Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Refixia (nonacog beta pegol) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B02BD04

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaRefixia
ATK šifraB02BD04
Tvarnonacog beta pegol
ProizvođačNovo Nordisk A/S

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Refixia 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Refixia 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Refixia 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Refixia 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Jedna bočica nominalno sadrži 500 IU nonakog beta pegola*.

Nakon rekonstitucije, 1 ml lijeka Refixia sadrži približno 125 IU nonakog beta pegola.

Refixia 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Jedna bočica nominalno sadrži 1000 IU nonakog beta pegola*.

Nakon rekonstitucije, 1 ml lijeka Refixia sadrži približno 250 IU nonakog beta pegola.

Refixia 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Jedna bočica nominalno sadrži 2000 IU nonakog beta pegola*.

Nakon rekonstitucije, 1 ml lijeka Refixia sadrži približno 500 IU nonakog beta pegola.

*rekombinantni humani faktor IX, proizveden u stanicama jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO) tehnologijom rekombinantne DNK i kovalentno konjugiran s polietilenglikolom (PEG) od 40 kDa.

Potentnost (internacionalne jedinice) se određuje jednostupanjskim testom zgrušavanja krvi prema Europskoj farmakopeji. Specifična aktivnost lijeka Refixia iznosi približno 152 IU/mg proteina.

Refixia je pročišćeni rekombinantni humani faktor IX (rFIX) s polietilenglikolom (PEG) od 40 kDa selektivno pričvršćenim na posebne N-vezane glikane aktivacijskog peptida u rFIX. Nakon aktivacije lijeka Refixia, cijepa se aktivacijski peptid uključujući polietilenglikolnu skupinu od 40 kDa, ostavljajući nativnu aktiviranu molekulu faktora IX. Primarna sekvenca aminokiselina u rFIX iz lijeka Refixia identična je alelnom obliku Ala148 humanog faktora IX dobivenog iz plazme. U staničnoj kulturi, pročišćavanju, konjugiranju i formuliranju lijeka Refixia nisu upotrijebljeni aditivi humanog ili životinjskog porijekla.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

Prašak je bijele do bjelkaste boje.

Otapalo je bistro i bezbojno.

pH: 6,4.

Osmolalnost: 272 mOsm/kg.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom B (urođeni nedostatak faktora IX) u dobi od 12 i više godina.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje se treba provoditi pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije.

Prethodno neliječeni bolesnici

Sigurnost i djelotvornost lijeka Refixia u prethodno neliječenih bolesnika još nisu ustanovljene.

Praćenje liječenja

Rutinsko praćenje razina aktivnosti faktora IX radi prilagodbe doze nije potrebno. U programu kliničkog ispitivanja nije provođena prilagodba doze. Srednja vrijednost najniže koncentracije faktora IX u stanju dinamičke ravnoteže od preko 15% zabilježena je u svih dobnih skupina, vidjeti dio 5.2 za detalje.

Zbog interferencije polietilenglikola (PEG) u jednostupanjskom testu zgrušavanja krvi s različitim aPTT reagensima, preporučuje se primijeniti kromogeni test (npr. Rox faktor IX ili Biophen) kada je potrebno praćenje. Ako kromogeni test nije dostupan, preporučuje se primijeniti jednostupanjski test zgrušavanja krvi s aPTT reagensom (npr. Cephascreen) koji je kvalificiran za upotrebu s lijekom Refixia. Za lijekove s faktorom produljenog djelovanja poznato je da rezultati jednostupanjskog testa zgrušavanja krvi velikim dijelom ovise o primijenjenom aPTT reagensu i referentnom standardu. Kod lijeka Refixia neki reagensi uzrokuju podcjenjivanje (30–50%), a većina reagensa na bazi silicijevog dioksida uzrokovat će veliko precjenjivanje aktivnosti faktora IX (više od 400%). Zbog toga treba izbjegavati reagense na bazi silicijevog dioksida. Preporučuje se upotreba referentnog laboratorija kada kromogeni test ili kvalificirani jednostupanjski test zgrušavanja krvi nije dostupan lokalno.

Doziranje

Broj primijenjenih jedinica faktora IX izražava se u internacionalnim jedinicama (IU), koje su u skladu s važećim standardom Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) za lijekove koji sadrže faktor IX. Aktivnost faktora IX u plazmi izražava se ili postotkom (u odnosu na normalnu vrijednost u ljudskoj plazmi) ili u internacionalnim jedinicama (u odnosu na međunarodni standard za faktor IX u plazmi).

Profilaksa

40 IU/kg tjelesne težine jednom tjedno.

Prilagodba doza i intervali primjene mogu se razmotriti na temelju postignutih razina faktora IX i individualne sklonosti krvarenju. Najniže koncentracije lijeka postignute uz režim doziranja od 40 IU/kg jednom tjedno prikazane su u dijelu 5.2.

Bolesnicima na profilaksi koji zaborave primijeniti dozu preporučuje se da je primijene čim to primijete te da se nakon toga vrate uobičajenom rasporedu doziranja jednom tjedno. Potrebno je izbjegavati dvostruku dozu.

Liječenje po potrebi

Doza i trajanje nadomjesne terapije ovise o mjestu i težini krvarenja, vidjeti Tablicu 1 za smjernice za doziranje kod epizoda krvarenja.

Tablica 1 Liječenje epizoda krvarenja lijekom Refixia

Stupanj krvarenja Preporučena doza Preporuke za doziranje

 

u IU/kg lijeka

 

 

Refixia

 

 

 

 

Rana hemartroza,

Preporučuje se samo jedna doza.

krvarenje u mišiću

 

 

ili krvarenje u usnoj

 

 

šupljini.

 

 

Jača hemartroza,

 

 

krvarenje u mišiću

 

 

ili hematom.

 

 

 

 

 

Teža krvarenja ili

Mogu se dati dodatne doze od

krvarenja opasna

 

40 IU/kg.

po život.

 

 

 

 

 

Kirurški zahvat

Razina doze i intervali doziranja za kirurški zahvat ovise o postupku i lokalnoj praksi. Općenite preporuke navedene su u Tablici 2.

Tablica 2 Liječenje lijekom Refixia kod kirurških zahvata

Vrsta kirurškog

Preporučena

Preporuke za doziranje

zahvata

doza u IU/kg

 

 

tjelesne težine

 

 

 

 

Manji kirurški zahvat

Prema potrebi mogu se dati dodatne

uključujući vađenje

 

doze.

zuba.

 

 

 

 

 

Veći kirurški zahvat.

Prijeoperacijska doza.

 

 

 

 

Razmislite o dvije ponovljene doze od

 

 

40 IU/kg (u intervalima od 1–3 dana)

 

 

tijekom prvog tjedna nakon kirurškog

 

 

zahvata.

 

 

Zbog dugog poluvijeka lijeka Refixia

 

 

učestalost doziranja u razdoblju nakon

 

 

kirurškog zahvata može se produljiti na

 

 

primjenu jednom tjedno nakon prvog

 

 

tjedna do zaustavljanja krvarenja i

 

 

izlječenja.

 

 

 

Pedijatrijska populacija

Preporučena doza u adolescenata (12-18 godina) jednaka je onoj u odraslih: 40 IU/kg tjelesne težine. Sigurnost dugotrajne primjene lijeka Refixia u djece mlađe od 12 godina nije još ustanovljena.

Način primjene

Intravenska primjena.

Nakon rekonstitucije praška za injekciju s otopinom histidina koja služi kao otapalo, rekonstituirani lijek Refixia primijeniti intravenskom bolus injekcijom tijekom nekoliko minuta. Brzinu primjene treba odrediti prema razini ugodnosti za bolesnika i ne smije biti veća od maksimalne brzine injekcije od 4 ml/min.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

U slučaju da bolesnik sam sebi daje lijek ili da mu ga daje njegovatelj, potrebna im je odgovarajuća obuka.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Poznata alergijska reakcija na protein hrčka.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Kod primjene lijeka Refixia moguća je pojava reakcija preosjetljivosti alergijskog tipa. Ovaj lijek sadrži proteine hrčka u tragovima. Ako se pojave simptomi preosjetljivosti, bolesnicima treba savjetovati da odmah prestanu primjenjivati lijek i obrate se svom liječniku. Bolesnike treba upoznati s ranim znakovima reakcija preosjetljivosti, uključujući koprivnjaču, generaliziranu urtikariju, stezanje u prsištu, piskanje pri disanju, hipotenziju i anafilaksiju.

U slučaju šoka potrebno je primijeniti standardno liječenje za šok.

Inhibitori

Nakon ponovljenog liječenja lijekovima koji sadrže humani koagulacijski faktor IX (rDNK), bolesnike je potrebno nadzirati zbog mogućeg razvoja neutralizirajućih protutijela (inhibitora), a čija se količina određuje u Bethesda jedinicama (BU) korištenjem odgovarajućeg biološkog testiranja.

U literaturi su prijavljeni slučajevi koji pokazuju korelaciju između pojave inhibitora faktora IX i alergijskih reakcija. Stoga u bolesnika koji razviju alergijske reakcije treba provjeriti jesu li prisutni inhibitori. Potrebno je naglasiti da u bolesnika s inhibitorima faktora IX kod sljedeće primjene faktora IX može postojati povećan rizik od anafilaksije.

Zbog rizika od alergijskih reakcija na lijekove koji sadrže faktor IX, a sukladno procjeni nadležnog liječnika, početne primjene faktora IX treba provesti pod medicinskim nadzorom na mjestu gdje se može pružiti odgovarajuća medicinska skrb u slučaju alergijskih reakcija.

U slučaju rezidualne aktivnosti faktora IX, postoji rizik od interferencije prilikom provođenja Nijmegen modificiranog Bethesda testa za otkrivanje inhibitora. Zbog toga je preporučeno provesti fazu predgrijavanja ili ispiranja kako bi se osiguralo otkrivanje niskog titra inhibitora.

Tromboembolija

Zbog mogućeg rizika od trombotskih komplikacija, potrebno je započeti klinički nadzor uz odgovarajuće biološko testiranje kako bi se uočili rani znakovi trombotske i potrošne koagulopatije kad se ovaj lijek primjenjuje u bolesnika s bolešću jetre, bolesnika nakon kirurškog zahvata, novorođenčadi ili u bolesnika u kojih postoji rizik od trombotskih pojava ili diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK). U takvim je situacijama potrebno procijeniti korist od liječenja lijekom Refixia u odnosu na rizik od tih komplikacija.

Kardiovaskularni događaji

U bolesnika s postojećim kardiovaskularnim čimbenicima rizika, nadomjesna terapija FIX-om može povećati kardiovaskularni rizik.

Komplikacije povezane s kateterom

Ako je potreban centralni venski kateter (engl. central venous access device, CVAD), treba uzeti u obzir rizik od mogućih komplikacija povezanih s centralnim venskim kateterom uključujući lokalne infekcije, bakterijemiju te trombozu na mjestu uvođenja katetera.

Pedijatrijska populacija

Refixia nije indicirana za primjenu u djece (mlađe od 12 godina). Navedena upozorenja i mjere opreza odnose se i na odrasle i na adolescente (12-18 godina).

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Evidencija primjene

Izričito se preporučuje da se prilikom svake primjene lijeka Refixia u bolesnika zabilježi naziv i serijski broj lijeka kako bi se održala veza između bolesnika i serije lijeka.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu prijavljene interakcije lijekova koji sadrže humani koagulacijski faktor IX (rDNK) s drugim lijekovima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Za faktor IX nisu provedena ispitivanja reprodukcije na životinjama. Budući da se hemofilija B rijetko javlja u žena, iskustva s primjenom faktora IX tijekom trudnoće i dojenja nisu dostupna. Stoga se tijekom trudnoće i dojenja faktor IX smije primjenjivati samo ako je to jasno indicirano.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Refixia ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Reakcije preosjetljivosti ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, pečenje i peckanje na mjestu infuzije, zimicu, navale crvenila, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsištu, trnce, povraćanje, piskanje pri disanju) primijećene su rijetko kod lijekova koji sadrže rekombinantni faktor IX, a u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok). U nekim slučajevima te su reakcije napredovale do teške anafilaksije i njihov je nastanak bio vremenski usko povezan s razvojem inhibitora faktora IX (vidjeti i dio 4.4). U bolesnika s hemofilijom B koji imaju inhibitore faktora IX i alergijsku reakciju u anamnezi, nakon pokušaja indukcije imunološke tolerancije prijavljen je nefrotski sindrom.

Vrlo je rijetko primijećen razvoj protutijela na proteine hrčka i s time povezane reakcije preosjetljivosti.

U bolesnika s hemofilijom B mogu se razviti neutralizirajuća protutijela (inhibitori) na faktor IX. Ako se takvi inhibitori razviju, stanje se manifestira kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim se slučajevima preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za liječenje hemofilije.

Nakon primjene lijekova koji sadrže faktor IX postoji rizik od tromboembolijskih epizoda, s time da je taj rizik viši kod pripravaka niske čistoće. Primjena lijekova koji sadrže faktor IX niske čistoće povezana je sa slučajevima infarkta miokarda, diseminirane intravaskularne koagulacije, venske tromboze i plućne embolije. Primjena lijekova koji sadrže faktor IX visoke čistoće kao što je Refixia rijetko je povezana s takvim nuspojavama.

Tablični prikaz nuspojava

Tablica u nastavku prikazuje nuspojave prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava (organski sustav i preporučeni pojam).

Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

U završenim kliničkim ispitivanjima ukupno 115 prethodno liječenih muških bolesnika s umjerenom ili teškom hemofilijom B izloženo je lijeku Refixia ukupno 170 bolesnik-godina.

Tablica 3 Učestalost nuspojava u kliničkim ispitivanjima

Klasifikacija organskih

Nuspojava

Učestalost

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog

preosjetljivost

manje često

sustava

anafilaksija

nepoznato

 

inhibitori

nepoznato

 

 

 

Srčani poremećaji

palpitacije

manje često

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

mučnina

često

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

pruritus*

često

tkiva

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

umor

često

mjestu primjene

navale vrućine

manje često

 

reakcije na mjestu injiciranja**

često

*Pruritus uključuje pojmove pruritus i pruritus uha.

**Reakcije na mjestu injiciranja uključuju bol na mjestu injiciranja, bol na mjestu infuzije, oticanje mjesta injiciranja, eritem na mjestu injiciranja i osip na mjestu injiciranja.

Opis odabranih nuspojava

U kliničkom ispitivanju u prethodno neliječenih bolesnika, koje je u tijeku, došlo je do anafilaksije čiji je nastanak bio vremenski usko povezan s razvojem inhibitora faktora IX nakon liječenja lijekom Refixia. Nema dovoljno podataka za davanje informacija o incidenciji inhibitora u prethodno neliječenih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Refixia je indicirana za primjenu u bolesnika u dobi od 12 i više godina. Nije primijećena razlika u sigurnosnom profilu lijeka Refixia između prethodno liječenih adolescenata (12-18 godina) i odraslih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima prijavljena su predoziranja u količini do 169 IU/kg. Nije prijavljen ni jedan simptom povezan s predoziranjima.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, koagulacijski faktor IX, ATK oznaka: B02BD04.

Mehanizam djelovanja

Refixia je pročišćeni rekombinantni humani faktor IX (rFIX) s polietilenglikolom (PEG) od 40 kDa konjugiranim na protein. Prosječna molekularna težina lijeka Refixia je približno 98 kDa, a molekularna težina samog proteinskog dijela je 56 kDa. Nakon aktivacije lijeka Refixia, cijepa se aktivacijski peptid uključujući i polietilenglikolnu skupinu od 40 kDA, ostavljajući nativnu aktiviranu molekulu faktora IX.

Faktor IX jednolančani je glikoprotein. To je faktor zgrušavanja koji ovisi o vitaminu K i sintetizira se u jetri. Faktor IX aktiviraju faktor XIa i kompleks faktora VII i tkivnog faktora. Aktivirani faktor IX, u kombinaciji s aktiviranim faktorom VIII, aktivira faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin zatim pretvara fibrinogen u fibrin i stvara se krvni ugrušak. Hemofilija B je spolno vezan nasljedni poremećaj koagulacije krvi uslijed smanjenih razina faktora IX, a uzrokuje obilno krvarenje u zglobove, mišiće ili unutarnje organe, koje može nastati spontano ili kao posljedica slučajne ili kirurške traume. Nadomjesnom terapijom povećavaju se razine faktora IX u plazmi, čime se omogućuje privremena korekcija nedostatka faktora te korekcija sklonosti krvarenju.

Klinička djelotvornost

Kompletan program kliničkog ispitivanja uključivao je jedno ispitivanje faze 1 i četiri multicentrična, nekontrolirana ispitivanja faze 3.

Profilaksa

Pedeset i četiri bolesnika svih dobnih skupina liječeno je dozom od 40 IU/kg jednom tjedno u svrhu profilakse, a 23 (43%) tih bolesnika nije imalo epizode krvarenja.

Pivotalno ispitivanje

Pivotalno ispitivanje obuhvaćalo je 74 adolescentna (13-17 godina) i odrasla (18-65 godina) prethodno liječena bolesnika. Ispitivanje je uključivalo otvorenu skupinu s liječenjem po potrebi u trajanju od približno 28 tjedana i dvije profilaktički liječene skupine s jednostruko slijepom randomizacijom koje su dobivale 10 IU/kg ili 40 IU/kg jednom tjedno tijekom približno 52 tjedna. Prilikom usporedbe bolesnika koji su primali 10 IU/kg i 40 IU/kg, stopa krvarenja na godišnjoj razini bolesnika koji su se nalazili u skupini na 40 IU/kg bila je za 49% niža od stope krvarenja (95%CI: 5%;73%) bolesnika u skupini na 10 IU/kg (p<0,05).

Medijan (interkvartilni raspon) godišnje stope krvarenja (GSK) u bolesnika (13–65 godina) liječenih dozom od 40 IU/kg jednom tjedno u svrhu profilakse bio je 1,04 (0,00; 4,01) dok je traumatski GSK bio 0,00 (0,00; 2,05), GSK za zglobove bio je 0,97 (0,00; 2,07) i spontani GSK 0,00 (0,00; 0,99).

Napomena, GSK-ovi za različite koncentrate faktora ili iz različitih kliničkih ispitivanja nisu međusobno usporedivi.

U ovom pivotalnom ispitivanju u adolescenata i odraslih bolesnika bilo je 70 epizoda probojnog krvarenja kod 16 od 29 bolesnika u skupini profilakse s 40 IU/kg. Ukupna stopa uspjeha u liječenju probojnih krvarenja bila je 97,1% (67 od 69 ocijenjenih krvarenja). Ukupno je 69 (98,6%) od 70 epizoda krvarenja liječeno jednom injekcijom. Epizode krvarenja liječene lijekom Refixia u dozi od

40 IU/kg bile su blaga ili umjerena krvarenja.

U skupini od 29 odraslih i adolescentnih liječenih bolesnika, 13 bolesnika s 20 ciljnih zglobova liječeno je godinu dana tjednom dozom profilakse od 40 IU/kg. Na kraju ispitivanja osamnaest od tih 20 zglobova (90 %) nije se više smatralo ciljnim zglobovima.

Liječenje po potrebi

U pivotalnom ispitivanju sudjelovala je nerandomizirana skupina od 15 bolesnika liječenih po potrebi režimom od 40 IU/kg za blaga i umjerena krvarenja i 80 IU/kg za jaka krvarenja. Ukupna stopa uspjeha (definirana kao izvrsna ili dobra) liječenja krvarenja bila je 95% s 98% krvarenja liječenih jednom ili dvjema injekcijama.

Pedijatrijska populacija

Refixia nije indicirana za primjenu u djece mlađe od 12 godina (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Provedeno je ispitivanje koje je uključivalo 25 prethodno liječenih pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 0 do 12 godina) koji su jednom tjedno primali dozu profilakse od 40 IU/kg.

U djece u dobi od 0–12 godina medijan (interkvartilni raspon) godišnje stope krvarenja iznosio je 1,00 (0,00; 2,06), a stopa spontanog krvarenja iznosila je 0,00 (0,00; 0,00).

U liječenju krvarenja kod pedijatrijske populacije ukupna stopa uspjeha (definirana kao izvrsna ili dobra) bila je 93% (39 od 42 krvarenja), gdje je 36 (86%) krvarenja riješeno s 1 injekcijom, a 5 (12%) krvarenja riješeno je s 2 injekcije lijeka Refixia.

Europska agencija za lijekove odgodila je dovršetak ispitivanja lijeka Refixia u prethodno neliječenih bolesnika (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ukupna hemostatska djelotvornost

Epizode krvarenja liječene su lijekom Refixia u dozi od 40 IU/kg za blaga ili umjerena krvarenja ili u dozi od 80 IU/kg za teška krvarenja, pri čemu je jedno krvarenje ocijenjeno kao teško. Ukupnu procjenu hemostatske djelotvornosti obavio je bolesnik ili njegovatelj (za liječenje kod kuće) ili ispitivač na mjestu ispitivanja (za liječenje pod nadzorom zdravstvenog radnika) koristeći 4-stupanjsku ljestvicu za izvrsno, dobro, umjereno ili slabo. Ukupna stopa uspjeha (koja se definira kao izvrsna ili dobra) u liječenju krvarenja bila je 93% (551 od 591). Od 597 liječenih krvarenja primijećenih na 79

(75%) od 105 bolesnika, 521 (87%) krvarenje riješeno je 1 injekcijom, a 60 (10%) krvarenja riješeno je s 2 injekcije lijeka Refixia.

Stopa uspjeha i doza potrebna za liječenje epizoda krvarenja nisu ovisile o mjestu krvarenja. Stopa uspjeha liječenja epizoda krvarenja nije ovisila ni o tome je li bila riječ o traumatskom ili spontanom krvarenju.

Kirurški zahvat

Od ukupno tri ispitivanja, jedno je bilo posvećeno ispitivanju primjene kod kirurških zahvata, u koje je uključeno ukupno 15 većih i 26 manjih kirurških zahvata (bolesnici u dobi od 13 do 56 godina). Hemostatski učinak lijeka Refixia potvrđen je tijekom kirurških zahvata sa stopom uspjeha od 100% u 15 većih kirurških zahvata uključenih u ispitivanje. Svi procijenjeni manji kirurški zahvati uspješno su obavljeni.

U ispitivanju posvećenom primjeni kod kirurških zahvata, analiza djelotvornosti uključivala je 13 većih kirurških zahvata obavljenih na 13 prethodno liječenih odraslih i adolescentnih bolesnika. Zahvati su uključivali 9 ortopedskih, 1 gastrointestinalnu i 3 operacije u usnoj šupljini. Bolesnici su primili 1 prijeoperacijsku injekciju od 80 IU/kg na dan operacije i, nakon operacije, injekcije od 40 IU/kg. Prijeoperacijska doza od 80 IU/kg lijeka Refixia bila je učinkovita i ni jednom bolesniku

nije bila potrebna dodatna doza na dan operacije. U razdoblju nakon operacije, od 1. do 6. dana i od 7. do 13. dana, medijan dodatno primijenjenih doza od 40 IU/kg bio je 2,0 odnosno 1,5. Srednja vrijednost ukupne potrošnje lijeka Refixia tijekom i nakon kirurškog zahvata bila je 241 IU/kg (raspon: 81-460 IU/kg).

5.2Farmakokinetička svojstva

Lijek Refixia ima produljeni poluvijek u usporedbi s neizmijenjenim faktorom IX. Sva farmakokinetička ispitivanja lijeka Refixia provedena su u prethodno liječenih bolesnika s hemofilijom B (faktor IX ≤2%). Analiza uzoraka plazme provedena je primjenom jednostupanjskog testa koagulacije.

Farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže u adolescenata i odraslih prikazani su u Tablici 4.

Tablica 4 Farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže za lijek Refixia (40 IU/kg) u adolescenata i odraslih (geometrijska srednja vrijednost (CV%))

Farmakokinetički parametar

13–17 godina

≥18 godina

 

N=3

N=6

 

 

 

Poluvijek (t1/2) (sati)

103 (14)

115 (10)

 

 

 

Prirast po jedinici doze (IR) (IU/ml po

0,018 (28)

0,019 (20)

IU/kg)

 

 

 

 

 

Površina ispod krivulje(AUC)0-168h

91 (22)

93 (15)

(IU*sati/ml)

 

 

 

 

 

Klirens (CL) (ml/sat/kg)

0,4 (17)

0,4 (11)

 

 

 

Srednja vrijednost vremena zadržavanja

144 (15)

158 (10)

(MRT) (sati)

 

 

 

 

 

Volumen distribucije (Vss) (ml/kg)

61 (31)

66 (12)

 

 

 

Aktivnost faktora IX 168 h nakon doziranja

0,29 (19)

0,32 (17)

(IU/ml)

 

 

Klirens = klirens prilagođen prema tjelesnoj težini. Prirast po jedinici doze (engl. incremental recovery, IR) = prirast po jedinici doze 30 min nakon doziranja. Volumen distribucije = volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže prilagođen prema tjelesnoj težini. CV (engl. coefficient of variation) = koeficijent varijacije. MRT (engl. Mean residence time) = srednja vrijednost vremena zadržavanja.

Svi bolesnici procijenjeni u farmakokinetičkoj sesiji u stanju dinamičke ravnoteže imali su razine aktivnosti faktora IX iznad 0,24 IU/ml 168 sati nakon doziranja 40 IU/kg jednom tjedno.

Farmakokinetički parametri jednokratne doze lijeka Refixia navedeni su po dobnim skupinama u Tablici 5. Refixia nije indicirana za primjenu u djece mlađe od 12 godina.

Tablica 5 Farmakokinetički parametri jednokratne doze lijeka Refixia (40 IU/kg) po dobnim skupinama (geometrijska srednja vrijednost (CV%))

Farmakokinetički

0–6 godina

7–12 godina

13–17 godina

≥18 godina

parametar

N=12

N=13

N=3

N=6

 

 

 

 

 

Poluvijek (t1/2)

70 (16)

76 (26)

89 (24)

83 (23)

(sati)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prirast po jedinici

0,015 (7)

0,016 (16)

0,020 (15)

0,023 (11)

doze (IR) (IU/ml

 

 

 

 

po IU/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Površina ispod

46 (14)

56 (19)

80 (35)

91 (16)

krivulje (AUC)inf

 

 

 

 

(IU*sati/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klirens CL

0,8 (13)

0,6 (22)

0,5 (30)

0,4 (15)

(ml/sat/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

95 (15)

105 (24)

124 (24)

116 (22)

vremena

 

 

 

 

zadržavanja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(MRT) (sati)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Volumen

72 (15)

68 (22)

59 (8)

47 (16)

distribucije (Vss)

 

 

 

 

(ml/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aktivnost faktora

0,08 (16)

0,11 (19)

0,15 (60)

0,17 (31)

IX 168 h nakon

 

 

 

 

doziranja (IU/ml)

 

 

 

 

Klirens = klirens prilagođen prema tjelesnoj težini. Prirast po jedinici doze (engl. incremental recovery, IR) = prirast po jedinici doze 30 min nakon doziranja. Volumen distribucije = volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže prilagođen prema tjelesnoj težini. CV (engl. coefficient of variation) = koeficijent varijacije. MRT (engl. Mean residence time) = srednja vrijednost vremena zadržavanja.

Kako je i očekivano, klirens prilagođen prema tjelesnoj težini veći je u pedijatrijskih i adolescentnih bolesnika u usporedbi s odraslima. Nije bilo potrebno prilagođavanje doze u pedijatrijskih bolesnika i adolescenata u kliničkim ispitivanjima.

Srednje vrijednosti najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže navedene su u Tablici 6; na temelju svih mjerenja koja su provođena svakih 8 tjedana, a prije primjene doze i u stanju dinamičke ravnoteže, kod svih bolesnika s doziranjem 40 IU/kg jednom tjedno. Refixia nije indicirana za primjenu u djece mlađe od 12 godina.

Tablica 6 Srednje vrijednosti najnižih koncentracija* lijeka Refixia (40 IU/kg) u stanju dinamičke ravnoteže

 

0–6 godina

7–12 godina

13–17 godina

18–65 godina

 

N=12

N=13

N=9

N=20

 

 

 

 

 

Procijenjena

0,15

0,19

0,24

0,29

srednja

(0,13; 0,18)

(0,16; 0,22)

(0,20; 0,28)

(0,26; 0,33)

vrijednost

 

 

 

 

najnižih

 

 

 

 

koncentracija

 

 

 

 

faktora IX IU/ml

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

* Najniže koncentracije faktora IX = aktivnost faktora IX izmjerena prije sljedeće tjedne doze (5 do 10 dana nakon doziranja) u stanju dinamičke ravnoteže.

Farmakokinetika je ispitivana u 16 odraslih i adolescentnih bolesnika, od kojih je 6 bilo normalne tjelesne težine (ITM 18,5–24,9 kg/m2), a 10 ih je imalo prekomjernu tjelesnu težinu (ITM 25– 29,9 kg/m2). Nije bilo vidljivih razlika u farmakokinetičkim profilima između bolesnika normalne i prekomjerne težine.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza na majmunima, blagi i prolazni tremor primijećen je 3 sata nakon doziranja, a smanjenje unutar 1 sata. Ti tremori primijećeni su kod doza lijeka Refixia

(3750 IU/kg), koje su ˃90 puta više od preporučenih doza (40 IU/kg) u ljudi. Nije utvrđen nikakav mehanizam u pozadini tremora. Tremori nisu prijavljeni u kliničkim ispitivanjima.

Neklinički podaci ne ukazuju na rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije i toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i majmunima.

U ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i majmunima, polietilenglikol (PEG) od 40 kDa je otkriven imunohistokemijskim bojenjem u epitelnim stanicama koroidnog spleta mozga. Taj nalaz nije bio vezan uz oštećenje tkiva ili neuobičajene kliničke znakove.

U ispitivanjima distribucije i izlučivanja na miševima i štakorima pokazalo se da je polietilenglikol (PEG) od 40 kDa, dio lijeka Refixia, široko distribuiran i da se eliminira iz organa te izlučuje putem plazme u urinu (44-56%) i stolicom (28-50%). Na temelju modeliranih podataka, koristeći primijećena terminalna poluvremena (15-49 dana) u ispitivanjima distribucije u tkivima štakora, polietilenglikolni dio (PEG) od 40 kDa dostić će stanje dinamičke ravnoteže u svim ljudskim tkivima tijekom 1-2 godine liječenja.

Nisu provedena ni dugotrajna ispitivanja na životinjama kojima bi se procijenio kancerogeni potencijal lijeka Refixia niti ispitivanja kojima bi se utvrdio učinak lijeka Refixia na genotoksičnost, plodnost, razvoj niti reproduktivnost.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak natrijev klorid histidin saharoza polisorbat 80 manitol

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Otapalo histidin

voda za injekcije

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH)

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima ili rekonstituirati s otopinama za infuziju osim s priloženom otopinom histidina.

6.3Rok valjanosti

Neotvoreno

2 godine. Unutar roka valjanosti lijek Refixia može se čuvati na temperaturi do 30°C tijekom jednokratnog razdoblja od najviše 6 mjeseci. Kad se jednom izvadi iz hladnjaka, lijek se ne smije ponovno vraćati u hladnjak. Na kutiji lijeka zabilježite datum početka čuvanja lijeka na sobnoj temperaturi.

Nakon rekonstitucije

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene otopine tijekom 24 sata kad se čuva u hladnjaku (2°C–8°C) te tijekom 4 sata na sobnoj temperaturi (≤30°C).

S mikrobiološkog stajališta, rekonstituirani lijek treba se odmah upotrijebiti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene lijeka odgovornost su korisnika te se normalno ne preporučuje čuvanje dulje od 4 sata na sobnoj temperaturi (≤30°C) ili dulje od 24 sata u hladnjaku (2°C–8°C), osim ako rekonstitucija nije provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C–8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja na sobnoj temperaturi i uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Svako pakiranje sadrži:

1 staklenu bočicu (staklo tipa I) s praškom i čepom od klorobutilne gume

1 sterilni nastavak za bočicu za rekonstituciju

1 napunjenu štrcaljku s 4 ml otopine histidina s graničnikom (polipropilen), gumenim čepom klipa (bromobutil) i zatvaračem vrha štrcaljke s čepom (bromobutil)

1 potisni klip (polipropilen).

Veličina pakiranja: 1.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Lijek Refixia primjenjuje se intravenski nakon rekonstitucije praška s otapalom koje dolazi u štrcaljki. Nakon rekonstitucije otopina je bistra i bezbojna tekućina bez vidljivih čestica. Prije primjene potrebno je vizualno pregledati rekonstituirani lijek na prisutnost vidljivih čestica i promjenu boje. Otopina se ne smije upotrijebiti ako je mutna ili ako sadrži taloge.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti u uputi o lijeku.

Brzina primjene treba se odrediti prema razini ugodnosti za bolesnika i ne smije biti veća od maksimalne brzine injekcije od 4 ml/min.

Potrebni su i infuzijski set (cjevčica i leptirasta igla), sterilni alkoholni tupferi, gaze i flasteri. Ovi medicinski proizvodi nisu uključeni u pakiranje lijeka Refixia.

Uvijek primjenjivati aseptičku tehniku.

Zbrinjavanje

Nakon injiciranja zbrinite štrcaljku s infuzijskim setom te bočicu s nastavkom za bočicu na siguran način.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danska

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/17/1193/001

EU/1/17/1193/002

EU/1/17/1193/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept