Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Repso (leflunomide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AA13

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaRepso
ATK šifraL04AA13
Tvarleflunomide
ProizvođačTeva B.V.

1. NAZIV LIJEKA

Repso 10 mg filmom obložene tablete

Repso 20 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Repso 10 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg leflunomida.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna filmom obložena tableta sadrži 97,25 mg laktoze hidrata i 3,125 mg bezvodne laktoze.

Repso 20 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 20 mg leflunomida.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna tableta sadrži 194,5 mg laktoze hidrata i 6,25 mg bezvodne laktoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

 

odobren

 

 

3. FARMACEUTSKI OBLIK

 

 

Filmom obložena tableta (tableta).

nije

 

Repso 10 mg filmom obložene tablete

 

 

 

Bijele, okrugle, filmom obložene tablete, s oznakom „10“ utisnutom na jednoj strani i „L“ na drugoj.

Repso 20 mg filmom obložene tablete

više

 

Tamno bež, trokutaste, filmom obložene tablete, s oznakom „20“ utisnutom na jednoj strani i „L“ na drugoj.

4. KLINIČKI PODACI

koji

 

4.1 Terapijske indikac

 

Lijek

Leflunomid je indiciran u liječenju odraslih bolesnika s

 

aktivnim reumatoidnim artritisom kao antireumatik koji modificira tijek bolesti (DMARD od

 

engl. disease-modifying antirheumatic drug),

aktivnim psorijatičnim artritisom.

Nedavno ili istodobno liječenje hepatotoksičnim ili hematotoksičnim DMARD-ima (npr. metotreksatom) može povećati rizik od ozbiljnih nuspojava. Stoga uvođenje terapije leflunomidom treba pažljivo procijeniti s obzirom na odnos terapijske koristi i rizika.

Osim toga, prijelaz s leflunomida na neki drugi DMARD, bez provedbe ispiranja („washout“ postupak) leflunomida (vidjeti dio 4.4.), također može povećati rizik od ozbiljnih nuspojava, čak i dulje vrijeme nakon promjene lijeka.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u liječenju reumatoidnog i psorijatičnog artritisa.

Alanin aminotransferazu (ALT) ili serumsku glutamopiruvat transferazu (SGPT) i kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu bijelu krvnu sliku i broj trombocita, mora se provjeravati istodobno i u jednakim intervalima:

prije početka liječenja leflunomidom,

svaka dva tjedna tijekom prvih šest mjeseci liječenja, te

nakon toga svakih 8 tjedana (vidjeti dio 4.4.).

Doziranje

U bolesnika s reumatoidnim artritisom: terapiju leflunomidom započinje primjenom udarne

doze od 100 mg jedanput na dan tijekom 3 dana. Izostanak udarne doze može smanjiti rizik od nuspojava (vidjeti dio 5.1).

Preporučena doza održavanja je 10 do 20 mg leflunomida jedanput na dan, ovisno o težini (aktivnosti) bolesti.

U bolesnika sa psorijatičnim artritisom: liječenje leflunomidom započinje primjenom udarne doze od 100 mg jedanput na dan tijekom 3 dana.

Preporučena doza održavanja je 20 mg leflunomida jedanput na dan (vidjeti dio 5.1).

Terapijski učinak obično počinje nakon 4 do 6 tjedana, a stanje se može poboljšavati sljedećih 4 do 6 mjeseci.

Nema preporuka za prilagodbu doze u bolesnika s blagom bubrežnom insuficijencijom. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika starijih od 65 godina.

Pedijatrijska populacija

 

odobren

 

 

Repso se ne preporučuje bolesnicima mlađima od 18 god na jer djelotvornost i sigurnost kod

juvenilnog reumatoidnog artritisa (JRA) nisu ustanovlje (vidjeti dijelove 5.1. i 5.2.).

Način primjene

nije

 

Repso tablete su tablete za peroralnukojipr mjenu.višeTablete treba progutati cijele s dovoljnom količinom tekućine. Istodobno uzimanje s hranom ne ometa apsorpciju leflunomida.

Preosjetljivost (osobLijekto u slučaju ranijeg Stevens-Johnsonovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize, multiformnog eritema) na djelatnu tvar, na glavni aktivni metabolit teriflunomid ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s oštećenom jetrenom funkcijom.

Bolesnici s teškim stanjima imunodeficijencije, npr. AIDS.

Bolesnici sa značajno oštećenom funkcijom koštane srži ili izraženom anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom, koje nisu uzrokovane reumatoidnim ili psorijatičnim artritisom.

Bolesnici s ozbiljnim infekcijama (vidjeti dio 4.4.).

Bolesnici s umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom zbog nedostatnih kliničkih iskustava za tu skupinu bolesnika.

Bolesnici s teškom hipoproteinemijom, npr. kod nefrotskog sindroma.

4.3 Kontraindikacije

Trudnice i žene generativne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja leflunomidom i nakon njega, sve dok je koncentracija aktivnog metabolita u plazmi veća od 0,02 mg/l (vidjeti dio 4.6.). Prije liječenja leflunomidom mora se isključiti trudnoća.

Dojilje (vidjeti dio 4.6.).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Ne preporučuje se istodobna primjena hepatotoksičnih ili hematotoksičnih DMARD-a (npr. metotreksata).

Aktivni metabolit leflunomida, A771726, ima dugi poluvijek: obično od 1 do 4 tjedna. Ozbiljne nuspojave (npr. hepatotoksičnost, hematotoksičnost ili alergijske reakcije; vidjeti u nastavku teksta) mogu se javiti čak i nakon prestanka liječenja leflunomidom. Stoga, pri pojavi tih toksičnosti ili potrebe za brzim uklanjanjem A771726 iz organizma zbog bilo kojeg drugog razloga treba obaviti ispiranje ("washout" postupak) Ako je klinički neophodno, postupak se može ponoviti.

Za ispiranje ("washout" postupak) i ostale preporučene aktivnosti u slučaju željene ili neplanirane trudnoće vidjeti dio 4.6.

Jetrene reakcije

Rijetki slučajevi teškog oštećenja jetre, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, zabilježeni su tijekom liječenja leflunomidom. Većina slučajeva pojavila se tijek m prvih 6 mjeseci liječenja. Često su istodobno primjenjivani drugi hepatotoksični lijekovi. Najvažnije je strogo se pridržavati

preporučenih kontrola.

odobren

 

ALT (SGPT) se mora provjeriti prije početka liječe ja leflunomidom te u jednakim razmacima kao i

kompletnu krvnu sliku, odnosno svaka dva tjedna, tijekom prvih 6 mjeseci liječenja i nakon toga

svakih 8 tjedana.

nije

 

Kad se ALT (SGPT) poveća 2 do 3 puta u odnosu na gornju granicu normale, može se razmotriti

 

više

smanjenje doze sa 20 mg na 10 mg, a vr ednosti se moraju kontrolirati jednom na tjedan. Ako

koji

 

dvostruko veća koncentracija ALT (SGPT) u odnosu na gornju granicu normale potraje ili ako se ALT poveća više od 3 puta u odnosu na gornju granicu normale, liječenje leflunomidom valja prekinuti i započeti postupak eliminacije.LijekPreporučuje se kontrola jetrenih enzima nakon prekida liječenja sve dok se njihova razina ne normalizira.

Zbog mogućnosti dodatnog hepatotoksičnog učinka tijekom liječenja leflunomidom preporučuje se izbjegavati uzimanje alkohola.

Kako se aktivni metabolit leflunomida, A771726, snažno veže za proteine plazme i uklanja metaboliziranjem u jetri i sekrecijom putem žuči, u bolesnika s hipoproteinemijom očekuje se povećanje koncentracije A771726 u plazmi. Repso je kontraindiciran u bolesnika s teškom hipoproteinemijom ili oštećenom jetrenom funkcijom (vidjeti dio 4.3.).

Kolitis

Kolitis, uključujući mikroskopski kolitis, prijavljen je u bolesnika liječenih leflunomidom. U bolesnika koji primaju terapiju leflunomidom, a u kojih je prisutan neobjašnjiv kronični proljev potrebnoje provesti odgovarajuće dijagnostičke postupke.

Hematološke reakcije

Uz određivanje vrijednosti ALT, prije početka liječenja leflunomidom valja načiniti kompletnu krvnu sliku s diferencijalnom bijelom krvnom slikom i trombocitima, a zatim to ponavljati svaka 2 tjedna u prvih 6 mjeseci liječenja i nakon toga svakih 8 tjedana.

Prijelaz na druge načine liječenja

U bolesnika s postojećom anemijom, leukopenijom i/ili trombocitopenijom, kao i u bolesnika s oštećenom funkcijom koštane srži ili s rizikom od supresije koštane srži, povećan je rizik od pojave hematoloških poremećaja. Ako se ti učinci pojave, treba razmotriti postupak eliminacije (vidjeti nastavak teksta) kako bi se smanjila koncentracija A771726 u plazmi.

U slučaju teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, treba prekinuti liječenje Repsom i bilo kojim istodobno primijenjenim mijelosupresivnim lijekom te početi postupak eliminacije leflunomida.

Kombinacija s ostalim načinima liječenja

Do sada u randomiziranim ispitivanjima nije ispitivana primjena leflunomida s antimalaricima koji se koriste za reumatske bolesti (npr. klorokin i hidroksiklorokin), intramuskularno ili peroralno primijenjenim solima zlata, D-penicilaminom, azatioprinom te ostalim imunosupresivnim lijekovima uključujući inhibitore faktora nekroze tumora alfa (s izuzetkom metotreksata, vidjeti dio 4.5.). Nije poznat rizik povezan s kombiniranom terapijom, posebice u dugotrajnoj primjeni. Kako takvo liječenje može uzrokovati dodatnu, pa čak i sinergističku toksičnost (npr. hepatotoksičnost ili hematotoksičnost), ne preporučuje se kombinacija s drugim DMARD-ima (npr. metotreksatom).

Istodobna primjena teriflunomida s leflunomidom se ne preporučuje, s obzirom da je leflunomid ishodišni spoj teriflunomida.

odobren

Kako se leflunomid dugo zadržava u tijelu, prijelaz na neki drugi DMARD (npr. metotreksat) bez provođenja postupka eliminacije (vidjeti nastavak teksta)nijemože povećati mogućnost pojave dodatnih rizika, čak i dugo nakon promjene lijeka (npr. kinetička nterakcija, organska toksičnost).

Isto tako, nedavno provedeno liječenje hepatotoksičnimviše ili hematotoksičnim lijekovima (npr. metotreksatom) može dovesti do pojave većeg broja nuspojava. Stoga treba pažljivo procijeniti uvođenje leflunomida s obzirom na odnos terapijske koristi i rizika. Preporučuje se intenzivnija kontrola bolesnika u početnoj fazi nakon promjene načina liječenja.

Kožne reakcije

koji

U slučaju pojave ulceroznogLijekstomatitisa primjenu leflunomida treba prekinuti.

Vrlo rijetki slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma ili toksične epidermalne nekrolize i reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. DRESS) zabilježeni su u bolesnika koji su liječeni leflunomidom. Čim se pojave reakcije na koži i/ili sluznici koje izazivaju sumnju na teške nuspojave, uzimanje Repsa ili bilo kojeg dodatnog lijeka treba prekinuti i odmah započeti postupak eliminacije leflunomida. U tim je slučajevima neophodna potpuna eliminacija lijeka, a ponovno uzimanje leflunomida je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3.).

Pustularna psorijaza i pogoršanje psorijaze prijavljeni su nakon primjene leflunomida. Može se razmotriti prestanak liječenja, uzimajući u obzir sadašnje stanje bolesti, kao i prošlost bolesti.

Infekcije

Poznato je da lijekovi s imunosupresivnim svojstvima, poput leflunomida, mogu povećati osjetljivost bolesnika na infekcije, uključujući i oportunističke. Infekcije mogu biti teže prirode i, stoga, može biti potrebno rano i intenzivno liječenje. U slučaju pojave teških nekontroliranih infekcija može biti potrebno prekinuti primjenu leflunomida i započeti eliminaciju, kako je opisano u nastavku teksta.

Rijetki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) zabilježeni su u bolesnika koji su dobivali leflunomid uz druge imunosupresive.

Prije početka liječenja za sve bolesnike potrebno je utvrditi imaju li aktivnu ili neaktivnu („latentnu“) tuberkulozu, prema lokalnim preporukama. To može uključivati povijest bolesti, mogući prethodni kontakt s tuberkulozom i/ili prikladnu metodu probira kao što je rentgensko snimanje pluća, tuberkulinski test i/ili test otpuštanja interferona gama, ovisno o primjenjivosti. Liječnici koji propisuju lijek moraju biti upozoreni na rizik od lažno negativnog rezultata tuberkulinskog kožnog testa, osobito u teško bolesnih i imunokompromitiranih bolesnika. Bolesnici s tuberkulozom u anamnezi moraju biti pozorno praćeni zbog mogućnosti reaktivacije infekcije.

Respiratorne reakcije

Za vrijeme liječenja leflunomidom zabilježena je intersticijska plućna bolest, kao i rijetki slučajevi plućne hipertenzije (vidjeti dio 4.8.). Rizik od njihove pojave može biti povećan u bolesnika s intersticijskom plućnom bolesti u anamnezi. Intersticijska plućna bolest može imati smrtni ishod, a smrt može nastupiti iznenada tijekom liječenja leflunomidom. Plućni simptomi, kao što su kašalj i dispneja, mogu biti razlogom za prekid liječenja i provođenje odgovarajućih daljnjih pretraga.

Periferna neuropatija

Slučajevi periferne neuropatije zabilježeni su u bolesnika koji su uzimali Repso. Stanje se popravilo u većine bolesnika nakon prekida terapije Repsom. Međutim, zabilježene su velike razlike u krajnjem ishodu, odnosno u nekih se bolesnika neuropatija povukla dok su drugi imali trajne simptome. Rizik od periferne neuropatije može biti povećan u bolesnika starijih 60 godina, onih koji istodobno uzimaju neurotoksične lijekove ili u bolesnika s dijabetesom. Ako se u bolesnika koji uzima Repso

pojavi periferna neuropatija, treba razmotriti prestanak terapije Repsom i provođenje postupka

eliminacije lijeka (vidjeti dio 4.4).

nije

odobren

Krvni tlak

 

 

 

Krvni tlak mora se izmjeriti prije početka liječenja leflunomidom te periodički nakon toga.

 

više

Planiranje obitelji (preporuke za muškarce)

koji

 

Muški bolesnici moraju biti svjesni da mogu biti posrednici u pojavi fetalne toksičnosti. Tijekom liječenja leflunomidom potrebnoLijekje koristiti učinkovitu kontracepciju.

Nema specifičnih podataka da bi liječenje muškaraca moglo uzrokovati pojavu fetalne toksičnosti. Nisu, međutim, provedena ispitivanja na životinjama kojima bi se procijenio taj rizik. Kako bi se mogući rizik sveo na najmanju moguću mjeru, muškarci koji žele biti očevi trebaju razmotriti prekid liječenja leflunomidom te uzimati kolestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan tijekom 11 dana ili 50 g aktivnog ugljena u prahu četiri puta na dan tijekom 11 dana.

U oba se slučaja tek tada prvi put mjeri koncentracija A771726 u plazmi. Nakon toga, koncentracija A771726 u plazmi mora se ponovo utvrditi nakon intervala od najmanje 14 dana. Ako je u oba slučaja koncentracija u plazmi manja od 0,02 mg/l, a nakon stanke od najmanje 3 mjeseca, rizik od fetalne toksičnosti vrlo je malen.

Ispiranje („washout“ postupak)

Daje se 8 g kolestiramina 3 puta na dan. Alternativno, daje se 50 g aktivnog ugljena u prahu 4 puta na dan. Potpuno ispiranje postiže se obično za 11 dana. Trajanje postupka može se promijeniti ovisno o kliničkim ili laboratorijskim varijablama.

Laktoza

Repso sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp-laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Više nuspojava može se pojaviti u slučaju nedavne ili istodobne primjene hepatotoksičnih ili hematotoksičnih lijekova ili kad se nakon primjene takvih lijekova leflunomid primjenjuje bez provedbe postupka eliminacije (vidjeti upute o kombinaciji s ostalim lijekovima, dio 4.4.). Stoga se preporučuje pažljivija kontrola jetrenih enzima i hematoloških parametara u početnoj fazi nakon promjene načina liječenja.

Metotreksat

U manjem ispitivanju (n=30) istodobne primjene leflunomida (10 do 20 mg na dan) i metotreksata (10 do 25 mg na tjedan) opaženo je povišenje jetrenih enzima dva do tri puta u 5 od 30 bolesnika. Sve su se povišene vrijednosti smanjile u 2 bolesnika koji su nastavili istodobno uzimati oba lijeka i u 3 bolesnika koji su prekinuli uzimati leflunomid. Više nego trostruko povećanje vrijednosti zabilježeno je u drugih 5 bolesnika. Sve su se te vrijednosti smanjile u 2 bolesnika koji su nastavili istodobno uzimati oba lijeka i u 3 bolesnika koji su prekinuli uzimati leflunomid.

U bolesnika s reumatoidnim artritisom nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije između leflunomida (10 do 20 mg na dan) i metotreksata (10 do 25 mg na tjedan).

Cijepljenje

 

 

 

 

 

odobren

 

 

 

 

 

 

Nema dostupnih kliničkih podataka o djelotvornosti

 

s gurnosti cijepljenja za vrijeme liječenja

leflunomidom. Ne preporučuje se, međutim, cijeplje

živim atenuiranim cjepivima. Kad se razmatra

 

 

 

 

nije

 

primjena živih atenuiranih cjepiva nakon prekida lij čenja lijekom Leflunomide Winthrop, potrebno je

uzeti u obzir dugi poluvijek leflunomida.

više

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Varfarin i drugi kumarinski antikoagulansi

 

 

 

Prijavljeni su slučajevi povećanog protrombinskog vremena, kada su se istodobno primjenjivali

 

 

koji

 

 

 

 

leflunomid i varfarin. Farmakodinamička interakcija s varfarinom primjećena je za A771726 u

kliničkom farmakološkom

spitivanju (vidjeti ispod). Stoga, kada se varfarin i drugi kumarinski

antikoagulansi primjenjuju

stodobno s leflunomidom, preporučuje se pomno praćenje i nadzor

Lijek

 

 

 

 

 

internacionalnog normaliziranog omjera (engl. international normalised ratio, INR). NSAIL/Kortikosteroidi

Bolesnici koji već uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL) i/ili kortikosteroide mogu ih nastaviti uzimati nakon uvođenja leflunomida u liječenje.

Utjecaj drugih lijekova na leflunomid

Kolestiramin ili aktivni ugljen

Preporučuje se da se bolesnici koji uzimaju leflunomid ne liječe kolestiraminom ili aktivnim ugljenom u prahu jer oni utječu na brzo i značajno smanjenje koncentracije A771726 (aktivnog metabolita leflunomida; vidjeti dio 5) u plazmi. Pretpostavlja se da se taj mehanizam zasniva na prekidu enterohepatičke recirkulacije i/ili gastrointestinalne dijalize A771726.

CYP450 inhibitori i induktori

Učinak na kofein (CYP1A2 supstrat)
Učinak na repaglinid (CYP2C8 supstrat)

In vitro ispitivanja inhibicije u ljudskim jetrenim mikrosomima ukazuju da su citokromi P450 (CYP) 1A2, 2C19 i 3A4 uključeni u metabolizam leflunomida. U in vivo ispitivanjima interakcija s leflunomidom i cimetidinom (nespecifičnim slabim inhibitorom citokroma P450 (CYP)) nije opažen značajan utjecaj na izloženost A771726. Nakon istodobne primjene pojedinačne doze leflunomida u osoba koje su primale višestruke doze rifampicina (nespecifičnog induktora citokroma P450), vršne koncentracije A771726 porasle su za 40%, dok se vrijednost AUC nije značajno promijenila. Nije jasan mehanizam tog učinka.

Utjecaj leflunomida na druge lijekove

Oralni kontraceptivi

U ispitivanju u kojem se zdravim ženama leflunomid davao istodobno s trifaznim oralnim kontraceptivima koji su sadržavali 30 μg etiniloestradiola nije zabilježena smanjena kontracepcijska aktivnost pilule, dok je farmakokinetika A771726 bila u predvidljivim rasponima. Farmakokinetička interakcija s oralnim kontraceptivima primjećena je za A771726 (vidjeti ispod).

Sljedeća farmakokinetička i farmakodinamička ispitivanja interakcija provedena su za A771726 (glavni aktivni metabolit leflunomida). Budući da se slične interakcije među lijekovima ne mogu

isključiti za leflunomid u preporučenim dozama, sljedeći rezultati ispitivanja i preporuke moraju se

razmotriti u bolesnika liječenih leflunomidom:

odobren

 

Zabilježeno je povećanje prosječne Cmax i AUC (1,7 odnosno 2,4 puta) za repaglinid, nakon ponovljenih doza A771726, što ukazuje da je A771726 inhibit CYP2C8 in vivo. Stoga, preporučuje se praćenje bolesnika koji istodobno uzimaju lijekovenijeko se metaboliziraju uz CYP2C8, kao što su repaglinid, paklitaksel, pioglitazon ili roziglitazon, zbog moguće povećane izloženosti lijeku.

Ponovljene doze A771726 smanjile su prosječnuvišeCmax i AUC kofeina (CYP1A2 supstrat) za 18%, odnosno za 55%, što ukazuje da bi kojiA771726 mogao biti slabi induktor CYP1A2 in vivo.

Stoga se lijekovi koji se metaboliziraju uz CYP1A2 (kao što su duloksetin, alosetron, teofilin i tizanidin) moraju oprezno koristiti tijekom liječenja leflunomidom, budući da može doći do smanjenja djelotvornosti ovih lijekova.Lijek

Učinak na supstrate organskog anionskog transportera 3 (OAT 3)

Zabilježeno je povećanje prosječne Cmax i AUC (1,43 odnosno 1,54 puta) za cefaklor, nakon ponovljenih doza A771726, što ukazuje da je A771726 inhibitor OAT3 in vivo. Stoga, preporučuje se oprez kod istodobne primjene leflunomida sa supstratima OAT3, kao što su cefaklor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat, zidovudin.

Učinak na suptrate BCRP (protein za rezistenciju na karcinom dojke, engl. Breast Cancer Resistance Protein) i/ili supstrate organskog anionskog transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3)

Zabilježeno je povećanje prosječne Cmax i AUC (2,65 odnosno 2,51 puta) za rosuvastatin, nakon ponovljenih doza A771726. Međutim, nije zabilježen očiti utjecaj ovog povećanja izloženosti rosuvastatinu u plazmi na aktivnost HMG-CoA reduktaze. Ako se koriste zajedno, doza rosuvastatina ne smije prijeći 10 mg jedanput dnevno. Za ostale supstrate BCRP (npr. metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubicin, doksorubicin) i OATP porodice, osobito inhibitore HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampicin), istodobna primjena se također mora provoditi uz oprez. Bolesnike je potrebno pomno pratiti zbog znakova i simptoma pretjerane izloženosti lijekovima i potrebno je razmotriti smanjenje doze tih lijekova.

Učinak na oralne kontraceptive (0,03 mg etinilestradiol i 0,15 mg levonorgestrel)

Zabilježeno je povećanje prosječne Cmax i AUC0-24 (1,58 odnosno 1,54 puta) za etinilestradiol i povećanje prosječne Cmax i AUC0-24 (1,33 odnosno 1,41 puta) za levonorgestrel, nakon ponovljenih doza A771726. Iako se ne očekuje negativan utjecaj ove interakcije na djelotvornost oralnih kontraceptiva, potrebno je razmotriti vrstu terapije oralnim kontraceptivima.

Učinak na varfarin (CYP2C9 supstrat)

Ponovljene doze A771726 nisu imale učinak na farmakokinetiku S-varfarina, što ukazuje da A771726 nije niti inhibitor ni induktor CYP2C9. Ipak, primjećeno je 25%-tno smanjenje vršne vrijednosti internacionalnog normaliziranog omjera (INR) kod istodobne primjene A771726 s varfarinom, u usporedbi s monoterapijom varfarinom. Stoga, kod istodobne primjene varfarina, preporučuje se pomno praćenje i nadzor INR-a.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Sumnja se da aktivni metabolit leflunomida, A771726, uzrokuje teške defekte novorođenčeta kad se primjenjuje tijekom trudnoće. Repso je kontraindiciran u trudnoći (vidj ti dio 4.3).

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i do dvije

godine nakon liječenja (vidjeti „razdoblje čekanja“ u nastavku teksta) ili

11 dana nakon liječenja

(vidjeti „skraćeni postupak eliminacije“ u nastavku teksta). odobren

nije

 

Bolesnice treba savjetovati da u slučaju kašnjenja menstruacije ili sumnje na trudnoću odmah

obavijeste liječnika zbog provođenja testa na trudnoću. Ako je test pozitivan, liječnik mora razgovarati

s bolesnicom o riziku za trudnoću. Naime, brzo smanjenje koncentracije aktivnog metabolita

 

više

leflunomida u krvi, uvođenjem kasnije opisanog postupka eliminacije lijeka, može pri prvom

kašnjenju menstruacije smanjiti rizik za fetus.

koji

 

U manjem prospektivnom ispitivanju u žena (n=64) koje su neplanirano ostale u drugom stanju dok su uzimale leflunomid u trajanju od ne više od tri tjedna nakon začeća i nakon postupka eliminacije lijeka nisu zabilježene značajneLijekrazli (p=0,13) u cjelokupnoj stopi većih strukturalnih oštećenja (5,4%) u odnosu na bilo koju od komparativnih skupina (4,2% u bolesnih žena [n=108] i 4,2% u zdravih trudnica [n=78]).

Za žene koje se liječe leflunomidom a planiraju trudnoću preporučuje se jedan od sljedećih postupaka kako bi se osiguralo da fetus ne bude izložen toksičnim koncentracijama A771726 (ciljna koncentracija niža od 0,02 mg/l):

Razdoblje čekanja

Očekuje se da će se koncentracija A771726 u plazmi, viša od 0,02 mg/l, zadržati duže vrijeme. Smanjenje koncentracije A771726 u plazmi na razinu nižu od 0,02 mg/l očekuje se za oko dvije godine nakon prekida liječenja leflunomidom.

Nakon dvogodišnjeg čekanja koncentracija A771726 mjeri se prvi put. Nakon toga, koncentracija A771726 u plazmi ponovno se mora izmjeriti nakon najmanje 14 dana. Ako su obje koncentracije niže od 0,02 mg/l, ne očekuje se teratogeni rizik.

Za dodatne informacije o ispitivanju uzorka obratite se nositelju odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (vidjeti dio 7).

Ispiranje („washout“ postupak)

Nakon prekida uzimanja leflunomida treba primijeniti:

kolestiramin 8 g tri puta na dan tijekom 11 dana,

alternativno, 50 g aktivnog ugljena u prahu četiri puta na dan tijekom 11 dana.

Međutim, nakon primjene bilo kojeg navedenog ispiranja („washout“ postupak) potrebno je provjeriti koncentraciju u plazmi na osnovi dva testa provedena u razmaku od najmanje 14 dana i uz razdoblje čekanja od najmanje mjesec i pol između prvog nalaza koncentracije u plazmi niže od 0,02 mg/l i začeća.

Ženama reproduktivne dobi treba reći da moraju proći dvije godine od prekida liječenja do moguće trudnoće. Ako nije moguće čekati dvije godine uz odgovarajuću kontracepciju, preporučuje se profilaktički započeti ispiranje („washout“ postupak).

Kolestiramin i aktivni ugljen u prahu mogu utjecati na apsorpciju estrogena i progesterona. Stoga se kontracepcija oralnim kontraceptivima ne može smatrati pouzdanom tijekom postupka eliminacije u kojima se primjenjuje kolestiramin ili aktivni ugljen u prahu. Preporučuje se primjena alternativnih metoda kontracepcije.

Dojenje

 

odobren

Ispitivanja na životinjama pokazuju da se leflunomid i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

Dojilje, stoga, ne smiju uzimati leflunomid.

 

Plodnost

 

Rezultati ispitivanja plodnosti na životinjama pokazali su da nema učinka na plodnost u mužjaka i ženki, ali su u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih dozanijebili opaženi štetni učinci na reproduktivnim organima mužjaka (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

U slučaju pojave nuspojava, poput omagl ce, može biti oslabljena bolesnikova sposobnost

 

više

koncentracije i reakcija. U tim slučajev ma bolesnici trebaju izbjegavati upravljanje vozilima i

strojevima.

koji

4.8 Nuspojave

 

Sažetak sigurnosnog profila

 

Lijek

Najčešće zabilježene nuspojave tijekom primjene leflunomida su: blagi porast krvnog tlaka, leukopenija, parestezija, glavobolja, omaglica, proljev, mučnina, povraćanje, poremećaji sluznice usne šupljine (npr. aftozni stomatitis, ulceracije u ustima), bol u trbuhu, pojačani gubitak kose, ekcem, osip (uključujući makulopapulozni osip), svrbež, suha koža, tenosinovitis, povećanje CPK, anoreksija, gubitak težine (obično beznačajan), astenija, blage alergijske reakcije i porast jetrenih parametara (transaminaze (osobito ALT), manje često gama-GT, alkalna fosfataza, bilirubin).

Tablični popis nuspojava

Skupine učestalosti definirane su prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do <1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (nije moguće procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

Rijetko:

teške infekcije, uključujući sepsu koja može biti smrtonosna

Kao i druge tvari s imunosupresivnim potencijalom, leflunomid može povećati osjetljivost na infekcije, uključujući i oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4). Stoga i ukupna incidencija infekcija također može porasti (osobito rinitisa, bronhitisa i pneumonije).

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Neki od imunosupresivnih lijekova mogu povećati rizik od pojave tumora, osobito limfoproliferativnih poremećaja.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često:

leukopenija (leukociti > 2 g/l).

Manje često:

anemija, blaga trombocitopenija (trombociti <100 g/l).

Rijetko:

pancitopenija (vjerojatno povezana s antiproliferativnim mehanizmom djelovanja),

 

leukopenija (leukociti <2 g/l), eozinofilija

Vrlo rijetko:

agranulocitoza

Nedavno, istodobno ili naknadno uzimanje potencijalno mijelotoksičnih lijekova može povećati rizik od takvih hematoloških učinaka.

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

 

Često:

blage alergijske reakcije

 

 

 

Vrlo rijetko:

teške anafilaktične/anafilaktoidne reakcije, vaskulitis, uključujući kožni nekrotizirajući

 

vaskulitis

 

 

nije

odobren

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

Često:

povećanje CPK

 

 

 

Manje često:

hipokalijemija, hiperlipidem ja, hipofosfatemija

Rijetko:

povećanje LDH

koji

više

 

 

Nepoznato:

hipouricemija

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

Manje često:

anksioznost

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

Često:

Lijek

 

 

 

 

parestezija, glavobolja, omaglica, periferna neuropatija

Srčani poremećaji

 

 

 

 

Često:

blagi porast krvnog tlaka

 

 

 

Rijetko:

značajan porast krvnog tlaka

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

Rijetko:

intersticijska plućna bolest (uključujući intersticijski pneumonitis), koja može biti

 

smrtonosna

 

 

 

 

Nepoznato:

plućna hipertenzija

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

Često:

proljev, mučnina, povraćanje, poremećaji sluznice usne šupljine (npr. aftozni

 

stomatitis, ulceracije u ustima), bol u trbuhu; kolitis, uključujući mikroskopski kolitis

 

poput limfocitnog kolitisa, kolagenog kolitisa

 

 

 

 

 

Manje često:

poremećaji okusa

Vrlo rijetko:

pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči

Često:

povišene vrijednosti jetrenih enzima (transaminaze (posebno ALT), rjeđe gama-GT,

 

alkalne fosfataze, bilirubina)

Rijetko:

hepatitis, žutica/kolestaza

Vrlo rijetko: teško oštećenje jetre poput zatajenja jetre i akutne hepatičke nekroze koja može

 

završiti smrtnim ishodom

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

Često:

pojačani gubitak kose, ekcem, osip (uključujući makulopapulozni osip), svrbež, suha

 

koža

 

 

 

Manje često:

urtikarija

 

 

 

Vrlo rijetko:

toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem

Nepoznato:

kožni eritemski lupus, pustularna psorijaza ili pogoršanje psorijaze, reakcija na lijek s

 

eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. DRESS)

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

odobren

Često:

tenosinovitis

 

 

Manje često:

ruptura tetive

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

nije

Nepoznato:

zatajenje bubrega

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

Nepoznato:

granično (reverzibilno) smanjenje koncentracije spermija, ukupnog broja spermija i

 

brze progresivne pokretl vostiviše

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

koji

 

 

Često:

anoreksija, gubitak težine (obično neznačajan), astenija

 

Lijek

 

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Postoje izvješća o kroničnom predoziranju bolesnika koji su uzimali leflunomid u dozama do pet puta većima od preporučene dnevne doze, kao i izvješća o akutnom predoziranju u odraslih i djece. U većini prijavljenih slučajeva predoziranja nije bilo nuspojava. Nuspojave u skladu sa sigurnosnim profilom leflunomida bile su: bol u trbuhu, mučnina, proljev, povišene vrijednosti jetrenih enzima, anemija, leukopenija, svrbež i osip.

Zbrinjavanje

U slučaju predoziranja ili toksičnosti preporučuje se kolestiramin ili aktivni ugljen kako bi se ubrzala eliminacija. Kolestiramin u dozi od 8 g primijenjen oralno tri puta tijekom 24 sata u tri zdrava dobrovoljca smanjio je koncentraciju A771726 u plazmi za oko 40% u 24 sata, te za 49% do 65% u 48 sati.

Primjenom aktivnog ugljena (prašak pripravljen kao suspenzija) oralno ili putem nazogastrične sonde (50 g svakih 6 sati tijekom 24 sata) smanjila se koncentracija aktivnog metabolita A771726 za 37% u roku od 24 sata i za 48% u roku od 48 sati.

Ispiranje („washout“ postupak) može se ponoviti ako je klinički potrebno.

Studije s hemodijalizom i kroničnom ambulantnom peritonealnom dijalizom upućuju da se A771726, primarni metabolit leflunomida, ne može dijalizirati.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA13.

Farmakologija u ljudi

 

 

 

 

Leflunomid je antireumatik s antiproliferativnim svojstvima koji modificira tijek bolesti.

Farmakologija u životinja

 

 

 

odobren

 

 

 

 

Leflunomid je učinkovit na životinjskim modelima

artritisa i ostalih autoimunih bolesti te

 

 

nije

senzibilizacije. Ima imunomodulirajuća/

transplantacije uglavnom ako se primjenjuje u fazi

 

 

više

 

 

 

imunosupresivna svojstva, djeluje antiprol ferat vno i ima protuupalna svojstva. Leflunomid pokazuje

najbolje zaštitne učinke na životinjskim modelima u autoimunim bolestima kad se primjenjuje u ranoj

fazi progresije bolesti.

koji

 

In vivo se brzo i gotovo potpuno metabolizira u A771726, koji je aktivan in vitro te se smatra

Lijek

 

odgovornim za terapijski učinak.

 

Mehanizam djelovanja

A771726, aktivni metabolit leflunomida, inhibira humani enzim dihidroorotat dehidrogenazu (DHODH) i djeluje antiproliferativno.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Reumatoidni artritis

Djelotvornost leflunomida u liječenju reumatoidnog artritisa pokazala se u 4 kontrolirana ispitivanja (1 u fazi II i 3 u fazi III). U ispitivanju faze II, YU203, 402 randomizirana bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom dobivala su placebo (n=102), leflunomid 5 mg/dan (n=95), 10 mg/dan (n=101) ili 25 mg/dan (n=104). Liječenje je trajalo 6 mjeseci.

Svi bolesnici koji su uzimali leflunomid u ispitivanjima faze III počeli su s dozom od 100 mg tijekom tri dana.

U studiji MN301, 358 randomiziranih bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom uzimalo je leflunomid 20 mg/dan (n=133), sulfasalazin 2 g/dan (n=133) ili placebo (n= 92). Liječenje je trajalo 6 mjeseci.

Studija MN303 bila je neobavezni slijepi šestomjesečni nastavak studije MN301 bez placeba, što je rezultiralo 12-mjesečnom usporedbom leflunomida i sulfasalazina.

U studiji MN302 bilo je 999 randomiziranih bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom koji su primali leflunomid 20 mg/dan (n=501) ili metotreksat 7,5 mg/tjedan, s povećanjem doze na 15 mg/tjedan (n=498). Folati su nadoknađivani prema potrebi i uzimalo ih je samo 10% bolesnika. Liječenje je trajalo 12 mjeseci.

U studiji US301, 482 randomizirana bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom primala su leflunomid 20 mg/dan (n=182), metotreksat 7,5 mg/tjedan, s povećanjem doze na 15 mg/tjedan (n= 182), ili placebo (n=118). Svi bolesnici primali su 1 mg folata dvaput na dan. Liječenje je trajalo 12 mjeseci.

Leflunomid u dnevnoj dozi od najmanje 10 mg (10 do 25 mg u studiji YU203, 20 mg u studijama MN301 i US301) bio je statistički značajno bolji u odnosu na placebo u smanjivanju znakova i simptoma reumatoidnog artritisa u sva 3 placebom-kontrolirana ispitivanja. Stope terapijskog odgovora prema ACR-u (American College of Rheumatology) u studiji YU203 bile su 27,7% za placebo, 31,9% za 5 mg/dan, 50,5% za 10 mg/dan i 54,5% za 25 mg/dan. U studijama faze III

liječenja stopa odgovora prema ACR-u u bolesnika koji su primali l flunomid bila je 52,3% (studije

terapijske stope prema ACR-u bile su 54,6% za leflunomid 20 mg/dan naspram 28,6% za placebo (studija MN301), odnosno 49,4% naspram 26,3% (studijaodobrenUS301). Nakon 12 mjeseci aktivnog

MN301/303), 50,5% (studija MN302) i 49,4% (studija US301) u usporedbi s 53,8% (studije

MN301/303) u bolesnika koji su primali sulfasalazin te 64,8% (studija MN302) i 43,9% (studija

US301) u bolesnika koji su primali metotreksat. U studiji MN302 leflunomid je bio značajno manje

između leflunomida i sulfasalazina (studija MN301). Terapijski učinak leflunomida bio je očigledan

učinkovit od metotreksata. Međutim, u studiji US301 nisu zabilježene statistički značajne razlike između leflunomida i metotreksata u vrijednostima nijeprimarne djelotvornosti. Nije bilo značajnih razlika

nakon mjesec dana, a stabiliziran nakon 3 do 6 mjeseci, što se nastavilo u daljnjem tijeku liječenja.

Randomiziranom, dvostruko slijepom, neinfer ornom studijom paralelnih grupa uspoređivala se

relativna učinkovitost dviju različitih dne

nih doza održavanja leflunomida, odnosno 10 i 20 mg. Iz

dobivenih rezultata moglo se zaključiti da

 

višeučinkovitost dnevne doze održavanja od 20 mg bolja, dok

je sigurnosni profil bolji kod dnevne d ze održavanja od 10 mg.

Pedijatrijska populacija

koji

 

Leflunomid je ispitivanLijeku jednom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, aktivno

kontroliranom kliničkom ispitivanju na 94 bolesnika (47 po skupini) s poliartikularnim oblikom juvenilnog reumatoidnog artritisa. Bolesnici su bili u dobi između 3 i 17 godina, imali su aktivni poliartikularni oblik juvenilnog reumatoidnog artritisa, bez obzira na tip nastupa bolesti i do tada nisu primali metotreksat ili leflunomid. U ovom su se ispitivanju udarna doza i doza održavanja leflunomida zasnivale na 3 kategorije tjelesne težine: <20 kg, 20-40 kg i >40 kg. Nakon 16 tjedana liječenja razlika u poboljšanju stanja JRA prema definiciji DOI (od engl. Definition of Improvement) bila je statistički značajna u korist metotreksata s definicijom poboljšanja ≥ 30% (p=0,02). U bolesnika u kojih je zabilježen odgovor na liječenje on se održao kroz 48 tjedana (vidjeti dio 4.2.).

Čini se da je obrazac pojavljivanja nuspojava leflunomida i metotreksata sličan, ali doza korištena kod lakših ispitanika dovela je do relativno slabe izloženosti (vidjeti dio 5.2.). Iz tih podataka nije moguće preporučiti učinkovitu i sigurnu dozu.

Psorijatični artritis

Djelotvornost leflunomida u liječenju psorijatičnog artritisa pokazala se u jednoj kontroliranoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj studiji 3L01 na 188 bolesnika sa psorijatičnim artritisom. Liječeni su dozom od 20 mg/dan, a liječenje je trajalo 6 mjeseci.

Leflunomid, 20 mg dnevno, pokazao se značajno boljim u smanjenju simptoma artritisa u odnosu na placebo u bolesnika sa psorijatičnim artritisom: od bolesnika koji su odgovorili na liječenje prema kriterijima PsARC (Psoriatic Arthritis Treatment Response Criteria) 59% bilo je u skupini liječenoj leflunomidom, a 29,7% u skupini koja je primala placebo u trajanju od 6 mjeseci (p<0,0001). Učinak leflunomida na poboljšanje funkcionalne sposobnosti i smanjenje kožnih lezija bio je umjeren.

Postmarketinške studije

U randomiziranoj studiji ispitivana je klinička djelotvornost, stopom odgovora u bolesnika s ranim stadijem reumatoidnog artritisa koji prethodno nisu uzimali DMARD (n=121). Bolesnici su podijeljeni u dvije paralelne skupine i dobivali su ili 20 mg ili 100 mg leflunomida tijekom prva tri dana dvostruko slijepog ispitivanja. Nakon početnog razdoblja uslijedilo je otvoreno ispitivanje doze održavanja u trajanju od tri mjeseca, tijekom kojeg su obje skupine dobivale luflonamid u dozi od

20 mg na dan. Nije zabilježen porast cjelokupne koristi u ispitivanoj populaciji koja je dobivala udarnu dozu. Sigurnosni podaci dobiveni za obje skupine bili su konzistentni s poznatim sigurnosnim profilom leflunomida, ali je incidencija gastrointestinalnih poremećaja i povišenih jetrenih enzima bila viša u bolesnika koji su primali udarnu dozu od 100 mg leflunomida.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Leflunomid se brzo metabolizira u aktivni metabolit, A771726, prvim prolaskom kroz stijenku crijeva i jetru (otvaranje prstena). U ispitivanjima radioaktivno obilježenog 14C-l flunomida u tri zdrava dobrovoljca nije otkriven nepromijenjeni leflunomid u plazmi, mokraći ili stolici. U ostalim ispitivanjima rijetko je zabilježena koncentracija nepromijenje g leflunomida u plazmi (izmjerena u

ng/ml). Jedini otkriveni radioaktivno obilježeni metabolit u plazmi bio je A771726. Taj je metabolit

odgovoran za gotovo svu in vivo aktivnost leflunomida.

odobren

Apsorpcija

 

 

nije

 

 

 

Prema podacima iz istraživanja s

 

 

 

C, najmanje 82% do 95% doze se apsorbira. Vrijeme do postizanja

 

 

više

 

 

vršne koncentracije A771726 u plazmi jako var ra. Vršna koncentracija u plazmi može se pojaviti od 1

do 24 sata nakon jednokratne primjene. Leflunomid se može uzimati s hranom jer se opseg apsorpcije može usporediti s onim kad se uzimakojinatašte. Zbog veoma dugog poluvijeka A771726 (oko 2 tjedna) u

kliničkim je ispitivanjima primjenjivana udarna doza od 100 mg tijekom 3 dana kako bi se ubrzalo postizanje stanja dinamičke ravnoteže A771726. Procjenjuje se da bi bez takve udarne doze lijek bilo potrebno uzimati skoro dvaLijekmjeseca kako bi se postiglo stanje dinamičke ravnoteže koncentracija lijeka u plazmi. U ispitivan ma višekratnih doza u bolesnika s reumatoidnim artritisom, farmakokinetički parametri A771726 bili su linearni u rasponu doza od 5 do 25 mg. U tim ispitivanjima klinički učinak bio je usko povezan s koncentracijom A771726 u plazmi i dnevnim doziranjem leflunomida. Pri dozi od 20 mg/dan prosječna koncentracija A771726 u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je oko 35 μg/ml. Koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kumulira se oko 33 do 35 puta u usporedbi s koncentracijom kod primjene jedne doze.

Distribucija

U ljudskoj se plazmi A771726 značajno veže za proteine plazme (albumin). Nevezana frakcija A771726 iznosi oko 0,62%. Vezanje A771726 je linearno u rasponu terapijskih koncentracija. Vezanje A771726 blago je smanjeno i varijabilnije u plazmi bolesnika s reumatoidnim artritisom ili kroničnom insuficijencijom bubrega. Ekstenzivnim vezanjem za proteine A771726 može istisnuti ostale lijekove koji se snažno vežu za proteine plazme. U in vitro ispitivanjima interakcija s varfarinom kod vezanja za proteine plazme nisu zabilježene interakcije pri klinički relevantnim koncentracijama. Slična ispitivanja pokazala su da ibuprofen i diklofenak ne istiskuju A771726, dok je nevezana frakcija A771726 povećana 2 do 3 puta u prisutnosti tolbutamida. A771726 istiskuje ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ali se nevezana frakcija tih lijekova povećava za samo 10% do 50%. Nema indicija da su ti učinci klinički značajni. Zbog ekstenzivnog vezanja za bjelančevine A771726 ima mali prividni volumen distribucije (oko 11 litara). Nema preferencijalnog preuzimanja u eritrocitima.

Biotransformacija

Leflunomid se metabolizira u jedan glavni (A771726) i više manjih metabolita, uključujući (4-trifluorometilanilin). Metaboličku biotransformaciju leflunomida u A771726 i naknadni metabolizam A771726 ne kontrolira niti jedan enzim i pokazalo se da se odvijaju u mikrosomalnim i citosolnim staničnim dijelovima. Ispitivanja interakcija s cimetidinom (nespecifični inhibitor citokroma P450) i rifampicinom (nespecifični induktor citokroma P450) pokazuju da CYP enzimi sudjeluju in vivo u metabolizmu leflunomida tek u manjoj mjeri.

Eliminacija

Eliminacija A771726 je spora i karakterizirana je prividnim klirensom od oko 31 ml/sat. Poluvijek eliminacije u bolesnika iznosi oko 2 tjedna. Nakon primjene radioaktivno obilježenog leflunomida, radioaktivnost se jednako pojavila u stolici, vjerojatno eliminacijom putem žuči, i u mokraći. A771726 se još mogao otkriti u mokraći i stolici 36 dana nakon primjene jedne doze. Glavni metaboliti u mokraći bili su glukuronidi proizašli iz leflunomida (uglavnom u uzorcima od 0 do 24 sata) i derivati oksanilne kiseline A771726. Glavna komponenta u stolici bio je A771726.

Zabilježeno je da peroralna primjena suspenzije aktivnog ugljika ili kolestiramina u ljudi ubrzava i značajno povećava stupanj eliminacije A771726 i smanjuje njegovu konce traciju u plazmi (vidjeti dio 4.9.). Smatra se da se taj učinak postiže gastrointestinalnom dijalizom i/ili prekidom enterohepatičke recirkulacije.

Oštećenje bubrežne funkcije

 

odobren

 

 

Jednu oralnu dozu od 100 mg leflunomida primila su 3 h modijalizirana bolesnika i 3 bolesnika na

 

nije

 

kontinuiranoj peritonealnoj dijalizi (CAPD). Farmakok netika A771726 u bolesnika na kontinuiranoj

peritonealnoj dijalizi (CAPD) bila je slična onoj u zdravih dobrovoljaca. Znatno brža eliminacija

Oštećenje jetrene funkcije

više

A771726 zapažena je u hemodijaliziranih bolesnika, što nije bilo povezano s ekstrakcijom lijeka u dijalizat.

Nema raspoloživih podataka o liječenju bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom. Aktivni metabolit

 

 

koji

A771726 ekstenzivno se veže za proteine plazme i uklanja jetrenim metabolizmom te izlučuje putem

žuči. Jetrena disfunkcija može utjecati na te procese.

Pedijatrijska populacija

Lijek

 

 

 

Farmakokinetika A771726 nakon oralne primjene leflunomida ispitivana je u 73 pedijatrijska bolesnika u dobi od 3 do 17 godina s poliartikuliranim oblikom juvenilnog reumatoidnog artritisa (JRA). Rezultati populacijske farmakokinetičke analize tih ispitivanja pokazuju da su pedijatrijski bolesnici tjelesne težine ≤ 40 kg imali smanjenu sistemsku izloženost (mjerenu s Css) A771726 u odnosu na odrasle bolesnike s reumatoidnim artritisom (vidjeti dio 4.2.).

Starije osobe

Podaci o farmakokinetici u starijih osoba (>65 godina) ograničeni su, ali odgovaraju farmakokinetici mlađih odraslih osoba.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost leflunomida, primijenjenog oralno i intraperitonealno, ispitivana je na miševima i štakorima. Ponavljana oralna primjena leflunomida na miševima do tri mjeseca, štakorima i psima do 6 mjeseci te majmunima do jednog mjeseca pokazala je da je toksičnost najočitija na koštanoj srži, krvi, gastrointestinalnom sustavu, koži, slezeni, timusu i limfnim čvorovima.

Glavni učinci bili su anemija, leukopenija, smanjen broj trombocita i panmijelopatija i oni pokazuju osnovni način djelovanja tog spoja (inhibicija sinteze DNK). U štakora i pasa nađena su Heinzova tjelešca i/ili Howell-Jolly tjelešca. Ostali učinci zabilježeni na srcu, jetri, rožnici i respiratornom sustavu mogu se objasniti pojavom infekcije povezane s imunosupresijom. Toksičnost u životinja zabilježena je pri primjeni doza koje odgovaraju terapijskim dozama u ljudi.

Leflunomid nije pokazao mutageno djelovanje. Međutim, sporedni metabolit TFMA (4- trifluorometilanilin) uzrokovao je klastogenost i točkaste mutacije in vitro, dok su nedostatne informacije o njegovom potencijalu izazivanja tog učinka in vivo.

U ispitivanjima kancerogenosti u štakora, leflunomid nije pokazivao karcinogeni potencijal. U ispitivanjima karcinogenosti u miševa zabilježena je povećana incidencija malignog limfoma u mužjaka koji su primali najviše doze, što se pripisuje imunosupresivnom djelovanju leflunomida. U ženki miševa zabilježena je povećana incidencija (ovisna o dozi) bronhiolo-alveolarnih adenoma i karcinoma pluća. Nije sigurno jesu li ti nalazi u miševa značajni za kliničku primjenu leflunomida.

Leflunomid nije pokazao antigena svojstva na životinjskim modelima.

Leflunomid je bio embriotoksičan i teratogen u štakora i kunića u terapijskim dozama za ljude te je izazvao nuspojave na reproduktivnim organima mužjaka pri istraživanjima toksičnosti ponovljenih doza. Fertilnost nije bila smanjena.

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni laktoza, bezvodna

6.

FARMACEUTSKI PODACI

 

 

odobren

6.1

Popis pomoćnih tvari

 

 

nije

Repso 10 mg filmom obložene tablete

 

 

 

Jezgra tablete

 

više

 

laktoza hidrat

 

 

 

povidon

 

 

 

krospovidon vrste A

 

 

 

škrob, prethodno geliran (kukuruzni)

 

 

 

talk

Lijek

koji

 

 

 

 

 

 

 

magnezijev stearat

Ovojnica tablete titanijev dioksid (E171) polidekstroza (E1200) hipromeloza (E464) trietilcitrat (E1505) makrogol 8000

Repso 20 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete laktoza hidrat povidon krospovidon vrste A

škrob, prethodno geliran (kukuruzni) talk

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni laktoza, bezvodna

magnezijev stearat

Ovojnica tablete titanijev dioksid (E171) hipromeloza (E464) makrogol 400

željezov oksid, žuti (E172) polisorbat (E433)

boja Quinoline Yellow Aluminium lake (E104) boja Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)

6.2

Inkompatibilnosti

 

Nije primjenjivo.

 

6.3

Rok valjanosti

 

Repso 10 mg filmom obložene tablete

 

HDPE spremnici za tablete: 2 godine.

 

Blisteri: 2 godine.

odobren

Repso 20 mg filmom obložene tablete

HDPE spremnici za tablete: 2 godine.

 

Blisteri: 18 mjeseci

 

6.4

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

 

 

nije

 

HDPE spremnici: Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

 

Blisteri: Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

HDPE spremnik za tablete s polipropilenskim čepom s navojem. Veličine pakiranja od 30 i 100

filmom obloženih tableta.

koji

više

 

OPA/Al/PVC – aluminij blisteri. Veličine pakiranja od 28, 30 i 100 filmom obloženih tableta. Na tržištu se ne moraju nalazLijekti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/674/001-010

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 14. ožujka 2011.

Datum posljednje obnove:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

nije

odobren

 

 

više

 

 

koji

 

 

Lijek

 

 

 

 

 

 

 

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept