Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Renvela (sevelamer carbonate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - V03AE02

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaRenvela
ATK šifraV03AE02
Tvarsevelamer carbonate
ProizvođačGenzyme Europe B.V.

1.NAZIV LIJEKA

Renvela 800 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 800 mg sevelamerkarbonata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Bijele do bjelkaste tablete na jednoj strani imaju otisnutu oznaku “RENVELA 800”.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Renvela je indicirana za kontrolu hiperfosfatemije u odraslih bolesnika koji su na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi.

Renvela je indicirana i za kontrolu hiperfosfatemije u odraslih bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću koji nisu na dijalizi, a koji imaju razinu fosfora u serumu > 1,78 mmol/l.

Renvela se treba primjenjivati u sklopu multiterapijskog pristupa, koji može uključivati nadomjestke kalcija i 1,25-dihidroksi vitamin D3 ili neki od njegovih analoga, kako bi se kontrolirao razvoj bubrežne osteodistrofije.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Početna doza

Preporučena početna doza sevelamerkarbonata je 2,4 g ili 4,8 g na dan, ovisno o kliničkim potrebama i razini fosfora u serumu. Renvela se mora uzimati triput na dan uz obrok.

Razina fosfora u serumu bolesnika

Ukupna dnevna doza sevelamerkarbonata koju

 

treba uzeti raspoređenu na 3 dnevna obroka

1,78 – 2,42 mmol/l (5,5 – 7,5 mg/dl)

2,4 g*

> 2,42 mmol/l (> 7,5 mg/dl)

4,8 g*

* uz naknadnu titraciju prema uputama

 

Bolesnicima koji su prethodno uzimali vezače fosfata (sevelamerklorid ili vezače fosfata na bazi kalcija) Renvela se mora davati gram za gram, uz praćenje razina fosfora u serumu kako bi se osigurala primjena optimalnih dnevnih doza.

Titracija i održavanje

Razine fosfora u serumu moraju se pratiti i doza sevelamerkarbonata titrirati u koracima od 0,8 g tri puta na dan (2,4 g/dan) svaka 2 do 4 tjedna dok se ne postigne prihvatljiva razina fosfora u serumu te redovito nakon toga.

Bolesnici koji uzimaju lijek Renvela moraju se pridržavati propisane prehrane.

U kliničkoj će praksi liječenje biti kontinuirano s obzirom na potrebu kontrole razina fosfora u serumu, a očekuje se da će prosječna dnevna doza iznositi približno 6 g na dan.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Renvela nije ustanovljena u djece mlađe od 6 godina ili u djece s površinom tijela ispod 0,75 m2.

Pedijatrijskim bolesnicima treba biti primijenjena oralna suspenzija budući da tablete nisu prikladne za ovu populaciju.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Tablete se moraju progutati neoštećene i ne smiju se drobiti, žvakati ni lomiti na komadiće prije primjene. Renvela se treba uzimati s hranom, a ne na prazan želudac.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

Hipofosfatemija

Opstrukcija crijeva

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nije ustanovljena sigurnost primjene i djelotvornost lijeka Renvela u odraslih bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću koji nisu na dijalizi, a koji imaju razinu fosfora u serumu < 1,78 mmol/l. Stoga se zasad ne preporučuje primjena lijeka Renvela u tih bolesnika.

Sigurnost i djelotvornost lijeka Renvela nije ustanovljena u bolesnika sa sljedećim poremećajima:

disfagijom

poremećajima gutanja

teškim poremećajima motiliteta gastrointestinalnog trakta uključujući i neliječenu ili tešku gastroparezu, retenciju želučanog sadržaja te neuobičajenu ili nepravilnu peristaltiku crijeva

aktivnom upalnom bolešću crijeva

velikim operativnim zahvatom u gastrointestinalnom traktu

Stoga je potreban oprez pri primjeni lijeka Renvela u takvih bolesnika.

Opstrukcija crijeva i ileus/subileus

U vrlo rijetkim slučajevima su tijekom liječenja sevelamerkloridom (kapsule/tablete), koji sadrži istu djelatnu tvar kao sevelamerkarbonat, u bolesnika opaženi opstrukcija crijeva i ileus/subileus. Konstipacija može biti simptom koji im prethodi. Bolesnike koji pate od konstipacije treba pomno nadzirati tijekom liječenja lijekom Renvela. Treba ponovno procijeniti nastavak liječenja lijekom Renvela u bolesnika koji razviju tešku konstipaciju ili im se jave drugi teški gastrointestinalni simptomi.

Vitamini topivi u mastima

U bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću mogu se razviti niske razine vitamina A, D, E i K, koji su topivi u mastima, što ovisi o unosu hrane i težini bubrežne bolesti. Ne može se isključiti mogućnost da Renvela veže vitamine topive u mastima iz konzumirane hrane. U bolesnika koji ne uzimaju vitaminsku dopunu, a liječe se sevelamerom, treba redovito kontrolirati status vitamina A, D, E i K u serumu. Ako je potrebno, preporučuje se propisati vitaminsku dopunu. Bolesnicima s kroničnom bubrežnom bolešću koji nisu na dijalizi preporučuje se davati nadomjestke vitamina D (približno

400 IU nativnog vitamina D dnevno), koji mogu biti dio multivitaminskog pripravka koji se mora uzimati odvojeno od doze lijeka Renvela. U bolesnika na peritonealnoj dijalizi preporučuje se dodatno praćenje razine vitamina topivih u mastima i folne kiseline, jer se u kliničkom ispitivanju u tih bolesnika nisu mjerile vrijednosti vitamina A, D, E i K.

Manjak folata

Trenutno nema dovoljno podataka da bi se mogla isključiti mogućnost manjka folata tijekom dugotrajnog liječenja lijekom Renvela.

Hipokalcijemija/hiperkalcijemija

U bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću može se razviti hipokalcijemija ili hiperkalcijemija. Renvela ne sadrži kalcij stoga je potrebno u redovitim intervalima nadzirati razine kalcija u serumu te po potrebi davati dopunu elementarnog kalcija.

Metabolička acidoza

Bolesnici s kroničnom bubrežnom bolešću imaju predispoziciju za razvoj metaboličke acidoze. Stoga se, u sklopu dobre kliničke prakse, preporučuje pozornije praćenje razina bikarbonata u serumu.

Peritonitis

Bolesnici na dijalizi izloženi su određenim rizicima od infekcije specifične za pojedinu vrstu dijalize. Peritonitis je poznata komplikacija u bolesnika koji su na peritonealnoj dijalizi, a u kliničkom ispitivanju sevelamerklorida prijavljen je veći broj slučajeva peritonitisa u skupini liječenoj sevelamerkloridom nego u kontrolnoj skupini. Stoga je potrebno pomno nadzirati bolesnike na peritonealnoj dijalizi kako bi se osigurala ispravna primjena odgovarajuće aseptičke tehnike te brzo prepoznali i liječili svi znakovi i simptomi povezani s peritonitisom.

Poteškoće s gutanjem i gušenjem

Manje često su prijavljene poteškoće s gutanjem Renvela tableta. Mnogi od tih slučajeva odnosili su se na bolesnike s popratnim bolestima, uključujući poremećaje gutanja i anomalije jednjaka. Potreban je oprez kad se Renvela primjenjuje u bolesnika koji otežano gutaju. U bolesnika koji su prethodno imali poteškoća s gutanjem treba razmotriti primjenu lijeka Renvela u obliku praška za oralnu suspenziju.

Hipotireoza

Preporučuje se pozornije praćenje bolesnika koji pate od hipotireoze i istodobno uzimaju sevelamerkarbonat i levotiroksin (vidjeti dio 4.5).

Dugotrajno kronično liječenje

U jednogodišnjem kliničkom ispitivanju nisu zabilježeni znakovi akumulacije sevelamera. Međutim, ne može se potpuno isključiti mogućnost apsorpcije i akumulacije sevelamera tijekom dugotrajnog kroničnog liječenja (dulje od godine dana) (vidjeti dio 5.2).

Hiperparatireoza

Renvela nije indicirana za kontrolu hiperparatireoze. Bolesnici sa sekundarnom hiperparatireozom trebaju uzimati lijek Renvela u sklopu multiterapijskog pristupa koji može uključivati nadomjestke kalcija te 1,25-dihidroksi vitamin D3 ili neki od njegovih analoga kako bi se snizila razina intaktnog paratiroidnog hormona (iPTH).

Upalni gastrointestinalni poremećaji

Slučajevi ozbiljnih upalnih poremećaja različitih dijelova gastrointestinalnog trakta (uključujući ozbiljne komplikacije kao što su krvarenje, perforacija, ulceracija, nekroza, kolitis, ... ) povezani s prisutnošću kristala sevelamera prijavljeni su u literaturi. Međutim, uzročno posljedična poveznost između prisustva kristala sevelamera i razvoja ovakvih poremećaja nije dokazana. Liječenje sevelamerkarbonatom treba ponovno razmotriti u bolesnika koji razviju teške gastrointestinalne simptome.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Dijaliza

Nisu provedena ispitivanja interakcija u bolesnika na dijalizi.

Ciprofloksacin

U ispitivanjima interakcija u zdravih dobrovoljaca prilikom istodobne primjene sevelamerklorida, koji sadrži istu djelatnu tvar kao Renvela, i ciprofloksacina, sevelamerklorid je u ispitivanju s primjenom jedne doze smanjio bioraspoloživost ciprofloksacina za približno 50%. Stoga se Renvela ne bi smjela uzimati istodobno s ciprofloksacinom.

Ciklosporin, mikofenolat mofetil i takrolimus u transplantiranih bolesnika

Zabilježene su snižene vrijednosti ciklosporina, mikofenolat mofetila i takrolimusa u transplantiranih bolesnika kod istodobne primjene sevelamerklorida, bez kliničkih posljedica (npr. odbacivanja presatka). Ne može se isključiti mogućnost interakcije te treba razmotriti pozorno praćenje koncentracija ciklosporina, mikofenolat mofetila i takrolimusa u krvi tijekom i nakon kombinirane primjene s lijekom Renvela.

Levotiroksin

Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi hipotireoze u bolesnika koji su istodobno primali sevelamerklorid, koji sadrži istu djelatnu tvar kao i sevelamerkarbonat, i levotiroksin. Stoga se preporučuje pozornije praćenje razina hormona koji stimulira štitnjaču (TSH) u bolesnika koji primaju sevelamerkarbonat i levotiroksin.

Lijekovi protiv aritmije i napadaja

Bolesnici koji uzimaju antiaritmike za kontrolu aritmija i lijekove protiv napadaja za kontrolu napadaja nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Potreban je oprez pri propisivanju lijeka Renvela bolesnicima koji uzimaju navedene lijekove.

Digoksin, varfarin, enalapril ili metoprolol

U ispitivanjima interakcija u zdravih dobrovoljaca, sevelamerklorid, koji sadrži istu djelatnu tvar kao sevelamerkarbonat, nije utjecao na bioraspoloživost digoksina, varfarina, enalaprila ili metoprolola. Inhibitori protonske pumpe

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi povećanih vrijednosti fosfata u bolesnika koji su istodobno uzimali inhibitore protonske pumpe i sevelamerkarbonat.

Bioraspoloživost

Renvela se ne apsorbira i može utjecati na bioraspoloživost drugih lijekova. Prilikom primjene bilo kojeg lijeka, čija bi smanjena bioraspoloživost mogla imati klinički značajan učinak na sigurnost ili djelotvornost, taj se lijek mora primijeniti najmanje jedan sat prije ili tri sata nakon lijeka Renvela, ili liječnik mora razmotriti praćenje razina u krvi.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podataka o primjeni sevelamera u trudnica nema ili su ograničeni. Istraživanja na životinjama pokazala su izvjestan stupanj reproduktivne toksičnosti kada je sevelamer primijenjen štakorima u visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Također se pokazalo da sevelamer smanjuje apsorpciju nekoliko vitamina, uključujući i folnu kiselinu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude. Renvela se smije davati trudnicama samo ako je to prijeko potrebno i nakon pažljive analize rizika i koristi kako za majku tako i za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se sevelamer/metaboliti u majčino mlijeko. Neapsorbirajuća narav sevelamera upućuje na to da njegovo izlučivanje u majčino mlijeko nije vjerojatno. Odluku o tome treba li nastaviti odnosno prekinuti dojenje ili nastaviti odnosno prekinuti liječenje lijekom Renvela treba donijeti uzimajući u obzir dobrobit dojenja za dijete i korist od terapije lijekom Renvela za majku.

Plodnost

Nema podataka o učinku sevelamera na plodnost u ljudi. Istraživanja na životinjama pokazala su da sevelamer nije štetno utjecao na plodnost mužjaka ili ženki štakora pri ekspoziciji dozama koje na

temelju usporedbe relativne tjelesne površine odgovaraju dvostrukoj maksimalnoj dozi za ljude u kliničkim ispitivanjima od 13 g/dan.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Sevelamer ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima,

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sve najčešće nuspojave (≥ 5% bolesnika) pripadale su među poremećaje probavnog sustava. One su većinom bile blagog do umjerenog intenziteta.

Tablični popis nuspojava

Sigurnost primjene sevelamera (u obliku karbonata ili klorida) ispitana je u brojnim kliničkim ispitivanjima s ukupno 969 bolesnika na hemodijalizi čije je liječenje trajalo od 4 do 50 tjedana (724 bolesnika liječena su sevelamerkloridom, a 245 sevelamerkarbonatom), 97 bolesnika na peritonealnoj dijalizi čije je liječenje trajalo 12 tjedana (svi su liječeni sevelamerkloridom) i

128 bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću koji nisu bili na dijalizi, čije je liječenje trajalo od 8 do 12 tjedana (79 bolesnika liječeno je sevelamerkloridom, a 49 sevelamerkarbonatom).

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja ili one koje su spontano prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet navedene su prema učestalosti u tablici u nastavku. Stopa prijavljivanja definirana je kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

MedDRA

Vrlo često

 

Često

Vrlo rijetko

Nepoznato

klasifikacija

 

 

 

 

 

organskih sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

preosjetljivost*

 

imunološkog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

mučnina,

 

proljev,

 

opstrukcija

probavnog sustava

povraćanje, bol u

 

dispepsija,

 

crijeva,

 

gornjem dijelu

 

flatulencija, bol u

 

ileus/subileus,

 

abdomena,

 

abdomenu

 

perforacija crijeva

 

konstipacija

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

 

 

 

pruritus, osip

potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

*iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

 

 

 

Pedijatrijska populacija

Općenito, sigurnosni profil za djecu i adolescente (u dobi od 6 do 18 godina) sličan je sigurnosnom profilu odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojaveTime. se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putemnacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Sevelamerklorid, koji sadrži istu djelatnu tvar kao sevelamerkarbonat, se davao normalnim, zdravim dobrovoljcima u dozama do 14 grama na dan tijekom osam dana bez štetnih učinaka. U bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću najviša prosječna ispitivana dnevna doza iznosila je 14,4 grama sevelamerkarbonata u jednoj dnevnoj dozi.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje hiperfosfatemije. ATK oznaka: V03AE02.

Renvela sadrži sevelamer, neapsorbirajući umreženi polimer koji veže fosfate, a ne sadrži metale ni kalcij. Sevelamer sadrži brojne amine koji su od polimerne okosnice odvojeni jednim ugljikom, a u želucu ti amini vežu na sebe protone. Protonirani amini u crijevima vežu negativno nabijene ione, kao što su fosfati iz hrane. Vezujući fosfate u gastrointestinalnom traktu i smanjujući njihovu apsorpciju, sevelamer snižava koncentraciju fosfora u serumu. Uvijek je nužno redovito pratiti razine fosfora u serumu tijekom primjene vezača fosfata.

U dva randomizirana ukrižena klinička ispitivanja dokazano je da je sevelamerkarbonat i u obliku tableta i u obliku praška za oralnu suspenziju, kada se primjenjuje tri puta na dan, terapijski ekvivalentan sevelamerkloridu, što znači da učinkovito kontrolira koncentracije fosfora u serumu u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću koji su na hemodijalizi.

U prvom je ispitivanju dokazano da je primjena tableta sevelamerkarbonata tri puta na dan bila jednako učinkovita kao primjena tableta sevelamerklorida tri puta na dan u 79 bolesnika na hemodijalizi liječenih tijekom dva nasumična 8-tjedna razdoblja liječenja (prosjek srednjih vrijednosti serumskog fosfora, uzimajući u obzir vrijeme liječenja, bio je 1,5 ± 0,3 mmol/l i kod primjene sevelamerkarbonata i kod primjene sevelamerklorida). Drugo je ispitivanje pokazalo da je sevelamerkarbonat u obliku praška primijenjen tri puta na dan bio jednako učinkovit kao tablete sevelamerklorida primijenjene tri puta na dan u 31 hemodijaliziranog bolesnika s hiperfosfatemijom (definiranom razinom fosfora u serumu ≥ 1,78 mmol/l) tijekom dva nasumična 4-tjedna razdoblja liječenja (srednje vrijednosti serumskog fosfora, uzimajući u obzir vrijeme liječenja, bile su

1,6 ± 0,5 mmol/l kod primjene praška sevelamerkarbonata, odnosno 1,7 ± 0,4 mmol/l kod primjene tableta sevelamerklorida).

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika na hemodijalizi sevelamer sam nije imao trajan i klinički značajan učinak na intaktni paratiroidni hormon (iPTH) u serumu. U 12-tjednom ispitivanju koje je uključivalo bolesnike na peritonealnoj dijalizi uočena su slična smanjenja vrijednosti iPTH-a kao u bolesnika koji su primali kalcijev acetat. Bolesnici sa sekundarnom hiperparatireozom trebaju uzimati lijek Renvela u sklopu multiterapijskog pristupa koji može uključivati nadomjestke kalcija te 1,25- dihidroksi vitamin D3 ili neki od njegovih analoga kako bi se snizile razine intaktnog paratiroidnog hormona (iPTH).

Dokazano je da sevelamer veže žučne kiseline in vitro i in vivo u eksperimentalnim životinjskim modelima. Vezanje žučnih kiselina smolama za ionsku izmjenu uobičajena je metoda snižavanja kolesterola u krvi. U kliničkim ispitivanjima sevelamera srednja vrijednost i ukupnog i LDL-kolesterola smanjena je za 15-39%. Sniženje razine kolesterola primjećuje se nakon 2 tjedna liječenja i održava se dugotrajnim liječenjem. Razine triglicerida, HDL kolesterola i albumina nisu se promijenile nakon liječenja sevelamerom.

S obzirom da veže žučne kiseline, sevelamer može ometati apsorpciju vitamina topivih u mastima, kao što su vitamini A, D, E i K.

Sevelamer ne sadrži kalcij te smanjuje incidenciju epizoda hiperkalcijemije u odnosu na bolesnike koji uzimaju samo vezače fosfata na bazi kalcija. Dokazalo se da su učinci na fosfor i kalcij održani tijekom cijelog ispitivanja uz jednogodišnje praćenje nakon ispitivanja. Ovi su podaci dobiveni u ispitivanjima u kojima se primjenjivao sevelamerklorid.

Sigurnost i učinkovitost sevelamerkarbonata u hiperfosfatemičnih pedijatrijskih bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti procijenjeni su u multicentričnom ispitivanju s dvotjednim, randomiziranim,

placebom kontroliranim razdobljem fiksne doze nakon čega je slijedilo šestomjesečno razdoblje titracije doze, otvorenog tipa s jednom skupinom. Ukupno je 101 bolesnik randomiziran za ispitivanje (u dobi od 6 do 18 godina s tjelesnom površinom u rasponu od 0,8 m2 do 2,4 m2). Četrdesetdevet (49) bolesnika primilo je sevelamerkarbonat, a 51 je primio placebo tijekom 2 tjedna razdoblja fiksne doze. Nakon toga svi su bolesnici primili sevelamerkarbonat tijekom 26 tjedana razdoblja titracije doze. Ispitivanje je postiglo mjeru primarnog ishoda, što znači da je sevelamerkarbonat smanjio razinu fosfora u serumu za srednju vrijednost (dobivenu metodom najmanjih kvadrata) razlike od -0,90mg/dL u usporedbi s placebom, i mjere sekundarnih ishoda djelotvornosti. U pedijatrijskih bolesnika s hiperfosfatemijom koja je posljedica kronične bolesti bubrega, sevelamerkarbonat značajno je smanjio razinu fosfora u serumu u usporedbi s placebom tijekom 2 tjedna razdoblja fiksne doze. Odgovor na liječenje bio je održan u pedijatrijskih bolesnika koji su primili sevelamerkarbonat tijekom šestomjesečnog ispitivanja otvorenog tipa u razdoblju titracije doze. Na kraju liječenja 27% pedijatrijskih bolesnika dostiglo je razinu fosfora u serumu prikladnu za dob. Ove brojke bile su 23% u podskupini bolesnika na hemodijalizi, odnosno 15% u podskupini bolesnika na peritonealnoj dijalizi. Površina tijela nije utjecala na odgovor na liječenje tijekom 2 tjedna razdoblja fiksne doze, te je nasuprot tome, izostanak odgovora na liječenje zabilježen u pedijatrijskih bolesnika s početnom vrijednosti fosfora <7,0 mg/dL. Većina nuspojava koje su prijavljene kao povezane ili potencijalno povezane sa sevelamerkarbonatom, bile su gastrointestinalne prirode. Nisu uočeni novi rizici ili sigurnosni signali kod primjene sevelamerkarbonata tijekom ispitivanja.

5.2Farmakokinetička svojstva

Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja sa sevelamerkarbonatom. Sevelamerklorid, koji sadrži istu djelatnu tvar kao sevelamerkarbonat, ne apsorbira se iz gastrointestinalnog trakta, što je potvrđeno ispitivanjem apsorpcije na zdravim dobrovoljcima.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci za sevelamer nisu otkrili poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza ili genotoksičnosti.

Provedena su ispitivanja karcinogenosti uz peroralnu primjenu sevelamerklorida miševima (doze do 9 g/kg/dan) i štakorima (0,3, 1 ili 3 g/kg/dan). Uočena je povećana incidencija papiloma tranzicijskih stanica mokraćnog mjehura kod mužjaka štakora u skupini koja je primala visoku dozu (koja je odgovarala dvostrukoj najvišoj dozi za ljude u kliničkim ispitivanjima od 14,4 g). Nije uočena povećana incidencija tumora kod miševa (pri dozi koja je odgovarala trostrukoj najvišoj dozi za ljude u kliničkim ispitivanjima).

U in vitro citogenetskom testu s metaboličkom aktivacijom na sisavcima sevelamerklorid je prouzročio statistički značajno povećanje broja strukturnih kromosomskih aberacija. Sevelamerklorid se nije pokazao mutagenim u Amesovu testu bakterijskih mutacija.

U štakora i pasa sevelamer je smanjio apsorpciju vitamina topivih u mastima - vitamina D, E i K (faktora koagulacije) i folne kiseline.

Deficiti osifikacije primijećeni su na nekoliko skeletnih mjesta na plodovima ženki štakora kojima je sevelamer primijenjen u srednjim i visokim dozama (odgovarajuća doza za ljude manja je od maksimalne doze u kliničkim ispitivanjima od 14,4 g). Ti učinci mogu biti posljedica smanjenja razine vitamina D.

U skotnih ženki kunića kojima je sevelamerklorid primijenjen peroralno kroz sondu tijekom organogeneze došlo je do povećanja rane resorpcije u skupini koja je dobila visoku dozu (odgovarajuća doza za ljude dvostruko je veća od maksimalne doze iz kliničkog ispitivanja).

Sevelamerklorid nije štetno djelovao na plodnost mužjaka ili ženki štakora u ispitivanju primjene lijeka u hrani u kojoj su ženke primale lijek od 14. dana prije parenja do kraja gestacije, a mužjaci tijekom 28 dana prije parenja. Najviša doza u ovom je ispitivanju bila 4,5 g/kg/dan (što na temelju

usporedbe relativne tjelesne površine odgovara dvostrukoj najvišoj dozi za ljude u kliničkim ispitivanjima od 13 g/dan).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična natrijev klorid

cinkov stearat

Film ovojnica: hipromeloza (E464) diacetilirani monogliceridi

Tinta za označavanje: željezov oksid, crni (E172) propilenglikol

izopropilni alkohol hipromeloza (E464)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočice od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem i zalijepljenom zaštitnom folijom.

Jedna bočica sadrži 30 tableta ili 180 tableta.

Pakiranja sa 30 ili 180 tableta i višestruko pakiranje koje sadrži 180 (6 bočica sa 30) tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/521/001

EU/1/09/521/002

EU/1/09/521/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 10. lipnja 2009.

Datum posljednje obnove: 21. ožujka 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

Renvela 1,6 g prašak za oralnu suspenziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna vrećica sadrži 1,6 g sevelamerkarbonata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za oralnu suspenziju.

Blijedožuti prašak.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Renvela je indicirana za kontrolu hiperfosfatemije u odraslih bolesnika koji su na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi.

Renvela je indicirana i za kontrolu hiperfosfatemije u odraslih bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću koji nisu na dijalizi, a koji imaju razinu fosfora u serumu > 1,78 mmol/l.

Renvela je indicirana za kontrolu hiperfosfatemije u pedijatrijskih bolesnika (>6 godina starosti i površine tijela >0,75 m2) s kroničnom bubrežnom bolesti.

Renvela se treba primjenjivati u sklopu multiterapijskog pristupa, koji može uključivati nadomjestke kalcija i 1,25-dihidroksi vitamin D3 ili neki od njegovih analoga, kako bi se kontrolirao razvoj bubrežne osteodistrofije.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Početna doza

Odrasli

Preporučena početna doza sevelamerkarbonata za odrasle je 2,4 g ili 4,8 g na dan, ovisno o kliničkim potrebama i razini fosfora u serumu. Renvela prašak za oralnu suspenziju mora se uzimati triput na dan uz obrok.

Razina fosfora u serumu bolesnika

Ukupna dnevna doza sevelamerkarbonata

 

koju treba uzeti raspoređenu na 3 dnevna

 

obroka

1,78 – 2,42 mmol/l (5,5 – 7,5 mg/dl)

2,4 g*

> 2,42 mmol/l (> 7,5 mg/dl)

4,8 g*

* uz naknadnu titraciju prema uputama

 

Djeca/adolescenti (>6 godina starosti i površine tijela >0,75 m2)

Preporučena početna doza sevelamerkarbonata za djecu je između 2,4 g i 4,8 g dnevno na temelju kategorije bolesnika prema površini tijela. Renvela se mora uzimati tri puta dnevno s obrocima ili manjim zalogajima.

 

Površina tijela (m2)

Ukupna dnevna doza sevelamerkarbonata

 

 

koju treba uzimati raspoređenu na 3 dnevna

 

 

obroka/manja zalogaja

 

>0,75 do <1,2

2,4 g**

 

>1,2

4,8 g**

** uz naknadnu titraciju prema uputama

 

Bolesnicima koji su prethodno uzimali vezače fosfata (sevelamerklorid ili vezače fosfata na bazi kalcija) Renvela se mora davati gram za gram, uz praćenje razina fosfora u serumu kako bi se osigurala primjena optimalnih dnevnih doza.

Titracija i održavanje

* Odrasli

Za odrasle bolesnike, razine fosfora u serumu moraju se pratiti i doza sevelamerkarbonata titrirati u koracima od 0,8 g tri puta na dan (2,4 g/dan) svaka 2 do 4 tjedna dok se ne postigne prihvatljiva razina fosfora u serumu, s redovitim praćenjem nakon toga.

U kliničkoj će praksi liječenje biti kontinuirano s obzirom na potrebu kontrole razina fosfora u serumu, a očekuje se da će prosječna dnevna doza za odrasle iznositi približno 6 g na dan.

**Djeca i adolescenti (>6 godina starosti i površine tijela >0,75 m2)

Za pedijatrijske bolesnike, razine fosfora u serumu moraju se pratiti i doza sevelamerkarbonata titrirati u koracima temeljenim na bolesnikovoj površini tijela, tri puta dnevno svaka 2 do 4 tjedna dok se ne postigne prihvatljiva razina fosfora u serumu, s redovitim praćenjem nakon toga.

Pedijatrijsko doziranje temeljeno na površini tijela (m2)

Površina tijela (m2)

Početna doza

Titracija na veću/manju dozu

>0,75 do <1,2

0,8 g tri puta dnevno

titrirati na više/niže za 0,4 g

tri puta dnevno

 

 

>1,2

1,6 g tri puta dnevno

titrirati na više/niže za 0,8 g

tri puta dnevno

 

 

Bolesnici koji uzimaju lijek Renvela moraju se pridržavati propisane prehrane.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Renvela nije ustanovljena u djece mlađe od 6 godina ili u djece s površinom tijela ispod 0,75 m2.

Pedijatrijskim bolesnicima s površinom tijela <1,2 m2 treba biti primijenjena oralna suspenzija budući da tablete nisu ispitane u ovoj populaciji i stoga nisu prikladne za ovu populaciju.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Svaka vrećica s 1,6 g praška mora se prije primjene rastopiti u 40 ml vode (vidjeti dio 6.6). Suspenzija se mora popiti u roku od 30 minuta od pripreme. Renvela se treba uzimati s hranom, a ne na prazan želudac.

Kako bi se postigla ispravna doza, vrećica s 1,6 g Renvela praška može se podijeliti. Renvela prašak može se izmjeriti mjerenjem volumena (ml) pomoću mjerne lopatice ili mjerne žličice. Daljnje upute navedene su u Uputi o lijeku.

Doza sevelamerkarbonata (g)

Volumen (ml)

0,4 g (400 mg)

1,0 ml

0,8 g (800 mg)

2,0 ml

1,2 g (1200 mg)

3,0 ml

1,6 g (1600 mg)

4,0 ml

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

Hipofosfatemija

Opstrukcija crijeva

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nije ustanovljena sigurnost primjene i djelotvornost lijeka Renvela u odraslih bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću koji nisu na dijalizi, a koji imaju razinu fosfora u serumu < 1,78 mmol/l. Stoga se zasad ne preporučuje primjena lijeka Renvela u tih bolesnika.

Sigurnost i djelotvornost lijeka Renvela nije ustanovljena u bolesnika sa sljedećim poremećajima:

disfagijom

poremećajima gutanja

teškim poremećajima motiliteta gastrointestinalnog trakta uključujući i neliječenu ili tešku gastroparezu, retenciju želučanog sadržaja te neuobičajenu ili nepravilnu peristaltiku crijeva

aktivnom upalnom bolešću crijeva

velikim operativnim zahvatom u gastrointestinalnom traktu

Stoga je potreban oprez pri primjeni lijeka Renvela u takvih bolesnika.

Opstrukcija crijeva i ileus/subileus

U vrlo rijetkim slučajevima su tijekom liječenja sevelamerkloridom (kapsule/tablete), koji sadrži istu djelatnu tvar kao sevelamerkarbonat, u bolesnika opaženi opstrukcija crijeva i ileus/subileus. Konstipacija može biti simptom koji im prethodi. Bolesnike koji pate od konstipacije treba pomno nadzirati tijekom liječenja lijekom Renvela. Treba ponovno procijeniti nastavak liječenja lijekom Renvela u bolesnika koji razviju tešku konstipaciju ili im se jave drugi teški gastrointestinalni simptomi.

Vitamini topivi u mastima

U bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću mogu se razviti niske razine vitamina A, D, E i K, koji su topivi u mastima, što ovisi o unosu hrane i težini bubrežne bolesti. Ne može se isključiti mogućnost da Renvela veže vitamine topive u mastima iz konzumirane hrane. U bolesnika koji ne uzimaju vitaminsku dopunu, a liječe se sevelamerom, treba redovito kontrolirati status vitamina A, D, E i K u serumu. Ako je potrebno, preporučuje se propisati vitaminsku dopunu. Bolesnicima s kroničnom bubrežnom bolešću koji nisu na dijalizi preporučuje se davati nadomjestke vitamina D (približno

400 IU nativnog vitamina D dnevno), koji mogu biti dio multivitaminskog pripravka koji se mora uzimati odvojeno od doze lijeka Renvela. U bolesnika na peritonealnoj dijalizi preporučuje se dodatno praćenje razine vitamina topivih u mastima i folne kiseline, jer se u kliničkom ispitivanju u tih bolesnika nisu mjerile vrijednosti vitamina A, D, E i K.

Manjak folata

Trenutno nema dovoljno podataka da bi se mogla isključiti mogućnost manjka folata tijekom dugotrajnog liječenja lijekom Renvela.

Hipokalcijemija/hiperkalcijemija

U bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću može se razviti hipokalcijemija ili hiperkalcijemija. Renvela ne sadrži kalcij stoga je potrebno u redovitim intervalima nadzirati razine kalcija u serumu te po potrebi davati dopunu elementarnog kalcija.

Metabolička acidoza

Bolesnici s kroničnom bubrežnom bolešću imaju predispoziciju za razvoj metaboličke acidoze. Stoga se, u sklopu dobre kliničke prakse, preporučuje pozornije praćenje razina bikarbonata u serumu.

Peritonitis

Bolesnici na dijalizi izloženi su određenim rizicima od infekcije specifične za pojedinu vrstu dijalize. Peritonitis je poznata komplikacija u bolesnika koji su na peritonealnoj dijalizi, a u kliničkom ispitivanju sevelamerklorida prijavljen je veći broj slučajeva peritonitisa u skupini liječenoj sevelamerkloridom nego u kontrolnoj skupini. Stoga je potrebno pomno nadzirati bolesnike na peritonealnoj dijalizi kako bi se osigurala ispravna primjena odgovarajuće aseptičke tehnike te brzo prepoznali i liječili svi znakovi i simptomi povezani s peritonitisom.

Poteškoće s gutanjem i gušenjem

Manje često su prijavljene poteškoće s gutanjem Renvela tableta. Mnogi od tih slučajeva odnosili su se na bolesnike s popratnim bolestima, uključujući poremećaje gutanja i anomalije usta i jednjaka. Potreban je oprez kad se Renvela primjenjuje u bolesnika koji otežano gutaju. U bolesnika koji su prethodno imali poteškoća s gutanjem treba razmotriti primjenu lijeka Renvela u obliku praška za oralnu suspenziju.

Hipotireoza

Preporučuje se pozornije praćenje bolesnika koji pate od hipotireoze i istodobno uzimaju sevelamerkarbonat i levotiroksin (vidjeti dio 4.5).

Dugotrajno kronično liječenje

U jednogodišnjem kliničkom ispitivanju nisu zabilježeni znakovi akumulacije sevelamera. Međutim, ne može se potpuno isključiti mogućnost apsorpcije i akumulacije sevelamera tijekom dugotrajnog kroničnog liječenja (dulje od godine dana) (vidjeti dio 5.2).

Hiperparatireoza

Renvela nije indicirana za kontrolu hiperparatireoze. Bolesnici sa sekundarnom hiperparatireozom trebaju uzimati lijek Renvela u sklopu multiterapijskog pristupa koji može uključivati nadomjestke kalcija te 1,25-dihidroksi vitamin D3 ili neki od njegovih analoga, kako bi se snizila razina intaktnog paratiroidnog hormona (iPTH).

Upalni gastrointestinalni poremećaji

Slučajevi ozbiljnih upalnih poremećaja različitih dijelova gastrointestinalnog trakta (uključujući ozbiljne komplikacije kao što su krvarenje, perforacija, ulceracija, nekroza, kolitis, ... ) povezani s prisutnošću kristala sevelamera prijavljeni su u literaturi. Međutim, uzročno posljedična povezanost između prisustva kristala sevelamera i razvoja ovakvih poremećaja nije dokazana. Liječenje sevelamerkarbonatom treba ponovno razmotriti u bolesnika koji razviju teške gastrointestinalne simptome.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Dijaliza

Nisu provedena ispitivanja interakcija u bolesnika na dijalizi.

Ciprofloksacin

U ispitivanjima interakcija u zdravih dobrovoljaca prilikom istodobne primjene sevelamerklorida, koji sadrži istu djelatnu tvar kao Renvela, i ciprofloksacina, sevelamerklorid je u ispitivanju s primjenom jedne doze smanjio bioraspoloživost ciprofloksacina za približno 50%. Stoga se Renvela ne bi smjela uzimati istodobno s ciprofloksacinom.

Ciklosporin, mikofenolat mofetil i takrolimus u transplantiranih bolesnika

Zabilježene su snižene vrijednosti ciklosporina, mikofenolat mofetila i takrolimusa u transplantiranih bolesnika kod istodobne primjene sevelamerklorida, bez kliničkih posljedica (npr. odbacivanja presatka). Ne može se isključiti mogućnost interakcije te treba razmotriti pozorno praćenje koncentracija ciklosporina, mikofenolat mofetila i takrolimusa u krvi tijekom i nakon kombinirane primjene s lijekom Renvela.

Levotiroksin

Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi hipotireoze u bolesnika koji su istodobno primali sevelamerklorid, koji sadrži istu djelatnu tvar kao i sevelamerkarbonat, i levotiroksin. Stoga se preporučuje pozornije praćenje razina hormona koji stimulira štitnjaču (TSH) u bolesnika koji primaju sevelamerkarbonat i levotiroksin.

Lijekovi protiv aritmije i napadaja

Bolesnici koji uzimaju antiaritmike za kontrolu aritmija i lijekove protiv napadaja za kontrolu napadaja nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Potreban je oprez pri propisivanju lijeka Renvela bolesnicima koji uzimaju navedene lijekove.

Digoksin, varfarin, enalapril i metoprolol

U ispitivanjima interakcija u zdravih dobrovoljaca, sevelamerklorid, koji sadrži istu djelatnu tvar kao sevelamerkarbonat, nije utjecao na bioraspoloživost digoksina, varfarina, enalaprila ili metoprolola.

Inhibitori protonske pumpe

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi povećanih vrijednosti fosfata u bolesnika koji su istodobno uzimali inhibitore protonske pumpe i sevelamerkarbonat.

Bioraspoloživost

Renvela se ne apsorbira i može utjecati na bioraspoloživost drugih lijekova. Prilikom primjene bilo kojeg lijeka čija bi smanjena bioraspoloživost mogla imati klinički značajan učinak na sigurnost ili djelotvornost, taj se lijek mora primijeniti najmanje jedan sat prije ili tri sata nakon lijeka Renvela, ili liječnik mora razmotriti praćenje razina u krvi.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podataka o primjeni sevelamera u trudnica nema ili su ograničeni. Istraživanja na životinjama pokazala su izvjestan stupanj reproduktivne toksičnosti kada je sevelamer primijenjen štakorima u visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Također se pokazalo da sevelamer smanjuje apsorpciju nekoliko vitamina, uključujući i folnu kiselinu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude. Renvela se smije davati trudnicama samo ako je to prijeko potrebno i nakon pažljive analize rizika i koristi kako za majku tako i za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se sevelamer/metaboliti u majčino mlijeko. Neapsorbirajuća narav sevelamera upućuje na to da njegovo izlučivanje u majčino mlijeko nije vjerojatno. Odluku o tome treba li nastaviti odnosno prekinuti dojenje ili nastaviti odnosno prekinuti liječenje lijekom Renvela treba donijeti uzimajući u obzir dobrobit dojenja za dijete i korist od terapije lijekom Renvela za majku.

Plodnost

Nema podataka o učinku sevelamera na plodnost u ljudi. Istraživanja na životinjama pokazala su da sevelamer nije štetno utjecao na plodnost mužjaka ili ženki štakora pri ekspoziciji dozama koje na temelju usporedbe relativne tjelesne površine odgovaraju dvostrukoj maksimalnoj dozi za ljude u kliničkim ispitivanjima od 13 g/dan.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Sevelamer ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima,

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sve najčešće nuspojave (≥ 5% bolesnika) pripadale su među poremećaje probavnog sustava. One su većinom bile blagog do umjerenog intenziteta.

Tablični popis nuspojava

Sigurnost primjene sevelamera (u obliku karbonata ili klorida) ispitana je u brojnim kliničkim ispitivanjima s ukupno 969 bolesnika na hemodijalizi čije je liječenje trajalo od 4 do 50 tjedana (724 bolesnika liječena su sevelamerkloridom, a 245 sevelamerkarbonatom), 97 bolesnika na peritonealnoj dijalizi čije je liječenje trajalo 12 tjedana (svi su liječeni sevelamerkloridom) i

128 bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću koji nisu bili na dijalizi, čije je liječenje trajalo od 8 do 12 tjedana (79 bolesnika liječeno je sevelamerkloridom, a 49 sevelamerkarbonatom).

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja ili one koje su spontano prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet navedene su prema učestalosti u tablici u nastavku. Stopa prijavljivanja definirana je kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

MedDRA

Vrlo često

 

Često

Vrlo rijetko

Nepoznato

klasifikacija

 

 

 

 

 

organskih sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

preosjetljivost*

 

imunološkog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

mučnina,

 

proljev,

 

opstrukcija

probavnog sustava

povraćanje, bol u

 

dispepsija,

 

crijeva,

 

gornjem dijelu

 

flatulencija, bol u

 

ileus/subileus,

 

abdomena,

 

abdomenu

 

perforacija crijeva

 

konstipacija

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

 

 

 

pruritus, osip

potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

*iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

 

 

 

Pedijatrijska populacija

Općenito, sigurnosni profil za djecu i adolescente (u dobi od 6 do 18 godina) sličan je sigurnosnom profilu odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Sevelamerklorid, koji sadrži istu djelatnu tvar kao sevelamerkarbonat, se davao normalnim, zdravim dobrovoljcima u dozama do 14 grama na dan tijekom osam dana bez štetnih učinaka. U bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću najviša prosječna ispitivana dnevna doza iznosila je 14,4 grama sevelamerkarbonata u jednoj dnevnoj dozi.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje hiperfosfatemije. ATK oznaka: V03AE02.

Renvela sadrži sevelamer, neapsorbirajući umreženi polimer koji veže fosfate, a ne sadrži metale ni kalcij. Sevelamer sadrži brojne amine koji su od polimerne okosnice odvojeni jednim ugljikom, a u želucu ti amini vežu na sebe protone. Protonirani amini u crijevima vežu negativno nabijene ione, kao što su fosfati iz hrane. Vezujući fosfate u gastrointestinalnom traktu i smanjujući njihovu apsorpciju,

sevelamer snižava koncentraciju fosfora u serumu. Uvijek je nužno redovito pratiti razine fosfora u serumu tijekom primjene vezača fosfata.

U dva randomizirana ukrižena klinička ispitivanja dokazano je da je sevelamerkarbonat terapijski ekvivalentan sevelamerkloridu, što znači da učinkovito kontrolira koncentracije fosfora u serumu u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću koji su na hemodijalizi. U tim je ispitivanjima također dokazano da je sevelamerkarbonat i u obliku tableta i u obliku praška terapijski ekvivalentan sevelamerkloridu.

U prvom je ispitivanju dokazano da je primjena tableta sevelamerkarbonata tri puta na dan bila jednako učinkovita kao primjena tableta sevelamerklorida tri puta na dan u 79 bolesnika na hemodijalizi liječenih tijekom dva nasumična 8-tjedna razdoblja liječenja (prosjek srednjih vrijednosti serumskog fosfora, uzimajući u obzir vrijeme liječenja bio je 1,5 ± 0,3 mmol/l i kod primjene sevelamerkarbonata i kod primjene sevelamerklorida). Drugo je ispitivanje pokazalo da je sevelamerkarbonat u obliku praška primijenjen tri puta na dan bio jednako učinkovit kao tablete sevelamerklorida primijenjene tri puta na dan u 31 hemodijaliziranog bolesnika s hiperfosfatemijom (definiranom razinom fosfora u serumu ≥ 1,78 mmol/l) tijekom dva nasumična 4-tjedna razdoblja liječenja (srednje vrijednosti serumskog fosfora, uzimajući u obzir vrijeme liječenja, bile su

1,6 ± 0,5 mmol/l kod primjene praška sevelamerkarbonata, odnosno 1,7 ± 0,4 mmol/l kod primjene tableta sevelamerklorida).

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika na hemodijalizi sevelamer sam nije imao trajan i klinički značajan učinak na intaktni paratiroidni hormon (iPTH) u serumu. U 12-tjednom ispitivanju koje je uključivalo bolesnike na peritonealnoj dijalizi, uočena su slična smanjenja vrijednosti iPTH-a kao u bolesnika koji su primali kalcijev acetat. Bolesnici sa sekundarnom hiperparatireozom trebaju uzimati lijek Renvela u sklopu multiterapijskog pristupa koji može uključivati nadomjestke kalcija te 1,25- dihidroksi vitamin D3 ili neki od njegovih analoga kako bi se snizile razine intaktnog paratiroidnog hormona (iPTH).

Dokazano je da sevelamer veže žučne kiseline in vitro i in vivo u eksperimentalnim životinjskim modelima. Vezanje žučnih kiselina smolama za ionsku izmjenu uobičajena je metoda snižavanja kolesterola u krvi. U kliničkim ispitivanjima sevelamera srednja vrijednost i ukupnog i LDL-kolesterola smanjena je za 15-39%. Sniženje razine kolesterola primjećuje se nakon 2 tjedna liječenja i održava se dugotrajnim liječenjem. Razine triglicerida, HDL kolesterola i albumina nisu se promijenile nakon liječenja sevelamerom.

S obzirom da veže žučne kiseline, sevelamer može ometati apsorpciju vitamina topivih u mastima, kao što su vitamini A, D, E i K.

Sevelamer ne sadrži kalcij te smanjuje incidenciju epizoda hiperkalcijemije u odnosu na bolesnike koji uzimaju samo vezače fosfata na bazi kalcija. Dokazalo se da su učinci na fosfor i kalcij održani tijekom cijelog ispitivanja uz jednogodišnje praćenje nakon ispitivanja. Ovi su podaci dobiveni u ispitivanjima u kojima se primjenjivao sevelamerklorid.

Sigurnost i učinkovitost sevelamerkarbonata u hiperfosfatemičnih pedijatrijskih bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti procijenjeni su u multicentričnom ispitivanju s dvotjednim, randomiziranim, placebom kontroliranim razdobljem fiksne doze nakon čega je slijedilo šestomjesečno razdoblje titracije doze, otvorenog tipa s jednom skupinom.. Ukupno je 101 bolesnik randomiziran za ispitivanje (u dobi od 6 do 18 godina s tjelesnom površinom u rasponu od 0,8 m2 do 2,4 m2). Četrdesetdevet (49) bolesnika primilo je sevelamerkarbonat, a 51 je primio placebo tijekom 2 tjedna razdoblja fiksne doze. Nakon toga svi su bolesnici primili sevelamerkarbonat tijekom 26 tjedana razdoblja titracije doze. Ispitivanje je postiglo mjeru primarnog ishoda, što znači da je sevelamerkarbonat smanjio razinu fosfora u serumu za srednju vrijednost (dobivenu metodom najmanjih kvadrata) razlike od -0,90mg/dL u usporedbi s placebom, i mjere sekundarnih ishoda djelotvornosti. U pedijatrijskih bolesnika s hiperfosfatemijom koja je posljedica kronične bolesti bubrega, sevelamerkarbonat značajno je smanjio razinu fosfora u serumu u usporedbi s placebom tijekom 2 tjedna razdoblja fiksne doze. Odgovor na liječenje bio je održan u pedijatrijskih bolesnika koji su primili sevelamerkarbonat tijekom

šestomjesečnog ispitivanja otvorenog tipa u razdoblju titracije doze. Na kraju liječenja 27% pedijatrijskih bolesnika dostiglo je razinu fosfora u serumu prikladnu za dob. Ove brojke bile su 23% u podskupini bolesnika na hemodijalizi odnosno 15% u podskupini bolesnika na peritonealnoj dijalizi. Površina tijela nije utjecala na odgovor na liječenje tijekom 2 tjedna razdoblja fiksne doze te je nausprot tome, izostanak odgovora na liječenje zabilježen u pedijatrijskih bolesnika s početnom vrijednosti fosfora <7,0 mg/dL. Većina nuspojava koje su prijavljene kao povezane ili potencijalno povezane sa sevelamerkarbonatom, bile su gastrointestinalne prirode. Nisu uočeni novi rizici ili sigurnosni signali kod primjene sevelamerkarbonata tijekom ispitivanja.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja sa sevelamerkarbonatom. Sevelamerklorid, koji sadrži istu djelatnu tvar kao sevelamerkarbonat, ne apsorbira se iz gastrointestinalnog trakta, što je potvrđeno ispitivanjem apsorpcije na zdravim dobrovoljcima.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci za sevelamer nisu otkrili poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza ili genotoksičnosti.

Provedena su ispitivanja karcinogenosti uz peroralnu primjenu sevelamerklorida miševima (doze do 9 g/kg/dan) i štakorima (0,3, 1 ili 3 g/kg/dan). Uočena je povećana incidencija papiloma tranzicijskih stanica mokraćnog mjehura kod mužjaka štakora u skupini koja je primala visoku dozu (koja je odgovarala dvostrukoj najvišoj dozi za ljude u kliničkim ispitivanjima od 14,4 g). Nije uočena povećana incidencija tumora kod miševa (pri dozi koja je odgovarala trostrukoj najvišoj dozi za ljude u kliničkim ispitivanjima).

U in vitro citogenetskom testu s metaboličkom aktivacijom na sisavcima sevelamerklorid je prouzročio statistički značajno povećanje broja strukturnih kromosomskih aberacija. Sevelamerklorid se nije pokazao mutagenim u Amesovu testu bakterijskih mutacija.

U štakora i pasa sevelamer je smanjio apsorpciju vitamina topivih u mastima - vitamina D, E i K (faktora koagulacije) i folne kiseline.

Deficiti osifikacije primijećeni su na nekoliko skeletnih mjesta na plodovima ženki štakora kojima je sevelamer primijenjen u srednjim i visokim dozama (odgovarajuća doza za ljude manja je od maksimalne doze u kliničkim ispitivanjima od 14,4 g). Ti učinci mogu biti posljedica smanjenja razine vitamina D.

U skotnih ženki kunića kojima je sevelamerklorid primijenjen peroralno kroz sondu tijekom organogeneze, došlo je do povećanja rane resorpcije u skupini koja je dobila visoku dozu (odgovarajuća doza za ljude dvostruko je veća od maksimalne doze iz kliničkog ispitivanja).

Sevelamerklorid nije štetno djelovao na plodnost mužjaka ili ženki štakora u ispitivanju primjene lijeka u hrani u kojoj su ženke primale lijek od 14. dana prije parenja do kraja gestacije, a mužjaci tijekom 28 dana prije parenja. Najviša doza u ovom je ispitivanju bila 4,5 g/kg/dan (što na temelju usporedbe relativne tjelesne površine odgovara dvostrukoj najvišoj dozi za ljude u kliničkim ispitivanjima od 13 g/dan).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

propilenglikolalginat aroma kreme od citrusa

natrijev klorid sukraloza

željezov oksid, žuti (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

Pripremljena suspenzija mora se primijeniti unutar 30 minuta od pripreme.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Vrećica od kopolimera etilenmetakrilne kiseline, poliestera, polietilena niske gustoće i sloja aluminijske folije, toplinski zalijepljena.

Jedna vrećica sadrži 1,6 g sevelamerkarbonata. Jedna kutija sadrži 60 ili 90 vrećica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prašak iz jedne vrećice mora se prije primjene rastopiti u 40 ml vode. Suspenzija praška je blijedožute boje s okusom citrusa.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Nizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/521/004

EU/1/09/521/005

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 10. lipnja 2009.

Datum posljednje obnove: 21. ožujka 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

Renvela 2,4 g prašak za oralnu suspenziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna vrećica sadrži 2,4 g sevelamerkarbonata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za oralnu suspenziju.

Blijedožuti prašak.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Renvela je indicirana za kontrolu hiperfosfatemije u odraslih bolesnika koji su na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi.

Renvela je indicirana i za kontrolu hiperfosfatemije u odraslih bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću koji nisu na dijalizi, a koji imaju razinu fosfora u serumu > 1,78 mmol/l.

Renvela je indicirana za kontrolu hiperfosfatemije u pedijatrijskih bolesnika (>6 godina starosti i površine tijela >0,75 m2) s kroničkom bubrežnom bolesti.

Renvela se treba primjenjivati u sklopu multiterapijskog pristupa, koji može uključivati nadomjestke kalcija i 1,25-dihidroksi vitamin D3 ili neki od njegovih analoga, kako bi se kontrolirao razvoj bubrežne osteodistrofije.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Početna doza

Odrasli

Preporučena početna doza sevelamerkarbonata za odrasle je 2,4 g ili 4,8 g na dan, ovisno o kliničkim potrebama i razini fosfora u serumu. Renvela prašak za oralnu suspenziju mora se uzimati triput na dan uz obrok.

Razina fosfora u serumu bolesnika

Ukupna dnevna doza sevelamerkarbonata

 

koju treba uzeti raspoređenu na 3 dnevna

 

obroka

1,78 – 2,42 mmol/l (5,5 – 7,5 mg/dl)

2,4 g*

> 2,42 mmol/l (> 7,5 mg/dl)

4,8 g*

* uz naknadnu titraciju prema uputama

 

Djeca/adolescenti (>6 godina starosti i površine tijela >0,75 m2)

Preporučena početna doza sevelamerkarbonata za djecu je između 2,4 g i 4,8 g dnevno na temelju kategorije bolesnika prema površini tijela. Renvela se mora uzimati tri puta dnevno s obrocima ili manjim zalogajima.

 

Površina tijela (m2)

Ukupna dnevna doza sevelamerkarbonata

 

 

koju treba uzimati raspoređenu na 3 dnevna

 

 

obroka/manja zalogaja

 

>0,75 do <1,2

2,4 g**

 

>1,2

4,8 g**

** uz naknadnu titraciju prema uputama

 

Bolesnicima koji su prethodno uzimali vezače fosfata (sevelamerklorid ili vezače fosfata na bazi kalcija) Renvela se mora davati gram za gram, uz praćenje razina fosfora u serumu kako bi se osigurala primjena optimalnih dnevnih doza.

Titracija i održavanje*Odrasli

Za odrasle bolesnike, razine fosfora u serumu moraju se pratiti i doza sevelamerkarbonata titrirati u koracima od 0,8 g tri puta na dan (2,4 g/dan) svaka 2 do 4 tjedna dok se ne postigne prihvatljiva razina fosfora u serumu s redovitim praćanjem nakon toga.

U kliničkoj će praksi liječenje biti kontinuirano s obzirom na potrebu kontrole razina fosfora u serumu, a očekuje se da će prosječna dnevna doza za odrasle iznositi približno 6 g na dan.

**Djeca i adolescenti (>6 godina starosti i površine tijela >0,75 m2)

Za pedijatrijske bolesnike, razine fosfora u serumu moraju se pratiti i doza sevelamerkarbonata titrirati u koracima temeljenim na bolesnikovoj površini tijela, tri puta dnevno svaka 2 do 4 tjedna dok se ne postigne prihvatljiva razina fosfora u serumu, s redovitim praćenjem nakon toga.

Pedijatrijsko doziranje temeljeno na površini tijela (m2)

Površina tijela (m2)

Početna doza

Titracija na veću/manju dozu

>0,75 do <1,2

0,8 g tri puta dnevno

titrirati na više/niže za 0,4 g

tri puta dnevno

 

 

>1,2

1,6 g tri puta dnevno

titrirati na više/niže za 0,8 g

tri puta dnevno

 

 

Bolesnici koji uzimaju lijek Renvela moraju se pridržavati propisane prehrane.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Renvela nije ustanovljena u djece mlađe od 6 godina ili u djece s površinom tijela ispod 0,75 m2.

Pedijatrijskim bolesnicima s površinom tijela <1,2 m2 treba biti primijenjena oralna suspenzija budući da tablete nisu ispitane u ovoj populaciji i stoga nisu prikladne za ovu populaciju.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Svaka vrećica od 2,4 g praška mora se prije primjene rastopiti u 60 ml vode. Suspenzija se mora popiti u roku od 30 minuta od pripreme. Renvela se treba uzimati s hranom, a ne na prazan želudac.

Kako bi se postigla ispravna doza, vrećica s 1,6 g Renvela praška može se podijeliti. Renvela prašak može se izmjeriti mjerenjem volumena (ml) pomoću mjerne lopatice ili mjerne žličice. Daljnje upute navedene su u Uputi o lijeku.

Doza sevelamerkarbonata (g)

Volumen (ml)

0,4 g (400 mg)

1,0 ml

0,8 g (800 mg)

2,0 ml

1,2 g (1200 mg)

3,0 ml

1,6 g (1600 mg)

4,0 ml

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

Hipofosfatemija

Opstrukcija crijeva

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nije ustanovljena sigurnost primjene i djelotvornost lijeka Renvela u odraslih bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću koji nisu na dijalizi, a koji imaju razinu fosfora u serumu < 1,78 mmol/l. Stoga se zasad ne preporučuje primjena lijeka Renvela u tih bolesnika.

Sigurnost i djelotvornost lijeka Renvela nije ustanovljena u bolesnika sa sljedećim poremećajima:

disfagijom

poremećajima gutanja

teškim poremećajima motiliteta gastrointestinalnog trakta uključujući i neliječenu ili tešku gastroparezu, retenciju želučanog sadržaja te neuobičajenu ili nepravilnu peristaltiku crijeva

aktivnom upalnom bolešću crijeva

velikim operativnim zahvatom u gastrointestinalnom traktu

Stoga je potreban oprez pri primjeni lijeka Renvela u takvih bolesnika.

Opstrukcija crijeva i ileus/subileus

U vrlo rijetkim slučajevima su tijekom liječenja sevelamerkloridom (kapsule/tablete), koji sadrži istu djelatnu tvar kao sevelamerkarbonat, u bolesnika opaženi opstrukcija crijeva i ileus/subileus. Konstipacija može biti simptom koji im prethodi. Bolesnike koji pate od konstipacije treba pomno nadzirati tijekom liječenja lijekom Renvela. Treba ponovno procijeniti nastavak liječenja lijekom Renvela u bolesnika koji razviju tešku konstipaciju ili im se jave drugi teški gastrointestinalni simptomi.

Vitamini topivi u mastima

U bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću mogu se razviti niske razine vitamina A, D, E i K, koji su topivi u mastima, što ovisi o unosu hrane i težini bubrežne bolesti. Ne može se isključiti mogućnost da Renvela veže vitamine topive u mastima iz konzumirane hrane. U bolesnika koji ne uzimaju vitaminsku dopunu, a liječe se sevelamerom, treba redovito kontrolirati status vitamina A, D, E i K u serumu. Ako je potrebno, preporučuje se propisati vitaminsku dopunu. Bolesnicima s kroničnom bubrežnom bolešću koji nisu na dijalizi preporučuje se davati nadomjestke vitamina D (približno

400 IU nativnog vitamina D dnevno), koji mogu biti dio multivitaminskog pripravka koji se mora uzimati odvojeno od doze lijeka Renvela. U bolesnika na peritonealnoj dijalizi preporučuje se dodatno praćenje razine vitamina topivih u mastima i folne kiseline, jer se u kliničkom ispitivanju u tih bolesnika nisu mjerile vrijednosti vitamina A, D, E i K.

Manjak folata

Trenutno nema dovoljno podataka da bi se mogla isključiti mogućnost manjka folata tijekom dugotrajnog liječenja lijekom Renvela.

Hipokalcijemija/hiperkalcijemija

U bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću može se razviti hipokalcijemija ili hiperkalcijemija. Renvela ne sadrži kalcij stoga je potrebno u redovitim intervalima nadzirati razine kalcija u serumu te po potrebi davati dopunu elementarnog kalcija.

Metabolička acidoza

Bolesnici s kroničnom bubrežnom bolešću imaju predispoziciju za razvoj metaboličke acidoze. Stoga se, u sklopu dobre kliničke prakse, preporučuje pozornije praćenje razina bikarbonata u serumu.

Peritonitis

Bolesnici na dijalizi izloženi su određenim rizicima od infekcije specifične za pojedinu vrstu dijalize. Peritonitis je poznata komplikacija u bolesnika koji su na peritonealnoj dijalizi, a u kliničkom ispitivanju sevelamerklorida prijavljen je veći broj slučajeva peritonitisa u skupini liječenoj sevelamerkloridom nego u kontrolnoj skupini. Stoga je potrebno pomno nadzirati bolesnike na peritonealnoj dijalizi kako bi se osigurala ispravna primjena odgovarajuće aseptičke tehnike te brzo prepoznali i liječili svi znakovi i simptomi povezani s peritonitisom.

Poteškoće s gutanjem i gušenjem

Manje često su prijavljene poteškoće s gutanjem Renvela tableta. Mnogi od tih slučajeva odnosili su se na bolesnike s popratnim bolestima, uključujući poremećaje gutanja i anomalije usta i jednjaka. Potreban je oprez kad se Renvela primjenjuje u bolesnika koji otežano gutaju. U bolesnika koji su prethodno imali poteškoća s gutanjem treba razmotriti primjenu lijeka Renvela u obliku praška za oralnu suspenziju.

Hipotireoza

Preporučuje se pozornije praćenje bolesnika koji pate od hipotireoze i istodobno uzimaju sevelamerkarbonat i levotiroksin (vidjeti dio 4.5).

Dugotrajno kronično liječenje

U jednogodišnjem kliničkom ispitivanju nisu zabilježeni znakovi akumulacije sevelamera. Međutim, ne može se potpuno isključiti mogućnost apsorpcije i akumulacije sevelamera tijekom dugotrajnog kroničnog liječenja (dulje od godine dana) (vidjeti dio 5.2).

Hiperparatireoza

Renvela nije indicirana za kontrolu hiperparatireoze. Bolesnici sa sekundarnom hiperparatireozom trebaju uzimati lijek Renvela u sklopu multiterapijskog pristupa koji može uključivati nadomjestke kalcija te 1,25-dihidroksi vitamin D3 ili neki od njegovih analoga, kako bi se snizila razina intaktnog paratiroidnog hormona (iPTH).

Upalni gastrointestinalni poremećaji

Slučajevi ozbiljnih upalnih poremećaja različitih dijelova gastrointestinalnog trakta (uključujući ozbiljne komplikacije kao što su krvarenje, perforacija, ulceracija, nekroza, kolitis, ... ) povezani s prisutnošću kristala sevelamera prijavljeni su u literaturi. Međutim, uzročno posljedična povezanost između prisustva kristala sevelamera i razvoja ovakvih poremećaja nije dokazana. Liječenje sevelamerkarbonatom treba ponovno razmotriti u bolesnika koji razviju teške gastrointestinalne simptome.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Dijaliza

Nisu provedena ispitivanja interakcija u bolesnika na dijalizi.

Ciprofloksacin

U ispitivanjima interakcija u zdravih dobrovoljaca, prilikom istodobne primjene sevelamerklorida, koji sadrži istu djelatnu tvar kao Renvela, i ciprofloksacina, sevelamerklorid je u ispitivanju s primjenom jedne doze smanjio bioraspoloživost ciprofloksacina za približno 50%. Stoga se Renvela ne bi smjela uzimati istodobno s ciprofloksacinom.

Ciklosporin, mikofenolat mofetil i takrolimus u transplantiranih bolesnika

Zabilježene su snižene vrijednosti ciklosporina, mikofenolat mofetila i takrolimusa u transplantiranih bolesnika kod istodobne primjene sevelamerklorida, bez kliničkih posljedica (npr. odbacivanja presatka). Ne može se isključiti mogućnost interakcije te treba razmotriti pozorno praćenje koncentracija ciklosporina, mikofenolat mofetila i takrolimusa u krvi tijekom i nakon kombinirane primjene s lijekom Renvela.

Levotiroksin

Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi hipotireoze u bolesnika koji su istodobno primali sevelamerklorid, koji sadrži istu djelatnu tvar kao i sevelamerkarbonat, i levotiroksin. Stoga se preporučuje pozornije praćenje razina hormona koji stimulira štitnjaču (TSH) u bolesnika koji primaju sevelamerkarbonat i levotiroksin.

Lijekovi protiv aritmije i napadaja

Bolesnici koji uzimaju antiaritmike za kontrolu aritmija i lijekove protiv napadaja za kontrolu napadaja nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Potreban je oprez pri propisivanju lijeka Renvela bolesnicima koji uzimaju navedene lijekove.

Digoksin, varfarin, enalapril ili metoprolol

U ispitivanjima interakcija u zdravih dobrovoljaca sevelamerklorid, koji sadrži istu djelatnu tvar kao sevelamerkarbonat, nije utjecao na bioraspoloživost digoksina, varfarina, enalaprila ili metoprolola.

Inhibitori protonske pumpe

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi povećanih vrijednosti fosfata u bolesnika koji su istodobno uzimali inhibitore protonske pumpe i sevelamerkarbonat.

Bioraspoloživost

Renvela se ne apsorbira i može utjecati na bioraspoloživost drugih lijekova. Prilikom primjene bilo kojeg lijeka čija bi smanjena bioraspoloživost mogla imati klinički značajan učinak na sigurnost ili djelotvornost, taj se lijek mora primijeniti najmanje jedan sat prije ili tri sata nakon lijeka Renvela, ili liječnik mora razmotriti praćenje razina u krvi.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podataka o primjeni sevelamera u trudnica nema ili su ograničeni. Istraživanja na životinjama pokazala su izvjestan stupanj reproduktivne toksičnosti kada je sevelamer primijenjen štakorima u visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Također se pokazalo da sevelamer smanjuje apsorpciju nekoliko vitamina, uključujući i folnu kiselinu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude. Renvela se smije davati trudnicama samo ako je to prijeko potrebno i nakon pažljive analize rizika i koristi kako za majku tako i za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se sevelamer/metaboliti u majčino mlijeko. Neapsorbirajuća narav sevelamera upućuje na to da njegovo izlučivanje u majčino mlijeko nije vjerojatno. Odluku o tome treba li nastaviti odnosno prekinuti dojenje ili nastaviti odnosno prekinuti liječenje lijekom Renvela treba donijeti uzimajući u obzir dobrobit dojenja za dijete i korist od terapije lijekom Renvela za majku.

Plodnost

Nema podataka o učinku sevelamera na plodnost u ljudi. Istraživanja na životinjama pokazala su da sevelamer nije štetno utjecao na plodnost mužjaka ili ženki štakora pri ekspoziciji dozama koje na temelju usporedbe relativne tjelesne površine odgovaraju dvostrukoj maksimalnoj dozi za ljude u kliničkim ispitivanjima od 13 g/dan.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Sevelamer ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima,

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sve najčešće nuspojave (≥ 5% bolesnika) pripadale su među poremećaje probavnog sustava. One su većinom bile blagog do umjerenog intenziteta.

Tablični popis nuspojava

Sigurnost primjene sevelamera (u obliku karbonata ili klorida) ispitana je u brojnim kliničkim ispitivanjima s ukupno 969 bolesnika na hemodijalizi čije je liječenje trajalo od 4 do 50 tjedana (724 bolesnika liječena su sevelamerkloridom, a 245 sevelamerkarbonatom), 97 bolesnika na peritonealnoj dijalizi čije je liječenje trajalo 12 tjedana (svi su liječeni sevelamerkloridom) i

128 bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću koji nisu bili na dijalizi, čije je liječenje trajalo od 8 do 12 tjedana (79 bolesnika liječeno je sevelamerkloridom, a 49 sevelamerkarbonatom).

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja ili one koje su spontano prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet navedene su prema učestalosti u tablici u nastavku. Stopa prijavljivanja definirana je kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

MedDRA

Vrlo često

 

Često

Vrlo rijetko

Nepoznato

klasifikacija

 

 

 

 

 

organskih sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

preosjetljivost*

 

imunološkog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

mučnina,

 

proljev,

 

opstrukcija

probavnog sustava

povraćanje, bol u

 

dispepsija,

 

crijeva,

 

gornjem dijelu

 

flatulencija, bol u

 

ileus/subileus,

 

abdomena,

 

abdomenu

 

perforacija crijeva

 

konstipacija

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

 

 

 

pruritus, osip

potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

*iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

 

 

 

Pedijatrijska populacija

Općenito, sigurnosni profil za djecu i adolescente (u dobi od 6 do 18 godina) sličan je sigurnosnom profilu odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Sevelamerklorid, koji sadrži istu djelatnu tvar kao sevelamerkarbonat, se davao normalnim, zdravim dobrovoljcima u dozama do 14 grama na dan tijekom osam dana bez štetnih učinaka. U bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću najviša prosječna ispitivana dnevna doza iznosila je 14,4 grama sevelamerkarbonata u jednoj dnevnoj dozi.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje hiperfosfatemije. ATK oznaka: V03AE02.

Renvela sadrži sevelamer, neapsorbirajući umreženi polimer koji veže fosfate, a ne sadrži metale ni kalcij. Sevelamer sadrži brojne amine koji su od polimerne okosnice odvojeni jednim ugljikom, a u želucu ti amini vežu na sebe protone. Protonirani amini u crijevima vežu negativno nabijene ione, kao što su fosfati iz hrane. Vezujući fosfate u gastrointestinalnom traktu i smanjujući njihovu apsorpciju,

sevelamer snižava koncentraciju fosfora u serumu. Uvijek je nužno redovito pratiti razine fosfora u serumu tijekom primjene vezača fosfata.

U dva randomizirana ukrižena klinička ispitivanja dokazano je da je sevelamerkarbonat terapijski ekvivalentan sevelamerkloridu, što znači da učinkovito kontrolira koncentracije fosfora u serumu u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću koji su na hemodijalizi. U tim je ispitivanjima također dokazano da je sevelamerkarbonat i u obliku tableta i u obliku praška terapijski ekvivalentan sevelamerkloridu.

U prvom je ispitivanju dokazano da je primjena tableta sevelamerkarbonata tri puta na dan bila jednako učinkovita kao primjena tableta sevelamerklorida tri puta na dan u 79 bolesnika na hemodijalizi liječenih tijekom dva nasumična 8-tjedna razdoblja liječenja (prosjek srednjih vrijednosti serumskog fosfora, uzimajući u obzir vrijeme liječenja, bio je 1,5 ± 0,3 mmol/l i kod primjene sevelamerkarbonata i kod primjene sevelamerklorida). Drugo je ispitivanje pokazalo da je sevelamerkarbonat u obliku praška primijenjen tri puta na dan bio jednako učinkovit kao tablete sevelamerklorida primijenjene tri puta na dan u 31 hemodijaliziranog bolesnika s hiperfosfatemijom (definiranom razinom fosfora u serumu ≥ 1,78 mmol/l) tijekom dva nasumična 4-tjedna razdoblja liječenja (srednje vrijednosti serumskog fosfora, uzimajući u obzir vrijeme liječenja, bile su

1,6 ± 0,5 mmol/l kod primjene praška sevelamerkarbonata, odnosno 1,7 ± 0,4 mmol/l kod primjene tableta sevelamerklorida).

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika na hemodijalizi sevelamer sam nije imao trajan i klinički značajan učinak na intaktni paratiroidni hormon (iPTH) u serumu. U 12-tjednom ispitivanju koje je uključivalo bolesnike na peritonealnoj dijalizi, uočena su slična smanjenja vrijednosti iPTH-a kao u bolesnika koji su primali kalcijev acetat. Bolesnici sa sekundarnom hiperparatireozom trebaju uzimati lijek Renvela u sklopu multiterapijskog pristupa koji može uključivati nadomjestke kalcija te 1,25- dihidroksi vitamin D3 ili neki od njegovih analoga, kako bi se snizile razine intaktnog paratiroidnog hormona (iPTH).

Dokazano je da sevelamer veže žučne kiseline in vitro i in vivo u eksperimentalnim životinjskim modelima. Vezanje žučnih kiselina smolama za ionsku izmjenu uobičajena je metoda snižavanja kolesterola u krvi. U kliničkim ispitivanjima sevelamera srednja vrijednost i ukupnog i LDL-kolesterola smanjena je za 15-39%. Sniženje razine kolesterola primjećuje se nakon 2 tjedna liječenja i održava se dugotrajnim liječenjem. Razine triglicerida, HDL kolesterola i albumina nisu se promijenile nakon liječenja sevelamerom.

S obzirom da veže žučne kiseline, sevelamer može ometati apsorpciju vitamina topivih u mastima, kao što su vitamini A, D, E i K.

Sevelamer ne sadrži kalcij te smanjuje incidenciju epizoda hiperkalcijemije u odnosu na bolesnike koji uzimaju samo vezače fosfata na bazi kalcija. Dokazalo se da su učinci na fosfor i kalcij održani tijekom cijelog ispitivanja uz jednogodišnje praćenje nakon ispitivanja. Ovi su podaci dobiveni u ispitivanjima u kojima se primjenjivao sevelamerklorid.

Sigurnost i učinkovitost sevelamerkarbonata u hiperfosfatemičnih pedijatrijskih bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti procijenjeni su u multicentričnom ispitivanju s dvotjednim, randomiziranim, placebom kontroliranim razdobljem fiksne doze nakon čega je slijedilo šestomjesečno razdoblje titracije doze, otvorenog tipa s jednom skupinom.. Ukupno je 101 bolesnik randomiziran za ispitivanje (u dobi od 6 do 18 godina s tjelesnom površinom u rasponu od 0,8 m2 do 2,4 m2). Četrdesetdevet (49) bolesnika primilo je sevelamerkarbonat, a 51 je primio placebo tijekom 2 tjedna razdoblja fiksne doze. Nakon toga svi su bolesnici primili sevelamerkarbonat tijekom 26 tjedana razdoblja titracije doze. Ispitivanje je postiglo mjeru primarnog ishoda, što znači da je sevelamerkarbonat smanjio razinu fosfora u serumu za srednju vrijednost (dobivenu metodom najmanjih kvadrata) razlike od -0,90mg/dL u usporedbi s placebom, i mjere sekundarnih ishoda djelotvornosti. U pedijatrijskih bolesnika s hiperfosfatemijom koja je posljedica kronične bolesti bubrega, sevelamerkarbonat značajno je smanjio razinu fosfora u serumu u usporedbi s placebom tijekom 2 tjedna razdoblja fiksne doze. Odgovor na liječenje bio je održan u pedijatrijskih bolesnika koji su primili sevelamerkarbonat tijekom

šestomjesečnog ispitivanja otvorenog tipa u razdoblju titracije doze. Na kraju liječenja 27% pedijatrijskih bolesnika dostiglo je razinu fosfora u serumu prikladnu za dob. Ove brojke bile su 23% u podskupini bolesnika na hemodijalizi odnosno 15% u podskupini bolesnika na peritonealnoj dijalizi. Površina tijela nije utjecala na odgovor na liječenje tijekom 2 tjedna razdoblja fiksne doze te je nausprot tome, izostanak odgovora na liječenje zabilježen u pedijatrijskih bolesnika s početnom vrijednosti fosfora <7,0 mg/dL. Većina nuspojava koje su prijavljene kao povezane ili potencijalno povezane sa sevelamerkarbonatom, bile su gastrointestinalne prirode. Nisu uočeni novi rizici ili sigurnosni signali kod primjene sevelamerkarbonata tijekom ispitivanja.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja sa sevelamerkarbonatom. Sevelamerklorid, koji sadrži istu djelatnu tvar kao sevelamerkarbonat, ne apsorbira se iz gastrointestinalnog trakta, što je potvrđeno ispitivanjem apsorpcije na zdravim dobrovoljcima.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci za sevelamer nisu otkrili poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza ili genotoksičnosti.

Provedena su ispitivanja karcinogenosti uz peroralnu primjenu sevelamerklorida miševima (doze do 9 g/kg/dan) i štakorima (0,3, 1 ili 3 g/kg/dan). Uočena je povećana incidencija papiloma tranzicijskih stanica mokraćnog mjehura kod mužjaka štakora u skupini koja je primala visoku dozu (koja je odgovarala dvostrukoj najvišoj dozi za ljude u kliničkim ispitivanjima od 14,4 g). Nije uočena povećana incidencija tumora kod miševa (pri dozi koja je odgovarala trostrukoj najvišoj dozi za ljude u kliničkim ispitivanjima).

U in vitro citogenetskom testu s metaboličkom aktivacijom na sisavcima sevelamerklorid je prouzročio statistički značajno povećanje broja strukturnih kromosomskih aberacija. Sevelamerklorid se nije pokazao mutagenim u Amesovu testu bakterijskih mutacija.

U štakora i pasa sevelamer je smanjio apsorpciju vitamina topivih u mastima - vitamina D, E i K (faktora koagulacije) i folne kiseline.

Deficiti osifikacije primijećeni su na nekoliko skeletnih mjesta na plodovima ženki štakora kojima je sevelamer primijenjen u srednjim i visokim dozama (odgovarajuća doza za ljude manja je od maksimalne doze u kliničkim ispitivanjima od 14,4 g). Ti učinci mogu biti posljedica smanjenja razine vitamina D.

U skotnih ženki kunića kojima je sevelamerklorid primijenjen peroralno kroz sondu tijekom organogeneze, došlo je do povećanja rane resorpcije u skupini koja je dobila visoku dozu (odgovarajuća doza za ljude dvostruko je veća od maksimalne doze iz kliničkog ispitivanja).

Sevelamerklorid nije štetno djelovao na plodnost mužjaka ili ženki štakora u ispitivanju primjene lijeka u hrani u kojoj su ženke primale lijek od 14. dana prije parenja do kraja gestacije, a mužjaci tijekom 28 dana prije parenja. Najviša doza u ovom je ispitivanju bila 4,5 g/kg/dan (što na temelju usporedbe relativne tjelesne površine odgovara dvostrukoj najvišoj dozi za ljude u kliničkim ispitivanjima od 13 g/dan).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

propilenglikolalginat aroma kreme od citrusa

natrijev klorid sukraloza

željezov oksid, žuti (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

Pripremljena suspenzija mora se primijeniti unutar 30 minuta od pripreme.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Vrećica od kopolimera etilenmetakrilne kiseline, poliestera, polietilena niske gustoće i sloja aluminijske folije, toplinski zalijepljena.

Jedna vrećica sadrži 2,4 g sevelamerkarbonata. Jedna kutija sadrži 60 ili 90 vrećica

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prašak iz jedne vrećice mora se prije primjene rastopiti u 60 ml vode. Suspenzija praška je blijedožute boje s okusom citrusa.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Nizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/521/006

EU/1/09/521/007

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 10. lipnja 2009.

Datum posljednje obnove: 21. ožujka 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept