Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Relvar Ellipta (fluticasone furoate / vilanterol) – Sažetak opisa svojstava lijeka - R03AK10

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaRelvar Ellipta
ATK šifraR03AK10
Tvarfluticasone furoate / vilanterol
ProizvođačGlaxo Group Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Relvar Ellipta 92 mikrograma/22 mikrograma prašak inhalata, dozirani

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna pojedinačna inhalacija daje primijenjenu dozu (doza koja izlazi iz nastavka za usta) od

92 mikrograma flutikazonfuroata i 22 mikrograma vilanterola (u obliku trifenatata). To odgovara odmjerenoj dozi od 100 mikrograma flutikazonfuroata i 25 mikrograma vilanterola (u obliku trifenatata).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Jedna primijenjena doza sadrži približno 25 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak inhalata, dozirani (Prašak inhalata).

Bijeli prašak u svijetlosivom inhalatoru sa žutim poklopcem nastavka za usta i brojačem doza.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Astma

Relvar Ellipta je indiciran za redovito liječenje astme u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 i više godina kod kojih je primjerena primjena kombiniranog lijeka (dugodjelujućeg beta2-agonista i inhalacijskog kortikosteroida) :

u bolesnika u kojih astma nije dovoljno dobro kontrolirana inhalacijskim kortikosteroidima te kratkodjelujućim inhalacijskim beta2-agonistima koji se primjenjuju 'prema potrebi'.

Kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB)

Relvar Ellipta je indiciran za simptomatsko liječenje odraslih bolesnika s KOPB-om koji imaju FEV1 < 70% predviđene normalne vrijednosti (nakon primjene bronhodilatatora) i s egzacerbacijama bolesti unatoč redovitom liječenju bronhodilatatorima.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Astma

Odrasle osobe i adolescenti u dobi od 12 i više godina

Jedna inhalacija lijeka Relvar Ellipta od 92/22 mikrograma jedanput na dan.

Bolesnici obično osjete poboljšanje plućne funkcije unutar 15 minuta nakon inhaliranja lijeka Relvar Ellipta. Međutim, bolesniku treba napomenuti da je za održavanje simptoma astme pod kontrolom potrebno redovito uzimati lijek svakoga dana te da s primjenom treba nastaviti čak i ako nema simptoma.

Ako se simptomi pojave u razdoblju između primjene dviju doza, treba uzeti kratkodjelujući inhalacijski beta2-agonist za trenutno ublažavanje simptoma.

Početnu dozu lijeka Relvar Ellipta od 92/22 mikrograma treba razmotriti za odrasle osobe i adolescente u dobi od 12 i više godina kojima je potrebna mala do srednja doza inhalacijskog kortikosteroida u kombinaciji s dugodjelujućim beta2-agonistom. Ako bolesnici nisu dobro kontrolirani lijekom Relvar Ellipta od 92/22 mikrograma, doza se može povećati na

184/22 mikrograma, što može dodatno poboljšati kontrolu astme.

Liječnici moraju redovito kontrolirati bolesnike kako bi jačina flutikazonfuroata/vilanterola koju primaju ostala optimalna i mijenjala se isključivo na savjet liječnika. Dozu treba titrirati na najmanju dozu kojom je moguće održavati učinkovitu kontrolu simptoma.

Primjenu lijeka Relvar Ellipta od 184/22 mikrograma treba razmotriti za odrasle osobe i adolescente u dobi od 12 i više godina kojima je potrebna veća doza inhalacijskog kortikosteroida u kombinaciji s dugodjelujućim beta2-agonistom.

Bolesnicima s astmom treba propisati onu jačinu lijeka Relvar Ellipta koja sadrži odgovarajuću dozu flutikazonfuroata (FF) s obzirom na težinu bolesti. Liječnici koji propisuju ovaj lijek moraju znati da je u bolesnika s astmom doza flutikazonfuroata (FF) od 100 mikrograma jedanput na dan približno ekvivalentna dozi flutikazonpropionata (FP) od 250 mikrograma dvaput na dan, dok je doza flutikazonfuroata od 200 mikrograma jedanput na dan približno ekvivalentna dozi flutikazonpropionata od 500 mikrograma dvaput na dan.

Djeca mlađa od 12 godina

Sigurnost i djelotvornost lijeka Relvar Ellipta u indikaciji astme u djece mlađe od 12 godina nisu još ustanovljene.

Nema dostupnih podataka.

KOPB

Odrasli u dobi od 18 i više godina

Jedna inhalacija lijeka Relvar Ellipta 92/22 mikrograma jedanput na dan.

Relvar Ellipta 184/22 mikrograma nije indiciran za liječenje bolesnika s KOPB-om. Nema dodatnih korisnih učinaka kod primjene doze od 184/22 mikrograma u odnosu na dozu od 92/22 mikrograma, ali postoji mogućnost povećanog rizika od pneumonije i nuspojava povezanih sa sistemskim djelovanjem kortikosteroida (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Bolesnici obično osjete poboljšanje plućne funkcije unutar 16-17 minuta nakon inhaliranja lijeka Relvar Ellipta.

Pedijatrijska populacija

Nije opravdana primjena lijeka Relvar Ellipta u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju KOPB-a.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (>65 godina)

Nije potrebno prilagođavati dozu u ovoj populaciji (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u ovoj populaciji (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Ispitivanja u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije ukazala su na povećanje sistemske izloženosti flutikazonfuroatu (i Cmax i AUC) (vidjeti dio 5.2).

Potreban je oprez pri doziranju u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije koji bi mogli biti izloženi povećanom riziku od sistemskih nuspojava povezanih s kortikosteroidima.

Najveća doza za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije je 92/22 mikrograma (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Relvar Ellipta namijenjen je isključivo za inhalaciju.

Treba ga uzimati svakoga dana, u isto vrijeme.

Konačnu odluku o tome hoće li se lijek uzimati uvečer ili ujutro donosi liječnik.

Ako bolesnik zaboravi uzeti dozu, sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme sljedećega dana.

Ako se inhalator čuva u hladnjaku, treba pričekati najmanje jedan sat prije primjene da se ugrije na sobnu temperaturu.

Kada se inhalator koristi prvi puta, ne treba provjeravati radi li ispravno niti ga treba posebno pripremati za uporabu. Treba se pridržavati uputa koje opisuju uporabu inhalatora korak po korak.

Ellipta inhalator zapakiran je u podložak u kojem se nalazi vrećica sa sredstvom za sušenje koje služi za smanjivanje količine vlage. Vrećicu sa sredstvom za sušenje treba baciti, ne smije se otvoriti, pojesti ili inhalirati.

Bolesnike treba savjetovati da ne otvaraju podložak sve dok ne budu spremni za inhaliranje doze lijeka.

Kada se inhalator izvadi iz podloška, nalazi se u 'zatvorenom' položaju. Datum kad je lijek potrebno baciti mora se napisati u predviđeno mjesto na naljepnici inhalatora. Datum kad je lijek potrebno baciti je 6 tjedana od datuma otvaranja podloška. Nakon tog datuma inhalator se više ne smije upotrijebiti. Podložak se može baciti nakon prvog otvaranja.

Nakon inhalacije, bolesnici trebaju isprati usta vodom, ali vodu ne smiju progutati.

Upute koje korak po korak opisuju uporabu Ellipta inhalatora s 30 doza (terapija za 30 dana), prikazane u nastavku, odnose se i na Ellipta inhalator s 14 doza (terapija za 14 dana).

Upute za uporabu

1.Prije primjene pročitajte ovaj tekst

Ako se poklopac inhalatora otvori i zatvori bez inhaliranja lijeka, doza će se izgubiti. Izgubljena doza ostat će čvrsto zatvorena u inhalatoru, ali više neće biti dostupna za inhaliranje.

Nije moguće slučajno uzeti veću količinu lijeka ili dvostruku dozu u jednoj inhalaciji.

2.Kako pripremiti dozu

Otvorite poklopac kad ste spremni uzeti dozu. Nemojte tresti inhalator.

Povlačite poklopac prema dolje dok ne čujete ''klik''.

Lijek je sada spreman za inhaliranje. Broj na brojaču doza smanjit će se za 1 u znak potvrde.

Ako se broj na brojaču doza ne smanji za 1 kada čujete ''klik'', inhalator neće isporučiti lijek. Vratite ga ljekarniku i zatražite savjet.

3.Kako inhalirati lijek

Držite inhalator dalje od usta i izdahnite koliko možete, do granice neugode. Nemojte izdisati u inhalator.

Stavite nastavak za usta među usne i čvrsto ga obujmite usnama.

Nemojte prstima blokirati otvore za zrak.

Udahnite jednom dugo i duboko. Zadržite dah koliko god dugo možete (najmanje 3-4 sekunde),

Izvadite inhalator iz usta.

Polako i nježno izdahnite.

Možda nećete moći okusiti ni osjetiti lijek, čak ni kada inhalator koristite na pravilan način. Ako želite očistiti nastavak za usta, upotrijebite suhu maramicu prije zatvaranja poklopca.

4.Zatvorite inhalator i isperite usta

Povucite poklopac prema gore koliko ide kako biste prekrili nastavak za usta. Isperite usta vodom nakon korištenja inhalatora, nemojte je progutati.

Time ćete smanjiti vjerojatnost pojave nuspojava poput boli u ustima ili grlu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Pogoršanje bolesti

Flutikazonfuroat/vilanterol se ne smije koristiti za liječenje akutnih simptoma astme niti akutne egzacerbacije KOPB-a, koje je potrebno liječiti kratkodjelujućim bronhodilatatorima. Pojačano korištenje kratkodjelujućih bronhodilatatora za ublažavanje simptoma ukazuje na pogoršanje tj. neadekvatnu kontrolu bolesti te se preporučuje kontrola liječnika.

Bolesnici ne smiju prekidati terapiju flutikazonfuroatom/vilanterolom kod astme niti kod KOPB-a bez liječničkog nadzora jer se simptomi nakon prekida liječenja mogu vratiti.

Tijekom liječenja flutikazonfuroatom/vilanterolom može doći do nuspojava i egzacerbacija povezanih s astmom. Bolesnike treba uputiti da nastave liječenje, ali i da zatraže liječnički savjet ako se simptomi astme i dalje ne mogu kontrolirati ili se pogoršaju nakon početka terapije lijekom Relvar Ellipta.

Paradoksalni bronhospazam

Može se pojaviti paradoksalni bronhospazam uz pojačano piskanje pri disanju neposredno nakon primjene lijeka. Stanje treba odmah liječiti kratkodjelujućim inhalacijskim bronhodilatatorom. Treba odmah prekinuti terapiju lijekom Relvar Ellipta, pregledati bolesnika te po potrebi uvesti drugu terapiju.

Kardiovaskularni učinci

Simpatomimetici, uključujući Relvar Ellipta, mogu izazvati kardiovaskularne učinke kao što su srčane aritmije, npr. supraventrikularna tahikardija i ekstrasistole. U placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s umjerenim KOPB-om i kardiovaskularnom bolešću u anamnezi ili povećanim rizikom od kardiovaskularne bolesti, nije zabilježeno povećanje rizika od kardiovaskularnih događaja u bolesnika koji su uzimali flutikazonfuroat/vilanterol u usporedbi s onima koji su primali placebo (vidjeti

dio 5.1). Međutim, flutikazonfuroat/vilanterol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškom kardiovaskularnom bolešću ili poremećajima srčanog ritma, tireotoksikozom, nekorigiranom hipokalemijom ili u bolesnika s predispozicijom za niske razine kalija u serumu.

Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije

Bolesnicima s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije treba propisati dozu od

92/22 mikrograma te ih nadzirati zbog mogućih sistemskih nuspojava kortikosteroida (vidjeti dio 5.2).

Sistemski učinci kortikosteroida

Svi inhalacijski kortikosteroidi mogu imati sistemske učinke, osobito ako se dugotrajno primjenjuju u velikim dozama. Vjerojatnost pojave tih učinaka puno je manja nego kod primjene peroralnih kortikosteroida. Mogući sistemski učinci uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidni izgled, supresiju nadbubrežne žlijezde, smanjenje mineralne gustoće kostiju, usporen rast u djece i adolescenata, kataraktu i glaukom te rjeđe niz psiholoških pojava ili promjena u ponašanju, uključujući psihomotoričku hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju ili agresivnost (osobito u djece).

Flutikazonfuroat/vilanterol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s tuberkulozom pluća ili u bolesnika s kroničnim ili neliječenim infekcijama.

Hiperglikemija

U bolesnika sa šećernom bolešću prijavljene su povećane razine glukoze u krvi pa to treba uzeti u obzir prilikom propisivanja lijeka bolesnicima sa šećernom bolešću u anamnezi.

Pneumonija u bolesnika s KOPB-om

U bolesnika s KOPB-om koji su primali inhalacijske kortikosteroide zabilježeno je povećanje incidencije pneumonije, uključujući pneumoniju koja je zahtijevala bolničko liječenje. Postoje neki pokazatelji povećanog rizika od pneumonije s povećanjem doze steroida, ali to se nije uvjerljivo dokazalo u svim ispitivanjima.

Ne postoje uvjerljivi klinički dokazi o razlikama u veličini rizika za pneumoniju između pojedinih inhalacijskih kortikosteroida unutar te skupine.

Liječnici moraju pozorno pratiti mogući razvoj pneumonije u bolesnika s KOPB-om s obzirom da se kliničke manifestacije tih infekcija podudaraju sa simptomima egzacerbacije KOPB-a.

Čimbenici rizika za pneumoniju u bolesnika s KOPB-om uključuju aktivne pušače, stariju dob, niski indeks tjelesne mase (BMI) i teški oblik KOPB-a.

Relvar Ellipta 184/22 mikrograma nije indiciran za liječenje bolesnika s KOPB-om. Nema dodatnih korisnih učinaka kod primjene doze od 184/22 mikrograma u odnosu na dozu od 92/22 mikrograma, a postoji mogućnost povećanog rizika od nuspojava povezanih sa sistemskim kortikosteroidima (vidjeti dio 4.8).

Pneumonija u bolesnika s astmom

Incidencija pneumonije u bolesnika s astmom bila je česta pri primjeni veće doze. Incidencija pneumonije u bolesnika s astmom koji su uzimali flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma bila je brojčano veća u odnosu na bolesnike koji su uzimali flutikazonfuroat/vilanterol od

92/22 mikrograma ili placebo (vidjeti dio 4.8). Nisu otkriveni čimbenici rizika.

Pomoćne tvari

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Klinički značajne interakcije posredovane flutikazonfuroatom/vilanterolom u kliničkim dozama ne smatraju se vjerojatnima zbog malih koncentracija lijeka u plazmi nakon inhaliranja doze.

Interakcija s beta-blokatorima

Blokatori beta2-adrenergičkih receptora mogu oslabiti ili antagonizirati učinak beta2-adrenergičkih agonista. Istodobnu primjenu neselektivnih i selektivnih blokatora beta2-adrenergičkih receptora treba izbjegavati, osim ako ne postoje opravdani razlozi za njihovu primjenu.

Interakcija s inhibitorima CYP3A4

I flutikazonfuroat i vilanterol brzo se uklanjaju ekstenzivnim metabolizmom prvog prolaska u kojem posreduje jetreni enzim CYP3A4.

Preporučuje se oprez pri istodobnoj primjeni sa snažnim inhibitorima CYP 3A4 (npr. ketokonazolom, ritonavirom, lijekovima koji sadrže kobicistat) jer postoji mogućnost povećane sistemske izloženosti i flutikazonfuroatu i vilanterolu. Istodobnu primjenu treba izbjegavati, osim kada korist nadmašuje povećani rizik od sistemskih nuspojava kortikosteroida, a u tom slučaju je bolesnike potrebno pratiti radi otkrivanja sistemskih nuspojava kortikosteroida U zdravih je ispitanika provedeno ispitivanje interakcije s inhibitorom CYP3A4 uz primjenu ponovljenih doza, u kojem je kombinacija flutikazonfuroat/vilanterol (184/22 mikrograma) primijenjena sa snažnim inhibitorom CYP3A4 ketokonazolom (400 mg). Istodobna primjena povećala je srednju vrijednost AUC(0-24) i Cmax flutikazonfuroata/vilanterola za 36% odnosno 33%. Povećanje izloženosti flutikazonfuroatu povezano je sa smanjenjem ponderirane srednje vrijednosti 24-satnog kortizola u serumu od 27%. Istodobna primjena povećala je srednju vrijednost AUC(0-t) i Cmax vilanterola za 65% odnosno 22%. Povećanje izloženosti vilanterolu nije bilo povezano s povećanjem sistemskih učinaka beta2-agonista na srčani ritam, razinu kalija u krvi niti QTcF interval.

Interakcija s inhibitorima P-glikoproteina

Flutikazonfuroat i vilanterol su oboje supstrati za P-glikoprotein (P-gp). Kliničko farmakološko ispitivanje istodobne primjene vilanterola i snažnog inhibitora P-glikoproteina te umjerenog inhibitora CYP3A4 verapamila, provedeno u zdravih ispitanika, nije pokazalo značajan učinak na farmakokinetiku vilanterola. Nisu provedena klinička farmakološka ispitivanja sa specifičnim inhibitorom P-gp-a i flutikazonfuroatom.

Simpatomimetički lijekovi

Istodobna primjena drugih simpatomimetičkih lijekova (samostalno ili u sklopu kombinirane terapije) može potencirati nuspojave flutikazonfuroata/vilanterola. Relvar Ellipta se ne smije koristiti u kombinaciji s drugim dugodjelujućim agonistima beta2-adrenergičkih receptora niti lijekovima koji sadrže dugodjelujuće beta2-adrenergičke agoniste.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost kod razina izloženosti koje nisu klinički značajne (vidjeti dio 5.3). Nema podataka ili postoje samo ograničeni podaci o primjeni flutikazonfuroata i vilanteroltrifenatata u trudnica.

Primjenu flutikazonfuroata/vilanterola u trudnica treba razmotriti samo ako je očekivana korist za majku veća od svih mogućih rizika za plod.

Dojenje

Nema dovoljno podataka o izlučivanju flutikazonfuroata ili vilanteroltrifenatata i/ili njihovih metabolita u majčino mlijeko. Međutim, u majčinu su mlijeku otkriveni drugi kortikosteroidi i beta2-agonisti (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.

Mora se donijeti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili liječenje flutikazonfuroatom/vilanterolom, uzimajući pritom u obzir korist dojenja za dijete te korist liječenja za majku.

Plodnost

Nema podataka o učinku na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na utjecaj flutikazonfuroata/vilanteroltrifenatata na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Flutikazonfuroat ili vilanterol ne utječu ili zanemarivo utječu na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Za utvrđivanje učestalosti nuspojava povezanih s flutikazonfuroatom/vilanterolom upotrijebljeni su podaci iz velikih kliničkih ispitivanja u bolesnika s astmom i KOPB-om. U kliničkom razvojnom programu obuhvaćeno je ukupno 7034 bolesnika s astmom radi objedinjene procjene nuspojava. U kliničkom razvojnom programu za objedinjenu procjenu nuspojava kod KOPB-a uključeno je ukupno 6237 bolesnika.

Najčešće prijavljivane nuspojave kod primjene flutikazonfuroata i vilanterola bile su glavobolja i nazofaringitis. Uz iznimku pneumonije i fraktura, sigurnosni profil bio je sličan u bolesnika s astmom i u onih s KOPB-om. Pneumonija i frakture su tijekom kliničkih ispitivanja češće zabilježene u bolesnika s KOPB-om.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su prikazane prema organskom sustavu i učestalosti. Za određivanje učestalosti korištene su sljedeće kategorije: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojava(e)

Učestalost

Infekcije i infestacije

pneumonija*

često

 

infekcija gornjih dišnih puteva

 

 

bronhitis

 

 

gripa

 

 

kandidijaza usne šupljine i grla

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

reakcije preosjetljivosti

rijetko

 

uključujući anafilaksiju,

 

 

angioedem, osip i urtikariju

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

vrlo često

 

tremor

rijetko

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

anksioznost

rijetko

 

 

 

Srčani poremećaji

ekstrasistole

manje često

 

palpitacije

rijetko

 

tahikardija

rijetko

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

nazofaringitis

vrlo često

prsišta i sredoprsja

paradoksalni bronhospazam

rijetko

 

 

bol u usnoj šupljini i ždrijelu

često

 

sinusitis

 

 

faringitis

 

 

rinitis

 

 

kašalj

 

 

disfonija

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

bol u abdomenu

često

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

artralgija

često

sustava i vezivnog tkiva

bol u leđima

 

 

 

 

frakture**

 

 

mišićni spazmi

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

pireksija

često

mjestu primjene

 

 

 

 

 

*, ** Vidjeti u nastavku ''Opis odabranih nuspojava''

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

*Pneumonija (vidjeti dio 4.4)

 

 

U objedinjenoj analizi dvaju replikacijskih jednogodišnjih ispitivanja u bolesnika s umjerenim do teškim KOPB-om (srednja vrijednost FEV1 nakon primjene bronhodilatatora pri probiru bila je 45% predviđene vrijednosti, uz standardnu devijaciju (SD) od 13%) koji su u prethodnoj godini doživjeli egzacerbaciju bolesti (n = 3255), broj događaja pneumonije na 1000 bolesnik-godina iznosio je 97,9 u skupini koja je primala flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma, 85,7 u skupini koja je primala flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma i 42,3 u skupini koja je primala vilanterol od 22 mikrograma. Broj događaja teške pneumonije na 1000 bolesnik-godina iznosio je 33,6 za flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma, 35,5 za flutikazonfuroat/vilanterol od

92/22 mikrograma i 7,6 za vilanterol od 22 mikrograma, dok je broj događaja ozbiljne pneumonije iznosio 35,1 za flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma, 42,9 za flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma te 12,1 za vilanterol od 22 mikrograma. Naposljetku, incidencija pneumonije sa smrtnim ishodom prilagođena s obzirom na izloženost iznosila je 8,8 za flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma u usporedbi s 1,5 za flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma te 0 za vilanterol od 22 mikrograma.

U placebom kontroliranom ispitivanju (SUMMIT) u ispitanika s umjerenim KOPB-om (srednji postotak FEV1 nakon primjene bronhodilatatora pri probiru iznosio je 60%, SD = 6%) i kardiovaskularnom bolešću u anamnezi ili povećanim rizikom od kardiovaskularne bolesti, incidencija pneumonije uz flutikazonfuroat/vilanterol, flutikazonfuroat, vilanterol odnosno placebo bila je sljedeća: nuspojave (6%, 5%, 4%, 5%); ozbiljne nuspojave (3%, 4%, 3%, 3%), smrtni slučajevi tijekom liječenja za koje je utvrđeno da su uzrokovani pneumonijom (0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,2%). Stope događaja prilagođene za izloženost (na 1000 godina liječenja) iznosile su: nuspojave (39,5; 42,4; 27,7; 38,4), ozbiljne nuspojave (22,4; 25,1; 16,4; 22,2), smrtni slučajevi tijekom liječenja za koje je utvrđeno da su uzrokovani pneumonijom (1,8; 1,5; 0,9; 1,4).

U objedinjenoj analizi 11 ispitivanja u bolesnika s astmom (7034 bolesnika), incidencija pneumonije na 1000 bolesnik-godina iznosila je 18,4 za flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma u usporedbi s 9,6 za flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma te 8,0 u placebo skupini.

**Frakture

U dva 12-mjesečna replikacijska ispitivanja u kojima je sudjelovalo ukupno 3255 bolesnika s KOPB-om, ukupna incidencija fraktura kostiju bila je niska u svim liječenim skupinama, s time da je incidencija bila viša u svim skupinama u kojima su bolesnici primali Relvar Ellipta (2%) nego u skupinama koje su primale vilanterol od 22 mikrograma (<1%). Premda je u skupinama koje su primale Relvar Ellipta fraktura bilo više nego u skupinama koje su primale vilanterol od

22 mikrograma, frakture koje se u pravilu povezuju s primjenom kortikosteroida (npr. kompresivni prijelomi torako-lumbalnih kralježaka, frakture kuka i zglobne čašice) zabilježene su u <1% ispitanika i u skupinama koje su primale Relvar Ellipta i u onima koje su primale vilanterol.

U ispitivanju SUMMIT incidencija svih događaja fraktura uz flutikazonfuroat/vilanterol, flutikazonfuroat, vilanterol odnosno placebo iznosila je 2% u svakoj skupini, dok je za frakture koje se obično povezuju s inhalacijskim kortikosteroidima iznosila manje od 1% u svakoj skupini. Stope prilagođene za izloženost (na 1000 godina liječenja) za sve događaje fraktura iznosile su 13,6; 12,8; 13,2 odnosno 11,5, dok su za frakture koje se obično povezuju s inhalacijskim kortikosteroidima iznosile 3,4; 3,9; 2,4 odnosno 2,1.

U objedinjenoj analizi 11 ispitivanja u bolesnika s astmom (7034 bolesnika) incidencija fraktura bila je <1%, a u pravilu su bile povezane s traumom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi i znakovi

Predoziranje flutikazonfuroatom/vilanterolom može izazvati znakove i simptome uslijed djelovanja pojedinih sastojaka lijeka, uključujući znakove i simptome zabilježene kod predoziranja drugim beta2-agonistima i sukladne poznatim učincima razreda inhalacijskih kortikosteroida (vidjeti dio 4.4).

Liječenje

Nema posebne terapije za predoziranje flutikazonfuroatom/vilanterolom. Ako dođe do predoziranja, treba pratiti bolesnika i primijeniti odgovarajuće potporne mjere liječenja.

Primjenu kardioselektivnih beta-blokatora treba razmotriti samo kod teških klinički manifestinih predoziranja vilanterolom koji ne reagiraju na potporne mjere liječenja. Kardioselektivni beta-blokatori moraju se primjenjivati uz oprez u bolesnika s bronhospazmom u anamnezi.

Daljnje zbrinjavanje mora biti u skladu s kliničkim indikacijama ili preporukama referentnog centra za trovanja, ako on postoji.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih puteva, Adrenergici i ostali lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih puteva, ATK oznaka: R03AK10.

Mehanizam djelovanja

Flutikazonfuroat i vilanterol predstavljaju dvije skupine lijekova (sintetički kortikosteroid i dugodjelujući selektivni agonist beta2-receptora).

Farmakodinamički učinci

Flutikazonfuroat

Flutikazonfuroat je sintetički trifluorirani kortikosteroid s jakim protuupalnim djelovanjem. Točan mehanizam djelovanja putem kojega flutikazonfuroat utječe na simptome astme i KOPB-a nije poznat. Pokazalo se da kortikosteroidi imaju širok spektar djelovanja na više tipova stanica (npr. na eozinofile, makrofage, limfocite) i posrednika (npr. na citokine i kemokine koji sudjeluju u upali).

Vilanteroltrifenatat

Vilanteroltrifenatat je dugodjelujući selektivni agonist beta2-adrenergičkih receptora. Farmakološki učinci agonista beta2-adrenoreceptora, uključujući vilanteroltrifenatat, barem se

djelomično mogu pripisati stimulaciji unutarstanične adenilat ciklaze, enzima koji katalizira pretvorbu adenozin trifosfata (ATP) u 3',5'-ciklički adenozin monofosfat (ciklički AMP). Povećane razine cikličkog AMP-a uzrokuju opuštanje glatkih mišića bronha te inhibiraju otpuštanje medijatora iz stanica, osobito iz mastocita, a koji sudjeluju u reakcijama neposredne preosjetljivosti.

Između kortikosteroida i dugodjelujućih beta2-agonista dolazi i do molekularnih interakcija, pri čemu steroidi aktiviraju gene za ekspresiju beta2-receptora te tako povećavaju broj i osjetljivost tih receptora, dok dugodjelujući beta2-agonisti pripremaju glukokortikoidni receptor za aktivaciju ovisnu o steroidima te pospješuju ulaz kompleksa glukokortikoida i glukokortikoidnog receptora u staničnu jezgru. Sinergijski učinak ovih lijekova dovodi do pojačanog protuupalnog djelovanju, što je dokazano in vitro i in vivo na nizu upalnih stanica bitnih za patofiziologiju i astme i KOPB-a. U mononuklearnim stanicama periferne krvi ispitanika s KOPB-om primijećen je jači protuupalni učinak u prisutnosti kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol u usporedbi s prisutnošću samo flutikazonfuroata pri koncentracijama koje se postižu primjenom kliničkh doza. Pojačan protuupalni učinak dugodjelujućeg beta2-agonista bio je sličan učinku postignutom primjenom drugih kombinacija inhalacijskog kortikosteroida/dugodjelujućeg beta2-agonista.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Astma

U tri randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja faze III (HZA106827, HZA106829 i HZA106837) različitih trajanja ocjenjivala se sigurnost i djelotvornost flutikazonfuroata/vilanterola u odraslih osoba i adolescenata s trajnom astmom. Svi su ispitanici primjenjivali inhalacijski kortikosteroid s ili bez dugodjelujućeg beta2-agonista tijekom najmanje 12 tjedana prije 1. posjete. U ispitivanju HZA106837 svi su ispitanici imali barem jednu egzacerbaciju koja je zahtijevala liječenje peroralnim kortikosteroidima unutar godine dana prije 1. posjeta. Ispitivanje HZA106827 trajalo je 12 tjedana, a njime se ocjenjivala djelotvornost flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma [n=201] i flutikazonfuroata od 92 mikrograma [n=205] u usporedbi s placebom [n=203] (svi su se primjenjivali jedanput na dan). Ispitivanje HZA106829 trajalo je 24 tjedna, a njime se ocjenjivala djelotvornost flutikazonfuroata/vilanterola od 184/22 mikrograma [n=197] i flutikazonfuroata od 184 mikrograma [n=194], oba jedanput na dan, u usporedbi s flutikazonpropionatom od 500 mikrograma dvaput na dan [n=195].

U ispitivanjima HZA106827/HZA106829 dvije primarne mjere ishoda djelotvornosti bile su promjena od početne najniže vrijednosti (prije primjene brohnodilatatora i prije uzimanja lijeka) FEV1 pri kliničkom posjetu na kraju terapijskog razdoblja u svih ispitanika te ponderirana srednja vrijednost FEV1 mjerenog serijski u razdoblju od 0-24 sata nakon uzimanja lijeka, izračunata u podskupini ispitanika na kraju terapijskog razdoblja. Promjena od početnog postotka 24-satnih razdoblja bez primjene terapije za olakšanje simptoma tijekom liječenja bila je sekundarna mjera ishoda sa statističkom snagom. Rezultati za primarne i ključne sekundarne mjere ishoda u tim ispitivanjima opisani su u Tablici 1.

Tablica 1 – Rezultati primarnih i ključnih sekundarnih mjera ishoda u ispitivanjima HZA106827 i HZA106829

Br. ispitivanja

HZA106829

HZA106827

Terapijska doza FF/VI*

FF/VI 184/22

FF/VI 184/22

FF/VI 92/22

FF/VI 92/22

(u mikrogramima)

jedanput na

jedanput na

jedanput na

jedanput na

 

dan naspram

dan naspram

dan naspram

dan naspram

 

FF 184

FP 500 dvaput

FF 92

placebo

 

jedanput na

na dan

jedanput na

jedanput na

 

dan

 

dan

dan

Promjena početne najniže vrijednosti FEV1 u odnosu na zadnje opažanje preneseno nadalje (LOCF)

Terapijska razlika

193 ml

210 ml

36 ml

172 ml

P vrijednost

p<0,001

p<0,001

p=0,405

p<0,001

(95% CI)

(108, 277)

(127, 294)

(-48, 120)

(87, 258)

Ponderirane srednje vrijednosti FEV1 mjerene serijski u razdoblju od 0-24 sata nakon uzimanja lijeka

Terapijska razlika

136 ml

206 ml

116 ml

302 ml

P vrijednost

p=0,048

p=0,003

p=0,06

p<0,001

(95% CI)

(1, 270)

(73, 339)

(-5, 236)

(178, 426)

Promjena u postotku 24-satnih razdoblja bez terapije za olakšanje simptoma od početne

vrijednosti

 

 

 

 

Terapijska razlika

11,7%

6,3%

10,6%

19,3%

P vrijednost

p<0,001

p=0,067

p<0,001

p<0,001

(95% CI)

(4,9; 18,4)

(-0,4; 13,1)

(4,3; 16,8)

(13,0; 25,6)

Promjena u postotku 24-satnih razdoblja bez simptoma od početne vrijednosti

Terapijska razlika

8,4%

4,9%

12,1%

18,0%

P vrijednost

p=0,010

p=0,137

p<0,001

p<0,001

(95% CI)

(2,0; 14,8)

(-1,6; 11,3)

(6,2; 18,1)

(12,0; 23,9)

Promjena u jutarnjem vršnom protoku zraka u ekspiriju prijepodne od početne vrijednosti

Br. ispitivanja

HZA106829

HZA106827

Terapijska razlika

33,5 l/min

32,9 l/min

14,6 l/min

33,3 l/min

P vrijednost

p<0,001

p<0,001

p<0,001

p<0,001

(95% CI)

(22,3; 41,7)

(24,8; 41,1)

(7,9; 21,3)

(26,5; 40,0)

Promjena u poslijepodnevnom vršnom protoku zraka u ekspiriju poslijepodne od

početne vrijednosti

 

 

 

 

Terapijska razlika

30,7 l/min

26,2 l/min

12,3 l/min

28,2 l/min

P vrijednost

p<0,001

p<0,001

p<0,001

p<0,001

(95% CI)

(22,5; 38,9)

(18,0; 34,3)

(5,8; 18,8)

(21,7; 34,8)

*FF/VI = flutikazonfuroat/vilanterol

U ispitivanju HZA106837 trajanje liječenja je variralo (od najmanje 24 tjedna do najviše 76 tjedana, s time da je većina ispitanika liječena najmanje 52 tjedna). U ispitivanju HZA106837 ispitanici su randomizirani da primaju flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma [n=1009] ili flutikazonfuroat od 92 mikrograma [n=1010], oba jedanput na dan. U ispitivanju HZA106837 primarna mjera ishoda bilo je vrijeme do prve teške egzacerbacije astme. Teška egazcerbacija astme definirana je kao pogoršanje astme koje zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida tijekom najmanje 3 dana ili hospitalizaciju ili posjet hitnoj službi zbog astme koja je zahtijevao primjenu sistemskih kortikosteroida. Prilagođena srednja vrijednost promjene najniže vrijednosti FEV1 od početne također je ocijenjena kao sekundarna mjera ishoda.

U ispitivanju HZA106837 rizik od teške egzacerbacije astme u bolesnika koji primaju flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma smanjen je za 20% u usporedbi s primjenom samo flutikazonfuroata od 92 mikrograma (omjer hazarda 0,795, p=0,036 95% CI 0,642; 0,985). Stopa teških egzacerbacija astme po bolesniku po godini iznosila je 0,19 u skupini koja je primala flutikazonfuroat od 92 mikrograma (približno 1 svakih 5 godina) i 0,14 u skupini koja je primala flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma (približno 1 svakih 7 godina). Omjer stope egzacerbacije za flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma u odnosu na flutikazonfuroat od 92 mikrograma iznosio je 0,755 (95% CI 0,603; 0,945). To predstavlja 25-postotno smanjenje stope teških egzacerbacija astme u ispitanika liječenih flutikazonfuroatom/vilanterolom od

92/22 mikrograma u odnosu na flutikazonfuroat od 92 mikrograma (p=0,014). 24-satni bronhodilatacijski učinak flutikazonfuroata/vilanterola održan je tijekom jednogodišnjeg razdoblja liječenja bez znakova smanjene djelotvornosti (bez tahifilaksije). Flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma dosljedno je pokazivao poboljšanje od 8 ml do 95 ml u najnižoj vrijednosti FEV1 u 12., 36. i 52. tjednu te u trenutku postizanja mjere ishoda, u odnosu na flutikazonfuroat od

92 mikrograma (p<0,001 95% CI 52, 126 ml u trenutku postizanja mjere ishoda). U 44% bolesnika u skupini koja je primala flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma bolest je na kraju liječenja bila dobro kontrolirana (ACQ7 ≤0,75), a isto je zabilježeno u 36% ispitanika u skupini koja je primala flutikazonfuroat od 92 mikrograma (p<0,001 95% CI 1,23; 1,82).

Ispitivanja u odnosu na kombinacije salmeterola/flutikazonpropionata

U 24-tjednom ispitivanju (HZA113091) s odraslim osobama i adolescentima s trajnom astmom, i flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma jedanput na dan uvečer i salmeterol/ flutikazonpropionat od 50/250 mikrograma dvaput na dan doveli su do poboljšanja plućne funkcije u odnosu na početnu vrijednost. Prilagođena srednja terapijska povećanja ponderirane srednje vrijednosti 24-satnog FEV1 od 341 ml (flutikazonfuroat/vilanterol) i 377 ml (salmeterol/ flutikazonpropionat) u odnosu na početnu vrijednost pokazala su ukupno poboljšanje plućne funkcije tijekom 24 sata kod obje terapije. Prilagođena srednja vrijednost terapijskih razlika od 37 ml između skupina nije bila statistički značajna (p=0,162). Što se tiče najniže srednje vrijednosti FEV1, ispitanici u skupini koja je primala flutikazonfuroat/vilanterol ostvarili su promjenu od 281 ml (srednja vrijednost procijenjena metodom najmanjih kvadrata) od početne vrijednosti, a ispitanici u skupini koja je primala salmeterol/flutikazonpropionat ostvarili su promjenu od 300 ml; (razlika u prilagođenoj srednjoj vrijednosti od 19 ml (95% CI: -0,073; 0,034) nije bila statistički značajna (p=0,485)).

Nisu provedena usporedna ispitivanja sa salmeterolom/flutikazonpropionatom niti drugim kombinacijama inhalacijskog kortikosteroida/dugodjelujućeg beta2-agonista kojima bi se primjereno usporedili učinci na egzacerbacije astme.

Monoterapija flutikazonfuroatom

U 24-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (FFA112059) ocjenjivale su se sigurnost i djelotvornost flutikazonfuroata od 92 mikrograma jedanput na dan [n=114] i flutikazonpropionata od 250 mikrograma dvaput na dan [n=114] u odnosu na placebo [n=115] u odraslih osoba i adolescenata s trajnom astmom. Svi su ispitanici prethodno morali primati stabilnu dozu inhalacijskog kortikosteroida najmanje 4 tjedna prije 1. posjeta (posjeta probira), a primjena dugodjelujućih beta2-agonista nije bila dopuštena unutar 4 tjedna od 1. posjeta. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je promjena od početne najniže vrijednosti (prije primjene bronhodilatatora i prije uzimanja lijeka) FEV1 pri kliničkom posjetu na kraju terapijskog razdoblja. Promjena u postotku 24-satnih razdoblja bez terapije za olakšanje simptoma tijekom 24-tjednog terapijskog razdoblja bila je sekundarna mjera ishoda sa statističkom snagom. Nakon 24 tjedna, primjena flutikazonfuroata povećala je najnižu vrijednost FEV1 za 146 ml (95% CI 36, 257 ml, p=0,009), a primjena flutikazonpropionata za 145 ml (95% CI 33, 257 ml, p=0,011) u odnosu na placebo. Primjena flutikazonfuroata povećala je postotak 24-satnih razdoblja bez terapije za 14,8% (95% CI 6,9; 22,7, p<0,001), a primjena flutikazonpropionata za 17,9% (95% CI 10,0; 25,7, p<0,001) u odnosu na placebo.

Provokacijsko ispitivanje s alergenima

Bronhoprotektivni učinak flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma na rani i kasni astmatički odgovor na inhalirani alergen ocijenjen je u placebom kontroliranom, četverosmjernom križnom ispitivanju ponovljenih doza (HZA113126) u bolesnika s blagom astmom. Bolesnici su randomizirani da primaju flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma, flutikazonfuroat od 92 mikrograma, vilanterol od 22 mikrograma ili placebo jedanput na dan tijekom 21 dana, nakon čega je uslijedila provokacija alergenom sat vremena nakon uzimanja posljednje doze lijeka. Alergeni su bili kućne grinje, ljuskice mačje kože ili pelud breze, a odabir se temeljio na individualnim rezultatima testova probira. Serijska mjerenja vrijednosti FEV1 uspoređena su s vrijednostima prije provokacije alergenom izmjerenima nakon inhalacije fiziološke otopine (početna vrijednost). Ukupno je najbolji učinak na rani astmatički odgovor zabilježen kod primjene flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma u usporedbi s flutikazonfuroatom od 92 mikrograma ili vilanterolom od 22 mikrograma primijenjene samostalno. I flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma i flutikazonfuroat od 92 mikrograma praktički su iskorijenili kasni astmatički odgovor u odnosu na vilanterol primijenjen samostalno. Flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma pružio je značajno veću zaštitu od bronhalne hiperreaktivnosti izazvane alergenom u usporedbi s monoterapijom flutikazonfuroatom odnosno vilanterolom, kako je ocijenjeno 22. dana provocirajućim metakolinskim testom.

Kronična opstruktivna plućna bolest

Klinički razvojni program za bolesnike s KOPB-om obuhvaćao je jedno 12-tjedno (HZC113107), dva 6-mjesečna (HZC112206, HZC112207), dva jednogodišnja ispitivanja (HZC102970, HZC102871) i jedno ispitivanje koje je trajalo > 1 godine (SUMMIT). Navedena su ispitivanja bila randomizirana kontrolirana ispitivanja u bolesnika kojima je klinički dijagnosticiran KOPB. Ta su ispitivanja obuhvaćala mjerenje plućne funkcije, dispneje te umjerenih i teških egzacerbacija.

Šestomjesečna ispitivanja

Ispitivanja HZC112206 i HZC112207 bila su 24-tjedna randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja s paralelnim skupinama kojima se uspoređivao učinak kombinacije s učinkom vilanterola i flutikazonfuroata primijenjenih samostalno te učinkom placeba. Ispitivanjem HZC112206 ocjenjivala se djelotvornost flutikazonfuroata/vilanterola od 46/22 mikrograma [n=206] i flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma [n=206] u odnosu na flutikazonfuroat od

92 mikrograma [n=206], vilanterol od 22 mikrograma [n=205] i placebo [n = 207] (svi su se

primjenjivali jedanput na dan). Ispitivanjem HZC112207 ocjenjivala se djelotvornost flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma [n=204] i flutikazonfuroata/vilanterola od

184/22 mikrograma [n=205] u odnosu na flutikazonfuroat od 92 mikrograma [n=204], flutikazonfuroat od 184 mikrograma [n=203] i vilanterol od 22 mikrograma [n=203] te placebo [n = 205] (svi su se primjenjivali jedanput na dan).

Svi su bolesnici morali biti pušači sa stažem od najmanje 10 kutija-godina; imati omjer FEV1/FVC nakon uzimanja salbutamola od najviše 0,70; FEV1 nakon uzimanja salbutamola od najviše

70% predviđene vrijednosti te rezultat dispneje ≥2 (na ljestvici od 0-4) prema modificiranoj

MRC ljestvici pri probiru. U ispitivanjima HZC112206 i HZC112207 na probiru je srednja vrijednost FEV1 prije primjene bronhodilatatora iznosila 42,6% odnosno 43,6% predviđene vrijednosti, a srednja vrijednost reverzibilnosti 15,9% odnosno 12,0%. Dvije primarne mjere ishoda u oba ispitivanja bile su ponderirana srednja vrijednost FEV1 mjerena od 0-4 sata nakon primjene doze 168. dana te promjena od početne najniže vrijednosti FEV1 prije uzimanja lijeka 169. dana.

U objedinjenoj analizi obaju ispitivanja flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma pokazao je klinički značajna poboljšanja plućne funkcije. 169. dana flutikazonfuroat/vilanterol od

92/22 mikrograma povećao je prilagođenu najnižu srednju vrijednost FEV1 za 129 ml (95% CI: 91, 167 ml, p<0,001), a vilanterol za 83 ml (95% CI: 46, 121 ml, p<0,001) u odnosu na placebo. Flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma povećao je najnižu vrijednost FEV1 za 46 ml u odnosu na vilanterol (95% CI: 8, 83 ml, p= 0,017). 168. dana flutikazonfuroat/vilanterol od

92/22 mikrograma povećao je prilagođenu srednju vrijednost ponderiranog srednjeg FEV1 mjerenog od 0-4 sata za 193 ml (95% CI: 156, 230 ml, p<0,001), a vilanterol za 145 ml (95% CI: 108, 181 ml, p<0,001) u odnosu na placebo. Flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma povećao je prilagođenu srednju vrijednost ponderiranog srednjeg FEV1 mjerenog od 0-4 sata za 148 ml u odnosu na flutikazonfuroat primijenjen samostalno (95% CI: 112, 184 ml, p< 0,001).

12-mjesečna ispitivanja

Ispitivanja HZC102970 i HZC102871 bila su 52-tjedna randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja s paralelnim skupinama kojima se uspoređivao učinak flutikazonfuroata/vilanterola od

184/22 mikrograma, flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma i flutikazonfuroata/vilanterola od 46/22 mikrograma s vilanterolom od 22 mikrograma (svi su se primjenjivali jedanput na dan) na godišnju stopu umjerenih/teških egzacerbacija u ispitanika s KOPB-om koji su bili pušači sa stažem od najmanje 10 kutija-godina i koji su imali omjer FEV1/FVC nakon uzimanja salbutamola od najviše 0,70, vrijednost FEV1 nakon uzimanja salbutamola od najviše 70% predviđene vrijednosti te ≥ 1 dokumentirane egzacerbacije KOPB-a koja je zahtijevala terapiju antibioticima i/ili peroralnim kortikosteroidima ili hospitalizaciju u razdoblju od 12 mjeseci prije 1. posjeta. Primarna mjera ishoda bila je godišnja stopa umjerenih i teških egzacerbacija. Umjerene/teške egzacerbacije definirane su kao pogoršanje simptoma koje je zahtijevalo liječenje peroralnim kortikosteroidima i/ili antibioticima ili hospitalizaciju. Oba su ispitivanja imala razdoblje prilagodbe od 4 tjedna, tijekom kojega su svi ispitanici otvoreno primali salmeterol/flutikazonpropionat od 50/250 mikrograma dvaput na dan kako bi se standardizirala farmakoterapija za KOPB i stabilizirala bolest prije randomizacije za primjenu lijeka u slijepom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna. Prije razdoblja prilagodbe svi su ispitanici prestali koristiti prethodne lijekove za liječenje KOPB-a, osim kratkodjelujućih bronhodilatatora. Istodobna primjena dugodjelujućih inhalacijskih bronhodilatatora (beta2-agonista i antikolinergika), lijekova s kombinacijom ipratropija/salbutamola, peroralnih beta2-agonista i teofilina nije bila dopuštena tijekom liječenja. Primjena peroralnih kortikosteroida i antibiotika bila je dopuštena za akutno liječenje egzacerbacija KOPB-a, uz posebne smjernice za primjenu. Ispitanici su po potrebi uzimali salbutamol tijekom čitavog trajanja obaju ispitivanja.

Rezultati obaju ispitivanja pokazali su da je liječenje flutikazonfuroatom/vilanterolom od 92/22 mikrograma jedanput na dan rezultiralo nižom godišnjom stopom umjerenih/teških egzacerbacija KOPB-a u odnosu na vilanterol (Tablica 2).

Tablica 2: Analiza stopa egzacerbacija nakon 12 mjeseci liječenja

 

HZC102970

HZC102871

HZC102970 i

 

 

 

 

 

HZC102871 zajedno

 

 

Flutikazon

 

Flutikazon

 

Flutikazon

 

Vilantero

furoat/

Vilanterol

furoat /

Vilanterol

furoat /

 

vilanterol

vilanterol

vilanterol

 

l (n=409)

(n=409)

(n=818)

Mjera ishoda

92/22

92/22

92/22

 

 

 

 

 

(n=403)

 

(n=403)

 

(n=806)

Umjerene i teške

egzacerbacije

 

 

 

 

Prilagođena

1,14

0,90

1,05

0,70

1,11

0,81

srednja

 

 

 

 

 

 

vrijednost

 

 

 

 

 

 

godišnje stope

 

 

 

 

 

 

Omjer naspram

 

 

 

 

 

 

VI

 

0,79

 

0,66

 

0,73

95% CI

 

(0,64;0,97)

 

(0,54; 0,81)

 

(0,63; 0,84)

p-vrijednost

 

0,024

 

<0,001

 

<0,001

% smanjenja

 

 

 

(95% CI)

 

(3, 36)

 

(19, 46)

 

(16, 37)

Apsolutna

 

 

 

 

 

 

razlika u

 

 

 

 

 

 

godišnjem broju

 

 

 

 

 

 

naspram VI

 

0,24

 

0,36

 

0,30

(95% CI)

 

(0,03; 0,41)

 

(0,20; 0,48)

 

(0,18; 0,41)

Vrijeme do prve

 

 

 

 

 

 

egzacerbacije:

 

0,80

 

0,72

 

0,76

Omjer rizika

 

 

 

(95% CI)

 

(0,66; 0,99)

 

(0,59; 0,89)

 

(0,66; 0,88)

% smanjenja

 

 

 

rizika

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

 

0,036

 

0,002

 

p<0,001

U objedinjenoj analizi ispitivanja HZC102970 i HZC102871 u 52. tjednu usporedba flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma i vilanterola od 22 mikrograma pokazala je poboljšanje u prilagođenoj srednjoj najnižoj vrijednosti FEV1 (42 ml 95% CI: 19, 64 ml, p<0,001). 24-satni bronhodilatacijski učinak flutikazonfuroata/vilanterola održan je od prve doze do kraja jednogodišnjeg razdoblja liječenja bez znakova smanjene djelotvornosti (bez tahifilaksije).

Promatrajući oba ispitivanja zajedno, ukupno je 2009 (62%) bolesnika prilikom probira imalo kardiovaskularne bolesti u anamnezi/čimbenika rizika za te bolesti. Incidencija kardiovaskularnih bolesti/čimbenika rizika bila je slična u svim terapijskim skupinama, a bolesnici su najčešće patili od hipertenzije (46%), hiperkolesterolemije (29%) i šećerne bolesti (12%). Slični učinci na smanjenje incidencije umjerenih i teških egzacerbacija zabilježeni su u toj podskupini u odnosu na ukupnu populaciju. U bolesnika s kardiovaskularnim bolestima u anamnezi/čimbenicima rizika za te bolesti, primjena flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma rezultirala je značajno nižom godišnjom stopom umjerenih/teških egzacerbacija KOPB-a u odnosu na vilanterol (prilagođene srednje godišnje stope od 0,83 odnosno 1,18, smanjenje od 30% (95% CI 16, 42%, p<0,001)). Pri usporedbi flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma i vilanterola od 22 mikrograma i u ovoj su podskupini zabilježena poboljšanja prilagođene srednje najniže vrijednosti FEV1 u 52. tjednu (44 ml 95% CI: 15, 73 ml, (p=0,003)).

Ispitivanja u trajanju > 1 godine

Ispitivanje SUMMIT bilo je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje sa

16 485 ispitanika, u kojemu se ocjenjivao učinak flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma

na preživljenje u usporedbi s placebom. Primarna mjera ishoda bila je smrt zbog bilo kojeg uzroka, dok su sekundarnu mjeru ishoda činili objedinjeni kardiovaskularni događaji (smrt tijekom liječenja zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda, moždani udar, nestabilna angina ili tranzitorna ishemijska ataka).

Prije randomizacije ispitanici su morali prekinuti primjenu lijekova za KOPB koje su uzimali na početku ispitivanja, a koji su uključivali dugodjelujuće bronhodilatatore u kombinaciji s inhalacijskim kortikosteroidima (28%), samostalno primjenjivane dugodjelujuće bronhodilatatore (11%) i samostalno primjenjivane inhalacijske kortikosteroide (4%). Ispitanici su potom randomizirani za primanje flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma, flutikazonfuroata od 92 mikrograma, vilanterola od 22 mikrograma ili placeba i liječeni tijekom srednjeg razdoblja od 1,7 godina

(SD=0,9 godina).

Ispitanici su imali umjereni KOPB (srednji postotak FEV1 nakon primjene bronhodilatatora pri probiru iznosio je 60% [SD = 6%]) te kardiovaskularnu bolest u anamnezi ili povećan rizik od kardiovaskularne bolesti. U razdoblju od 12 mjeseci prije početka ispitivanja, 61% ispitanika nije prijavilo egzacerbacije KOPB-a, dok je 39% ispitanika prijavilo ≥ 1 umjerene/teške egzacerbacije KOPB-a.

Smrt zbog bilo kojeg uzroka iznosila je 6,0% uz flutikazonfuroat/vilanterol, 6,7% uz placebo, 6,1% uz flutikazonfuroat te 6,4% uz vilanterol. Smrt zbog bilo kojeg uzroka na 100 bolesnik-godina (%/god.) prilagođena za izloženost iznosila je 3,1%/god. uz flutikazonfuroat/vilanterol, 3,5%/god. uz placebo, 3,2%/god. uz flutikazonfuroat te 3,4%/god. uz vilanterol. Rizik od smrti kod primjene flutikazonfuroata/vilanterola nije se značajno razlikovao od rizika uz primjenu placeba (HR: 0,88; 95% CI: 0,74 do 1,04; p=0,137), flutikazonfuroata (HR: 0,96; 95% CI: 0,81 do 1,15; p=0,681) ili vilanterola (HR: 0,91; 95% CI: 0,77 do 1,09; p=0,299).

Rizik od objedinjenog kardiovaskularnog događaja uz primjenu flutikazonfuroata/vilanterola nije se značajno razlikovao od rizika uz primjenu placeba (HR: 0,93; 95% CI: 0,75 do 1,14), flutikazonfuroata (HR: 1,03; 95% CI: 0,83 do 1,28) ili vilanterola (HR: 0,94; 95% CI: 0,76 do 1,16).

Ispitivanja u odnosu na kombinacije salmeterola/flutikazonpropionata

U 12-tjednom ispitivanju bolesnika s KOPB-om i flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma jedanput na dan ujutro i salmeterol/flutikazonpropionat 50/500 mikrograma dvaput na dan doveli su do poboljšanja plućne funkcije u odnosu na početnu vrijednost. Prilagođena srednja terapijska povećanja ponderirane srednje vrijednosti 24-satnog FEV1 od 130 ml (flutikazonfuroat/vilanterol) odnosno 108 ml (salmeterol/flutikazonpropionat) u odnosu na početnu vrijednost pokazala su ukupno poboljšanje plućne funkcije tijekom 24 sata kod obje terapije. Prilagođena srednja vrijednost terapijskih razlika od 22 ml (95% CI: -18, 63 ml) između skupina nije bila statistički značajna (p=0,282). Prilagođena srednja promjena najniže vrijednosti FEV1 85. dana od početne vrijednosti iznosila je 11 ml u skupini koja je primala flutikazonfuroat/vilanterol te 88 ml u skupini koja je primala salmeterol/flutikazonpropionat; razlika od 23 ml (95% CI: -20, 66) između terapijskih skupina nije bila ni klinički ni statistički značajna (p=0,294).

Nisu provedena usporedna ispitivanja sa salmeterolom/flutikazonpropionatom niti drugim poznatim bronhodilatatorima kojima bi se primjereno usporedili učinci na egzacerbacije KOPB-a.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Relvar Ellipta u svim podskupinama pedijatrijske populacije u KOPB-u (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Relvar Ellipta u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u astmi (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost flutikazonfuroata i vilanterola primijenjenih inhalacijom u obliku flutikazonfuroata/vilanterola u prosjeku je iznosila 15,2% odnosno 27,3%. Oralna bioraspoloživost flutikazonfuroata i vilanterola bila je niska, u prosjeku 1,26% odnosno <2%. S obzirom na tu nisku bioraspoloživost, sistemska izloženost flutikazonfuroatu i vilanterolu nakon inhalacijske primjene prvenstveno je posljedica apsorpcije inhaliranog dijela doze lijeka koji se isporučuje u pluća.

Distribucija

Nakon intravenske primjene i flutikazonfuroat i vilanterol se opsežno raspodjeljuju, uz prosječne volumene distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od 661 l odnosno 165 l.

I flutikazonfuroat i vilanterol se u maloj mjeri vezuju za crvene krvne stanice. Stupanj vezivanja flutikazonfuroata i vilanterola za proteine u ljudskoj plazmi in vitro bio je visok, prosječno >99,6% za flutikazonfuroat odnosno 93,9% za vilanterol. Nije zabilježen smanjen opseg vezivanja za proteine u plazmi in vitro u ispitanika s oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije.

Flutikazonfuroat i vilanterol su supstrati za P-glikoprotein (P-gp). Međutim, ne smatra se vjerojatnim da bi istodobna primjena flutikazonfuroata/vilanterola s inhibitorima P-gp-a mogla izmijeniti sistemsku izloženost flutikazonfuroatu ili vilanterolu jer se obje molekule dobro apsorbiraju.

Biotransformacija

Na temelju podataka iz ispitivanja in vitro, u glavnim metaboličkim putevima flutikazonfuroata i vilanterola u ljudi posreduje prvenstveno enzim CYP3A4.

Flutikazonfuroat se prvenstveno metabolizira putem hidrolize skupine S-fluorometil karbotioata na metabolite sa značajno smanjenim kortikosteroidnim djelovanjem. Vilanterol se prvenstveno

metabolizira putem O-dealkilacije na niz metabolita sa značajno smanjenim β1 i β2-agonističkim djelovanjem.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene, flutikazonfuroat se u ljudi uglavnom eliminirao metabolizmom, a metaboliti su se izlučivali gotovo isključivo u feces, pri čemu se <1% pronađene radioaktivne doze izlučilo u mokraću.

U ispitivanju u ljudi, u kojem je peroralnim putem primijenjen radiooznačen lijek, vilanterol se nakon peroralne primjene eliminirao prvenstveno metabolizmom, a metaboliti su se izlučivali u mokraću i feces, pa je tako približno 70% radioaktivne doze pronađeno u mokraći, a 30% u fecesu. Prividni poluvijek eliminacije vilanterola u plazmi nakon jedne inhalacijske primjene flutikazonfuroata/vilanterola u prosjeku je iznosio 2,5 sata. Efektivni poluvijek akumulacije vilanterola, utvrđen na temelju inhalacijske primjene ponovljenih doza vilanterola od 25 mikrograma, iznosi 16,0 sati u ispitanika s astmom odnosno 21,3 sata u ispitanika s KOPB-om.

Pedijatrijska populacija

Nema preporuka za prilagođavanje doze u adolescenata (u dobi od 12 ili više godina).

Nije ispitivana farmakokinetika flutikazonfuroata/vilanterola u bolesnika mlađih od 12 godina. Sigurnost i djelotvornost flutikazonfuroata/vilanterola u djece mlađe od 12 godina nisu još ustanovljene.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (> 65 godina)

Učinci životne dobi na farmakokinetiku flutikazonfuroata i vilanterola utvrđeni su u ispitivanjima faze III u bolesnika s KOPB-om i astmom. Nije dokazano da životna dob (12-84) utječe na farmakokinetiku flutikazonfuroata i vilanterola u ispitanika s astmom.

Nije dokazano da životna dob utječe na farmakokinetiku flutikazonfuroata u ispitanika s KOPB-om, ali došlo je do povećanja (37%) AUC (0-24) vilanterola u promatranom dobnom rasponu od 41 do

84 godine. U starijeg ispitanika (u dobi od 84 godine) male tjelesne težine (35 kg) predviđeni AUC(0-24) vilanterola je 35% viši od procijenjene vrijednosti za populaciju (ispitanik s KOPB-om u dobi od

60 godina i tjelesnom težinom od 70 kg), dok Cmax ostaje nepromijenjen. Nije izgledno da bi te razlike mogle biti klinički značajne.

Nema preporuka za prilagođavanje doze u ispitanika s astmom niti u ispitanika s KOPB-om.

Oštećenje bubrežne funkcije

Kliničko farmakološko ispitivanje flutikazonfuroata/vilanterola pokazalo je da teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 ml/min) nije rezultiralo značajno većom izloženošću flutikazonfuroatu ili vilanterolu niti izraženijim sistemskim učincima kortikosteroida ili beta2-agonista u odnosu na zdrave ispitanike.

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije.

Učinci hemodijalize nisu ispitivani.

Oštećenje jetrene funkcije

Nakon primjene ponovljenih doza flutikazonfuroata/vilanterola tijekom 7 dana, došlo je do povećanja sistemske izloženosti flutikazonfuroatu (do tri puta prema vrijednosti AUC(0–24)) u ispitanika s oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A, B ili C) u odnosu na zdrave ispitanike. Povećanje sistemske izloženosti flutikazonfuroatu u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B; flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma) povezano je s prosječnim smanjenjem kortizola u serumu od 34% u odnosu na zdrave ispitanike. Sistemska izloženost flutikazonfuroatu uz normalizirano doziranje lijeka bila je slična u ispitanika s umjerenim i u onih s teškim oštećenje jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B ili C).

Nakon primjene ponovljenih doza flutikazonfuroata/vilanterola tijekom 7 dana, nije bilo značajnog povećanja sistemske izloženosti vilanterolu (Cmax i AUC) u ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A, B ili C).

Flutikazonfuroat/vilanterol nije klinički značajno utjecao na sistemske učinke beta-adrenergičkih lijekova (srčani ritam ili kalij u serumu) u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vilanterol, 22 mikrograma) niti u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vilanterol, 12,5 mikrograma) u odnosu na zdrave ispitanike.

Ostale posebne populacije

U ispitanika s astmom procijenjene vrijednosti AUC(0-24) flutikazonfuroata za ispitanike iz istočne Azije, Japana i jugoistočne Azije (12-13% ispitanika) bile su u prosjeku 33% do 53% više u odnosu na ostale rasne skupine. Međutim, nije bilo dokaza da je veća sistemska izloženost u ovoj populaciji povezana s većim učinkom na izlučivanje kortizola u mokraću tijekom 24 sata. U prosjeku se predviđa da je Cmax vilanterola 220 do 287% viši u ispitanika azijskog podrijetla nego u ispitanika iz ostalih

rasnih skupina, dok im je AUC(0-24) usporediv. Međutim, nema dokaza da je povećani Cmax vilanterola rezultirao klinički značajnim učincima na srčani ritam.

U ispitanika s KOPB-om procijenjene vrijednosti AUC(0-24) flutikazonfuroata za ispitanike iz istočne Azije, Japana i jugoistočne Azije (13-14% ispitanika) bile su u prosjeku 23% do 30% više u odnosu na ispitanike bijele rase. Međutim, nije bilo dokaza da je veća sistemska izloženost u ovoj populaciji povezana s većim učinkom na izlučivanje kortizola u mokraću tijekom 24 sata. Rasa ispitanika nije utjecala na procijenjene vrijednosti farmakokinetičkih parametara vilanterola u ispitanika s KOPB-om.

Spol, tjelesna težina i ITM

Na temelju farmakokinetičke analize podataka iz ispitivanja faze III, u kojima je sudjelovalo

1213 ispitanika sa astmom (712 žena) i 1225 ispitanika s KOPB-om (392 žena), nema dokaza da spol, tjelesna težina ili ITM (indeks tjelesne mase) utječu na farmakokinetiku flutikazonfuroata.

Na temelju farmakokinetičke analize podataka prikupljenih u 856 ispitanika s astmom (500 žena) i 1091 ispitanika s KOPB-om (340 žena), nema dokaza da spol, tjelesna težina ili ITM utječu na farmakokinetiku vilanterola.

Nije potrebno prilagođavati dozu na temelju spola, tjelesne težine ili indeksa tjelesne mase.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Farmakološki i toksikološki učinci zabilježeni kod primjene flutikazonfuroata ili vilanterola u nekliničkim ispitivanjima bili su oni koji se tipično povezuju s glukokortikoidima ili beta2-agonistima. Primjena flutikazonfuroata u kombinaciji s vilanterolom nije rezultirala značajnom novom toksičnošću.

Genotoksičnost i kancerogenost

Flutikazonfuroat

Flutikazonfuroat se nije pokazao genotoksičnim u standardnom skupu ispitivanja niti kancerogenim u ispitivanjima cjeloživotne inhalacije na štakorima ili miševima pri razinama izloženosti sličnima onima kod najveće preporučene doze u ljudi, utvrđene na temelju AUC-a.

Vilanteroltrifenatat

U ispitivanjima genske toksičnosti vilanterol (u obliku alfa-fenilcinamata) i trifenilacetatna kiselina nisu bili genotoksični, što ukazuje na to da vilanterol (u obliku trifenatata) ne predstavlja genotoksičan rizik za ljude.

Sukladno nalazima za druge beta2-agoniste, vilanteroltrifenatat je u ispitivanjima cjeloživotne inhalacije imao proliferativne učinke na reproduktivni sustav u ženki štakora i miša te na hipofizu u štakora. Nije primijećeno povećanje incidencije tumora u štakora odnosno miševa pri razinama izloženosti koje su bile 2 odnosno 30 puta veće od izloženosti pri najvećoj preporučenoj dozi u ljudi, utvrđene na temelju AUC-a.

Reproduktivna toksičnost

Flutikazonfuroat

Učinci zabilježeni nakon inhalacijske primjene flutikazonfuroata u kombinaciji s vilanterolom u

štakora bili su slični učincima zabilježenima kod primjene samo flutikazonfuroata. Flutikazonfuroat nije imao teratogen učinak na štakore ni kuniće, ali je usporio razvoj u štakora i izazvao abortus u kunića pri primjeni doza toksičnih za skotne ženke. Nisu primijećeni učinci na razvoj štakora pri razinama izloženosti približno 3 puta većima od izloženosti pri najvećoj preporučenoj dozi u ljudi, utvrđene na temelju AUC-a.

Vilanteroltrifenatat

Vilanteroltrifenatat nije imao teratogen učinak u štakora. U inhalacijskim ispitivanjima na kunićima vilanteroltrifenatat je izazvao učinke slične učincima zabilježenima kod ostalih beta2-agonista (rascjep nepca, otvoreni kapci, spojeni segmenti prsne kosti, fleksura/malrotacija ekstremiteta). Kod supkutane primjene nisu primijećeni učinci pri razinama izloženosti 84 puta većima od izloženosti pri najvećoj preporučenoj dozi u ljudi, utvrđene na temelju AUC-a.

Ni flutikazonfuroat ni vilanteroltrifenatat nisu imali štetne učinke na plodnost niti na prenatalni i postnatalni razvoj u štakora.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

laktoza hidrat magnezijev stearat

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

Rok valjanosti nakon otvaranja podloška: 6 tjedana.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C. Ako se inhalator čuva u hladnjaku, treba pričekati najmanje jedan sat prije primjene da se ugrije na sobnu temperaturu.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Upotrijebiti unutar 6 tjedana nakon prvog otvaranja podloška.

Napišite datum kad je inhalator potrebno baciti u predviđeno mjesto na naljepnici. Datum treba dodati

čim je inhalator izvađen iz podloška.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Inhalator se sastoji od svijetlosivog tijela, žutog poklopca nastavka za usne i brojača doza, a zapakiran je u podložak od višeslojne folije koji sadrži vrećicu sa sredstvom za sušenje. Podložak je zatvoren pokrovnom folijom koja se može odlijepiti.

Inhalator sadrži dvije trake od višeslojne aluminijske folije s 14 ili 30 doza.

Inhalator je višedijelni uređaj koji se sastoji od polipropilena, polietilena visoke gustoće, polioksimetilena, polibutilen tereftalata, akrilonitril butadien stirena, polikarbonata i nehrđajućeg čelika.

Veličine pakiranja: inhalatori sa 14 ili 30 doza. Višestruko pakiranje s 3 inhalatora x 30 doza.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Za upute za uporabu vidjeti dio 4.2.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Glaxo Group Limited

980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Ujedinjeno Kraljevstvo.

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/886/001

EU/1/13/886/002

EU/1/13/886/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 13. studenog 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Relvar Ellipta 184 mikrograma/22 mikrograma prašak inhalata, dozirani

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna pojedinačna inhalacija daje primijenjenu dozu (doza koja izlazi iz nastavka za usta) od

184 mikrograma flutikazonfuroata i 22 mikrograma vilanterola (u obliku trifenatata). To odgovara odmjerenoj dozi od 200 mikrograma flutikazonfuroata i 25 mikrograma vilanterola (u obliku trifenatata).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Jedna primijenjena doza sadrži približno 25 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak inhalata, dozirani (Prašak inhalata).

Bijeli prašak u svijetlosivom inhalatoru sa žutim poklopcem nastavka za usta i brojačem doza.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Astma

Relvar Ellipta je indiciran za redovito liječenje astme u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 i više godina kod kojih je primjerena primjena kombiniranog lijeka (dugodjelujućeg beta2-agonista i inhalacijskog kortikosteroida) :

u bolesnika u kojih astma nije dovoljno dobro kontrolirana inhalacijskim kortikosteroidima te kratkodjelujućim inhalacijskim beta2-agonistima koji se primjenjuju 'prema potrebi'.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Astma

Odrasle osobe i adolescenti u dobi od 12 i više godina

Jedna inhalacija lijeka Relvar Ellipta od 184/22 mikrograma jedanput na dan.

Bolesnici obično osjete poboljšanje plućne funkcije unutar 15 minuta nakon inhaliranja lijeka Relvar Ellipta.

Međutim, bolesniku treba napomenuti da je za održavanje simptoma astme pod kontrolom potrebno redovito uzimati lijek svakoga dana te da s primjenom treba nastaviti čak i ako nema simptoma.

Ako se simptomi pojave u razdoblju između primjene dviju doza, treba uzeti kratkodjelujući inhalacijski beta2-agonist za trenutno ublažavanje simptoma.

Početnu dozu lijeka Relvar Ellipta od 92/22 mikrograma treba razmotriti za odrasle osobe i adolescente u dobi od 12 i više godina kojima je potrebna mala do srednja doza inhalacijskog kortikosteroida u kombinaciji s dugodjelujućim beta2-agonistom. Ako bolesnici nisu dobro kontrolirani lijekom Relvar Ellipta od 92/22 mikrograma, doza se može povećati na

184/22 mikrograma, što može dodatno poboljšati kontrolu astme.

Liječnici moraju redovito kontrolirati bolesnike kako bi jačina flutikazonfuroata/vilanterola koju primaju ostala optimalna i mijenjala se isključivo na savjet liječnika. Dozu treba titrirati na najmanju dozu kojom je moguće održavati učinkovitu kontrolu simptoma.

Primjenu lijeka Relvar Ellipta od 184/22 mikrograma treba razmotriti za odrasle osobe i adolescente u dobi od 12 i više godina kojima je potrebna veća doza inhalacijskog kortikosteroida u kombinaciji s dugodjelujućim beta2-agonistom.

Najveća preporučena doza lijeka Relvar Ellipta je 184/22 mikrograma jedanput na dan.

Bolesnicima s astmom treba propisati onu jačinu lijeka Relvar Ellipta koja sadrži odgovarajuću dozu flutikazonfuroata (FF) s obzirom na težinu bolesti. Liječnici koji propisuju ovaj lijek moraju znati da je u bolesnika s astmom doza flutikazonfuroata (FF) od 100 mikrograma jedanput na dan približno ekvivalentna dozi flutikazonpropionata (FP) od 250 mikrograma dvaput na dan, dok je doza flutikazonfuroata od 200 mikrograma jedanput na dan približno ekvivalentna dozi flutikazonpropionata od 500 mikrograma dvaput na dan.

Djeca mlađa od 12 godina

Sigurnost i djelotvornost lijeka Relvar Ellipta u indikaciji astme u djece mlađe od 12 godina nisu još ustanovljene.

Nema dostupnih podataka.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (>65 godina)

Nije potrebno prilagođavati dozu u ovoj populaciji (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u ovoj populaciji (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Ispitivanja u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije ukazala su na povećanje sistemske izloženosti flutikazonfuroatu (i Cmax i AUC) (vidjeti dio 5.2).

Potreban je oprez pri doziranju u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije koji bi mogli biti izloženi povećanom riziku od sistemskih nuspojava povezanih s kortikosteroidima.

Najveća doza za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije je 92/22 mikrograma (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Relvar Ellipta namijenjen je isključivo za inhalaciju.

Treba ga uzimati svakoga dana, u isto vrijeme.

Konačnu odluku o tome hoće li se lijek uzimati uvečer ili ujutro donosi liječnik.

Ako bolesnik zaboravi uzeti dozu, sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme sljedećega dana.

Ako se inhalator čuva u hladnjaku, treba pričekati najmanje jedan sat prije primjene da se ugrije na sobnu temperaturu.

Kada se inhalator koristi prvi puta, ne treba provjeravati radi li ispravno niti ga treba posebno pripremati za uporabu. Treba se pridržavati uputa koje opisuju uporabu inhalatora korak po korak.

Ellipta inhalator zapakiran je u podložak u kojem se nalazi vrećica sa sredstvom za sušenje koje služi za smanjivanje količine vlage. Vrećicu sa sredstvom za sušenje treba baciti, ne smije se otvoriti, pojesti ili inhalirati.

Bolesnike treba savjetovati da ne otvaraju podložak sve dok ne budu spremni za inhaliranje doze lijeka.

Kada se inhalator izvadi iz podloška, nalazi se u 'zatvorenom' položaju. Datum kad je lijek potrebno baciti mora se napisati u predviđeno mjesto na naljepnici inhalatora. Datum kad je lijek potrebno baciti je 6 tjedana od datuma otvaranja podloška. Nakon tog datuma inhalator se više ne smije upotrijebiti. Podložak se može baciti nakon prvog otvaranja.

Nakon inhalacije, bolesnici trebaju isprati usta vodom, ali vodu ne smiju progutati.

Upute koje korak po korak opisuju uporabu Ellipta inhalatora s 30 doza (terapija za 30 dana), prikazane u nastavku, odnose se i na Ellipta inhalator s 14 doza (terapija za 14 dana).

Upute za uporabu

1. Prije primjene pročitajte ovaj tekst

Ako se poklopac inhalatora otvori i zatvori bez inhaliranja lijeka, doza će se izgubiti. Izgubljena doza ostat će čvrsto zatvorena u inhalatoru, ali više neće biti dostupna za inhaliranje.

Nije moguće slučajno uzeti veću količinu lijeka ili dvostruku dozu u jednoj inhalaciji.

2. Kako pripremiti dozu

Otvorite poklopac kad ste spremni uzeti dozu. Nemojte tresti inhalator.

Povlačite poklopac prema dolje dok ne čujete ''klik''.

Lijek je sada spreman za inhaliranje. Broj na brojaču doza smanjit će se za 1 u znak potvrde.

Ako se broj na brojaču doza ne smanji za 1 kada čujete ''klik'', inhalator neće isporučiti lijek. Vratite ga ljekarniku i zatražite savjet.

3. Kako inhalirati lijek

Držite inhalator dalje od usta i izdahnite koliko možete, do granice neugode.

Nemojte izdisati u inhalator.

Stavite nastavak za usta među usne i čvrsto ga obujmite usnama.

Nemojte prstima blokirati otvore za zrak.

Udahnite jednom dugo i duboko. Zadržite dah koliko god dugo možete (najmanje 3-4 sekunde),

Izvadite inhalator iz usta.

Polako i nježno izdahnite.

Možda nećete moći okusiti ni osjetiti lijek, čak ni kada inhalator koristite na pravilan način. Ako želite očistiti nastavak za usta, upotrijebite suhu maramicu prije zatvaranja poklopca.

4. Zatvorite inhalator i isperite usta

Povucite poklopac prema gore koliko ide kako biste prekrili nastavak za usta. Isperite usta vodom nakon korištenja inhalatora, nemojte je progutati.

Time ćete smanjiti vjerojatnost pojave nuspojava poput boli u ustima ili grlu.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Pogoršanje bolesti

Flutikazonfuroat/vilanterol se ne smije koristiti za liječenje akutnih simptoma astme, koje je potrebno liječiti kratkodjelujućim bronhodilatatorima. Pojačano korištenje kratkodjelujućih bronhodilatatora za

ublažavanje simptoma ukazuje na pogoršanje tj. neadekvatnu kontrolu bolesti te se preporučuje kontrola liječnika.

Bolesnici ne smiju prekidati terapiju astme flutikazonfuroatom/vilanterolom bez liječničkog nadzora jer se simptomi nakon prekida liječenja mogu vratiti.

Tijekom liječenja flutikazonfuroatom/vilanterolom može doći do nuspojava i egzacerbacija povezanih s astmom. Bolesnike treba uputiti da nastave liječenje, ali i da zatraže liječnički savjet ako se simptomi astme i dalje ne mogu kontrolirati ili se pogoršaju nakon početka terapije lijekom Relvar Ellipta.

Paradoksalni bronhospazam

Može se pojaviti paradoksalni bronhospazam uz pojačano piskanje pri disanju neposredno nakon primjene lijeka. Stanje treba odmah liječiti kratkodjelujućim inhalacijskim bronhodilatatorom. Treba odmah prekinuti terapiju lijekom Relvar Ellipta, pregledati bolesnika te po potrebi uvesti drugu terapiju.

Kardiovaskularni učinci

Simpatomimetici, uključujući Relvar Ellipta, mogu izazvati kardiovaskularne učinke kao što su srčane aritmije, npr. supraventrikularna tahikardija i ekstrasistole. U placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s umjerenim KOPB-om i kardiovaskularnom bolešću u anamnezi ili povećanim rizikom od kardiovaskularne bolesti, nije zabilježeno povećanje rizika od kardiovaskularnih događaja u bolesnika koji su uzimali flutikazonfuroat/vilanterol u usporedbi s onima koji su primali placebo (vidjeti

dio 5.1). Međutim, flutikazonfuroat/vilanterol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškom kardiovaskularnom bolešću ili poremećajima srčanog ritma, tireotoksikozom, nekorigiranom hipokalemijom ili u bolesnika s predispozicijom za niske razine kalija u serumu.

Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije

Bolesnicima s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije treba propisati dozu od

92/22 mikrograma te ih nadzirati zbog mogućih sistemskih nuspojava kortikosteroida (vidjeti dio 5.2).

Sistemski učinci kortikosteroida

Svi inhalacijski kortikosteroidi mogu imati sistemske učinke, osobito ako se dugotrajno primjenjuju u velikim dozama. Vjerojatnost pojave tih učinaka puno je manja nego kod primjene peroralnih kortikosteroida. Mogući sistemski učinci uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidni izgled, supresiju nadbubrežne žlijezde, smanjenje mineralne gustoće kostiju, usporen rast u djece i adolescenata, kataraktu i glaukom te rjeđe niz psiholoških pojava ili promjena u ponašanju, uključujući psihomotoričku hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju ili agresivnost (osobito u djece).

Flutikazonfuroat/vilanterol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s tuberkulozom pluća ili u bolesnika s kroničnim ili neliječenim infekcijama.

Hiperglikemija

U bolesnika sa šećernom bolešću prijavljene su povećane razine glukoze u krvi pa to treba uzeti u obzir prilikom propisivanja lijeka bolesnicima sa šećernom bolešću u anamnezi.

Pneumonija u bolesnika s KOPB-om

U bolesnika s KOPB-om koji su primali inhalacijske kortikosteroide zabilježeno je povećanje incidencije pneumonije, uključujući pneumoniju koja je zahtijevala bolničko liječenje. Postoje neki

pokazatelji povećanog rizika od pneumonije s povećanjem doze steroida, ali to se nije uvjerljivo dokazalo u svim ispitivanjima.

Ne postoje uvjerljivi klinički dokazi o razlikama u veličini rizika za pneumoniju između pojedinih inhalacijskih kortikosteroida unutar te skupine.

Liječnici moraju pozorno pratiti mogući razvoj pneumonije u bolesnika s KOPB-om s obzirom da se kliničke manifestacije tih infekcija podudaraju sa simptomima egzacerbacije KOPB-a.

Čimbenici rizika za pneumoniju u bolesnika s KOPB-om uključuju aktivne pušače, stariju dob, niski indeks tjelesne mase (BMI) i teški oblik KOPB-a.

Relvar Ellipta 184/22 mikrograma nije indiciran za liječenje bolesnika s KOPB-om. Nema dodatnih korisnih učinaka kod primjene doze od 184/22 mikrograma u odnosu na dozu od 92/22 mikrograma, a postoji mogućnost povećanog rizika od nuspojava povezanih sa sistemskim kortikosteroidima (vidjeti dio 4.8).

Pneumonija u bolesnika s astmom

Incidencija pneumonije u bolesnika s astmom bila je česta pri primjeni veće doze. Incidencija pneumonije u bolesnika s astmom koji su uzimali flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma bila je brojčano veća u odnosu na bolesnike koji su uzimali flutikazonfuroat/vilanterol od

92/22 mikrograma ili placebo (vidjeti dio 4.8). Nisu otkriveni čimbenici rizika.

Pomoćne tvari

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Klinički značajne interakcije posredovane flutikazonfuroatom/vilanterolom u kliničkim dozama ne smatraju se vjerojatnima zbog malih koncentracija lijeka u plazmi nakon inhaliranja doze.

Interakcija s beta-blokatorima

Blokatori beta2-adrenergičkih receptora mogu oslabiti ili antagonizirati učinak beta2-adrenergičkih agonista. Istodobnu primjenu neselektivnih i selektivnih blokatora beta2-adrenergičkih receptora treba izbjegavati, osim ako ne postoje opravdani razlozi za njihovu primjenu.

Interakcija s inhibitorima CYP3A4

I flutikazonfuroat i vilanterol brzo se uklanjaju ekstenzivnim metabolizmom prvog prolaska u kojem posreduje jetreni enzim CYP3A4.

Preporučuje se oprez pri istodobnoj primjeni sa snažnim inhibitorima CYP 3A4 (npr. ketokonazolom, ritonavirom, lijekovima koji sadrže kobicistat) jer postoji mogućnost povećane sistemske izloženosti i flutikazonfuroatu i vilanterolu. Istodobnu primjenu treba izbjegavati, osim kada korist nadmašuje povećani rizik od sistemskih nuspojava kortikosteroida, a u tom slučaju je bolesnike potrebno pratiti radi otkrivanja sistemskih nuspojavakortikosteroida. U zdravih je ispitanika provedeno ispitivanje interakcije s inhibitorom CYP3A4 uz primjenu ponovljenih doza, u kojem je kombinacija flutikazonfuroat/vilanterol (184/22 mikrograma) primijenjena sa snažnim inhibitorom CYP3A4 ketokonazolom (400 mg). Istodobna primjena povećala je srednju vrijednost AUC(0-24) i Cmax flutikazonfuroata/vilanterola za 36% odnosno 33%. Povećanje izloženosti flutikazonfuroatu povezano je sa smanjenjem ponderirane srednje vrijednosti 24-satnog kortizola u serumu od 27%. Istodobna primjena povećala je srednju vrijednost AUC(0-t) i Cmax vilanterola za 65% odnosno 22%. Povećanje

izloženosti vilanterolu nije bilo povezano s povećanjem sistemskih učinaka beta2-agonista na srčani ritam, razinu kalija u krvi niti QTcF interval.

Interakcija s inhibitorima P-glikoproteina

Flutikazonfuroat i vilanterol su oboje supstrati za P-glikoprotein (P-gp). Kliničko farmakološko ispitivanje istodobne primjene vilanterola i snažnog inhibitora P-glikoproteina te umjerenog inhibitora

CYP3A4 verapamila, provedeno u zdravih ispitanika, nije pokazalo značajan učinak na farmakokinetiku vilanterola. Nisu provedena klinička farmakološka ispitivanja sa specifičnim inhibitorom P-gp-a i flutikazonfuroatom.

Simpatomimetički lijekovi

Istodobna primjena drugih simpatomimetičkih lijekova (samostalno ili u sklopu kombinirane terapije) može potencirati nuspojave flutikazonfuroata/vilanterola. Relvar Ellipta se ne smije koristiti u kombinaciji s drugim dugodjelujućim agonistima beta2-adrenergičkih receptora niti lijekovima koji sadrže dugodjelujuće beta2-adrenergičke agoniste.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost kod razina izloženosti koje nisu klinički značajne (vidjeti dio 5.3). Nema podataka ili postoje samo ograničeni podaci o primjeni flutikazonfuroata i vilanteroltrifenatata u trudnica.

Primjenu flutikazonfuroata/vilanterola u trudnica treba razmotriti samo ako je očekivana korist za majku veća od svih mogućih rizika za plod.

Dojenje

Nema dovoljno podataka o izlučivanju flutikazonfuroata ili vilanteroltrifenatata i/ili njihovih metabolita u majčino mlijeko. Međutim, u majčinu su mlijeku otkriveni drugi kortikosteroidi i beta2-agonisti (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.

Mora se donijeti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili liječenje flutikazonfuroatom/vilanterolom, uzimajući pritom u obzir korist dojenja za dijete te korist liječenja za majku.

Plodnost

Nema podataka o učinku na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na utjecaj flutikazonfuroata/vilanteroltrifenatata na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Flutikazonfuroat ili vilanterol ne utječu ili zanemarivo utječu na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Za utvrđivanje učestalosti nuspojava povezanih s flutikazonfuroatom/vilanterolom upotrijebljeni su podaci iz velikih kliničkih ispitivanja u bolesnika s astmom i KOPB-om. U kliničkom razvojnom programu obuhvaćeno je ukupno 7034 bolesnika s astmom radi objedinjene procjene nuspojava. U kliničkom razvojnom programu za objedinjenu procjenu nuspojava kod KOPB-a uključeno je ukupno

6237 bolesnika.

Najčešće prijavljivane nuspojave kod primjene flutikazonfuroata i vilanterola bile su glavobolja i nazofaringitis. Uz iznimku pneumonije i fraktura, sigurnosni profil bio je sličan u bolesnika s astmom i u onih s KOPB-om. Pneumonija i frakture su tijekom kliničkih ispitivanja češće zabilježene u bolesnika s KOPB-om.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su prikazane prema organskom sustavu i učestalosti. Za određivanje učestalosti korištene su sljedeće kategorije: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojava(e)

Učestalost

Infekcije i infestacije

pneumonija*

često

 

infekcija gornjih dišnih puteva

 

 

bronhitis

 

 

gripa

 

 

kandidijaza usne šupljine i grla

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

reakcije preosjetljivosti

rijetko

 

uključujući anafilaksiju,

 

 

angioedem, osip i urtikariju

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

vrlo često

 

tremor

rijetko

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

anksioznost

rijetko

 

 

 

Srčani poremećaji

ekstrasistole

manje često

 

palpitacije

rijetko

 

tahikardija

rijetko

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

nazofaringitis

vrlo često

prsišta i sredoprsja

paradoksalni bronhospazam

rijetko

 

 

bol u usnoj šupljini i ždrijelu

često

 

sinusitis

 

 

faringitis

 

 

rinitis

 

 

kašalj

 

 

disfonija

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

bol u abdomenu

često

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

artralgija

često

sustava i vezivnog tkiva

bol u leđima

 

 

 

 

frakture**

 

 

mišićni spazmi

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

pireksija

često

mjestu primjene

 

 

 

 

 

*, ** Vidjeti u nastavku ''Opis odabranih nuspojava''

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

*Pneumonija (vidjeti dio 4.4)

 

 

U objedinjenoj analizi dvaju replikacijskih jednogodišnjih ispitivanja u bolesnika s umjerenim do teškim KOPB-om (srednja vrijednost FEV1 nakon primjene bronhodilatatora pri probiru bila je 45% predviđene vrijednosti, uz standardnu devijaciju (SD) od 13%) koji su u prethodnoj godini doživjeli egzacerbaciju bolesti (n = 3255), broj događaja pneumonije na 1000 bolesnik-godina iznosio je 97,9 u skupini koja je primala flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma, 85,7 u skupini koja je primala flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma i 42,3 u skupini koja je primala vilanterol od 22 mikrograma. Broj događaja teške pneumonije na 1000 bolesnik-godina iznosio je 33,6 za flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma, 35,5 za flutikazonfuroat/vilanterol od

92/22 mikrograma i 7,6 za vilanterol od 22 mikrograma, dok je broj događaja ozbiljne pneumonije iznosio 35,1 za flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma, 42,9 za flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma te 12,1 za vilanterol od 22 mikrograma. Naposljetku, incidencija pneumonije sa smrtnim ishodom prilagođena s obzirom na izloženost iznosila je 8,8 za flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma u usporedbi s 1,5 za flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma te 0 za vilanterol od 22 mikrograma.

U placebom kontroliranom ispitivanju (SUMMIT) u ispitanika s umjerenim KOPB-om (srednji postotak FEV1 nakon primjene bronhodilatatora pri probiru iznosio je 60%, SD = 6%) i kardiovaskularnom bolešću u anamnezi ili povećanim rizikom od kardiovaskularne bolesti, incidencija pneumonije uz flutikazonfuroat/vilanterol, flutikazonfuroat, vilanterol odnosno placebo bila je sljedeća: nuspojave (6%, 5%, 4%, 5%); ozbiljne nuspojave (3%, 4%, 3%, 3%), smrtni slučajevi tijekom liječenja za koje je utvrđeno da su uzrokovani pneumonijom (0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,2%). Stope događaja prilagođene za izloženost (na 1000 godina liječenja) iznosile su: nuspojave (39,5; 42,4; 27,7; 38,4), ozbiljne nuspojave (22,4; 25,1; 16,4; 22,2), smrtni slučajevi tijekom liječenja za koje je utvrđeno da su uzrokovani pneumonijom (1,8; 1,5; 0,9; 1,4).

U objedinjenoj analizi 11 ispitivanja u bolesnika s astmom (7034 bolesnika), incidencija pneumonije na 1000 bolesnik-godina iznosila je 18,4 za flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma u usporedbi s 9,6 za flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma te 8,0 u placebo skupini.

**Frakture

U dva 12-mjesečna replikacijska ispitivanja u kojima je sudjelovalo ukupno 3255 bolesnika s KOPB-om, ukupna incidencija fraktura kostiju bila je niska u svim liječenim skupinama, s time da je incidencija bila viša u svim skupinama u kojima su bolesnici primali Relvar Ellipta (2%) nego u skupinama koje su primale vilanterol od 22 mikrograma (<1%). Premda je u skupinama koje su primale Relvar Ellipta fraktura bilo više nego u skupinama koje su primale vilanterol od

22 mikrograma, frakture koje se u pravilu povezuju s primjenom kortikosteroida (npr. kompresivni prijelomi torako-lumbalnih kralježaka, frakture kuka i zglobne čašice) zabilježene su u <1% ispitanika i u skupinama koje su primale Relvar Ellipta i u onima koje su primale vilanterol.

U ispitivanju SUMMIT incidencija svih događaja fraktura uz flutikazonfuroat/vilanterol, flutikazonfuroat, vilanterol odnosno placebo iznosila je 2% u svakoj skupini, dok je za frakture koje se obično povezuju s inhalacijskim kortikosteroidima iznosila manje od 1% u svakoj skupini. Stope prilagođene za izloženost (na 1000 godina liječenja) za sve događaje fraktura iznosile su 13,6; 12,8; 13,2 odnosno 11,5, dok su za frakture koje se obično povezuju s inhalacijskim kortikosteroidima iznosile 3,4; 3,9; 2,4 odnosno 2,1.

U objedinjenoj analizi 11 ispitivanja u bolesnika s astmom (7034 bolesnika) incidencija fraktura bila je <1%, a u pravilu su bile povezane s traumom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi i znakovi

Predoziranje flutikazonfuroatom/vilanterolom može izazvati znakove i simptome uslijed djelovanja pojedinih sastojaka lijeka, uključujući znakove i simptome zabilježene kod predoziranja drugim beta2-agonistima i sukladne poznatim učincima razreda inhalacijskih kortikosteroida (vidjeti dio 4.4).

Liječenje

Nema posebne terapije za predoziranje flutikazonfuroatom/vilanterolom. Ako dođe do predoziranja, treba pratiti bolesnika i primijeniti odgovarajuće potporne mjere liječenja.

Primjenu kardioselektivnih beta-blokatora treba razmotriti samo kod teških klinički manifestinih predoziranja vilanterolom koji ne reagiraju na potporne mjere liječenja. Kardioselektivni beta-blokatori moraju se primjenjivati uz oprez u bolesnika s bronhospazmom u anamnezi.

Daljnje zbrinjavanje mora biti u skladu s kliničkim indikacijama ili preporukama referentnog centra za trovanja, ako on postoji.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih puteva, Adrenergici i ostali lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih puteva, ATK oznaka: R03AK10.

Mehanizam djelovanja

Flutikazonfuroat i vilanterol predstavljaju dvije skupine lijekova (sintetički kortikosteroid i dugodjelujući selektivni agonist beta2-receptora).

Farmakodinamički učinci

Flutikazonfuroat

Flutikazonfuroat je sintetički trifluorirani kortikosteroid s jakim protuupalnim djelovanjem. Točan mehanizam djelovanja putem kojega flutikazonfuroat utječe na simptome astme i KOPB-a nije poznat. Pokazalo se da kortikosteroidi imaju širok spektar djelovanja na više tipovastanica (npr. na eozinofile, makrofage, limfocite) i posrednika (npr. na citokine i kemokine koji sudjeluju u upali).

Vilanteroltrifenatat

Vilanteroltrifenatat je dugodjelujući selektivni agonist beta2-adrenergičkih receptora. Farmakološki učinci agonista beta2-adrenoreceptora, uključujući vilanteroltrifenatat, barem se

djelomično mogu pripisati stimulaciji unutarstanične adenilat ciklaze, enzima koji katalizira pretvorbu adenozin trifosfata (ATP) u 3',5'-ciklički adenozin monofosfat (ciklički AMP). Povećane razine cikličkog AMP-a uzrokuju opuštanje glatkih mišića bronha te inhibiraju otpuštanje medijatora iz stanica, osobito iz mastocita, a koji sudjeluju u reakcijama neposredne preosjetljivosti.

Između kortikosteroida i dugodjelujućih beta2-agonista dolazi i do molekularnih interakcija, pri čemu steroidi aktiviraju gene za ekspresiju beta2-receptora te tako povećavaju broj i osjetljivost tih receptora, dok dugodjelujući beta2-agonisti pripremaju glukokortikoidni receptor za aktivaciju ovisnu o steroidima te pospješuju ulaz kompleksa glukokortikoida i glukokortikoidnog receptora u staničnu jezgru. Sinergijski učinak ovih lijekova dovodi do pojačanog protuupalnog djelovanju, što je dokazano in vitro i in vivo na nizu upalnih stanica bitnih za patofiziologiju i astme i KOPB-a. U mononuklearnim stanicama periferne krvi ispitanika s KOPB-om primijećen je jači protuupalni učinak u prisutnosti kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol u usporedbi s prisutnošću samo flutikazonfuroata pri koncentracijama koje se postižu primjenom kliničkh doza. Pojačan protuupalni učinak dugodjelujućeg beta2-agonista bio je sličan učinku postignutom primjenom drugih kombinacija inhalacijskog kortikosteroida/dugodjelujućeg beta2-agonista.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Astma

U tri randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja faze III (HZA106827, HZA106829 i HZA106837) različitih trajanja ocjenjivala se sigurnost i djelotvornost flutikazonfuroata/vilanterola u odraslih osoba i adolescenata s trajnom astmom. Svi su ispitanici primjenjivali inhalacijski kortikosteroid s ili bez dugodjelujućeg beta2-agonista tijekom najmanje 12 tjedana prije 1. posjete. U ispitivanju HZA106837 svi su ispitanici imali barem jednu egzacerbaciju koja je zahtijevala liječenje peroralnim kortikosteroidima unutar godine dana prije 1. posjeta. Ispitivanje HZA106827 trajalo je 12 tjedana, a njime se ocjenjivala djelotvornost flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma [n=201] i flutikazonfuroata od 92 mikrograma [n=205] u usporedbi s placebom [n=203] (svi su se primjenjivali jedanput na dan). Ispitivanje HZA106829 trajalo je 24 tjedna, a njime se ocjenjivala djelotvornost flutikazonfuroata/vilanterola od 184/22 mikrograma [n=197] i flutikazonfuroata od 184 mikrograma [n=194], oba jedanput na dan, u usporedbi s flutikazonpropionatom od 500 mikrograma dvaput na dan [n=195].

U ispitivanjima HZA106827/HZA106829 dvije primarne mjere ishoda djelotvornosti bile su promjena od početne najniže vrijednosti (prije primjene brohnodilatatora i prije uzimanja lijeka) FEV1 pri kliničkom posjetu na kraju terapijskog razdoblja u svih ispitanika te ponderirana srednja vrijednost FEV1 mjerenog serijski u razdoblju od 0-24 sata nakon uzimanja lijeka, izračunata u podskupini ispitanika na kraju terapijskog razdoblja. Promjena od početnog postotka 24-satnih razdoblja bez primjene terapije za olakšanje simptoma tijekom liječenja bila je sekundarna mjera ishoda sa statističkom snagom. Rezultati za primarne i ključne sekundarne mjere ishoda u tim ispitivanjima opisani su u Tablici 1.

Tablica 1 – Rezultati primarnih i ključnih sekundarnih mjera ishoda u ispitivanjima

HZA106827 i HZA106829

Br. ispitivanja

HZA106829

HZA106827

Terapijska doza FF/VI*

FF/VI 184/22

FF/VI 184/22

FF/VI 92/22

FF/VI 92/22

(u mikrogramima)

jedanput na

jedanput na

jedanput na

jedanput na

 

dan naspram

dan naspram

dan naspram

dan naspram

 

FF 184

FP 500 dvaput

FF 92

placebo

 

jedanput na

na dan

jedanput na

jedanput na

 

dan

 

dan

dan

Promjena početne najniže vrijednosti FEV1 u odnosu na zadnje opažanje preneseno nadalje (LOCF)

Terapijska razlika

193 ml

210 ml

36 ml

172 ml

P vrijednost

p<0,001

p<0,001

p=0,405

p<0,001

(95% CI)

(108, 277)

(127, 294)

(-48, 120)

(87, 258)

Ponderirane srednje vrijednosti FEV1 mjerene serijski u razdoblju od 0-24 sata nakon uzimanja lijeka

Terapijska razlika

136 ml

206 ml

116 ml

302 ml

P vrijednost

p=0,048

p=0,003

p=0,06

p<0,001

(95% CI)

(1, 270)

(73, 339)

(-5, 236)

(178, 426)

Promjena u postotku 24-satnih razdoblja bez terapije za olakšanje simptoma od početne

vrijednosti

 

 

 

 

Terapijska razlika

11,7%

6,3%

10,6%

19,3%

P vrijednost

p<0,001

p=0,067

p<0,001

p<0,001

(95% CI)

(4,9; 18,4)

(-0,4; 13,1)

(4,3; 16,8)

(13,0; 25,6)

Promjena u postotku 24-satnih razdoblja bez simptoma od početne vrijednosti

Terapijska razlika

8,4%

4,9%

12,1%

18,0%

P vrijednost

p=0,010

p=0,137

p<0,001

p<0,001

(95% CI)

(2,0; 14,8)

(-1,6; 11,3)

(6,2; 18,1)

(12,0; 23,9)

Promjena u jutarnjem vršnom protoku zraka u ekspiriju prijepodne od početne vrijednosti

Br. ispitivanja

HZA106829

HZA106827

Terapijska razlika

33,5 l/min

32,9 l/min

14,6 l/min

33,3 l/min

P vrijednost

p<0,001

p<0,001

p<0,001

p<0,001

(95% CI)

(22,3; 41,7)

(24,8; 41,1)

(7,9; 21,3)

(26,5; 40,0)

Promjena u poslijepodnevnom vršnom protoku zraka u ekspiriju poslijepodne od

početne vrijednosti

 

 

 

 

Terapijska razlika

30,7 l/min

26,2 l/min

12,3 l/min

28,2 l/min

P vrijednost

p<0,001

p<0,001

p<0,001

p<0,001

(95% CI)

(22,5; 38,9)

(18,0; 34,3)

(5,8; 18,8)

(21,7; 34,8)

*FF/VI = flutikazonfuroat/vilanterol

U ispitivanju HZA106837 trajanje liječenja je variralo (od najmanje 24 tjedna do najviše 76 tjedana, s time da je većina ispitanika liječena najmanje 52 tjedna). U ispitivanju HZA106837 ispitanici su randomizirani da primaju flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma [n=1009] ili flutikazonfuroat od 92 mikrograma [n=1010], oba jedanput na dan. U ispitivanju HZA106837 primarna mjera ishoda bilo je vrijeme do prve teške egzacerbacije astme. Teška egazcerbacija astme definirana je kao pogoršanje astme koje zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida tijekom najmanje 3 dana ili hospitalizaciju ili posjet hitnoj službi zbog astme koja je zahtijevao primjenu sistemskih kortikosteroida. Prilagođena srednja vrijednost promjene najniže vrijednosti FEV1 od početne također je ocijenjena kao sekundarna mjera ishoda.

U ispitivanju HZA106837 rizik od teške egzacerbacije astme u bolesnika koji primaju flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma smanjen je za 20% u usporedbi s primjenom samo flutikazonfuroata od 92 mikrograma (omjer hazarda 0,795, p=0,036 95% CI 0,642; 0,985). Stopa teških egzacerbacija astme po bolesniku po godini iznosila je 0,19 u skupini koja je primala flutikazonfuroat od 92 mikrograma (približno 1 svakih 5 godina) i 0,14 u skupini koja je primala flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma (približno 1 svakih 7 godina). Omjer stope egzacerbacije za flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma u odnosu na flutikazonfuroat od 92 mikrograma iznosio je 0,755 (95% CI 0,603; 0,945). To predstavlja 25-postotno smanjenje stope teških egzacerbacija astme u ispitanika liječenih flutikazonfuroatom/vilanterolom od

92/22 mikrograma u odnosu na flutikazonfuroat od 92 mikrograma (p=0,014). 24-satni bronhodilatacijski učinak flutikazonfuroata/vilanterola održan je tijekom jednogodišnjeg razdoblja liječenja bez znakova smanjene djelotvornosti (bez tahifilaksije). Flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma dosljedno je pokazivao poboljšanje od 8 ml do 95 ml u najnižoj vrijednosti FEV1 u 12., 36. i 52. tjednu te u trenutku postizanja mjere ishoda, u odnosu na flutikazonfuroat od

92 mikrograma (p<0,001 95% CI 52, 126 ml u trenutku postizanja mjere ishoda). U 44% bolesnika u skupini koja je primala flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma bolest je na kraju liječenja bila dobro kontrolirana (ACQ7 ≤0,75), a isto je zabilježeno u 36% ispitanika u skupini koja je primala flutikazonfuroat od 92 mikrograma (p<0,001 95% CI 1,23; 1,82).

Ispitivanja u odnosu na kombinacije salmeterola/flutikazonpropionata

U 24-tjednom ispitivanju (HZA113091) s odraslim osobama i adolescentima s trajnom astmom, i flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma jedanput na dan uvečer i salmeterol/ flutikazonpropionat od 50/250 mikrograma dvaput na dan doveli su do poboljšanja plućne funkcije u odnosu na početnu vrijednost. Prilagođena srednja terapijska povećanja ponderirane srednje vrijednosti 24-satnog FEV1 od 341 ml (flutikazonfuroat/vilanterol) i 377 ml (salmeterol/ flutikazonpropionat) u odnosu na početnu vrijednost pokazala su ukupno poboljšanje plućne funkcije tijekom 24 sata kod obje terapije. Prilagođena srednja vrijednost terapijskih razlika od 37 ml između skupina nije bila statistički značajna (p=0,162). Što se tiče najniže srednje vrijednosti FEV1, ispitanici u skupini koja je primala flutikazonfuroat/vilanterol ostvarili su promjenu od 281 ml (srednja vrijednost procijenjena metodom najmanjih kvadrata) od početne vrijednosti, a ispitanici u skupini koja je primala salmeterol/flutikazonpropionat ostvarili su promjenu od 300 ml; (razlika u prilagođenoj srednjoj vrijednosti od 19 ml (95% CI: -0,073; 0,034) nije bila statistički značajna (p=0,485)).

Nisu provedena usporedna ispitivanja sa salmeterolom/flutikazonpropionatom niti drugim kombinacijama inhalacijskog kortikosteroida/dugodjelujućeg beta2-agonista kojima bi se primjereno usporedili učinci na egzacerbacije astme.

Monoterapija flutikazonfuroatom

U 24-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (FFA112059) ocjenjivale su se sigurnost i djelotvornost flutikazonfuroata od 92 mikrograma jedanput na dan [n=114] i flutikazonpropionata od 250 mikrograma dvaput na dan [n=114] u odnosu na placebo [n=115] u odraslih osoba i adolescenata s trajnom astmom. Svi su ispitanici prethodno morali primati stabilnu dozu inhalacijskog kortikosteroida najmanje 4 tjedna prije 1. posjeta (posjeta probira), a primjena dugodjelujućih beta2-agonista nije bila dopuštena unutar 4 tjedna od 1. posjeta. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je promjena od početne najniže vrijednosti (prije primjene bronhodilatatora i prije uzimanja lijeka) FEV1 pri kliničkom posjetu na kraju terapijskog razdoblja.

Promjena u postotku 24-satnih razdoblja bez terapije za olakšanje simptoma tijekom 24-tjednog terapijskog razdoblja bila je sekundarna mjera ishoda sa statističkom snagom. Nakon 24 tjedna, primjena flutikazonfuroata povećala je najnižu vrijednost FEV1 za 146 ml (95% CI 36, 257 ml, p=0,009), a primjena flutikazonpropionata za 145 ml (95% CI 33, 257 ml, p=0,011) u odnosu na placebo. Primjena flutikazonfuroata povećala je postotak 24-satnih razdoblja bez terapije za 14,8% (95% CI 6,9; 22,7, p<0,001), a primjena flutikazonpropionata za 17,9% (95% CI 10,0; 25,7, p<0,001) u odnosu na placebo.

Provokacijsko ispitivanje s alergenima

Bronhoprotektivni učinak flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma na rani i kasni astmatički odgovor na inhalirani alergen ocijenjen je u placebom kontroliranom, četverosmjernom križnom ispitivanju ponovljenih doza (HZA113126) u bolesnika s blagom astmom. Bolesnici su randomizirani da primaju flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma, flutikazonfuroat od 92 mikrograma, vilanterol od 22 mikrograma ili placebo jedanput na dan tijekom 21 dana, nakon čega je uslijedila provokacija alergenom sat vremena nakon uzimanja posljednje doze lijeka. Alergeni su bili kućne grinje, ljuskice mačje kože ili pelud breze, a odabir se temeljio na individualnim rezultatima testova probira. Serijska mjerenja vrijednosti FEV1 uspoređena su s vrijednostima prije provokacije alergenom izmjerenima nakon inhalacije fiziološke otopine (početna vrijednost). Ukupno je najbolji učinak na rani astmatički odgovor zabilježen kod primjene flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma u usporedbi s flutikazonfuroatom od 92 mikrograma ili vilanterolom od 22 mikrograma primijenjene samostalno. I flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma i flutikazonfuroat od 92 mikrograma praktički su iskorijenili kasni astmatički odgovor u odnosu na vilanterol primijenjen samostalno. Flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma pružio je značajno veću zaštitu od bronhalne hiperreaktivnosti izazvane alergenom u usporedbi s monoterapijom flutikazonfuroatom odnosno vilanterolom, kako je ocijenjeno 22. dana provocirajućim metakolinskim testom.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Relvar Ellipta u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u astmi (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost flutikazonfuroata i vilanterola primijenjenih inhalacijom u obliku flutikazonfuroata/vilanterola u prosjeku je iznosila 15,2% odnosno 27,3%. Oralna bioraspoloživost flutikazonfuroata i vilanterola bila je niska, u prosjeku 1,26% odnosno <2%. S obzirom na tu nisku bioraspoloživost, sistemska izloženost flutikazonfuroatu i vilanterolu nakon inhalacijske primjene prvenstveno je posljedica apsorpcije inhaliranog dijela doze lijeka koji se isporučuje u pluća.

Distribucija

Nakon intravenske primjene i flutikazonfuroat i vilanterol se opsežno raspodjeljuju, uz prosječne volumene distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od 661 l odnosno 165 l.

I flutikazonfuroat i vilanterol se u maloj mjeri vezuju za crvene krvne stanice. Stupanj vezivanja flutikazonfuroata i vilanterola za proteine u ljudskoj plazmi in vitro bio je visok, prosječno >99,6% za flutikazonfuroat odnosno 93,9% za vilanterol. Nije zabilježen smanjen opseg vezivanja za proteine u plazmi in vitro u ispitanika s oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije.

Flutikazonfuroat i vilanterol su supstrati za P-glikoprotein (P-gp). Međutim, ne smatra se vjerojatnim da bi istodobna primjena flutikazonfuroata/vilanterola s inhibitorima P-gp-a mogla izmijeniti sistemsku izloženost flutikazonfuroatu ili vilanterolu jer se obje molekule dobro apsorbiraju.

Biotransformacija

Na temelju podataka iz ispitivanja in vitro, u glavnim metaboličkim putevima flutikazonfuroata i vilanterola u ljudi posreduje prvenstveno enzim CYP3A4.

Flutikazonfuroat se prvenstveno metabolizira putem hidrolize skupine S-fluorometil karbotioata na metabolite sa značajno smanjenim kortikosteroidnim djelovanjem. Vilanterol se prvenstveno

metabolizira putem O-dealkilacije na niz metabolita sa značajno smanjenim β1 i β2-agonističkim djelovanjem.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene, flutikazonfuroat se u ljudi uglavnom eliminirao metabolizmom, a metaboliti su se izlučivali gotovo isključivo u feces, pri čemu se <1% pronađene radioaktivne doze izlučilo u mokraću.

U ispitivanju u ljudi, u kojem je peroralnim putem primijenjen radiooznačen lijek, vilanterol se nakon peroralne primjene eliminirao prvenstveno metabolizmom, a metaboliti su se izlučivali u mokraću i feces, pa je tako približno 70% radioaktivne doze pronađeno u mokraći, a 30% u fecesu. Prividni poluvijek eliminacije vilanterola u plazmi nakon jedne inhalacijske primjene flutikazonfuroata/vilanterola u prosjeku je iznosio 2,5 sata. Efektivni poluvijek akumulacije vilanterola, utvrđen na temelju inhalacijske primjene ponovljenih doza vilanterola od 25 mikrograma, iznosi 16,0 sati u ispitanika s astmom odnosno 21,3 sata u ispitanika s KOPB-om.

Pedijatrijska populacija

Nema preporuka za prilagođavanje doze u adolescenata (u dobi od 12 ili više godina).

Nije ispitivana farmakokinetika flutikazonfuroata/vilanterola u bolesnika mlađih od 12 godina. Sigurnost i djelotvornost flutikazonfuroata/vilanterola u djece mlađe od 12 godina nisu još ustanovljene.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (> 65 godina)

Učinci životne dobi na farmakokinetiku flutikazonfuroata i vilanterola utvrđeni su u ispitivanjima faze

III u bolesnika s KOPB-om i astmom. Nije dokazano da životna dob (12-84) utječe na farmakokinetiku flutikazonfuroata i vilanterola u ispitanika s astmom.

Nema preporuka za prilagođavanje doze u ispitanika s astmom niti u ispitanika s KOPB-om.

Oštećenje bubrežne funkcije

Kliničko farmakološko ispitivanje flutikazonfuroata/vilanterola pokazalo je da teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 ml/min) nije rezultiralo značajno većom izloženošću

flutikazonfuroatu ili vilanterolu niti izraženijim sistemskim učincima kortikosteroida ili beta2-agonista u odnosu na zdrave ispitanike.

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije.

Učinci hemodijalize nisu ispitivani.

Oštećenje jetrene funkcije

Nakon primjene ponovljenih doza flutikazonfuroata/vilanterola tijekom 7 dana, došlo je do povećanja sistemske izloženosti flutikazonfuroatu (do tri puta prema vrijednosti AUC(0–24)) u ispitanika s oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A, B ili C) u odnosu na zdrave ispitanike. Povećanje sistemske izloženosti flutikazonfuroatu u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B; flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma) povezano je s prosječnim smanjenjem kortizola u serumu od 34% u odnosu na zdrave ispitanike. Sistemska izloženost flutikazonfuroatu uz normalizirano doziranje lijeka bila je slična u ispitanika s umjerenim i u onih s teškim oštećenje jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B ili C).

Nakon primjene ponovljenih doza flutikazonfuroata/vilanterola tijekom 7 dana, nije bilo značajnog povećanja sistemske izloženosti vilanterolu (Cmax i AUC) u ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A, B ili C).

Flutikazonfuroat/vilanterol nije klinički značajno utjecao na sistemske učinke beta-adrenergičkih lijekova (srčani ritam ili kalij u serumu) u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vilanterol, 22 mikrograma) niti u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vilanterol,

12,5 mikrograma) u odnosu na zdrave ispitanike.

Ostale posebne populacije

U ispitanika s astmom procijenjene vrijednosti AUC(0-24) flutikazonfuroata za ispitanike iz istočne Azije, Japana i jugoistočne Azije (12-13% ispitanika) bile su u prosjeku 33% do 53% više u odnosu na ostale rasne skupine. Međutim, nije bilo dokaza da je veća sistemska izloženost u ovoj populaciji povezana s većim učinkom na izlučivanje kortizola u mokraću tijekom 24 sata. U prosjeku se predviđa da je Cmax vilanterola 220 do 287% viši u ispitanika azijskog podrijetla nego u ispitanika iz ostalih rasnih skupina, dok im je AUC(0-24) usporediv. Međutim, nema dokaza da je povećani Cmax vilanterola rezultirao klinički značajnim učincima na srčani ritam.

Spol, tjelesna težina i ITM

Na temelju farmakokinetičke analize podataka iz ispitivanja faze III, u kojima je sudjelovalo

1213 ispitanika sa astmom (712 žena), nema dokaza da spol, tjelesna težina ili ITM (indeks tjelesne mase) utječu na farmakokinetiku flutikazonfuroata.

Na temelju farmakokinetičke analize podataka prikupljenih u 856 ispitanika s astmom (500 žena), nema dokaza da spol, tjelesna težina ili ITM utječu na farmakokinetiku vilanterola.

Nije potrebno prilagođavati dozu na temelju spola, tjelesne težine ili indeksa tjelesne mase.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Farmakološki i toksikološki učinci zabilježeni kod primjene flutikazonfuroata ili vilanterola u nekliničkim ispitivanjima bili su oni koji se tipično povezuju s glukokortikoidima ili beta2-agonistima. Primjena flutikazonfuroata u kombinaciji s vilanterolom nije rezultirala značajnom novom toksičnošću.

Genotoksičnost i kancerogenost

Flutikazonfuroat

Flutikazonfuroat se nije pokazao genotoksičnim u standardnom skupu ispitivanja niti kancerogenim u ispitivanjima cjeloživotne inhalacije na štakorima ili miševima pri razinama izloženosti sličnima onima kod najveće preporučene doze u ljudi, utvrđene na temelju AUC-a.

Vilanteroltrifenatat

U ispitivanjima genske toksičnosti vilanterol (u obliku alfa-fenilcinamata) i trifenilacetatna kiselina nisu bili genotoksični, što ukazuje na to da vilanterol (u obliku trifenatata) ne predstavlja genotoksičan rizik za ljude.

Sukladno nalazima za druge beta2-agoniste, vilanteroltrifenatat je u ispitivanjima cjeloživotne inhalacije imao proliferativne učinke na reproduktivni sustav u ženki štakora i miša te na hipofizu u štakora. Nije primijećeno povećanje incidencije tumora u štakora odnosno miševa pri razinama izloženosti koje su bile 2 odnosno 30 puta veće od izloženosti pri najvećoj preporučenoj dozi u ljudi, utvrđene na temelju AUC-a.

Reproduktivna toksičnost

Flutikazonfuroat

Učinci zabilježeni nakon inhalacijske primjene flutikazonfuroata u kombinaciji s vilanterolom u

štakora bili su slični učincima zabilježenima kod primjene samo flutikazonfuroata. Flutikazonfuroat nije imao teratogen učinak na štakore ni kuniće, ali je usporio razvoj u štakora i izazvao abortus u kunića pri primjeni doza toksičnih za skotne ženke. Nisu primijećeni učinci na razvoj štakora pri razinama izloženosti približno 3 puta većima od izloženosti pri najvećoj preporučenoj dozi u ljudi, utvrđene na temelju AUC-a.

Vilanteroltrifenatat

Vilanteroltrifenatat nije imao teratogen učinak u štakora. U inhalacijskim ispitivanjima na kunićima vilanteroltrifenatat je izazvao učinke slične učincima zabilježenima kod ostalih beta2-agonista (rascjep nepca, otvoreni kapci, spojeni segmenti prsne kosti, fleksura/malrotacija ekstremiteta). Kod supkutane primjene nisu primijećeni učinci pri razinama izloženosti 84 puta većima od izloženosti pri najvećoj preporučenoj dozi u ljudi, utvrđene na temelju AUC-a.

Ni flutikazonfuroat ni vilanteroltrifenatat nisu imali štetne učinke na plodnost niti na prenatalni i postnatalni razvoj u štakora.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

laktoza hidrat magnezijev stearat

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

Rok valjanosti nakon otvaranja podloška: 6 tjedana.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C. Ako se inhalator čuva u hladnjaku, treba pričekati najmanje jedan sat prije primjene da se ugrije na sobnu temperaturu.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Upotrijebiti unutar 6 tjedana nakon prvog otvaranja podloška.

Napišite datum kad je inhalator potrebno baciti u predviđeno mjesto na naljepnici. Datum treba dodati čim je inhalator izvađen iz podloška.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Inhalator se sastoji od svijetlosivog tijela, žutog poklopca nastavka za usne i brojača doza, a zapakiran je u podložak od višeslojne folije koji sadrži vrećicu sa sredstvom za sušenje. Podložak je zatvoren pokrovnom folijom koja se može odlijepiti.

Inhalator sadrži dvije trake od višeslojne aluminijske folije s 14 ili 30 doza.

Inhalator je višedijelni uređaj koji se sastoji od polipropilena, polietilena visoke gustoće, polioksimetilena, polibutilen tereftalata, akrilonitril butadien stirena, polikarbonata i nehrđajućeg čelika.

Veličine pakiranja: inhalatori sa 14 ili 30 doza. Višestruko pakiranje s 3 inhalatora x 30 doza.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Za upute za uporabu vidjeti dio 4.2.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Glaxo Group Limited

980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Ujedinjeno Kraljevstvo.

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/886/004

EU/1/13/886/005

EU/1/13/886/006

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 13. studenog 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept