Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Removab (catumaxomab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XC09

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaRemovab
ATK šifraL01XC09
Tvarcatumaxomab
ProizvođačNeovii Biotech GmbH

1. NAZIV LIJEKA

Removab 10 mikrograma koncentrat za otopinu za infuziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 10 mikrograma katumaksomaba* u 0,1 ml otopine, što odgovara 0,1 mg/ml.
*monoklonsko štakorsko-mišje hibridno IgG2 protutijelo proizvedeno u hibridoma-hibridnoj štakorsko-mišjoj staničnoj liniji
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju.

Bistra i bezbojna otopina.

4.

KLINIČKI PODACI

odobren

4.1

Terapijske indikacije

Removab je indiciran za liječenje malignog ascitesanijetraperitonealnom primjenom u odraslih s

EpCAM pozitivnim karcinomima u kojih standardno liječenje nije dostupno ili više nije indicirano.

4.2 Doziranje i način primjene

 

 

više

Removab se mora primjenjivati pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni antineoplastičnih

lijekova.

koji

 

Doziranje

 

Prije intraperitonealne primj ne preporučuje se premedikacija analgetičkim / antipiretičkim /

nesteroidnim antiflog st čnim lijekovima (vidjeti dio 4.4).

Četiri infuzije RemovabaLijekza intraperitonealnu primjenu doziraju se na sljedeći način:

1. doza

10 mikrograma 0. dan

2. doza

20 mikrograma 3. dan

3. doza

50 mikrograma 7. dan

4. doza

150 mikrograma 10. dan

Removab je potrebno primjenjivati u obliku intraperitonealne infuzije konstantne brzine, u trajanju od najmanje 3 sata. U kliničkim ispitivanjima primjenjivane su infuzije od 3 i 6 sati. Za prvu od četiri doze, trajanje infuzije od 6 sati može se razmotriti ovisno o zdravstvenom stanju bolesnika. Razdoblje od najmanje dva kalendarska dana bez infuzije mora proći između pojedinih doza infuzije. Interval između pojedinih doza infuzije može se produžiti u slučaju pojave značajnih nuspojava. Ukupno trajanje liječenja ne bi smjelo biti dulje od 20 dana.

Nadzor

Preporučuje se odgovarajući nadzor bolesnika nakon završetka infuzije Removaba. U ključnom ispitivanju bolesnici su bili nadzirani 24 sata nakon svake infuzije.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanja nisu uključivani bolesnici s oštećenjem funkcije jetre većeg stupnja od umjerenog i/ili s više od 70% tkiva jetre zahvaćenog metastazama i/ili trombozom/opstrukcijom portalne vene. Liječenje ovih bolesnika Removabom dolazi u obzir samo nakon detaljne procjene koristi/rizika (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanja nisu uključivani bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega većim od blagog. Liječenje ovih bolesnika Removabom dolazi u obzir samo nakon detaljne procjene koristi/rizika (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Removaba u pedijatrijskoj populaciji u odobrenoj indikaciji.

Način primjene

Removab se mora primjenjivati isključivo u obliku intraperitonealne infuzije.

Removab se ne smije primjenjivati intraperitonealno u obliku bolusa ili nekim drugim putem

primjene. Za podatke o perfuzijskom sustavu, vidjeti dio 4.4.

odobren

 

Potreban je oprez pri pripremi prije primjene lijeka

Prije primjene Removaba koncentrat za otopinu za infuziju potrebno je razrijediti u 9 mg/ml (0,9%) otopini natrijevog klorida za injekciju. Razrijeđena infuzijska otopina Removaba primjenjuje se intraperitonealno konstantnom brzinom infuzije pomoću prikla ne infuzijske pumpe.

Za uputu o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjetinijedio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku odvišepomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Preosjetljivost na mišje (štakorakojii/ili m ša) proteine.

4.4 Posebna upozorenja i mjere preza pri uporabi

Removab se ne smijeLijekprimjenjivati u obliku bolusa ili nekim drugim načinom primjene osim u trbušnu šupljinu.

Simptomi povezani uz otpuštanje citokina

S obzirom da otpuštanje proupalnih i citotoksičnih citokina započinje vezanjem katumaksomaba na imunološke i tumorske stanice, simptomi vezani uz otpuštanje citokina kao što su vrućica, mučnina, povraćanje i zimica su vrlo često prijavljivani tijekom i nakon primjene Removaba (vidjeti dio 4.8).

Dispneja te hipo/hipertenzija bili su česti. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s malignim ascitesom rutinski je intravenski primjenjivano 1000 mg paracetamola prije infuzije Removaba sa svrhom kontrole boli i pireksije. Unatoč navedenoj premedikaciji, bolesnici su razvili prethodno navedene nuspojave intenziteta do 3. stupnja prema Zajedničkim kriterijima terminologije za nuspojave (CTCAE) američkog Nacionalnog instituta za rak, verziji 3.0. Preporučuje se druga ili dodatna standardna premedikacija s analgetičkim/antipiretičkim/nesteroidnim antiflogističnim lijekovima.

Sindrom sistemskog upalnog odgovora, koji se također može pojaviti zbog mehanizma djelovanja katumaksomaba, općenito se razvija unutar 24 sata nakon infuzije Removaba sa simptomima vrućice, tahikardije, tahipneje i leukocitoze (vidjeti dio 4.8). Standardno liječenje ili premedikacija, npr. analgetsko/antipiretsko/nesteroidno antiflogistično primjereno je za ograničavanje rizika.

Bolovi u trbuhu

Bolovi u trbuhu često su prijavljivani kao nuspojava. Ovaj se prolazni učinak djelomično smatra posljedicom intraperitonealnog puta primjene.

Funkcionalno stanje i ITM

Za primjenu infuzije Removaba potrebno je solidno funkcionalno stanje karakterizirano indeksom tjelesne mase (ITM) > 17 (treba ocijeniti nakon evakuacije ascitesa) i Karnofsky indeksom > 60.

Akutne infekcije

U prisutnosti čimbenika koji utječu na rad imunološkog sustava, posebno akutnih infekcija, ne preporučuje se primjena Removaba.

Evakuacija ascitesa

Odgovarajuća evakuacija ascitesa preduvjet je za liječenje Removabom kako bi se osigurala stabilnost cirkulacije i funkcije bubrega. Ovo mora uključivati barem evakuaciju ascitesa do zaustavljanja spontanog istjecanja ili do olakšanja simptoma i, ako je primjereno, potporno liječenje kristaloidnim i/ili koloidnim otopinama.

Bolesnici s hemodinamskom insuficijencijom, edemom ili hipoproteinemijom

funkciju bubrega. Stanja poput hipovolemije, hipoproteinemije, hipot nzij , cirkulatorne dekompenzacije i akutnog oštećenja funkcije bubrega moraju biti iješena prije svake infuzije Removaba.

Prije svake infuzije Removaba potrebno je procijeniti volumenodobrenkrvi, proteine u krvi, krvni tlak, puls i

Oštećenje funkcije jetre ili tromboza/opstrukcija portalne vene

U ispitivanja nisu uključivani bolesnici s oštećenjem funkcije jetre većeg stupnja od umjerenog i/ili s više od 70% tkiva jetre zauzetog metastazama i/ili trombozom/opstrukcijom portalne vene. Liječenje ovih bolesnika Removabom dolazi u obzir samo nakon detaljne procjene koristi/rizika.

Oštećenje funkcije bubrega

više

nije

U ispitivanja nisu uključivani bolesnici s o teć nj m funkcije bubrega većeg stupnja od blagog. Liječenje ovih bolesnika Removabom dolazi u obzir samo nakon detaljne procjene koristi/rizika.

4.5

 

koji

Interakcije s drugim lijekov ma drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja intera cija.

4.6

Lijek

 

Plodnost, trudnoća dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni katumaksomaba u trudnica ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Ne preporučuje se koristiti lijek Removab tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se katumaksomab/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/odgoditi liječenje lijekom Removabom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o učinku katumaksomaba na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Removab malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Bolesnike koji tijekom infuzije razviju simptome potrebno je savjetovati da ne voze i ne rade sa strojevima do povlačenja simptoma.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave potječu iz integrirane sigurnosne analize koja je uključivala 12 kliničkih ispitivanja. 728 bolesnika primilo je katumaksomab intraperitonealno, 293 bolesnika u obliku infuzije u trajanju od 6 sati i 435 bolesnika u obliku infuzije u trajanju od 3 sata.

Cjelokupni sigurnosni profil Removaba karakteriziraju simptomi vezani uz otpuštanje citokina i gastrointestinalne reakcije.

Reakcije vezane uz otpuštanje citokina: sindrom sistemskog upalnog odgovora, kombinacija tahikardije, vrućice i/ili dispneje potencijalno opasna po život, može se razviti unutar 24 sata nakon infuzije katumaksomaba i smiruje se simptomatskim liječenjem. Ostale reakcije vezane uz otpuštanje citokina kao što su vrućica, zimica, mučnina i povraćanje 1. i 2. stupnja, prema CTCAE (američkog

Nacionalnog instituta za rak, verziji 4.0) prijavljivane su vrlo često. Ovi simptomi posljedica su mehanizma djelovanja katumaksomaba i općenito su potpuno reverzibilni.

infuzije od 3 sata uključujući zimicu i hipotenziju (stupnjevi 1/2),odobrenproljev (svi stupnjevi) i umor (stupnjevi 1/2).

Gastrointestinalne reakcije poput boli u trbuhu, mučnine, povraćanja i proljeva su vrlo česte i većinom su stupnja 1 i 2 prema CTCAE, ali također su zabilježeni i viši stupnj vi, a povlače se na simptomatsko liječenje.

Sigurnosni profil katumaksomaba pri trosatnoj u odnosu na infuziju

6 sati usporediv je s obzirom

na vrstu, učestalost i težinu nuspojava. Povećana učestalost nekih nusp

java uočena je pri trajanju

Tablični popis nuspojava

U Tablici 1 nuspojave su navedene po organskim sustavima. Skupine učestalosti definirane su na

 

 

 

 

više

sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10),nijemanje često (≥1/1000 do <1/100).

Tablica 1 Nuspojave u bolesnika koji su primali liječenje katumaksomabom

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

koji

 

Često

 

Infekcija

 

 

Manje često

 

Erythema induratum*, infekcija vezana uz uređaj*

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

Lijek

 

 

Često

 

An mija*, limfopenija, leukocitoza, neutrofilija

Manje često

 

Trombocitopenija*, koagulopatija*

Poremećaji imunološkog sustava

 

Često

 

Sindrom otpuštanja citokina*, hipersenzitivnost*

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Često

 

Smanjen apetit*/anoreksija, dehidracija*, hipokalijemija, hipoalbuminemija,

 

 

hiponatrijemija*, hipokalcijemija*, hipoproteinemija

Psihijatrijski poremećaji

 

 

Često

 

Anksioznost, nesanica

Poremećaji živčanog sustava

 

 

Često

 

Glavobolja, vrtoglavica

Manje često

 

Konvulzije*

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

Često

 

Vrtoglavica

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

Često

 

Tahikardija*, uključujući sinus tahikardiju

Krvožilni poremećaji

 

 

Često

 

Hipotenzija*, hipertenzija*, crvenilo uz osjećaj vrućine

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Sindrom sistemskog upalnog odgovora
U 3,8% bolesnika simptomi sindroma sistemskog upalnog odgovora uočeni su unutar 24 sata nakon infuzije katumaksomaba. U tri bolesnika (0,4%) zabilježen je intenzitet stupnja 4 prema CTCAE. Ove su reakcije riješene simptomatskim liječenjem.
Bolovi u trbuhu
U 43,7% bolesnika bol u trbuhu prijavljena je kao nuspojava stupnja 3 u 8,2% bolesnika, ali je riješena simptomatskim liječenjem.
Jetreni enzimi
Često je zabilježen prolazni porast jetrenih enzima nakon primjene Removaba. Općenito, promjene laboratorijskih parametara nisu bile klinički značajne i većinom su se nakon završetka liječenja vratile na vrijednosti od prije početka liječenja.
6
Često
Vrlo često
Pireksija*, umor*, zimica*
Bol, astenija*, sindrom sistemskog upalnogodobrenodg v ra*, edem uključujući periferni edem*, opće fizičko pogoršanje z ravlja*, bol u prsima, bolest
slična gripi, slabost*, eritem na mjestu katetera
Manje često Ekstravazacija*, upala na mjestunijeprimj *
* također su prijavljeni kao ozbiljne nuspojave podcrtano: vidjeti dio “Opis odabranih nuspojava”
Opis odabranih nuspojavaviše
Primjenjuju se sljedeće definicije prema kr ter jima CTCAE američkog Nacionalnog instituta za rak
(verziji 4.0):
CTCAE stupanj 1 = blage, CTCAE stupanj 2 = umjerene, CTCAE stupanj 3 = teške, CTCAE stupanj 4 = životno ugrožavajućekoji
Simptomi vezani uz otpuštanje cito ina jačeg intenziteta
U 5,1% bolesnika pireksijaLijekdosegla je intenzitet CTCAE stupnja 3 kao i sindrom otpuštanja citokina (1,0%), zim ca (0,8%), mučnina (3,4%), povraćanje (4,4%), dispneja (1,6%) i hipo- /hipertenzija (2,1%/0,8%). Dispneja u jednog bolesnika (0,1%) i hipotenzija u 3 bolesnika (0,4%) prijavljeni su s intenzitetom CTCAE stupnja 4. Simptomi boli i pireksije mogu se ublažiti ili izbjeći premedikacijom (vidjeti dio 4.2 i 4.4).
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
ČestoProteinurija
Manje često Akutno zatajenje bubrega*
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često
Bol u leđima, mialgija, artralgija
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
ČestoOsip*, eritem*, hiperhidroza, svrbež
Manje često Reakcija kože*, alergijski dermatitis*
Poremećaji vezivnog tkiva i mišično-koštanog sustava
Često
Kolangitis*, hiperbilirubinemija
Poremećaji jetre i žuči
Manje često
Konstipacija*, dispepsija, bolovi zbog rastezanja trbušne stijenke, subileus*, flatulencija, želučani poremećaji, ileus *, gastroezofagealna refluksna bolest, suha usta
Gastrointestinalno krvarenje*, crijevna opstrukcija*
Često
Bol u trbuhu*, mučnina*, povraćanje*, proljev*
Vrlo često
Poremećaji probavnog sustava
Manje često
Dispneja*, pleuralni izljev*, kašalj
Plućna embolija*, hipoksija*
Često
Samo u slučaju klinički značajnog ili perzistirajućeg porasta vrijednosti potrebno je razmotriti daljnje dijagnostičke metode ili liječenje.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nije prijavljen niti jedan slučaj predoziranja. Bolesnici koji su primali doze katumaksomaba veće od preporučenih imali su ozbiljnije (stupanj 3) nuspojave.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01XC09

Mehanizam djelovanja

 

Katumaksomab je trifunkcionalno monoklonalno hibridno štakorsko-mišje protutijelo koje je

specifično usmjereno protiv adhezijskih molekula epitelnih stanica (EpCAM) i CD3 antigena.

EpCAM antigen pojačano je izražen u većine karcinoma (Tablica 2). CD3 je izražen na zrelim T

 

odobren

stanicama kao sastavni dio T staničnog receptora. Treće funkcionalno mjesto vezivanja u Fc regiji

Zbog sposobnosti vezivanja katumaksomaba, tumorskenijestanice, T-stanice i druge imunološke stanice približavaju se jedne drugima. Tako se potiče zaj dnička imunološka reakcija protiv tumorskih stanica

katumaksomaba omogućava interakciju s drugim imunološkim stanicama putem Fcγ receptora.

koja uključuje različite mehanizme djelovanja kao što su aktivacija T-stanica, stanično posredovana citotoksičnost ovisna o protutijelima, citotoks čnost ovisna o komplementu i fagocitoza. To rezultira

uništavanjem tumorskih stanica.

 

više

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tablica 2

Izraženost EpCAM antigena pri sijelima raka koji uzrokuju stvaranje ascitesa

 

 

 

koji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Podaci iz literature

Retrospektivni podaci iz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ispitivanja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IP-CAT-AC-03

 

Sijelo

Postotak tumora koji

 

Postotak izljeva

Postotak izljeva

 

 

izražava EpCAM

 

pozitivnih na EpCAM

pozitivnih na EpCAM

 

 

Lijek

 

antigen

 

 

antigen

antigen

 

 

 

 

 

 

Jajnik

 

 

 

90-92

 

 

79-100

Želudac

 

 

 

 

 

 

75-100

Debelo crijevo

 

 

 

 

 

87-100

Gušterača

 

 

 

 

 

 

83-100

Dojka

 

 

 

45*-81

 

 

71-100

Endometrij

 

 

 

 

 

*= lobularni karcinom dojke

 

 

 

 

 

 

 

Farmakodinamički učinci

Antitumorska aktivnost katumaksomaba dokazana je in vitro i in vivo. Učinkovito uništavanje tumorskih stanica posredovano katumaksomabom in vitro zabilježeno je kod ciljnih stanica s niskom i visokom izraženošću EpCAM antigena, neovisno o primarnoj vrsti tumora. In vivo antitumorska aktivnost katumaksomaba potvrđena je u imunološki kompromitiranom mišjem modelu karcinoma jajnika u kojem je rast tumora odgođen intraperitonealnom primjenom katumaksomaba i ljudskih perifernih mononuklearnih stanica.

Klinička djelotvornost

Djelotvornost katumaksomaba dokazana je u dva klinička ispitivanja u fazi III. U ova klinička ispitivanja nisu bili uključeni drugi bolesnici osim bolesnika bijele rase.

IP-REM-AC-01

Pivotalno, randomizirano, otvoreno kliničko ispitivanje u fazama II/III s dvije skupine ispitanika obuhvatilo je 258 bolesnika sa simptomatskim malignim ascitesom uzrokovanim EpCAM pozitivnim karcinomima od kojih je 170 bolesnika randomizirano u skupinu liječenu katumaksomabom. U ovom ispitivanju uspoređena je paracenteza uz primjenu katumaksomaba sa samom paracentezom (u kontroloj skupini).

Katumaksomab je primijenjen u bolesnika u kojih standardno liječenje nije bilo dostupno ili više nije bilo indicirano i koji su imali Karnofsky status najmanje 60. Katumaksomab je primijenjen u četiri intraperitonealne infuzije s povećanjem doza od 10, 20, 50 i 150 mikrograma na dan 0, 3, 7 i 10 (vidjeti dio 4.2). U pivotalnom ispitivanju IP-REM-AC-01 98,1% bolesnika hospitalizirano je s medijanom trajanja od 11 dana.

U ovom ispitivanju primarni ishod djelotvornosti bilo je preživljenje bez punkcije što predstavlja

kompozitni ishod definiran kao vrijeme do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa ili smrti, što god katumaksomabodobren (N=88)

se prije dogodilo. Rezultati preživljenja bez punkcije i vremena do prve potreb e terapijske punkcije

ascitesa s obzirom na medijane i omjere hazarda prikazani su u Tablici 3. Kaplan-Meierova procjena vremena do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa prikazana je na Slici 1.

Tablica 3 Rezultati djelotvornosti (preživljenje bez punkcije i vrijeme

prve potrebne

terapijske punkcije ascitesa) ispitivanja IP-REM-AC-01

 

 

 

Varijabla

 

 

Paracenteza +

 

Paracenteza (kontrola)

 

 

 

 

(N=170)

 

 

 

Preživljenje bez punkcije

 

 

 

 

 

 

Medijan preživljenja bez punkcije (dani)

 

 

 

 

 

 

 

nije

 

 

 

95% CI za medijan (dani)

 

 

[31; 49]

 

 

[9; 16]

p-vrijednost

 

 

 

 

< 0,0001

 

(log-rank test)

 

 

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (HR)

 

 

više

 

0,310

 

95% CI za HR

 

 

 

 

[0,228; 0,423]

 

Vrijeme do prve potrebne terapijs e punkcije ascitesa

 

 

 

 

Medijan vremena do prve potrebne

koji

 

 

 

terapijske punkcije ascitesa (dani)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI za medijan (dan )

 

 

[62; 104]

 

 

[9; 17]

p-vrijednost

 

 

 

 

< 0,0001

 

(log-rank test)

 

 

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (HR)

Lijek

 

 

 

0,169

 

95% CI za HR

 

 

 

 

[0,114; 0,251]

 

Slika 1 Kaplan-Meierova procjena vremena do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa u ispitivanju IP-REM-AC-01

Procijenjena vjerojatnost da neće biti korištena punkcija (%)

 

 

odobren

Liječenje:

Katumaksomab (N=170)

Vrijeme (dani) do događaja

Kontrola (N=88)

N: broj bolesnika u liječenoj grupi.

EpCAM pozitivnih karcinoma bila je statistički znača no v ća od one sa samom paracentezom u odnosu na preživljenje bez punkcije i vrijeme do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa.

Djelotvornost liječenja paracentezom i katumaksomabomnijeu bolesnika sa zloćudnim ascitesom zbog

Nakon završetka ispitivanja bolesnici su prać ni do smrti kako bi se procijenilo ukupno preživljenje (Tablica 4).

 

koji

 

 

 

Tablica 4 Ukupno preživljenje u sp tviševanju IP-REM-AC-01 nakon njegovog završetka

 

 

 

Paracenteza +

 

Paracenteza (kontrola)

 

 

 

katumaksomab

 

(N=88)

 

 

 

(N=170)

 

 

Omjer hazarda (HR)

 

 

 

0,798

95% CI za HR

 

 

 

[0,606; 1,051]

6-mjesečna stopa prež vl enja

 

 

27,5%

 

17,1%

1-godišnja stopa preživljenja

 

 

11,4%

 

2,6%

Lijek

 

 

 

 

 

Medijan ukupnog preživljenja

 

 

 

95% CI za medijan (dani)

 

 

[61; 98]

 

[54; 89]

p-vrijednost (log-rank test)

 

 

 

0,1064

Sveukupno 45 od 88 (51%) bolesnika u kontrolnoj skupini prešlo je na liječenje katumaksomabom.

IP-CAT-AC-03

Ovo potvrdno, randomizirano, otvoreno ispitivanje u fazi IIIb s dvije skupine ispitanika, na 219 bolesnika s epitelnim rakom i simptomatskim malignim ascitesom koji zahtijeva punkciju i evakuaciju ascitesa, uspoređivalo je liječenje katumaksomabom uz 25 mg prednizolona u premedikaciji naspram liječenja samim katumaksomabom. Katumaksomab je primjenjen u četiri 3-satne i.p. infuzije konstantne brzine u dozama od 10, 20, 50 i 150 mikrograma na dan 0, 3, 7 i 10, kod obje skupine ispitanika. Populacija bolesnika bila je usporediva s onom u pivotalnom ispitivanju.

Kako bi se procijenio učinak premedikacije prednizolonom na sigurnost i djelotvornost, kao primarni ishod sigurnosti ispitivan je "kompozitni sigurnosni rezultat", a kao dodatni primarni ishod djelotvornosti "preživljenje bez punkcije".

Kompozitni sigurnosni rezultat procjenjivao je učestalost i težinu glavnih poznatih nuspojava: pireksije, mučnine, povraćanja i boli u trbuhu u obje liječene skupine. Primjena prednizolona kao premedikacije nije rezultirala smanjenjem ovih nuspojava.

Primarni ishod djelotvornosti, preživljenje bez punkcije, bio je složeni ishod definiran kao vrijeme do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa ili smrti, što god se prvo dogodilo (identično ključnom ispitivanju).

Tablica 5 Rezultati djelotvornosti (preživljenje bez punkcije i vrijeme do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa) ispitivanja IP-CAT-AC-03

Varijabla

Katumaksomab +

 

 

Katumaksomab

 

Zajednička

 

 

prednizolon

 

 

(N=108)

 

populacija

 

 

(N=111)

 

 

 

 

 

 

 

(N=219)

Preživljenje bez punkcije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medijan preživljenja bez punkcije (dani)

 

 

 

 

 

 

 

95% CI za medijan (dani)

[23; 67]

 

 

 

 

[24; 61]

 

 

[26; 59]

p-vrijednost

 

 

 

 

0,402

 

 

 

 

(log-rank test)

 

 

 

 

0,599odobren

 

p-vrijednost

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (HR) (katumaksomab

 

 

 

 

1,130

 

 

 

 

naspram katumaksomab +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prednizolon)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI za HR

 

 

[0,845; 1,511]

 

 

 

Vrijeme do prve potrebne terapijske

punkcije ascitesa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medijan vremena do prve potrebne

 

 

 

 

 

 

 

terapijske punkcije ascitesa (dani)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI za medijan (dani)

[30; 223]

 

 

 

 

[69; 159]

 

 

[67; 155]

(log-rank test)

 

nije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (HR) (katumaksomab

 

 

 

 

0,901

 

 

 

 

naspram katumaksomab +

više

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prednizolon)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI za HR

 

 

[0,608; 1,335]

 

 

 

Kao sekundarni ishod procjenjivano

e ukupno preživljenje (Tablica 6)

 

 

Tablica 6 Ukupno preživljenje u ispitivanju IP-CAT-AC-03 nakon njegovog završetka

koji

 

 

 

 

 

 

Katumaksomab +

 

 

Katumaksomab

 

Zajednička populacija

 

 

prednizolon

 

 

 

 

 

(N=108)

 

 

(N=219)

 

 

(N=111)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medijan ukupnog prež vl en a (dani)

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI za medijan (dani)

 

[97,0; 169,0]

 

 

 

[72,0; 126,0]

 

 

[82; 133]

Lijek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost (log-rank test)

 

 

 

0,186

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (HR)

 

 

 

1,221

 

 

 

 

 

(katumaksomab naspram

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

katumaksomab + prednizolon)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI za HR

 

[0,907; 1,645]

 

 

 

 

Imunogenost

Indukcija ljudskih protu-mišjih (štakorskih i/ili mišjih) protutijela (HAMA/HARA) intrinzični je učinak mišjih monoklonalnih protutijela. Postojeći podaci o katumaksomabu koji potječu iz pivotalnog ispitivanja pokazuju da je samo 5,6% bolesnika (7/124) bilo HAMA pozitivno prije 4. infuzije. HAMA protutijela bila su prisutna u 94% bolesnika mjesec dana nakon posljednje infuzije katumaksomaba. Nisu zabilježene reakcije preosjetljivosti.

Bolesnici koji su razvili HAMA protutijela 8 dana nakon liječenja katumaksomabom pokazali su bolji klinički ishod, mjereno preživljenjem bez punkcije, vremenom do sljedeće punkcije i ukupnim preživljenjem, u usporedbi s HAMA negativnim bolesnicima.

U ispitivanju izvedivosti kojim je procjenjivan drugi ciklus i.p. infuzija koji se sastojao od 10, 20, 50 i 150 mikrograma katumaksomaba u 8 bolesnika s malignim ascitesom zbog karcinoma (IP-CAT-AC- 04) adenozin deaminaza (ADA) bila je detektibilna u svim dostupnim uzorcima ascitesa i plazme pri probiru. Bolesnici su ostali pozitivni na adenozin deaminazu tijekom liječenja i praćenja. Unatoč preterapijskim vrijednostima adenozin deaminaze svi su bolesnici primili sve 4 infuzije katumaksomaba. Medijan vremena preživljenja bez punkcije bio je 47,5 dana, medijan vremena do prve terapijske punkcije 60,0 dana i medijan ukupnog preživljenja 406,5 dana. Svi su bolesnici imali simptome vezane uz mehanizam djelovanja katumaksomaba sa sigurnosnim profilom usporedivim u s onim pri prvom ciklusu liječenja i.p. infuzijama. Nisu zabilježene reakcije preosjetljivosti.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika katumaksomaba tijekom i nakon četiri infuzije intraperitonealne primijenjene od 10, 20, 50 i 150 mikrograma katumaksomaba ispitivana je u 13 bolesnika sa simptomatskim malignim ascitesom zbog EpCAM pozitivnog karcinoma.

Postojala je velika raznolikost među ispitanicima. Geometrijska srednja vrijednost plazmatske Cmax

bila je približno 0,5 ng/ml (raspon od 0 do 2,3), a geometrijska srednja vrijednost plazmatskog AUC-a

srednja vrijednost prividnog poluvijeka eliminacije iz plazme odobren- (t1/2) bila je p ibližno 2,5 dana (raspon 0,7 do 17).

bila je približno 1,7 dan* ng/ml (raspon < od donje granice mjerljivosti 13,5). Geometrijska

Katumaksomab je bio detektibilan u ascitesu i u plazmi. Koncentracije su rasle s porastom broja infuzija i porastom primjenjivanih doza u većine bolesnika. Vrije nosti u plazmi smanjivale su se nakon postizanja maksimuma nakon primjene pojedine doze.

Posebne populacije

nije

Nisu provedena ispitivanja.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti pr mjene

Primjena katumaksomaba na životinjskkojimvišemodelima nije rezultirala nikakvim znakovima abnormalne

ili akutne toksičnosti vezane uz lijek li znakovima lokalne netolerancije na mjestu injekcije/infuzije. Međutim, ovi rezultati imaju ograničenu vrijednost zbog specifičnosti vezane za vrstu kod katumaksomaba.

Nisu provedena ispitivanLijeka toksičnosti kod ponavljane primjene doze, genotoksičnosti, karcinogenosti, reprodukt vne i razvojne toksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev citrat

citratna kiselina hidrat polisorbat 80

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

2 godine

Nakon razrjeđivanja

Pripremljena otopina za infuziju fizički je i kemijski stabilna 48 sati na 2°C do 8°C i 24 sata na temperaturi ne većoj od 25°C. S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika, a to ne bi trebalo biti duže od 24 sata na 2°C do 8°C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka, vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

0,1 ml koncentrata za otopinu za infuziju u napunjenoj štrcaljki (staklo tip I, silikonizirano) s čepom klipa (bromobutil guma) i luer lock sustavom (silikonizirani polipropilen i polikarbonat) sa zatvaračem vrha (stiren butadien guma) s cjevčicom; veličina pakiranja: 1.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za razrjeđivanje prije primjene

Zbrinjavanje

 

 

 

odobren

Nema posebnih zahtjeva.

 

 

 

Potreban materijal i oprema

 

 

 

 

 

 

 

Sljedeće komponente moraju se koristiti za razrjeđiva

primjenu Removaba jer je Removab

kompatibilan samo s:

 

nije

 

polipropilenskim štrcaljkama od 50 ml

 

 

 

polietilenskim perfuzijskim cijevima s unutrašnjim promjerom od 1 mm i dužinom od 150 cm

polikarbonantnim infuzijskim vent lima/Y spoj

 

 

 

više

 

 

 

poliuretanom, poliuretanskim kateterima obloženim silikonom

Uz to, potrebno je sljedeće:

koji

 

 

 

9 mg/ml (0,9%) otopina natrijevog klorida za injekciju

 

precizna perfuz ska pumpa

 

 

 

 

Lijek

 

 

 

Removab treba pripremiti zdravstveni djelatnik prikladnom aseptičkom tehnikom. Vanjska površina napunjene štrcaljke nije sterilna.

S obzirom na dozu, potrebna količina 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida za injekciju izvlači se štrcaljkom od 50 ml (Tablica 7).

Dodatni jastučić zraka od najmanje 3 ml uključen je u štrcaljku od 50 ml .

Ukloni se zatvarač vrha s Removab napunjene štrcaljke pri čemu ona mora biti usmjerena vrhom prema gore.

Priložena se cjevčica pričvrsti na Removab napunjenu štrcaljku. Za svaku štrcaljku koristi se nova cjevčica.

Cjevčica napunjene štrcaljke umetne se kroz otvor štrcaljke od 50 ml tako da je cjevčica uronjena u 9 mg/ml (0,9%) otopinu natrijevog klorida za injekciju (Slika 2).

Cijeli se sadržaj štrcaljke (Removab koncentrat zajedno s jastučićem zraka) ubrizga iz napunjene štrcaljke izravno u 9 mg/ml (0,9%) otopinu natrijevog klorida za injekciju.

Klip se NE SMIJE povlačiti prema natrag radi ispiranja napunjene štrcaljke kako bi se izbjegla kontaminacija i osiguralo da je istisnut ispravan volumen.

Štrcaljka od 50 ml se zatvori zatvaračem i nježno protrese kako bi se otopina promiješala. Uklanjaju se svi mjehurići zraka iz štrcaljke od 50 ml.

Naljepnica koja se može odvojiti s unutrašnje strane Removab kartonske kutije, a na kojoj je natpis "Razrijeđeni Removab. Samo za primjenu u trbušnu šupljinu." mora se pričvrstiti na štrcaljku od 50 ml koja sadrži razrijeđenu otopinu Removaba za primjenu u trbušnu šupljinu. Ovo je mjera opreza kako bi se osiguralo da se Removab primjeni isključivo u trbušnu šupljinu.

Štrcaljka od 50 ml umetne se u infuzijsku pumpu.

Tablica 7 Priprema Removab otopine za primjenu u trbušnu šupljinu

Broj infuzija /

Broj Removab napunjenih

Ukupan

Natrijev klorid

Konačan

Doza

štrcaljki

volumen

9 mg/ml

volumen za

 

10 mikrograma

50 mikrograma

Removab

(0,9%) otopina

primjenu

 

napunjena

napunjena

koncentrata za

za injekciju

 

 

štrcaljka

štrcaljka

otopinu za

 

 

 

 

 

infuziju

 

 

 

 

 

 

 

 

1. infuzija

 

0,1 ml

10 ml

10,1 ml

10 mikrograma

 

 

 

 

 

 

 

 

odobren

 

2. infuzija

 

0,2 ml

20 ml

20,2 ml

20 mikrograma

 

 

 

 

 

3. infuzija

 

0,5 ml

49,5 ml

50 ml

50 mikrograma

 

 

 

 

 

4. infuzija

 

1,5 ml

48,5 ml

50 ml

150 mikrograma

 

 

 

 

 

 

 

 

nije

Slika 2 Ilustracija prijenosa Removaba iz napun ne štrcaljke u štrcaljku od 50 ml

Napunjena štrcaljka

više

 

 

 

 

 

 

Jastučić zraka

 

 

koji

 

Lijek

 

Removab otopina

 

Jastučić zraka

 

 

 

 

Natrijev klorid 9 mg/ml (0,9%)

štrcaljka od 50 ml

Način primjene

Kateter za primjenu u trbušnu šupljinu trebao bi pod kontrolom ultrazvuka uvesti liječnik s iskustvom u postupku primjene lijeka u trbušnu šupljinu. Kateter se koristi za drenažu ascitesa i infuziju razrijeđenog Removaba i 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida za injekciju. Preporučuje se da kateter ostane u trbušnoj šupljini tijekom cijelog trajanja liječenja. Može se ukloniti dan nakon posljednje infuzije.

Prije svake primjene Removaba mora se drenirati ascites do prestanka spontanog istjecanja ili do smirivanja simptoma (vidjeti dio 4.4). Posljedično, prije svake primjene Removaba primjenjuje se 500 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju kako bi se pospješila raspodjela protutijela u trbušnoj šupljini.

Removab se mora primjenjivati u trbušnu šupljinu infuzijom tijekom najmanje 3 sata putem sustava pumpe za kontinuiranu infuziju kao što je opisano u sljedećem tekstu:

• Štrcaljka od 50 ml koja sadrži razrijeđenu Removab otopinu za infuziju namjesti se na preciznu pumpu.

• Oprema perfuzijskih cijevi spojena s preciznom pumpom prethodno se napuni razrijeđenom Removab otopinom za infuziju. Moraju se koristiti perfuzijske cijevi s unutrašnjim promjerom od 1 mm i dužinom od 150 cm.

• Perfuzijske cijevi spoje se u Y spoj.

• Paralelno sa svakom primjenom Removaba primjenjuje se 250 ml 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida za injekciju putem infuzijskog ventila/Y spoja u perfuzijskoj cijevi katetera.

Brzina pumpe podešava se prema volumenu koji se mora primijeniti i rasporedu vremena

 

infuzije.

 

 

 

 

 

Kada je štrcaljka od 50 ml koja sadrži razrijeđenu Removab otopinu za i

fuziju prazna,

 

zamijeni se štrcaljkom od 50 ml koja sadrži 20 ml 9 mg/ ml (0,9%) otopi

e atrijevog klorida

 

za injekciju do kraja predviđenog vremena za infuziju kako bi se uklonio mrtvi volumen u

 

perfuzijskoj cijevi (približno 2 ml) pod nepromijenjenim uvjetima. Preostala 9 mg/ml (0,9%)

 

otopina natrijevog klorida za injekciju može se baciti.

 

 

 

Kateter se drži zatvorenim do sljedeće infuzije.

 

prestanka spontanog istjecanja.

Dan nakon posljednje infuzije učini se drenaža ascitesa

 

Posljedično, kateter se može ukloniti.

 

odobren

Slika 3

Shematska ilustracija infuzijskog sustava

 

 

 

 

 

 

više

nije

 

 

 

 

 

koji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1250 ml natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%)

2Removab otopina za i.p. infuziju

3Perfuzijske cijevi (1 mm unutrašnji promjer, 150 cm dužina)

4Infuzijski ventil

5Perfuzijski vod

6Kateter

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Lijek

Neovii Biotech GmbH

82166 Graefelfing

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/512/001

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20 travnja 2009

Datum posljednje obnove: 18 prosinac 2013

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

nije

odobren

 

 

više

 

 

koji

 

 

Lijek

 

 

 

 

 

 

 

1. NAZIV LIJEKA
Removab 50 mikrograma koncentrat za otopinu za infuziju
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna napunjena štrcaljka sadrži 50 mikrograma katumaksomaba* u 0,5 ml otopine, što odgovara 0,1 mg/ml.
*monoklonsko štakorsko-mišje hibridno IgG2 protutijelo proizvedeno u hibridoma-hibridnoj štakorsko-mišjoj staničnoj liniji
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju.

Bistra i bezbojna otopina.

4.

KLINIČKI PODACI

odobren

4.1

Terapijske indikacije

Removab je indiciran za liječenje malignog ascitesanijetraperitonealnom primjenom u odraslih s

EpCAM pozitivnim karcinomima u kojih standardno liječenje nije dostupno ili više nije indicirano.

4.2 Doziranje i način primjene

 

 

više

Removab se mora primjenjivati pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni antineoplastičnih

lijekova.

koji

 

Doziranje

 

Prije intraperitonealne primj ne preporučuje se premedikacija analgetičkim / antipiretičkim /

nesteroidnim antiflog st čnim lijekovima (vidjeti dio 4.4).

Četiri infuzije RemovabaLijekza intraperitonealnu primjenu doziraju se na sljedeći način:

1. doza

10 mikrograma 0. dan

2. doza

20 mikrograma 3. dan

3. doza

50 mikrograma 7. dan

4. doza

150 mikrograma 10. dan

Removab je potrebno primjenjivati u obliku intraperitonealne infuzije konstantne brzine, u trajanju od najmanje 3 sata. U kliničkim ispitivanjima primjenjivane su infuzije od 3 i 6 sati. Za prvu od četiri doze, trajanje infuzije od 6 sati može se razmotriti ovisno o zdravstvenom stanju bolesnika. Razdoblje od najmanje dva kalendarska dana bez infuzije mora proći između pojedinih doza infuzije. Interval između pojedinih doza infuzije može se produžiti u slučaju pojave značajnih nuspojava. Ukupno trajanje liječenja ne bi smjelo biti dulje od 20 dana.

Nadzor

Preporučuje se odgovarajući nadzor bolesnika nakon završetka infuzije Removaba. U ključnom ispitivanju bolesnici su bili nadzirani 24 sata nakon svake infuzije.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanja nisu uključivani bolesnici s oštećenjem funkcije jetre većeg stupnja od umjerenog i/ili s više od 70% tkiva jetre zahvaćenog metastazama i/ili trombozom/opstrukcijom portalne vene. Liječenje ovih bolesnika Removabom dolazi u obzir samo nakon detaljne procjene koristi/rizika

(vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanja nisu uključivani bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega većim od blagog. Liječenje ovih bolesnika Removabom dolazi u obzir samo nakon detaljne procjene koristi/rizika (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Removaba u pedijatrijskoj populaciji u odobrenoj indikaciji.

Način primjene

Removab se mora primjenjivati isključivo u obliku intraperitonealne infuzije.

Removab se ne smije primjenjivati intraperitonealno u obliku bolusa ili nekim drugim putem

primjene. Za podatke o perfuzijskom sustavu, vidjeti dio 4.4.

odobren

 

Potreban je oprez pri pripremi prije primjene lijeka

Prije primjene Removaba koncentrat za otopinu za infuziju potrebno je razrijediti u 9 mg/ml (0,9%) otopini natrijevog klorida za injekciju. Razrijeđena infuzijska otopina Removaba primjenjuje se intraperitonealno konstantnom brzinom infuzije pomoću prikla ne infuzijske pumpe.

Za uputu o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjetinijedio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku odvišepomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Preosjetljivost na mišje (štakorakojii/ili m ša) proteine.

4.4 Posebna upozorenja i mjere preza pri uporabi

Removab se ne smijeLijekprimjenjivati u obliku bolusa ili nekim drugim načinom primjene osim u trbušnu šupljinu.

Simptomi povezani uz otpuštanje citokina

S obzirom da otpuštanje proupalnih i citotoksičnih citokina započinje vezanjem katumaksomaba na imunološke i tumorske stanice, simptomi vezani uz otpuštanje citokina kao što su vrućica, mučnina, povraćanje i zimica su vrlo često prijavljivani tijekom i nakon primjene Removaba (vidjeti dio 4.8).

Dispneja te hipo/hipertenzija bili su česti. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s malignim ascitesom rutinski je intravenski primjenjivano 1000 mg paracetamola prije infuzije Removaba sa svrhom kontrole boli i pireksije. Unatoč navedenoj premedikaciji, bolesnici su razvili prethodno navedene nuspojave intenziteta do 3. stupnja prema Zajedničkim kriterijima terminologije za nuspojave (CTCAE) američkog Nacionalnog instituta za rak, verziji 3.0. Preporučuje se druga ili dodatna standardna premedikacija s analgetičkim/antipiretičkim/nesteroidnim antiflogističnim lijekovima.

Sindrom sistemskog upalnog odgovora, koji se također može pojaviti zbog mehanizma djelovanja katumaksomaba, općenito se razvija unutar 24 sata nakon infuzije Removaba sa simptomima vrućice, tahikardije, tahipneje i leukocitoze (vidjeti dio 4.8). Standardno liječenje ili premedikacija, npr. analgetsko/antipiretsko/nesteroidno antiflogistično primjereno je za ograničavanje rizika.

Bolovi u trbuhu

Bolovi u trbuhu često su prijavljivani kao nuspojava. Ovaj se prolazni učinak djelomično smatra posljedicom intraperitonealnog puta primjene.

Funkcionalno stanje i ITM

Za primjenu infuzije Removaba potrebno je solidno funkcionalno stanje karakterizirano indeksom tjelesne mase (ITM) > 17 (treba ocijeniti nakon evakuacije ascitesa) i Karnofsky indeksom > 60.

Akutne infekcije

U prisutnosti čimbenika koji utječu na rad imunološkog sustava, posebno akutnih infekcija, ne preporučuje se primjena Removaba.

Evakuacija ascitesa

Odgovarajuća evakuacija ascitesa preduvjet je za liječenje Removabom kako bi se osigurala stabilnost cirkulacije i funkcije bubrega. Ovo mora uključivati barem evakuaciju ascitesa do zaustavljanja spontanog istjecanja ili do olakšanja simptoma i, ako je primjereno, potporno liječenje kristaloidnim i/ili koloidnim otopinama.

Bolesnici s hemodinamskom insuficijencijom, edemom ili hipoproteinemijom

funkciju bubrega. Stanja poput hipovolemije, hipoproteinemije, hipot nzij , cirkulatorne dekompenzacije i akutnog oštećenja funkcije bubrega moraju biti iješena prije svake infuzije Removaba.

Prije svake infuzije Removaba potrebno je procijeniti volumenodobrenkrvi, proteine u krvi, krvni tlak, puls i

Oštećenje funkcije jetre ili tromboza/opstrukcija portalne vene

U ispitivanja nisu uključivani bolesnici s oštećenjem funkcije jetre većeg stupnja od umjerenog i/ili s više od 70% tkiva jetre zauzetog metastazama i/ili trombozom/opstrukcijom portalne vene. Liječenje ovih bolesnika Removabom dolazi u obzir samo nakon detaljne procjene koristi/rizika.

Oštećenje funkcije bubrega

više

nije

U ispitivanja nisu uključivani bolesnici s o teć nj m funkcije bubrega većeg stupnja od blagog. Liječenje ovih bolesnika Removabom dolazi u obzir samo nakon detaljne procjene koristi/rizika.

4.5

 

koji

Interakcije s drugim lijekov ma drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja intera cija.

4.6

Lijek

 

Plodnost, trudnoća dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni katumaksomaba u trudnica ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Ne preporučuje se koristiti lijek Removab tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se katumaksomab/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/odgoditi liječenje lijekom Removabom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o učinku katumaksomaba na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Removab malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Bolesnike koji tijekom infuzije razviju simptome potrebno je savjetovati da ne voze i ne rade sa strojevima do povlačenja simptoma.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave potječu iz integrirane sigurnosne analize koja je uključivala 12 kliničkih ispitivanja. 728 bolesnika primilo je katumaksomab intraperitonealno, 293 bolesnika u obliku infuzije u trajanju od 6 sati i 435 bolesnika u obliku infuzije u trajanju od 3 sata.

Cjelokupni sigurnosni profil Removaba karakteriziraju simptomi vezani uz otpuštanje citokina i gastrointestinalne reakcije.

Reakcije vezane uz otpuštanje citokina: sindrom sistemskog upalnog odgovora, kombinacija tahikardije, vrućice i/ili dispneje potencijalno opasna po život, može se razviti unutar 24 sata nakon infuzije katumaksomaba i smiruje se simptomatskim liječenjem. Ostale reakcije vezane uz otpuštanje

citokina kao što su vrućica, zimica, mučnina i povraćanje 1. i 2. stupnja, prema CTCAE (američkog Nacionalnog instituta za rak, verziji 4.0) prijavljivane su vrlo često. Ovi simptomi posljedica su mehanizma djelovanja katumaksomaba i općenito su potpuno reverzibilni.

infuzije od 3 sata uključujući zimicu i hipotenziju (stupnjevi 1/2),odobrenproljev (svi stupnjevi) i umor

Gastrointestinalne reakcije poput boli u trbuhu, mučnine, povraćanja i proljeva su vrlo česte i većinom su stupnja 1 i 2 prema CTCAE, ali također su zabilježeni i viši stupnj vi, a povlače se na simptomatsko liječenje.

Sigurnosni profil katumaksomaba pri trosatnoj u odnosu na infuziju

6 sati usporediv je s obzirom

na vrstu, učestalost i težinu nuspojava. Povećana učestalost nekih nusp

java uočena je pri trajanju

(stupnjevi 1/2).

Tablični popis nuspojava

U Tablici 1 nuspojave su navedene po organskim sustavima. Skupine učestalosti definirane su na

 

 

 

 

više

sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10),nijemanje često (≥1/1000 do <1/100).

Tablica 1 Nuspojave u bolesnika koji su primali liječenje katumaksomabom

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

koji

 

Često

 

Infekcija

 

 

Manje često

 

Erythema induratum*, infekcija vezana uz uređaj*

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

Lijek

 

 

Često

 

An mija*, limfopenija, leukocitoza, neutrofilija

Manje često

 

Trombocitopenija*, koagulopatija*

Poremećaji imunološkog sustava

 

Često

 

Sindrom otpuštanja citokina*, hipersenzitivnost*

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Često

 

Smanjen apetit*/anoreksija, dehidracija*, hipokalijemija, hipoalbuminemija,

 

 

hiponatrijemija*, hipokalcijemija*, hipoproteinemija

Psihijatrijski poremećaji

 

 

Često

 

Anksioznost, nesanica

Poremećaji živčanog sustava

 

 

Često

 

Glavobolja, vrtoglavica

Manje često

 

Konvulzije*

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

Često

 

Vrtoglavica

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

Često

 

Tahikardija*, uključujući sinus tahikardiju

Krvožilni poremećaji

 

 

Često

 

Hipotenzija*, hipertenzija*, crvenilo uz osjećaj vrućine

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Sindrom sistemskog upalnog odgovora
U 3,8% bolesnika simptomi sindroma sistemskog upalnog odgovora uočeni su unutar 24 sata nakon infuzije katumaksomaba. U tri bolesnika (0,4%) zabilježen je intenzitet stupnja 4 prema CTCAE. Ove su reakcije riješene simptomatskim liječenjem.
Bolovi u trbuhu
U 43,7% bolesnika bol u trbuhu prijavljena je kao nuspojava stupnja 3 u 8,2% bolesnika, ali je riješena simptomatskim liječenjem.
Jetreni enzimi
Često je zabilježen prolazni porast jetrenih enzima nakon primjene Removaba. Općenito, promjene laboratorijskih parametara nisu bile klinički značajne i većinom su se nakon završetka liječenja vratile na vrijednosti od prije početka liječenja.
20
Često
Vrlo često
Pireksija*, umor*, zimica*
Bol, astenija*, sindrom sistemskog upalnogodobrenodg v ra*, edem uključujući periferni edem*, opće fizičko pogoršanje z ravlja*, bol u prsima, bolest slična gripi, slabost*, eritem na mjestu katetera
Manje često Ekstravazacija*, upala na mjestunijeprimj *
* također su prijavljeni kao ozbiljne nuspojave podcrtano: vidjeti dio “Opis odabranih nuspojava”
Opis odabranih nuspojavaviše
Primjenjuju se sljedeće definicije prema kr ter jima CTCAE američkog Nacionalnog instituta za rak
(verziji 4.0):
CTCAE stupanj 1 = blage, CTCAE stupanj 2 = umjerene, CTCAE stupanj 3 = teške, CTCAE stupanj 4 = životno ugrožavajućekoji
Simptomi vezani uz otpuštanje cito ina jačeg intenziteta
U 5,1% bolesnika pireksijaLijekdosegla je intenzitet CTCAE stupnja 3 kao i sindrom otpuštanja citokina (1,0%), zim ca (0,8%), mučnina (3,4%), povraćanje (4,4%), dispneja (1,6%) i hipo- /hipertenzija (2,1%/0,8%). Dispneja u jednog bolesnika (0,1%) i hipotenzija u 3 bolesnika (0,4%) prijavljeni su s intenzitetom CTCAE stupnja 4. Simptomi boli i pireksije mogu se ublažiti ili izbjeći premedikacijom (vidjeti dio 4.2 i 4.4).
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
ČestoProteinurija
Manje često Akutno zatajenje bubrega*
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često
Bol u leđima, mialgija, artralgija
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
ČestoOsip*, eritem*, hiperhidroza, svrbež
Manje često Reakcija kože*, alergijski dermatitis*
Poremećaji vezivnog tkiva i mišično-koštanog sustava
Često
Kolangitis*, hiperbilirubinemija
Poremećaji jetre i žuči
Manje često
Konstipacija*, dispepsija, bolovi zbog rastezanja trbušne stijenke, subileus*, flatulencija, želučani poremećaji, ileus *, gastroezofagealna refluksna bolest, suha usta
Gastrointestinalno krvarenje*, crijevna opstrukcija*
Često
Bol u trbuhu*, mučnina*, povraćanje*, proljev*
Vrlo često
Poremećaji probavnog sustava
Manje često
Dispneja*, pleuralni izljev*, kašalj
Plućna embolija*, hipoksija*
Često
Samo u slučaju klinički značajnog ili perzistirajućeg porasta vrijednosti potrebno je razmotriti daljnje dijagnostičke metode ili liječenje.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
4.9 Predoziranje
Nije prijavljen niti jedan slučaj predoziranja. Bolesnici koji su primali doze katumaksomaba veće od preporučenih imali su ozbiljnije (stupanj 3) nuspojave.
5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01XC09

Mehanizam djelovanja

 

Katumaksomab je trifunkcionalno monoklonalno hibridno štakorsko-mišje protutijelo koje je

specifično usmjereno protiv adhezijskih molekula epitelnih stanica (EpCAM) i CD3 antigena.

EpCAM antigen pojačano je izražen u većine karcinoma (Tablica 2). CD3 je izražen na zrelim T

 

odobren

stanicama kao sastavni dio T staničnog receptora. Treće funkcionalno mjesto vezivanja u Fc regiji

Zbog sposobnosti vezivanja katumaksomaba, tumorskenijestanice, T-stanice i druge imunološke stanice približavaju se jedne drugima. Tako se potiče zaj dnička imunološka reakcija protiv tumorskih stanica

katumaksomaba omogućava interakciju s drugim imunološkim stanicama putem Fcγ receptora.

koja uključuje različite mehanizme djelovanja kao što su aktivacija T-stanica, stanično posredovana citotoksičnost ovisna o protutijelima, citotoks čnost ovisna o komplementu i fagocitoza. To rezultira

uništavanjem tumorskih stanica.

 

više

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tablica 2

Izraženost EpCAM antigena pri sijelima raka koji uzrokuju stvaranje ascitesa

 

 

 

koji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Podaci iz literature

Retrospektivni podaci iz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ispitivanja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IP-CAT-AC-03

 

Sijelo

Postotak tumora koji

 

Postotak izljeva

Postotak izljeva

 

 

izražava EpCAM

 

pozitivnih na EpCAM

pozitivnih na EpCAM

 

 

Lijek

 

antigen

 

 

antigen

antigen

 

 

 

 

 

 

Jajnik

 

 

 

90-92

 

 

79-100

Želudac

 

 

 

 

 

 

75-100

Debelo crijevo

 

 

 

 

 

87-100

Gušterača

 

 

 

 

 

 

83-100

Dojka

 

 

 

45*-81

 

 

71-100

Endometrij

 

 

 

 

 

*= lobularni karcinom dojke

 

 

 

 

 

 

 

Farmakodinamički učinci

Antitumorska aktivnost katumaksomaba dokazana je in vitro i in vivo. Učinkovito uništavanje tumorskih stanica posredovano katumaksomabom in vitro zabilježeno je kod ciljnih stanica s niskom i visokom izraženošću EpCAM antigena, neovisno o primarnoj vrsti tumora. In vivo antitumorska aktivnost katumaksomaba potvrđena je u imunološki kompromitiranom mišjem modelu karcinoma jajnika u kojem je rast tumora odgođen intraperitonealnom primjenom katumaksomaba i ljudskih perifernih mononuklearnih stanica.

Klinička djelotvornost

Djelotvornost katumaksomaba dokazana je u dva klinička ispitivanja u fazi III. U ova klinička ispitivanja nisu bili uključeni drugi bolesnici osim bolesnika bijele rase.

IP-REM-AC-01

Pivotalno, randomizirano, otvoreno kliničko ispitivanje u fazama II/III s dvije skupine ispitanika obuhvatilo je 258 bolesnika sa simptomatskim malignim ascitesom uzrokovanim EpCAM pozitivnim karcinomima od kojih je 170 bolesnika randomizirano u skupinu liječenu katumaksomabom. U ovom ispitivanju uspoređena je paracenteza uz primjenu katumaksomaba sa samom paracentezom (u kontroloj skupini).

Katumaksomab je primijenjen u bolesnika u kojih standardno liječenje nije bilo dostupno ili više nije bilo indicirano i koji su imali Karnofsky status najmanje 60. Katumaksomab je primijenjen u četiri intraperitonealne infuzije s povećanjem doza od 10, 20, 50 i 150 mikrograma na dan 0, 3, 7 i 10

(vidjeti dio 4.2). U pivotalnom ispitivanju IP-REM-AC-01 98,1% bolesnika hospitalizirano je s medijanom trajanja od 11 dana.

U ovom ispitivanju primarni ishod djelotvornosti bilo je preživljenje bez punkcije što predstavlja

kompozitni ishod definiran kao vrijeme do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa ili smrti, što god katumaksomabodobren (N=88)

se prije dogodilo. Rezultati preživljenja bez punkcije i vremena do prve potreb e terapijske punkcije

ascitesa s obzirom na medijane i omjere hazarda prikazani su u Tablici 3. Kaplan-Meierova procjena vremena do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa prikazana je na Slici 1.

Tablica 3 Rezultati djelotvornosti (preživljenje bez punkcije i vrijeme

prve potrebne

terapijske punkcije ascitesa) ispitivanja IP-REM-AC-01

 

 

 

Varijabla

 

 

Paracenteza +

 

Paracenteza (kontrola)

 

 

 

 

(N=170)

 

 

 

Preživljenje bez punkcije

 

 

 

 

 

 

Medijan preživljenja bez punkcije (dani)

 

 

 

 

 

 

 

nije

 

 

 

95% CI za medijan (dani)

 

 

[31; 49]

 

 

[9; 16]

p-vrijednost

 

 

 

 

< 0,0001

 

(log-rank test)

 

 

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (HR)

 

 

više

 

0,310

 

95% CI za HR

 

 

 

 

[0,228; 0,423]

 

Vrijeme do prve potrebne terapijs e punkcije ascitesa

 

 

 

 

Medijan vremena do prve potrebne

koji

 

 

 

terapijske punkcije ascitesa (dani)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI za medijan (dan )

 

 

[62; 104]

 

 

[9; 17]

p-vrijednost

 

 

 

 

< 0,0001

 

(log-rank test)

 

 

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (HR)

Lijek

 

 

 

0,169

 

95% CI za HR

 

 

 

 

[0,114; 0,251]

 

Slika 1 Kaplan-Meierova procjena vremena do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa u ispitivanju IP-REM-AC-01

Procijenjena vjerojatnost da neće biti korištena punkcija (%)

 

 

odobren

Liječenje:

Katumaksomab (N=170)

Vrijeme (dani) do događaja

Kontrola (N=88)

N: broj bolesnika u liječenoj grupi.

EpCAM pozitivnih karcinoma bila je statistički znača no v ća od one sa samom paracentezom u odnosu na preživljenje bez punkcije i vrijeme do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa.

Djelotvornost liječenja paracentezom i katumaksomabomnijeu bolesnika sa zloćudnim ascitesom zbog

Nakon završetka ispitivanja bolesnici su prać ni do smrti kako bi se procijenilo ukupno preživljenje

(Tablica 4).

 

koji

 

 

 

Tablica 4 Ukupno preživljenje u sp tviševanju IP-REM-AC-01 nakon njegovog završetka

 

 

 

Paracenteza +

 

Paracenteza (kontrola)

 

 

 

katumaksomab

 

(N=88)

 

 

 

(N=170)

 

 

Omjer hazarda (HR)

 

 

 

0,798

95% CI za HR

 

 

 

[0,606; 1,051]

6-mjesečna stopa prež vl en a

 

 

27,5%

 

17,1%

1-godišnja stopa preživljenja

 

 

11,4%

 

2,6%

Lijek

 

 

 

 

 

Medijan ukupnog preživljenja

 

 

 

95% CI za medijan (dani)

 

 

[61; 98]

 

[54; 89]

p-vrijednost (log-rank test)

 

 

 

0,1064

Sveukupno 45 od 88 (51%) bolesnika u kontrolnoj skupini prešlo je na liječenje katumaksomabom.

IP-CAT-AC-03

Ovo potvrdno, randomizirano, otvoreno ispitivanje u fazi IIIb s dvije skupine ispitanika, na 219 bolesnika s epitelnim rakom i simptomatskim malignim ascitesom koji zahtijeva punkciju i evakuaciju ascitesa, uspoređivalo je liječenje katumaksomabom uz 25 mg prednizolona u premedikaciji naspram liječenja samim katumaksomabom. Katumaksomab je primjenjen u četiri 3-satne i.p. infuzije konstantne brzine u dozama od 10, 20, 50 i 150 mikrograma na dan 0, 3, 7 i 10, kod obje skupine ispitanika. Populacija bolesnika bila je usporediva s onom u pivotalnom ispitivanju.

Kako bi se procijenio učinak premedikacije prednizolonom na sigurnost i djelotvornost, kao primarni ishod sigurnosti ispitivan je "kompozitni sigurnosni rezultat", a kao dodatni primarni ishod djelotvornosti "preživljenje bez punkcije".

Kompozitni sigurnosni rezultat procjenjivao je učestalost i težinu glavnih poznatih nuspojava: pireksije, mučnine, povraćanja i boli u trbuhu u obje liječene skupine. Primjena prednizolona kao premedikacije nije rezultirala smanjenjem ovih nuspojava.

Primarni ishod djelotvornosti, preživljenje bez punkcije, bio je složeni ishod definiran kao vrijeme do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa ili smrti, što god se prvo dogodilo (identično ključnom ispitivanju).

Tablica 5 Rezultati djelotvornosti (preživljenje bez punkcije i vrijeme do prve potrebne terapijske punkcije ascitesa) ispitivanja IP-CAT-AC-03

Varijabla

Katumaksomab +

 

 

Katumaksomab

 

Zajednička

 

 

prednizolon

 

 

(N=108)

 

populacija

 

 

(N=111)

 

 

 

 

 

 

 

(N=219)

Preživljenje bez punkcije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medijan preživljenja bez punkcije (dani)

 

 

 

 

 

 

 

95% CI za medijan (dani)

[23; 67]

 

 

 

 

[24; 61]

 

 

[26; 59]

p-vrijednost

 

 

 

 

0,402

 

 

 

 

(log-rank test)

 

 

 

 

0,599odobren

 

p-vrijednost

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (HR) (katumaksomab

 

 

 

 

1,130

 

 

 

 

naspram katumaksomab +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prednizolon)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI za HR

 

 

[0,845; 1,511]

 

 

 

Vrijeme do prve potrebne terapijske

punkcije ascitesa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medijan vremena do prve potrebne

 

 

 

 

 

 

 

terapijske punkcije ascitesa (dani)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI za medijan (dani)

[30; 223]

 

 

 

 

[69; 159]

 

 

[67; 155]

(log-rank test)

 

nije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (HR) (katumaksomab

 

 

 

 

0,901

 

 

 

 

naspram katumaksomab +

više

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prednizolon)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI za HR

 

 

[0,608; 1,335]

 

 

 

Kao sekundarni ishod procjenjivano

e ukupno preživljenje (Tablica 6)

 

 

Tablica 6 Ukupno preživljenje u ispitivanju IP-CAT-AC-03 nakon njegovog završetka

koji

 

 

 

 

 

 

Katumaksomab +

 

 

Katumaksomab

 

Zajednička populacija

 

 

prednizolon

 

 

 

 

 

(N=108)

 

 

(N=219)

 

 

(N=111)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medijan ukupnog prež vl en a (dani)

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI za medijan (dani)

 

[97,0; 169,0]

 

 

 

[72,0; 126,0]

 

 

[82; 133]

Lijek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost (log-rank test)

 

 

 

0,186

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (HR)

 

 

 

1,221

 

 

 

 

 

(katumaksomab naspram

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

katumaksomab + prednizolon)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI za HR

 

[0,907; 1,645]

 

 

 

 

Imunogenost

Indukcija ljudskih protu-mišjih (štakorskih i/ili mišjih) protutijela (HAMA/HARA) intrinzični je učinak mišjih monoklonalnih protutijela. Postojeći podaci o katumaksomabu koji potječu iz pivotalnog ispitivanja pokazuju da je samo 5,6% bolesnika (7/124) bilo HAMA pozitivno prije 4. infuzije. HAMA protutijela bila su prisutna u 94% bolesnika mjesec dana nakon posljednje infuzije katumaksomaba. Nisu zabilježene reakcije preosjetljivosti.

Bolesnici koji su razvili HAMA protutijela 8 dana nakon liječenja katumaksomabom pokazali su bolji klinički ishod, mjereno preživljenjem bez punkcije, vremenom do sljedeće punkcije i ukupnim preživljenjem, u usporedbi s HAMA negativnim bolesnicima.

U ispitivanju izvedivosti kojim je procjenjivan drugi ciklus i.p. infuzija koji se sastojao od 10, 20, 50 i 150 mikrograma katumaksomaba u 8 bolesnika s malignim ascitesom zbog karcinoma (IP-CAT-AC- 04) adenozin deaminaza (ADA) bila je detektibilna u svim dostupnim uzorcima ascitesa i plazme pri probiru. Bolesnici su ostali pozitivni na adenozin deaminazu tijekom liječenja i praćenja. Unatoč preterapijskim vrijednostima adenozin deaminaze svi su bolesnici primili sve 4 infuzije katumaksomaba. Medijan vremena preživljenja bez punkcije bio je 47,5 dana, medijan vremena do prve terapijske punkcije 60,0 dana i medijan ukupnog preživljenja 406,5 dana. Svi su bolesnici imali simptome vezane uz mehanizam djelovanja katumaksomaba sa sigurnosnim profilom usporedivim u s onim pri prvom ciklusu liječenja i.p. infuzijama. Nisu zabilježene reakcije preosjetljivosti.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika katumaksomaba tijekom i nakon četiri infuzije intraperitonealne primijenjene od 10,

20, 50 i 150 mikrograma katumaksomaba ispitivana je u 13 bolesnika sa simptomatskim malignim ascitesom zbog EpCAM pozitivnog karcinoma.

Postojala je velika raznolikost među ispitanicima. Geometrijska srednja vrijednost plazmatske Cmax

bila je približno 0,5 ng/ml (raspon od 0 do 2,3), a geometrijska srednja vrijednost plazmatskog AUC-a

srednja vrijednost prividnog poluvijeka eliminacije iz plazme odobren- (t1/2) bila je p ibližno 2,5 dana (raspon 0,7 do 17).

bila je približno 1,7 dan* ng/ml (raspon < od donje granice mjerljivosti 13,5). Geometrijska

Katumaksomab je bio detektibilan u ascitesu i u plazmi. Koncentracije su rasle s porastom broja infuzija i porastom primjenjivanih doza u većine bolesnika. Vrije nosti u plazmi smanjivale su se nakon postizanja maksimuma nakon primjene pojedine doze.

Posebne populacije

nije

Nisu provedena ispitivanja.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti pr mjene

Primjena katumaksomaba na životinjskkojimvišemodelima nije rezultirala nikakvim znakovima abnormalne

ili akutne toksičnosti vezane uz lijek li znakovima lokalne netolerancije na mjestu injekcije/infuzije. Međutim, ovi rezultati imaju ograničenu vrijednost zbog specifičnosti vezane za vrstu kod katumaksomaba.

Nisu provedena ispitivanLijeka toksičnosti kod ponavljane primjene doze, genotoksičnosti, karcinogenosti, reprodukt vne i razvojne toksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev citrat

citratna kiselina hidrat polisorbat 80

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

2 godine

Nakon razrjeđivanja

Pripremljena otopina za infuziju fizički je i kemijski stabilna 48 sati na 2°C do 8°C i 24 sata na temperaturi ne većoj od 25°C. S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika, a to ne bi trebalo biti duže od 24 sata na 2°C do 8°C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka, vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

0,5 ml koncentrata za otopinu za infuziju u napunjenoj štrcaljki (staklo tip I, silikonizirano) s čepom klipa (bromobutil guma) i luer lock sustavom (silikonizirani polipropilen i polikarbonat) sa zatvaračem vrha (stiren butadien guma) s cjevčicom; veličina pakiranja: 1.

Upute za razrjeđivanje prije primjene

6.6

Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Zbrinjavanje

 

 

 

odobren

Nema posebnih zahtjeva.

 

 

 

Potreban materijal i oprema

 

 

 

 

 

 

 

Sljedeće komponente moraju se koristiti za razrjeđiva

primjenu Removaba jer je Removab

kompatibilan samo s:

 

nije

 

polipropilenskim štrcaljkama od 50 ml

 

 

 

polietilenskim perfuzijskim cijevima s unutrašnjim promjerom od 1 mm i dužinom od 150 cm

polikarbonantnim infuzijskim vent lima/Y spoj

 

 

 

više

 

 

 

poliuretanom, poliuretanskim kateterima obloženim silikonom

Uz to, potrebno je sljedeće:

koji

 

 

 

9 mg/ml (0,9%) otopina natrijevog klorida za injekciju

 

precizna perfuz ska pumpa

 

 

 

 

Lijek

 

 

 

Removab treba pripremiti zdravstveni djelatnik prikladnom aseptičkom tehnikom.

Vanjska površina napunjene štrcaljke nije sterilna.

S obzirom na dozu, potrebna količina 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida za injekciju izvlači se štrcaljkom od 50 ml (Tablica 7).

Dodatni jastučić zraka od najmanje 3 ml uključen je u štrcaljku od 50 ml .

Ukloni se zatvarač vrha s Removab napunjene štrcaljke pri čemu ona mora biti usmjerena vrhom prema gore.

Priložena se cjevčica pričvrsti na Removab napunjenu štrcaljku. Za svaku štrcaljku koristi se nova cjevčica.

Cjevčica napunjene štrcaljke umetne se kroz otvor štrcaljke od 50 ml tako da je cjevčica uronjena u 9 mg/ml (0,9%) otopinu natrijevog klorida za injekciju (Slika 2).

Cijeli se sadržaj štrcaljke (Removab koncentrat zajedno s jastučićem zraka) ubrizga iz napunjene štrcaljke izravno u 9 mg/ml (0,9%) otopinu natrijevog klorida za injekciju.

Klip se NE SMIJE povlačiti prema natrag radi ispiranja napunjene štrcaljke kako bi se izbjegla kontaminacija i osiguralo da je istisnut ispravan volumen.

Štrcaljka od 50 ml se zatvori zatvaračem i nježno protrese kako bi se otopina promiješala. Uklanjaju se svi mjehurići zraka iz štrcaljke od 50 ml.

Naljepnica koja se može odvojiti s unutrašnje strane Removab kartonske kutije, a na kojoj je natpis "Razrijeđeni Removab. Samo za primjenu u trbušnu šupljinu." mora se pričvrstiti na štrcaljku od 50 ml koja sadrži razrijeđenu otopinu Removaba za primjenu u trbušnu šupljinu. Ovo je mjera opreza kako bi se osiguralo da se Removab primjeni isključivo u trbušnu šupljinu.

Štrcaljka od 50 ml umetne se u infuzijsku pumpu.

Tablica 7 Priprema Removab otopine za primjenu u trbušnu šupljinu

Broj infuzija /

Broj Removab napunjenih

Ukupan

Natrijev klorid

Konačan

Doza

štrcaljki

volumen

9 mg/ml

volumen za

 

10 mikrograma

50 mikrograma

Removab

(0,9%) otopina

primjenu

 

napunjena

napunjena

koncentrata za

za injekciju

 

 

štrcaljka

štrcaljka

otopinu za

 

 

 

 

 

infuziju

 

 

 

 

 

 

 

 

1. infuzija

 

0,1 ml

10 ml

10,1 ml

10 mikrograma

 

 

 

 

 

 

 

 

odobren

 

2. infuzija

 

0,2 ml

20 ml

20,2 ml

20 mikrograma

 

 

 

 

 

3. infuzija

 

0,5 ml

49,5 ml

50 ml

50 mikrograma

 

 

 

 

 

4. infuzija

 

1,5 ml

48,5 ml

50 ml

150 mikrograma

 

 

 

 

 

 

 

 

nije

Slika 2 Ilustracija prijenosa Removaba iz napun ne štrcaljke u štrcaljku od 50 ml

Napunjena štrcaljka

više

 

 

 

 

 

 

Jastučić zraka

 

 

koji

 

Lijek

 

Removab otopina

 

Jastučić zraka

 

 

 

 

Natrijev klorid 9 mg/ml (0,9%)

štrcaljka od 50 ml

Način primjene

Kateter za primjenu u trbušnu šupljinu trebao bi pod kontrolom ultrazvuka uvesti liječnik s iskustvom u postupku primjene lijeka u trbušnu šupljinu. Kateter se koristi za drenažu ascitesa i infuziju razrijeđenog Removaba i 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida za injekciju. Preporučuje se da kateter ostane u trbušnoj šupljini tijekom cijelog trajanja liječenja. Može se ukloniti dan nakon posljednje infuzije.

Prije svake primjene Removaba mora se drenirati ascites do prestanka spontanog istjecanja ili do smirivanja simptoma (vidjeti dio 4.4). Posljedično, prije svake primjene Removaba primjenjuje se 500 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju kako bi se pospješila raspodjela protutijela u trbušnoj šupljini.

Removab se mora primjenjivati u trbušnu šupljinu infuzijom tijekom najmanje 3 sata putem sustava pumpe za kontinuiranu infuziju kao što je opisano u sljedećem tekstu:

• Štrcaljka od 50 ml koja sadrži razrijeđenu Removab otopinu za infuziju namjesti se na preciznu pumpu.

• Oprema perfuzijskih cijevi spojena s preciznom pumpom prethodno se napuni razrijeđenom Removab otopinom za infuziju. Moraju se koristiti perfuzijske cijevi s unutrašnjim promjerom od 1 mm i dužinom od 150 cm.

• Perfuzijske cijevi spoje se u Y spoj.

• Paralelno sa svakom primjenom Removaba primjenjuje se 250 ml 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida za injekciju putem infuzijskog ventila/Y spoja u perfuzijskoj cijevi katetera.

Brzina pumpe podešava se prema volumenu koji se mora primijeniti i rasporedu vremena

 

infuzije.

 

 

 

 

 

Kada je štrcaljka od 50 ml koja sadrži razrijeđenu Removab otopinu za i

fuziju prazna,

 

zamijeni se štrcaljkom od 50 ml koja sadrži 20 ml 9 mg/ ml (0,9%) otopi

e atrijevog klorida

 

za injekciju do kraja predviđenog vremena za infuziju kako bi se uklonio mrtvi volumen u

 

perfuzijskoj cijevi (približno 2 ml) pod nepromijenjenim uvjetima. Preostala 9 mg/ml (0,9%)

 

otopina natrijevog klorida za injekciju može se baciti.

 

 

 

Kateter se drži zatvorenim do sljedeće infuzije.

 

prestanka spontanog istjecanja.

Dan nakon posljednje infuzije učini se drenaža ascitesa

 

Posljedično, kateter se može ukloniti.

 

odobren

Slika 3

Shematska ilustracija infuzijskog sustava

 

 

 

 

 

 

više

nije

 

 

 

 

 

koji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1250 ml natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%)

2Removab otopina za i.p. infuziju

3Perfuzijske cijevi (1 mm unutrašnji promjer, 150 cm dužina)

4Infuzijski ventil

5Perfuzijski vod

6Kateter

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMETLijek

Neovii Biotech GmbH

82166 Graefelfing

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/512/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20 travnja 2009

Datum posljednje obnove: 18 prosinac 2013

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

nije

odobren

 

 

više

 

 

koji

 

 

Lijek

 

 

 

 

 

 

 

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept