Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Resolor (prucalopride succinate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A06AX05

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaResolor
ATK šifraA06AX05
Tvarprucalopride succinate
ProizvođačShire Pharmaceuticals Ireland Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Resolor 1 mg filmom obložene tablete.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 1 mg prukaloprida (u obliku prukalopridsukcinata).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: Jedna filmom obložena tableta sadrži 142,5 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Bijele do bjelkaste, okrugle, bikonveksne tablete s oznakom “PRU 1” na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Resolor je indiciran za simptomatsko liječenje kronične konstipacije u odraslih u kojih se laksativima nije uspjelo postići odgovarajuće olakšanje.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli: 2 mg jedanput na dan, s hranom ili bez nje, u bilo koje doba dana.

Zbog posebnog načina djelovanja prukaloprida (stimulacija propulzivnih kretnji), ne očekuje se da bi dnevna doza veća od 2 mg povećala djelotvornost.

Ako uzimanje prukaloprida jedanput na dan ne bude djelotvorno nakon 4 tjedna liječenja, bolesnika treba ponovno pregledati i razmotriti korist od nastavka liječenja.

Djelotvornost prukaloprida ustanovljena je u dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima u trajanju do 3 mjeseca. Djelotvornost nakon tri mjeseca nije dokazana u placebom kontroliranim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1). U slučaju duljeg liječenja, korist od liječenja treba procjenjivati u redovitim vremenskim razmacima.

Posebne populacije

Starije osobe (u dobi od > 65 godina): Započeti s 1 mg jedanput na dan (vidjeti dio 5.2); po potrebi se doza može povisiti na 2 mg jedanput na dan.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega: Za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) doza je 1 mg jedanput na dan (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2). Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre: Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) počinju s dozom od 1 mg jedanput na dan i ta se doza po potrebi može povisiti na 2 mg kako bi se

poboljšala djelotvornost te ako se doza od 1 mg dobro podnosi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija: Resolor se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata mlađih od 18 godina (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

Peroralna primjena.

4.3

Kontraindikacije

-

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-

Oštećenje bubrega koje zahtijeva dijalizu.

-

Perforacija ili opstrukcija crijeva zbog strukturnog ili funkcionalnog poremećaja stijenke

 

crijeva, opstruktivnog ileusa, teških upalnih stanja crijeva, kao što su Crohnova bolest i

 

ulcerozni kolitis i toksični megakolon/megarektum.

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Izlučivanje putem bubrega glavni je put uklanjanja prukaloprida (vidjeti dio 5.2). U osoba s teškim oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se doza od 1 mg (vidjeti dio 4.2).

Bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) treba pristupiti s oprezom kad im se propisuje Resolor, zbog ograničenih podataka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Sigurnost i djelotvornost Resolora za primjenu u bolesnika s teškom i klinički nestabilnom popratnom bolešću (npr. kardiovaskularna ili plućna bolest, neurološki ili psihijatrijski poremećaji, rak ili SIDA i drugi endokrini poremećaji) nije ustanovljena u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Potreban je oprez kad se Resolor propisuje bolesnicima s ovim stanjima, osobito kada se koristi u bolesnika s aritmijama ili ishemijskom kardiovaskularnom bolešću u anamnezi.

U slučaju jakog proljeva, djelotvornost oralnih kontraceptiva može biti smanjena pa se preporučuje uporaba dodatne kontracepcijske metode da se spriječi mogući neuspjeh oralne kontracepcije (vidjeti informacije o propisivanju oralnih kontraceptiva).

Tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Prukaloprid ima niski potencijal za farmakokinetičke interakcije. Opsežno se izlučuje mokraćom u neizmijenjenom obliku (približno 60% doze), a in vitro mu je metabolizam jako spor.

Prukaloprid nije inhibirao specifičnu aktivnost CYP450 u ispitivanjima in vitro na mikrosomima ljudske jetre pri terapijski važnim koncentracijama.

Iako prukaloprid može biti slabi supstrat P-glikoproteina (P-gp), u klinički važnim koncentracijama nije inhibitor P-gp-a.

Učinci prukaloprida na farmakokinetiku drugih lijekova

Koncentracija eritromicina u plazmi bila je povišena za 30% tijekom istovremene primjene prukaloprida. Mehanizam ove interakcije nije jasan.

Prukaloprid nema klinički važnih učinaka na farmakokinetiku varfarina, digoksina, alkohola, paroksetina i oralnih kontraceptiva.

Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku prukaloprida

Ketokonazol (200 mg dvaput na dan), jaki inhibitor enzima CYP3A4 i P-gp-a, povisio je sistemsku izloženost prukalopridu za približno 40%. Ovaj je učinak preslab da bi bio klinički važan. Interakcije sličnog opsega mogu se očekivati s drugim jakim inhibitorima P-gp-a kao što su verapamil, ciklosporin A i kinidin.

Terapijske doze probenecida, cimetidina, eritromicina i paroksetina nisu utjecale na farmakokinetiku prukaloprida.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi trebaju primjenjivati djelotvornu kontracepciju za vrijeme liječenja prukalopridom.

Trudnoća

Iskustvo s prukalopridom u trudnoći je ograničeno. Tijekom kliničkih ispitivanja opaženi su slučajevi spontanih pobačaja, no zbog prisutnosti drugih čimbenika rizika njihova povezanost s prukalopridom nije poznata. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, okot i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Resolor se ne preporučuje tijekom trudnoće.

Dojenje

Prukaloprid se izlučuje u majčino mlijeko. Međutim, ne očekuje se da će Resolor u terapijskim dozama utjecati na dojeno novorođenče/dojenče. Budući da nema podataka u ljudi, ne preporučuje se primjena lijeka Resolor za vrijeme dojenja.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazuju da nema utjecaja na plodnost mužjaka i ženki.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Resolor može imati manji utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, budući da su u kliničkim ispitivanjima opaženi omaglica i umor, osobito tijekom prvog dana liječenja (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U integriranoj analizi 17 dvostruko slijepih, placebom kontroliranih ispitivanja, približno

3300 bolesnika s kroničnom konstipacijom peroralno je dobivalo Resolor. Među njima je preko 1500 bolesnika primilo Resolor u preporučenoj dozi od 2 mg na dan, dok je oko 1360 bolesnika bilo liječeno dozom od 4 mg prukaloprida na dan. Najčešće prijavljene nuspojave povezane s terapijom lijekom Resolor 2 mg jesu glavobolja (17,8%) i gastrointestinalni simptomi (bol u trbuhu (13,7%),

mučnina (13,7%) i proljev (12,0%)). Nuspojave pretežno nastaju na početku terapije i obično nestaju u roku od nekoliko dana s nastavkom liječenja. Povremeno su zabilježene i druge nuspojave. Većina nuspojava bile su blagog do umjerenog intenziteta.

Tabelarni popis nuspojava

Sljedeće nuspojave zabilježene su u kontroliranim kliničkim ispitivanjima preporučene doze od 2 mg učestalošću koja odgovara sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000), te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine po učestalosti nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti. Učestalost se izračunala na temelju integrirane analize 17 dvostruko slijepih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja.

Tablica 1: Nuspojave povezane s lijekom Resolor

Klasifikacija organskih

Kategorija incidencije

Nuspojava

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

često

smanjen apetit

prehrane

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

glavobolja

 

 

 

 

često

omaglica

 

 

 

 

manje često

tremor

 

 

 

Srčani poremećaji

manje često

palpitacije

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

mučnina, proljev, bol u trbuhu

 

 

 

 

često

povraćanje, dispepsija,

 

 

flatulencija, neprirodni probavni

 

 

zvukovi

 

 

 

 

manje često

rektalno krvarenje

 

 

 

Poremećaji bubrega i

manje često

polakizurija

mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

često

umor

mjestu primjene

 

 

manje često

pireksija, malaksalost

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Nakon prvog dana liječenja, najčešće nuspojave tijekom terapije lijekom Resolor bile su prijavljene sličnom učestalošću kao i uz placebo (razlika u incidenciji između prukaloprida i placeba nije bila veća od 1%), s izuzetkom mučnine i proljeva koji su i dalje bili češći kod terapije lijekom Resolor, ali manje izraženi (razlike u incidenciji između lijeka Resolor i placeba od 1,3% odnosno 3,4%).

Palpitacije su bile zabilježene u 0,7% bolesnika koji su primali placebo, 0,9% bolesnika koji su uzimali 1 mg prukaloprida, 0,9% bolesnika koji su uzimali 2 mg prukaloprida i 1,9% bolesnika koji su uzimali 4 mg prukaloprida. Većina bolesnika nastavila je uzimati prukaloprid. Bolesnici trebaju obavijestiti svog liječnika o novonastalim palpitacijama, kao i o svakom novom simptomu.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U ispitivanju u zdravih dobrovoljaca, liječenje prukalopridom dobro se podnosilo kad je davan u postupno sve većoj dozi do 20 mg jedanput na dan (doza 10 puta veća od preporučene terapijske doze). Predoziranje može rezultirati simptomima koji su posljedica pojačanih poznatih farmakodinamičkih učinaka prukaloprida, a uključuju glavobolju, mučninu i proljev. Posebno liječenje predoziranja lijekom Resolor nije dostupno. U slučaju predoziranja, bolesnika treba liječiti simptomatski i po potrebi uvesti potporne mjere. Korekcija poremećaja elektrolita može biti potrebna u slučaju opsežnog gubitka tekućine zbog proljeva ili povraćanja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Drugi lijekovi za konstipaciju, ATK oznaka: A06AX05.

Mehanizam djelovanja

Prukaloprid je dihidrobenzofurankarboksamid s gastrointestinalnim prokinetičkim djelovanjem. Prukaloprid je selektivni agonist visokog afiniteta prema serotoninskim receptorima (5-HT4), što najvjerojatnije objašnjava njegove prokinetičke učinke. In vitro je otkriven afinitet za druge receptore, ali samo pri koncentracijama koje su bile 150 puta veće od njegovog afiniteta prema receptorima 5-HT4. U štakora je prukaloprid, u dozama većima od 5 mg/kg (najmanje 30-70 puta više od kliničke izloženosti), in vivo, izazvao hiperprolaktinemiju prouzročenu antagonističkim djelovanjem na D2 receptore.

Prukaloprid u pasa mijenja obrazac motiliteta kolona putem stimulacije serotoninskih 5-HT4 receptora: stimulira motilitet proksimalnog kolona, pojačava gastroduodenalni motilitet i ubrzava odgođeno pražnjenje želuca. Nadalje, prukaloprid izaziva opsežne migrirajuće kontrakcije. One odgovaraju velikim kretnjama debelog crijeva u ljudi i osiguravaju glavnu propulzivnu silu kod defekacije. Opaženi učinci na gastrointestinalni trakt u pasa osjetljivi su na blokadu selektivnim antagonistima receptora 5-HT4, što pokazuje da opaženi učinci nastaju putem selektivnog djelovanja na receptore 5-HT4.

Navedeni farmakodinamički učinci prukaloprida potvrđeni su u ljudskih ispitanika s kroničnom konstipacijom upotrebom manometrije u otvorenom, randomiziranom, ukriženom ispitivanju sa "zaslijepljenom" osobom koja očitava nalaz, u kojem se ispitivao učinak prukaloprida od 2 mg i osmotskog laksativa na motilitet kolona, određen prema broju propagirajućih kontrakcija kolona velikih amplituda (engl. high-amplitude propagating contractions, HAPC, poznate i pod nazivom opsežne migrirajuće kontrakcije). U usporedbi s liječenjem konstipacije koje ima osmotsko djelovanje, prokinetička stimulacija prukalopridom povećala je motilitet kolona, što je izmjereno brojem HAPC-a tijekom prvih 12 sati nakon unosa ispitivanog lijeka.Nije ispitan klinički značaj ili korist tog mehanizma djelovanja u usporedbi s drugim laksativima.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Odrasla populacija

Djelotvornost lijeka Resolor ustanovljena je u tri multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 12 tjedana u ispitanika s kroničnom konstipacijom (lijek Resolor je primalo n = 1279; 1124 žena i 155 muškaraca). U svakom od ova tri ispitivanja ispitane su doze lijeka Resolor od 2 mg i 4 mg jedanput na dan. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bio je udio (%) ispitanika koji su postigli normalizaciju pražnjenja crijeva definiranu kao prosječno tri ili više spontanih kompletnih pražnjenja crijeva na tjedan u 12-tjednom razdoblju liječenja.

Udio žena u kojih laksativi nisu uspjeli osigurati odgovarajuće olakšanje liječenih preporučenom dozom od 2 mg lijeka Resolor (n = 458) koje su postigle prosječno ≥ 3 spontanih kompletnih pražnjenja crijeva na tjedan iznosio je 31,0% (4. tjedan) i 24,7% (12. tjedan), u usporedbi s 8,6% (4.

tjedan) i 9,2% (12. tjedan) onih na placebu. Klinički značajno poboljšanje od ≥ 1 spontanog kompletnog pražnjenja crijeva na tjedan, najvažnije sekundarne mjere ishoda djelotvornosti, postiglo je 51,0% (4. tjedan) i 44,2% (12. tjedan) bolesnika liječenih dozom od 2 mg lijeka Resolor u usporedbi s 21,7% (4. tjedan) i 22,6% (12. tjedan) bolesnika na placebu.

Učinak lijeka Resolor na spontano pražnjenje crijeva također se pokazao statistički superiornim placebu u dijelu bolesnika koji su imali povećanje od ≥1 spontanog pražnjenja crijeva na tjedan u 12- tjednom razdoblju liječenja. U 12. tjednu, 68,3% bolesnika liječenih s 2 mg lijeka Resolor imalo je prosječno povećanje od ≥1 spontanog pražnjenja crijeva na tjedan u usporedbi s 37,0% bolesnika na placebu (p<0,001 naspram placeba).

U sva je tri ispitivanja liječenje lijekom Resolor rezultiralo i značajnim poboljšanjem validiranih mjera niza simptoma specifičnih za bolest (PAC-SYM), uključujući trbušne simptome (nadutost, nelagoda, bol i grčevi), stolicu (nepotpuno pražnjenje crijeva, lažna uzbuna, naprezanje, pretvrda stolica, premala stolica) i rektalne simptome (bolno pražnjenje crijeva, žarenje, krvarenje/razdor), koji su se određivali u 4. i 12. tjednu ispitivanja. U 4. tjednu, udio bolesnika s poboljšanjem od ≥1 naspram početne vrijednosti na PAC-SYM podljestvicama trbušnih simptoma, stolice i rektalnih simptoma bio je 41,3%, 41,6% odnosno 31,3% u bolesnika liječenih lijekom Resolor 2 mg u usporedbi s 26,9%, 24,4% odnosno 22,9% u bolesnika na placebu. Slični rezultati primijećeni su u 12. tjednu: 43,4%, 42,9% odnosno 31,7% u bolesnika na lijeku Resolor 2 mg naspram 26,9%, 27,2% odnosno 23,4% u bolesnika na placebu (p<0,001 naspram placeba).

Bila je primijećena i značajna korist u mnogim mjerama kvalitete života, kao što su stupanj zadovoljstva liječenjem i crijevnim navikama, tjelesna i psihosocijalna nelagoda te zabrinutost, kako u 4. tjednu tako i u 12. tjednu procjene. U 4. tjednu, udio bolesnika s poboljšanjem od ≥1 naspram početne vrijednosti u Procjeni zatvora bolesnika - Podljestvica zadovoljstva kvalitetom života (PAC- QOL) bio je 47,7% u bolesnika liječenih lijekom Resolor 2 mg u usporedbi s 20,2% u bolesnika na placebu. Slični rezultati primijećeni su u 12. tjednu: 46,9% u bolesnika na lijeku Resolor 2 mg naspram 19,0% u bolesnika na placebu (p<0,001 naspram placeba).

Nadalje, djelotvornost, sigurnost i podnošljivost lijeka Resolor u muških bolesnika s kroničnom konstipacijom procijenjene su u 12-tjednom, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (N=370). Postignut je primarni ishod ispitivanja: statistički značajno viši postotak ispitanika u skupini liječenoj lijekom Resolor (37,9%) imao je prosječno ≥3 kompletnih pražnjenja crijeva na tjedan, u usporedbi s ispitanicima u skupini koja je liječena placebom (17,7%) (p<0,0001) u 12-tjednom, dvostruko slijepom razdoblju liječenja. Sigurnosni profil lijeka Resolor bio je konzistentan s onim opaženim u ženskih ispitanika.

Dugoročno ispitivanje

Djelotvornost i sigurnost lijeka Resolor u bolesnika (u dobi od ≥18 godina) s kroničnom konstipacijom procijenjene su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 tjedana (N=361). Udio ispitanika s prosječnom tjednom učestalosti od tri ili više spontanih kompletnih pražnjenja crijeva na tjedan (tj. ispitanici koji su odgovorili na terapiju) u 24-tjednoj, dvostruko slijepoj fazi liječenja nije se statistički razlikovao (p=0,367) u skupini ispitanika liječenoj lijekom Resolor (25,1%) u usporedbi sa skupinom ispitanika koji su primali placebo (20,7%). Razlika između ispitivanih skupina u prosječnoj tjednoj učestalosti od tri ili više spontanih kompletnih pražnjenja crijeva na tjedan nije bila statistički značajna u tjednima 1.-12., što nije u skladu s 5 ostalih multicentričnih, randomiziranih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih ispitivanja u trajanju od 12 tjedana koja su dokazala djelotvornost u toj vremenskoj točki u odraslih bolesnika. Smatra se stoga da u ispitivanju nije konačno ustanovljena djelotvornost. Međutim, ukupni podaci, uključujući ostala dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 12 tjedana, podupiru djelotvornost lijeka Resolor. Sigurnosni profil lijeka Resolor u tom 24-tjednom ispitivanju u skladu je s opaženim u prethodnim 12-tjednim ispitivanjima.

Pokazalo se da Resolor ne dovodi do povratnog (engl. rebound) fenomena i ne izaziva ovisnost.

Ispitivanje TQT

Provedeno je temeljito ispitivanje utjecaja na QT-interval da bi se ocijenili učinci lijeka Resolor na QT interval u terapijskim (2 mg) i supraterapijskim dozama (10 mg) i usporedili s učincima placeba i pozitivne kontrole. U ovom se ispitivanju, na temelju prosjeka izmjerenih QT vrijednosti i analize netipičnih vrijednosti (engl. outliers), nisu pokazale značajne razlike između lijeka Resolor i placeba ni kod jedne doze. To potvrđuje rezultate dva placebom kontrolirana ispitivanja QT intervala. U dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima, incidencija nuspojava povezanih s QT intervalom i ventrikularnih aritmija bila je niska i usporediva s onom uz placebo.

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost i sigurnost lijeka Resolor u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 mjeseci do 18 godina) s funkcionalnom konstipacijom procijenjene su u 8-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (N= 213), nakon čega je uslijedilo otvoreno ispitivanje kontrolirano s usporednim lijekom (polietilenglikol 4000) u trajanju do 24 tjedana (N= 197). Primijenjena početna doza bila je 0,04 mg/kg/dan, titrirana između 0,02 i 0,06 mg/kg/dan (do najviše 2 mg dnevno) za djecu tjelesne težine ≤ 50 kg davana u obliku oralne otopine lijeka Resolor ili odgovarajućeg placeba. Djeca tjelesne težine > 50 kg primala su 2 mg/dan lijeka Resolor u obliku tableta ili odgovarajućeg placeba.

Odgovor na liječenje definiran je kao prosječno ≥ 3 spontanih pražnjenja crijeva na tjedan i prosječno ≤ 1 epizode fekalne inkontinencije u dva tjedna. Rezultati ispitivanja nisu pokazali razlike u djelotvornosti između lijeka Resolor i placeba, sa stopama odgovora 17% odnosno 17,8% (P= 0,9002). Resolor se općenito dobro podnosio. Incidencija ispitanika s najmanje 1 štetnim događajem izazvanim liječenjem bila je slična kod skupine liječene lijekom Resolor (69,8%) i skupine liječene placebom (60,7%). Sveukupno, sigurnosni profil lijeka Resolor u djece bio je isti kao i u odraslih.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Prukaloprid se brzo apsorbira; nakon jednokratne peroralne primjene doze od 2 mg, Cmax postignut je u roku od 2-3 sata. Apsolutna bioraspoloživost je nakon peroralne primjene > 90%. Istovremeno uzimanje hrane ne utječe na bioraspoloživost prukaloprida primijenjenog peroralno.

Distribucija

Prukaloprid se opsežno distribuira i ima volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) od 567 litara. Oko 30% prukaloprida veže se za proteine plazme.

Biotransformacija

Metabolizam nije glavni put eliminacije prukaloprida. In vitro je metabolizam u ljudskoj jetri vrlo spor i pronalaze se samo male količine metabolita. U ispitivanju peroralne doze u ljudi pomoću prukaloprida označenog radioizotopom, otkrivene su male količine sedam metabolita u mokraći i stolici. Količinski najvažniji metabolit u ekskretima, R107504, odgovoran je za 3,2% i 3,1% doze u mokraći odnosno u stolici. Drugi metaboliti utvrđeni i kvantificirani u mokraći i stolici bili su R084536 (koji nastaje N-dealkilacijom) odgovoran za 3% doze i produkti hidroksilacije (3% doze) i N-oksidacije (2% doze). Neizmijenjena djelatna tvar predstavljala je oko 92-94% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Metaboliti R107504, R084536 i R104065 (koji nastaju O-demetilacijom) ustanovljeni su kao manje prisutni u plazmi.

Eliminacija

Veliki postotak djelatne tvari izluči se u neizmijenjenom obliku (oko 60%-65% primijenjene doze u mokraći i približno 5% u stolici). Izlučivanje neizmijenjenog prukaloprida putem bubrega uključuje i pasivnu filtraciju i aktivnu sekreciju. Klirens plazme od prukaloprida prosječno iznosi 317 ml/min. Terminalni poluvijek mu je oko jedan dan. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se unutar tri do četiri dana. Kod liječenja jedanput na dan dozom od 2 mg, koncentracije prukaloprida u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže fluktuiraju između najniže vrijednosti od 2,5 ng/ml i vršne vrijednosti od

7 ng/ml. Omjer nakupljanja nakon primjene jedanput na dan kretao se od 1,9 do 2,3. Farmakokinetika prukaloprida razmjerna je dozi unutar i izvan terapijskog raspona (ispitano za doze do 20 mg).

Tijekom produljenog liječenja, prukaloprid primijenjen jedanput na dan pokazuje kinetiku neovisnu o vremenu.

Posebne populacije

Populacijska farmakokinetika

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da je prividni ukupni klirens prukaloprida korelirao s klirensom kreatinina, ali da dob, tjelesna težina, spol i rasa nisu imali nikakav utjecaj.

Starije osobe

Nakon primjene doze od 1 mg jedanput na dan, vršne koncentracije u plazmi i AUC prukaloprida u starijih osoba bili su 26% do 28% veći nego u mlađih odraslih osoba. Taj se učinak može pripisati slabijoj funkciji bubrega u starijih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega

U usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega, koncentracije prukaloprida u plazmi nakon jednokratne doze od 2 mg bile su u prosjeku 25% veće u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (ClCR 50-79 ml/min) i 51% veće kod umjerenog oštećenja funkcije bubrega (ClCR 25- 49 ml/min). U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (ClCR ≤ 24 ml/min), koncentracije u plazmi bile su 2,3 puta veće od onih u zdravih ispitanika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nerenalna eliminacija pridonosi približno 35% ukupnoj eliminaciji. U malom farmakokinetičkom ispitivanju, Cmax i AUC prukaloprida bili su u prosjeku 10-20% viši u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre u usporedbi sa zdravim ispitanicima (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti. Prošireni niz ispitivanja sigurnosne farmakologije s posebnim naglaskom na kardiovaskularne parametre nije pokazao važne promjene hemodinamičkih i elektrokardiografskih parametara (QTc). Izuzetak je umjereno povišenje srčane frekvencije i krvnog tlaka opaženo u anesteziranih svinja nakon intravenske primjene i povišenje krvnog tlaka u budnih pasa nakon intravenske bolus injekcije, koje nije bilo opaženo u anesteziranih pasa ili nakon peroralne primjene u pasa u kojih su postignute slične razine u plazmi. Ispitivanje neonatalne/juvenilne toksičnosti sa supkutanom primjenom na štakorima u dobi od 7 do 55 dana starosti rezultiralo je dozom bez zapaženog štetnog učinka (eng. No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) od

10 mg/kg/dan. Omjer izloženosti AUC0-24h pri NOAEL-u u usporedbi s djecom (primijenjena je doza od približno 0,04 mg/kg dnevno) kretao se u rasponu od 21 do 71, pružajući odgovarajuće granice sigurnosti za kliničku dozu.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete laktoza hidrat

mikrokristalična celuloza koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat

Ovojnica tablete hipromeloza laktoza hidrat triacetin

titanijev dioksid (E171) makrogol

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminij/aluminij perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze (kalendarski označeni) koji sadrže 7 tableta. Jedno pakiranje sadrži 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1 ili 84 x 1 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/581/001 (28 tableta)

EU/1/09/581/003 (7 tableta)

EU/1/09/581/005 (14 tableta)

EU/1/09/581/007 (84 tablete)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15. listopada 2009.

Datum posljednje obnove: 06. lipnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

Resolor 2 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 2 mg prukaloprida (u obliku sukcinata).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Jedna filmom obložena tableta sadrži 156,75 mg laktoze (u obliku monohidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Ružičaste, okrugle, bikonveksne tablete s oznakom “PRU 2” na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Resolor je indiciran za simptomatsko liječenje kronične konstipacije u odraslih u kojih se laksativima nije uspjelo postići odgovarajuće olakšanje.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli: 2 mg jedanput na dan, s hranom ili bez nje, u bilo koje doba dana.

Zbog posebnog načina djelovanja prukaloprida (stimulacija propulzivnih kretnji), ne očekuje se da bi dnevna doza veća od 2 mg povećala djelotvornost.

Ako uzimanje prukaloprida jedanput na dan ne bude djelotvorno nakon 4 tjedna liječenja, bolesnika treba ponovno pregledati i razmotriti korist od nastavka liječenja.

Djelotvornost prukaloprida ustanovljena je u dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima u trajanju do 3 mjeseca. Djelotvornost nakon tri mjeseca nije dokazana u placebom kontroliranim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1). U slučaju duljeg liječenja, korist od liječenja treba procjenjivati u redovitim vremenskim razmacima.

Posebne populacije

Starije osobe (u dobi od > 65 godina): Započeti s 1 mg jedanput na dan (vidjeti dio 5.2); po potrebi se doza može povisiti na 2 mg jedanput na dan.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega: Za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) doza je 1 mg jedanput na dan (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2). Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre: Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) počinju s dozom od 1 mg jedanput na dan i ta se doza po potrebi može povisiti na 2 mg kako bi se

poboljšala djelotvornost te ako se doza od 1 mg dobro podnosi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija: Resolor se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata mlađih od 18 godina (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

Peroralna primjena.

4.3

Kontraindikacije

-

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-

Oštećenje bubrega koje zahtijeva dijalizu.

-

Perforacija ili opstrukcija crijeva zbog strukturnog ili funkcionalnog poremećaja stijenke

 

crijeva, opstruktivnog ileusa, teških upalnih stanja crijeva, kao što su Crohnova bolest i

 

ulcerozni kolitis i toksični megakolon/megarektum.

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Izlučivanje putem bubrega glavni je put uklanjanja prukaloprida (vidjeti dio 5.2). U osoba s teškim oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se doza od 1 mg (vidjeti dio 4.2).

Bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) treba pristupiti s oprezom kad im se propisuje Resolor, zbog ograničenih podataka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Sigurnost i djelotvornost Resolora za primjenu u bolesnika s teškom i klinički nestabilnom popratnom bolešću (npr. kardiovaskularna ili plućna bolest, neurološki ili psihijatrijski poremećaji, rak ili SIDA i drugi endokrini poremećaji) nije ustanovljena u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Potreban je oprez kad se Resolor propisuje bolesnicima s ovim stanjima, osobito kada se koristi u bolesnika s aritmijama ili ishemijskom kardiovaskularnom bolešću u anamnezi.

U slučaju jakog proljeva, djelotvornost oralnih kontraceptiva može biti smanjena pa se preporučuje uporaba dodatne kontracepcijske metode da se spriječi mogući neuspjeh oralne kontracepcije (vidjeti informacije o propisivanju oralnih kontraceptiva).

Tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Prukaloprid ima niski potencijal za farmakokinetičke interakcije. Opsežno se izlučuje mokraćom u neizmijenjenom obliku (približno 60% doze), a in vitro mu je metabolizam jako spor.

Prukaloprid nije inhibirao specifičnu aktivnost CYP450 u ispitivanjima in vitro na mikrosomima ljudske jetre pri terapijski važnim koncentracijama.

Iako prukaloprid može biti slabi supstrat P-glikoproteina (P-gp), u klinički važnim koncentracijama nije inhibitor P-gp-a.

Učinci prukaloprida na farmakokinetiku drugih lijekova

Koncentracija eritromicina u plazmi bila je povišena za 30% tijekom istovremene primjene prukaloprida. Mehanizam ove interakcije nije jasan.

Prukaloprid nema klinički važnih učinaka na farmakokinetiku varfarina, digoksina, alkohola, paroksetina i oralnih kontraceptiva.

Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku prukaloprida

Ketokonazol (200 mg dvaput na dan), jaki inhibitor enzima CYP3A4 i P-gp-a, povisio je sistemsku izloženost prukalopridu za približno 40%. Ovaj je učinak preslab da bi bio klinički važan. Interakcije sličnog opsega mogu se očekivati s drugim jakim inhibitorima P-gp-a kao što su verapamil, ciklosporin A i kinidin.

Terapijske doze probenecida, cimetidina, eritromicina i paroksetina nisu utjecale na farmakokinetiku prukaloprida.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi trebaju primjenjivati djelotvornu kontracepciju za vrijeme liječenja prukalopridom.

Trudnoća

Iskustvo s prukalopridom u trudnoći je ograničeno. Tijekom kliničkih ispitivanja opaženi su slučajevi spontanih pobačaja, no zbog prisutnosti drugih čimbenika rizika njihova povezanost s prukalopridom nije poznata. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, okot i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Resolor se ne preporučuje tijekom trudnoće.

Dojenje

Prukaloprid se izlučuje u majčino mlijeko. Međutim, ne očekuje se da će Resolor u terapijskim dozama utjecati na dojeno novorođenče/dojenče. Budući da nema podataka u ljudi, ne preporučuje se primjena lijeka Resolor za vrijeme dojenja.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazuju da nema utjecaja na plodnost mužjaka i ženki.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Resolor može imati manji utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, budući da su u kliničkim ispitivanjima opažene omaglica i umor, osobito tijekom prvog dana liječenja (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U integriranoj analizi 17 dvostruko slijepih, placebom kontroliranih ispitivanja, približno 3300 bolesnika s kroničnom konstipacijom peroralno je dobivalo Resolor. Među njima je preko

1500 bolesnika primilo Resolor u preporučenoj dozi od 2 mg na dan, dok je oko 1360 bolesnika bilo liječeno dozom od 4 mg prukaloprida na dan. Najčešće prijavljene nuspojave povezane s terapijom lijekom Resolor 2 mg jesu glavobolja (17,8%) i gastrointestinalni simptomi (bol u trbuhu (13,7%), mučnina (13,7%) i proljev (12,0%)). Nuspojave pretežno nastaju na početku terapije i obično nestaju u roku od nekoliko dana s nastavkom liječenja. Povremeno su zabilježene i druge nuspojave. Većina nuspojava bile su blagog do umjerenog intenziteta.

Tabelarni popis nuspojava

Sljedeće nuspojave zabilježene su u kontroliranim kliničkim ispitivanjima preporučene doze od 2 mg učestalošću koja odgovara sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000), te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine po učestalosti nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti. Učestalost se izračunala na temelju integrirane analize 17 dvostruko slijepih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja.

Tablica 1: Nuspojave povezane s lijekom Resolor

Klasifikacija organskih

Kategorija incidencije

Nuspojava

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

često

smanjen apetit

prehrane

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

glavobolja

 

 

 

 

često

omaglica

 

 

 

 

manje često

tremor

 

 

 

Srčani poremećaji

manje često

palpitacije

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

mučnina, proljev, bol u trbuhu

 

 

 

 

često

povraćanje, dispepsija,

 

 

flatulencija, neprirodni probavni

 

 

zvukovi

 

 

 

 

manje često

rektalno krvarenje

 

 

 

Poremećaji bubrega i

manje često

polakizurija

mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

često

umor

mjestu primjene

 

 

manje često

pireksija, malaksalost

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Nakon prvog dana liječenja, najčešće nuspojave tijekom terapije lijekom Resolor bile su prijavljene sličnom učestalošću kao i uz placebo (razlika u incidenciji između prukaloprida i placeba nije bila veća od 1%), s izuzetkom mučnine i proljeva koji su i dalje bili češći kod terapije lijekom Resolor, ali manje izraženi (razlike u incidenciji između lijeka Resolor i placeba od 1,3% odnosno 3,4%).

Palpitacije su bile zabilježene u 0,7% bolesnika koji su primali placebo, 0,9% bolesnika koji su uzimali 1 mg prukaloprida, 0,9% bolesnika koji su uzimali 2 mg prukaloprida i 1,9% bolesnika koji su uzimali 4 mg prukaloprida. Većina bolesnika nastavila je uzimati prukaloprid. Bolesnici trebaju obavijestiti svog liječnika o novonastalim palpitacijama, kao i o svakom novom simptomu.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U ispitivanju u zdravih dobrovoljaca, liječenje prukalopridom dobro se podnosilo kad je davan u postupno sve većoj dozi do 20 mg jedanput na dan (doza 10 puta veća od preporučene terapijske doze). Predoziranje može rezultirati simptomima koji su posljedica pojačanih poznatih farmakodinamičkih učinaka prukaloprida, a uključuju glavobolju, mučninu i proljev. Posebno liječenje predoziranja lijekom Resolor nije dostupno. U slučaju predoziranja, bolesnika treba liječiti simptomatski i po potrebi uvesti potporne mjere. Korekcija poremećaja elektrolita može biti potrebna u slučaju opsežnog gubitka tekućine zbog proljeva ili povraćanja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Drugi lijekovi za konstipaciju, ATK oznaka: A06AX05.

Mehanizam djelovanja

Prukaloprid je dihidrobenzofurankarboksamid s gastrointestinalnim prokinetičkim djelovanjem. Prukaloprid je selektivni agonist visokog afiniteta prema serotoninskim receptorima (5-HT4), što najvjerojatnije objašnjava njegove prokinetičke učinke. In vitro je otkriven afinitet za druge receptore, ali samo pri koncentracijama koje su bile 150 puta veće od njegovog afiniteta prema receptorima 5-HT4. U štakora je prukaloprid, u dozama većima od 5 mg/kg (najmanje 30-70 puta više od kliničke izloženosti), in vivo, izazvao hiperprolaktinemiju prouzročenu antagonističkim djelovanjem na D2 receptore.

Prukaloprid u pasa mijenja obrazac motiliteta kolona putem stimulacije serotoninskih 5-HT4 receptora: stimulira motilitet proksimalnog kolona, pojačava gastroduodenalni motilitet i ubrzava odgođeno pražnjenje želuca. Nadalje, prukaloprid izaziva opsežne migrirajuće kontrakcije. One odgovaraju velikim kretnjama debelog crijeva u ljudi i osiguravaju glavnu propulzivnu silu kod defekacije. Opaženi učinci na gastrointestinalni trakt u pasa osjetljivi su na blokadu selektivnim antagonistima receptora 5-HT4, što pokazuje da opaženi učinci nastaju putem selektivnog djelovanja na receptore 5-HT4.

Navedeni farmakodinamički učinci prukaloprida potvrđeni su u ljudskih ispitanika s kroničnom konstipacijom upotrebom manometrije u otvorenom, randomiziranom, ukriženom ispitivanju sa "zaslijepljenom" osobom koja očitava nalaz, u kojem se ispitivao učinak prukaloprida od 2 mg i osmotskog laksativa na motilitet kolona, određen prema broju propagirajućih kontrakcija kolona velikih amplituda (engl. high-amplitude propagating contractions, HAPC, poznate i pod nazivom opsežne migrirajuće kontrakcije). U usporedbi s liječenjem konstipacije koje ima osmotsko djelovanje, prokinetička stimulacija prukalopridom povećala je motilitet kolona, što je izmjereno brojem HAPC-a tijekom prvih 12 sati nakon unosa ispitivanog lijeka. Nije ispitan klinički značaj ili korist tog mehanizma djelovanja u usporedbi s drugim laksativima.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Odrasla populacija

Djelotvornost lijeka Resolor ustanovljena je u tri multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 12 tjedana u ispitanika s kroničnom konstipacijom (lijek Resolor je primalo n = 1279; 1124 žena i 155 muškaraca). U svakom od ova tri ispitivanja ispitane su doze lijeka Resolor od 2 mg i 4 mg jedanput na dan. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bio je udio (%) ispitanika koji su postigli normalizaciju pražnjenja crijeva definiranu kao prosječno tri ili više spontanih kompletnih pražnjenja crijeva na tjedan u 12-tjednom razdoblju liječenja.

Udio žena u kojih laksativi nisu uspjeli osigurati odgovarajuće olakšanje liječenih preporučenom dozom od 2 mg lijeka Resolor (n = 458) koje su postigle prosječno ≥ 3 spontanih kompletnih pražnjenja crijeva na tjedan iznosio je 31,0% (4. tjedan) i 24,7% (12. tjedan), u usporedbi s 8,6% (4.

tjedan) i 9,2% (12. tjedan) onih na placebu. Klinički značajno poboljšanje od ≥ 1 spontanog kompletnog pražnjenja crijeva na tjedan, najvažnije sekundarne mjere ishoda djelotvornosti, postiglo je 51,0% (4. tjedan) i 44,2% (12. tjedan) bolesnika liječenih dozom od 2 mg lijeka Resolor u usporedbi s 21,7% (4. tjedan) i 22,6% (12. tjedan) bolesnika na placebu.

Učinak lijeka Resolor na spontano pražnjenje crijeva također se pokazao statistički superiornim placebu u dijelu bolesnika koji su imali povećanje od ≥1 spontanog pražnjenja crijeva na tjedan u 12- tjednom razdoblju liječenja. U 12. tjednu, 68,3% bolesnika liječenih s 2 mg lijeka Resolor imalo je prosječno povećanje od ≥1spontanog pražnjenja crijeva na tjedan u usporedbi s 37,0% bolesnika na placebu (p<0,001 naspram placeba).

U sva je tri ispitivanja liječenje lijekom Resolor rezultiralo i značajnim poboljšanjem validiranih mjera niza simptoma specifičnih za bolest (PAC-SYM), uključujući trbušne simptome (nadutost, nelagoda, bol i grčevi), stolicu (nepotpuno pražnjenje crijeva, lažna uzbuna, naprezanje, pretvrda stolica, premala stolica) i rektalne simptome (bolno pražnjenje crijeva, žarenje, krvarenje/razdor), koji su se određivali u 4. i 12. tjednu ispitivanja. U 4. tjednu, udio bolesnika s poboljšanjem od ≥1 naspram početne vrijednosti na PAC-SYM podljestvicama trbušnih simptoma, stolice i rektalnih simptoma bio je 41,3%, 41,6% odnosno 31,3% u bolesnika liječenih lijekom Resolor 2 mg u usporedbi s 26,9%, 24,4% odnosno 22,9% u bolesnika na placebu. Slični rezultati primijećeni su u 12. tjednu: 43,4%, 42,9% odnosno 31,7% u bolesnika na lijeku Resolor 2 mg naspram 26,9%, 27,2% odnosno 23,4% u bolesnika na placebu (p<0,001 naspram placeba).

Bila je primijećena i značajna korist u mnogim mjerama kvalitete života, kao što su stupanj zadovoljstva liječenjem i crijevnim navikama, tjelesna i psihosocijalna nelagoda te zabrinutost, kako u 4. tjednu tako i u 12. tjednu procjene. U 4. tjednu, udio bolesnika s poboljšanjem od ≥1 naspram početne vrijednosti u Procjeni zatvora bolesnika – Podljestvica zadovoljstva kvalitetom života (PAC- QOL) bio je 47,7% u bolesnika liječenih lijekom Resolor 2 mg u usporedbi s 20,2% u bolesnika na placebu. Slični rezultati primijećeni su u 12. tjednu: 46,9% u bolesnika na lijeku Resolor 2 mg naspram 19,0% u bolesnika na placebu (p<0,001 naspram placebo).

Nadalje, djelotvornost, sigurnost i podnošljivost lijeka Resolor u muških bolesnika s kroničnom konstipacijom procijenjene su u 12-tjednom, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (N=370). Postignut je primarni ishod ispitivanja: statistički značajno viši postotak ispitanika u skupini liječenoj lijekom Resolor (37,9%) imao je prosječno ≥3 kompletnih pražnjenja crijeva na tjedan, u usporedbi s ispitanicima u skupini koja je liječena placebom (17,7%) (p<0,0001) u 12-tjednom, dvostruko slijepom razdoblju liječenja. Sigurnosni profil lijeka Resolor bio je konzistentan s onim opaženim u ženskih ispitanika.

Dugoročno ispitivanje

Djelotvornost i sigurnost lijeka Resolor u bolesnika (u dobi od ≥18 godina) s kroničnom konstipacijom procijenjene su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 tjedana (N=361). Udio ispitanika s prosječnom tjednom učestalosti od tri ili više spontanih kompletnih pražnjenja crijeva na tjedan (tj. ispitanici koji su odgovorili na terapiju) u 24-tjednoj, dvostruko slijepoj fazi liječenja nije se statistički razlikovao (p=0,367) u skupini ispitanika liječenoj prukalopridom (25,1%) u usporedbi sa skupinom ispitanika koji su primali placebo (20,7%). Razlika između ispitivanih skupina u prosječnoj tjednoj učestalosti od tri ili više spontanih kompletnih pražnjenja crijeva na tjedan nije bila statistički značajna u tjednima 1.-12., što nije u skladu s 5 ostalih multicentričnih, randomiziranih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih ispitivanja u trajanju od 12 tjedana koja su dokazala djelotvornost u toj vremenskoj točki u odraslih bolesnika. Smatra se stoga da u ispitivanju nije konačno ustanovljena djelotvornost. Međutim, ukupni podaci, uključujući ostala dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 12 tjedana, podupiru djelotvornost lijeka Resolor. Sigurnosni profil lijeka Resolor u tom 24-tjednom ispitivanju u skladu je s opaženim u prethodnim 12-tjednim ispitivanjima.

Pokazalo se da Resolor ne dovodi do povratnog (engl. rebound) fenomena i ne izaziva ovisnost.

Ispitivanje TQT

Provedeno je temeljito ispitivanje utjecaja na QT-interval da bi se ocijenili učinci lijeka Resolor na QT interval u terapijskim (2 mg) i supraterapijskim dozama (10 mg) i usporedili s učincima placeba i pozitivne kontrole. U ovom se ispitivanju, na temelju prosjeka izmjerenih QT vrijednosti i analize netipičnih vrijednosti (engl. outliers), nisu pokazale značajne razlike između lijeka Resolor i placeba ni kod jedne doze. To potvrđuje rezultate dva placebom kontrolirana ispitivanja QT intervala. U dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima, incidencija nuspojava povezanih s QT intervalom i ventrikularnih aritmija bila je niska i usporediva s onom uz placebo.

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost i sigurnost lijeka Resolor u pedijatrijskim bolesnicima (u dobi od 6 mjeseci do 18 godina) s funkcionalnom konstipacijom procijenjene su u 8-tjednom dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (N= 213), nakon čega je uslijedilo otvoreno ispitivanje kontrolirano s usporednim lijekom (polietilen glikol 4000) u trajanju do 24 tjedana (N= 197). Primijenjena je početna doza od 0,04 mg/kg/dan titrirana između 0,02 i 0,06 mg/kg/dan (do najviše 2 mg dnevno) za djecu tjelesne težine ≤ 50 kg davana u obliku oralne otopine lijeka Resolor ili odgovarajućeg placeba. Djeca tjelesne težine > 50 kg primala su 2 mg/dan lijeka Resolor u obliku tableta ili odgovarajućeg placeba.

Odgovor na liječenje definiran je kao prosječno ≥ 3 spontanih kompletnih pražnjenja crijeva na tjedan i prosječno ≤ 1 epizode fekalne inkontinencije u dva tjedna. Rezultati ispitivanja nisu pokazali razlike u učinkovitosti između lijeka Resolor i placeba, sa stopama odgovora 17% odnosno 17,8% (P= 0,9002). Resolor se općenito dobro podnosio. Učestalost ispitanika s najmanje 1 nuspojavom izazvanom liječenjem (TEAE) bila je slična kod skupine liječene lijekom Resolor (69,8%) i skupine liječene placebom (60,7%). Sveukupno, sigurnosni profil lijeka Resolor u djece bio je isti kao i u odraslih.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Prukaloprid se brzo apsorbira; nakon jednokratne peroralne primjene doze od 2 mg, Cmax postignut je u roku od 2-3 sata. Apsolutna bioraspoloživost je nakon peroralne primjene > 90%. Istovremeno uzimanje hrane ne utječe na bioraspoloživost prukaloprida primijenjenog peroralno.

Distribucija

Prukaloprid se opsežno distribuira i ima volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) od 567 litara. Oko 30% prukaloprida veže se za proteine plazme.

Biotransformacija

Metabolizam nije glavni put eliminacije prukaloprida. In vitro je metabolizam u ljudskoj jetri vrlo spor i pronalaze se samo male količine metabolita. U ispitivanju peroralne doze u ljudi pomoću prukaloprida označenog radioizotopom, otkrivene su male količine sedam metabolita u mokraći i stolici. Količinski najvažniji metabolit u ekskretima, R107504, odgovoran je za 3,2% i 3,1% doze u mokraći odnosno u stolici. Drugi metaboliti utvrđeni i kvantificirani u mokraći i stolici bili su R084536 (koji nastaje N-dealkilacijom) odgovoran za 3% doze i produkti hidroksilacije (3% doze) i N-oksidacije (2% doze).. Neizmijenjena djelatna tvar predstavljala je oko 92-94% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Metaboliti R107504, R084536 i R104065 (koji nastaju O-demetilacijom) ustanovljeni su kao manje prisutni u plazmi.

Eliminacija

Veliki postotak djelatne tvari izluči se u neizmijenjenom obliku (oko 60-65% primijenjene doze u mokraći i približno 5% u stolici). Izlučivanje neizmijenjenog prukaloprida putem bubrega uključuje i pasivnu filtraciju i aktivnu sekreciju. Klirens plazme od prukaloprida prosječno iznosi 317 ml/min. Terminalni poluvijek mu je oko jedan dan. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se unutar tri do četiri dana. Kod liječenja jedanput na dan dozom od 2 mg, koncentracije prukaloprida u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže fluktuiraju između najniže vrijednosti od 2,5 ng/ml i vršne vrijednosti od

7 ng/ml. Omjer nakupljanja nakon primjene jedanput na dan kretao se od 1,9 do 2,3. Farmakokinetika prukaloprida razmjerna je dozi unutar i izvan terapijskog raspona (ispitano za doze do 20 mg).

Tijekom produljenog liječenja, prukaloprid primijenjen jedanput na dan pokazuje kinetiku neovisnu o vremenu.

Posebne populacije

Populacijska farmakokinetika

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da je prividni ukupni klirens prukaloprida korelirao s klirensom kreatinina, ali da dob, tjelesna težina, spol i rasa nisu imali nikakav utjecaj.

Starije osobe

Nakon primjene doze od 1 mg jedanput na dan, vršne koncentracije u plazmi i AUC prukaloprida u starijih osoba bili su 26% do 28% veći nego u mlađih odraslih osoba. Taj se učinak može pripisati slabijoj funkciji bubrega u starijih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega

U usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega, koncentracije prukaloprida u plazmi nakon jednokratne doze od 2 mg bile su u prosjeku 25% veće u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (ClCR 50-79 ml/min) i 51% veće kod umjerenog oštećenja funkcije bubrega (ClCR 25- 49 ml/min). U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (ClCR ≤ 24 ml/min), koncentracije u plazmi bile su 2,3 puta veće od onih u zdravih ispitanika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nerenalna eliminacija pridonosi približno 35% ukupnoj eliminaciji. U malom farmakokinetičkom ispitivanju, Cmax i AUC prukaloprida bili su u prosjeku 10-20% viši u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre u usporedbi sa zdravim ispitanicima (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti. Prošireni niz ispitivanja sigurnosne farmakologije s posebnim naglaskom na kardiovaskularne parametre nije pokazao važne promjene hemodinamičkih i elektrokardiografskih parametara (QTc). Izuzetak je umjereno povišenje srčane frekvencije i krvnog tlaka opaženo u anesteziranih svinja nakon intravenske primjene i povišenje krvnog tlaka u budnih pasa nakon intravenske bolus injekcije, koje nije bilo opaženo u anesteziranih pasa ili nakon peroralne primjene u pasa u kojih su postignute slične razine u plazmi. Ispitivanje neonatalne/juvenilne toksičnosti s potkožnom primjenom na štakorima u dobi od 7 do 55 dana starosti rezultiralo je dozom bez zapaženog štetnog učinka (eng. No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) od 10 mg/kg/dan. Omjer izloženosti AUC0-24h pri NOAEL-u u usporedbi s djecom (primijenjena je doza od približno 0,04 mg/kg dnevno) kretao se u rasponu od 21 do 71, pružajući odgovarajuće granice sigurnosti za kliničku dozu.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete laktoza hidrat

mikrokristalična celuloza koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat

Ovojnica tablete hipromeloza laktoza hidrat triacetin

titanijev dioksid (E171) makrogol

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)

bojilo indigo karmin aluminum lake (E132)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

4 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.

6.6Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminij/aluminij perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze (kalendarski označeni) koji sadrže 7 tableta. Jedno pakiranje sadrži 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1 ili 84 x 1 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/581/002 (28 tableta)

EU/1/09/581/004 (7 tableta)

EU/1/09/581/006 (14 tableta)

EU/1/09/581/008 (84 tablete)

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:15. listopada 2009.

Datum posljednje obnove: 06. lipnja 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept