Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Relistor (methylnaltrexone bromide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A06AH01

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaRelistor
ATK šifraA06AH01
Tvarmethylnaltrexone bromide
ProizvođačPharmaSwiss Ceska Republika s.r.o

1.NAZIV LIJEKA

Relistor 12 mg/0,6 ml otopina za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka bočica od 0,6 ml sadrži 12 mg metilnaltreksonbromida.

Jedan ml otopine sadrži 20 mg metilnaltreksonbromida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bistra, bezbojna do blijedo žuta otopina, uglavnom bez vidljivih čestica.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Relistor je indiciran za liječenje konstipacije uzrokovane opioidima kada odgovor na terapiju laksativima nije dovoljan, u odraslih bolesnika, u dobi od 18 godina i starijih.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Konstipacija uzrokovana opioidima u odraslih bolesnika s kroničnom boli (osim bolesnika s uznapredovalom bolešću koji primaju palijativnu skrb)

Preporučena doza metilnaltreksonbromida iznosi 12 mg (0,6 ml otopine) supkutano, po potrebi, i primjenjuje se u najmanje 4 doze tjedno, najviše jedanput dnevno (7 doza tjedno).

U ovih bolesnika, liječenje uobičajenim laksativima treba prekinuti prilikom početka liječenja lijekom

Relistor (vidjeti dio 5.1)

Konstipacija uzrokovana opioidima u odraslih bolesnika s uznapredovalom bolešću (bolesnici koji primaju palijativnu skrb)

Preporučena doza metilnaltreksonbromida iznosi 8 mg (0,4 ml otopine) (za bolesnike koji teže 38 – 61 kg) ili 12 mg (0,6 ml otopine) (za bolesnike koji teže 62 - 114 kg).

Uobičajeni raspored primjene je jedna doza svaki drugi dan. Ovisno o kliničkoj procjeni, doze se mogu davati i u većim razmacima.

Bolesnici mogu primiti dvije uzastopne doze u razmaku od 24 sata, samo u slučajevima kada nije bilo odgovora (stolice) na dozu od prethodnog dana.

Bolesnici čija je težina izvan navedenog raspona trebaju primiti dozu od 0,15 mg/kg. Volumen injekcije za ove bolesnike računa se na slijedeći način:

Doza (ml) = težina bolesnika (kg) x 0,0075

U bolesnika koji primaju palijativnu skrb, Relistor se dodaje liječenju uobičajenim laksativima (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije

Starija populacija

Ne preporučuje se prilagodba doze u skladu s dobi (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min), a koji teže od 62 do 114 kg, doza metilnaltreksonbromida mora se smanjiti s 12 mg na 8 mg (0,4 ml otopine).

Bolesnicima s teškim oštećenjem bubrega čija je težina izvan raspona od 62 do 114 kg (vidjeti dio 5.2), potrebno je smanjiti dozu u mg/kg za 50%. Ovi bolesnici moraju koristiti bočice Relistora, a ne napunjenu štrcaljku. Nema podataka o bolesnicima koji su na dijalizi s bolešću bubrega u završnom stadiju te se stoga metilnaltreksonbromid ne preporučuje kod ovih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Nema dostupnih podataka za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) te se stoga metilnaltreksonbromid ne preporučuje kod ovih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost metilnaltreksonbromida u djece u dobi do 18 godina nije ustanovljena. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Relistor se daje kao supkutana injekcija.

Preporučuje se stalna promjena mjesta injekcije. Ne preporučuje se davanje injekcije na mjestima gdje je koža osjetljiva, natučena, crvena ili tvrda. Treba izbjegavati mjesta s ožiljcima ili strijama.

Tri tjelesne regije koje se preporučuju za davanje injekcije Relistora su natkoljenice, trbuh i nadlaktice.

Relistor se može injicirati neovisno o obrocima.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kontraindicirana je primjena metilnaltreksonbromida kod bolesnika s poznatom ili suspektnom mehaničkom gastrointestinalnom opstrukcijom, bolesnika s povećanim rizikom za rekurentnu opstrukciju ili bolesnika s akutnim kirurškim abdomenom zbog moguće gastrointestinalne perforacije.

4.4Posebna upozorenja ili mjere opreza pri uporabi

Teški simptomi i simptomi koji se pogoršavaju

Bolesnike se mora uputiti da bez odlaganja prijave teške simptome, simptome koji traju i/ili se pogoršavaju.

Pojavi li se tijekom liječenja težak ili trajan proljev, bolesnicima treba savjetovati da ne nastavljaju liječenje metilnaltreksonbromidom te da se posavjetuju sa svojim liječnikom.

Konstipacija koja nije povezana s upotrebom opioida

Aktivnost metilnaltreksonbromida ispitivana je kod bolesnika s konstipacijom uzrokovanom opioidima. Stoga se Relistor ne smije koristiti za liječenje bolesnika s konstipacijom koja nije povezana s primjenom opioida.

Nagli početak pražnjenja crijeva

Podaci iz kliničkih studija upućuju na to da liječenje metilnaltreksonbromidom može dovesti do brzog pražnjenja crijeva (prosječno unutar 30 do 60 minuta).

Trajanje liječenja

Konstipacija uzrokovana opioidima u odraslih bolesnika s uznapredovalom bolešću

Liječenje metilnaltreksonbromidom nije ispitivano u odraslih bolesnika s uznapredovalom bolešću u kliničkim ispitivanjima duže od 4 mjeseca te ga stoga treba primjenjivati samo u ograničenom razdoblju (vidjeti dio 5.1).

Oštećenje jetre i bubrega

Metilnaltreksonbromid se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem jetre ili onima s oštećenjem bubrega u završnoj fazi koji su na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

Gastrointestinalna (GI) stanja i GI perforacija

Metilnaltreksonbromid mora se koristiti oprezno u bolesnika s poznatim ili suspektnim lezijama GI trakta.

Primjena metilnaltreksonbromida nije ispitivana kod bolesnika s kolostomijom, peritonejskim kateterom, aktivnom divertikulskom bolešću ili impakcijom fecesa. Stoga se kod ovih bolesnika Relistor smije primjenjivati samo uz povećani oprez.

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne (GI) perforacije nakon primjene metilnaltreksonbromida kod bolesnika sa stanjima koja se mogu povezati s lokaliziranim ili difuznim smanjenjem strukturalnog integriteta u zidu gastrointestinalnog trakta (npr.bolest peptičkog ulkusa, pseudoopstrukcija (Ogilviev sindrom), divertikularna bolest, infiltrativne zloćudne bolesti gastrointestinalnog trakta ili peritonealne metastaze). Ukupni omjer koristi i rizika treba uzeti u obzir prilikom primjene metilnaltreksonbromida kod bolesnika s ovim ili drugim stanjima koja mogu dovesti do oštećenja integriteta zida gastrointestinalnog trakta (npr. Chronova bolest). Bolesnici trebaju biti nadzirani zbog moguće pojave teške, perzistirajuće boli ili pogoršanja boli u abdomenu; treba obustaviti primjenu metilnaltreksonbromida pri pojavi ovih simptoma.

Ustezanje od opioda

Simptomi povezani s ustezanjem od opioida, uključujući hiperhidrozu, zimicu, povraćanje, bol u abdomenu, palpitacije, i crvenilo pojavili su se kod bolesnika koji su liječeni metilnaltreksonbromidom. Bolesnici koji imaju oštećenje krvno-moždane barijere mogu biti pod povećanim rizikom ustezanja od opioida i/ili smanjene analgezije. Ovo treba uzeti u obzir prilikom propisivanja metilnaltreksonbromida takvim bolesnicima.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. praktički ne sadrži natrij.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Metilnaltreksonbromid ne utječe na farmakokinetiku lijekova koji se metaboliziraju putem izoenzima citokroma P450 (CYP). Metilnaltreksonbromid se u vrlo maloj mjeri metabolizira djelovanjem CYP izoenzima. In vitro ispitivanja metabolizma pokazuju da metilnaltreksonbromid ne inhibira aktivnost CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP3A4, dok je istovremeno slabi inhibitor metabolizma modela CYP2D6 supstrata. U kliničkom ispitivanju interakcije lijekova na odraslim zdravim muškim ispitanicima, supkutana doza od 0,3 mg/kg metilnaltreksonbromida nije značajno utjecala na metabolizam dekstrometorfana, supstrata CYP2D6.

Mogućnost interakcija lijek-lijek povezana s organskim kationskim transporterom (OTC) između metilnaltreksonbromida i OCT inhibitora ispitivana je kod 18 zdravih ispitanika uspoređivanjem farmakokinetskih profila pojedinačne doze metilnaltreksonbromida prije i poslije višekratnih doza 400 mg cimetidina. Bubrežni klirens metilnaltreksonbromida bio je smanjen nakon višestrukog doziranja

cimetidina (s 31 l/h na 18 l/h). To je međutim dovelo do manjeg pada ukupnog klirensa (sa 107 l/h na

95 l/h). U skladu s tim, nije opažena značajna promjena niti AUC metilnaltreksonbromida niti Cmax, prije i poslije višekratnih doza cimetidina.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o primjeni metilnaltreksonbromida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost kod velikih doza (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik kod ljudi nije poznat. Metilnaltreksonbromid se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako to nije nužno potrebno.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se metilnaltreksonbromid u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su izlučivanje metilnaltreksonbromida u mlijeko životinja. Potrebno je odlučiti da li nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti liječenje metilnaltreksonbromidom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja metilnaltreksonbromidom za ženu.

Plodnost

Supkutane injekcije Relistora u dozi od 150 mg/kg/dan smanjile su plodnost kod štakora. Doze do

25 mg/kg/dan (18 puta veće doze od izloženosti [AUC] kod ljudi pri supkutanoj dozi od 0,3 mg/kg) nisu utjecale na plodnost ili opću reproduktivnu sposobnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Metilnaltreksonbromid malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Može se javiti omaglica, koja može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave kod svih bolesnika koji su primali metilnaltreksonbromid tijekom svih faza placebom kontroliranih ispitivanja bile su abdominalna bol, mučnina, proljev i flatulencija. Općenito su te nuspojave bile blage do umjerene težine.

Tablični prikaz nuspojava

Učestalost nuspojava je klasificirana kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često

(≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Nuspojave su unutar svake skupine učestalosti prikazane redosljedom u padajućem nizu prema ozbiljnosti:

Poremećaji živčanog sustava

Često: omaglica

Često: simptomi slični ustezanju od opioida (kao zimica, tremor, rinoreja, piloerekcija, navale vrućine, palpitacija, hiperhidroza, povraćanje, bol u abdomenu)

Poremećaji probavnog sustava

Nepoznato: gastrointestinalna perforacija (vidjeti dio 4.4)

Često: povraćanje

Vrlo često: abdominalna bol, mučnina, proljev, flatulencija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: reakcije na mjestu injekcije (npr. probadanje, žarenje, bol, crvenilo, edem)

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U ispitivanju na zdravim dragovoljcima opažena je ortostatska hipotenzija povezana s dozom od 0,64 mg/kg, koja je davana kao intravenski bolus.

U slučaju predoziranja treba pratiti znakove i simptome ortostatske hipotenzije i prijaviti ih liječniku. Liječenje se započinje po potrebi.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Laksativi, Periferni antagonisti opioidnih receptora, ATK oznaka: A06AH01

Mehanizam djelovanja

Metilnaltreksonbromid je selektivni antagonist vezivanja opioida na mu-receptor. In vitro ispitivanja su pokazala da je metilnaltreksonbromid antagonist mu-opioidnog receptora (konstanta inhibicije [Ki] = 28 nM), s 8 puta slabijim afinitetom za kappa opioidne receptore (Ki = 230 nM) i značajno smanjenim afinitetom za delta opioidne receptore.

Sposobnost prolaska metilnaltreksonbromida, kao kvarternog amina, kroz krvno-moždanu barijeru je ograničena. To omogućuje metilnaltreksonbromidu da djeluje kao periferni antagonist mu-opioidnih receptora u tkivima poput gastrointestinalnog trakta, a da ne utječe na analgetički učinak posredovan opioidima na središnji živčani sustav.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Konstipacija uzrokovana opioidima u odraslih bolesnika s kroničnom nemalignom boli

Djelotvornost i sigurnost metilnaltreksonbromida u liječenju konstipacije uzrokovane opioidima u bolesnika s kroničnom nemalignom boli dokazane su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (ispitivanje 3356). U ovom ispitivanju medijan dobi bolesnika je iznosio 49 godina (raspon 23 - 83); 60% bolesnika bile su žene. Većina bolesnika je imala primarnu dijagnozu boli u leđima.

U ispitivanju 3356 uspoređeni su 4-tjedni režimi liječenja metilnaltreksonbromidom u dozi od 12 mg jedanput dnevno i metilnaltreksonbromidom u dozi od 12 mg svaki drugi dan s placebom. Nakon 4- tjednog, dvostruko slijepog razdoblja slijedilo je 8-tjedno, otvoreno razdoblje tijekom kojeg je

metilnaltreksonbromid primjenjivan po

potrebi, ali

ne

češće od jedanput dnevno. Ukupno

460 bolesnika (metilnaltreksonbromid

u dozi

od

12 mg jedanput dnevno, n=150,

 

 

 

metilnaltreksonbromid u dozi od 12 mg svaki drugi dan, n=148, placebo, n=162) je liječeno u dvostruko slijepom razdoblju. Bolesnici su u anamnezi imali kroničnu nemalignu bol i uzimali su opioide u stabilnim dozama ekvivalentnim najmanje 50 mg oralnog morfina dnevno. Bolesnici su imali konstipaciju uzrokovanu opioidima (< 3 pražnjenja crijeva tjedno tijekom razdoblja probira bez primjene dodatnog laksativa). Bolesnici su morali prekinuti sa svim ranijim terapijama laksativima.

Prvi koprimarni ishod ispitivanja bio je udio bolesnika s pražnjenjem crijeva bez primjene dodatnog laksativa (engl. (engl. rescue free bowel movements), unutar 4 sata od primjene prve doze, a drugi koprimarni ishod bio je postotak aktivnih injekcija koje su uzrokovale pražnjenje crijeva bez primjene dodatnog laksativa, unutar 4 sata tijekom dvostruko slijepe faze. Pražnjenje crijeva bez primjene dodatnog laksativa definirano je kao pražnjenje crijeva do kojeg je došlo bez primjene laksativa u prethodna 24 sata.

Udio bolesnika s pražnjenjem crijeva bez primjene dodatnog laksativa, unutar 4 sata od prve doze iznosio je 34,2% u kombiniranoj skupini s metilnaltreksonbromidom naspram 9,9% u placebo skupini

(p<0,0001). Prosječni postotak metilnaltreksonbromida koji je doveo do pražnjenja crijeva bez primjene dodatnog laksativa, unutar 4 sata iznosio je 28,9% za skupinu koja je uzimala lijek jedanput dnevno, odnosno 30,2% za skupinu koja je uzimala lijek svaki drugi dan u usporedbi s 9,4%, odnosno

9,3% za odgovarajući placebo režim (p<0,001).

Ključni sekundarni ishod ispitivanja, tj. prilagođena srednja promjena od početka u pražnjenju crijeva bez primjene dodatnog laksativa iznosila je 3,1 u skupini koja je liječena metilnaltreksonbromidom u dozi od 12 mg jedanput dnevno, 2,1 u skupini koja je liječena metilnaltreksonbromidom u dozi od

12 mg svaki drugi dan te 1,5 u placebo skupini tijekom 4-tjednog dvostruko slijepog razdoblja.

Razlika između metilnaltreksonbromida u dozi od 12 mg jedanput dnevno i placeba u iznosu od 1,6 pražnjenja crijeva bez primjene dodatnog laksativa tjedno statistički je značajna (p<0,001) i klinički bitna.

Drugim sekundarnim ishodom ispitivan je udio bolesnika s ≥3 pražnjenja crijeva bez primjene dodatnog laksativa tjedno tijekom 4-tjedne dvostruko slijepe faze. Ovo je postignuto u 59% bolesnika u skupini koja je svakodnevno primala metilnaltrekson u dozi od 12 mg (p<0,001 naspram placeba), u 61% bolesnika u skupini koja je primala metilnaltrekson svaki drugi dan (p<0,001 naspram placeba) i u 38% bolesnika koji su primali placebo. Dopunskom analizom ispitivan je postotak bolesnika koji su postigli ≥3 pražnjenja crijeva bez primjene dodatnog laksativa tjedno i povećanje od ≥1 potpunog pražnjenja crijeva bez primjene dodatnog laksativa tjedno tijekom najmanje 3 od 4 tjedna u kojima su primali lijek. Ovo je postignuto u 28,7% bolesnika u skupini koja je svakodnevno primala metilnaltrekson u dozi od 12 mg (p<0,001 naspram placeba), u 14,9% bolesnika u skupini koja je primala metilnaltrekson svaki drugi dan (p<0,012 naspram placeba) i u 6,2% bolesnika koji su primali placebo.

Nije bilo dokaza koji bi upućivali na to da spol ima učinke na sigurnost ili djelotvornost. Budući da su bolesnici bijele rase činili najveći dio ispitivane populacije (90%), nije se mogao analizirati učinak rase. Medijan dnevne doze opioida nije značajno varirao od početne doze ni kod bolesnika koji su liječeni metilnaltreksonbromidom ni kod bolesnika koji su primali placebo.

Nisu opažene klinički značajne promjene od početnih vrijednosti stupnjevanja boli ni kod bolesnika liječenih metilnaltreksonbromidom ni kod bolesnika koji su primali placebo.

Primjena metilnaltreksonbromida za liječenje konstipacije uzrokovane opioidima dulje od 48 tjedana nije ispitivana u kliničkim ispitivanjima.

Konstipacija uzrokovana opioidima u odraslih bolesnika s uznapredovalom bolešću

Djelotvornost i sigurnost metilnaltreksonbromida u liječenju konstipacije uzrokovane opioidima kod bolesnika koji primaju palijativnu skrb pokazana je u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja. U ovim ispitivanjima medijan dobi bio je 68 godina (raspon 21 – 100); 51% bolesnika bile su žene. U oba ispitivanja bolesnici su imali uznapredovalu terminalnu bolest s ograničenim očekivanjem trajanja života, a većina je bila s primarnom dijagnozom neizlječivog raka;

ostale primarne dijagnoze uključivale su terminalni stadij KOPB/emfizema, kardiovaskularnu bolest/zatajenje srca, Alzheimerovu bolest/demenciju, HIV/AIDS ili druge uznapredovale bolesti. Prije probira kod bolesnika je inducirana konstipacija opioidima, definirana ili kao < 3 stolice tijekom proteklog tjedna ili kao izostanak stolice tijekom > 2 dana.

U ispitivanju 301 uspoređen je metilnaltreksonbromid, davan kao jednokratna, dvostruko slijepa supkutana doza od 0,15 mg/kg ili 0,3 mg/kg, s placebom. Nakon dvostruko slijepe doze slijedilo je otvoreno razdoblje doziranja od 4 tjedna u kojem je metilnaltreksonbromid primjenjivan po potrebi, ne češće od jedne doze tijekom 24 sata. Tijekom oba razdoblja ispitivanja bolesnici su zadržali svoj uobičajeni režim laksativa. Tijekom dvostruko slijepog razdoblja ukupno je liječeno 154 bolesnika

(metilnaltreksonbromid 0,15 mg/kg, n = 47; metilnaltreksonbromid 0,3 mg/kg, n = 55; placebo, n = 52). Primarni ishod ispitivanja bio je udio bolesnika s laksacijom bez primjene dodatnog laksativa unutar 4 sata nakon primjene dvostruko slijepe doze ispitivanog lijeka. Bolesnici liječeni metilnaltreksonbromidom imali su značajno veću stopu laksacije unutar 4 sata nakon dvostruko slijepe doze (62% za 0,15 mg/kg i 58% za 0,3 mg/kg) od bolesnika koji su primili placebo (14%); p<0,0001 za svaku dozu u odnosu na placebo.

U ispitivanju 302 uspoređene su dvostruko slijepe supkutane doze metilnaltreksonbromida koji je davan svaki drugi dan tijekom 2 tjedna, s placebom. Tijekom prvog tjedna (dani 1, 3, 5, 7) bolesnici su primili ili metilnaltreksonbromid od 0,15 mg/kg ili placebo. Tijekom drugog tjedna doza koju su bolesnici primali mogla se povisiti na 0,30 mg/kg ako je bolesnik imao 2 ili manje laksacija bez primjene dodatnog laksativa do 8. dana. U bilo kojem trenutku bolesnikova doza mogla se smanjiti u skladu s podnošljivošću. Analizirani su podaci 133 bolesnika (62 metilnaltreksonbromid, 71 placebo). Postavljena su dva primarna ishoda: udio bolesnika s laksacijom bez primjene dodatnog laksativa unutar 4 sata nakon davanja prve doze ispitivanog lijeka i udio bolesnika s laksacijom bez primjene dodatnog laksativa unutar 4 sata nakon davanja najmanje 2 od prve 4 doze lijeka. Bolesnici liječeni metilnaltreksonbromidom imali su veću stopu laksacije unutar 4 sata nakon davanja prve doze lijeka (48%) od bolesnika koji su primili placebo (16%); p<0,0001. Bolesnici liječeni metilnaltreksonbromidom također su imali značajno veću stopu laksacije unutar 4 sata nakon davanja najmanje 2 od prve 4 doze lijeka (52%) od bolesnika koji su primili placebo (9%); p=0,0001. Konzistencija stolice nije značajno poboljšana kod bolesnika koji su na početku imali mekanu stolicu.

U oba ispitivanja nije bilo dokaza koji bi upućivali na to da dob ili spol imaju učinke na djelotvornost ili sigurnost lijeka. Budući da su bolesnici bijele rase činili najveći dio ispitivane populacije (88%), nije se mogao analizirati učinak rase.

Trajanje učinaka pokazano je u ispitivanju 302, u kojem je stopa odgovora s laksacijom bila stalno prisutna od 1. do 7. doze lijeka tijekom dvostruko slijepog razdoblja od 2 tjedna.

Djelotvornost i sigurnost metilnaltreksonbromida također su dokazane u otvorenoj fazi istraživanja liječenjem od 2. dana do 4. tjedna u ispitivanju 301, kao i u dva otvorena, produžena ispitivanja (301EXT i 302EXT), u kojima je metilnaltreksonbromid po potrebi davan do 4 mjeseca (samo 8 bolesnika toliko vremena). Ukupno je 136, 21 i 82 bolesnika primilo barem jednu otvorenu dozu u ispitivanjima 301, 301EXT, odnosno 302EXT. Relistor je davan svaka 3,2 dana (medijan intervala doziranja, s rasponom od 1 do 39 dana).

Kod bolesnika koji su nastavili s liječenjem, stopa odgovora s laksacijom bila je održana tijekom produžetka ispitivanja.

U navedenim ispitivanjima nije opažena značajna povezanost između ishodišne doze opioida i odgovora s laksacijom kod bolesnika koji su liječeni metilnaltreksonbromidom. Nadalje, medijan dnevne doze opioida nije se značajno razlikovao od ishodišne vrijednosti bilo kod bolesnika liječenih metilnaltreksonbromidom, ili kod bolesnika koji su primili placebo. Nisu opažene klinički značajne promjene stupnjevanja boli, bilo kod bolesnika liječenih metilnaltreksonbromidom, ili kod bolesnika koji su primili placebo.

Učinak na srčanu repolarizaciju

U dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju s paralelnim skupinama ispitivan je EKG nakon jednokratnih supkutanih doza metilnaltreksonbromida (0,15, 0,30 i 0,50 mg/kg) kod 207 zdravih dobrovoljaca, pri čemu nisu nađeni znakovi prolongacije QT/QTc intervala niti učinci na sekundarne

EKG parametre ili morfologiju kompleksa u usporedbi s placebom i pozitivnim kontrolama (peroralno davanje 400 mg moksifloksacina).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Metilnaltreksonbromid se brzo apsorbira, pri čemu se vršne koncentracije (Cmax) postižu otprilike 0,5 sati nakon supkutane primjene. Cmax i površina ispod krivulje odnosa između koncentracije u plazmi i vremena (AUC) povećavaju se s povećavanjem doze od 0,15 mg/kg na 0,50 mg/kg. Apsolutna bioraspoloživost supkutane doze od 0,30 mg/kg u odnosu na intravensku dozu od 0,30 mg/kg iznosi 82%.

Distribucija

Metilnaltreksonbromid podliježe umjerenoj distribuciji u tkiva. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosi oko 1,1 l/kg. Metilnaltreksonbromid se minimalno veže uz proteine ljudske plazme (11,0% do 15,3%), što je određeno metodom ekvilibrijske dijalize.

Biotransformacija

Metilnaltreksonbromid se kod ljudi metabolizira u umjerenom opsegu, kako je utvrđeno na temelju metabolita metilnaltreksonbromida koji su nađeni u izlučevinama. Čini se da je glavni metabolički put konverzija u izomere metil-6-naltreksola i metilnaltrekson sulfat. Svaki od izomera metil-6-naltreksola posjeduje nešto slabiju antagonističku aktivnost od ishodišnog lijeka te nisku izloženost u plazmi od oko 8% od tvari povezanih s lijekom. Metilnaltrekson sulfat je inaktivni metabolit i prisutan je u plazmi na razini od oko 25 % tvari povezanih s lijekom. N-demetilacija metilnaltreksonbromida kojom nastaje naltrekson nije značajna, a odgovara za 0,06% primijenjene doze.

Eliminacija

Metilnaltreksonbromid se u prvom redu eliminira kao nepromijenjena djelatna tvar. Oko polovica doze izlučuje se u urinu, a u manjoj mjeri u stolici. Terminalno poluvrijeme uklanjanja (t1/2) iznosi oko 8 sati.

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Učinak blagog i umjerenog oštećenja jetre na sistemsku izloženost metilnaltreksonbromidu ispitan je na po 8 ispitanika (8 za blago i 8 za umjereno oštećenje), s Child-Pugh stadijem A i B, u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Rezultati nisu pokazali značajni učinak oštećenja jetre na AUC ili Cmax metilnaltreksonbromida. Učinak teškog oštećenja jetre na farmakokinetiku metilnaltreksonbromida nije ispitan.

Oštećenje bubrega

U ispitivanju na dobrovoljcima s različitim stupnjevima oštećenja bubrega koji su primili jednokratnu dozu od 0,30 mg/kg metilnaltreksonbromida, oštećenje bubrega imalo je značajan učinak na izlučivanje metilnaltreksonbromida bubrezima. Bubrežni klirens metilnaltreksonbromida smanjivao se proporcionalno rastućem stupnju oštećenja bubrega. Teško oštećenje bubrega dovelo je do smanjenja renalnog klirensa metilnaltreksonbromida za 8 do 9 puta; međutim, ovo je dovelo do samo dvostrukog povećanja ukupne izloženosti metilnaltreksonbromidu (AUC). Nije došlo do značajne promjene Cmax. Na bolesnicima s terminalnim stadijem bubrežne bolesti koja zahtijeva dijalizu, ispitivanja nisu provedena.

Pedijatrijska populacija

Na pedijatrijskoj populaciji nisu provedena ispitivanja (vidjeti dio 4.2).

Starija populacija

U ispitivanju u kojemu je uspoređen farmakokinetički profil metilnaltreksonbromida nakon jednokratne i višekratne intravenske doze od 24 mg kod zdravih, mladih (18 do 45 godina, n=10) i starijih ispitanika (u dobi od 65 godina i stariji n=10), bilo je utvrđeno da je učinak dobi na izloženost metilnaltreksonbromidu zanemariv. Srednje vrijednosti Cmax i AUC u stanju dinamičke ravnoteže kod starijih osoba bile su 545 ng/ml i 412 ng•h/ml, odnosno oko 8,1% i 20% veće od istih vrijednosti kod mlađih ispitanika. Zbog toga se ne preporučuje prilagodba doze u odnosu na dob.

Spol

Nisu opažene značajne razlike s obzirom na spol.

Tjelesna težina

Integrirana analiza farmakokinetičkih podataka kod zdravih ispitanika upućuje na to da se s povećanjem tjelesne težine povećava izloženost metilnaltreksonbromidu s rastućom dozom mg/kg.

Srednja vrijednost izloženosti metilnaltreksonbromidu u dozi od 0,15 mg/kg, pri rasponu tjelesne težine od 38 do 114 kg, iznosila je 179 ng•h/ml (raspon= 139 - 240). Ovu izloženost pri dozi od 0,15 mg/kg moguće je postići prilagodbom doze ovisno o tjelesnoj težini, tako što se koristi doza od 8 mg za tjelesnu težinu od 38 do manje od 62 kg, odnosno doza od 12 mg za tjelesnu težinu od 62 do 114 kg, čime se postiže srednja vrijednost izloženosti od 187 ng•h/ml (raspon= 148 - 220). Nadalje, na temelju distribucije tjelesne težine bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanjima 301 i 302, analiza je pokazala da doza od 8 mg kod tjelesne težine od 38 do manje od 62 kg te doza od 12 mg za tjelesnu težinu od 62 do 114 kg odgovara srednjim dozama od 0,16 mg/kg (raspon= 0,21 - 0,13), odnosno 0,16 mg/kg (raspon= 0,19 - 0,11).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i mogućeg kancerogenog djelovanja. Učinci na srčanu aktivnost su opaženi u nekim nekliničkim ispitivanjima na psima

(produženo trajanje akcijskog potencijala u Purkinjeovim vlaknima ili produženo trajanje QTc intervala). Mehanizam navedenog učinka nije poznat; međutim, čini se da ne uključuje kalijev ionski kanal kod ljudi (hERG).

Supkutane injekcije Relistora u dozi od 150 mg/kg/dan smanjile su plodnost kod štakora. Doze do 25 mg/kg/dan (18 puta veće doze od izloženosti [AUC] kod ljudi pri supkutanoj dozi od 0,3 mg/kg) nisu utjecale na plodnost ili opću sposobnost razmnožavanja.

Nije dokazana teratogenost kod štakora ili kunića. Supkutane injekcije Relistora u dozi od

150/100 mg/kg/dan kod štakora dovele su do smanjene težine potomstva; doze do 25 mg/kg/dan (18 puta veća izloženost [AUC] nego kod ljudi pri supkutanoj dozi od 0,3 mg/kg) nisu utjecale na trudove, porod ili preživljavanje i rast potomstva.

Metilnaltreksonbromid se izlučuje u mlijeku štakora.

Provedena su ispitivanja na mladim štakorima i psima. Nakon primanja intravenske injekcije metilnaltreksonbromida, utvrđeno je da su mladi štakori osjetljiviji od odraslih štakora na toksičnost povezanu s metilnaltreksonbromidom. Kod mladih štakora kojima je metilnaltreksonbromid davan intravenski tijekom 13 tjedana, nastupili su štetni klinički znakovi (pojave konvulzija i teškog disanja) i to pri dozama (≥ 3 mg/kg/dan) i izloženostima (5,4 puta veća izloženost {AUC} nego kod odraslih ljudi pri supkutanoj dozi od 0,15 mg/kg) koje su bile niže od onih koje su prouzrokovale sličnu toksičnost kod odraslih štakora (20 mg/kg/dan). Kod mladih štakora nisu nastupile negativne nuspojave pri dozi od 1 mg/kg/dan, kao niti kod odraslih štakora pri dozi od 5 mg/kg/dan (1,6 puta

više odnosno 7,8 puta više od izloženosti {AUC} kod odraslih ljudi pri supkutanoj dozi od 0,15 mg/kg).

Slična toksičnost povezana s metilnaltreksonbromidom opažena je kako kod mladih, tako i kod odraslih pasa nakon što su 13 tjedana dobivali intravensku injekciju metilnaltreksonbromida. Kod odraslih i mladih pasa koji su dobivali dozu metilnaltreksonbromida od 20 mg/kg/dan, opaženi su klinički znaci koji ukazuju na toksičnost na CNS i produljenje QTc intervala. Niti kod mladih niti kod odraslih pasa nisu nastupili štetni učinci pri dozi od 5 mg/kg/dan (44 puta veća izloženost {AUC} nego kod odraslih ljudi pri supkutanoj dozi od 0,15 mg/kg).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Natrijev klorid

Natrijev kalcijev edetat

Glicinklorid

Voda za injekciju

Kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

4 godine

Nakon uvlačenja u štrcaljku za injekciju:

Radi osjetljivosti na svjetlost, otopina za injekciju mora se upotrijebiti u roku od 24 sata.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja lijeka u štrcaljki, vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Prozirno silikatno staklo tipa I, bočica za jednokratnu primjenu, sivi čep od butil gume i aluminijski prsten s „flip-off“ kapicom.

Svaka bočica sadrži 0,6 ml otopine za injekciju.

Veličine pakiranja su 1 bočica,

2 bočice s 2 sterilne štrcaljke za injekciju od 1 ml s iglom za injekciju na uvlačenje i 4 alkoholom natopljena jastučića; ili

7 bočica sa 7 sterilnih štrcaljki za injekciju od 1 ml s iglom za injekciju na uvlačenje i 14 alkoholom natopljenih jastučića.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7

Češka Republika

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/463/001

EU/1/08/463/002

EU/1/08/463/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 02. srpnja 2008.

Datum posljednje obnove: 27. svibnja 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Relistor 8 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka napunjena štrcaljka od 0,4 ml sadrži 8 mg metilnaltreksonbromida.

Jedan ml otopine sadrži 20 mg metilnaltreksonbromida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra, bezbojna do blijedo-žuta otopina, uglavnom bez vidljivih čestica.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Relistor je indiciran za liječenje konstipacije uzrokovane opioidima kada odgovor na terapiju laksativima nije dovoljan u odraslih bolesnika, u dobi od 18 godina i starijih.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Konstipacija uzrokovana opioidima u odraslih bolesnika s kroničnom boli (osim bolesnika s uznapredovalom bolešću koji primaju palijativnu skrb)

Preporučena doza metilnaltreksonbromida iznosi 12 mg (0,6 ml otopine) supkutano, po potrebi, i primjenjuje se u najmanje 4 doze tjedno, najviše jedanput dnevno (7 doza tjedno).

U ovih bolesnika, liječenje uobičajenim laksativima treba prekinuti prilikom početka liječenja lijekom

Relistor (vidjeti dio 5.1).

Napunjenu štrcaljku s 8 mg lijeka Relistor treba koristiti isključivo za liječenje ovih bolesnika kada postojeća medicinska stanja zahtijevaju smanjenje doze na 8 mg (0,4 ml otopine), vidjeti dio Posebne populacije.

Konstipacija uzrokovana opioidima u odraslih bolesnika s uznapredovalom bolešću (bolesnici koji primaju palijativnu skrb)

Preporučena doza metilnaltreksonbromida iznosi 8 mg (0,4 ml otopine) (za bolesnike koji teže 38 – 61 kg) ili 12 mg (0,6 ml otopine) (za bolesnike koji teže 62 - 114 kg).

Uobičajeni raspored primjene je jedna doza svaki drugi dan. Ovisno o kliničkoj procjeni, doze se mogu davati i u većim razmacima.

Bolesnici mogu primiti dvije uzastopne doze u razmaku od 24 sata, samo u slučajevima kada nije bilo odgovora (stolice) na dozu od prethodnog dana.

Bolesnici čija je težina manja od 38 kg ili veća od 114 kg moraju koristiti bočice Relistora jer se preporučena doza u mg/kg ne može precizno primijeniti korištenjem napunjenih štrcaljki.

U bolesnika koji primaju palijativnu skrb, Relistor se dodaje liječenju uobičajenim laksativima (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije

Starija populacija

Ne preporučuje se prilagodba doze u skladu s dobi (vidjeti dio 5.2).

Osobe s oštećenjem funkcije bubrega

Kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min), a koji teže od 62 do 114 kg, doza metilnaltreksonbromida mora se smanjiti s 12 mg na 8 mg (0,4 ml otopine).

Bolesnicima s teškim oštećenjem bubrega čija je težina izvan raspona od 62 do 114 kg (vidjeti dio 5.2), potrebno je smanjiti dozu u mg/kg za 50%. Ovi bolesnici moraju koristiti bočice Relistora, a ne napunjenu štrcaljku. Nema podataka o bolesnicima koji su na dijalizi s bolešću bubrega u završnom stadiju te se stoga metilnaltreksonbromid ne preporučuje kod ovih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Nema dostupnih podataka za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) te se stoga metilnaltreksonbromidne preporučuje kod ovih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost metilnaltreksonbromida u djece u dobi do 18 godina nije ustanovljena. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Relistor se daje kao supkutana injekcija.

Preporučuje se stalna promjena mjesta injekcije. Ne preporučuje se davanje injekcije na mjestima gdje je koža osjetljiva, natučena, crvena ili tvrda. Treba izbjegavati mjesta s ožiljcima ili strijama.

Tri tjelesne regije koje se preporučuju za davanje injekcije Relistora su natkoljenice, trbuh i nadlaktice.

Relistor se može injicirati neovisno o obrocima.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kontraindicirana je primjena metilnaltreksonbromida kod bolesnika s poznatom ili suspektnom mehaničkom gastrointestinalnom opstrukcijom, bolesnika s povećanim rizikom za rekurentnu opstrukciju ili bolesnika s akutnim kirurškim abdomenom zbog moguće gastrointestinalne perforacije..

4.4 Posebna upozorenja ili mjere opreza pri uporabi

Teški simptomi i simptomi koji se pogoršavaju

Bolesnike se mora uputiti da bez odlaganja prijave teške simptome, simptome koji traju i/ili se pogoršavaju.

Pojavi li se tijekom liječenja težak ili trajan proljev, bolesnicima treba savjetovati da ne nastavljaju liječenje metilnaltreksonbromidom te da se posavjetuju sa svojim liječnikom.

Konstipacija koja nije povezana s upotrebom opioida

Aktivnost metilnaltreksonbromida ispitivana je kod bolesnika s konstipacijom uzrokovanom opioidima.

Stoga se Relistor ne smije koristiti za liječenje bolesnika s konstipacijom koja nije povezana s primjenom opioida.

Nagli početak pražnjenja crijeva

Podaci iz kliničkih studija upućuju na to da liječenje metilnaltreksonbromidom može dovesti do brzog pražnjenja crijeva (prosječno unutar 30 do 60 minuta).

Trajanje liječenja

Konstipacija uzrokovana opioidima u odraslih bolesnika s uznapredovalom bolešću

Liječenje metilnaltreksonbromidom nije ispitivano u odraslih bolesnika s uznapredovalom bolešću u kliničkim ispitivanjima duže od 4 mjeseca te ga stoga treba primjenjivati samo u ograničenom razdoblju (vidjeti dio 5.1).

Oštećenje jetre i bubrega

Metilnaltreksonbromid se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem jetre ili onima s oštećenjem bubrega u završnoj fazi koji su na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

Gastrointestinalna (GI) stanja i GI perforacija

Metilnaltreksonbromid mora se koristiti oprezno u bolesnika s poznatim ili suspektnim lezijama GI trakta.

Primjena metilnaltreksonbromida nije ispitivana kod bolesnika s kolostomijom, peritonejskim kateterom, aktivnom divertikulskom bolešću ili impakcijom fecesa. Stoga se kod ovih bolesnika Relistor smije primjenjivati samo uz povećani oprez.

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne (GI) perforacije nakon primjene metilnaltreksonbromida kod bolesnika sa stanjima koja se mogu povezati s lokaliziranim ili difuznim smanjenjem strukturalnog integriteta u zidu gastrointestinalnog trakta (npr.bolest peptičkog ulkusa, pseudoopstrukcija (Ogilviev sindrom), divertikularna bolest, infiltrativne zloćudne bolesti gastrointestinalnog trakta ili peritonealne metastaze). Ukupni omjer koristi i rizika treba uzeti u obzir prilikom primjene metilnaltreksonbromida kod bolesnika s ovim ili drugim stanjima koja mogu dovesti do oštećenja integriteta zida gastrointestinalnog trakta (npr. Chronova bolest). Bolesnici trebaju biti nadzirani zbog moguće pojave teške, perzistirajuće boli ili pogoršanja boli u abdomenu; treba obustaviti primjenu metilnaltreksonbromida pri pojavi ovih simptoma.

Ustezanje od opioda

Simptomi povezani s ustezanjem od opioida, uključujući hiperhidrozu, zimicu, povraćanje, bol u abdomenu, palpitacije, i crvenilo pojavili su se kod bolesnika koji su liječeni metilnaltreksonbromidom. Bolesnici koji imaju oštećenje krvno-moždane barijere mogu biti pod povećanim rizikom ustezanja od opioida i/ili smanjene analgezije. Ovo treba uzeti u obzir prilikom propisivanja metilnaltreksonbromida takvim bolesnicima.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. praktički ne sadrži natrij.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Metilnaltreksonbromid ne utječe na farmakokinetiku lijekova koji se metaboliziraju putem izoenzima citokroma P450 (CYP). Metilnaltreksonbromid se u vrlo maloj mjeri metabolizira djelovanjem CYP izoenzima. In vitro ispitivanja metabolizma pokazuju da metilnaltreksonbromid ne inhibira aktivnost CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP3A4, dok je istovremeno slabi inhibitor metabolizma modela CYP2D6 supstrata. U kliničkom ispitivanju interakcije lijekova na

odraslim zdravim muškim ispitanicima, supkutana doza od 0,3 mg/kg metilnaltreksonbromida nije značajno utjecala na metabolizam dekstrometorfana, supstrata CYP2D6.

Mogućnost interakcija lijek-lijek povezana s organskim kationskim transporterom (OTC) između metilnaltreksonbromida i OCT inhibitora ispitivana je kod 18 zdravih ispitanika uspoređivanjem farmakokinetskih profila pojedinačne doze metilnaltreksonbromida prije i poslije višekratnih doza 400 mg cimetidina. Bubrežni klirens metilnaltreksonbromida bio je smanjen nakon višestrukog doziranja cimetidina (s 31 l/h na 18 l/h). To je međutim dovelo do manjeg pada ukupnog klirensa (sa 107 l/h na 95 l/h). U skladu s tim, nije opažena značajna promjena niti AUC metilnaltreksonbromida niti Cmax, prije i poslije višekratnih doza cimetidina.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o primjeni metilnaltreksonbromida kod trudnica. Ispitivanja na

životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost kod velikih doza (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik kod ljudi nije poznat. Metilnaltreksonbromid se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako to nije nužno potrebno.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se metilnaltreksonbromid u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su izlučivanje metilnaltreksonbromida u mlijeko životinja. Potrebno je odlučiti da li nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti liječenje metilnaltreksonbromidomuzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja metilnaltreksonbromidom za ženu.

Plodnost

Supkutane injekcije Relistora u dozi od 150 mg/kg/dan smanjile su plodnost kod štakora. Doze do

25 mg/kg/dan (18 puta veće doze od izloženosti [AUC] kod ljudi pri supkutanoj dozi od 0,3 mg/kg) nisu utjecale na plodnost ili opću reproduktivnu sposobnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Metilnaltreksonbromid malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.Može se javiti omaglica, koja može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave kod svih bolesnika koji su primali metilnaltreksonbromid tijekom svih faza placebom kontroliranih ispitivanja bile su abdominalna bol, mučnina, proljev i flatulencija. Općenito su te nuspojave bile blage do umjerene težine.

Tablični prikaz nuspojava

Učestalost nuspojava je klasificirana kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Nuspojave su unutar svake skupine učestalosti prikazane redosljedom u padajućem nizu prema ozbiljnosti:

Poremećaji živčanog sustava

Često: omaglica

Često: simptomi slični ustezanju od opioida (kao zimica, tremor, rinoreja, piloerekcija, navale vrućine, palpitacija, hiperhidroza, povraćanje, bol u abdomenu)

Poremećaji probavnog sustava

Nepoznato: gastrointestinalna perforacija (vidjeti dio 4.4)

Često: povraćanje

Vrlo često: abdominalna bol, mučnina, proljev, flatulencija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: reakcije na mjestu injekcije (npr. probadanje, žarenje, bol, crvenilo, edem)

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U ispitivanju na zdravim dragovoljcima opažena je ortostatska hipotenzija povezana s dozom od 0,64 mg/kg, koja je davana kao intravenski bolus.

U slučaju predoziranja treba pratiti znakove i simptome ortostatske hipotenzije i prijaviti ih liječniku. Liječenje se započinje po potrebi.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Laksativi, Periferni antagonisti opioidnih receptora, ATK oznaka: A06AH01

Mehanizam djelovanja

Metilnaltreksonbromid je selektivni antagonist vezivanja opioida na mu-receptor. In vitro ispitivanja su pokazala da je metilnaltreksonbromid antagonist mu-opioidnog receptora (konstanta inhibicije [Ki] = 28 nM), s 8 puta slabijim afinitetom za kappa opioidne receptore (Ki = 230 nM) i značajno smanjenim afinitetom za delta opioidne receptore.

Sposobnost prolaska metilnaltreksonbromida, kao kvarternog amina, kroz krvno-moždanu barijeru je ograničena. To omogućuje metilnaltreksonbromidu da djeluje kao periferni antagonist mu-opioidnih receptora u tkivima poput gastrointestinalnog trakta, a da ne utječe na analgetički učinak posredovan opioidima na središnji živčani sustav.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Konstipacija uzrokovana opioidima u odraslih bolesnika s kroničnom nemalignom boli (doza od 12 mg)

Djelotvornost i sigurnost metilnaltreksonbromida u liječenju konstipacije uzrokovane opioidima u bolesnika s kroničnom nemalignom boli dokazane su u randomiziranom, dvostruko slijepom,

placebom kontroliranom ispitivanju (ispitivanje 3356). U ovom ispitivanju medijan dobi bolesnika je iznosio 49 godina (raspon 23 - 83); 60% bolesnika bile su žene. Većina bolesnika je imala primarnu dijagnozu boli u leđima.

U ispitivanju 3356 uspoređeni su 4-tjedni režimi liječenja metilnaltreksonbromidom u dozi od 12 mg jedanput dnevno i metilnaltreksonbromidom u dozi od 12 mg svaki drugi dan s placebom. Nakon 4- tjednog, dvostruko slijepog razdoblja slijedilo je 8-tjedno, otvoreno razdoblje tijekom kojeg je metilnaltreksonbromid primjenjivan po potrebi, ali ne češće od jedanput dnevno. Ukupno 460 bolesnika (metilnaltreksonbromid u dozi od 12 mg jedanput dnevno, n=150, metilnaltreksonbromid u dozi od 12 mg svaki drugi dan, n=148, placebo, n=162) je liječeno u dvostruko slijepom razdoblju. Bolesnici su u anamnezi imali kroničnu nemalignu bol i uzimali su opioide u stabilnim dozama ekvivalentnim najmanje 50 mg oralnog morfina dnevno. Bolesnici su imali konstipaciju uzrokovanu opioidima (< 3 pražnjenja crijeva tjedno tijekom razdoblja probira bez primjene dodatnog laksativa). Bolesnici su morali prekinuti sa svim ranijim terapijama laksativima.

Prvi koprimarni ishod ispitivanja bio je udio bolesnika s pražnjenjem crijeva bez primjene dodatnog laksativa (engl. rescue free bowen movements), unutar 4 sata od primjene prve doze, a drugi koprimarni ishod bio je postotak aktivnih injekcija koje su uzrokovale pražnjenje crijeva bez primjene dodatnog laksativa unutar 4 sata tijekom dvostruko slijepe faze. Pražnjenje crijeva bez primjene dodatnog laksativa definirano je kao pražnjenje crijeva do kojeg je došlo bez primjene laksativa u prethodna 24 sata.

Udio bolesnika s pražnjenjem crijeva bez primjene dodatnog laksativa, unutar 4 sata od prve doze iznosio je 34,2% u kombiniranoj skupini s metilnaltreksonbromidom naspram 9,9% u placebo skupini

(p<0,0001). Prosječni postotak metilnaltreksonbromida koji je doveo do pražnjenja crijeva bez primjene dodatnog laksativa, unutar 4 sata iznosio je 28,9% za skupinu koja je uzimala lijek jedanput dnevno, odnosno 30,2% za skupinu koja je uzimala lijek svaki drugi dan u usporedbi s 9,4%, odnosno

9,3% za odgovarajući placebo režim (p<0,001).

Ključni sekundarni ishod ispitivanja, tj. prilagođena srednja promjena od početka u pražnjenju crijeva bez primjene dodatnog laksativa iznosila je 3,1 u skupini koja je liječena metilnaltreksonbromidom u dozi od 12 mg jedanput dnevno, 2,1 u skupini koja je liječena metilnaltreksonbromidom u dozi od

12 mg svaki drugi dan te 1,5 u placebo skupini tijekom 4-tjednog dvostruko slijepog razdoblja. Razlika između metilnaltreksonbromida u dozi od 12 mg jedanput dnevno i placeba u iznosu od 1,6 pražnjenja crijeva bez primjene dodatnog laksativa tjedno statistički je značajna (p<0,001) i klinički bitna.

Drugim sekundarnim ishodom ispitivan je udio bolesnika s ≥3 pražnjenja crijeva bez primjene dodatnog laksativa tjedno tijekom 4-tjedne dvostruko slijepe faze. Ovo je postignuto u 59% bolesnika u skupini koja je svakodnevno primala metilnaltrekson u dozi od 12 mg (p<0,001 naspram placeba), u 61% bolesnika u skupini koja je primala metilnaltrekson svaki drugi dan (p<0,001 naspram placeba) i u 38% bolesnika koji su primali placebo. Dopunskom analizom ispitivan je postotak bolesnika koji su postigli ≥3 pražnjenja crijeva bez primjene dodatnog laksativa tjedno i povećanje od ≥1 potpunog pražnjenja crijeva bez primjene dodatnog laksativa tjedno tijekom najmanje 3 od 4 tjedna u kojima su primali lijek. Ovo je postignuto u 28,7% bolesnika u skupini koja je svakodnevno primala metilnaltrekson u dozi od 12 mg (p<0,001 naspram placeba), u 14,9% bolesnika u skupini koja je primala metilnaltrekson svaki drugi dan (p<0,012 naspram placeba) i u 6,2% bolesnika koji su primali placebo.

Nije bilo dokaza koji bi upućivali na to da spol ima učinke na sigurnost ili djelotvornost. Budući da su bolesnici bijele rase činili najveći dio ispitivane populacije (90%), nije se mogao analizirati učinak rase. Medijan dnevne doze opioida nije značajno varirao od početne doze ni kod bolesnika koji su liječeni metilnaltreksonbromidom ni kod bolesnika koji su primali placebo.

Nisu opažene klinički značajne promjene od početne vrijednosti stupnjevanja boli ni kod bolesnika liječenih metilnaltreksonbromidom ni kod bolesnika koji su primali placebo.

Primjena metilnaltreksonbromida za liječenje konstipacije uzrokovane opioidima dulje od 48 tjedana nije ispitivana u kliničkim ispitivanjima.

Konstipacija uzrokovana opioidima u odraslih bolesnika s uznapredovalom bolešću

Djelotvornost i sigurnost metilnaltreksonbromida u liječenju konstipacije uzrokovane opioidima kod bolesnika koji primaju palijativnu skrb pokazana je u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja. U ovim ispitivanjima medijan dobi bio je 68 godina (raspon 21 – 100); 51% bolesnika bile su žene. U oba ispitivanja bolesnici su imali uznapredovalu terminalnu bolest s ograničenim očekivanjem trajanja života, a većina je bila s primarnom dijagnozom neizlječivog raka; ostale primarne dijagnoze uključivale su terminalni stadij KOPB/emfizema, kardiovaskularnu bolest/zatajenje srca, Alzheimerovu bolest/demenciju, HIV/AIDS ili druge uznapredovale bolesti. Prije probira kod bolesnika je inducirana konstipacija opioidima, definirana ili kao < 3 stolice tijekom proteklog tjedna ili kao izostanak stolice tijekom > 2 dana.

U ispitivanju 301 uspoređen je metilnaltreksonbromid, davan kao jednokratna, dvostruko slijepa supkutana doza od 0,15 mg/kg ili 0,3 mg/kg, s placebom. Nakon dvostruko slijepe doze slijedilo je otvoreno razdoblje doziranja od 4 tjedna u kojem je metilnaltreksonbromid primjenjivan po potrebi, ne

češće od jedne doze tijekom 24 sata. Tijekom oba razdoblja ispitivanja bolesnici su zadržali svoj uobičajeni režim laksativa. Tijekom dvostruko slijepog razdoblja ukupno je liječeno 154 bolesnika

(metilnaltreksonbromid 0,15 mg/kg, n = 47; metilnaltreksonbromid 0,3 mg/kg, n = 55; placebo, n = 52). Primarni ishod ispitivanja bio je udio bolesnika s laksacijom bez primjene dodatnog laksativa unutar 4 sata nakon primjene dvostruko slijepe doze ispitivanog lijeka. Bolesnici liječeni metilnaltreksonbromidom imali su značajno veću stopu laksacije unutar 4 sata nakon dvostruko slijepe doze (62% za 0,15 mg/kg i 58% za 0,3 mg/kg) od bolesnika koji su primili placebo (14%); p<0,0001 za svaku dozu u odnosu na placebo.

U ispitivanju 302 uspoređene su dvostruko slijepe supkutane doze metilnaltreksonbromida koji je davan svaki drugi dan tijekom 2 tjedna, s placebom. Tijekom prvog tjedna (dani 1, 3, 5, 7) bolesnici su primili ili metilnaltreksonbromid od 0,15 mg/kg ili placebo. Tijekom drugog tjedna doza koju su bolesnici primali mogla se povisiti na 0,30 mg/kg ako je bolesnik imao 2 ili manje laksacija bez primjene dodatnog laksativa do 8. dana. U bilo kojem trenutku bolesnikova doza mogla se smanjiti u skladu s podnošljivošću. Analizirani su podaci 133 bolesnika (62 metilnaltreksonbromid, 71 placebo). Postavljena su dva primarna ishoda: udio bolesnika s laksacijom bez primjene dodatnog laksativa unutar 4 sata nakon davanja prve doze ispitivanog lijeka i udio bolesnika s laksacijom bez primjene dodatnog laksativa unutar 4 sata nakon davanja najmanje 2 od prve 4 doze lijeka. Bolesnici liječeni metilnaltreksonbromidom imali su veću stopu laksacije unutar 4 sata nakon davanja prve doze lijeka

(48%) od bolesnika koji su primili placebo (16%); p<0,0001. Bolesnici liječeni metilnaltreksonbromidom također su imali značajno veću stopu laksacije unutar 4 sata nakon davanja najmanje 2 od prve 4 doze lijeka (52%) od bolesnika koji su primili placebo (9%); p=0,0001.

Konzistencija stolice nije značajno poboljšana kod bolesnika koji su na početku imali mekanu stolicu.

U oba ispitivanja nije bilo dokaza koji bi upućivali na to da dob ili spol imaju učinke na djelotvornost ili sigurnost lijeka. Budući da su bolesnici bijele rase činili najveći dio ispitivane populacije (88%), nije se mogao analizirati učinak rase.

Trajanje učinaka pokazano je u ispitivanju 302, u kojem je stopa odgovora s laksacijom bila stalno prisutna od 1. do 7. doze lijeka tijekom dvostruko slijepog razdoblja od 2 tjedna.

Djelotvornost i sigurnost metilnaltreksonbromida također su dokazane u otvorenoj fazi istraživanja liječenjem od 2. dana do 4. tjedna u ispitivanju 301, kao i u dva otvorena, produžena ispitivanja

(301EXT i 302EXT), u kojima je metilnaltreksonbromid po potrebi davan do 4 mjeseca (samo 8 bolesnika toliko vremena). Ukupno je 136, 21 i 82 bolesnika primilo barem jednu otvorenu dozu u ispitivanjima 301, 301EXT, odnosno 302EXT. Relistor je davan svaka 3,2 dana (medijan intervala doziranja, s rasponom od 1 do 39 dana).

Kod bolesnika koji su nastavili s liječenjem, stopa odgovora s laksacijom bila je održana tijekom produžetka ispitivanja.

U navedenim ispitivanjima nije opažena značajna povezanost između ishodišne doze opioida i odgovora s laksacijom kod bolesnika koji su liječeni metilnaltreksonbromidom. Nadalje, medijan dnevne doze opioida nije se značajno razlikovao od ishodišne vrijednosti bilo kod bolesnika liječenih metilnaltreksonbromidom, ili kod bolesnika koji su primili placebo. Nisu opažene klinički značajne promjene stupnjevanja boli, bilo kod bolesnika liječenih metilnaltreksonbromidom, ili kod bolesnika koji su primili placebo.

Učinak na srčanu repolarizaciju

U dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju s paralelnim skupinama ispitivan je EKG nakon jednokratnih supkutanih doza metilnaltreksonbromida (0,15, 0,30 i 0,50 mg/kg) kod 207 zdravih dobrovoljaca, pri čemu nisu nađeni znakovi prolongacije QT/QTc intervala niti učinci na sekundarne

EKG parametre ili morfologiju kompleksa u usporedbi s placebom i pozitivnim kontrolama (peroralno davanje 400 mg moksifloksacina).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Metilnaltreksonbromid se brzo apsorbira, pri čemu se vršne koncentracije (Cmax) postižu otprilike 0,5 sati nakon supkutane primjene. Cmax i površina ispod krivulje odnosa između koncentracije u plazmi i vremena (AUC) povećavaju se s povećavanjem doze od 0,15 mg/kg na 0,50 mg/kg. Apsolutna bioraspoloživost supkutane doze od 0,30 mg/kg u odnosu na intravensku dozu od 0,30 mg/kg iznosi 82%.

Distribucija

Metilnaltreksonbromid podliježe umjerenoj distribuciji u tkiva. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosi oko 1,1 l/kg. Metilnaltreksonbromid se minimalno veže uz proteine ljudske plazme (11,0% do 15,3%), što je određeno metodom ekvilibrijske dijalize.

Biotransformacija

Metilnaltreksonbromid se kod ljudi metabolizira u umjerenom opsegu, kako je utvrđeno na temelju metabolita metilnaltreksonbromida koji su nađeni u izlučevinama. Čini se da je glavni metabolički put konverzija u izomere metil-6-naltreksola i metilnaltrekson sulfat. Svaki od izomera metil-6-naltreksola posjeduje nešto slabiju antagonističku aktivnost od ishodišnog lijeka te nisku izloženost u plazmi od oko 8% od tvari povezanih s lijekom. Metilnaltrekson sulfat je inaktivni metabolit i prisutan je u plazmi na razini od oko 25 % tvari povezanih s lijekom. N-demetilacija metilnaltreksonbromida kojom nastaje naltrekson nije značajna, a odgovara za 0,06% primijenjene doze.

Eliminacija

Metilnaltreksonbromid se u prvom redu eliminira kao nepromijenjena djelatna tvar. Oko polovica doze izlučuje se u urinu, a u manjoj mjeri u stolici. Terminalno poluvrijeme uklanjanja (t1/2) iznosi oko 8 sati.

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Učinak blagog i umjerenog oštećenja jetre na sistemsku izloženost metilnaltreksonbromidu ispitan je na po 8 ispitanika (8 za blago i 8 za umjereno oštećenje), s Child-Pugh stadijem A i B, u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Rezultati nisu pokazali značajni učinak oštećenja jetre na AUC ili Cmax metilnaltreksonbromida. Učinak teškog oštećenja jetre na farmakokinetiku metilnaltreksonbromida nije ispitan.

Oštećenje bubrega

U ispitivanju na dobrovoljcima s različitim stupnjevima oštećenja bubrega koji su primili jednokratnu dozu od 0,30 mg/kg metilnaltreksonbromida, oštećenje bubrega imalo je značajan učinak na izlučivanje metilnaltreksonbromida bubrezima. Bubrežni klirens metilnaltreksonbromida smanjivao se proporcionalno rastućem stupnju oštećenja bubrega. Teško oštećenje bubrega dovelo je do smanjenja renalnog klirensa metilnaltreksonbromida za 8 do 9 puta; međutim, ovo je dovelo do samo dvostrukog povećanja ukupne izloženosti metilnaltreksonbromidu (AUC). Nije došlo do značajne promjene Cmax. Na bolesnicima s terminalnim stadijem bubrežne bolesti koja zahtijeva dijalizu, ispitivanja nisu provedena.

Pedijatrijska populacija

Na pedijatrijskoj populaciji nisu provedena ispitivanja (vidjeti dio 4.2).

Starija populacija

U ispitivanju u kojemu je uspoređen farmakokinetički profil metilnaltreksonbromida nakon jednokratne i višekratne intravenske doze od 24 mg kod zdravih, mladih (18 do 45 godina, n=10) i starijih ispitanika (u dobi od 65 godina i stariji n=10), bilo je utvrđeno da je učinak dobi na izloženost metilnaltreksonbromidu zanemariv. Srednje vrijednosti Cmax i AUC u stanju dinamičke ravnoteže kod starijih osoba bile su 545 ng/ml i 412 ng•h/ml, odnosno oko 8,1% i 20% veće od istih vrijednosti kod mlađih ispitanika. Zbog toga se ne preporučuje prilagodba doze u odnosu na dob.

Spol

Nisu opažene značajne razlike s obzirom na spol.

Tjelesna težina

Integrirana analiza farmakokinetičkih podataka kod zdravih ispitanika upućuje na to da se s povećanjem tjelesne težine povećava izloženost metilnaltreksonbromidu s rastućom dozom mg/kg.

Srednja vrijednost izloženosti metilnaltreksonbromidu u dozi od 0,15 mg/kg, pri rasponu tjelesne težine od 38 do 114 kg, iznosila je 179 ng•h/ml (raspon= 139 - 240). Ovu izloženost pri dozi od 0,15 mg/kg moguće je postići prilagodbom doze ovisno o tjelesnoj težini, tako što se koristi doza od 8 mg za tjelesnu težinu od 38 do manje od 62 kg, odnosno doza od 12 mg za tjelesnu težinu od 62 do 114 kg, čime se postiže srednja vrijednost izloženosti od 187 ng•h/ml (raspon= 148 - 220). Nadalje, na temelju distribucije tjelesne težine bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanjima 301 i 302, analiza je pokazala da doza od 8 mg kod tjelesne težine od 38 do manje od 62 kg te doza od 12 mg za tjelesnu težinu od 62 do 114 kg odgovara srednjim dozama od 0,16 mg/kg (raspon= 0,21 - 0,13), odnosno 0,16 mg/kg (raspon= 0,19 - 0,11).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i mogućeg kancerogenog djelovanja. Učinci na srčanu aktivnost su opaženi u nekim nekliničkim ispitivanjima na psima

(produženo trajanje akcijskog potencijala u Purkinjeovim vlaknima ili produženo trajanje QTc intervala). Mehanizam navedenog učinka nije poznat; međutim, čini se da ne uključuje kalijev ionski kanal kod ljudi (hERG).

Supkutane injekcije Relistora u dozi od 150 mg/kg/dan smanjile su plodnost kod štakora. Doze do

25 mg/kg/dan (18 puta veće doze od izloženosti [AUC] kod ljudi pri supkutanoj dozi od 0,3 mg/kg) nisu utjecale na plodnost ili opću sposobnost razmnožavanja.

Nije dokazana teratogenost kod štakora ili kunića. Supkutane injekcije Relistora u dozi od

150/100 mg/kg/dan kod štakora dovele su do smanjene težine potomstva; doze do 25 mg/kg/dan (18 puta veća izloženost [AUC] nego kod ljudi pri supkutanoj dozi od 0,3 mg/kg) nisu utjecale na trudove, porod ili preživljavanje i rast potomstva.

Metilnaltreksonbromid se izlučuje u mlijeku štakora.

Provedena su ispitivanja na mladim štakorima i psima. Nakon primanja intravenske injekcije metilnaltreksonbromida, utvrđeno je da su mladi štakori osjetljiviji od odraslih štakora na toksičnost povezanu s metilnaltreksonbromidom. Kod mladih štakora kojima je metilnaltreksonbromid davan intravenski tijekom 13 tjedana, nastupili su štetni klinički znakovi (pojave konvulzija i teškog disanja) i to pri dozama (≥ 3 mg/kg/dan) i izloženostima (5,4 puta veća izloženost {AUC} nego kod odraslih ljudi pri supkutanoj dozi od 0,15 mg/kg) koje su bile niže od onih koje su prouzrokovale sličnu toksičnost kod odraslih štakora (20 mg/kg/dan). Kod mladih štakora nisu nastupile negativne nuspojave pri dozi od 1 mg/kg/dan, kao niti kod odraslih štakora pri dozi od 5 mg/kg/dan (1,6 puta više odnosno 7,8 puta više od izloženosti {AUC} kod odraslih ljudi pri supkutanoj dozi od 0,15 mg/kg).

Slična toksičnost povezana s metilnaltreksonbromidom opažena je kako kod mladih, tako i kod odraslih pasa nakon što su 13 tjedana dobivali intravensku injekciju metilnaltreksonbromida. Kod odraslih i mladih pasa koji su dobivali dozu metilnaltreksonbromida od 20 mg/kg/dan, opaženi su klinički znaci koji ukazuju na toksičnost na CNS i produljenje QTc intervala. Niti kod mladih niti kod odraslih pasa nisu nastupili štetni učinci pri dozi od 5 mg/kg/dan (44 puta veća izloženost {AUC} nego kod odraslih ljudi pri supkutanoj dozi od 0,15 mg/kg).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Natrijev klorid

Natrijev kalcijev edetat

Glicinklorid

Voda za injekciju

Kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

18 mjeseci

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30 °C.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,4 ml otopine za injekciju.

Napunjena štrcaljka od prozirnog stakla tip I s iglom od nehrđajućeg čelika, plastičnim klipom i krutim polipropilenskim pokrovom za iglu.

Veličine pakiranja: 4, 7, 8, i 10 napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7

Češka Republika

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/463/004

EU/1/08/463/005

EU/1/08/463/006

EU/1/08/463/007

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 02. srpnja 2008.

Datum posljednje obnove: 27. svibnja 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Relistor 12 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka napunjena štrcaljka od 0,6 ml sadrži 12 mg metilnaltreksonbromida.

Jedan ml otopine sadrži 20 mg metilnaltreksonbromida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra, bezbojna do blijedo-žuta otopina, uglavnom bez vidljivih čestica.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Relistor je indiciran za liječenje konstipacije uzrokovane opioidima kada odgovor na terapiju laksativima nije dovoljan u odraslih bolesnika, u dobi od 18 godina i starijih.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Konstipacija uzrokovana opioidima u odraslih bolesnika s kroničnom boli (osim bolesnika s uznapredovalom bolešću koji primaju palijativnu skrb)

Preporučena doza metilnaltreksonbromida iznosi 12 mg (0,6 ml otopine) supkutano, po potrebi, i primjenjuje se u najmanje 4 doze tjedno, najviše jedanput dnevno (7 doza tjedno).

U ovih bolesnika, liječenje uobičajenim laksativima treba prekinuti prilikom početka liječenja lijekom Relistor (vidjeti dio 5.1).

Konstipacija uzrokovana opioidima u odraslih bolesnika s uznapredovalom bolešću (bolesnici koji primaju palijativnu skrb)

Preporučena doza metilnaltreksonbromida iznosi 8 mg (0,4 ml otopine) (za bolesnike koji teže 38 – 61 kg) ili 12 mg (0,6 ml otopine) (za bolesnike koji teže 62 - 114 kg).

Uobičajeni raspored primjene je jedna doza svaki drugi dan. Ovisno o kliničkoj procjeni, doze se mogu davati i u većim razmacima.

Bolesnici mogu primiti dvije uzastopne doze u razmaku od 24 sata, samo u slučajevima kada nije bilo odgovora (stolice) na dozu od prethodnog dana.

Bolesnici čija je težina manja od 38 kg ili veća od 114 kg moraju koristiti bočice Relistora jer se preporučena doza u mg/kg ne može precizno primijeniti korištenjem napunjenih štrcaljki.

U bolesnika koji primaju palijativnu skrb, Relistor se dodaje liječenju uobičajenim laksativima (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije

Starija populacija

Ne preporučuje se prilagodba doze u skladu s dobi (vidjeti dio 5.2).

Osobe s oštećenjem funkcije bubrega

Kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min), a koji teže od 62 do 114 kg, doza metilnaltreksonbromida mora se smanjiti s 12 mg na 8 mg (0,4 ml otopine).

Bolesnicima s teškim oštećenjem bubrega čija je težina izvan raspona od 62 do 114 kg (vidjeti dio 5.2), potrebno je smanjiti dozu u mg/kg za 50%. Ovi bolesnici moraju koristiti bočice Relistora, a ne napunjenu štrcaljku. Nema podataka o bolesnicima koji su na dijalizi s bolešću bubrega u završnom stadiju te se stoga metilnaltreksonbromid ne preporučuje kod ovih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Nema dostupnih podataka za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) te se stoga metilnaltreksonbromid ne preporučuje kod ovih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost metilnaltreksonbromida u djece u dobi do 18 godina nije ustanovljena. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Relistor se daje kao supkutana injekcija.

Preporučuje se stalna promjena mjesta injekcije. Ne preporučuje se davanje injekcije na mjestima gdje je koža osjetljiva, natučena, crvena ili tvrda. Treba izbjegavati mjesta s ožiljcima ili strijama.

Tri tjelesne regije koje se preporučuju za davanje injekcije Relistora su natkoljenice, trbuh i nadlaktice.

Relistor se može injicirati neovisno o obrocima.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kontraindicirana je primjena metilnaltreksonbromida kod bolesnika s poznatom ili suspektnom mehaničkom gastrointestinalnom opstrukcijom, bolesnika s povećanim rizikom za rekurentnu opstrukciju ili bolesnika s akutnim kirurškim abdomenom zbog moguće gastrointestinalne perforacije.

4.4 Posebna upozorenja ili mjere opreza pri uporabi

Teški simptomi i simptomi koji se pogoršavaju

Bolesnike se mora uputiti da bez odlaganja prijave teške simptome, simptome koji traju i/ili se pogoršavaju.

Pojavi li se tijekom liječenja težak ili trajan proljev, bolesnicima treba savjetovati da ne nastavljaju liječenje metilnaltreksonbromidom te da se posavjetuju sa svojim liječnikom.

Konstipacija koja nije povezana s upotrebom opioida

Aktivnost metilnaltreksonbromida ispitivana je kod bolesnika s konstipacijom uzrokovanom opioidima.

Stoga se Relistor ne smije koristiti za liječenje bolesnika s konstipacijom koja nije povezana s primjenom opioida.

Nagli početak pražnjenja crijeva

Podaci iz kliničkih studija upućuju na to da liječenje metilnaltreksonbromidom može dovesti do brzog pražnjenja crijeva (prosječno unutar 30 do 60 minuta).

Trajanje liječenja

Konstipacija uzrokovana opioidima u odraslih bolesnika s uznapredovalom bolešću

Liječenje metilnaltreksonbromidom nije ispitivano u odraslih bolesnika s uznapredovalom bolešću u kliničkim ispitivanjima duže od 4 mjeseca te ga stoga treba primjenjivati samo u ograničenom razdoblju (vidjeti dio 5.1).

Oštećenje jetre i bubrega

Metilnaltreksonbromid se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem jetre ili onima s oštećenjem bubrega u završnoj fazi koji su na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

Gastrointestinalna (GI) stanja i GI perforacija

Metilnaltreksonbromid mora se koristiti oprezno u bolesnika s poznatim ili suspektnim lezijama GI trakta.

Primjena metilnaltreksonbromida nije ispitivana kod bolesnika s kolostomijom, peritonejskim kateterom, aktivnom divertikulskom bolešću ili impakcijom fecesa. Stoga se kod ovih bolesnika Relistor smije primjenjivati samo uz povećani oprez.

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne (GI) perforacije nakon primjene metilnaltreksonbromidakod bolesnika sa stanjima koja se mogu povezati s lokaliziranim ili difuznim smanjenjem strukturalnog integriteta u zidu gastrointestinalnog trakta (npr.bolest peptičkog ulkusa, pseudoopstrukcija (Ogilviev sindrom), divertikularna bolest, infiltrativne zloćudne bolesti gastrointestinalnog trakta ili peritonealne metastaze). Ukupni omjer koristi i rizika treba uzeti u obzir prilikom primjene metilnaltreksonbromida kod bolesnika u ovim ili drugim stanjima koja mogu dovesti do oštećenja integriteta zida gastrointestinalnog trakta (npr. Chronova bolest). Bolesnici trebaju biti nadzirani zbog moguće pojave teške, perzistirajuće boli ili pogoršanja boli u abdomenu; treba obustaviti primjenu metilnaltreksonbromida pri pojavi ovih simptoma.

Ustezanje od opioda

Simptomi povezani s ustezanjem od opioida, uključujući hiperhidrozu, zimicu, povraćanje, bol u abdomenu, palpitacije, i crvenilo pojavili su se kod bolesnika koji su liječeni metilnaltreksonbromidom. Bolesnici koji imaju oštećenje krvno-moždane barijere mogu biti pod povećanim rizikom ustezanja od opioida i/ili smanjene analgezije. Ovo treba uzeti u obzir prilikom propisivanja metilnaltreksonbromida takvim bolesnicima.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. praktički ne sadrži natrij.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Metilnaltreksonbromid ne utječe na farmakokinetiku lijekova koji se metaboliziraju putem izoenzima citokroma P450 (CYP). Metilnaltreksonbromid se u vrlo maloj mjeri metabolizira djelovanjem CYP izoenzima. In vitro ispitivanja metabolizma pokazuju da metilnaltreksonbromid ne inhibira aktivnost CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP3A4, dok je istovremeno slabi inhibitor metabolizma modela CYP2D6 supstrata. U kliničkom ispitivanju interakcije lijekova na odraslim zdravim muškim ispitanicima, supkutana doza od 0,3 mg/kg metilnaltreksonbromida nije značajno utjecala na metabolizam dekstrometorfana, supstrata CYP2D6.

Mogućnost interakcija lijek-lijek povezana s organskim kationskim transporterom (OTC) između metilnaltreksonbromida i OCT inhibitora ispitivana je kod 18 zdravih ispitanika uspoređivanjem farmakokinetskih profila pojedinačne doze metilnaltreksonbromida prije i poslije višekratnih doza 400 mg cimetidina. Bubrežni klirens metilnaltreksonbromida bio je smanjen nakon višestrukog doziranja

cimetidina (s 31 l/h na 18 l/h). To je međutim dovelo do manjeg pada ukupnog klirensa (sa 107 l/h na 95 l/h). U skladu s tim, nije opažena značajna promjena niti AUC metilnaltreksonbromida niti Cmax, prije i poslije višekratnih doza cimetidina.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o primjeni metilnaltreksonbromida kod trudnica. Ispitivanja na

životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost kod velikih doza (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik kod ljudi nije poznat. Metilnaltreksonbromid se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako to nije nužno potrebno.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se metilnaltreksonbromid u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su izlučivanje metilnaltreksonbromida u mlijeko životinja. Potrebno je odlučiti da li nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti liječenje metilnaltreksonbromidomuzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja metilnaltreksonbromidom za ženu.

Plodnost

Supkutane injekcije Relistora u dozi od 150 mg/kg/dan smanjile su plodnost kod štakora. Doze do

25 mg/kg/dan (18 puta veće doze od izloženosti [AUC] kod ljudi pri supkutanoj dozi od 0,3 mg/kg) nisu utjecale na plodnost ili opću reproduktivnu sposobnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Metilnaltreksonbromid malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Može se javiti omaglica, koja može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave kod svih bolesnika koji su primali metilnaltreksonbromid tijekom svih faza placebom kontroliranih ispitivanja bile su abdominalna bol, mučnina, proljev i flatulencija. Općenito su te nuspojave bile blage do umjerene težine.

Tablični prikaz nuspojava

Učestalost nuspojava je klasificirana kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Nuspojave su unutar svake skupine učestalosti prikazane redosljedom u padajućem nizu ozbiljnosti:

Poremećaji živčanog sustava

Često: omaglica

Često: simptomi slični ustezanju od opioida (kao zimica, tremor, rinoreja, piloerekcija, navale vrućine, palpitacija, hiperhidroza, povraćanje, bol u abdomenu)

Poremećaji probavnog sustava

Nepoznato: gastrointestinalna perforacija (vidjeti dio 4.4)

Često: povraćanje

Vrlo često: abdominalna bol, mučnina, proljev, flatulencija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: reakcije na mjestu injekcije (npr. probadanje, žarenje, bol, crvenilo, edem)

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U ispitivanju na zdravim dragovoljcima opažena je ortostatska hipotenzija povezana s dozom od 0,64 mg/kg, koja je davana kao intravenski bolus.

U slučaju predoziranja treba pratiti znakove i simptome ortostatske hipotenzije i prijaviti ih liječniku. Liječenje se započinje po potrebi.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Laksativi, Periferni antagonisti opioidnih receptora, ATK oznaka: A06AH01

Mehanizam djelovanja

Metilnaltreksonbromid je selektivni antagonist vezivanja opioida na mu-receptor. In vitro ispitivanja su pokazala da je metilnaltreksonbromid antagonist mu-opioidnog receptora (konstanta inhibicije [Ki]

= 28 nM), s 8 puta slabijim afinitetom za kappa opioidne receptore (Ki = 230 nM) i značajno smanjenim afinitetom za delta opioidne receptore.

Sposobnost prolaska metilnaltreksonbromida, kao kvarternog amina, kroz krvno-moždanu barijeru je ograničena. To omogućuje metilnaltreksonbromidu da djeluje kao periferni antagonist mu-opioidnih receptora u tkivima poput gastrointestinalnog trakta, a da ne utječe na analgetički učinak posredovan opioidima na središnji živčani sustav.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Konstipacija uzrokovana opioidima u odraslih bolesnika s kroničnom nemalignom boli

Djelotvornost i sigurnost metilnaltreksonbromida u liječenju konstipacije uzrokovane opioidima u bolesnika s kroničnom nemalignom boli dokazane su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (ispitivanje 3356). U ovom ispitivanju medijan dobi bolesnika je iznosio 49 godina (raspon 23 - 83); 60% bolesnika bile su žene. Većina bolesnika je imala primarnu dijagnozu boli u leđima.

U ispitivanju 3356 uspoređena su 4-tjedni režimi liječenja metilnaltreksonbromidom u dozi od 12 mg jedanput dnevno i metilnaltreksonbromidom u dozi od 12 mg svaki drugi dan s placebom. Nakon 4- tjednog, dvostruko slijepog razdoblja slijedilo je 8-tjedno, otvoreno razdoblje tijekom kojeg je metilnaltreksonbromid primjenjivan po potrebi, ali ne češće od jedanput dnevno. Ukupno

460 bolesnika (metilnaltreksonbromid u dozi od 12 mg jedanput dnevno, n=150, metilnaltreksonbromid u dozi od 12 mg svaki drugi dan, n=148, placebo, n=162) je liječeno u dvostruko slijepom razdoblju. Bolesnici su u anamnezi imali kroničnu nemalignu bol i uzimali su opioide u stabilnim dozama ekvivalentnim najmanje 50 mg oralnog morfina dnevno. Bolesnici su imali konstipaciju uzrokovanu opioidima (< 3 pražnjenja crijeva tjedno tijekom razdoblja probira bez primjene dodatnog laksativa). Bolesnici su morali prekinuti sa svim ranijim terapijama laksativima.

Prvi koprimarni ishod ispitivanja bio je udio bolesnika s pražnjenjem crijeva bez primjene dodatnog laksativa (engl. rescue free bowel movements), unutar 4 sata od primjene prve doze, a drugi koprimarni ishod bio je postotak aktivnih injekcija koje su uzrokovale pražnjenje crijeva bez primjene dodatnog laksativa unutar 4 sata tijekom dvostruko slijepe faze. Pražnjenje crijeva bez dodatnog laksativa definirano je kao pražnjenje crijeva do kojeg je došlo bez primjene laksativa u prethodna 24 sata.

Udio bolesnika s pražnjenjem crijeva bez primjene dodatnog laksativa, unutar 4 sata od prve doze iznosio je 34,2% u kombiniranoj skupini s metilnaltreksonbromidom naspram 9,9% u placebo skupini

(p<0,0001). Prosječni postotak metilnaltreksonbromida koji je doveo do pražnjenja crijeva bez primjene dodatnog laksativa, unutar 4 sata iznosio je 28,9% za skupinu koja je uzimala lijek jedanput dnevno, odnosno 30,2% za kupinu koja je uzimala lijek svaki drugi dan u usporedbi s 9,4%, odnosno

9,3% za odgovarajući placebo režim (p<0,001).

Ključni sekundarni ishod ispitivanja tj. prilagođena srednja promjena od početka u pražnjenju crijeva bez primjene dodatnog laksativa iznosila je 3,1 u skupini koja je liječena metilnaltreksonbromidom u dozi od 12 mg jedanput dnevno, 2,1 u skupini koja je liječena metilnaltreksonbromidom u dozi od 12 mg svaki drugi dan te 1,5 u placebo skupini tijekom 4-tjednog dvostruko slijepog razdoblja.

Razlika između metilnaltreksonbromida u dozi od 12 mg jedanput dnevno i placeba u iznosu od 1,6 pražnjenja crijeva bez primjene dodatnog laksativa tjedno statistički je značajna (p<0,001) i klinički bitna.

Drugim sekundarnim ishodom ispitivan je udio bolesnika s ≥3 pražnjenja crijeva bez primjene dodatnog laksativa tjedno tijekom 4-tjedne dvostruko slijepe faze. Ovo je postignuto u 59% bolesnika u skupini koja je svakodnevno primala metilnaltrekson u dozi od 12 mg (p<0,001 naspram placeba), u 61% bolesnika u skupini koja je primala metilnaltrekson svaki drugi dan (p<0,001 naspram placeba) i u 38% bolesnika koji su primali placebo. Dopunskom analizom ispitivan je postotak bolesnika koji su postigli ≥3 pražnjenja crijeva bez primjene dodatnog laksativa tjedno i povećanje od ≥1 potpunog pražnjenja crijeva bez primjene dodatnog laksativa tjedno tijekom najmanje 3 od 4 tjedna u kojima su primali lijek. Ovo je postignuto u 28,7% bolesnika u skupini koja je svakodnevno primala metilnaltrekson u dozi od 12 mg (p<0,001 naspram placeba), u 14,9% bolesnika u skupini koja je primala metilnaltrekson svaki drugi dan (p<0,012 naspram placeba) i u 6,2% bolesnika koji su primali placebo.

Nije bilo dokaza koji bi upućivali na to da spol ima učinke na sigurnost ili djelotvornost. Budući da su bolesnici bijele rase činili najveći dio ispitivane populacije (90%), nije se mogao analizirati učinak rase. Medijan dnevne doze opioida nije značajno varirao od početne doze ni kod bolesnika koji su liječeni metilnaltreksonbromidom ni kod bolesnika koji su primali placebo.

Nisu opažene klinički značajne promjene od početnih vrijednosti stupnjevanja boli ni kod bolesnika liječenih metilnaltreksonbromidom ni kod bolesnika koji su primali placebo.

Primjena metilnaltreksonbromida za liječenje konstipacije uzrokovane opioidima dulje od 48 tjedana nije ispitivana u kliničkim ispitivanjima.

Konstipacija uzrokovana opioidima u odraslih bolesnika s uznapredovalom bolešću

Djelotvornost i sigurnost metilnaltreksonbromida u liječenju konstipacije uzrokovane opioidima kod bolesnika koji primaju palijativnu skrb pokazana je u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja. U ovim ispitivanjima medijan dobi bio je 68 godina (raspon 21 – 100); 51% bolesnika bile su žene. U oba ispitivanja bolesnici su imali uznapredovalu terminalnu bolest s

ograničenim očekivanjem trajanja života, a većina je bila s primarnom dijagnozom neizlječivog raka; ostale primarne dijagnoze uključivale su terminalni stadij KOPB/emfizema, kardiovaskularnu bolest/zatajenje srca, Alzheimerovu bolest/demenciju, HIV/AIDS ili druge uznapredovale bolesti. Prije probira kod bolesnika je inducirana konstipacija opioidima, definirana ili kao < 3 stolice tijekom proteklog tjedna ili kao izostanak stolice tijekom > 2 dana.

U ispitivanju 301 uspoređen je metilnaltreksonbromid, davan kao jednokratna, dvostruko slijepa supkutana doza od 0,15 mg/kg ili 0,3 mg/kg, s placebom. Nakon dvostruko slijepe doze slijedilo je otvoreno razdoblje doziranja od 4 tjedna u kojem je metilnaltreksonbromid primjenjivan po potrebi, ne

češće od jedne doze tijekom 24 sata. Tijekom oba razdoblja ispitivanja bolesnici su zadržali svoj uobičajeni režim laksativa. Tijekom dvostruko slijepog razdoblja ukupno je liječeno 154 bolesnika

(metilnaltreksonbromid 0,15 mg/kg, n = 47; metilnaltreksonbromid 0,3 mg/kg, n = 55; placebo, n = 52). Primarni ishod ispitivanja bio je udio bolesnika s laksacijom bez primjene dodatnog laksativa unutar 4 sata nakon primjene dvostruko slijepe doze ispitivanog lijeka. Bolesnici liječeni metilnaltreksonbromidom imali su značajno veću stopu laksacije unutar 4 sata nakon dvostruko slijepe doze (62% za 0,15 mg/kg i 58% za 0,3 mg/kg) od bolesnika koji su primili placebo (14%); p<0,0001 za svaku dozu u odnosu na placebo.

U ispitivanju 302 uspoređene su dvostruko slijepe supkutane doze metilnaltreksonbromida koji je davan svaki drugi dan tijekom 2 tjedna, s placebom. Tijekom prvog tjedna (dani 1, 3, 5, 7) bolesnici su primili ili metilnaltreksonbromid od 0,15 mg/kg ili placebo. Tijekom drugog tjedna doza koju su bolesnici primali mogla se povisiti na 0,30 mg/kg ako je bolesnik imao 2 ili manje laksacija bez primjene dodatnog laksativa do 8. dana. U bilo kojem trenutku bolesnikova doza mogla se smanjiti u skladu s podnošljivošću. Analizirani su podaci 133 bolesnika (62 metilnaltreksonbromid, 71 placebo).

Postavljena su dva primarna ishoda: udio bolesnika s laksacijom bez primjene dodatnog laksativa unutar 4 sata nakon davanja prve doze ispitivanog lijeka i udio bolesnika s laksacijom bez primjene dodatnog laksativa unutar 4 sata nakon davanja najmanje 2 od prve 4 doze lijeka. Bolesnici liječeni metilnaltreksonbromidom imali su veću stopu laksacije unutar 4 sata nakon davanja prve doze lijeka (48%) od bolesnika koji su primili placebo (16%); p<0,0001. Bolesnici liječeni metilnaltreksonbromidom također su imali značajno veću stopu laksacije unutar 4 sata nakon davanja najmanje 2 od prve 4 doze lijeka (52%) od bolesnika koji su primili placebo (9%); p=0,0001.

Konzistencija stolice nije značajno poboljšana kod bolesnika koji su na početku imali mekanu stolicu.

U oba ispitivanja nije bilo dokaza koji bi upućivali na to da dob ili spol imaju učinke na djelotvornost ili sigurnost lijeka. Budući da su bolesnici bijele rase činili najveći dio ispitivane populacije (88%), nije se mogao analizirati učinak rase.

Trajanje učinaka pokazano je u ispitivanju 302, u kojem je stopa odgovora s laksacijom bila stalno prisutna od 1. do 7. doze lijeka tijekom dvostruko slijepog razdoblja od 2 tjedna.

Djelotvornost i sigurnost metilnaltreksonbromida također su dokazane u otvorenoj fazi istraživanja liječenjem od 2. dana do 4. tjedna u ispitivanju 301, kao i u dva otvorena, produžena ispitivanja (301EXT i 302EXT), u kojima je metilnaltreksonbromid po potrebi davan do 4 mjeseca (samo 8 bolesnika toliko vremena). Ukupno je 136, 21 i 82 bolesnika primilo barem jednu otvorenu dozu u ispitivanjima 301, 301EXT, odnosno 302EXT. Relistor je davan svaka 3,2 dana (medijan intervala doziranja, s rasponom od 1 do 39 dana).

Kod bolesnika koji su nastavili s liječenjem, stopa odgovora s laksacijom bila je održana tijekom produžetka ispitivanja.

U navedenim ispitivanjima nije opažena značajna povezanost između ishodišne doze opioida i odgovora s laksacijom kod bolesnika koji su liječeni metilnaltreksonbromidom. Nadalje, medijan dnevne doze opioida nije se značajno razlikovao od ishodišne vrijednosti bilo kod bolesnika liječenih metilnaltreksonbromidom, ili kod bolesnika koji su primili placebo. Nisu opažene klinički značajne promjene stupnjevanja boli, bilo kod bolesnika liječenih metilnaltreksonbromidom, ili kod bolesnika koji su primili placebo.

Učinak na srčanu repolarizaciju

U dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju s paralelnim skupinama ispitivan je EKG nakon jednokratnih supkutanih doza metilnaltreksonbromida (0,15, 0,30 i 0,50 mg/kg) kod 207 zdravih dobrovoljaca, pri čemu nisu nađeni znakovi prolongacije QT/QTc intervala niti učinci na sekundarne

EKG parametre ili morfologiju kompleksa u usporedbi s placebom i pozitivnim kontrolama (peroralno davanje 400 mg moksifloksacina).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Metilnaltreksonbromid se brzo apsorbira, pri čemu se vršne koncentracije (Cmax) postižu otprilike 0,5 sati nakon supkutane primjene. Cmax i površina ispod krivulje odnosa između koncentracije u plazmi i vremena (AUC) povećavaju se s povećavanjem doze od 0,15 mg/kg na 0,50 mg/kg. Apsolutna bioraspoloživost supkutane doze od 0,30 mg/kg u odnosu na intravensku dozu od 0,30 mg/kg iznosi 82%.

Distribucija

Metilnaltreksonbromid podliježe umjerenoj distribuciji u tkiva. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosi oko 1,1 l/kg. Metilnaltreksonbromid se minimalno veže uz proteine ljudske plazme (11,0% do 15,3%), što je određeno metodom ekvilibrijske dijalize.

Biotransformacija

Metilnaltreksonbromid se kod ljudi metabolizira u umjerenom opsegu, kako je utvrđeno na temelju metabolita metilnaltreksonbromida koji su nađeni u izlučevinama. Čini se da je glavni metabolički put konverzija u izomere metil-6-naltreksola i metilnaltrekson sulfat. Svaki od izomera metil-6-naltreksola posjeduje nešto slabiju antagonističku aktivnost od ishodišnog lijeka te nisku izloženost u plazmi od oko 8% od tvari povezanih s lijekom. Metilnaltrekson sulfat je inaktivni metabolit i prisutan je u plazmi na razini od oko 25 % tvari povezanih s lijekom. N-demetilacija metilnaltreksonbromida kojom nastaje naltrekson nije značajna, a odgovara za 0,06% primijenjene doze.

Eliminacija

Metilnaltreksonbromid se u prvom redu eliminira kao nepromijenjena djelatna tvar. Oko polovica doze izlučuje se u urinu, a u manjoj mjeri u stolici. Terminalno poluvrijeme uklanjanja (t1/2) iznosi oko 8 sati.

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Učinak blagog i umjerenog oštećenja jetre na sistemsku izloženost metilnaltreksonbromidu ispitan je na po 8 ispitanika (8 za blago i 8 za umjereno oštećenje), s Child-Pugh stadijem A i B, u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Rezultati nisu pokazali značajni učinak oštećenja jetre na AUC ili Cmax metilnaltreksonbromida. Učinak teškog oštećenja jetre na farmakokinetiku metilnaltreksonbromida nije ispitan.

Oštećenje bubrega

U ispitivanju na dobrovoljcima s različitim stupnjevima oštećenja bubrega koji su primili jednokratnu dozu od 0,30 mg/kg metilnaltreksonbromida, oštećenje bubrega imalo je značajan učinak na izlučivanje metilnaltreksonbromida bubrezima. Bubrežni klirens metilnaltreksonbromida smanjivao se proporcionalno rastućem stupnju oštećenja bubrega. Teško oštećenje bubrega dovelo je do smanjenja renalnog klirensa metilnaltreksonbromida za 8 do 9 puta; međutim, ovo je dovelo do samo dvostrukog povećanja ukupne izloženosti metilnaltreksonbromidu (AUC). Nije došlo do značajne promjene Cmax.

Na bolesnicima s terminalnim stadijem bubrežne bolesti koja zahtijeva dijalizu, ispitivanja nisu provedena.

Pedijatrijska populacija

Na pedijatrijskoj populaciji nisu provedena ispitivanja (vidjeti dio 4.2).

Starija populacija

U ispitivanju u kojemu je uspoređen farmakokinetički profil metilnaltreksonbromida nakon jednokratne i višekratne intravenske doze od 24 mg kod zdravih, mladih (18 do 45 godina, n=10) i starijih ispitanika (u dobi od 65 godina i stariji n=10), bilo je utvrđeno da je učinak dobi na izloženost metilnaltreksonbromidu zanemariv. Srednje vrijednosti Cmax i AUC u stanju dinamičke ravnoteže kod starijih osoba bile su 545 ng/ml i 412 ng•h/ml, odnosno oko 8,1% i 20% veće od istih vrijednosti kod mlađih ispitanika. Zbog toga se ne preporučuje prilagodba doze u odnosu na dob.

Spol

Nisu opažene značajne razlike s obzirom na spol.

Tjelesna težina

Integrirana analiza farmakokinetičkih podataka kod zdravih ispitanika upućuje na to da se s povećanjem tjelesne težine povećava izloženost metilnaltreksonbromidu s rastućom dozom mg/kg.

Srednja vrijednost izloženosti metilnaltreksonbromidu u dozi od 0,15 mg/kg, pri rasponu tjelesne težine od 38 do 114 kg, iznosila je 179 ng•h/ml (raspon= 139 - 240). Ovu izloženost pri dozi od 0,15 mg/kg moguće je postići prilagodbom doze ovisno o tjelesnoj težini, tako što se koristi doza od 8 mg za tjelesnu težinu od 38 do manje od 62 kg, odnosno doza od 12 mg za tjelesnu težinu od 62 do 114 kg, čime se postiže srednja vrijednost izloženosti od 187 ng•h/ml (raspon= 148 - 220). Nadalje, na temelju distribucije tjelesne težine bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanjima 301 i 302, analiza je pokazala da doza od 8 mg kod tjelesne težine od 38 do manje od 62 kg te doza od 12 mg za tjelesnu težinu od 62 do 114 kg odgovara srednjim dozama od 0,16 mg/kg (raspon= 0,21 - 0,13), odnosno 0,16 mg/kg (raspon= 0,19 - 0,11).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i mogućeg kancerogenog djelovanja. Učinci na srčanu aktivnost su opaženi u nekim nekliničkim ispitivanjima na psima

(produženo trajanje akcijskog potencijala u Purkinjeovim vlaknima ili produženo trajanje QTc intervala). Mehanizam navedenog učinka nije poznat; međutim, čini se da ne uključuje kalijev ionski kanal kod ljudi (hERG).

Supkutane injekcije Relistora u dozi od 150 mg/kg/dan smanjile su plodnost kod štakora. Doze do

25 mg/kg/dan (18 puta veće doze od izloženosti [AUC] kod ljudi pri supkutanoj dozi od 0,3 mg/kg) nisu utjecale na plodnost ili opću sposobnost razmnožavanja.

Nije dokazana teratogenost kod štakora ili kunića. Supkutane injekcije Relistora u dozi od

150/100 mg/kg/dan kod štakora dovele su do smanjene težine potomstva; doze do 25 mg/kg/dan (18 puta veća izloženost [AUC] nego kod ljudi pri supkutanoj dozi od 0,3 mg/kg) nisu utjecale na trudove, porod ili preživljavanje i rast potomstva.

Metilnaltreksonbromid se izlučuje u mlijeku štakora.

Provedena su ispitivanja na mladim štakorima i psima. Nakon primanja intravenske injekcije metilnaltreksonbromida, utvrđeno je da su mladi štakori osjetljiviji od odraslih štakora na toksičnost povezanu s metilnaltreksonbromidom. Kod mladih štakora kojima je metilnaltreksonbromid davan intravenski tijekom 13 tjedana, nastupili su štetni klinički znakovi (pojave konvulzija i teškog disanja) i to pri dozama (≥ 3 mg/kg/dan) i izloženostima (5,4 puta veća izloženost {AUC} nego kod odraslih ljudi pri supkutanoj dozi od 0,15 mg/kg) koje su bile niže od onih koje su prouzrokovale sličnu toksičnost kod odraslih štakora (20 mg/kg/dan). Kod mladih štakora nisu nastupile negativne

nuspojave pri dozi od 1 mg/kg/dan, kao niti kod odraslih štakora pri dozi od 5 mg/kg/dan (1,6 puta više odnosno 7,8 puta više od izloženosti {AUC} kod odraslih ljudi pri supkutanoj dozi od 0,15 mg/kg).

Slična toksičnost povezana s metilnaltreksonbromidom opažena je kako kod mladih, tako i kod odraslih pasa nakon što su 13 tjedana dobivali intravensku injekciju metilnaltreksonbromida. Kod odraslih i mladih pasa koji su dobivali dozu metilnaltreksonbromida od 20 mg/kg/dan, opaženi su klinički znaci koji ukazuju na toksičnost na CNS i produljenje QTc intervala. Niti kod mladih niti kod odraslih pasa nisu nastupili štetni učinci pri dozi od 5 mg/kg/dan (44 puta veća izloženost {AUC} nego kod odraslih ljudi pri supkutanoj dozi od 0,15 mg/kg).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Natrijev klorid

Natrijev kalcijev edetat

Glicinklorid

Voda za injekciju

Kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

18 mjeseci

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30 °C.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,6 ml otopine za injekciju.

Napunjena štrcaljka od prozirnog stakla tip I s iglom od nehrđajućeg čelika, plastičnim klipom i krutim polipropilenskim pokrovom za iglu.

Veličine pakiranja: 4, 7, 8, i 10 napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c

170 00, Praha 7

Češka Republika

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/463/008

EU/1/08/463/009

EU/1/08/463/010

EU/1/08/463/011

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 02. srpnja 2008.

Datum posljednje obnove: 27. svibnja 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept