Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rekovelle (follitropin delta) – Sažetak opisa svojstava lijeka - G03GA

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaRekovelle
ATK šifraG03GA
Tvarfollitropin delta
ProizvođačFerring Pharmaceuticals A/S

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

REKOVELLE 12 mikrograma/0,36 mL otopina za injekciju

REKOVELLE 36 mikrograma/1,08 mL otopina za injekciju

REKOVELLE 72 mikrograma/2,16 mL otopina za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

REKOVELLE 12 mikrograma/0,36 mL otopina za injekciju

Jedan višedozni uložak sadrži 12 mikrograma folitropina delta* u 0,36 mL otopine. REKOVELLE 36 mikrograma/1,08 mL otopina za injekciju

Jedan višedozni uložak sadrži 36 mikrograma folitropina delta* u 1,08 mL otopine. REKOVELLE 72 mikrograma/2,16 mL otopina za injekciju

Jedan višedozni uložak sadrži 72 mikrograma folitropina delta* u 2,16 mL otopine.

Jedan mL otopine sadrži 33,3 mikrograma folitropina delta*.

* rekombinantni humani folikulostimulirajući hormon (FSH) proizveden tehnologijom rekombinantne DNK u ljudskoj staničnoj liniji (PER.C6).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra i bezbojna otopina s pH 6,0-7,0.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Kontrolirana stimulacija jajnika u svrhu razvoja multiplih folikula u žena koje su podvrgnute postupcima medicinski potpomognute oplodnje (MPO) kao što su in vitro oplodnja (IVF, engl. in vitro fertilisation) ili ciklus intracitoplazmatske injekcije spermija (ICSI, engl. intracytoplasmic sperm injection cycle).

Nema iskustva s kliničkim ispitivanjima lijeka REKOVELLE u dugotrajnom protokolu liječenja

GnRH agonistom (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje je potrebno započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječnju problema s plodnošću.

Doziranje

Doziranje lijeka REKOVELLE je individualizirano za svaku bolesnicu s ciljem da se dobije odgovor jajnika koji je povezan sa povoljnim profilom sigurnosti/djelotvornosti, odnosno, s ciljem dobivanja odgovarajućeg broja oocita i smanjenja broja intervencija da se spriječi sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS, engl. ovarian hyperstimulation syndrome). REKOVELLE se dozira u mikrogramima

(vidjeti dio 5.1). Režim doziranja je specifičan za REKOVELLE i doza u mikrogramima se ne može primijeniti na druge gonadotropine.

U prvom ciklusu liječenja, individualna dnevna doza bit će određena temeljem koncentracije serumskog anti-Müllerovog hormona (AMH) u žene i njezine tjelesne težine. Dozu je potrebno temeljiti na nedavnom određivanju razine AMH (odnosno unutar posljednjih 12 mjeseci) pomoću sljedećeg dijagnostičkog testa proizvođača Roche: ELECSYS AMH Plus imunotest (vidjeti dio 4.4). Individualnu dnevnu dozu je potrebno održavati tijekom perioda stimulacije. Za žene s AMH

<15 pmol/L dnevna doza je 12 mikrograma, neovisno o tjelesnoj težini. Za žene s AMH ≥15 pmol/L dnevna se doza smanjuje od 0,19 do 0,10 mikrograma/kg povećanjem koncentracije AMH (Tablica 1). Dozu je potrebno zaokružiti na najbližih 0,33 mikrograma da bi odgovarala dozirnoj skali na brizgalici za injekciju. Maksimalna dnevna doza u prvom ciklusu liječenja je 12 mikrograma.

Za računanje doze lijeka REKOVELLE, tjelesnu je težinu potrebno mjeriti bez cipela i ogrtača, prije samog početka stimulacije.

Tablica 1 Režim doziranja

AMH (pmol/L)

<15

15-16

19-20 21-22 23-24 25-27 28-32 33-39

≥40

Stalna dnevna

0,19

0,18

0,17

0,16 0,15 0,14 0,13 0,12 0,11

0,10

doza lijeka

μg

 

 

 

μg/kg

 

REKOVELLE

 

 

 

 

Koncentraciju AMH je potrebno izraziti u pmol/L i zaokružiti na najbliži cijeli broj. Ako je koncentracija AMH u ng/mL, koncentraciju je potrebno izraziti u pmol/L množenjem sa 7,14 (ng/mL x 7.14 = pmol/L) prije primjene.

μg: mikrogrami

Liječenje lijekom REKOVELLE treba započeti 2. ili 3. dan nakon početka menstrualnog krvarenja i nastaviti dok se ne dosegne odgovarajući razvoj folikula (≥3 folikula ≥17 mm), što je u prosjeku do devetog dana liječenja (raspon od 5. do 20. dana). Pojedinačna injekcija od 250 mikrograma rekombinantnog humanog korionskog gonadotropina (hCG) ili 5,000 IU hCG primjenjuje se u svrhu indukcije završnog sazrijevanja folikula. U bolesnica s prekomjernim razvojem folikula (od

≥ 25 folikula ≥12 mm), liječenje lijekom REKOVELLE treba prekinuti, bez pokretanja završnog sazrijevanja folikula s hCG.

Kod sljedećih je ciklusa liječenja dnevnu dozu lijeka REKOVELLE potrebno održavati ili modificirati ovisno o odgovoru jajnika bolesnice u prethodnom ciklusu. Ako je bolesnica imala odgovarajući odgovor jajnika u prethodnom ciklusu bez da se razvio OHSS, potrebno je primijeniti istu dnevnu dozu. Ako je odgovor jajnika u prethodnom ciklusu bio preslab, dnevnu je dozu u sljedećem ciklusu potrebno povećati za 25% ili 50%, s obzirom na primijećeni odgovor. U slučaju prejakog odgovora jajnika u prethodnom ciklusu, dnevnu je dozu u sljedećem ciklusu potrebno sniziti za 20% ili 33%, s obzirom na primijećeni odgovor. U bolesnica koje razviju OHSS ili kod kojih je u prethodnom ciklusu postojao rizik od OHSS-a, dnevna je doza kod sljedećeg ciklusa 33% niža od doze koja je primijenjena u ciklusu tijekom kojega se javio ili je postojao rizik od OHSS-a. Maksimalna dnevna doza je 24 mikrograma.

Bolesnice s oštećenjem bubrega ili jetre

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika lijeka REKOVELLE u bolesnica s oštećenjem bubrega ili jetre nisu posebno ispitani u kliničkim ispitivanjima. Iako ograničeni, podaci nisu ukazali na potrebu za drugačijim režimom doziranja lijeka REKOVELLE u ovoj populaciji bolesnica (vidjeti dio 4.4).

Bolesnice sa sindromom policističnih jajnika i anovulacijskim poremećajem

Bolesnice koje nemaju ovulaciju, a imaju sindrom policističnih jajnika nisu bile uključene u ispitivanje. Bolesnice koje imaju ovulaciju i policistične jajnike bile su uključene u klinička ispitivanja

(vidjeti dio 5.1).

Starije osobe

Nema relevantne primjene lijeka REKOVELLE u starijoj populaciji.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka REKOVELLE u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Uložak je dizajniran za uporabu u kombinaciji s REKOVELLE brizgalicom za injekciju.

REKOVELLE je namijenjen za supkutanu primjenu, po mogućnosti u trbušnu stijenku. Prvu je injekciju potrebno primijeniti pod direktnim medicinskim nadzorom. Bolesnice je potrebno educirati o uporabi REKOVELLE brizgalice za injekciju i primjeni injekcije. Samo dobro motivirane, adekvatno obučene bolesnice koje imaju pristup savjetu stručnjaka, smiju samostalno primjenjivati lijek.

Za upute o primjeni REKOVELLE brizgalice za injekciju vidjeti ''Upute za uporabu'' priložene uz brizgalicu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

tumori hipotalamusa ili hipofize

povećanje jajnika ili cista na jajnicima koja nije posljedica sindroma policističnih jajnika

ginekološka krvarenja nepoznate etiologije (vidjeti dio 4.4)

karcinom jajnika, maternice ili dojke (vidjeti dio 4.4)

U sljedećim situacijama nije vjerojatno da će ishod liječenja biti povoljan zbog čega se REKOVELLE ne bi smjelo primijeniti:

primarno zatajenje jajnika

malformacije spolnih organa koje nisu kompatibilne s trudnoćom

fibroidini tumori maternice koji nisu kompatibilni s trudnoćom

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

REKOVELLE sadrži potentnu gonadotropnu tvar koja može uzrokovati blage do teške nuspojave pa ga smije primjenjivati samo liječnik detaljno upoznat s problemima neplodnosti i njihovim liječenjem.

Terapija gonadotropinima zahtijeva mnogo vremena liječnika i pratećeg zdravstvenog osoblja, kao i dostupnost prikladnih uvjeta za kontrolu. Sigurna i učinkovita primjena lijeka REKOVELLE zahtijeva redovito praćenje odgovora jajnika pomoću samo ultrazvuka ili u kombinaciji s mjerenjem serumskih razina estradiola. Doza lijeka REKOVELLE je individualizirana za svaku bolesnicu da bi se postigao odgovor jajnika s povoljnim profilom sigurnosti/djelotvornosti. Moguće je da postoji stupanj varijabilnosti u odgovoru na primjenu FSH među bolesnicama, sa slabim odgovorom na FSH u nekih bolesnica i pretjeranim u drugih.

Prije početka liječenja, treba odgovarajuće ocijeniti neplodnost para, kao i procijeniti moguće kontraindikacije za trudnoću. Posebice je u bolesnica potrebno provjeriti mogućnost hipotireoze i hiperprolaktemije te odrediti odgovarajuće specifično liječenje.

Korištenje rezultata dobivenih drugim testovima osim ELECSYS AMH Plus imunotestom proizvođača Roche u svrhu određivanja doze lijeka REKOVELLE se ne preporuča s obzirom da trenutno nema standardizacije dostupnih AMH testova.

Kod bolesnica koje su podvrgnute stimulaciji rasta folikula može doći do povećanja jajnika i postoji rizik od razvoja OHSS-a. Pridržavanje dozi lijeka REKOVELLE i režimu primjene te pažljivo praćenje liječenja, svest će na minimum incidenciju takvih događaja.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

Određen stupanj povećanja jajnika očekivana je posljedica kontrolirane stimulacije jajnika. Češće je primijećen u bolesnica sa sindromom policističnih jajnika i obično se povlači bez liječenja. Za razliku

od nekompliciranog povećanja jajnika, OHSS je stanje koje se može manifestirati povećavajućim stupnjevima težine. Obuhvaća izrazito povećanje jajnika, visoku razinu spolnih steroida u serumu i povećanu vaskularnu propusnost što može dovesti do nakupljanja tekućine u peritonealnoj, pleuralnoj i rijetko, perikardijalnoj šupljini.

Važno je istaknuti važnost pažljivog i redovitog praćenja razvoja folikula u svrhu smanjenja rizika od OHSS-a. Sljedeći se simptomi mogu primijetiti u teškim slučajevima OHSS-a: bol, nelagoda i distenzija abdomena, izrazito povećanje jajnika, dobivanje na težini, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu, povraćanje i dijareju. Klinička procjena može otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, hemoperitoneum, pleuralne izljeve, hidrotoraks ili akutni plućni distres. Vrlo rijetko, teški OHSS može biti popraćen komplikacijama kao što su torzija jajnika ili tromboembolijama kao što su plućna embolija, ishemijski moždani udar ili infarkt miokarda.

Pretjeran odgovor jajnika na liječenje gonadotropinima rijetko dovodi do OHSS-a, osim ako se ne primijeni hCG radi indukcije konačnog sazrijevanja folikula. Nadalje, sindrom može biti teži i dugotrajniji ako dođe do trudnoće. Zbog toga, u slučaju hiperstimulacije jajnika, savjetuje se ne primijeniti hCG i savjetovati bolesnicu da se suzdrži od spolnih odnosa ili koristi mehaničke metode kontracepcije tijekom najmanje 4 dana. OHSS može napredovati brzo (unutar 24 sata do nekoliko dana) do ozbiljnog medicinskog događaja. Najčešće se pojavi nakon završetka hormonalne terapije. Također, zbog posljedica hormonalnih promjena tijekom trudnoće, može doći do kasnog razvoja

OHSS-a. Zbog rizika od razvoja OHSS-a, bolesnice je potrebno pratiti tijekom najmanje dva tjedna nakon indukcije konačnog sazrijevanja folikula.

Tromboembolija

Žene koje su nedavno imale ili imaju tromboembolijsku bolest ili žene koje imaju opće poznate faktore rizika za tromboemboliju, kao što su osobna ili obiteljska anamneza, teška pretilost (indeks tjelesne mase >30 kg/m2) ili trombofilija, mogu imati povećan rizik od venske ili arterijske tromboembolije tijekom ili nakon liječenja gonadotropinima. Liječenje gonadotropinima može nadalje povećati rizik od pogoršanja ili pojave takvih događaja. U tih je žena potrebno procijeniti korist od primjene gonadotropina u odnosu na rizik. Potrebno je napomenuti da i sama trudnoća, kao i OHSS, donosi povećan rizik od tromboembolije.

Torzija jajnika

Pojava torzije jajnika je bila prijavljena kod primjene MPO ciklusa. To može biti povezano s drugim faktorima rizika kao što su OHSS, trudnoća, prethodna operacija abdomena, prethodni slučajevi torzije jajnika, prethodna ili postojeća cista na jajniku, te policistični jajnici. Oštećenje jajnika uslijed smanjene opskrbe krvlju može se umanjiti ranom dijagnozom i hitnom detorzijom.

Višeplodne trudnoće

Višeplodna trudnoća donosi povećan rizik od neželjenih posljedica za majku i neželjenih perinatalnih posljedica. U bolesnica koje su podvrgnute MPO postupcima, rizik od višeplodne trudnoće je većinom povezan s brojem prenesenih embrija, njihovoj kakvoći i dobi bolesnice, iako se blizanačka trudnoća može u rijetkim slučajevima razviti i iz prijenosa jednog embrija. Bolesnice je potrebno savjetovati o mogućem riziku od višeplodne trudnoće prije početka liječenja.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće uslijed spontanog pobačaja ili abortusa je veća u bolesnica koje su na kontroliranoj stimulaciji jajnika u sklopu MPO postupaka, nego kod prirodnog začeća.

Ektopična trudnoća

U žena s bolešću jajovoda u anamnezi postoji rizik od ektopične trudnoće, neovisno je li trudnoća nastupila spontanim začećem ili nakon liječenja neplodnosti. Prijavljeno je da je prevalencija ektopične trudnoće nakon MPO-a viša nego u općoj populaciji.

Novotvorine reproduktivnog sustava

Prijavljeni su slučajevi novotvorina jajnika i drugih organa reproduktivnog sustava, benignih kao i malignih, u žena koje su bile podvrgnute višestrukim režimima liječenja neplodnosti. Nije utvrđeno uzrokuje li liječenje gonadotropinima povećan rizik od ovih tumora u neplodnih žena.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon MPO-a može biti nešto viša nego u slučaju spontanog začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u roditeljskim karakteristikama (npr. dob majke, karakteristike sperme) i višeplodne trudnoće.

Druga medicinska stanja

Prije nego se počne s liječenjem lijekom REKOVELLE, potrebno je uzeti u obzir medicinska stanja koja kontraindiciraju trudnoću.

Oštećenje bubrega i jetre

REKOVELLE nije ispitan na bolesnicama s umjerenim/teškim oštećenjem bubrega ili jetre.

Sadržaj natrija

REKOVELLE sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarivu količinu natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s lijekom REKOVELLE. Klinički značajne interakcije s drugim lijekovima nisu ni prijavljene tijekom terapije lijekom REKOVELLE, niti ih se očekuje.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

REKOVELLE nije indiciran za primjenu u trudnoći. Nakon kontrolirane stimulacije jajnika kod kliničke primjene gonadotropina, nije prijavljen rizik od teratogenosti. Nema podataka o izloženosti trudnih žena u slučaju nehotične primjene lijeka REKOVELLE. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost kod primjene lijeka REKOVELLE u dozama višim od maksimalnih preporučenih doza za ljude (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

REKOVELLE nije indiciran za primjenu tijekom dojenja.

Plodnost

REKOVELLE je indiciran za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

REKOVELLE ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom primjene lijeka REKOVELLE su glavobolja, nelagoda u zdjelici, OHSS, bol u zdjelici, mučnina, bol u adneksima maternice i umor. Učestalost ovih nuspojava može se smanjiti s ponavljanjem ciklusa liječenja kao što je to primijećeno tijekom kliničkih ispitivanja.

Tablični popis nuspojava

Tablica niže (Tablica 2) pokazuje nuspojave u bolesnika liječenih lijekom REKOVELLE u pivotalnim kliničkim ispitivanjima prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti kako slijedi: često (≥1/100 do <1/10) i manje često (≥1/1000 do <1/100). Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2 Nuspojave u pivotalnim kliničkim ispitivanjima

Klasifikacija organskih

Često

Manje često

sustava

(≥1/100 do <1/10)

(≥1/1 000 do <1/100)

Psihijatrijski poremećaji

 

Promjene raspoloženja

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Somnolencija

 

 

Omaglica

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Mučnina

Dijareja

 

 

Povraćanje

 

 

Konstipacija

 

 

Nelagoda u abdomenu

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog

OHSS

Vaginalno krvarenje

sustava i dojki

Bol u zdjelici

Bol u grudima

 

Bol u adneksima maternice

Osjetljivost grudi

 

Nelagoda u zdjelici

 

Opći poremećaji i poremećaji na

Umor

 

mjestu primjene

 

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

OHSS je intrinzičan rizik kod stimulacije jajnika. Poznati gastrointestinalni simptomi povezani s OHSS-om uključuju bol, nelagodu i distenziju abdomena, mučninu, povraćanje i dijareju. Torzija jajnika i tromboembolija poznati su kao rijetke komplikacije kod liječenja stimulacijom jajnika (vidjeti dio 4.4).

Imunogenost u smislu razvoja anti-FSH antitijela mogući je rizik kod liječenja gonadotropinima

(vidjeti dio 5.1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Učinak predoziranja je nepoznat, ipak, postoji rizik od pojave OHSS-a (vidjeti dio 4.4).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i modulatori spolnog sustava, gonadotopini, ATK oznaka: G03GA10

Mehanizam djelovanja

Najvažniji učinak parenteralne primjene FSH je razvoj više zrelih folikula.

Folitropin delta je rekombinantni humani FSH. Slijed aminokiselina u obje podjedinice FSH kod folitropina delta jednak je slijedu kod endogenog humanog FSH. Obzirom da je folitropin delta proizveden na ljudskoj staničnoj liniji PER.C6, glikozilacijski profil drugačiji je nego kod folitropina alfa i folitropina beta.

Farmakodinamički učinci

Nakon svakodnevne primjene jednakih doza u IU lijeka REKOVELLE i folitropina alfa, kako je određeno u in vivo bioispitivanju na štakorima (Steelman-Pohley ispitivanje), opažen je veći odgovor jajnika (odnosno estradiol, inhibin B i volumen folikula) u bolesnika nakon primjene lijeka REKOVELLE u usporedbi s folitropinom alfa. Kako bioispitivanje u štakora ne mora u potpunosti prikazivati potentnost FSH iz lijeka REKOVELLE u ljudi, REKOVELLE se dozira u mikrogramima, a ne u IU.

Broj dobivenih oocita se povećava s dozom lijeka REKOVELLE i koncentracijom AMH u serumu. Suprotno tome, s povećanjem tjelesne težine opada broj dobivenih oocita (klinički značajno samo za doze lijeka REKOVELLE niže od 12 mikrograma). Posljedični režim doziranja lijeka REKOVELLE naveden je u dijelu 4.2.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Kliničko ispitivanje ESTHER-1 bilo je randomizirano, slijepo za ocjenitelja, kontrolirano ispitivanje u 1326 IVF/ICSI bolesnica. Ispitivanjem se uspoređivao individualizirani režim doziranja lijeka REKOVELLE gdje je dnevna doza određena za svaku bolesnicu i bila je stalna tijekom stimulacije bez prilagođavanja (vidjeti dio 4.2) s folitropinom alfa određenim prema masenim jedinicama s početnom dozom od 11 mikrograma (150 IU) tijekom prvih pet dana, nakon čega se od 6. dana stimulacije, doza prilagođavala ovisno o razvoju folikula u protokolu liječenja s GnRH antagonistom.

Bolesnice su bile do 40 godina starosti i imale redovite menstrualne cikluse za koje se pretpostavljalo da uključuju ovulaciju. Prijenos jedne blastociste 5. dana je bio obavezan osim kod bolesnica u dobi od 38-40 godina u kojih je izveden prijenos dvije blastociste ako nije bilo blastocista dobre kakvoće.

Dvije ko-primarne mjere ishoda su bile stopa trudnoće u tijeku i stopa implantacije u tijeku u novom ciklusu, definirane kao najmanje jedan intrauterini vijabilan fetus 10-11 tjedana nakon prijenosa, odnosno, broj intrauterinih vijabilnih fetusa 10-11 tjedana nakon prijenosa podijeljeno s brojem prenesenih blastocista.

Kliničko ispitivanje je dokazalo da je lijek REKOVELLE u najmanju ruku djelotvoran koliko i folitropin alfa u smislu stope trudnoće u tijeku i stope implantacije u tijeku, kako je prikazano u

Tablici 3.

Tablica 3 Stopa trudnoće u tijeku i stopa implantacije u tijeku u kliničkom ispitivanju ESTHER-1

 

REKOVELLE

Folitropin alfa

Razlika [95% CI]

 

primijenjen prema

 

 

 

individualiziranom

 

 

 

režimu doziranja

(N=661)

 

 

(N=665)

 

 

Stopa trudnoće u tijeku

30,7%

31,6%

-0,9% [-5,9%; 4,1%]

 

 

 

 

Stopa implantacije u tijeku

35,2%

35,8%

-0,6% [-6,1%; 4,8%]

Populacija: svi randomizirani i izloženi

Utjecaj režima doziranja lijeka REKOVELLE temeljenog na AMH također je bio ocijenjen u mjerama sekundarnog ishoda, kao što su odgovor jajnika i zbrinjavanje rizika od OHSS-a.

U ukupnoj populaciji sudionika kliničkog ispitivanja, srednji broj dobivenih oocita bio

je 10,0 ± 5,6 kod primjene lijeka REKOVELLE (N=636) s individualiziranim režimom doziranja i 10,4 ± 6,5 kod primjene folitropina alfa (N=643) s početnom dozom od 150 IU nakon čega su slijedile prilagodbe doze.

Među bolesnicama s AMH ≥15 pmol/L, odgovor jajnika kod primjene lijeka REKOVELLE (N=355), odnosno, folitropina alfa (N=353), bio je kako slijedi: srednji broj dobivenih oocita bio

je 11,6 ± 5,9 i 13,3 ± 6,9, a udio bolesnica s ≥20 oocita 10,1% (36/355) i 15,6% (55/353).

U bolesnica koje imaju ovulaciju i policistične jajnike, incidencija ranog srednjeg/teškog OHSS-a i/ili preventivnih intervencija za rani OHSS bila je 7,7% kod primjene lijeka REKOVELLE i 26,7% kod primjene folitropina alfa.

Sigurnost - imunogenost

Anti-FSH antitijela bila su mjerena prije doziranja i poslije doziranja u bolesnica koje su bile podvrgnute do tri ponovljena ciklusa liječenja lijekom REKOVELLE (665 bolesnica u 1. ciklusu kliničkog ispitivanja ESTHER-1, kao i 252 bolesnice u 2. ciklusu i 95 bolesnica u 3. ciklusu kliničkog ispitivanja ESTHER-2). Incidencija anti-FSH antitijela nakon liječenja lijekom REKOVELLE bila

je 1,1% u 1. ciklusu, 0,8% u 2. ciklusu i 1,1% u 3. ciklusu. Ove stope su bili slične incidenciji već postojećih anti-FSH antitijela prije izlaganja lijeku REKOVELLE u 1. ciklusu koja je bila 1,4% i usporediva s incidencijom anti-FSH antitijela nakon liječenja s folitropinom alfa. U svih bolesnica s anti-FSH antitijelima, titar je bio nedetektibilan ili vrlo nizak i bez neutralizacijskog kapaciteta.

Ponovljeno liječenje s lijekom REKOVELLE u bolesnica s već postojećim ili liječenjem uzrokovanim anti-FSH antitijelima nije povećao titar antitijela i nije bio povezan sa smanjenim odgovorom jajnika te nije uzrokovao nuspojave povezane s imunološkim sustavom.

Nema iskustva u kliničkim ispitivanjima s lijekom REKOVELLE kod produljenog protokola s GnRH agonistom.

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetički profil folitropina delta ispitan je u zdravih žena i IVF/ICSI bolesnica podvrgnutih kontroliranoj stimulaciji jajnika. Kod ponovljene svakodnevne supkutane primjene, REKOVELLE postiže stanje dinamičke ravnoteže unutar 6 do 7 dana s trostruko višom koncentracijom u odnosu na koncentraciju nakon prve doze. Cirkulirajuće razine folitropina delta obrnuto su proporcionalne tjelesnoj težini, što podupire individualizirano doziranje na temelju tjelesne težine. Folitropin delta dovodi do veće izloženosti nego folitropin alfa.

Apsorpcija

Nakon svakodnevne supkutane primjene lijeka REKOVELLE, najviša koncentracija u serumu postiže se za 10 sati. Apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 64%.

Distribucija

Prividni volumen distribucije je oko 25 L nakon supkutane primjene, a volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je 9 L nakon intravenske primjene. U rasponu terapijske doze, izloženost folitropinu delta raste proporcionalno dozi.

Eliminacija

Nakon supkutane primjene, prividni klirens folitropina delta je 0,6 L/h,a klirens nakon intravenske primjene je 0,3 L/h. Terminalno poluvrijeme eliminacije nakon jednokratne supkutane primjene

je 40 sati, a nakon višekratne supkutane primjene je 28 sati. Prividni klirens folitropina delta je nizak, odnosno, 0,6 L/h nakon višekratne supkutane primjene što vodi ka visokoj izloženosti. Za folitropin delta se očekuje da se eliminira slično drugim folitropinima, odnosno, uglavnom preko bubrega. Procijenjeno je da frakcija folitropina delta koja se izlučuje nepromijenjena u urinu iznosi 9%.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i lokalne podnošljivosti. Predoziranje folitropinom delta uzrokovalo je farmakološku ili pretjeranu farmakološku aktivnost. Folitropin delta ima negativan utjecaj na plodnost i rani embrionalni razvoj u štakora kod primjene doza

≥0,8 mikrograma/kg/dan što je više od preporučene maksimalne doze za ljude. Značaj ovih nalaza za kliničku primjenu lijeka REKOVELLE je ograničen.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Fenol

Polisorbat 20

L-metionin

Natrijev sulfat dekahidrat

Natrijev hidrogenfosfat dodekahidrat

Fosfatna kiselina, koncentrirana (za podešavanje pH)

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

U primjeni: 28 dana kada se čuva na temperaturi od ili ispod 25°C. Čuvati uložak u REKOVELLE brizgalici za injekciju.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Nemojte zamrzavati.

Prije prve primjene čuvajte u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

REKOVELLE se može izvaditi iz hladnjaka, bez ponovnog vraćanja u hladnjak, i čuvati na temperaturi od ili ispod 25 °C tijekom najviše 3 mjeseca, što uključuje period nakon prve primjene. Nakon toga se mora baciti.

Uvjete čuvanja nakon prve primjene lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

REKOVELLE 12 mikrograma/0,36 mL otopina za injekciju

Višedozni uložak od 3 mL (staklo tip I) s klipom (halobutil guma) i zatvaračem (aluminij) s umetkom (guma). Svaki uložak sadrži 0,36 mL otopine.

Pakiranje od 1 uloška i 3 igle za injekciju (nehrđajući čelik) koji se koriste s REKOVELLE brizgalicom za injekciju.

REKOVELLE 36 mikrograma/1,08 mL otopina za injekciju

Višedozni uložak od 3 mL (staklo tip I) s klipom (halobutil guma) i zatvaračem (aluminij) s umetkom

(guma). Svaki uložak sadrži 1,08 mL otopine.

Pakiranje od 1 uloška i 6 igala za injekciju (nehrđajući čelik) koji se koriste s REKOVELLE brizgalicom za injekciju.

REKOVELLE 72 mikrograma/2,16 mL otopina za injekciju

Višedozni uložak od 3 mL (staklo tip I) s klipom (halobutil guma) i zatvaračem (aluminij) s umetkom

(guma). Svaki uložak sadrži 2,16 mL otopine.

Pakiranje od 1 uloška i 9 igala za injekciju (nehrđajući čelik) koji se koriste s REKOVELLE brizgalicom za injekciju.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopina se ne smije primijeniti ako sadrži čestice ili nije bistra.

REKOVELLE je dizajniran za primjenu u kombinaciji s REKOVELLE brizgalicom za injekciju koja se dobiva odvojeno. Moraju se slijediti upute za primjenu brizgalice. Odmah nakon injiciranja, zbrinite iskorištenu iglu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Ferring Pharmaceuticals A/S

Kay Fiskers Plads 11

2300 Copenhagen S

Danska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1150/001

EU/1/16/1150/002

EU/1/16/1150/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12 prosinac 2016

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

REKOVELLE 12 mikrograma/0,36 mL otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici REKOVELLE 36 mikrograma/1,08 mL otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici REKOVELLE 72 mikrograma/2,16 mL otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

REKOVELLE 12 mikrograma/0,36 mL otopina za injekciju

Jedna višedozna napunjena brizgalica isporučuje 12 mikrograma folitropina delta* u 0,36 mL otopine. REKOVELLE 36 mikrograma/1,08 mL otopina za injekciju

Jedna višedozna napunjena brizgalica isporučuje 36 mikrograma folitropina delta* u 1,08 mL otopine. REKOVELLE 72 mikrograma/2,16 mL otopina za injekciju

Jedna višedozna napunjena brizgalica isporučuje 72 mikrograma folitropina delta* u 2,16 mL otopine.

Jedan mL otopine sadrži 33,3 mikrograma folitropina delta*.

* rekombinantni humani folikulostimulirajući hormon (FSH) proizveden tehnologijom rekombinantne DNK u ljudskoj staničnoj liniji (PER.C6).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici (injekcija).

Bistra i bezbojna otopina s pH 6,0-7,0.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Kontrolirana stimulacija jajnika u svrhu razvoja multiplih folikula u žena koje su podvrgnute postupcima medicinski potpomognute oplodnje (MPO) kao što su in vitro oplodnja (IVF, engl. in vitro fertilisation) ili ciklus intracitoplazmatske injekcije spermija (ICSI, engl. intracytoplasmic sperm injection cycle).

Nema iskustva s kliničkim ispitivanjima lijeka REKOVELLE u dugotrajnom protokolu liječenja GnRH agonistom (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje je potrebno započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječnju problema s plodnošću.

Doziranje

Doziranje lijeka REKOVELLE je individualizirano za svaku bolesnicu s ciljem da se dobije odgovor jajnika koji je povezan sa povoljnim profilom sigurnosti/djelotvornosti, odnosno, s ciljem dobivanja odgovarajućeg broja oocita i smanjenja broja intervencija da se spriječi sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS, engl. ovarian hyperstimulation syndrome). REKOVELLE se dozira u mikrogramima

(vidjeti dio 5.1). Režim doziranja je specifičan za REKOVELLE i doza u mikrogramima se ne može primijeniti na druge gonadotropine.

U prvom ciklusu liječenja, individualna dnevna doza bit će određena temeljem koncentracije serumskog anti-Müllerovog hormona (AMH) u žene i njezine tjelesne težine. Dozu je potrebno temeljiti na nedavnom određivanju razine AMH (odnosno unutar posljednjih 12 mjeseci) pomoću sljedećeg dijagnostičkog testa proizvođača Roche: ELECSYS AMH Plus imunotest (vidjeti dio 4.4). Individualnu dnevnu dozu je potrebno održavati tijekom perioda stimulacije. Za žene s AMH

<15 pmol/L dnevna doza je 12 mikrograma, neovisno o tjelesnoj težini. Za žene s AMH ≥15 pmol/L dnevna se doza smanjuje od 0,19 do 0,10 mikrograma/kg povećanjem koncentracije AMH (Tablica 1). Dozu je potrebno zaokružiti na najbližih 0,33 mikrograma da bi odgovarala dozirnoj skali na brizgalici za injekciju. Maksimalna dnevna doza u prvom ciklusu liječenja je 12 mikrograma.

Za računanje doze lijeka REKOVELLE, tjelesnu je težinu potrebno mjeriti bez cipela i ogrtača, prije samog početka stimulacije.

Tablica 1 Režim doziranja

AMH (pmol/L)

<15

15-16

19-20 21-22 23-24 25-27 28-32 33-39

≥40

Stalna dnevna

0,19

0,18

0,17

0,16 0,15 0,14 0,13 0,12 0,11

0,10

doza lijeka

μg

 

 

 

μg/kg

 

REKOVELLE

 

 

 

 

Koncentraciju AMH je potrebno izraziti u pmol/L i zaokružiti na najbliži cijeli broj. Ako je koncentracija AMH u ng/mL, koncentraciju je potrebno izraziti u pmol/L množenjem sa 7,14 (ng/mL x 7.14 = pmol/L) prije primjene.

μg: mikrogrami

Liječenje lijekom REKOVELLE treba započeti 2. ili 3. dan nakon početka menstrualnog krvarenja i nastaviti dok se ne dosegne odgovarajući razvoj folikula (≥3 folikula ≥17 mm), što je u prosjeku do devetog dana liječenja (raspon od 5. do 20. dana). Pojedinačna injekcija od 250 mikrograma rekombinantnog humanog korionskog gonadotropina (hCG) ili 5,000 IU hCG primjenjuje se u svrhu indukcije završnog sazrijevanja folikula. U bolesnica s prekomjernim razvojem folikula (od

≥ 25 folikula ≥12 mm), liječenje lijekom REKOVELLE treba prekinuti, bez pokretanja završnog sazrijevanja folikula s hCG.

Kod sljedećih je ciklusa liječenja dnevnu dozu lijeka REKOVELLE potrebno održavati ili modificirati ovisno o odgovoru jajnika bolesnice u prethodnom ciklusu. Ako je bolesnica imala odgovarajući odgovor jajnika u prethodnom ciklusu bez da se razvio OHSS, potrebno je primijeniti istu dnevnu dozu. Ako je odgovor jajnika u prethodnom ciklusu bio preslab, dnevnu je dozu u sljedećem ciklusu potrebno povećati za 25% ili 50%, s obzirom na primijećeni odgovor. U slučaju prejakog odgovora jajnika u prethodnom ciklusu, dnevnu je dozu u sljedećem ciklusu potrebno sniziti za 20% ili 33%, s obzirom na primijećeni odgovor. U bolesnica koje razviju OHSS ili kod kojih je u prethodnom ciklusu postojao rizik od OHSS-a, dnevna je doza kod sljedećeg ciklusa 33% niža od doze koja je primijenjena u ciklusu tijekom kojega se javio ili je postojao rizik od OHSS-a. Maksimalna dnevna doza je 24 mikrograma.

Bolesnice s oštećenjem bubrega ili jetre

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika lijeka REKOVELLE u bolesnica s oštećenjem bubrega ili jetre nisu posebno ispitani u kliničkim ispitivanjima. Iako ograničeni, podaci nisu ukazali na potrebu za drugačijim režimom doziranja lijeka REKOVELLE u ovoj populaciji bolesnica (vidjeti dio 4.4).

Bolesnice sa sindromom policističnih jajnika i anovulacijskim poremećajem

Bolesnice koje nemaju ovulaciju, a imaju sindrom policističnih jajnika nisu bile uključene u ispitivanje. Bolesnice koje imaju ovulaciju i policistične jajnike bile su uključene u klinička ispitivanja (vidjeti dio 5.1).

Starije osobe

Nema relevantne primjene lijeka REKOVELLE u starijoj populaciji.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka REKOVELLE u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

REKOVELLE je namijenjen za supkutanu primjenu, po mogućnosti u trbušnu stijenku. Prvu je injekciju potrebno primijeniti pod direktnim medicinskim nadzorom. Bolesnice je potrebno educirati o uporabi REKOVELLE brizgalice za injekciju i primjeni injekcije. Samo dobro motivirane, adekvatno obučene bolesnice koje imaju pristup savjetu stručnjaka, smiju samostalno primjenjivati lijek.

Za upute o primjeni napunjene brizgalice vidjeti ''Upute za uporabu''.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

tumori hipotalamusa ili hipofize

povećanje jajnika ili cista na jajnicima koja nije posljedica sindroma policističnih jajnika

ginekološka krvarenja nepoznate etiologije (vidjeti dio 4.4)

karcinom jajnika, maternice ili dojke (vidjeti dio 4.4)

U sljedećim situacijama nije vjerojatno da će ishod liječenja biti povoljan zbog čega se REKOVELLE ne bi smjelo primijeniti:

primarno zatajenje jajnika

malformacije spolnih organa koje nisu kompatibilne s trudnoćom

fibroidini tumori maternice koji nisu kompatibilni s trudnoćom

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

REKOVELLE sadrži potentnu gonadotropnu tvar koja može uzrokovati blage do teške nuspojave pa ga smije primjenjivati samo liječnik detaljno upoznat s problemima neplodnosti i njihovim liječenjem.

Terapija gonadotropinima zahtijeva mnogo vremena liječnika i pratećeg zdravstvenog osoblja, kao i dostupnost prikladnih uvjeta za kontrolu. Sigurna i učinkovita primjena lijeka REKOVELLE zahtijeva redovito praćenje odgovora jajnika pomoću samo ultrazvuka ili u kombinaciji s mjerenjem serumskih razina estradiola. Doza lijeka REKOVELLE je individualizirana za svaku bolesnicu da bi se postigao odgovor jajnika s povoljnim profilom sigurnosti/djelotvornosti. Moguće je da postoji stupanj varijabilnosti u odgovoru na primjenu FSH među bolesnicama, sa slabim odgovorom na FSH u nekih bolesnica i pretjeranim u drugih.

Prije početka liječenja, treba odgovarajuće ocijeniti neplodnost para, kao i procijeniti moguće kontraindikacije za trudnoću. Posebice je u bolesnica potrebno provjeriti mogućnost hipotireoze i hiperprolaktemije te odrediti odgovarajuće specifično liječenje.

Korištenje rezultata dobivenih drugim testovima osim ELECSYS AMH Plus imunotestom proizvođača Roche u svrhu određivanja doze lijeka REKOVELLE se ne preporuča s obzirom da trenutno nema standardizacije dostupnih AMH testova.

Kod bolesnica koje su podvrgnute stimulaciji rasta folikula može doći do povećanja jajnika i postoji rizik od razvoja OHSS-a. Pridržavanje dozi lijeka REKOVELLE i režimu primjene te pažljivo praćenje liječenja, svest će na minimum incidenciju takvih događaja.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

Određen stupanj povećanja jajnika očekivana je posljedica kontrolirane stimulacije jajnika. Češće je primijećen u bolesnica sa sindromom policističnih jajnika i obično se povlači bez liječenja. Za razliku od nekompliciranog povećanja jajnika, OHSS je stanje koje se može manifestirati povećavajućim stupnjevima težine. Obuhvaća izrazito povećanje jajnika, visoku razinu spolnih steroida u serumu i

povećanu vaskularnu propusnost što može dovesti do nakupljanja tekućine u peritonealnoj, pleuralnoj i rijetko, perikardijalnoj šupljini.

Važno je istaknuti važnost pažljivog i redovitog praćenja razvoja folikula u svrhu smanjenja rizika od OHSS-a. Sljedeći se simptomi mogu primijetiti u teškim slučajevima OHSS-a: bol, nelagoda i distenzija abdomena, izrazito povećanje jajnika, dobivanje na težini, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu, povraćanje i dijareju. Klinička procjena može otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, hemoperitoneum, pleuralne izljeve, hidrotoraks ili akutni plućni distres. Vrlo rijetko, teški OHSS može biti popraćen komplikacijama kao što su torzija jajnika ili tromboembolijama kao što su plućna embolija, ishemijski moždani udar ili infarkt miokarda.

Pretjeran odgovor jajnika na liječenje gonadotropinima rijetko dovodi do OHSS-a, osim ako se ne primijeni hCG radi indukcije konačnog sazrijevanja folikula. Nadalje, sindrom može biti teži i dugotrajniji ako dođe do trudnoće. Zbog toga, u slučaju hiperstimulacije jajnika, savjetuje se ne primijeniti hCG i savjetovati bolesnicu da se suzdrži od spolnih odnosa ili koristi mehaničke metode kontracepcije tijekom najmanje 4 dana. OHSS može napredovati brzo (unutar 24 sata do nekoliko dana) do ozbiljnog medicinskog događaja. Najčešće se pojavi nakon završetka hormonalne terapije. Također, zbog posljedica hormonalnih promjena tijekom trudnoće, može doći do kasnog razvoja OHSS-a. Zbog rizika od razvoja OHSS-a, bolesnice je potrebno pratiti tijekom najmanje dva tjedna nakon indukcije konačnog sazrijevanja folikula.

Tromboembolija

Žene koje su nedavno imale ili imaju tromboembolijsku bolest ili žene koje imaju opće poznate faktore rizika za tromboemboliju, kao što su osobna ili obiteljska anamneza, teška pretilost (indeks tjelesne mase >30 kg/m2) ili trombofilija, mogu imati povećan rizik od venske ili arterijske tromboembolije tijekom ili nakon liječenja gonadotropinima. Liječenje gonadotropinima može nadalje povećati rizik od pogoršanja ili pojave takvih događaja. U tih je žena potrebno procijeniti korist od primjene gonadotropina u odnosu na rizik. Potrebno je napomenuti da i sama trudnoća, kao i OHSS, donosi povećan rizik od tromboembolije.

Torzija jajnika

Pojava torzije jajnika je bila prijavljena kod primjene MPO ciklusa. To može biti povezano s drugim faktorima rizika kao što su OHSS, trudnoća, prethodna operacija abdomena, prethodni slučajevi torzije jajnika, prethodna ili postojeća cista na jajniku, te policistični jajnici. Oštećenje jajnika uslijed smanjene opskrbe krvlju može se umanjiti ranom dijagnozom i hitnom detorzijom.

Višeplodne trudnoće

Višeplodna trudnoća donosi povećan rizik od neželjenih posljedica za majku i neželjenih perinatalnih posljedica. U bolesnica koje su podvrgnute MPO postupcima, rizik od višeplodne trudnoće je većinom povezan s brojem prenesenih embrija, njihovoj kakvoći i dobi bolesnice, iako se blizanačka trudnoća može u rijetkim slučajevima razviti i iz prijenosa jednog embrija. Bolesnice je potrebno savjetovati o mogućem riziku od višeplodne trudnoće prije početka liječenja.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće uslijed spontanog pobačaja ili abortusa je veća u bolesnica koje su na kontroliranoj stimulaciji jajnika u sklopu MPO postupaka, nego kod prirodnog začeća.

Ektopična trudnoća

U žena s bolešću jajovoda u anamnezi postoji rizik od ektopične trudnoće, neovisno je li trudnoća nastupila spontanim začećem ili nakon liječenja neplodnosti. Prijavljeno je da je prevalencija ektopične trudnoće nakon MPO-a viša nego u općoj populaciji.

Novotvorine reproduktivnog sustava

Prijavljeni su slučajevi novotvorina jajnika i drugih organa reproduktivnog sustava, benignih kao i malignih, u žena koje su bile podvrgnute višestrukim režimima liječenja neplodnosti. Nije utvrđeno uzrokuje li liječenje gonadotropinima povećan rizik od ovih tumora u neplodnih žena.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon MPO-a može biti nešto viša nego u slučaju spontanog začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u roditeljskim karakteristikama (npr. dob majke, karakteristike sperme) i višeplodne trudnoće.

Druga medicinska stanja

Prije nego se počne s liječenjem lijekom REKOVELLE, potrebno je uzeti u obzir medicinska stanja koja kontraindiciraju trudnoću.

Oštećenje bubrega i jetre

REKOVELLE nije ispitan na bolesnicama s umjerenim/teškim oštećenjem bubrega ili jetre.

Sadržaj natrija

REKOVELLE sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarivu količinu natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s lijekom REKOVELLE. Klinički značajne interakcije s drugim lijekovima nisu ni prijavljene tijekom terapije lijekom REKOVELLE, niti ih se očekuje.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

REKOVELLE nije indiciran za primjenu u trudnoći. Nakon kontrolirane stimulacije jajnika kod kliničke primjene gonadotropina, nije prijavljen rizik od teratogenosti. Nema podataka o izloženosti trudnih žena u slučaju nehotične primjene lijeka REKOVELLE. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost kod primjene lijeka REKOVELLE u dozama višim od maksimalnih preporučenih doza za ljude (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

REKOVELLE nije indiciran za primjenu tijekom dojenja.

Plodnost

REKOVELLE je indiciran za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

REKOVELLE ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom primjene lijeka REKOVELLE su glavobolja, nelagoda u zdjelici, OHSS, bol u zdjelici, mučnina, bol u adneksima maternice i umor. Učestalost ovih nuspojava može se smanjiti s ponavljanjem ciklusa liječenja kao što je to primijećeno tijekom kliničkih ispitivanja.

Tablični popis nuspojava

Tablica niže (Tablica 2) pokazuje nuspojave u bolesnika liječenih lijekom REKOVELLE u pivotalnim kliničkim ispitivanjima prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti kako slijedi: često (≥1/100 do <1/10) i manje često (≥1/1000 do <1/100). Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2 Nuspojave u pivotalnim kliničkim ispitivanjima

Klasifikacija organskih

Često

 

Manje često

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

(≥1/100 do <1/10)

(≥1/1 000 do <1/100)

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

Promjene raspoloženja

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Somnolencija

 

 

Omaglica

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Mučnina

Dijareja

 

 

Povraćanje

 

 

Konstipacija

 

 

Nelagoda u abdomenu

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog

OHSS

Vaginalno krvarenje

sustava i dojki

Bol u zdjelici

Bol u grudima

 

Bol u adneksima maternice

Osjetljivost grudi

 

Nelagoda u zdjelici

 

Opći poremećaji i poremećaji na

Umor

 

mjestu primjene

 

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

OHSS je intrinzičan rizik kod stimulacije jajnika. Poznati gastrointestinalni simptomi povezani s OHSS-om uključuju bol, nelagodu i distenziju abdomena, mučninu, povraćanje i dijareju. Torzija jajnika i tromboembolija poznati su kao rijetke komplikacije kod liječenja stimulacijom jajnika (vidjeti dio 4.4).

Imunogenost u smislu razvoja anti-FSH antitijela mogući je rizik kod liječenja gonadotropinima

(vidjeti dio 5.1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Učinak predoziranja je nepoznat, ipak, postoji rizik od pojave OHSS-a (vidjeti dio 4.4).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i modulatori spolnog sustava, gonadotopini, ATK oznaka: G03GA10

Mehanizam djelovanja

Najvažniji učinak parenteralne primjene FSH je razvoj više zrelih folikula.

Folitropin delta je rekombinantni humani FSH. Slijed aminokiselina u obje podjedinice FSH kod folitropina delta jednak je slijedu kod endogenog humanog FSH. Obzirom da je folitropin delta proizveden na ljudskoj staničnoj liniji PER.C6, glikozilacijski profil drugačiji je nego kod folitropina alfa i folitropina beta.

Farmakodinamički učinci

Nakon svakodnevne primjene jednakih doza u IU lijeka REKOVELLE i folitropina alfa, kako je određeno u in vivo bioispitivanju na štakorima (Steelman-Pohley ispitivanje), opažen je veći odgovor

jajnika (odnosno estradiol, inhibin B i volumen folikula) u bolesnika nakon primjene lijeka REKOVELLE u usporedbi s folitropinom alfa. Kako bioispitivanje u štakora ne mora u potpunosti prikazivati potentnost FSH iz lijeka REKOVELLE u ljudi, REKOVELLE se dozira u mikrogramima, a ne u IU.

Broj dobivenih oocita se povećava s dozom lijeka REKOVELLE i koncentracijom AMH u serumu.

Suprotno tome, s povećanjem tjelesne težine opada broj dobivenih oocita (klinički značajno samo za doze lijeka REKOVELLE niže od 12 mikrograma). Posljedični režim doziranja lijeka REKOVELLE naveden je u dijelu 4.2.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Kliničko ispitivanje ESTHER-1 bilo je randomizirano, slijepo za ocjenitelja, kontrolirano ispitivanje u 1326 IVF/ICSI bolesnica. Ispitivanjem se uspoređivao individualizirani režim doziranja lijeka REKOVELLE gdje je dnevna doza određena za svaku bolesnicu i bila je stalna tijekom stimulacije bez prilagođavanja (vidjeti dio 4.2) s folitropinom alfa određenim prema masenim jedinicama s početnom dozom od 11 mikrograma (150 IU) tijekom prvih pet dana, nakon čega se od 6. dana stimulacije, doza prilagođavala ovisno o razvoju folikula u protokolu liječenja s GnRH antagonistom. Bolesnice su bile do 40 godina starosti i imale redovite menstrualne cikluse za koje se pretpostavljalo da uključuju ovulaciju. Prijenos jedne blastociste 5. dana je bio obavezan osim kod bolesnica u dobi od 38-40 godina u kojih je izveden prijenos dvije blastociste ako nije bilo blastocista dobre kakvoće. Dvije ko-primarne mjere ishoda su bile stopa trudnoće u tijeku i stopa implantacije u tijeku u novom ciklusu, definirane kao najmanje jedan intrauterini vijabilan fetus 10-11 tjedana nakon prijenosa, odnosno, broj intrauterinih vijabilnih fetusa 10-11 tjedana nakon prijenosa podijeljeno s brojem prenesenih blastocista.

Kliničko ispitivanje je dokazalo da je lijek REKOVELLE u najmanju ruku djelotvoran koliko i folitropin alfa u smislu stope trudnoće u tijeku i stope implantacije u tijeku, kako je prikazano u Tablici 3.

Tablica 3 Stopa trudnoće u tijeku i stopa implantacije u tijeku u kliničkom ispitivanju ESTHER-1

 

REKOVELLE

Folitropin alfa

Razlika [95% CI]

 

primijenjen prema

 

 

 

individualiziranom

 

 

 

režimu doziranja

(N=661)

 

 

(N=665)

 

 

Stopa trudnoće u tijeku

30,7%

31,6%

-0,9% [-5,9%; 4,1%]

 

 

 

 

Stopa implantacije u tijeku

35,2%

35,8%

-0,6% [-6,1%; 4,8%]

Populacija: svi randomizirani i izloženi

Utjecaj režima doziranja lijeka REKOVELLE temeljenog na AMH također je bio ocijenjen u mjerama sekundarnog ishoda, kao što su odgovor jajnika i zbrinjavanje rizika od OHSS-a.

U ukupnoj populaciji sudionika kliničkog ispitivanja, srednji broj dobivenih oocita bio

je 10,0 ± 5,6 kod primjene lijeka REKOVELLE (N=636) s individualiziranim režimom doziranja i 10,4 ± 6,5 kod primjene folitropina alfa (N=643) s početnom dozom od 150 IU nakon čega su slijedile prilagodbe doze.

Među bolesnicama s AMH ≥15 pmol/L, odgovor jajnika kod primjene lijeka REKOVELLE (N=355), odnosno, folitropina alfa (N=353), bio je kako slijedi: srednji broj dobivenih oocita bio

je 11,6 ± 5,9 i 13,3 ± 6,9, a udio bolesnica s ≥20 oocita 10,1% (36/355) i 15,6% (55/353).

U bolesnica koje imaju ovulaciju i policistične jajnike, incidencija ranog srednjeg/teškog OHSS-a i/ili preventivnih intervencija za rani OHSS bila je 7,7% kod primjene lijeka REKOVELLE i 26,7% kod primjene folitropina alfa.

Sigurnost - imunogenost

Anti-FSH antitijela bila su mjerena prije doziranja i poslije doziranja u bolesnica koje su bile podvrgnute do tri ponovljena ciklusa liječenja lijekom REKOVELLE (665 bolesnica u 1. ciklusu kliničkog ispitivanja ESTHER-1, kao i 252 bolesnice u 2. ciklusu i 95 bolesnica u 3. ciklusu kliničkog ispitivanja ESTHER-2). Incidencija anti-FSH antitijela nakon liječenja lijekom REKOVELLE bila

je 1,1% u 1. ciklusu, 0,8% u 2. ciklusu i 1,1% u 3. ciklusu. Ove stope su bili slične incidenciji već postojećih anti-FSH antitijela prije izlaganja lijeku REKOVELLE u 1. ciklusu koja je bila 1,4% i usporediva s incidencijom anti-FSH antitijela nakon liječenja s folitropinom alfa. U svih bolesnica s anti-FSH antitijelima, titar je bio nedetektibilan ili vrlo nizak i bez neutralizacijskog kapaciteta.

Ponovljeno liječenje s lijekom REKOVELLE u bolesnica s već postojećim ili liječenjem uzrokovanim anti-FSH antitijelima nije povećao titar antitijela i nije bio povezan sa smanjenim odgovorom jajnika te nije uzrokovao nuspojave povezane s imunološkim sustavom.

Nema iskustva u kliničkim ispitivanjima s lijekom REKOVELLE kod produljenog protokola s GnRH agonistom.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetički profil folitropina delta ispitan je u zdravih žena i IVF/ICSI bolesnica podvrgnutih kontroliranoj stimulaciji jajnika. Kod ponovljene svakodnevne supkutane primjene, REKOVELLE postiže stanje dinamičke ravnoteže unutar 6 do 7 dana s trostruko višom koncentracijom u odnosu na koncentraciju nakon prve doze. Cirkulirajuće razine folitropina delta obrnuto su proporcionalne tjelesnoj težini, što podupire individualizirano doziranje na temelju tjelesne težine. Folitropin delta dovodi do veće izloženosti nego folitropin alfa.

Apsorpcija

Nakon svakodnevne supkutane primjene lijeka REKOVELLE, najviša koncentracija u serumu postiže se za 10 sati. Apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 64%.

Distribucija

Prividni volumen distribucije je oko 25 L nakon supkutane primjene, a volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je 9 L nakon intravenske primjene. U rasponu terapijske doze, izloženost folitropinu delta raste proporcionalno dozi.

Eliminacija

Nakon supkutane primjene, prividni klirens folitropina delta je 0,6 L/h,a klirens nakon intravenske primjene je 0,3 L/h. Terminalno poluvrijeme eliminacije nakon jednokratne supkutane primjene

je 40 sati, a nakon višekratne supkutane primjene je 28 sati. Prividni klirens folitropina delta je nizak, odnosno, 0,6 L/h nakon višekratne supkutane primjene što vodi ka visokoj izloženosti. Za folitropin delta se očekuje da se eliminira slično drugim folitropinima, odnosno, uglavnom preko bubrega. Procijenjeno je da frakcija folitropina delta koja se izlučuje nepromijenjena u urinu iznosi 9%.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i lokalne podnošljivosti. Predoziranje folitropinom delta uzrokovalo je farmakološku ili pretjeranu farmakološku aktivnost. Folitropin delta ima negativan utjecaj na plodnost i rani embrionalni razvoj u štakora kod primjene doza

≥0,8 mikrograma/kg/dan što je više od preporučene maksimalne doze za ljude. Značaj ovih nalaza za kliničku primjenu lijeka REKOVELLE je ograničen.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Fenol

Polisorbat 20

L-metionin

Natrijev sulfat dekahidrat

Natrijev hidrogenfosfat dodekahidrat

Fosfatna kiselina, koncentrirana (za podešavanje pH)

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

U primjeni: 28 dana kada se čuva na temperaturi od ili ispod 25°C.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Nemojte zamrzavati.

Prije prve primjene čuvajte u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

REKOVELLE se može izvaditi iz hladnjaka, bez ponovnog vraćanja u hladnjak, i čuvati na temperaturi od ili ispod 25 °C tijekom najviše 3 mjeseca, što uključuje period nakon prve primjene. Nakon toga se mora baciti.

Uvjete čuvanja nakon prve primjene lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

REKOVELLE 12 mikrograma/0,36 mL otopina za injekciju

Višedozni uložak od 3 mL (staklo tip I) s klipom (halobutil guma) i zatvaračem (aluminij) s umetkom (guma). Svaki uložak sadrži 0,36 mL otopine.

Pakiranje od 1 napunjene brizgalice i 3 igle za injekciju (nehrđajući čelik). REKOVELLE 36 mikrograma/1,08 mL otopina za injekciju

Višedozni uložak od 3 mL (staklo tip I) s klipom (halobutil guma) i zatvaračem (aluminij) s umetkom (guma). Svaki uložak sadrži 1,08 mL otopine.

Pakiranje od 1 napunjene brizgalice i 6 igala za injekciju (nehrđajući čelik). REKOVELLE 72 mikrograma/2,16 mL otopina za injekciju

Višedozni uložak od 3 mL (staklo tip I) s klipom (halobutil guma) i zatvaračem (aluminij) s umetkom (guma). Svaki uložak sadrži 2,16 mL otopine.

Pakiranje od 1 napunjene brizgalice i 9 igala za injekciju (nehrđajući čelik).

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopina se ne smije primijeniti ako sadrži čestice ili nije bistra.

Moraju se slijediti upute za primjenu brizgalice. Odmah nakon injiciranja, zbrinite iskorištenu iglu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Ferring Pharmaceuticals A/S

Kay Fiskers Plads 11

2300 Copenhagen S

Danska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1150/004

EU/1/16/1150/005

EU/1/16/1150/006

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12. prosinca 2016

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept