvi događaj demijelinizacije je 44 mikrograma Rebifa tri puta tjedno supkutanom injekcijom.

Relapsna multipla skleroza

Preporučeno doziranje za Rebif je tri puta tjedno po 44 mikrograma, potkožnom injekcijom. Kod bolesnika koji prema procjeni nadležnog liječnika specijaliste ne podnose navedene doze, preporučuje se davanje manje doze od 22 mikrograma, također tri puta tjedno potkožnom injekcijama.

Pedijatrijska populacija

Kod djece ili adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja i farmakokinetske studije. Međutim, u pedijatrijskoj retrospektivnoj kohortnoj studiji prikupljeni su podaci o sigurnosti primjene Rebifa iz medicinskih podataka djece (n=52) i adolescenata (n=255). Rezultati ove studije sugeriraju da je sigurnosni profil lijeka kod djece (u dobi od 2 do 11 godina) i adolescenata (u dobi od 12 do

17 godina) koji su primali Rebif 22 ili 44 mikrograma supkutano tri puta tjedno sličan onom kod odraslih.

Sigurnost i djelotvornost Rebifa u djece mlađe od 2 godine još nisu ustanovljene. Rebif se ne smije primjenjivati u ovoj dobnoj skupini.

Način primjene

Otopina lijeka Rebif za supkutanu injekciju u ulošku namijenjena je za višedoznu primjenu i može se primijeniti bilo pomoću elektronskog uređaja za injiciranje RebiSmart ili ručnim uređajem s brizgalicom s injektorom RebiSlide nakon odgovarajuće obuke bolesnika i/ili njegovatelja. Liječnik mora s bolesnikom razgovarati o tome koji je uređaj najprikladniji. Bolesnici sa slabim vidom ne smiju koristiti RebiSlide osim ako im ne može pomoći netko s dobrim vidom.

Za primjenu lijeka treba se pridržavati uputa u Uputi o lijeku i u priručniku za primjenu (Upute za upotrebu) koje se isporučuju uz uređaje RebiSmart i RebiSlide.

Prije davanja injekcije i tijekom sljedeća 24 sata nakon svake injekcije, preporučuje se davanje analgoantipiretika, kako bi se smanjili simptomi slični gripi koji su povezani s primjenom Rebifa.

Do danas još nije poznato koliko dugo se bolesnici moraju liječiti. Sigurnost i djelotvornost liječenja Rebifom nije dokazana za razdoblje duže od 4 godine. Preporučuje se procjena bolesnika najmanje svake druge godine od početka liječenja Rebifom tijekom četverogodišnjeg razdoblja, a odluku o dužem liječenju donosi za svakog pojedinog bolesnika nadležni liječnik.

4.3 Kontraindikacije

Započinjanje s liječenjem u trudnoći (vidjeti dio 4.6).

Preosjetljivost na prirodni ili rekombinantni interferon beta ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s postojećom teškom depresijom i/ili suicidnim mislima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnike treba upoznati s najčešćim nuspojavama povezanim s primjenom interferona beta, uključujući simptome sindroma sličnog gripi (vidjeti dio 4.8). Ti su simptomi obično najizraženiji u početku liječenja, a tijekom nastavka liječenja smanjuje se njihova učestalost i težina.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta prijavljeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se očituje kao trombotička trombocitopenička purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući smrtne slučajeve. Događaji su prijavljeni u različito vrijeme tijekom liječenja i mogu se pojaviti nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta. Rane kliničke značajke uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, vrućicu, simptome središnjeg živčanog sustava (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje funkcije bubrega. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjeni broj trombocita, povišenu serumsku laktat dehidrogenazu (LDH) zbog hemolize i shistocite (fragmentirani eritrociti) u krvnom razmazu. Stoga, ukoliko se uoče kliničke značajke TMA, preporučuju se dodatni testovi razine trombocita, serumske LDH, krvnih razmaza i funkcije bubrega. Ako se dijagnosticira TMA, potrebno je bez odlaganja započeti liječenje (razmotriti plazmaferezu) i preporučuje se odmah prekinuti liječenje Rebifom.

Depresija i suicidalna ideacija

Rebif treba oprezno primjenjivati kod bolesnika s prethodnim ili postojećim depresivnim poremećajem, naročito kod onih koji su u prošlosti već imali suicidalne misli (vidjeti dio 4.3). Kod bolesnika s multiplom sklerozom poznata je učestalija pojava depresije i suicidnih misli kao i njihova povezanost s primjenom interferona. Bolesnike liječene Rebifom treba uputiti da svom nadležnom liječniku odmah prijave svaki simptom depresije i/ili suicidne misli. Bolesnike sa simptomima depresije treba pomno pratiti tijekom primjene Rebifa i na odgovarajući način liječiti. Treba razmotriti i mogućnost prekida liječenja Rebifom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Poremećaji s napadajima

Rebif treba primjenjivati oprezno kod bolesnika s anamnezom napadaja, onima koji primaju antiepileptike, posebice ako epilepsija nije odgovarajuće liječena antiepilepticima (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Bolest srca

U početku liječenja interferonom beta-1a bolesnici sa srčanim bolestima poput angine, kongestivnog zatajenja srca ili aritmije, zahtijevaju pomno praćenje zbog mogućeg pogoršanja njihova kliničkog stanja. Simptomi sindroma sličnog gripi povezani s primjenom interferona beta-1a mogu biti stresni za srčane bolesnike.

Nekroza na mjestu injiciranja

Nekroza na mjestu injiciranja opisana je kod bolesnika koji primaju Rebif (vidjeti dio 4.8). Radi smanjenja rizika nastanka nekroze na mjestu injiciranja, bolesnike je potrebno uputiti:

da primjenjuju aseptičan postupak injiciranja,

da za svaku dozu mijenjaju mjesto injiciranja.

Povremeno je potrebno provjeriti postupak samostalne primjene lijeka od strane bolesnika, naročito ako se na mjestu injiciranja pojave reakcije.

Ako se kod bolesnika pojavi bilo kakvo pucanje kože, a koje može biti praćeno oticanjem ili curenjem tekućine s mjesta injiciranja, bolesnika treba uputiti da se prije nastavka davanja injekcija Rebifa posavjetuje s nadležnim liječnikom. Ako bolesnik ima multiple lezije, primjenu Rebifa treba prekinuti

do zacjeljenja. Bolesnici s pojedinačnim lezijama mogu nastaviti s liječenjem, pod uvjetom da nekroza nije preopsežna.

Poremećaj funkcije jetre

U kliničkim ispitivanjima s Rebifom često je zamijećeno asimptomatsko povišenje jetrenih transaminaza (osobito alanin aminotransferaze (ALT)), a kod 1-3% bolesnika povišenje je jetrenih transaminaza više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN). U odsutnosti kliničkih simptoma, vrijednost ALT-a u serumu treba mjeriti prije početka liječenja, u 1., 3. i 6. mjesecu liječenja te nakon toga u ravnomjernim vremenskim razmacima. U slučaju porasta ALT-a više od 5 puta iznad GGN, potrebno je razmotriti smanjenje doze Rebifa. Dozu se može postupno povećavati kad se razina enzima normalizira. Primjenu Rebifa treba započeti s oprezom kod bolesnika s povijesti teže bolesti jetre, kliničkih dokaza aktivne bolesti jetre, zlouporabe alkohola ili povišenim vrijednostima ALT-a u serumu (>2,5 puta iznad GGN). Liječenje lijekom Rebif treba prekinuti u slučaju pojave ikterusa ili drugih kliničkih simptoma poremećaja funkcije jetre.

Rebif poput svih drugih interferona beta ima potencijal za uzrokovanje teških oštećenja jetre uključujući akutno zatajenje jetre (vidjeti dio 4.8). Do teškog oštećenja jetre u većini slučajeva dolazi u prvih šest mjeseci liječenja. Mehanizam rijetkih simptomatskih poremećaja funkcije jetre nije poznat. Specifični faktori rizika nisu identificirani.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nefrotski sindrom

Tijekom liječenja interferonima beta zabilježeni su slučajevi nefrotskog sindroma s različitim podležećim nefropatijama uključujući kolabirajući oblik fokalne segmentalne glomeruloskleroze (FSGS), bolest minimalnih promjena (MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i membransku glomerulopatiju (MGN). Slučajevi su zabilježeni u različitim vremenskim točkama tijekom liječenja i mogu se pojaviti nakon nekoliko godina liječenja interferonom beta. Preporučuje se povremeno praćenje zbog pojave ranih znakova i simptoma, npr. edema, proteinurije i oštećenja bubrežne funkcije, posebno u bolesnika s povećanim rizikom od bubrežne bolesti. Nefrotski sindrom potrebno je bez odlaganja liječiti i razmotriti prekid liječenja Rebifom.

Abnormalni laboratorijski nalazi

Abnormalni laboratorijski nalazi povezani su s primjenom interferona. Ukupna incidencija ove pojave je nešto viša kod lijeka Rebif 44 mikrograma nego kod Rebif 22 mikrograma. Stoga se, uz te uobičajene laboratorijske pretrage potrebne radi praćenja bolesnika s multiplom sklerozom, preporučuje redovita kontrola jetrenih enzima i kontrola kompletne i diferencijalne krvne slike te trombocita u redovitim vremenskim razmacima (1, 3 i 6 mjeseci) nakon uvođenja liječenja Rebifom i potom periodično, ako nema kliničkih simptoma. Stoga te pretrage trebaju biti češće kad se počne primjenjivati Rebif 44 mikrograma.

Poremećaji štitnjače

Kod bolesnika liječenih Rebifom može se razviti poremećaj funkcije štitnjače ili pogoršanje već postojećeg poremećaja štitnjače. Zbog toga se preporučuje ispitivanje funkcije štitnjače na početku liječenja, a ako vrijednosti odstupaju od normalnih, ispitivanje treba ponoviti svakih 6-12 mjeseci nakon početka liječenja. Kod normalnih početnih vrijednosti, rutinsko testiranje nije potrebno, ali ga treba provesti u slučaju kliničkih nalaza disfunkcije štitnjače (vidjeti dio 4.8).

Teško zatajenje bubrega ili jetre i teška mijelosupresija

Primjena interferona beta-1a kod bolesnika s teškim bubrežnim i jetrenim zatajenjem, kao i s teškom mijelosupresijom, zahtijeva poseban oprez i pomno praćenje.

Neutralizirajuća protutijela

Na interferon beta-1a mogu se razviti serumska neutralizirajuća protutijela. Precizna incidencija protutijela još nije pouzdano utvrđena. Klinički podaci ukazuju na razvoj perzistirajućih serumskih protutijela na interferon beta-1a kod približno 13 do 14% bolesnika nakon 24-48 mjeseci liječenja Rebifom 44 mikrograma. U prisutnosti protutijela primijećen je atenuirani farmakodinamički odgovor na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin i neopterin). Iako kliničko značenje indukcije protutijela nije potpuno razjašnjeno, razvoj neutralizirajućih protutijela povezan je sa smanjenjem djelotvornosti kliničkih i MRI varijabli. Ukoliko bolesnik slabo reagira na liječenje Rebifom i ima neutralizirajuća protutijela, nadležni liječnik treba preispitati odnos koristi i rizika nastavka liječenja Rebifom.

Upotreba različitih testova za otkrivanje serumskih protutijela i različite definicije pozitivnosti tih protutijela ograničavaju mogućnost usporedbe antigenosti različitih preparata.

Drugi oblici multiple skleroze

Dostupni su samo ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka kod izvanambulantnih bolesnika s multiplom sklerozom. Rebif još nije istražen u bolesnika s primarnom progresivnom multiplom sklerozom te ga ne treba koristiti u tih bolesnika.

Benzilni alkohol

Ovaj lijek sadrži 2,5 mg benzilnog alkohola po dozi od 0,5 ml.

Ne smije se dati nedonoščadi ili novorođenčadi. Može uzrokovati toksične reakcije i anafilaktoidne reakcije u dojenčadi i djece do 3 godine starosti.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s interferonom beta-1a kod ljudi.

Utvrđeno je da interferoni kod ljudi i životinja reduciraju aktivnost jetrenih enzima ovisnih o citokromu P450. Zbog toga se oprez zahtijeva kod primjene Rebifa u kombinaciji s lijekovima uskog terapijskog indeksa i za klirens ovisnih većinom o jetrenom sustavu citokroma P450, npr. antiepileptici i neke skupine antidepresiva.

Interakcija Rebifa s kortikosteroidima ili s adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) nije sistematično proučavana. Kliničke studije ukazuju na to da bolesnici s multiplom sklerozom za vrijeme relapsa mogu primati Rebif i kortikosteroide ili ACTH.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene u reproduktivnoj dobi moraju poduzeti odgovarajuće kontracepcijske mjere. Bolesnice koje su tijekom liječenja Rebifom zatrudnjele ili planiraju trudnoću moraju biti obaviještene o mogućim rizicima te je potrebno razmotriti prekid terapije (vidjeti dio 5.3). Kod bolesnica s visokom stopom relapsa prije početka liječenja potrebno je procijeniti omjer rizika od teškog relapsa nakon ukidanja liječenja Rebifom u slučaju trudnoće i mogućeg potencijalnog rizika od spontanog pobačaja.

Trudnoća

Podaci o primjeni Rebifa u trudnoći su ograničeni. Raspoloživi podaci ukazuju na mogućnost povećanog rizika od spontanog pobačaja. Stoga je započinjanje s liječenjem u trudnoći kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Rebif u majčino mlijeko. Kako postoji mogućnost pojave ozbiljnih nuspojava kod dojene djece, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili liječenje Rebifom.

Plodnost

Učinci Rebifa na plodnost nisu ispitani.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave povezane sa središnjim živčanim sustavom vezane uz primjenu interferona beta (npr. omaglica) mogu utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najučestalija nuspojava povezana s liječenjem Rebifom odnosi se na sindrom sličan gripi. Simptomi slični gripi najizraženiji su na početku liječenja i postepeno se smanjuje njihova učestalost u nastavku liječenja. Tijekom prvih šest mjeseci liječenja Rebifom otprilike 70% bolesnika može očekivati pojavu tipičnog sindroma sličnog gripi specifičnih za interferon. Otprilike 30% bolesnika također će osjetiti reakcije na mjestu injiciranja u vidu blage upale ili eritema. Asimptomatski porasti vrijednosti laboratorijskih parametara jetrene funkcije i pada broja bijelih krvnih stanica također su česti.

Većina nuspojava uočenih pri primjeni interferona beta-1a obično su blage i reverzibilne i povlače se nakon smanjenja doze. U slučaju težih ili trajnijih nuspojava, prema odluci nadležnog liječnika, doza Rebifa se može privremeno smanjiti ili prekinuti.

Popis nuspojava

Prikazane nuspojave identificirane su u kliničkim ispitivanjima kao i iz izvješća nakon stavljanja lijeka u promet (zvjezdica [*]označava nuspojave identificirane tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja lijeka u promet). Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često:

Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija

Rijetko:

Trombotička mikroangiopatija uključujući trombotičku trombocitopeničku

 

purpuru/hemolitički uremički sindrom* (značajka klase lijekova koji sadrže

 

interferon beta; vidjeti dio 4.4), pancitopenija*

Endokrini poremećaji

 

Manje često:

Poremećaji rada štitnjače, najčešće u obliku hipotiroidizma ili

 

hipertiroidizma

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko:

Anafilaktičke reakcije*

Poremećaji jetre i žuči

 

Vrlo često:

Asimptomatsko povišenje transaminaza

Često:

Snažan porast transaminaza

Manje često:

Hepatitis sa ili bez ikterusa*

Rijetko:

Zatajenje jetre* (vidjeti dio 4.4), autoimuni hepatitis*

Psihijatrijski poremećaji

 

Često:

Depresija, nesanica

Rijetko:

Pokušaj samoubojstva*

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Glavobolja

Manje često:

Napadaji*

Učestalost nije poznata: Prolazni neurološki simptomi (primjerice, hipoestezija, spazam mišića,

 

parestezija, poteškoće u hodanju, ukočenost mišića i kostiju) koji mogu

 

imitirati simptome pogoršanja multiple skleroze*

Poremećaji oka

 

Manje često:

Poremećaji krvnih žila mrežnice (primjerice, retinopatija, pamučaste mrlje,

 

opstrukciju arterije ili vene mrežnice)*

Krvožilni poremećaji

 

Manje često:

Tromboembolijski događaji*

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

Dispneja*

Nepoznato:

Plućna arterijska hipertenzija* (značajka skupine lijekova koji sadrže

 

interfereon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija)

Poremećaji probavnog sustava

Često:

Proljev, povraćanje, mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Pruritus, osip, eritematozni osip, makulopapularni osip, alopecija*

Manje često:

Urtikarija*

Rijetko:

Quinckeov edem (angioedem)*, multiformni eritem*, kožne reakcije nalik

 

multiformnom edemu*, Stevens Johnsonov sindrom*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

Mijalgija, artralgija

Rijetko:

Lupus eritematozus potaknut lijekom*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Rijetko:

Nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (vidjeti dio 4.4)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

Upala na mjestu injiciranja, reakcija na mjestu injiciranja, simptomi

 

nalik gripi

Često:

Bol na mjestu injiciranja, umor, tresavica, vrućica

Manje često:

Nekroza na mjestu injekcije, masa na mjestu injiciranja, apsces na mjestu

 

injiciranja, infekcije na mjestu injiciranja*, pojačano znojenje*

Rijetko:

Celulitis na mjestu injiciranja*

Pedijatrijska populacija

Kod djece ili adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja i farmakokinetske studije. Ograničeni podaci o sigurnosti sugeriraju da je sigurnosni profil lijeka kod djece i adolescenata (u dobi od 2 do 17 godina) koji su primali Rebif 22 mikrograma ili 44 mikrograma tri puta tjedno sličan onom kod odraslih.

Učinak skupine lijeka

Upotreba interferona povezana je s anoreksijom, omaglicom, anksioznošću, aritmijom, vazodilatacijom, palpitacijom, menoragijom i metroragijom.

Za vrijeme liječenja interferonom beta moguće je povećano stvaranje autoantitijela.

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama i do nekoliko godina nakon početka liječenja inteferonom beta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U slučaju predoziranja, bolesnike treba hospitalizirati radi promatranja i primjene odgovarajućeg suportivnog liječenja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, interferoni, ATK oznaka: L03AB07

Interferoni su skupina endogenih glikoproteina koji su obogaćeni imunomodulatornim, antivirusnim i antiproliferativnim svojstvima.

Rebif (interferon beta-1a) se sastoji od istog slijeda aminokiselina kao i endogeni humani interferon beta. Proizvode ga stanice sisavaca (jajnik kineskog hrčka) pa je stoga glikoziliran kao prirodni protein.

Neovisno o putu primjene, uočene su naglašene farmakodinamičke promjene povezane s primjenom Rebifa. Nakon primjene jedne doze, intracelularna i serumska aktivnost 2-5A sintetaze te serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina i neopterina porastu unutar 24 sata i počinju opadati unutar

2 dana. Intramuskularna i supkutana primjena dovode do potpuno usporedivih odgovora. Nakon

4 uzastopne potkožne primjene iste doze svakih 48 sati, navedeni biološki odgovori ostaju povišeni, bez znakova razvoja tolerancije.

Nakon supkutane primjene doza zdravim dobrovoljcima interferon beta-1a inducira biljege biološkog odgovora (npr. aktivnost 2',5'-oligoadenilat-sintetaze (OAS), neopterin i beta-2 mikroglobulin). Vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije neopterina, beta-2 mikroglobulina i 2',5'-oligoadenilat-sintetaze nakon jedne supkutane injekcije bilo je 24 do 48 sati, 12 sati za MX1 te 24 sata za ekspresiju gena OAS1 i OAS2. Za većinu ovih biljega opažene su slične vršne vrijednosti u otprilike istim vremenskim intervalima nakon prve i šeste primjene.

Točan mehanizam djelovanja Rebifa kod multiple skleroze još se istražuje.

Pojedini klinički događaj koji ukazuje na multiplu sklerozu

Jedno dvogodišnje kontrolirano kliničko ispitivanje Rebifa provedeno je na bolesnicima s jednim kliničkim događajem koji upućuje na demijelinizaciju zbog multiple skleroze. Bolesnici koji su sudjelovali u kliničkom ispitivanju imali su barem dvije klinički inaktivne lezije na T2-ponderiranoj MRI snimci veličine najmanje 3 mm, od kojih je jedna jajolika ili periventrikularna ili infratentorijalna. Treba isključiti bilo koju drugu bolest osim multiple skleroze koja bi mogla bolje objasniti znakove i simptome koje bolesnik osjeća.

Bolesnici su bili randomizirani na dvostruko slijepi način na Rebif 44 mikrograma 3 puta tjedno, Rebif 44 mikrograma jednom tjedno ili na placebo. Ako se pojavi drugi klinički događaj demijelinizacije koji definitivno potvrđuje jasnu multiplu sklerozu, bolesnici prelaze na preporučeno doziranje lijeka Rebif od 44 mikrograma 3 puta tjedno kao u otvorenom kliničkom ispitivanju,

dok istovremeno ostaju maskirani za početnu randomizaciju.

Rezultati djelotvornosti lijeka Rebif 44 mikrograma tri puta tjedno u usporedbi s placebom iz ovog kliničkog ispitivanja su sljedeći:

Parametar

Liječenje

 

Usporedba liječenja

Statistika

 

 

 

Rebif 44 μg tri puta tjedno naspram placeba

 

Placebo

 

Rebif 44

Redukcija

 

Coxov omjer

Log-rang

 

(n=171)

 

μg tiw*

rizika

 

proporcionalnih

p-vrijednost

 

 

 

(n=171)

 

 

rizika [95% CI]

 

McDonaldova (2005) konverzija

 

 

 

 

 

 

Broj događaja

 

 

 

 

 

Kaplan-Meireova

85,8%

 

62,5%

51%

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

procjena

 

 

 

Konverzija klinički jasne multiple skleroze

 

 

 

 

Broj događaja

 

52%

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Kaplan-Meireova

37,5%

 

20,6%

procjena

 

 

 

 

 

 

 

Prosječna CUA (combined unique active) lezija po ispitaniku po snimanju tijekom dvostruko slijepog razdoblja

Srednja vrijednost

 

 

 

 

najmanjih kvadrata

 

 

 

 

(standardna pogreška)

 

 

 

 

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tiw – tri puta tjedno

 

 

 

 

Za sada nema dobro utvrđene definicije visokorizičnog bolesnika, iako je konzervativniji pristup Za sada nema dobro utvrđene definicije visokorizičnog bolesnika, iako je konzervativniji pristup prihvaćanje barem devet T2 hiperintenzivnih lezija na početnom snimanju i barem jedne nove T2 lezije ili jedne nove Gd- pozitivne lezije na kontrolnom snimanju barem mjesec dana nakon početnog snimanja. U svakom slučaju, liječenje treba razmotriti jedino za bolesnike koji su klasificirani visokorizičnima.

Relapsno-remitirajuća multipla skleroza

Sigurnost i djelotvornost Rebifa procjenjivana je kod bolesnika s relapsno remitirajućom multiplom sklerozom s dozama u rasponu od 11 do 44 mikrograma (3-12 milijuna IU), primijenjenim supkutano, tri puta tjedno. Uz odobreno doziranje, za Rebif 44 mikrograma dokazano je smanjenje incidencije (približno 30% nakon 2 godine) i težine kliničkih relapsa kod bolesnika s najmanje 2 egzacebracije u prethodne 2 godine i EDSS vrijednosti od 0-5,0 na početku kliničkog ispitivanja. Udio bolesnika s napredovanjem onesposobljenosti utvrđenim povećanjem od barem jednog boda na ljestvici stanja širenja onesposobljenosti (Expanded Disability Status Scale, EDSS) potvrđenim 3 mjeseca kasnije smanjen je s 39% (placebo) na 27% (Rebif 44 mikrograma). Tijekom 4 godine, smanjenje srednje vrijednosti stope egzacerbacija u grupi bolesnika liječenih s Rebifom 22 mikrograma bilo je 22%,

odnosno 29% u grupi bolesnika liječenih s Rebifom 44 mikrograma u usporedbi s grupom bolesnika koji su primali placebo 2 godine i nakon toga 2 godine nastavili primati Rebif 22 ili

Rebif 44 mikrograma.

Sekundarna progresivna multipla skleroza

U trogodišnjem ispitivanju provedenom kod bolesnika sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom (EDSS 3-6,5) s pokazateljima kliničke progresije u prethodne dvije godine te kod kojih nije bilo relapsa u prethodnih 8 tjedana, Rebif nije pokazao značajan učinak na napredovanje napredovanje onesposobljenosti, ali je broj relapsa bio smanjen za približno 30%. Ako populaciju bolesnika podijelimo u dvije podgrupe (one sa i one bez relapsa, u dvogodišnjem periodu prije ulaska u ispitivanje), kod bolesnika bez relapsa nema učinka na onesposobljenost, dok je u grupi bolesnika s relapsom udio s napredovanjem onesposobljenosti na kraju ispitivanja smanjen sa 70% (placebo) na 57% (u kombinaciji Rebifa 22 mikrograma i Rebifa 44 mikrograma). Prilikom tumačenja a posteriori kasnije dobivenih rezultata u podgrupama bolesnika potreban je oprez.

Primarna progresivna multipla skleroza

Rebif još nije istražen u bolesnika s primarnom progresivnom multiplom sklerozom te ga ne treba koristiti u tih bolesnika.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon intravenske primjene u zdravih dobrovoljaca, interferon beta-1a pokazuje naglo multieksponencijalno opadanje uz razine u serumu proporcionalne dozi. Supkutana i intramuskularna primjena Rebifa dovodi do jednakovrijednog izlaganja interferonu beta.

Distribucija

Nakon ponovljenih supkutanih injekcija Rebifa u dozi od 22 i 44 mikrograma, maksimalne koncentracije bile su obično opažene nakon 8 sati, no uz značajne varijacije.

Eliminacija

Nakon ponovljene supkutane primjene doza u zdravih dobrovoljaca, osnovni farmakokinetički parametri (AUCtau i Cmax) povećali su se proporcionalno povećanju doze s 22 mikrograma na 44 mikrograma. Prividni poluvijek procjenjuje se na 50 do 60 sati, što je u skladu s opaženim nakupljanjem nakon višestrukih doza.

Metabolizam

Interferon beta-1a uglavnom metaboliziraju i izlučuju jetra i bubrezi.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Kancerogenost Rebifa nije istraživana.

Ispitivanje embrionalne/fetalne toksičnosti na majmunima nije ukazalo na reproduktivne poremećaje. Temeljem praćenja drugih alfa i beta interferona ne može se isključiti povećan rizik pobačaja. Nema podataka o djelovanju interferona beta-1a na plodnost muškaraca.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol poloksamer 188 L-metionin benzilni alkohol natrijev acetat

acetatna kiselina za podešavanje pH natrijev hidroksid za podešavanje pH voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

18 mjeseci.

Nakon prve injekcije primijeniti unutar 28 dana.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C do 8°C) udaljeno od rashladnih djelova. Ne zamrzavati. Uložak čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uređaj (RebiSmart ili RebiSlide) koji sadrži napunjeni uložak s lijekom Rebif mora se čuvati u kutiji za čuvanje uređaja u hladnjaku (2°C-8°C).

U svrhu kućne primjene, bolesnik može izvaditi Rebif iz hladnjaka i čuvati na temperaturi do 25°C, jednokratno u razdoblju od najdulje 14 dana. Rebif se potom mora vratiti u hladnjak i upotrijebiti do isteka roka valjanosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Ulošci (staklo tipa I) s čepom klipa (guma) i sigurnosnim zatvaračem (aluminij i halobutilna guma), koji sadrže 1,5 ml otopine za injekciju.

Veličina pakiranja od 4 ili 12 uložaka.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopina za injekciju u napunjenom ulošku spremna je za upotrebu s elektroničkim uređajem za injiciranje RebiSmart ili s ručnim uređajem s brizgalicom s injektorom RebiSlide. Za čuvanje uređaja s uloškom vidjeti dio 6.4. Svi uređaji za injiciranje ne moraju biti dostupni.

Za višedoznu primjenu. Treba koristiti samo bistru do opalescentnu otopinu bez čestica i bez vidljivih znakova kvarenja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/063/009

EU/1/98/063/019

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 04. svibnja 1998.

Datum posljednje obnove: 04. svibnja 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Rebif 8,8 mikrograma/0,1 ml otopina za injekciju u ulošku

Rebif 22 mikrograma/0,25 ml otopina za injekciju u ulošku

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaki napunjeni uložak sadrži 132 mikrograma (36 milijuna IU*) interferona beta-1a** u 1,5 ml otopine, što odgovara 88 mikrograma/ml.

*Milijun internacionalnih jedinica mjerenih biološkim ispitivanjem citopatskog učinka (CPE) u usporedbi sa kućnim standardom interferona beta-1a proizvođača koji je kalibriran prema trenutnom internacionalnom standardu NIH (GB-23-902-531).

**proizvedeno tehnologijom rekombinantne DNK na stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO-K1).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: 7,5 mg benzilnog alkohola

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u ulošku.

Bistra do opalescentna otopina, uz pH 3,7 do 4,1 i osmolarnost 250 do 450 mOsm/l.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Rebif je indiciran za liječenje

bolesnika s pojedinačnim događajem demijelinizacije s aktivnim upalnim procesom, ako su isključene druge dijagnoze te ako je utvrđeno da je bolesnik pod velikim rizikom od razvoja klinički jasne multiple skleroze (vidjeti dio 5.1)

bolesnici s relapsnom multiplom sklerozom. U kliničkim ispitivanjima ovo je karakterizirano s dvije ili više akutne egzarcebacije unutar posljednje dvije godine (vidjeti dio 5.1).

Djelotvornost lijeka nije dokazana kod bolesnika sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom bez prisutnog relapsa (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju ove bolesti.

Doziranje

Početno pakiranje lijeka Rebif odgovaraju bolesnikovim potrebama za prvi mjesec liječenja. Kada započinju liječenje Rebifom, da bi se razvila tahifilaksija i da bi se umanjile nuspojave, preporučuje se da bolesnici počnu s dozom od 8,8 mikrograma supkutano, a potom se doza treba povećavati tijekom razdoblja od 4 tjedna do ciljane doze prema sljedećem rasporedu:

 

Preporučena

Titracija doze za

 

titracija

Rebif 44 mikrograma tri puta

 

(% ukupne doze)

tjedno

20%

8,8 mikrograma tri puta tjedno

50%

22 mikrograma tri puta tjedno

Tjedni 5+

100%

44 mikrograma tri puta tjedno

Pedijatrijska populacija

Kod djece ili adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja i farmakokinetske studije. Međutim, u pedijatrijskoj retrospektivnoj kohortnoj studiji prikupljeni su podaci o sigurnosti primjene Rebifa iz medicinskih podataka djece (n=52) i adolescenata (n=255). Rezultati ove studije sugeriraju da je sigurnosni profil lijeka kod djece (u dobi od 2 do 11 godina) i adolescenata (u dobi od 12 do

17 godina) koji su primali Rebif 22 ili 44 mikrograma supkutano tri puta tjedno sličan onom kod odraslih.

Sigurnost i djelotvornost Rebifa u djece mlađe od 2 godine još nisu ustanovljene. Rebif se ne smije primjenjivati u ovoj dobnoj skupini.

Način primjene

Otopina lijeka Rebif za supkutanu injekciju u ulošku namijenjena je za višedoznu primjenu i može se primijeniti bilo pomoću elektronskog uređaja za injiciranje RebiSmart ili ručnim uređajem s brizgalicom s injektorom RebiSlide nakon odgovarajuće obuke bolesnika i/ili njegovatelja. Liječnik mora s bolesnikom razgovarati o tome koji je uređaj najprikladniji. Bolesnici sa slabim vidom ne smiju koristiti RebiSlide osim ako im ne može pomoći netko s dobrim vidom.

Za primjenu lijeka treba se pridržavati uputa u Uputi o lijeku i u priručniku za primjenu (Upute za upotrebu) koje se isporučuju uz uređaje RebiSmart i RebiSlide.

Prije davanja injekcije i tijekom sljedeća 24 sata nakon svake injekcije, preporučuje se davanje analgoantipiretika, kako bi se smanjili simptomi slični gripi koji su povezani s primjenom Rebifa.

Do danas još nije poznato koliko dugo se bolesnici moraju liječiti. Sigurnost i djelotvornost liječenja Rebifom nije dokazana za razdoblje duže od 4 godine. Preporučuje se procjena bolesnika najmanje svake druge godine od početka liječenja Rebifom tijekom četverogodišnjeg razdoblja, a odluku o dužem liječenju donosi za svakog pojedinog bolesnika nadležni liječnik.

4.3

Kontraindikacije

 

Započinjanje s liječenjem u trudnoći (vidjeti dio 4.6).

 

Preosjetljivost na prirodni ili rekombinantni interferon beta ili neku od pomoćnih tvari

 

navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s postojećom teškom depresijom i/ili suicidnim mislima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnike treba upoznati s najčešćim nuspojavama povezanim s primjenom interferona beta, uključujući simptome sindroma sličnog gripi (vidjeti dio 4.8). Ti su simptomi obično najizraženiji u početku liječenja, a tijekom nastavka liječenja smanjuje se njihova učestalost i težina.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta prijavljeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se očituje kao trombotička trombocitopenička purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući smrtne slučajeve. Događaji su prijavljeni u različito vrijeme tijekom liječenja i mogu se pojaviti nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon početka liječenja

interferonom beta. Rane kliničke značajke uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, vrućicu, simptome središnjeg živčanog sustava (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje funkcije bubrega. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjeni broj trombocita, povišenu serumsku laktat dehidrogenazu (LDH) zbog hemolize i shistocite (fragmentirani eritrociti) u krvnom razmazu. Stoga, ukoliko se uoče kliničke značajke TMA, preporučuju se dodatni testovi razine trombocita, serumske LDH, krvnih razmaza i funkcije bubrega. Ako se dijagnosticira TMA, potrebno je bez odlaganja započeti liječenje (razmotriti plazmaferezu) i preporučuje se odmah prekinuti liječenje Rebifom.

Depresija i suicidalna ideacija

Rebif treba oprezno primjenjivati kod bolesnika s prethodnim ili postojećim depresivnim poremećajem, naročito kod onih koji su u prošlosti već imali suicidalne misli (vidjeti dio 4.3). Kod bolesnika s multiplom sklerozom poznata je učestalija pojava depresije i suicidnih misli kao i njihova povezanost s primjenom interferona. Bolesnike liječene Rebifom treba uputiti da svom nadležnom liječniku odmah prijave svaki simptom depresije i/ili suicidne misli. Bolesnike sa simptomima depresije treba pomno pratiti tijekom primjene Rebifa i na odgovarajući način liječiti. Treba razmotriti i mogućnost prekida liječenja Rebifom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Poremećaji s napadajima

Rebif treba primjenjivati oprezno kod bolesnika s anamnezom napadaja, onima koji primaju antiepileptike, posebice ako epilepsija nije odgovarajuće liječena antiepilepticima (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Bolest srca

U početku liječenja interferonom beta-1a bolesnici sa srčanim bolestima poput angine, kongestivnog zatajenja srca ili aritmije, zahtijevaju pomno praćenje zbog mogućeg pogoršanja njihova kliničkog stanja. Simptomi sindroma sličnog gripi povezani s primjenom interferona beta-1a mogu biti stresni za srčane bolesnike.

Nekroza na mjestu injiciranja

Nekroza na mjestu injiciranja opisana je kod bolesnika koji primaju Rebif (vidjeti dio 4.8). Radi smanjenja rizika nastanka nekroze na mjestu injiciranja, bolesnike je potrebno uputiti:

da primjenjuju aseptičan postupak injiciranja,

da za svaku dozu mijenjaju mjesto injiciranja.

Povremeno je potrebno provjeriti postupak samostalne primjene lijeka od strane bolesnika, naročito ako se na mjestu injiciranja pojave reakcije.

Ako se kod bolesnika pojavi bilo kakvo pucanje kože, a koje može biti praćeno oticanjem ili curenjem tekućine s mjesta injiciranja, bolesnika treba uputiti da se prije nastavka davanja injekcija Rebifa posavjetuje s nadležnim liječnikom. Ako bolesnik ima multiple lezije, primjenu Rebifa treba prekinuti do zacjeljenja. Bolesnici s pojedinačnim lezijama mogu nastaviti s liječenjem, pod uvjetom da nekroza nije preopsežna.

Poremećaj funkcije jetre

U kliničkim ispitivanjima s Rebifom često je zamijećeno asimptomatsko povišenje jetrenih transaminaza (osobito alanin aminotransferaze (ALT)), a kod 1-3% bolesnika povišenje je jetrenih transaminaza više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN). U odsutnosti kliničkih simptoma, vrijednost ALT-a u serumu treba mjeriti prije početka liječenja, u 1., 3. i 6. mjesecu liječenja te nakon toga u ravnomjernim vremenskim razmacima. U slučaju porasta ALT-a više od 5 puta iznad GGN, potrebno je razmotriti smanjenje doze Rebifa. Dozu se može postupno povećavati kad se razina enzima normalizira. Primjenu Rebifa treba započeti s oprezom kod bolesnika s povijesti teže bolesti

jetre, kliničkih dokaza aktivne bolesti jetre, zlouporabe alkohola ili povišenim vrijednostima ALT-a u serumu (>2,5 puta iznad GGN). Liječenje lijekom Rebif treba prekinuti u slučaju pojave ikterusa ili drugih kliničkih simptoma poremećaja funkcije jetre.

Rebif poput svih drugih interferona beta ima potencijal za uzrokovanje teških oštećenja jetre uključujući akutno zatajenje jetre (vidjeti dio 4.8). Do teškog oštećenja jetre u većini slučajeva dolazi u prvih šest mjeseci liječenja. Mehanizam rijetkih simptomatskih poremećaja funkcije jetre nije poznat. Specifični faktori rizika nisu identificirani.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nefrotski sindrom

Tijekom liječenja interferonima beta zabilježeni su slučajevi nefrotskog sindroma s različitim podležećim nefropatijama uključujući kolabirajući oblik fokalne segmentalne glomeruloskleroze (FSGS), bolest minimalnih promjena (MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i membransku glomerulopatiju (MGN). Slučajevi su zabilježeni u različitim vremenskim točkama tijekom liječenja i mogu se pojaviti nakon nekoliko godina liječenja interferonom beta. Preporučuje se povremeno praćenje zbog pojave ranih znakova i simptoma, npr. edema, proteinurije i oštećenja bubrežne funkcije, posebno u bolesnika s povećanim rizikom od bubrežne bolesti. Nefrotski sindrom potrebno je bez odlaganja liječiti i razmotriti prekid liječenja Rebifom.

Abnormalni laboratorijski nalazi

Abnormalni laboratorijski nalazi povezani su s primjenom interferona. Stoga se, uz te uobičajene laboratorijske pretrage potrebne radi praćenja bolesnika s multiplom sklerozom, preporučuje redovita kontrola jetrenih enzima i kontrola kompletne i diferencijalne krvne slike te trombocita u redovitim vremenskim razmacima (1, 3 i 6 mjeseci) nakon uvođenja liječenja Rebifom i potom periodično, ako nema kliničkih simptoma.

Poremećaji štitnjače

Kod bolesnika liječenih Rebifom može se razviti poremećaj funkcije štitnjače ili pogoršanje već postojećeg poremećaja štitnjače. Zbog toga se preporučuje ispitivanje funkcije štitnjače na početku liječenja, a ako vrijednosti odstupaju od normalnih, ispitivanje treba ponoviti svakih 6-12 mjeseci nakon početka liječenja. Kod normalnih početnih vrijednosti, rutinsko testiranje nije potrebno, ali ga treba provesti u slučaju kliničkih nalaza disfunkcije štitnjače (vidjeti dio 4.8).

Teško zatajenje bubrega ili jetre i teška mijelosupresija

Primjena interferona beta-1a kod bolesnika s teškim bubrežnim i jetrenim zatajenjem, kao i s teškom mijelosupresijom, zahtijeva poseban oprez i pomno praćenje.

Neutralizirajuća protutijela

Na interferon beta-1a mogu se razviti serumska neutralizirajuća protutijela. Precizna incidencija protutijela još nije pouzdano utvrđena. Klinički podaci ukazuju na razvoj perzistirajućih serumskih protutijela na interferon beta-1a kod približno 24% bolesnika nakon 24-48 mjeseci liječenja

Rebifom 22 mikrograma. U prisutnosti protutijela primijećen je atenuirani farmakodinamički odgovor na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin i neopterin). Iako kliničko značenje indukcije protutijela nije potpuno razjašnjeno, razvoj neutralizirajućih protutijela povezan je sa smanjenjem djelotvornosti kliničkih i MRI varijabli. Ukoliko bolesnik slabo reagira na liječenje Rebifom i ima neutralizirajuća protutijela, nadležni liječnik treba preispitati odnos koristi i rizika nastavka liječenja Rebifom.

Upotreba različitih testova za otkrivanje serumskih protutijela i različite definicije pozitivnosti tih protutijela ograničavaju mogućnost usporedbe antigenosti različitih preparata.

Drugi oblici multiple skleroze

Dostupni su samo ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka kod izvanambulantnih bolesnika s multiplom sklerozom. Rebif još nije istražen u bolesnika s primarnom progresivnom multiplom sklerozom te ga ne treba koristiti u tih bolesnika.

Benzilni alkohol

Ovaj lijek sadrži 0,5 mg benzilnog alkohola po dozi od 0,1 ml i 1,25 mg benzilnog alkohola po dozi od 0,25 ml.

Ne smije se dati nedonoščadi ili novorođenčadi. Može uzrokovati toksične reakcije i anafilaktoidne reakcije u dojenčadi i djece do 3 godine starosti.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s interferonom beta-1a kod ljudi.

Utvrđeno je da interferoni kod ljudi i životinja reduciraju aktivnost jetrenih enzima ovisnih o citokromu P450. Zbog toga se oprez zahtijeva kod primjene Rebifa u kombinaciji s lijekovima uskog terapijskog indeksa i za klirens ovisnih većinom o jetrenom sustavu citokroma P450, npr. antiepileptici i neke skupine antidepresiva.

Interakcija Rebifa s kortikosteroidima ili s adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) nije sistematično proučavana. Kliničke studije ukazuju na to da bolesnici s multiplom sklerozom za vrijeme relapsa mogu primati Rebif i kortikosteroide ili ACTH.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene u reproduktivnoj dobi moraju poduzeti odgovarajuće kontracepcijske mjere. Bolesnice koje su tijekom liječenja Rebifom zatrudnjele ili planiraju trudnoću moraju biti obaviještene o mogućim rizicima te je potrebno razmotriti prekid terapije (vidjeti dio 5.3). Kod bolesnica s visokom stopom relapsa prije početka liječenja potrebno je procijeniti omjer rizika od teškog relapsa nakon ukidanja liječenja Rebifom u slučaju trudnoće i mogućeg potencijalnog rizika od spontanog pobačaja.

Trudnoća

Podaci o primjeni Rebifa u trudnoći su ograničeni. Raspoloživi podaci ukazuju na mogućnost povećanog rizika od spontanog pobačaja. Stoga je započinjanje s liječenjem u trudnoći kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Rebif u majčino mlijeko. Kako postoji mogućnost pojave ozbiljnih nuspojava kod dojene djece, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili liječenje Rebifom.

Plodnost

Učinci Rebifa na plodnost nisu ispitani.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave povezane sa središnjim živčanim sustavom vezane uz primjenu interferona beta (npr. omaglica) mogu utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najučestalija nuspojava povezana s liječenjem Rebifom odnosi se na sindrom sličan gripi. Simptomi slični gripi najizraženiji su na početku liječenja i postepeno se smanjuje njihova učestalost u nastavku liječenja. Tijekom prvih šest mjeseci liječenja Rebifom otprilike 70% bolesnika može očekivati pojavu tipičnog sindroma sličnog gripi specifičnih za interferon. Otprilike 30% bolesnika također će osjetiti reakcije na mjestu injiciranja u vidu blage upale ili eritema. Asimptomatski porasti vrijednosti laboratorijskih parametara jetrene funkcije i pada broja bijelih krvnih stanica također su česti.

Većina nuspojava uočenih pri primjeni interferona beta-1a obično su blage i reverzibilne i povlače se nakon smanjenja doze. U slučaju težih ili trajnijih nuspojava, prema odluci nadležnog liječnika, doza Rebifa se može privremeno smanjiti ili prekinuti.

Popis nuspojava

Prikazane nuspojave identificirane su u kliničkim ispitivanjima kao i iz izvješća nakon stavljanja lijeka u promet (zvjezdica [*]označava nuspojave identificirane tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja lijeka u promet). Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često:

Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija

Rijetko:

Trombotička mikroangiopatija uključujući trombotičku trombocitopeničku

 

purpuru/hemolitički uremički sindrom* (značajka klase lijekova koji sadrže

 

interferon beta; vidjeti dio 4.4), pancitopenija*

Endokrini poremećaji

 

Manje često:

Poremećaji rada štitnjače, najčešće u obliku hipotiroidizma ili

 

hipertiroidizma

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko:

Anafilaktičke reakcije*

Poremećaji jetre i žuči

 

Vrlo često:

Asimptomatsko povišenje transaminaza

Često:

Snažan porast transaminaza

Manje često:

Hepatitis sa ili bez ikterusa*

Rijetko:

Zatajenje jetre* (vidjeti dio 4.4), autoimuni hepatitis*

Psihijatrijski poremećaji

 

Često:

Depresija, nesanica

Rijetko:

Pokušaj samoubojstva*

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Glavobolja

Manje često:

Napadaji*

Učestalost nije poznata: Prolazni neurološki simptomi (primjerice, hipoestezija, spazam mišića,

 

parestezija, poteškoće u hodanju, ukočenost mišića i kostiju) koji mogu

 

imitirati simptome pogoršanja multiple skleroze*

Poremećaji oka

 

Manje često:

Poremećaji krvnih žila mrežnice (primjerice, retinopatija, pamučaste mrlje,

 

opstrukciju arterije ili vene mrežnice)*

Krvožilni poremećaji

 

Manje često:

Tromboembolijski događaji*

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

Dispneja*

Nepoznato:

Plućna arterijska hipertenzija* (značajka skupine lijekova koji sadrže

 

interfereon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija)

Poremećaji probavnog sustava

Često:

Proljev, povraćanje, mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Pruritus, osip, eritematozni osip, makulopapularni osip, alopecija*

Manje često:

Urtikarija*

Rijetko:

Quinckeov edem (angioedem)*, multiformni eritem*, kožne reakcije nalik

 

multiformnom edemu*, Stevens Johnsonov sindrom*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

Mijalgija, artralgija

Rijetko:

Lupus eritematozus potaknut lijekom*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Rijetko:

Nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (vidjeti dio 4.4)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

Upala na mjestu injiciranja, reakcija na mjestu injiciranja, simptomi

 

nalik gripi

Često:

Bol na mjestu injiciranja, umor, tresavica, vrućica

Manje često:

Nekroza na mjestu injekcije, masa na mjestu injiciranja, apsces na mjestu

 

injiciranja, infekcije na mjestu injiciranja*, pojačano znojenje*

Rijetko:

Celulitis na mjestu injiciranja*

Pedijatrijska populacija

Kod djece ili adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja i farmakokinetske studije. Ograničeni podaci o sigurnosti sugeriraju da je sigurnosni profil lijeka kod djece i adolescenata (u dobi od 2 do 17 godina) koji su primali Rebif 22 mikrograma ili 44 mikrograma tri puta tjedno sličan onom kod odraslih.

Učinak skupine lijeka

Upotreba interferona povezana je s anoreksijom, omaglicom, anksioznošću, aritmijom, vazodilatacijom, palpitacijom, menoragijom i metroragijom.

Za vrijeme liječenja interferonom beta moguće je povećano stvaranje autoantitijela.

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama i do nekoliko godina nakon početka liječenja inteferonom beta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U slučaju predoziranja, bolesnike treba hospitalizirati radi promatranja i primjene odgovarajućeg suportivnog liječenja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, interferoni, ATK oznaka: L03AB07

Interferoni su skupina endogenih glikoproteina koji su obogaćeni imunomodulatornim, antivirusnim i antiproliferativnim svojstvima.

Rebif (interferon beta-1a) se sastoji od istog slijeda aminokiselina kao i endogeni humani interferon beta. Proizvode ga stanice sisavaca (jajnik kineskog hrčka) pa je stoga glikoziliran kao prirodni protein.

Neovisno o putu primjene, uočene su naglašene farmakodinamičke promjene povezane s primjenom Rebifa. Nakon primjene jedne doze, intracelularna i serumska aktivnost 2-5A sintetaze te serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina i neopterina porastu unutar 24 sata i počinju opadati unutar

2 dana. Intramuskularna i supkutana primjena dovode do potpuno usporedivih odgovora. Nakon

4 uzastopne potkožne primjene iste doze svakih 48 sati, navedeni biološki odgovori ostaju povišeni, bez znakova razvoja tolerancije.

Nakon supkutane primjene doza zdravim dobrovoljcima interferon beta-1a inducira biljege biološkog odgovora (npr. aktivnost 2',5'-oligoadenilat-sintetaze (OAS), neopterin i beta-2 mikroglobulin). Vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije neopterina, beta-2 mikroglobulina i 2',5'-oligoadenilat-sintetaze nakon jedne supkutane injekcije bilo je 24 do 48 sati, 12 sati za MX1 te 24 sata za ekspresiju gena OAS1 i OAS2. Za većinu ovih biljega opažene su slične vršne vrijednosti u otprilike istim vremenskim intervalima nakon prve i šeste primjene.

Točan mehanizam djelovanja Rebifa kod multiple skleroze još se istražuje.

Pojedini klinički događaj koji ukazuje na multiplu sklerozu

Jedno dvogodišnje kontrolirano kliničko ispitivanje Rebifa provedeno je na bolesnicima s jednim kliničkim događajem koji upućuje na demijelinizaciju zbog multiple skleroze. Bolesnici koji su sudjelovali u kliničkom ispitivanju imali su barem dvije klinički inaktivne lezije na T2-ponderiranoj MRI snimci veličine najmanje 3 mm, od kojih je jedna jajolika ili periventrikularna ili infratentorijalna. Treba isključiti bilo koju drugu bolest osim multiple skleroze koja bi mogla bolje objasniti znakove i simptome koje bolesnik osjeća.

Bolesnici su bili randomizirani na dvostruko slijepi način na Rebif 44 mikrograma 3 puta tjedno, Rebif 44 mikrograma jednom tjedno ili na placebo. Ako se pojavi drugi klinički događaj demijelinizacije koji definitivno potvrđuje jasnu multiplu sklerozu, bolesnici prelaze na preporučeno doziranje lijeka Rebif od 44 mikrograma 3 puta tjedno kao u otvorenom kliničkom ispitivanju,

dok istovremeno ostaju maskirani za početnu randomizaciju.

Rezultati djelotvornosti lijeka Rebif 44 mikrograma tri puta tjedno u usporedbi s placebom iz ovog kliničkog ispitivanja su sljedeći:

Parametar

Liječenje

 

Usporedba liječenja

Statistika

 

 

 

Rebif 44 μg tri puta tjedno naspram placeba

 

Placebo

 

Rebif 44

Redukcija

 

Coxov omjer

Log-rang

 

(n=171)

 

μg tiw*

rizika

 

proporcionalnih

p-vrijednost

 

 

 

(n=171)

 

 

rizika [95% CI]

 

McDonaldova (2005) konverzija

 

 

 

 

 

 

Broj događaja

 

 

 

 

 

Kaplan-Meireova

85,8%

 

62,5%

51%

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

procjena

 

 

 

Konverzija klinički jasne multiple skleroze

 

 

 

 

Broj događaja

 

52%

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

Kaplan-Meireova

37,5%

 

20,6%

procjena

 

 

 

 

 

 

 

Prosječna CUA (combined unique active) lezija po ispitaniku po snimanju tijekom dvostruko slijepog razdoblja

Srednja vrijednost

 

 

 

 

najmanjih kvadrata

 

 

 

 

(standardna pogreška)

 

 

 

 

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tiw – tri puta tjedno

 

 

 

 

Za sada nema dobro utvrđene definicije visokorizičnog bolesnika, iako je konzervativniji pristup Za sada nema dobro utvrđene definicije visokorizičnog bolesnika, iako je konzervativniji pristup prihvaćanje barem devet T2 hiperintenzivnih lezija na početnom snimanju i barem jedne nove T2 lezije ili jedne nove Gd- pozitivne lezije na kontrolnom snimanju barem mjesec dana nakon početnog snimanja. U svakom slučaju, liječenje treba razmotriti jedino za bolesnike koji su klasificirani visokorizičnima.

Relapsno-remitirajuća multipla skleroza

Sigurnost i djelotvornost Rebifa procjenjivana je kod bolesnika s relapsno remitirajućom multiplom sklerozom s dozama u rasponu od 11 do 44 mikrograma (3-12 milijuna IU), primijenjenim supkutano, tri puta tjedno. Uz odobreno doziranje, za Rebif 22 mikrograma dokazano je smanjenje incidencije (približno 30% nakon 2 godine) i težine kliničkih relapsa kod bolesnika s najmanje 2 egzacebracije u prethodne 2 godine i EDSS vrijednosti od 0-5,0 na početku kliničkog ispitivanja. Udio bolesnika s napredovanjem onesposobljenosti utvrđenim povećanjem od barem jednog boda na ljestvici stanja širenja onesposobljenosti (Expanded Disability Status Scale, EDSS) potvrđenim 3 mjeseca kasnije smanjen je s 39% (placebo) na 30% (Rebif 22 mikrograma). Tijekom 4 godine, smanjenje srednje vrijednosti stope egzacerbacija u grupi bolesnika liječenih s Rebifom 22 mikrograma bilo je 22%, odnosno 29% u grupi bolesnika liječenih s Rebifom 44 mikrograma u usporedbi s grupom bolesnika koji su primali placebo 2 godine i nakon toga 2 godine nastavili primati Rebif 22 ili

Rebif 44 mikrograma.

Sekundarna progresivna multipla skleroza

U trogodišnjem ispitivanju provedenom kod bolesnika sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom (EDSS 3-6,5) s pokazateljima kliničke progresije u prethodne dvije godine te kod kojih nije bilo relapsa u prethodnih 8 tjedana, Rebif nije pokazao značajan učinak na napredovanje napredovanje onesposobljenosti, ali je broj relapsa bio smanjen za približno 30%. Ako populaciju bolesnika podijelimo u dvije podgrupe (one sa i one bez relapsa, u dvogodišnjem periodu prije ulaska u ispitivanje), kod bolesnika bez relapsa nema učinka na onesposobljenost, dok je u grupi bolesnika s relapsom udio s napredovanjem onesposobljenosti na kraju ispitivanja smanjen sa 70% (placebo) na 57% (u kombinaciji Rebifa 22 mikrograma i Rebifa 44 mikrograma). Prilikom tumačenja a posteriori kasnije dobivenih rezultata u podgrupama bolesnika potreban je oprez.

Primarna progresivna multipla skleroza

Rebif još nije istražen u bolesnika s primarnom progresivnom multiplom sklerozom te ga ne treba koristiti u tih bolesnika.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon intravenske primjene u zdravih dobrovoljaca, interferon beta-1a pokazuje naglo multieksponencijalno opadanje uz razine u serumu proporcionalne dozi. Supkutana i intramuskularna primjena Rebifa dovodi do jednakovrijednog izlaganja interferonu beta.

Distribucija

Nakon ponovljenih supkutanih injekcija Rebifa u dozi od 22 i 44 mikrograma, maksimalne koncentracije bile su obično opažene nakon 8 sati, no uz značajne varijacije.

Eliminacija

Nakon ponovljene supkutane primjene doza u zdravih dobrovoljaca, osnovni farmakokinetički parametri (AUCtau i Cmax) povećali su se proporcionalno povećanju doze s 22 mikrograma na 44 mikrograma. Prividni poluvijek procjenjuje se na 50 do 60 sati, što je u skladu s opaženim nakupljanjem nakon višestrukih doza.

Metabolizam

Interferon beta-1a uglavnom metaboliziraju i izlučuju jetra i bubrezi.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Kancerogenost Rebifa nije istraživana.

Ispitivanje embrionalne/fetalne toksičnosti na majmunima nije ukazalo na reproduktivne poremećaje. Temeljem praćenja drugih alfa i beta interferona ne može se isključiti povećan rizik pobačaja. Nema podataka o djelovanju interferona beta-1a na plodnost muškaraca.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol poloksamer 188 L-metionin benzilni alkohol natrijev acetat

acetatna kiselina za podešavanje pH natrijev hidroksid za podešavanje pH voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

18 mjeseci.

Nakon prve injekcije primijeniti unutar 28 dana.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C do 8°C) udaljeno od rashladnih djelova. Ne zamrzavati. Uložak čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uređaj (RebiSmart ili RebiSlide) koji sadrži napunjeni uložak s lijekom Rebif mora se čuvati u kutiji za čuvanje uređaja u hladnjaku (2°C-8°C).

U svrhu kućne primjene, bolesnik može izvaditi Rebif iz hladnjaka i čuvati na temperaturi do 25°C, jednokratno u razdoblju od najdulje 14 dana. Rebif se potom mora vratiti u hladnjak i upotrijebiti do isteka roka valjanosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Ulošci (staklo tipa I) s čepom klipa (guma) i sigurnosnim zatvaračem (aluminij i halobutilna guma), koji sadrže 1,5 ml otopine za injekciju.

Veličina pakiranja: 2 uloška.

Ovo pakiranje odgovara bolesnikovim potrebama za prvi mjesec terapije.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopina za injekciju u napunjenom ulošku spremna je za upotrebu s elektroničkim uređajem za injiciranje RebiSmart ili s ručnim uređajem s brizgalicom s injektorom RebiSlide. Za čuvanje uređaja s uloškom vidjeti dio 6.4. Svi uređaji za injiciranje ne moraju biti dostupni.

Za višedoznu primjenu. Treba koristiti samo bistru do opalescentnu otopinu bez čestica i bez vidljivih znakova kvarenja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/063/010

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 04. svibnja 1998.

Datum posljednje obnove: 04. svibnja 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Rebif 22 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka napunjena brizgalica sadrži 22 mikrograma (6 milijuna IU*) interferona beta-1a** u 0,5 ml otopine.

*Milijun internacionalnih jedinica mjerenih biološkim ispitivanjem citopatskog učinka (CPE) u usporedbi sa standardom interferona beta-1a proizvođaač koji je kalibriran prema trenutnom internacionalnom standardu NIH (GB-23-902-531).

**proizvedeno tehnologijom rekombinantne DNK na stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO-K1).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: 2,5 mg benzilnog alkohola

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

Bistra do opalescentna otopina, uz pH 3,5 do 4,5 i osmolarnost 250 do 450 mOsm/l.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Rebif je indiciran za liječenje relapsnih oblika multiple skleroze. U kliničkim ispitivanjima ovo je karakterizirano s dvije ili više akutne egzacerbacije unutar posljednje dvije godine (vidjeti dio 5.1).

Djelotvornost lijeka nije dokazana kod bolesnika sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom bez prisutnog relapsa (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju ove bolesti.

Rebif je dostupan u tri jačine: 8,8 mikrograma, 22 mikrograma i 44 mikrograma. Za bolesnike koji počinju liječenje Rebifom, Rebif 8,8 mikrograma i Rebif 22 mikrograma dostupni su u pakiranju koje odgovara bolesnikovim potrebama za prvi mjesec liječenja.

Doziranje

Preporučeno doziranje za Rebif je tri puta tjedno po 44 mikrograma, supkutanom injekcijom. Kod bolesnika koji prema procjeni nadležnog liječnika specijaliste ne podnose navedene doze, preporučuje se davanje manje doze od 22 mikrograma, također tri puta tjedno supkutanim injekcijama.

Kod započinjanja liječenja Rebifom doza se mora postupno povećavati kako bi se omogućio razvoj tahifilaksije i da bi se na taj način umanjile nuspojave. Početno pakiranje lijeka Rebif odgovaraju bolesnikovim potrebama za prvi mjesec liječenja.

Pedijatrijska populacija

Kod djece ili adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja i farmakokinetske studije. Međutim, u pedijatrijskoj retrospektivnoj kohortnoj studiji prikupljeni su podaci o sigurnosti primjene Rebifa iz medicinskih podataka djece (n=52) i adolescenata (n=255). Rezultati ove studije sugeriraju

da je sigurnosni profil lijeka kod djece (u dobi od 2 do 11 godina) i adolescenata (u dobi od 12 do 17 godina) koji su primali Rebif 22 ili 44 mikrograma supkutano tri puta tjedno sličan onom kod odraslih

Sigurnost i djelotvornost Rebifa u djece mlađe od 2 godine još nisu ustanovljene. Rebif se ne smije primjenjivati u ovoj dobnoj skupini.

Način primjene

RebiDose je napunjena brizgalica spremna za primjenu za supkutanu injekciju. Namijenjena je za jednokratnu primjenu i treba je koristiti samo nakon odgovarajuće obuke bolesnika i/ili njegovatelja.

Za primjenu lijeka Rebif s uređajem RebiDose treba se pridržavati uputa dobivenih u uputi o lijeku.

Prije davanja injekcije i tijekom sljedeća 24 sata nakon svake injekcije, preporučuje se davanje analgoantipiretika, kako bi se smanjili simptomi slični gripi koji su povezani s primjenom Rebifa.

Do danas još nije poznato koliko dugo se bolesnici moraju liječiti. Sigurnost i djelotvornost liječenja Rebifom nije dokazana za razdoblje duže od 4 godine. Preporučuje se procjena bolesnika najmanje svake druge godine od početka liječenja Rebifom tijekom četverogodišnjeg razdoblja, a odluku o dužem liječenju donosi za svakog pojedinog bolesnika nadležni liječnik.

4.3

Kontraindikacije

 

Započinjanje s liječenjem u trudnoći (vidjeti dio 4.6).

 

Preosjetljivost na prirodni ili rekombinantni interferon beta ili neku od pomoćnih tvari

 

navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s postojećom teškom depresijom i/ili suicidnim mislima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnike treba upoznati s najčešćim nuspojavama povezanim s primjenom interferona beta, uključujući simptome sindroma sličnog gripi (vidjeti dio 4.8). Ti su simptomi obično najizraženiji u početku liječenja, a tijekom nastavka liječenja smanjuje se njihova učestalost i težina.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta prijavljeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se očituje kao trombotička trombocitopenička purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući smrtne slučajeve. Događaji su prijavljeni u različito vrijeme tijekom liječenja i mogu se pojaviti nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta. Rane kliničke značajke uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, vrućicu, simptome središnjeg živčanog sustava (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje funkcije bubrega. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjeni broj trombocita, povišenu serumsku laktat dehidrogenazu (LDH) zbog hemolize i shistocite (fragmentirani eritrociti) u krvnom razmazu. Stoga, ukoliko se uoče kliničke značajke TMA, preporučuju se dodatni testovi razine trombocita, serumske LDH, krvnih razmaza i funkcije bubrega. Ako se dijagnosticira TMA, potrebno je bez odlaganja započeti liječenje (razmotriti plazmaferezu) i preporučuje se odmah prekinuti liječenje Rebifom.

Depresija i suicidalna ideacija

Rebif treba oprezno primjenjivati kod bolesnika s prethodnim ili postojećim depresivnim poremećajem, naročito kod onih koji su u prošlosti već imali suicidalne misli (vidjeti dio 4.3). Kod bolesnika s multiplom sklerozom poznata je učestalija pojava depresije i suicidnih misli kao i njihova povezanost s primjenom interferona. Bolesnike liječene Rebifom treba uputiti da svom nadležnom liječniku odmah prijave svaki simptom depresije i/ili suicidne misli. Bolesnike sa simptomima

depresije treba pomno pratiti tijekom primjene Rebifa i na odgovarajući način liječiti. Treba razmotriti i mogućnost prekida liječenja Rebifom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Poremećaji s napadajima

Rebif treba primjenjivati oprezno kod bolesnika s anamnezom napadaja, onima koji primaju antiepileptike, posebice ako epilepsija nije odgovarajuće liječena antiepilepticima (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Bolest srca

U početku liječenja interferonom beta-1a bolesnici sa srčanim bolestima poput angine, kongestivnog zatajenja srca ili aritmije, zahtijevaju pomno praćenje zbog mogućeg pogoršanja njihova kliničkog stanja. Simptomi sindroma sličnog gripi povezani s primjenom interferona beta-1a mogu biti stresni za srčane bolesnike.

Nekroza na mjestu injiciranja

Nekroza na mjestu injiciranja opisana je kod bolesnika koji primaju Rebif (vidjeti dio 4.8). Radi smanjenja rizika nastanka nekroze na mjestu injiciranja, bolesnike je potrebno uputiti:

da primjenjuju aseptičan postupak injiciranja,

da za svaku dozu mijenjaju mjesto injiciranja.

Povremeno je potrebno provjeriti postupak samostalne primjene lijeka od strane bolesnika, naročito ako se na mjestu injiciranja pojave reakcije.

Ako se kod bolesnika pojavi bilo kakvo pucanje kože, a koje može biti praćeno oticanjem ili curenjem tekućine s mjesta injiciranja, bolesnika treba uputiti da se prije nastavka davanja injekcija Rebifa posavjetuje s nadležnim liječnikom. Ako bolesnik ima multiple lezije, primjenu Rebifa treba prekinuti do zacjeljenja. Bolesnici s pojedinačnim lezijama mogu nastaviti s liječenjem, pod uvjetom da nekroza nije preopsežna.

Poremećaj funkcije jetre

U kliničkim ispitivanjima s Rebifom često je zamijećeno asimptomatsko povišenje jetrenih transaminaza (osobito alanin aminotransferaze (ALT)), a kod 1-3% bolesnika povišenje je jetrenih transaminaza više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN). U odsutnosti kliničkih simptoma, vrijednost ALT-a u serumu treba mjeriti prije početka liječenja, u 1., 3. i 6. mjesecu liječenja te nakon toga u ravnomjernim vremenskim razmacima. U slučaju porasta ALT-a više od 5 puta iznad GGN, potrebno je razmotriti smanjenje doze Rebifa. Dozu se može postupno povećavati kad se razina enzima normalizira. Primjenu Rebifa treba započeti s oprezom kod bolesnika s povijesti teže bolesti jetre, kliničkih dokaza aktivne bolesti jetre, zlouporabe alkohola ili povišenim vrijednostima ALT-a u serumu (>2,5 puta iznad GGN). Liječenje lijekom Rebif treba prekinuti u slučaju pojave ikterusa ili drugih kliničkih simptoma poremećaja funkcije jetre.

Rebif poput svih drugih interferona beta ima potencijal za uzrokovanje teških oštećenja jetre uključujući akutno zatajenje jetre (vidjeti dio 4.8). Do teškog oštećenja jetre u većini slučajeva dolazi u prvih šest mjeseci liječenja. Mehanizam rijetkih simptomatskih poremećaja funkcije jetre nije poznat. Specifični faktori rizika nisu identificirani.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nefrotski sindrom

Tijekom liječenja interferonima beta zabilježeni su slučajevi nefrotskog sindroma s različitim podležećim nefropatijama uključujući kolabirajući oblik fokalne segmentalne glomeruloskleroze (FSGS), bolest minimalnih promjena (MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i

membransku glomerulopatiju (MGN). Slučajevi su zabilježeni u različitim vremenskim točkama tijekom liječenja i mogu se pojaviti nakon nekoliko godina liječenja interferonom beta. Preporučuje se povremeno praćenje zbog pojave ranih znakova i simptoma, npr. edema, proteinurije i oštećenja bubrežne funkcije, posebno u bolesnika s povećanim rizikom od bubrežne bolesti. Nefrotski sindrom potrebno je bez odlaganja liječiti i razmotriti prekid liječenja Rebifom.

Abnormalni laboratorijski nalazi

Abnormalni laboratorijski nalazi povezani su s primjenom interferona. Stoga se, uz te uobičajene laboratorijske pretrage potrebne radi praćenja bolesnika s multiplom sklerozom, preporučuje redovita kontrola jetrenih enzima i kontrola kompletne i diferencijalne krvne slike te trombocita u redovitim vremenskim razmacima (1, 3 i 6 mjeseci) nakon uvođenja liječenja Rebifom i potom periodično, ako nema kliničkih simptoma.

Poremećaji štitnjače

Kod bolesnika liječenih Rebifom može se razviti poremećaj funkcije štitnjače ili pogoršanje već postojećeg poremećaja štitnjače. Zbog toga se preporučuje ispitivanje funkcije štitnjače na početku liječenja, a ako vrijednosti odstupaju od normalnih, ispitivanje treba ponoviti svakih 6-12 mjeseci nakon početka liječenja. Kod normalnih početnih vrijednosti, rutinsko testiranje nije potrebno, ali ga treba provesti u slučaju kliničkih nalaza disfunkcije štitnjače (vidjeti dio 4.8).

Teško zatajenje bubrega ili jetre i teška mijelosupresija

Primjena interferona beta-1a kod bolesnika s teškim bubrežnim i jetrenim zatajenjem, kao i s teškom mijelosupresijom, zahtijeva poseban oprez i pomno praćenje.

Neutralizirajuća protutijela

Na interferon beta-1a mogu se razviti serumska neutralizirajuća protutijela. Precizna incidencija protutijela još nije pouzdano utvrđena. Klinički podaci ukazuju na razvoj perzistirajućih serumskih protutijela na interferon beta-1a kod približno 24% bolesnika nakon 24-48 mjeseci liječenja

Rebifom 22 mikrograma. U prisutnosti protutijela primijećen je atenuirani farmakodinamički odgovor na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin i neopterin). Iako kliničko značenje indukcije protutijela nije potpuno razjašnjeno, razvoj neutralizirajućih protutijela povezan je sa smanjenjem djelotvornosti kliničkih i MRI varijabli. Ukoliko bolesnik slabo reagira na liječenje Rebifom i ima neutralizirajuća protutijela, nadležni liječnik treba preispitati odnos koristi i rizika nastavka liječenja Rebifom.

Upotreba različitih testova za otkrivanje serumskih protutijela i različite definicije pozitivnosti tih protutijela ograničavaju mogućnost usporedbe antigenosti različitih preparata.

Drugi oblici multiple skleroze

Dostupni su samo ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka kod izvanambulantnih bolesnika s multiplom sklerozom. Rebif još nije istražen u bolesnika s primarnom progresivnom multiplom sklerozom te ga ne treba koristiti u tih bolesnika.

Benzilni alkohol

Ovaj lijek sadrži 2,5 mg benzilnog alkohola po dozi.

Ne smije se dati nedonoščadi ili novorođenčadi. Može uzrokovati toksične reakcije i anafilaktoidne reakcije u dojenčadi i djece do 3 godine starosti.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s interferonom beta-1a kod ljudi.

Utvrđeno je da interferoni kod ljudi i životinja reduciraju aktivnost jetrenih enzima ovisnih o citokromu P450. Zbog toga se oprez zahtijeva kod primjene Rebifa u kombinaciji s lijekovima uskog terapijskog indeksa i za klirens ovisnih većinom o jetrenom sustavu citokroma P450, npr. antiepileptici i neke skupine antidepresiva.

Interakcija Rebifa s kortikosteroidima ili s adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) nije sistematično proučavana. Kliničke studije ukazuju na to da bolesnici s multiplom sklerozom za vrijeme relapsa mogu primati Rebif i kortikosteroide ili ACTH.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene u reproduktivnoj dobi moraju poduzeti odgovarajuće kontracepcijske mjere. Bolesnice koje su tijekom liječenja Rebifom zatrudnjele ili planiraju trudnoću moraju biti obaviještene o mogućim rizicima te je potrebno razmotriti prekid terapije (vidjeti dio 5.3). Kod bolesnica s visokom stopom relapsa prije početka liječenja potrebno je procijeniti omjer rizika od teškog relapsa nakon ukidanja liječenja Rebifom u slučaju trudnoće i mogućeg potencijalnog rizika od spontanog pobačaja.

Trudnoća

Podaci o primjeni Rebifa u trudnoći su ograničeni. Raspoloživi podaci ukazuju na mogućnost povećanog rizika od spontanog pobačaja. Stoga je započinjanje s liječenjem u trudnoći kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Rebif u majčino mlijeko. Kako postoji mogućnost pojave ozbiljnih nuspojava kod dojene djece, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili liječenje Rebifom.

Plodnost

Učinci Rebifa na plodnost nisu ispitani.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave povezane sa središnjim živčanim sustavom vezane uz primjenu interferona beta (npr. omaglica) mogu utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najučestalija nuspojava povezana s liječenjem Rebifom odnosi se na sindrom sličan gripi. Simptomi slični gripi najizraženiji su na početku liječenja i postepeno se smanjuje njihova učestalost u nastavku liječenja. Tijekom prvih šest mjeseci liječenja Rebifom otprilike 70% bolesnika može očekivati pojavu tipičnog sindroma sličnog gripi specifičnih za interferon. Otprilike 30% bolesnika također će osjetiti reakcije na mjestu injiciranja u vidu blage upale ili eritema. Asimptomatski porasti vrijednosti laboratorijskih parametara jetrene funkcije i pada broja bijelih krvnih stanica također su česti.

Većina nuspojava uočenih pri primjeni interferona beta-1a obično su blage i reverzibilne i povlače se nakon smanjenja doze. U slučaju težih ili trajnijih nuspojava, prema odluci nadležnog liječnika, doza Rebifa se može privremeno smanjiti ili prekinuti.

Popis nuspojava

Prikazane nuspojave identificirane su u kliničkim ispitivanjima kao i iz izvješća nakon stavljanja lijeka u promet (zvjezdica [*] označava nuspojave identificirane tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja lijeka u promet). Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često:

Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija

Rijetko:

Trombotička mikroangiopatija uključujući trombotičku trombocitopeničku

 

purpuru/hemolitički uremički sindrom* (značajka klase lijekova koji sadrže

 

interferon beta; vidjeti dio 4.4), pancitopenija*

Endokrini poremećaji

 

Manje često:

Poremećaji rada štitnjače, najčešće u obliku hipotiroidizma ili

 

hipertiroidizma

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko:

Anafilaktičke reakcije*

Poremećaji jetre i žuči

 

Vrlo često:

Asimptomatsko povišenje transaminaza

Često:

Snažan porast transaminaza

Manje često:

Hepatitis sa ili bez ikterusa*

Rijetko:

Zatajenje jetre* (vidjeti dio 4.4), autoimuni hepatitis*

Psihijatrijski poremećaji

 

Često:

Depresija, nesanica

Rijetko:

Pokušaj samoubojstva*

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Glavobolja

Manje često:

Napadaji*

Učestalost nije poznata: Prolazni neurološki simptomi (primjerice, hipoestezija, spazam mišića,

 

parestezija, poteškoće u hodanju, ukočenost mišića i kostiju) koji mogu

 

imitirati simptome pogoršanja multiple skleroze*

Poremećaji oka

 

Manje često:

Poremećaji krvnih žila mrežnice (primjerice, retinopatija, pamučaste mrlje,

 

opstrukciju arterije ili vene mrežnice)*

Krvožilni poremećaji

 

Manje često:

Tromboembolijski događaji*

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

Dispneja*

Nepoznato:

Plućna arterijska hipertenzija* (značajka skupine lijekova koji sadrže

 

interfereon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija)

Poremećaji probavnog sustava

Često:

Proljev, povraćanje, mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Pruritus, osip, eritematozni osip, makulopapularni osip, alopecija*

Manje često:

Urtikarija*

Rijetko:

Quinckeov edem (angioedem)*, multiformni eritem*, kožne reakcije nalik

 

multiformnom edemu*, Stevens Johnsonov sindrom*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

Mijalgija, artralgija

Rijetko:

Lupus eritematozus potaknut lijekom*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Rijetko:

Nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (vidjeti dio 4.4)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

Upala na mjestu injiciranja, reakcija na mjestu injiciranja, simptomi

 

nalik gripi

Često:

Bol na mjestu injiciranja, umor, tresavica, vrućica

Manje često:

Nekroza na mjestu injekcije, masa na mjestu injiciranja, apsces na mjestu

 

injiciranja, infekcije na mjestu injiciranja*, pojačano znojenje*

Rijetko:

Celulitis na mjestu injiciranja*

Pedijatrijska populacija

Kod djece ili adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja i farmakokinetske studije. Ograničeni podaci o sigurnosti sugeriraju da je sigurnosni profil lijeka kod djece i adolescenata (u dobi od 2 do 17 godina) koji su primali Rebif 22 mikrograma ili 44 mikrograma tri puta tjedno sličan onom kod odraslih.

Učinak skupine lijeka

Upotreba interferona povezana je s anoreksijom, omaglicom, anksioznošću, aritmijom, vazodilatacijom, palpitacijom, menoragijom i metroragijom.

Za vrijeme liječenja interferonom beta moguće je povećano stvaranje autoantitijela.

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama i do nekoliko godina nakon početka liječenja inteferonom beta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U slučaju predoziranja, bolesnike treba hospitalizirati radi promatranja i primjene odgovarajućeg suportivnog liječenja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, interferoni, ATK oznaka: L03AB07

Interferoni su skupina endogenih glikoproteina koji su obogaćeni imunomodulatornim, antivirusnim i antiproliferativnim svojstvima.

Rebif (interferon beta-1a) se sastoji od istog slijeda aminokiselina kao i endogeni humani interferon beta. Proizvode ga stanice sisavaca (jajnik kineskog hrčka) pa je stoga glikoziliran kao prirodni protein.

Neovisno o putu primjene, uočene su naglašene farmakodinamičke promjene povezane s primjenom Rebifa. Nakon primjene jedne doze, intracelularna i serumska aktivnost 2-5A sintetaze te serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina i neopterina porastu unutar 24 sata i počinju opadati unutar

2 dana. Intramuskularna i supkutana primjena dovode do potpuno usporedivih odgovora. Nakon

4 uzastopne potkožne primjene iste doze svakih 48 sati, navedeni biološki odgovori ostaju povišeni, bez znakova razvoja tolerancije.

Nakon supkutane primjene doza zdravim dobrovoljcima interferon beta-1a inducira biljege biološkog odgovora (npr. aktivnost 2',5'-oligoadenilat-sintetaze (OAS), neopterin i beta-2 mikroglobulin). Vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije neopterina, beta-2 mikroglobulina i 2',5'-oligoadenilat-sintetaze nakon jedne supkutane injekcije bilo je 24 do 48 sati, 12 sati za MX1 te 24 sata za ekspresiju gena OAS1 i OAS2. Za većinu ovih biljega opažene su slične vršne vrijednosti u otprilike istim vremenskim intervalima nakon prve i šeste primjene.

Točan mehanizam djelovanja Rebifa kod multiple skleroze još se istražuje.

Relapsno remitirajuća multipla skleroza

Sigurnost i djelotvornost Rebifa procjenjivana je kod bolesnika s relapsno remitirajućom multiplom sklerozom s dozama u rasponu od 11 do 44 mikrograma (3-12 milijuna IU), primijenjenim supkutano, tri puta tjedno. Uz odobreno doziranje, za Rebif 22 mikrograma dokazano je smanjenje incidencije (približno 30% nakon 2 godine) i težine kliničkih relapsa kod bolesnika s najmanje 2 egzacebracije u prethodne 2 godine i EDSS vrijednosti od 0-5,0 na početku kliničkog ispitivanja. Udio bolesnika s napredovanjem onesposobljenosti utvrđenim povećanjem od barem jednog boda na ljestvici stanja širenja onesposobljenosti (Expanded Disability Status Scale, EDSS) potvrđenim 3 mjeseca kasnije smanjen je s 39% (placebo) na 30% (Rebif 22 mikrograma). Tijekom 4 godine, smanjenje srednje vrijednosti stope egzacerbacija u grupi bolesnika liječenih s Rebifom 22 mikrograma bilo je 22%, odnosno 29% u grupi bolesnika liječenih s Rebifom 44 mikrograma u usporedbi s grupom bolesnika koji su primali placebo 2 godine i nakon toga 2 godine nastavili primati Rebif 22 ili

Rebif 44 mikrograma.

Sekundarna progresivna multipla skleroza

U trogodišnjem ispitivanju provedenom kod bolesnika sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom (EDSS 3-6,5) s pokazateljima kliničke progresije u prethodne dvije godine te kod kojih nije bilo relapsa u prethodnih 8 tjedana, Rebif nije pokazao značajan učinak na napredovanje onesposobljenosti, ali je broj relapsa bio smanjen za približno 30%. Ako populaciju bolesnika podijelimo u dvije podgrupe (one sa i one bez relapsa, u dvogodišnjem periodu prije ulaska u ispitivanje), kod bolesnika bez relapsa nema učinka na onesposobljenost, dok je u grupi bolesnika s relapsom udio s napredovanjem onesposobljenosti na kraju ispitivanja smanjen sa 70% (placebo) na 57% (u kombinaciji Rebifa 22 mikrograma i Rebifa 44 mikrograma). Prilikom tumačenja a posteriori dobivenih rezultata u podgrupama bolesnika potreban je oprez.

Primarna progresivna multipla skleroza

Rebif još nije istražen u bolesnika s primarnom progresivnom multiplom sklerozom te ga ne treba koristiti u tih bolesnika.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon intravenske primjene u zdravih dobrovoljaca, interferon beta-1a pokazuje naglo multieksponencijalno opadanje uz razine u serumu proporcionalne dozi. Supkutana i intramuskularna primjena Rebifa dovodi do jednakovrijednog izlaganja interferonu beta.

Distribucija

Nakon ponovljenih supkutanih injekcija Rebifa u dozi od 22 i 44 mikrograma, maksimalne koncentracije bile su obično opažene nakon 8 sati, no uz značajne varijacije.

Eliminacija

Nakon ponovljene supkutane primjene doza u zdravih dobrovoljaca, osnovni farmakokinetički parametri (AUCtau i Cmax) povećali su se proporcionalno povećanju doze s 22 mikrograma na 44 mikrograma. Prividni poluvijek procjenjuje se na 50 do 60 sati, što je u skladu s opaženim nakupljanjem nakon višestrukih doza.

Metabolizam

Interferon beta-1a uglavnom metaboliziraju i izlučuju jetra i bubrezi.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Kancerogenost Rebifa nije istraživana.

Ispitivanje embrionalne/fetalne toksičnosti na majmunima nije ukazalo na reproduktivne poremećaje. Temeljem praćenja drugih alfa i beta interferona ne može se isključiti povećan rizik pobačaja. Nema podataka o djelovanju interferona beta-1a na plodnost muškaraca.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol poloksamer 188 L-metionin benzilni alkohol natrijev acetat

acetatna kiselina za podešavanje pH natrijev hidroksid za podešavanje pH voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

18 mjeseci.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C do 8°C)udaljeno od rashladnih dijelova. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

U svrhu kućne primjene, bolesnik može izvaditi Rebif iz hladnjaka i čuvati na temperaturi do 25°C, jednokratno u razdoblju od najdulje 14 dana. Rebif se potom mora vratiti u hladnjak i upotrijebiti do isteka roka valjanosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena štrcaljka, staklo tipa I, volumena 1 ml s iglom od nehrđajućeg čelika, koja sadrži 0,5 ml otopine.

Štrcaljka je zatvorena u jednokratnoj injekcijskoj brizgalici naziva RebiDose.

Veličine pakiranja od 1, 3 ili 12 napunjenih brizgalica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici spremna je za upotrebu. Kutija sadrži uputu o lijeku s potpunim uputama za primjenu i rukovanje.

Samo za jednokratnu primjenu. Smije se koristiti samo bistra do opalescentna otopina bez čestica i bez vidljivih znakova kvarenja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/063/011

EU/1/98/063/012

EU/1/98/063/013

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 04. svibnja 1998.

Datum posljednje obnove: 04. svibnja 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Rebif 44 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka napunjena brizgalica sadrži 44 mikrograma (12 milijuna IU*) interferona beta-1a** u 0,5 ml otopine.

*Milijun internacionalnih jedinica mjerenih biološkim ispitivanjem citopatskog učinka (CPE) u usporedbi sa internacionalnim standardom interferona beta-1a proizvođača koji je kalibriran prema trenutnom internacionalnomstandardu NIH (GB-23-902-531).

**proizvedeno tehnologijom rekombinantne DNK na stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO-K1).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: 2,5 mg benzilnog alkohola

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

Bistra do opalescentna otopina, uz pH 3,5 do 4,5 i osmolarnost 250 do 450 mOsm/l.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Rebif je indiciran za liječenje

bolesnici s pojedinačnim događajem demijelinizacije s aktivnim upalnim procesom ako su isključene druge dijagnoze te ako je utvrđeno da su bolesnici pod velikim rizikom od razvoja klinički jasne multiple skleroze (vidjeti dio 5.1)

bolesnici s relapsnom multiplom sklerozom. U kliničkim ispitivanjima ovo je karakterizirano s dvije ili više akutne egzarcebacije unutar posljednje dvije godine (vidjeti dio 5.1).

Djelotvornost lijeka nije dokazana kod bolesnika sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom bez prisutnog relapsa (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju ove bolesti.

Rebif je dostupan u tri jačine: 8,8 mikrograma, 22 mikrograma i 44 mikrograma. Za bolesnike koji počinju liječenje Rebifom, Rebif 8,8 mikrograma i Rebif 22 mikrograma dostupni su u pakiranju koje odgovara bolesnikovim potrebama za prvi mjesec liječenja.

Doziranje

Kada započinju liječenje Rebifom, da bi se razvila tahifilaksija i da bi se umanjile nuspojave, preporučuje se da bolesnici počnu s dozom od 8,8 mikrograma supkutano, a potom se doza treba povećavati tijekom razdoblja od 4 tjedna do ciljane doze prema sljedećem rasporedu:

 

Preporučena

Titracija doze za

 

titracija

Rebif 44 mikrograma tri

 

(% ukupne doze)

puta tjedno

20%

8,8 mikrograma tri puta tjedno

50%

22 mikrograma tri puta tjedno

Tjedni 5+

100%

44 mikrograma tri puta tjedno

Prvi događaj demijelinizacije

Doziranje za bolesnike koji su doživjeli prvi događaj demijelinizacije je 44 mikrograma Rebifa tri puta tjedno supkutanom injekcijom.

Relapsna multipla skleroza

Preporučeno doziranje za Rebif je 3 puta tjedno po 44 mikrograma, supkutanom injekcijom. Kod bolesnika koji prema procjeni nadležnog liječnika specijaliste ne podnose navedene doze, preporučuje se davanje manje doze od 22 mikrograma, također 3 puta tjedno supkutanim injekcijama.

Pedijatrijska populacija

Kod djece ili adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja i farmakokinetske studije. Međutim, u pedijatrijskoj retrospektivnoj kohortnoj studiji prikupljeni su podaci o sigurnosti primjene Rebifa iz medicinskih podataka djece (n=52) i adolescenata (n=255). Rezultati ove studije sugeriraju da je sigurnosni profil lijeka kod djece (u dobi od 2 do 11 godina) i adolescenata (u dobi od 12 do

17 godina) koji su primali Rebif 22 ili 44 mikrograma supkutano tri puta tjedno sličan onom kod odraslih

Sigurnost i djelotvornost Rebifa u djece mlađe od 2 godine još nisu ustanovljene. Rebif se ne smije primjenjivati u ovoj dobnoj skupini.

Način primjene

RebiDose je napunjena brizgalica spremna za primjenu za supkutanu injekciju. Namijenjena je za jednokratnu primjenu i treba je koristiti samo nakon odgovarajuće obuke bolesnika i/ili njegovatelja.

Za primjenu lijeka Rebif s uređajem RebiDose treba se pridržavati uputa dobivenih u uputi o lijeku.

Prije davanja injekcije i tijekom sljedeća 24 sata nakon svake injekcije, preporučuje se davanje analgoantipiretika, kako bi se smanjili simptomi slični gripi koji su povezani s primjenom Rebifa.

Do danas još nije poznato koliko dugo se bolesnici moraju liječiti. Sigurnost i djelotvornost liječenja Rebifom nije dokazana za razdoblje duže od 4 godine. Preporučuje se procjena bolesnika najmanje svake druge godine od početka liječenja Rebifom tijekom četverogodišnjeg razdoblja, a odluku o dužem liječenju donosi za svakog pojedinog bolesnika nadležni liječnik.

4.3

Kontraindikacije

 

Započinjanje s liječenjem u trudnoći (vidjeti dio 4.6).

 

Preosjetljivost na prirodni ili rekombinantni interferon beta ili neku od pomoćnih tvari

 

navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s postojećom teškom depresijom i/ili suicidnim mislima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnike treba upoznati s najčešćim nuspojavama povezanim s primjenom interferona beta, uključujući simptome sindroma sličnog gripi (vidjeti dio 4.8). Ti su simptomi obično najizraženiji u početku liječenja, a tijekom nastavka liječenja smanjuje se njihova učestalost i težina.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta prijavljeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se očituje kao trombotička trombocitopenička purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući smrtne slučajeve. Događaji su prijavljeni u različito vrijeme tijekom liječenja i mogu se pojaviti nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta. Rane kliničke značajke uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, vrućicu, simptome središnjeg živčanog sustava (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje funkcije bubrega. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjeni broj trombocita, povišenu serumsku laktat dehidrogenazu (LDH) zbog hemolize i shistocite (fragmentirani eritrociti) u krvnom razmazu. Stoga, ukoliko se uoče kliničke značajke TMA, preporučuju se dodatni testovi razine trombocita, serumske LDH, krvnih razmaza i funkcije bubrega. Ako se dijagnosticira TMA, potrebno je bez odlaganja započeti liječenje (razmotriti plazmaferezu) i preporučuje se odmah prekinuti liječenje Rebifom.

Depresija i suicidalna ideacija

Rebif treba oprezno primjenjivati kod bolesnika s prethodnim ili postojećim depresivnim poremećajem, naročito kod onih koji su u prošlosti već imali suicidalne misli (vidjeti dio 4.3). Kod bolesnika s multiplom sklerozom poznata je učestalija pojava depresije i suicidnih misli kao i njihova povezanost s primjenom interferona. Bolesnike liječene Rebifom treba uputiti da svom nadležnom liječniku odmah prijave svaki simptom depresije i/ili suicidne misli. Bolesnike sa simptomima depresije treba pomno pratiti tijekom primjene Rebifa i na odgovarajući način liječiti. Treba razmotriti i mogućnost prekida liječenja Rebifom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Poremećaji s napadajima

Rebif treba primjenjivati oprezno kod bolesnika s anamnezom napadaja, onima koji primaju antiepileptike, posebice ako epilepsija nije odgovarajuće liječena antiepilepticima (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Bolest srca

U početku liječenja interferonom beta-1a bolesnici sa srčanim bolestima poput angine, kongestivnog zatajenja srca ili aritmije, zahtijevaju pomno praćenje zbog mogućeg pogoršanja njihova kliničkog stanja. Simptomi sindroma sličnog gripi povezani s primjenom interferona beta-1a mogu biti stresni za srčane bolesnike.

Nekroza na mjestu injiciranja

Nekroza na mjestu injiciranja opisana je kod bolesnika koji primaju Rebif (vidjeti dio 4.8). Radi smanjenja rizika nastanka nekroze na mjestu injiciranja, bolesnike je potrebno uputiti:

da primjenjuju aseptičan postupak injiciranja,

da za svaku dozu mijenjaju mjesto injiciranja.

Povremeno je potrebno provjeriti postupak samostalne primjene lijeka od strane bolesnika, naročito ako se na mjestu injiciranja pojave reakcije.

Ako se kod bolesnika pojavi bilo kakvo pucanje kože, a koje može biti praćeno oticanjem ili curenjem tekućine s mjesta injiciranja, bolesnika treba uputiti da se prije nastavka davanja injekcija Rebifa posavjetuje s nadležnim liječnikom. Ako bolesnik ima multiple lezije, primjenu Rebifa treba prekinuti do zacjeljenja. Bolesnici s pojedinačnim lezijama mogu nastaviti s liječenjem, pod uvjetom da nekroza nije preopsežna.

Poremećaj funkcije jetre

U kliničkim ispitivanjima s Rebifom često je zamijećeno asimptomatsko povišenje jetrenih transaminaza (osobito alanin aminotransferaze (ALT)), a kod 1-3% bolesnika povišenje je jetrenih transaminaza više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN). U odsutnosti kliničkih simptoma, vrijednost ALT-a u serumu treba mjeriti prije početka liječenja, u 1., 3. i 6. mjesecu liječenja te nakon toga u ravnomjernim vremenskim razmacima. U slučaju porasta ALT-a više od 5 puta iznad GGN, potrebno je razmotriti smanjenje doze Rebifa. Dozu se može postupno povećavati kad se razina enzima normalizira. Primjenu Rebifa treba započeti s oprezom kod bolesnika s povijesti teže bolesti jetre, kliničkih dokaza aktivne bolesti jetre, zlouporabe alkohola ili povišenim vrijednostima ALT-a u serumu (>2,5 puta iznad GGN). Liječenje lijekom Rebif treba prekinuti u slučaju pojave ikterusa ili drugih kliničkih simptoma poremećaja funkcije jetre.

Rebif poput svih drugih interferona beta ima potencijal za uzrokovanje teških oštećenja jetre uključujući akutno zatajenje jetre (vidjeti dio 4.8). Do teškog oštećenja jetre u većini slučajeva dolazi u prvih šest mjeseci liječenja. Mehanizam rijetkih simptomatskih poremećaja funkcije jetre nije poznat. Specifični faktori rizika nisu identificirani.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nefrotski sindrom

Tijekom liječenja interferonima beta zabilježeni su slučajevi nefrotskog sindroma s različitim podležećim nefropatijama uključujući kolabirajući oblik fokalne segmentalne glomeruloskleroze (FSGS), bolest minimalnih promjena (MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i membransku glomerulopatiju (MGN). Slučajevi su zabilježeni u različitim vremenskim točkama tijekom liječenja i mogu se pojaviti nakon nekoliko godina liječenja interferonom beta. Preporučuje se povremeno praćenje zbog pojave ranih znakova i simptoma, npr. edema, proteinurije i oštećenja bubrežne funkcije, posebno u bolesnika s povećanim rizikom od bubrežne bolesti. Nefrotski sindrom potrebno je bez odlaganja liječiti i razmotriti prekid liječenja Rebifom.

Abnormalni laboratorijski nalazi

Abnormalni laboratorijski nalazi povezani su s primjenom interferona. Ukupna incidencija ove pojave je nešto viša kod lijeka Rebif od 44 mikrograma negó kod Rebif 22 mikrograma. Stoga se, uz te uobičajene laboratorijske pretrage potrebne radi praćenja bolesnika s multiplom sklerozom, preporučuje redovita kontrola jetrenih enzima i kontrola kompletne i diferencijalne krvne slike te trombocita u redovitim vremenskim razmacima (1, 3 i 6 mjeseci) nakon uvođenja liječenja Rebifom i potom periodično, ako nema kliničkih simptoma. Stoga te pretrage trebaju biti češće kad se počne primjenjivati Rebif 44 mikrograma.

Poremećaji štitnjače

Kod bolesnika liječenih Rebifom može se razviti poremećaj funkcije štitnjače ili pogoršanje već postojećeg poremećaja štitnjače. Zbog toga se preporučuje ispitivanje funkcije štitnjače na početku liječenja, a ako vrijednosti odstupaju od normalnih, ispitivanje treba ponoviti svakih 6-12 mjeseci nakon početka liječenja. Kod normalnih početnih vrijednosti, rutinsko testiranje nije potrebno, ali ga treba provesti u slučaju kliničkih nalaza disfunkcije štitnjače (vidjeti dio 4.8).

Teško zatajenje bubrega ili jetre i teška mijelosupresija

Primjena interferona beta-1a kod bolesnika s teškim bubrežnim i jetrenim zatajenjem, kao i s teškom mijelosupresijom, zahtijeva poseban oprez i pomno praćenje.

Neutralizirajuća protutijela

Na interferon beta-1a mogu se razviti serumska neutralizirajuća protutijela. Precizna incidencija protutijela još nije pouzdano utvrđena. Klinički podaci ukazuju na razvoj perzistirajućih serumskih protutijela na interferon beta-1a kod približno 24% bolesnika nakon 13 do 14% mjeseci liječenja Rebifom 44 mikrograma. U prisutnosti protutijela primijećen je atenuirani farmakodinamički odgovor na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin i neopterin). Iako kliničko značenje indukcije protutijela nije potpuno razjašnjeno, razvoj neutralizirajućih protutijela povezan je sa smanjenjem djelotvornosti kliničkih i MRI varijabli. Ukoliko bolesnik slabo reagira na liječenje Rebifom i ima neutralizirajuća protutijela, nadležni liječnik treba preispitati odnos koristi i rizika nastavka liječenja Rebifom.

Upotreba različitih testova za otkrivanje serumskih protutijela i različite definicije pozitivnosti tih protutijela ograničavaju mogućnost usporedbe antigenosti različitih preparata.

Drugi oblici multiple skleroze

Dostupni su samo ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka kod izvanambulantnih bolesnika s multiplom sklerozom. Rebif još nije istražen u bolesnika s primarnom progresivnom multiplom sklerozom te ga ne treba koristiti u tih bolesnika.

Benzilni alkohol

Ovaj lijek sadrži 2,5 mg benzilnog alkohola po dozi.

Ne smije se dati nedonoščadi ili novorođenčadi. Može uzrokovati toksične reakcije i anafilaktoidne reakcije u dojenčadi i djece do 3 godine starosti.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s interferonom beta-1a kod ljudi.

Utvrđeno je da interferoni kod ljudi i životinja reduciraju aktivnost jetrenih enzima ovisnih o citokromu P450. Zbog toga se oprez zahtijeva kod primjene Rebifa u kombinaciji s lijekovima uskog terapijskog indeksa i za klirens ovisnih većinom o jetrenom sustavu citokroma P450, npr. antiepileptici i neke skupine antidepresiva.

Interakcija Rebifa s kortikosteroidima ili s adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) nije sistematično proučavana. Kliničke studije ukazuju na to da bolesnici s multiplom sklerozom za vrijeme relapsa mogu primati Rebif i kortikosteroide ili ACTH.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene u reproduktivnoj dobi moraju poduzeti odgovarajuće kontracepcijske mjere. Bolesnice koje su tijekom liječenja Rebifom zatrudnjele ili planiraju trudnoću moraju biti obaviještene o mogućim rizicima te je potrebno razmotriti prekid terapije (vidjeti dio 5.3). Kod bolesnica s visokom stopom relapsa prije početka liječenja potrebno je procijeniti omjer rizika od teškog relapsa nakon ukidanja liječenja Rebifom u slučaju trudnoće i mogućeg potencijalnog rizika od spontanog pobačaja.

Trudnoća

Podaci o primjeni Rebifa u trudnoći su ograničeni. Raspoloživi podaci ukazuju na mogućnost povećanog rizika od spontanog pobačaja. Stoga je započinjanje s liječenjem u trudnoći kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Rebif u majčino mlijeko. Kako postoji mogućnost pojave ozbiljnih nuspojava kod dojene djece, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili liječenje Rebifom.

Plodnost

Učinci Rebifa na plodnost nisu ispitani.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave povezane sa središnjim živčanim sustavom vezane uz primjenu interferona beta (npr. omaglica) mogu utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najučestalija nuspojava povezana s liječenjem Rebifom odnosi se na sindrom sličan gripi. Simptomi slični gripi najizraženiji su na početku liječenja i postepeno se smanjuje njihova učestalost u nastavku liječenja. Tijekom prvih šest mjeseci liječenja Rebifom otprilike 70% bolesnika može očekivati pojavu tipičnog sindroma sličnog gripi specifičnih za interferon. Otprilike 30% bolesnika također će osjetiti reakcije na mjestu injiciranja u vidu blage upale ili eritema. Asimptomatski porasti vrijednosti laboratorijskih parametara jetrene funkcije i pada broja bijelih krvnih stanica također su česti.

Većina nuspojava uočenih pri primjeni interferona beta-1a obično su blage i reverzibilne i povlače se nakon smanjenja doze. U slučaju težih ili trajnijih nuspojava, prema odluci nadležnog liječnika, doza Rebifa se može privremeno smanjiti ili prekinuti.

Popis nuspojava

Prikazane nuspojave identificirane su u kliničkim ispitivanjima kao i iz izvješća nakon stavljanja lijeka u promet (zvjezdica [*] označava nuspojave identificirane tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja lijeka u promet). Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često:

Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija

Rijetko:

Trombotička mikroangiopatija uključujući trombotičku trombocitopeničku

 

purpuru/hemolitički uremički sindrom* (značajka klase lijekova koji sadrže

 

interferon beta; vidjeti dio 4.4), pancitopenija*

Endokrini poremećaji

 

Manje često:

Poremećaji rada štitnjače, najčešće u obliku hipotiroidizma ili

 

hipertiroidizma

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko:

Anafilaktičke reakcije*

Poremećaji jetre i žuči

 

Vrlo često:

Asimptomatsko povišenje transaminaza

Često:

Snažan porast transaminaza

Manje često:

Hepatitis sa ili bez ikterusa*

Rijetko:

Zatajenje jetre* (vidjeti dio 4.4), autoimuni hepatitis*

Psihijatrijski poremećaji

 

Često:

Depresija, nesanica

Rijetko:

Pokušaj samoubojstva*

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Glavobolja

Manje često:

Napadaji*

Učestalost nije poznata: Prolazni neurološki simptomi (primjerice, hipoestezija, spazam mišića,

 

parestezija, poteškoće u hodanju, ukočenost mišića i kostiju) koji mogu

 

imitirati simptome pogoršanja multiple skleroze*

Poremećaji oka

 

Manje često:

Poremećaji krvnih žila mrežnice (primjerice, retinopatija, pamučaste mrlje,

 

opstrukciju arterije ili vene mrežnice)*

Krvožilni poremećaji

 

Manje često:

Tromboembolijski događaji*

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

Dispneja*

Nepoznato:

Plućna arterijska hipertenzija* (značajka skupine lijekova koji sadrže

 

interfereon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija)

Poremećaji probavnog sustava

Često:

Proljev, povraćanje, mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Pruritus, osip, eritematozni osip, makulopapularni osip, alopecija*

Manje često:

Urtikarija*

Rijetko:

Quinckeov edem (angioedem)*, multiformni eritem*, kožne reakcije nalik

 

multiformnom edemu*, Stevens Johnsonov sindrom*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

Mijalgija, artralgija

Rijetko:

Lupus eritematozus potaknut lijekom*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Rijetko:

Nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (vidjeti dio 4.4)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

Upala na mjestu injiciranja, reakcija na mjestu injiciranja, simptomi

 

nalik gripi

Često:

Bol na mjestu injiciranja, umor, tresavica, vrućica

Manje često:

Nekroza na mjestu injekcije, masa na mjestu injiciranja, apsces na mjestu

 

injiciranja, infekcije na mjestu injiciranja*, pojačano znojenje*

Rijetko:

Celulitis na mjestu injiciranja*

Pedijatrijska populacija

Kod djece ili adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja i farmakokinetske studije. Ograničeni podaci o sigurnosti sugeriraju da je sigurnosni profil lijeka kod djece i adolescenata (u dobi od 2 do 17 godina) koji su primali Rebif 22 mikrograma ili 44 mikrograma tri puta tjedno sličan onom kod odraslih.

Učinak skupine lijeka

Upotreba interferona povezana je s anoreksijom, omaglicom, anksioznošću, aritmijom, vazodilatacijom, palpitacijom, menoragijom i metroragijom.

Za vrijeme liječenja interferonom beta moguće je povećano stvaranje autoantitijela.

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama i do nekoliko godina nakon početka liječenja inteferonom beta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U slučaju predoziranja, bolesnike treba hospitalizirati radi promatranja i primjene odgovarajućeg suportivnog liječenja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, interferoni, ATK oznaka: L03AB07

Interferoni su skupina endogenih glikoproteina koji su obogaćeni imunomodulatornim, antivirusnim i antiproliferativnim svojstvima.

Rebif (interferon beta-1a) se sastoji od istog slijeda aminokiselina kao i endogeni humani interferon beta. Proizvode ga stanice sisavaca (jajnik kineskog hrčka) pa je stoga glikoziliran kao prirodni protein.

Neovisno o putu primjene, uočene su naglašene farmakodinamičke promjene povezane s primjenom Rebifa. Nakon primjene jedne doze, intracelularna i serumska aktivnost 2-5A sintetaze te serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina i neopterina porastu unutar 24 sata i počinju opadati unutar

2 dana. Intramuskularna i supkutana primjena dovode do potpuno usporedivih odgovora. Nakon

4 uzastopne potkožne primjene iste doze svakih 48 sati, navedeni biološki odgovori ostaju povišeni, bez znakova razvoja tolerancije.

Nakon supkutane primjene doza zdravim dobrovoljcima interferon beta-1a inducira biljege biološkog odgovora (npr. aktivnost 2',5'-oligoadenilat-sintetaze (OAS), neopterin i beta-2 mikroglobulin). Vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije neopterina, beta-2 mikroglobulina i 2',5'-oligoadenilat-sintetaze nakon jedne supkutane injekcije bilo je 24 do 48 sati, 12 sati za MX1 te 24 sata za ekspresiju gena OAS1 i OAS2. Za većinu ovih biljega opažene su slične vršne vrijednosti u otprilike istim vremenskim intervalima nakon prve i šeste primjene.

Točan mehanizam djelovanja Rebifa kod multiple skleroze još se istražuje.

Pojedini klinički događaj koji ukazuje na multiplu sklerozu

Jedno dvogodišnje kontrolirano kliničko ispitivanje Rebifa provedeno je na bolesnicima s jednim kliničkim događajem koji upućuje na demijelinizaciju zbog multiple skleroze. Bolesnici koji su sudjelovali u kliničkom ispitivanju imali su barem dvije klinički inaktivne lezije na T2-ponderiranoj MRI snimci veličine najmanje 3 mm, od kojih je jedna jajolika ili periventrikularna ili infratentorijalna. Treba isključiti bilo koju drugu bolest osim multiple skleroze koja bi mogla bolje objasniti znakove i simptome koje bolesnik osjeća.

Bolesnici su bili randomizirani na dvostruko slijepi način na Rebif 44 mikrograma tri puta tjedno, Rebif 44 mikrograma jednom tjedno ili na placebo. Ako se pojavi drugi klinički događaj demijelinizacije koji definitivno potvrđuje jasnu multiplu sklerozu, bolesnici prelaze na preporučeno doziranje lijeka Rebif od 44 mikrograma tri puta tjedno kao u otvorenom kliničkom ispitivanju, dok istovremeno ostaju maskirani za početnu randomizaciju.

Rezultati djelotvornosti lijeka Rebif 44 mikrograma tri puta tjedno u usporedbi s placebom iz ovog kliničkog ispitivanja su sljedeći:

Parametar

Liječenje

 

Usporedba liječenja

 

Statistika

 

 

 

Rebif 44 μg tri puta tjedno naspram placeba

 

Placebo

 

Rebif 44

Redukcija

 

 

Coxov omjer

 

Log-rang

 

(n=171)

 

μg tiw*

rizika

 

 

proporcionalnih

 

p-vrijednost

 

 

 

(n=171)

 

 

 

rizika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[95% CI]

 

 

McDonaldova (2005) konverzija

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj događaja

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meireova

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

 

<0,001

procjena

 

 

 

 

 

Konverzija klinički jasne multiple skleroze

 

 

 

 

 

 

Broj događaja

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

 

<0,001

Kaplan-Meireova

37,5%

 

20,6%

 

 

procjena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prosječna CUA (combined unique active) lezija po ispitaniku po snimanju tijekom dvostruko slijepog razdoblja

Srednja vrijednost

 

 

 

 

najmanjih kvadrata

 

 

 

 

(standardna pogreška)

 

 

 

 

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tiw – tri puta tjedno

 

 

 

 

Za sada nema dobro utvrđene definicije visokorizičnog bolesnika, iako je konzervativniji pristup prihvaćanje barem devet T2 hiperintenzivnih lezija na početnom snimanju i barem jedne nove T2 lezije ili jedne nove Gd- pozitivne lezije na kontrolnom snimanju barem mjesec dana nakon početnog snimanja. U svakom slučaju, liječenje treba razmotriti jedino za bolesnike koji su klasificirani visokorizičnima.

Relapsno remitirajuća multipla skleroza

Sigurnost i djelotvornost Rebifa procjenjivana je kod bolesnika s relapsno remitirajućom multiplom sklerozom s dozama u rasponu od 11 do 44 mikrograma (3-12 milijuna IU), primijenjenim supkutano, tri puta tjedno. Uz odobreno doziranje, za Rebif 44 mikrograma dokazano je smanjenje incidencije (približno 30% nakon 2 godine) i težine kliničkih relapsa kod bolesnika s najmanje 2 egzacebracije u prethodne 2 godine i EDSS vrijednosti od 0-5,0 na početku kliničkog ispitivanja. Udio bolesnika s napredovanjem onesposobljenosti utvrđenim povećanjem od barem jednog boda na ljestvici stanja širenja onesposobljenosti (Expanded Disability Status Scale, EDSS) potvrđenim 3 mjeseca kasnije smanjen je s 39% (placebo) na 27% (Rebif 44 mikrograma). Tijekom 4 godine, smanjenje srednje vrijednosti stope egzacerbacija u grupi bolesnika liječenih s Rebifom 22 mikrograma bilo je 22%,

odnosno 29% u grupi bolesnika liječenih s Rebifom 44 mikrograma u usporedbi s grupom bolesnika koji su primali placebo 2 godine i nakon toga 2 godine nastavili primati Rebif 22 ili

Rebif 44 mikrograma.

Sekundarna progresivna multipla skleroza

U trogodišnjem ispitivanju provedenom kod bolesnika sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom (EDSS 3-6,5) s pokazateljima kliničke progresije u prethodne dvije godine te kod kojih nije bilo relapsa u prethodnih 8 tjedana, Rebif nije pokazao značajan učinak na napredovanje onesposobljenosti, ali je broj relapsa bio smanjen za približno 30%. Ako populaciju bolesnika podijelimo u dvije podgrupe (one sa i one bez relapsa, u dvogodišnjem periodu prije ulaska u ispitivanje), kod bolesnika bez relapsa nema učinka na onesposobljenost, dok je u grupi bolesnika s relapsom udio s napredovanjem onesposobljenosti na kraju ispitivanja smanjen sa 70% (placebo) na 57% (u kombinaciji Rebifa 22 mikrograma i Rebifa 44 mikrograma). Prilikom tumačenja a posteriori dobivenih rezultata u podgrupama bolesnika potreban je oprez.

Primarna progresivna multipla skleroza

Rebif još nije istražen u bolesnika s primarnom progresivnom multiplom sklerozom te ga ne treba koristiti u tih bolesnika.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon intravenske primjene u zdravih dobrovoljaca, interferon beta-1a pokazuje naglo multieksponencijalno opadanje uz razine u serumu proporcionalne dozi. Supkutana i intramuskularna primjena Rebifa dovodi do jednakovrijednog izlaganja interferonu beta.

Distribucija

Nakon ponovljenih supkutanih injekcija Rebifa u dozi od 22 i 44 mikrograma, maksimalne koncentracije bile su obično opažene nakon 8 sati, no uz značajne varijacije.

Eliminacija

Nakon ponovljene supkutane primjene doza u zdravih dobrovoljaca, osnovni farmakokinetički parametri (AUCtau i Cmax) povećali su se proporcionalno povećanju doze s 22 mikrograma na 44 mikrograma. Prividni poluvijek procjenjuje se na 50 do 60 sati, što je u skladu s opaženim nakupljanjem nakon višestrukih doza.

Metabolizam

Interferon beta-1a uglavnom metaboliziraju i izlučuju jetra i bubrezi.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Kancerogenost Rebifa nije istraživana.

Ispitivanje embrionalne/fetalne toksičnosti na majmunima nije ukazalo na reproduktivne poremećaje. Temeljem praćenja drugih alfa i beta interferona ne može se isključiti povećan rizik pobačaja. Nema podataka o djelovanju interferona beta-1a na plodnost muškaraca.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol poloksamer 188 L-metionin benzilni alkohol natrijev acetat

acetatna kiselina za podešavanje pH natrijev hidroksid za podešavanje pH voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

18 mjeseci.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C do 8°C)udaljeno od rashladnih dijelova. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

U svrhu kućne primjene, bolesnik može izvaditi Rebif iz hladnjaka i čuvati na temperaturi do 25°C, jednokratno u razdoblju od najdulje 14 dana. Rebif se potom mora vratiti u hladnjak i upotrijebiti do isteka roka valjanosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena štrcaljka, staklo tipa I, volumena 1 ml s iglom od nehrđajućeg čelika, koja sadrži 0,5 ml otopine.

Štrcaljka je zatvorena u jednokratnoj injekcijskoj brizgalici naziva RebiDose.

Veličine pakiranja od 1, 3 ili 12 napunjenih brizgalica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici spremna je za upotrebu. Kutija sadrži uputu o lijeku s potpunim uputama za primjenu i rukovanje.

Samo za jednokratnu primjenu. Smije se koristiti samo bistra do opalescentna otopina bez čestica i bez vidljivih znakova kvarenja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/063/014

EU/1/98/063/015

EU/1/98/063/016

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 04. svibnja 1998.

Datum posljednje obnove: 04. svibnja 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Rebif 8,8 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Rebif 22 mikrograma otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka napunjena brizgalica sadrži 8,8 mikrograma (2,4 milijuna IU*) interferona beta-1a** u 0,2 ml otopine.

*Milijun internacionalnih jedinica mjerenih biološkim ispitivanjem citopatskog učinka (CPE) u usporedbi sa standardom interferona beta-1a proizvođača koji je kalibriran prema trenutnom internacionalnom standardu NIH (GB-23-902-531).

**proizvedeno tehnologijom rekombinantne DNK na stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO-K1).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: 1,0 mg benzilnog alkohola

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

Svaka napunjena brizgalica sadrži 22 mikrograma (6 milijuna IU*) interferona beta-1a** u 0,5 ml otopine.

*Milijun internacionalnih jedinica mjerenih biološkim ispitivanjem citopatskog učinka (CPE) u usporedbi sa standardom interferona beta-1a proizvođača koji je kalibriran prema trenutnom internacionalnomstandardu NIH (GB-23-902-531).

**proizvedeno tehnologijom rekombinantne DNK na stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO-K1).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: 2,5 mg benzilnog alkohola

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

Bistra do opalescentna otopina, uz pH 3,5 do 4,5 i osmolarnost 250 do 450 mOsm/l.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Rebif je indiciran za liječenje

bolesnici s pojedinačnim događajem demijelinizacije s aktivnim upalnim procesom ako su isključene druge dijagnoze te ako je utvrđeno da su bolesnici pod velikim rizikom od razvoja klinički jasne multiple skleroze (vidjeti dio 5.1)

bolesnici s relapsnom multiplom sklerozom. U kliničkim ispitivanjima ovo je karakterizirano s dvije ili više akutne egzarcebacije unutar posljednje dvije godine (vidjeti dio 5.1).

Djelotvornost lijeka nije dokazana kod bolesnika sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom bez prisutnog relapsa (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju ove bolesti.

Doziranje

Početno pakiranje lijeka Rebif odgovara bolesnikovim potrebama za prvi mjesec liječenja. Kada započinju liječenje Rebifom, da bi se razvila tahifilaksija i da bi se umanjile nuspojave, preporučuje se da bolesnici počnu s dozom od 8,8 mikrograma supkutano, a potom se doza treba povećavati tijekom razdoblja od 4 tjedna do ciljane doze prema sljedećem rasporedu:

 

Preporučena

Titracija doze za

 

titracija

Rebif 44 mikrograma tri

 

(% ukupne doze)

puta tjedno

20%

8,8 mikrograma tri puta tjedno

50%

22 mikrograma tri puta tjedno

Tjedni 5+

100%

44 mikrograma tri puta tjedno

Pedijatrijska populacija

Kod djece ili adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja i farmakokinetske studije. Međutim, u pedijatrijskoj retrospektivnoj kohortnoj studiji prikupljeni su podaci o sigurnosti primjene Rebifa iz medicinskih podataka djece (n=52) i adolescenata (n=255). Rezultati ove studije sugeriraju da je sigurnosni profil lijeka kod djece (u dobi od 2 do 11 godina) i adolescenata (u dobi od 12 do

17 godina) koji su primali Rebif 22 ili 44 mikrograma supkutano tri puta tjedno sličan onom kod odraslih

Sigurnost i djelotvornost Rebifa u djece mlađe od 2 godine još nisu ustanovljene. Rebif se ne smije primjenjivati u ovoj dobnoj skupini.

Način primjene

RebiDose je napunjena brizgalica spremna za primjenu za supkutanu injekciju. Namijenjena je za jednokratnu primjenu i treba je koristiti samo nakon odgovarajuće obuke bolesnika i/ili njegovatelja.

Za primjenu lijeka Rebif s uređajem RebiDose treba se pridržavati uputa dobivenih u uputi o lijeku.

Prije davanja injekcije i tijekom sljedeća 24 sata nakon svake injekcije, preporučuje se davanje analgoantipiretika, kako bi se smanjili simptomi slični gripi koji su povezani s primjenom Rebifa.

Do danas još nije poznato koliko dugo se bolesnici moraju liječiti. Sigurnost i djelotvornost liječenja Rebifom nije dokazana za razdoblje duže od 4 godine. Preporučuje se procjena bolesnika najmanje svake druge godine od početka liječenja Rebifom tijekom četverogodišnjeg razdoblja, a odluku o dužem liječenju donosi za svakog pojedinog bolesnika nadležni liječnik.

4.3

Kontraindikacije

 

Započinjanje s liječenjem u trudnoći (vidjeti dio 4.6).

 

Preosjetljivost na prirodni ili rekombinantni interferon beta ili neku od pomoćnih tvari

 

navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s postojećom teškom depresijom i/ili suicidnim mislima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnike treba upoznati s najčešćim nuspojavama povezanim s primjenom interferona beta, uključujući simptome sindroma sličnog gripi (vidjeti dio 4.8). Ti su simptomi obično najizraženiji u početku liječenja, a tijekom nastavka liječenja smanjuje se njihova učestalost i težina.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta prijavljeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se očituje kao trombotička trombocitopenička purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući smrtne slučajeve. Događaji su prijavljeni u različito vrijeme tijekom liječenja i mogu se pojaviti nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta. Rane kliničke značajke uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, vrućicu, simptome središnjeg živčanog sustava (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje funkcije bubrega. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjeni broj trombocita, povišenu serumsku laktat dehidrogenazu (LDH) zbog hemolize i shistocite (fragmentirani eritrociti) u krvnom razmazu. Stoga, ukoliko se uoče kliničke značajke TMA, preporučuju se dodatni testovi razine trombocita, serumske LDH, krvnih razmaza i funkcije bubrega. Ako se dijagnosticira TMA, potrebno je bez odlaganja započeti liječenje (razmotriti plazmaferezu) i preporučuje se odmah prekinuti liječenje Rebifom.

Depresija i suicidalna ideacija

Rebif treba oprezno primjenjivati kod bolesnika s prethodnim ili postojećim depresivnim poremećajem, naročito kod onih koji su u prošlosti već imali suicidalne misli (vidjeti dio 4.3). Kod bolesnika s multiplom sklerozom poznata je učestalija pojava depresije i suicidnih misli kao i njihova povezanost s primjenom interferona. Bolesnike liječene Rebifom treba uputiti da svom nadležnom liječniku odmah prijave svaki simptom depresije i/ili suicidne misli. Bolesnike sa simptomima depresije treba pomno pratiti tijekom primjene Rebifa i na odgovarajući način liječiti. Treba razmotriti i mogućnost prekida liječenja Rebifom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Poremećaji s napadajima

Rebif treba primjenjivati oprezno kod bolesnika s anamnezom napadaja, onima koji primaju antiepileptike, posebice ako epilepsija nije odgovarajuće liječena antiepilepticima (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Bolest srca

U početku liječenja interferonom beta-1a bolesnici sa srčanim bolestima poput angine, kongestivnog zatajenja srca ili aritmije, zahtijevaju pomno praćenje zbog mogućeg pogoršanja njihova kliničkog stanja. Simptomi sindroma sličnog gripi povezani s primjenom interferona beta-1a mogu biti stresni za srčane bolesnike.

Nekroza na mjestu injiciranja

Nekroza na mjestu injiciranja opisana je kod bolesnika koji primaju Rebif (vidjeti dio 4.8). Radi smanjenja rizika nastanka nekroze na mjestu injiciranja, bolesnike je potrebno uputiti:

da primjenjuju aseptičan postupak injiciranja,

da za svaku dozu mijenjaju mjesto injiciranja.

Povremeno je potrebno provjeriti postupak samostalne primjene lijeka od strane bolesnika, naročito ako se na mjestu injiciranja pojave reakcije.

Ako se kod bolesnika pojavi bilo kakvo pucanje kože, a koje može biti praćeno oticanjem ili curenjem tekućine s mjesta injiciranja, bolesnika treba uputiti da se prije nastavka davanja injekcija Rebifa posavjetuje s nadležnim liječnikom. Ako bolesnik ima multiple lezije, primjenu Rebifa treba prekinuti do zacjeljenja. Bolesnici s pojedinačnim lezijama mogu nastaviti s liječenjem, pod uvjetom da nekroza nije preopsežna.

Poremećaj funkcije jetre

U kliničkim ispitivanjima s Rebifom često je zamijećeno asimptomatsko povišenje jetrenih transaminaza (osobito alanin aminotransferaze (ALT)), a kod 1-3% bolesnika povišenje je jetrenih transaminaza više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN). U odsutnosti kliničkih simptoma, vrijednost ALT-a u serumu treba mjeriti prije početka liječenja, u 1., 3. i 6. mjesecu liječenja te nakon toga u ravnomjernim vremenskim razmacima. U slučaju porasta ALT-a više od 5 puta iznad GGN, potrebno je razmotriti smanjenje doze Rebifa. Dozu se može postupno povećavati kad se razina enzima normalizira. Primjenu Rebifa treba započeti s oprezom kod bolesnika s povijesti teže bolesti jetre, kliničkih dokaza aktivne bolesti jetre, zlouporabe alkohola ili povišenim vrijednostima ALT-a u serumu (>2,5 puta iznad GGN). Liječenje lijekom Rebif treba prekinuti u slučaju pojave ikterusa ili drugih kliničkih simptoma poremećaja funkcije jetre.

Rebif poput svih drugih interferona beta ima potencijal za uzrokovanje teških oštećenja jetre uključujući akutno zatajenje jetre (vidjeti dio 4.8). Do teškog oštećenja jetre u većini slučajeva dolazi u prvih šest mjeseci liječenja. Mehanizam rijetkih simptomatskih poremećaja funkcije jetre nije poznat. Specifični faktori rizika nisu identificirani.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nefrotski sindrom

Tijekom liječenja interferonima beta zabilježeni su slučajevi nefrotskog sindroma s različitim podležećim nefropatijama uključujući kolabirajući oblik fokalne segmentalne glomeruloskleroze (FSGS), bolest minimalnih promjena (MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i membransku glomerulopatiju (MGN). Slučajevi su zabilježeni u različitim vremenskim točkama tijekom liječenja i mogu se pojaviti nakon nekoliko godina liječenja interferonom beta. Preporučuje se povremeno praćenje zbog pojave ranih znakova i simptoma, npr. edema, proteinurije i oštećenja bubrežne funkcije, posebno u bolesnika s povećanim rizikom od bubrežne bolesti. Nefrotski sindrom potrebno je bez odlaganja liječiti i razmotriti prekid liječenja Rebifom.

Abnormalni laboratorijski nalazi

Abnormalni laboratorijski nalazi povezani su s primjenom interferona. Stoga se, uz te uobičajene laboratorijske pretrage potrebne radi praćenja bolesnika s multiplom sklerozom, preporučuje redovita kontrola jetrenih enzima i kontrola kompletne i diferencijalne krvne slike te trombocita u redovitim vremenskim razmacima (1, 3 i 6 mjeseci) nakon uvođenja liječenja Rebifom i potom periodično, ako nema kliničkih simptoma.

Poremećaji štitnjače

Kod bolesnika liječenih Rebifom može se razviti poremećaj funkcije štitnjače ili pogoršanje već postojećeg poremećaja štitnjače. Zbog toga se preporučuje ispitivanje funkcije štitnjače na početku liječenja, a ako vrijednosti odstupaju od normalnih, ispitivanje treba ponoviti svakih 6-12 mjeseci nakon početka liječenja. Kod normalnih početnih vrijednosti, rutinsko testiranje nije potrebno, ali ga treba provesti u slučaju kliničkih nalaza disfunkcije štitnjače (vidjeti dio 4.8).

Teško zatajenje bubrega ili jetre i teška mijelosupresija

Primjena interferona beta-1a kod bolesnika s teškim bubrežnim i jetrenim zatajenjem, kao i s teškom mijelosupresijom, zahtijeva poseban oprez i pomno praćenje.

Neutralizirajuća protutijela

Na interferon beta-1a mogu se razviti serumska neutralizirajuća protutijela. Precizna incidencija protutijela još nije pouzdano utvrđena. Klinički podaci ukazuju na razvoj perzistirajućih serumskih protutijela na interferon beta-1a kod približno 24% bolesnika nakon 24-48 mjeseci liječenja

Rebifom 22 mikrograma. U prisutnosti protutijela primijećen je atenuirani farmakodinamički odgovor na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin i neopterin). Iako kliničko značenje indukcije protutijela nije potpuno razjašnjeno, razvoj neutralizirajućih protutijela povezan je sa smanjenjem djelotvornosti kliničkih i MRI varijabli. Ukoliko bolesnik slabo reagira na liječenje Rebifom i ima neutralizirajuća protutijela, nadležni liječnik treba preispitati odnos koristi i rizika nastavka liječenja Rebifom.

Upotreba različitih testova za otkrivanje serumskih protutijela i različite definicije pozitivnosti tih protutijela ograničavaju mogućnost usporedbe antigenosti različitih preparata.

Drugi oblici multiple skleroze

Dostupni su samo ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka kod izvanambulantnih bolesnika s multiplom sklerozom. Rebif još nije istražen u bolesnika s primarnom progresivnom multiplom sklerozom te ga ne treba koristiti u tih bolesnika.

Benzilni alkohol

Ovaj lijek sadrži 1,0 mg benzilnog alkohola po dozi od 0,2 ml i 2,5 mg benzilnog alkohola po dozi od 0,5 ml.

Ne smije se dati nedonoščadi ili novorođenčadi. Može uzrokovati toksične reakcije i anafilaktoidne reakcije u dojenčadi i djece do 3 godine starosti.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s interferonom beta-1a kod ljudi.

Utvrđeno je da interferoni kod ljudi i životinja reduciraju aktivnost jetrenih enzima ovisnih o citokromu P450. Zbog toga se oprez zahtijeva kod primjene Rebifa u kombinaciji s lijekovima uskog terapijskog indeksa i za klirens ovisnih većinom o jetrenom sustavu citokroma P450, npr. antiepileptici i neke skupine antidepresiva.

Interakcija Rebifa s kortikosteroidima ili s adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) nije sistematično proučavana. Kliničke studije ukazuju na to da bolesnici s multiplom sklerozom za vrijeme relapsa mogu primati Rebif i kortikosteroide ili ACTH.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene u reproduktivnoj dobi moraju poduzeti odgovarajuće kontracepcijske mjere. Bolesnice koje su tijekom liječenja Rebifom zatrudnjele ili planiraju trudnoću moraju biti obaviještene o mogućim rizicima te je potrebno razmotriti prekid terapije (vidjeti dio 5.3). Kod bolesnica s visokom stopom relapsa prije početka liječenja potrebno je procijeniti omjer rizika od teškog relapsa nakon ukidanja liječenja Rebifom u slučaju trudnoće i mogućeg potencijalnog rizika od spontanog pobačaja.

Trudnoća

Podaci o primjeni Rebifa u trudnoći su ograničeni. Raspoloživi podaci ukazuju na mogućnost povećanog rizika od spontanog pobačaja. Stoga je započinjanje s liječenjem u trudnoći kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Rebif u majčino mlijeko. Kako postoji mogućnost pojave ozbiljnih nuspojava kod dojene djece, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili liječenje Rebifom.

Plodnost

Učinci Rebifa na plodnost nisu ispitani.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave povezane sa središnjim živčanim sustavom vezane uz primjenu interferona beta (npr. omaglica) mogu utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najučestalija nuspojava povezana s liječenjem Rebifom odnosi se na sindrom sličan gripi. Simptomi slični gripi najizraženiji su na početku liječenja i postepeno se smanjuje njihova učestalost u nastavku liječenja. Tijekom prvih šest mjeseci liječenja Rebifom otprilike 70% bolesnika može očekivati pojavu tipičnog sindroma sličnog gripi specifičnih za interferon. Otprilike 30% bolesnika također će osjetiti reakcije na mjestu injiciranja u vidu blage upale ili eritema. Asimptomatski porasti vrijednosti laboratorijskih parametara jetrene funkcije i pada broja bijelih krvnih stanica također su česti.

Većina nuspojava uočenih pri primjeni interferona beta-1a obično su blage i reverzibilne i povlače se nakon smanjenja doze. U slučaju težih ili trajnijih nuspojava, prema odluci nadležnog liječnika, doza Rebifa se može privremeno smanjiti ili prekinuti.

Popis nuspojava

Prikazane nuspojave identificirane su u kliničkim ispitivanjima kao i iz izvješća nakon stavljanja lijeka u promet (zvjezdica [*] označava nuspojave identificirane tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja lijeka u promet). Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često:

Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija

Rijetko:

Trombotička mikroangiopatija uključujući trombotičku trombocitopeničku

 

purpuru/hemolitički uremički sindrom* (značajka klase lijekova koji sadrže

 

interferon beta; vidjeti dio 4.4), pancitopenija*

Endokrini poremećaji

 

Manje često:

Poremećaji rada štitnjače, najčešće u obliku hipotiroidizma ili

 

hipertiroidizma

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko:

Anafilaktičke reakcije*

Poremećaji jetre i žuči

 

Vrlo često:

Asimptomatsko povišenje transaminaza

Često:

Snažan porast transaminaza

Manje često:

Hepatitis sa ili bez ikterusa*

Rijetko:

Zatajenje jetre* (vidjeti dio 4.4), autoimuni hepatitis*

Psihijatrijski poremećaji

 

Često:

Depresija, nesanica

Rijetko:

Pokušaj samoubojstva*

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Glavobolja

Manje često:

Napadaji*

Učestalost nije poznata: Prolazni neurološki simptomi (primjerice, hipoestezija, spazam mišića,

 

parestezija, poteškoće u hodanju, ukočenost mišića i kostiju) koji mogu

 

imitirati simptome pogoršanja multiple skleroze*

Poremećaji oka

 

Manje često:

Poremećaji krvnih žila mrežnice (primjerice, retinopatija, pamučaste mrlje,

 

opstrukciju arterije ili vene mrežnice)*

Krvožilni poremećaji

 

Manje često:

Tromboembolijski događaji*

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

Dispneja*

Nepoznato:

Plućna arterijska hipertenzija* (značajka skupine lijekova koji sadrže

 

interfereon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija)

Poremećaji probavnog sustava

Često:

Proljev, povraćanje, mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Pruritus, osip, eritematozni osip, makulopapularni osip, alopecija*

Manje često:

Urtikarija*

Rijetko:

Quinckeov edem (angioedem)*, multiformni eritem*, kožne reakcije nalik

 

multiformnom edemu*, Stevens Johnsonov sindrom*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

Mijalgija, artralgija

Rijetko:

Lupus eritematozus potaknut lijekom*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Rijetko:

Nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (vidjeti dio 4.4)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

Upala na mjestu injiciranja, reakcija na mjestu injiciranja, simptomi

 

nalik gripi

Često:

Bol na mjestu injiciranja, umor, tresavica, vrućica

Manje često:

Nekroza na mjestu injekcije, masa na mjestu injiciranja, apsces na mjestu

 

injiciranja, infekcije na mjestu injiciranja*, pojačano znojenje*

Rijetko:

Celulitis na mjestu injiciranja*

Pedijatrijska populacija

Kod djece ili adolescenata nisu provedena formalna klinička ispitivanja i farmakokinetske studije. Ograničeni podaci o sigurnosti sugeriraju da je sigurnosni profil lijeka kod djece i adolescenata (u dobi od 2 do 17 godina) koji su primali Rebif 22 mikrograma ili 44 mikrograma tri puta tjedno sličan onom kod odraslih.

Učinak skupine lijeka

Upotreba interferona povezana je s anoreksijom, omaglicom, anksioznošću, aritmijom, vazodilatacijom, palpitacijom, menoragijom i metroragijom.

Za vrijeme liječenja interferonom beta moguće je povećano stvaranje autoantitijela.

Plućna arterijska hipertenzija

Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama i do nekoliko godina nakon početka liječenja inteferonom beta.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U slučaju predoziranja, bolesnike treba hospitalizirati radi promatranja i primjene odgovarajućeg suportivnog liječenja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, interferoni, ATK oznaka: L03AB07

Interferoni su skupina endogenih glikoproteina koji su obogaćeni imunomodulatornim, antivirusnim i antiproliferativnim svojstvima.

Rebif (interferon beta-1a) se sastoji od istog slijeda aminokiselina kao i endogeni humani interferon beta. Proizvode ga stanice sisavaca (jajnik kineskog hrčka) pa je stoga glikoziliran kao prirodni protein.

Neovisno o putu primjene, uočene su naglašene farmakodinamičke promjene povezane s primjenom Rebifa. Nakon primjene jedne doze, intracelularna i serumska aktivnost 2-5A sintetaze te serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina i neopterina porastu unutar 24 sata i počinju opadati unutar

2 dana. Intramuskularna i supkutana primjena dovode do potpuno usporedivih odgovora. Nakon

4 uzastopne potkožne primjene iste doze svakih 48 sati, navedeni biološki odgovori ostaju povišeni, bez znakova razvoja tolerancije.

Nakon supkutane primjene doza zdravim dobrovoljcima interferon beta-1a inducira biljege biološkog odgovora (npr. aktivnost 2',5'-oligoadenilat-sintetaze (OAS), neopterin i beta-2 mikroglobulin). Vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije neopterina, beta-2 mikroglobulina i 2',5'-oligoadenilat-sintetaze nakon jedne supkutane injekcije bilo je 24 do 48 sati, 12 sati za MX1 te 24 sata za ekspresiju gena OAS1 i OAS2. Za većinu ovih biljega opažene su slične vršne vrijednosti u otprilike istim vremenskim intervalima nakon prve i šeste primjene.

Točan mehanizam djelovanja Rebifa kod multiple skleroze još se istražuje.

Pojedini klinički događaj koji ukazuje na multiplu sklerozu

Jedno dvogodišnje kontrolirano kliničko ispitivanje Rebifa provedeno je na bolesnicima s jednim kliničkim događajem koji upućuje na demijelinizaciju zbog multiple skleroze. Bolesnici koji su sudjelovali u kliničkom ispitivanju imali su barem dvije klinički inaktivne lezije na T2-ponderiranoj MRI snimci veličine najmanje 3 mm, od kojih je jedna jajolika ili periventrikularna ili infratentorijalna. Treba isključiti bilo koju drugu bolest osim multiple skleroze koja bi mogla bolje objasniti znakove i simptome koje bolesnik osjeća.

Bolesnici su bili randomizirani na dvostruko slijepi način na Rebif 44 mikrograma tri puta tjedno, Rebif 44 mikrograma jednom tjedno ili na placebo. Ako se pojavi drugi klinički događaj demijelinizacije koji definitivno potvrđuje jasnu multiplu sklerozu, bolesnici prelaze na preporučeno doziranje lijeka Rebif od 44 mikrograma tri puta tjedno kao u otvorenom kliničkom ispitivanju, dok istovremeno ostaju maskirani za početnu randomizaciju.

Rezultati djelotvornosti lijeka Rebif 44 mikrograma tri puta tjedno u usporedbi s placebom iz ovog kliničkog ispitivanja su sljedeći:

Parametar

Liječenje

 

Usporedba liječenja

 

Statistika

 

 

 

Rebif 44 μg tri puta tjedno naspram placeba

 

Placebo

 

Rebif 44

Redukcija

 

 

Coxov omjer

 

Log-rang

 

(n=171)

 

μg tiw*

rizika

 

 

proporcionalnih

 

p-vrijednost

 

 

 

(n=171)

 

 

 

rizika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[95% CI]

 

 

McDonaldova (2005) konverzija

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj događaja

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meireova

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

 

<0,001

procjena

 

 

 

 

 

Konverzija klinički jasne multiple skleroze

 

 

 

 

 

 

Broj događaja

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

 

<0,001

Kaplan-Meireova

37,5%

 

20,6%

 

 

procjena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prosječna CUA (combined unique active) lezija po ispitaniku po snimanju tijekom dvostruko slijepog razdoblja

Srednja vrijednost

 

 

 

 

najmanjih kvadrata

 

 

 

 

(standardna pogreška)

 

 

 

 

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tiw – tri puta tjedno

 

 

 

 

Za sada nema dobro utvrđene definicije visokorizičnog bolesnika, iako je konzervativniji pristup prihvaćanje barem devet T2 hiperintenzivnih lezija na početnom snimanju i barem jedne nove T2 lezije ili jedne nove Gd- pozitivne lezije na kontrolnom snimanju barem mjesec dana nakon početnog snimanja. U svakom slučaju, liječenje treba razmotriti jedino za bolesnike koji su klasificirani visokorizičnima.

Relapsno remitirajuća multipla skleroza

Sigurnost i djelotvornost Rebifa procjenjivana je kod bolesnika s relapsno remitirajućom multiplom sklerozom s dozama u rasponu od 11 do 44 mikrograma (3-12 milijuna IU), primijenjenim supkutano, tri puta tjedno. Uz odobreno doziranje, za Rebif 22 mikrograma dokazano je smanjenje incidencije (približno 30% nakon 2 godine) i težine kliničkih relapsa kod bolesnika s najmanje 2 egzacebracije u prethodne 2 godine i EDSS vrijednosti od 0-5,0 na početku kliničkog ispitivanja. Udio bolesnika s napredovanjem onesposobljenosti utvrđenim povećanjem od barem jednog boda na ljestvici stanja širenja onesposobljenosti (Expanded Disability Status Scale, EDSS) potvrđenim 3 mjeseca kasnije smanjen je s 39% (placebo) na 30% (Rebif 22 mikrograma). Tijekom 4 godine, smanjenje srednje vrijednosti stope egzacerbacija u grupi bolesnika liječenih s Rebifom 22 mikrograma bilo je 22%, odnosno 29% u grupi bolesnika liječenih s Rebifom 44 mikrograma u usporedbi s grupom bolesnika koji su primali placebo 2 godine i nakon toga 2 godine nastavili primati Rebif 22 ili

Rebif 44 mikrograma.

Sekundarna progresivna multipla skleroza

U trogodišnjem ispitivanju provedenom kod bolesnika sa sekundarnom progresivnom multiplom sklerozom (EDSS 3-6,5) s pokazateljima kliničke progresije u prethodne dvije godine te kod kojih nije bilo relapsa u prethodnih 8 tjedana, Rebif nije pokazao značajan učinak na napredovanje

onesposobljenosti, ali je broj relapsa bio smanjen za približno 30%. Ako populaciju bolesnika podijelimo u dvije podgrupe (one sa i one bez relapsa, u dvogodišnjem periodu prije ulaska u ispitivanje), kod bolesnika bez relapsa nema učinka na onesposobljenost, dok je u grupi bolesnika s relapsom udio s napredovanjem onesposobljenosti na kraju ispitivanja smanjen sa 70% (placebo) na 57% (u kombinaciji Rebifa 22 mikrograma i Rebifa 44 mikrograma). Prilikom tumačenja a posteriori dobivenih rezultata u podgrupama bolesnika potreban je oprez.

Primarna progresivna multipla skleroza

Rebif još nije istražen u bolesnika s primarnom progresivnom multiplom sklerozom te ga ne treba koristiti u tih bolesnika.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon intravenske primjene u zdravih dobrovoljaca, interferon beta-1a pokazuje naglo multieksponencijalno opadanje uz razine u serumu proporcionalne dozi. Supkutana i intramuskularna primjena Rebifa dovodi do jednakovrijednog izlaganja interferonu beta.

Distribucija

Nakon ponovljenih supkutanih injekcija Rebifa u dozi od 22 i 44 mikrograma, maksimalne koncentracije bile su obično opažene nakon 8 sati, no uz značajne varijacije.

Eliminacija

Nakon ponovljene supkutane primjene doza u zdravih dobrovoljaca, osnovni farmakokinetički parametri (AUCtau i Cmax) povećali su se proporcionalno povećanju doze s 22 mikrograma na 44 mikrograma. Prividni poluvijek procjenjuje se na 50 do 60 sati, što je u skladu s opaženim nakupljanjem nakon višestrukih doza.

Metabolizam

Interferon beta-1a uglavnom metaboliziraju i izlučuju jetra i bubrezi.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Kancerogenost Rebifa nije istraživana.

Ispitivanje embrionalne/fetalne toksičnosti na majmunima nije ukazalo na reproduktivne poremećaje. Temeljem praćenja drugih alfa i beta interferona ne može se isključiti povećan rizik pobačaja. Nema podataka o djelovanju interferona beta-1a na plodnost muškaraca.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol poloksamer 188 L-metionin benzilni alkohol natrijev acetat

acetatna kiselina za podešavanje pH natrijev hidroksid za podešavanje pH voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

18 mjeseci.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C do 8°C)udaljeno od rashladnih dijelova. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

U svrhu kućne primjene, bolesnik može izvaditi Rebif iz hladnjaka i čuvati na temperaturi do 25°C, jednokratno u razdoblju od najdulje 14 dana. Rebif se potom mora vratiti u hladnjak i upotrijebiti do isteka roka valjanosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Za bolesnike koji počinju liječenje Rebifom, Rebif 8,8 mikrograma i Rebif 22 mikrograma dostupni su u pakiranju za početak liječenja. Pakiranje se sastoji od 6 pojedinačnih doza s 0,2 ml otopine za injekciju lijeka Rebif 8,8 mikrograma u staklenoj štrcaljki, staklo tipa I, volumena 1 ml s iglom od nehrđajućeg čelika i 6 pojedinačnih doza s 0,5 ml otopine za injekcije Rebifa 22 mikrograma u staklenoj štrcaljki, staklo tipa I, volumena 1 ml s iglom od nehrđajućeg čelika.

Štrcaljke su zapečaćene u jednokratnoj injekcijskoj brizgalici imena RebiDose.

Ovo pakiranje odgovara bolesnikovim potrebama za prvi mjesec terapije.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici spremna je za upotrebu. Kutija sadrži uputu o lijeku s potpunim uputama za primjenu i rukovanje.

Samo za jednokratnu primjenu. Smije se koristiti samo bistra do opalescentna otopina bez čestica i bez vidljivih znakova kvarenja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/063/017

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 04. svibnja 1998.

Datum posljednje obnove: 04. svibnja 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept