Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Retacrit (epoetin zeta) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B03XA01

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaRetacrit
ATK šifraB03XA01
Tvarepoetin zeta
ProizvođačHospira UK Limited

1.NAZIV LIJEKA

Retacrit 1000 IU/0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Retacrit 2000 IU/0,6 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Retacrit 3000 IU/0,9 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Retacrit 4000 IU/0,4 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Retacrit 5000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Retacrit 6000 IU/0,6 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Retacrit 8000 IU/0,8 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Retacrit 10 000 IU/1 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Retacrit 20 000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Retacrit 30 000 IU/0,75 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Retacrit 40 000 IU/1 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Retacrit 1000 IU/0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

1 napunjena štrcaljka s 0,3 ml otopine za injekciju sadrži 1000 internacionalnih jedinica (IU) epoetina zeta* (rekombinantni humani eritropoetin). Otopina sadrži 3333 IU epoetina zeta po ml.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,15 mg fenilalanina.

Retacrit 2000 IU/0,6 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

1 napunjena štrcaljka s 0,6 ml otopine za injekciju sadrži 2000 internacionalnih jedinica (IU) epoetina zeta* (rekombinantni humani eritropoetin). Otopina sadrži 3333 IU epoetina zeta po ml.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,30 mg fenilalanina.

Retacrit 3000 IU/0,9 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

1 napunjena štrcaljka s 0,9 ml otopine za injekciju sadrži 3000 internacionalnih jedinica (IU) epoetina zeta* (rekombinantni humani eritropoetin). Otopina sadrži 3333 IU epoetina zeta po ml.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,45 mg fenilalanina.

Retacrit 4000 IU/0,4 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

1 napunjena štrcaljka s 0,4 ml otopine za injekciju sadrži 4000 internacionalnih jedinica (IU) epoetina zeta* (rekombinantni humani eritropoetin). Otopina sadrži 10 000 IU epoetina zeta po ml.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,20 mg fenilalanina.

Retacrit 5000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

1 napunjena štrcaljka s 0,5 ml otopine za injekciju sadrži 5000 internacionalnih jedinica (IU) epoetina zeta* (rekombinantni humani eritropoetin). Otopina sadrži 10 000 IU epoetina zeta po ml.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,25 mg fenilalanina.

Retacrit 6000 IU/0,6 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

1 napunjena štrcaljka s 0,6 ml otopine za injekciju sadrži 6000 internacionalnih jedinica (IU) epoetina zeta* (rekombinantni humani eritropoetin). Otopina sadrži 10 000 IU epoetina zeta po ml.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,30 mg fenilalanina.

Retacrit 8000 IU/0,8 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

1 napunjena štrcaljka s 0,8 ml otopine za injekciju sadrži 8000 internacionalnih jedinica (IU) epoetina zeta* (rekombinantni humani eritropoetin). Otopina sadrži 10 000 IU epoetina zeta po ml.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,40 mg fenilalanina.

Retacrit 10000 IU/1,0 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

1 napunjena štrcaljka s 1,0 ml otopine za injekciju sadrži 10 000 internacionalnih jedinica (IU) epoetina zeta* (rekombinantni humani eritropoetin). Otopina sadrži 10 000 IU epoetina zeta po ml.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,50 mg fenilalanina.

Retacrit 20 000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

1 napunjena štrcaljka s 0,5 ml otopine za injekciju sadrži 20 000 internacionalnih jedinica (IU) epoetina zeta* (rekombinantni humani eritropoetin). Otopina sadrži 40 000 IU epoetina zeta po ml.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,25 mg fenilalanina.

Retacrit 30 000 IU/0,75 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

1 napunjena štrcaljka s 0,75 ml otopine za injekciju sadrži 30 000 internacionalnih jedinica (IU) epoetina zeta* (rekombinantni humani eritropoetin). Otopina sadrži 40 000 IU epoetina zeta po ml.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,38 mg fenilalanina.

Retacrit 40 000 IU/1 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

1 napunjena štrcaljka s 1 ml otopine za injekciju sadrži 40 000 internacionalnih jedinica (IU) epoetina zeta* (rekombinantni humani eritropoetin). Otopina sadrži 40 000 IU epoetina zeta po ml.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,50 mg fenilalanina.

*Proizveden tehnologijom rekombinantne DNK na staničnoj liniji jajnika kineskog hrčka (engl.

Chinese Hamster Ovary [CHO]).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Bistra, bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1.Terapijske indikacije

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega u odraslih i pedijatrijskih bolesnika:

oLiječenje anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega u odraslih i pedijatrijskih bolesnika na hemodijalizi i odraslih bolesnika na peritonejskoj dijalizi (vidjeti dio 4.4).

oLiječenje teške anemije bubrežnog porijekla praćene kliničkim simptomima u odraslih bolesnika s bubrežnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi (vidjeti dio 4.4).

-Liječenje anemije i smanjenje potreba za transfuzijom u odraslih bolesnika koji primaju kemoterapiju zbog solidnih tumora, malignih limfoma ili multiplog mijeloma, a koji su u riziku od transfuzije prema procjeni općeg stanja bolesnika (npr. kardiovaskularni status, anemija prisutna prije početka kemoterapije).

-Retacrit se može koristiti za povećanje količine autologne krvi u bolesnika u predonacijskom programu. Njegovu primjenu u ovoj indikaciji treba odvagnuti u odnosu na prijavljeni rizik od tromboembolijskih događaja. Liječenje treba primijeniti samo u bolesnika s umjerenom anemijom (bez nedostatka željeza) ako nisu dostupni ili su nedostatni postupci čuvanja krvi u slučaju velikih elektivnih kirurških zahvata koji zahtijevaju velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene ili 5 ili više jedinica krvi za muškarce).

-Retacrit se može dati radi smanjenja izlaganja alogenim transfuzijama krvi u odraslih osoba bez nedostatka željeza prije velikih elektivnih ortopedskih kirurških zahvata, kada postoji veliki rizik od komplikacija zbog transfuzije. Primjena treba biti ograničena na bolesnike s umjerenom anemijom (Hb 10-13 g/dl) koji nemaju dostupan autologni predonacijski program i u kojih se očekuje umjereni gubitak krvi (900 do 1800 ml).

4.2.Doziranje i način primjene

Liječenje Retacritom treba započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju bolesnika s gore navedenim indikacijama.

Doziranje

Liječenje simptomatske anemije u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega

Retacrit treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Cilj je doseći razinu hemoglobina između 10 i 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), osim u pedijatrijskih bolesnika u kojih bi koncentracija hemoglobina trebala biti između 9,5 i 11 g/l (5,9-6,8 mmol/l). Ne smije se prijeći gornja granica ciljne koncentracije hemoglobina.

Simptomi anemije i sekvele mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnoj težini bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog bolesnika. Retacrit treba primijeniti ili supkutano ili intravenski da se hemoglobin ne bi povećao iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zbog varijacija u samog bolesnika, povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba tretirati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Treba izbjegavati kontinuiranu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl. U nastavku su opisane upute o prilagođavanju doziranja ako hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) tijekom četiri tjedna. Ako se pojavi, potrebno je prilagoditi doziranje kako je opisano.

Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se osigurala primjena najniže odobrene učinkovite doze Retacrita za adekvatnu kontrolu simptoma anemije, uz istodobno održavanje koncentracije hemoglobina ispod ili na 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Retacrita u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na Retacrit, potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi odgovor (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega i klinički evidentnom ishemičnom bolesti srca ili kongestivnim zatajenjem srca, održana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Odrasli bolesnici na hemodijalizi

Retacrit treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postupno u koracima od najmanje četiri tjedna. U svakom koraku, povećanje ili smanjenje doze treba iznositi 25 IU/kg 3 puta na tjedan.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini, između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Preporučena ukupna tjedna doza je između 75 i 300 IU/kg.

Dostupni klinički podaci pokazuju da u bolesnika s vrlo niskim početnim vrijednostima hemoglobina (<6 g/dl ili <3,75 mmol/l) mogu biti potrebne veće doze održavanja nego u onih u kojih je početna anemija manje teška (Hb >8 g/dl ili >5 mmol/l).

Pedijatrijski bolesnici na hemodijalizi

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg, 3 puta na tjedan intravenskim putem. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postupno u koracima od 25 IU/kg, 3 puta na tjedan u razmacima od najmanje četiri tjedna dok se ne postigne željeni cilj.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini: Hb između 9,5 i 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Općenito, djeca i adolescenti ispod 30 kg tjelesne težine trebaju veće doze održavanja od odraslih i djece iznad 30 kg. U kliničkim ispitivanjima primijećene su slijedeće doze održavanja nakon 6-mjesečnog liječenja:

doza (IU/kg primijenjena 3 puta na tjedan)

Težina (kg)

Medijan

Uobičajena doza održavanja

<10

75-150

10-30

60-150

>30

30-100

Dostupni klinički podaci pokazuju da u bolesnika u kojih su početne vrijednosti hemoglobina vrlo niske (<6,8 g/dl ili <4,25 mmol/l) mogu biti potrebne veće doze održavanja u odnosu na bolesnike s višim početnim vrijednostima hemoglobina (> 6,8 g/dl ili 4,25 mmol/l).

Odrasli bolesnici na peritonejskoj dijalizi

Retacrit treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 2 puta na tjedan.

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 25 i

 

 

50 IU/kg 2 puta na tjedan u 2 jednake doze.

Odrasli bolesnici s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Retacrit treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 3 puta na tjedan, nakon čega prema potrebi slijedi

 

 

povećanje doze u pomacima od 25 IU/kg (3 puta tjedno), sve dok se ne

 

 

postigne zadani cilj (ovo treba biti učinjeno u koracima od najmanje četiri

 

 

tjedna).

2.

Faza održavanja:

Tijekom faze održavanja Retacrit se može primjenjivati ili 3 puta tjedno ili,

 

 

kod supkutane primjene, jedanput tjedno ili jedanput svaka 2 tjedna. Potrebno

 

 

je prilagoditi dozu i intervale doziranja radi održavanja vrijednosti

hemoglobina (Hb) na željenoj razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Produljenje intervala doziranja može zahtijevati povišenje doze.

Maksimalna doza ne bi trebala prelaziti 150 IU/kg 3 puta na tjedan, 240 IU/kg (do najviše 20 000 IU) jedanput na tjedan ili 480 IU/kg (do najviše 40 000 IU) jedanput svaka 2 tjedna.

Liječenje bolesnika s anemijom uzrokovanom kemoterapijom

Retacrit treba primijeniti supkutano u bolesnika s anemijom (npr. koncentracija hemoglobina ≤10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomi anemije i posljedice mogu varirati s obzirom na dob, spol i sveukupnu težinu bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog bolesnika.

Zbog varijacija u samog bolesnika povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba rješavati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljani raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Treba izbjegavati stalnu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl (7,5 mmol/l). U nastavku su opisane upute za prilagodbu doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Bolesnike treba pomno nadzirati da bi se osigurala primjena najniže odobrene doze Retacrita za adekvatnu kontrolu simptoma anemije.

Terapiju Retacritom treba nastaviti još mjesec dana nakon završetka kemoterapije.

Početna doza od 150 IU/kg daje se supkutano 3 puta na tjedan. Druga mogućnost je primjenjivati Retacrit jedanput tjedno, supkutano, u početnoj dozi od 450 IU/kg.

Ako se nakon 4 tjedna liječenja hemoglobin poveća za najmanje 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća na ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s primjenom doze od 150 IU/kg 3 puta tjedno ili 450 IU/kg jedanput tjedno. Ako se hemoglobin poveća za <1 g/dl (<0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl, treba povećati dozu na 300 IU/kg 3 puta tjedno. Ako se nakon dodatnih 4 tjedna liječenja s 300 IU/kg 3 puta tjedno hemoglobin poveća za ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s dozom od 300 IU/kg 3 puta tjedno. Međutim, ako se hemoglobin poveća za <1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, terapiju treba prekinuti jer nije vjerojatno da će doći do odgovora.

Preporučeno doziranje opisano je u dijagramu koji slijedi:

150 IU/kg 3x/tjedno ili 450 IU/kg 1x/tjedno

tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥1 g/dl

ciljna vrijednost Hb (10 – 12 g/dl)

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

300 IU/kg 3x/tjedno tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥ 1 g/dl

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

prekid terapije

Jednom kad se dostignu terapijski ciljevi za pojedinog bolesnika, potrebno je smanjiti dozu za 25 do 50% da bi se održala postignuta razina hemoglobina. Potrebno je razmotriti prikladno titriranje doze.

Prilagodba doze

Kod porasta hemoglobina za >2 g/dl (> 1,25 mmol/l) mjesečno, potrebno je snizit dozu Retacrita za 25-50%. Ako razina hemoglobina prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l), potrebno je prekinuti terapiju dok vrijednosti ne padnu na 12 g/dl (7,5 mmol/l) ili niže i tada nastaviti s terapijom Retacritom s 25% nižom dozom od prethodno primijenjene doze.

Liječenje odraslih kirurških bolesnika u autolognom predonacijskom programu

Retacrit treba primijeniti intravenskim putem.

U vrijeme doniranja krvi, Retacrit treba primijeniti nakon završetka postupka doniranja krvi.

Bolesnike s blažom anemijom (hematokrit 33-39%) kojima se planira uzeti ≥4 jedinice krvi potrebno je liječiti Retacritom u dozi od 600 IU/kg tjelesne težine 2 puta tjedno tijekom 3 tjedna prije operacije.

Svi bolesnici koji se liječe Retacritom trebaju primiti adekvatnu nadoknadu željeza za vrijeme liječenja (npr. peroralna primjena 200 mg željeza dnevno). S nadoknadom željeza treba započeti što je prije moguće, čak i nekoliko tjedana prije početka pohranjivanja autologne krvi, kako bi se stvorile visoke zalihe željeza prije početka terapije Retacritom.

Liječenje odraslih bolesnika prije velikih elektivnih ortopedskih zahvata

Retacrit treba primijeniti supkutano.

Potrebno je dati dozu od 600 IU/kg tjelesne težine jedanput tjedno tijekom tri tjedna (21., 14. i 7. dana) prije operacije i na sam dan operacije (0. dan). Ako se razdoblje prije operacije treba skratiti na manje od tri tjedna, potrebno je davati 300 U/kg tjelesne težine dnevno, tijekom 10 uzastopnih dana prije operacije, na dan operacije i 4 dana nakon operacije. Ako kod procjene hematološkog statusa u preoperativnom razdoblju razina hemoglobina dosegne 15 g/dl ili više, potrebno je prekinuti primjenu Retacrita bez davanja daljnjih doza.

Nedostatak željeza treba liječiti prije početka liječenja Retacritom. Osim toga, svi bolesnici trebaju primiti adekvatnu nadoknadu željeza (npr. oralna primjena 200 mg željeza dnevno) za vrijeme liječenja Retacritom. Ako je moguće, s nadoknadom željeza treba započeti prije liječenja Retacritom, kako bi se osigurale dovoljne zalihe željeza.

Način primjene

Intravenska injekcija

Dozu treba primijeniti tijekom najmanje 1-5 minuta, ovisno o ukupnoj dozi. U bolesnika na hemodijalizi može se dati bolus injekcija tijekom postupka dijalize kroz prikladan venski put linije za dijalizu. Druga opcija je dati injekciju na kraju postupka dijalize kroz cijev i iglu fistule nakon čega treba dati 10 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju radi ispiranje igle i osiguranja zadovoljavajućeg injiciranja lijeka u cirkulaciju.

Poželjnije je polakše injiciranje u bolesnika koji na liječenje reagiraju pojavom simptoma nalik gripi.

Retacrit se ne smije primijeniti intravenskom infuzijom.

Retacrit se ne smije miješati s drugim lijekovima (vidjeti dio 6.2).

Supkutana injekcija

Općenito, ne bi trebalo prijeći maksimalni volumen od 1 ml na jednom mjestu injiciranja. U slučaju većih volumena, treba odabrati više mjesta za injiciranje.

Injekcije treba dati u udove ili prednju trbušnu stijenku.

Za upute o rukovanju lijekom prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3.Kontraindikacije

-preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-bolesnici koji nakon liječenja bilo kojim eritropoetinom razviju čistu aplaziju crvenih stanica (eng. Pure Red Cell Aplasia, PRCA) ne smiju primiti Retacrit niti bilo koji drugi eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

-nekontrolirana hipertenzija.

-u indikaciji ˝povećanje količine autologne krvi˝: infarkt miokarda ili inzult mjesec dana prije početka uzimanja lijeka, nestabilna angina pektoris, povećan rizik od duboke venske tromboze kao što je venska tromboembolijska bolest u anamnezi.

-u indikaciji velikih elektivnih ortopedskih kirurških zahvata: teška koronarna bolest, bolest perifernih arterija, karotida ili cerebrovaskularna bolest, uključujući bolesnike s nedavnim miokardijalnim infarktom ili cerebrovaskularnim događajem.

-bolesnici koji iz bilo kojeg razloga ne mogu primiti adekvatnu antitrombotičku profilaksu.

4.4.Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Kao i u svih bolesnika koji primaju eritropoetin, za vrijeme liječenja Retacritom može doći do porasta krvnog tlaka. Potrebno je pomno nadzirati krvni tlak i adekvatno ga kontrolirati na početku i za vrijeme liječenja Retacritom u svih osoba koje se prvi put liječe epoetinom kao i u onih koje su već

liječene. Možda će biti potrebno uvesti ili pojačati antihipertenzivno liječenje. Ako se krvni tlak ne može dobro kontrolirati, treba prekinuti primjenu Retacrita.

Retacrit treba primjenjivati s oprezom u slučaju epilepsije i kroničnog zatajenja jetre.

Za vrijeme liječenja eritropoetinom može doći do umjerenog, o dozi ovisnog porasta broja trombocita unutar normalnog raspona. To se smanjuje tijekom daljnje terapije. Preporučuje se redovito kontrolirati broj trombocita tijekom prvih 8 tjedana terapije.

Prije početka ili za vrijeme terapije Retacritom potrebno je razmotriti i liječiti sve druge uzroke anemija (zbog nedostatka željeza, hemolize, gubitka krvi, nedostatka vitamina B12 ili folata). U većini slučajeva, vrijednosti feritina u serumu padaju istodobno s porastom hematokrita. Da bi se osigurao optimalan odgovor na eritropoetin, treba osigurati adekvatne zalihe željeza.

-nadoknada željeza npr. 200-300 mg/dnevno peroralno (100-200 mg/dnevno za pedijatrijske bolesnike) preporučuje se u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega čije su vrijednosti feritina ispod 100 ng/ml

-nadoknada željeza 200-300 mg/dnevno preporučuje se svim bolesnicima s malignim bolestima u kojih je zasićenje transferina ispod 20%.

Sve ove dodatne uzročnike anemije treba detaljno razmotriti kod odlučivanja o povećanju doze eritropoetina u bolesnika s malignim bolestima.

Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj ozbiljne anemije povezane s niskim brojem retikulocita znak je za prestanak terapije epoetinom i testiranje prisutnosti protutijela na eritropoetin. Takvi slučajevi prijavljeni su u osoba s hepatitisom C koje su liječeni interferonom i ribavirinom istodobno s primjenom epoetina. Primjena epoetina nije odobrena u liječenju anemije povezane s hepatitisom C.

Da bi se poboljšalo praćenje lijekova koji stimuliraju eritropoezu (ESA, eng. Erythropoeisis- Stimulating Agents), potrebno je jasno zabilježiti (ili iskazati) ime propisanog ESA lijeka u bolesnikovoj dokumentaciji.

U kiruškom okruženju treba uvijek primijeniti dobru praksu postupanja s krvi.

Bolesnici koji će biti podvrgnuti velikim elektivnim ortopedskim kirurškim zahvatima

U bolesnika koji će biti podvrgnuti velikim elektivnim ortopedskim kirurškim zahvatima potrebno je, ako je to moguće, odrediti uzrok anemije i započeti s liječenjem prije početka terapije Retacritom. Trombotički događaji mogu predstavljati rizik u toj populaciji pa tu mogućnost treba pažljivo odvagnuti u odnosu na dobrobiti liječenja.

S obzirom da u kirurških bolesnika može doći do pojave trombotičkih i vaskularnih događaja, posebno u onih s pratećim kardiovaskularnim bolestima, bolesnici trebaju primiti adekvatnu antitrombotičku profilaksu. Osim toga, potrebno je poduzeti posebne mjere opreza u bolesnika s predispozicijom za razvoj duboke venske tromboze (DVT). Osim toga, u bolesnika s početnom razinom hemoglobina >13 g/dl, ne smije se isključiti mogućnost da se liječenje Retacritom može povezati s povećanim rizikom od postoperativnih trombotičkih/vaskularnih događaja. Stoga se Retacrit ne smije koristiti u bolesnika s početnom razinom hemoglobina >13 g/dl.

Bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega

Koncentracija hemoglobina

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, održavana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, ozbiljnih kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih događaja uključujući inzult, ako su ESA lijekovi primijenjeni za postizanje ciljnog hemoglobina većeg od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajnu dobrobit koja bi se pripisala primjeni epoetina kad je koncentracija hemoglobina povećana iznad vrijednosti neophodnih za kontrolu simptoma anemije i sprječavanje transfuzije krvi.

Potrebno je redovno mjeriti razinu hemoglobina sve do postizanja stabilne razine, a nakon toga periodički. Brzina povećavanja razine hemoglobina trebala bi biti približno 1 g/dl (0,62 mmol/l) mjesečno i ne bi trebala prijeći 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno kako bi se smanjio rizik razvoja ili pogoršanja hipertenzije.

Potrebno je redovno pratiti bolesnike s kroničnim zatajenjem bubrega koji se liječe Retacritom supkutanom primjenom zbog gubitka djelotvornosti koji se definira kao izostanak ili smanjenje odgovora na liječenje Retacritom u bolesnika koji su prethodno odgovarali na tu terapiju. To se očituje stalnim smanjenjem hemoglobina usprkos povećanju doze Retacrita.

U nekih bolesnika u kojih je interval doziranja epoetina produljen (dulji od jedanput tjedno) prikladna razina hemoglobina se možda neće održati (vidjeti dio 5.1) te može zahtijevati povišenje doze epoetina. Razinu hemoglobina treba redovito pratiti.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Retacrita u bolesnika s kroničim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povišenim rizikom od smrtnosti, te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi terapijski odgovor (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Ako nema odgovora na terapiju eritropoetinom, potrebno je odrediti uzročne faktore. To uključuje: nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, prolaznu infekciju, upalnu ili traumatsku epizodu, nevidljivo krvarenje, hemolizu i fibrozu koštane srži bilo kojeg uzroka.

Vrlo rijetko su prijavljeni slučajevi protutijelima posredovane čiste aplazije crvenih krvnih stanica (PRCA) u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega u kojih je eritropoetin primijenjen supkutano. U bolesnika u kojih se pojavi iznenadan izostanak djelotvornosti definiran smanjenjem hemoglobina (1- 2 g/dl mjesečno) s povećanom potrebom transfuzije, potrebno je odrediti broj retikulocita i ispitati tipični uzrok neodgovaranja na terapiju (npr. nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, infekcija ili upala, gubitak krvi i hemoliza). Ako se ne identificira uzrok, potrebno je razmotriti ispitivanje koštane srži radi dijagnosticiranja čiste aplazije crvenih krvnih stanica (PRCA).

Ako se dijagnosticira čista aplazija crvenih krvnih stanica (PRCA), potrebno je odmah prekinuti terapiju Retacritom i razmotriti testiranje za određivanje protutijela na eritropoetin. Bolesnike ne treba prebacivati na terapiju drugim lijekom, jer protutijela na eritropoetin reagiraju i s drugim eritropoetinima. Treba isključiti druge uzroke čiste aplazije crvenih krvnih stanica i započeti prikladnu terapiju.

Preporučuje se redovito pratiti broj retikulocita radi uočavanja moguće pojave nedostatka djelotvornosti u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega.

Hiperkalemija je primijećena u izoliranim slučajevima. U kroničnih bubrežnih bolesnika korekcija anemije može dovesti do povećanja apetita i unosa kalija i proteina. Možda će biti potrebno povremeno prilagoditi parametre za dijalizu kako bi se ureja, kreatinin i kalij zadržali u željenom rasponu. U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega potrebno je pratiti elektrolite u serumu. Ako se primijeti povećana razina kalija (ili u povećanju), treba razmotriti prestanak unosa eritropoetina dok se ne korigira hiperkalemija.

Za vrijeme terapije eritropoetinom često je potrebna povećana doza heparina za vrijeme hemodijalize kao rezultat povećanja hematokrita. Može doći do začepljenja sustava za dijalizu ako heparinizacija nije optimalna.

Na temelju dosad dostupnih podataka, korekcija anemije eritropoetinom u odraslih bolesnika s renalnom insuficijencijom koji još nisu podvrgnuti dijalizi ne ubrzava napredovanja renalne insuficijencije.

Odrasli bolesnici s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

U procjeni prikladnosti terapije Retacritom (bolesnici u riziku od transfuzije) u bolesnika s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju, treba voditi računa o kašnjenju od 2 do 3 tjedna između primjene eritropoetina i pojave crvenih krvnih stanica potaknutih eritropoetinom.

Potrebno je pomno pratiti razinu hemoglobina sve dok se ne postigne stabilna razina, a zatim periodički. Ako brzina povećanja hemoglobina prelazi 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno ili hemoglobin prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l) potrebno je u cijelosti primijeniti upute o prilagođavanju doze opisane u dijelu 4.2, kako bi se smanjio rizik trombotičkih događaja (vidjeti dio 4.2).

S obzirom da je u bolesnika s malignim bolestima koji primaju eritropoetske lijekove primijećena povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.8), potrebno je pažljivo odvagnuti rizik i dobrobit liječenja (Retacritom), osobito u bolesnika s malignim bolestima u povećanom riziku od trombotičkih vaskularnih događaja, kao što su pretili i bolesnici s prethodnim trombotičkim vaskularnim događajima (npr. duboka venska tromboza ili plućna embolija).

Odrasli bolesnici pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Potrebno je poštovati sve posebne mjere upozorenja i opreza povezane s autolognim predonacijskim programom, posebno rutinsku nadoknadu volumena.

Potencijal rasta tumora

Epoetini su faktori rasta koji prvenstveno potiču stvaranje crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti izraženi na površini različitih tumorskih stanica. Kao i kod svih faktora rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli poticati rast bilo koje vrste malignih stanica. U nekoliko kontroliranih ispitivanja epoetini nisu pokazali da poboljšavaju opće preživljenje ili smanjuju rizik napredovanja tumora u bolesnika s anemijom povezanom s malignim bolestima.

Nekoliko kontroliranih kliničkih ispitivanja u kojima su primjenjivani epoetini pokazalo je neobjašnjivo povećanje smrtnosti u bolesnika s različitim uobičajenim tumorima uključujući skvamozni tumor glave i vrata, karcinom pluća i karcinom dojke.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, primjena epoetina alfa i drugih faktora stimulacije eritropoeze pokazala je slijedeće:

skraćeno vrijeme do napredovanja tumora u bolesnika s uznapredovalim tumorom glave i vrata koji se liječe zračenjem kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od

14 g/dl (8,7 mmol /l),

skraćeno opće preživljenje i povećanu smrtnost zbog napredovanja bolesti u 4 mjeseca u bolesnika s metastatskim rakom dojke podvrgnutih kemoterapiji, kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 do 14 g/dl (7,5-8,7 mmol /l),

povećan rizik smrtnosti kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od

12 g/dl (7,5 mmol/l) u bolesnika s aktivnom malignom bolesti koji ne primaju ni kemoterapiju niti zračenje. Faktori koji stimuliraju eritropoezu nisu indicirani za primjenu u ove grupe bolesnika.

S obzirom na gore navedeno, u nekim kliničkim situacijama transfuzija krvi bi trebala biti tretman izbora u liječenju anemije u bolesnika s malignim bolestima. Odluka o primjeni rekombinantnog eritropoetina treba se bazirati na procjeni omjera rizika i dobrobiti, uzimajući u obzir specifični klinički kontekst, uz uključivanje samog bolesnika. Faktori koje treba razmotriti u ovoj procjeni uključuju vrstu tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje, okolinu u kojoj se bolesnik liječi i želju bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Ovaj lijek sadrži fenilalanin koji može biti štetan osobama s fenilketonurijom.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5.Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nema dokaza koji bi upućivali da liječenje eritropoetinom mijenja metabolizam drugih lijekova.

Pa ipak, s obzirom da se ciklosporin veže za crvene krvne stanice postoji mogućnost interakcije s drugim lijekovima. Ako se eritropoetin daje istodobno s ciklosporinom, potrebno je pratiti razinu ciklosporina u krvi i prilagoditi njegovu dozu kako se povećava hematokrit.

Nema dokaza koji bi upućivali na interakciju između epoetina alfa i faktora koji stimulira koloniju granulocita (G-CFS, eng. Granulocyte Colony-Stimulating Factor) ili faktora koji stimulira koloniju granulocitnih makrofaga (GM-CSF, eng. Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor) u odnosu na hematološku diferencijaciju ili in vitro proliferaciju uzoraka tumora uzetih biopsijom.

4.6.Plodnost, trudnoća i dojenje

Nema adekvatnih i dobro kontroliranih ispitivanja na trudnicama. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznato izlučuje li se egzogeni epoetin zeta u majčino mlijeko. Posljedično, eritropoetin bi trebalo koristiti tijekom trudnoće i dojenja samo ako je potencijalna dobrobit veća od potencijalnog rizika za fetus.

Nema dostupnih podataka o učincima epoetina zeta na plodnost.

4.7.Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Retacrit ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8.Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci iz kliničkih ispitivanja s Retacritom su u skladu s podacima o sigurnosti drugih odobrenih eritropoetina. Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja s drugim odobrenim eritropoetinima, u približno 8% bolesnika liječenih eritropoetinom mogu se očekivati nuspojave. Nuspojave za vrijeme liječenja eritropoetinom primijećene su pretežno u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega ili malignim bolestima. Te nuspojave su najčešće glavobolja i povećanje krvnog tlaka povezano s dozom. Mogu se pojaviti hipertenzivna kriza ili simptomi nalik encefalopatiji. Treba obratiti pozornost na naglu pojavu glavobolje nalik migreni kao mogućeg znaka upozorenja.

Kongestija dišnih putova, koja uključuje kongestiju gornjeg dijela dišnih putova, nosnu kongestiju i nazofaringitis, bila je prijavljena u ispitivanjima s produljenim intervalom doziranja u odraslih bolesnika s insuficijencijom bubrega koji još nisu na dijalizi.

U bolesnika koji primaju eritropoetski pripravak prijavljeni su trombotički/vaskularni događaji poput ishemije miokarda, infarkta miokarda, cerebrovaskularnog događaja (krvarenje u mozak ili cerebralni infarkt), prolazne ishemije, duboke venske tromboze, arterijske tromboze, plućne embolije, aneurizme, retinalne tromboze i stvaranja ugruška u sustavu za dijalizu.

Protutijelima posredovana eritroblastopenija (PRCA) prijavljena je mjesecima ili godinama nakon liječenja epoetinom alfa. U najvećeg broja bolesnika primijećena su protutijela na eritropoetin (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Tablični popis nuspojava

U ovom dijelu definirana je učestalost nuspojava kako slijedi; vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti učestalost iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Učestalost može varirati ovisno o indikaciji.

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

vrlo rijetko

trombocitoza (vidjeti dio 4.4)

nepoznata učestalost

protutijelima posredovana

 

 

eritroblastopenija (PRCA)

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

reakcija preosjetljivosti

 

vrlo rijetko

anafilaktička reakcija

 

 

omaglica (bolesnici s kroničnim

 

vrlo često

zatajenjem bubrega)

 

 

glavobolja (bolesnici s malignim

 

 

bolestima)

 

često

moždani udar

Poremećaji živčanog sustava

omaglica (bolesnici s malignim bolestima)

 

glavobolja (bolesnici s kroničnim

 

 

 

 

zatajenjem bubrega)

 

manje često

cerebralna hemoragija

 

nepoznata učestalost

cerebralni infarkt

 

hipertenzivna encefalopatija

 

 

prolazni ishemični poremećaj

Poremećaji oka

nepoznata učestalost

retinalna tromboza

Srčani poremećaj

nepoznata učestalost

infarkt miokarda

 

ishemija miokarda

 

 

 

 

 

 

 

duboka venska tromboza (bolesnici s

 

često

malignim bolestima)

 

 

povećanje krvnog tlaka

Krvožilni poremećaji

 

aneurizma

nepoznata učestalost

arterijska tromboza

 

duboka venska tromboza (bolesnici s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

 

hipertenzivna kriza

 

često

plućna embolija (bolesnici s malignim

Poremećaji dišnog sustava,

 

bolestima)

manje često

kongestija dišnih putova

prsišta i sredoprsja

nepoznata učestalost

plućna embolija (bolesnici s kroničnim

 

 

 

bubrežnim zatajenjem)

Poremećaji kože i potkožnog

često

nespecifični kožni osip

vrlo rijetko

angioedem

tkiva

nepoznata učestalost

svrbež

 

 

vrlo često

bol u zglobovima (bolesnici s kroničnim

Poremećaji mišićno-koštanog

bubrežnim zatajenjem)

 

sustava i vezivnog tkiva

često

bol u zglobovima (bolesnici s malignim

 

bolestima)

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

 

simptomi nalik gripi (bolesnici s

vrlo često

kroničnim zatajenjem bubrega)

mjestu primjene

 

osjećaj slabosti (bolesnici s kroničnim

 

 

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

 

 

zatajenjem bubrega)

 

 

umor (bolesnici s kroničnim bubrežnim

 

 

zatajenjem)

 

 

simptomi nalik gripi (bolesnici s

 

često

malignim bolestima)

 

osjećaj slabosti (bolesnici s malignim

 

 

bolestima)

 

 

umor (bolesnici s malignim bolestima)

Ozljede, trovanja i proceduralne

često

zgrušavanje u dijalizatoru

komplikacije

 

 

Opis određenih nuspojava

 

 

Odrasli i pedijatrijski bolesnici na hemodijalizi, odrasli bolesnici na peritonejskoj dijalizi i odrasli bolesnici s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Najčešća nuspojava za vrijeme liječenja epoetinom alfa je povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom ili pogoršanje postojeće hipertenzije. Takvo povećanje krvnog tlaka može se tretirati lijekovima. Osim toga, preporučuje se pratiti krvni tlak, pogotovo na početku terapije. U pojedinih bolesnika s normalnim ili niskim krvnim tlakom pojavile su se slijedeće nuspojave: hipertenzivna kriza sa simptomima nalik encefalopatiji (npr. glavobolja i stanje zbunjenosti) i generalizirani tonoklonalni napadi koji zahtijevaju hitan liječnički nadzor i intenzivnu medicinsku njegu. Potrebno je obratiti posebnu pažnju na iznenadne teške glavobolje poput migrene kao mogući znak upozorenja.

Može se javiti tromboza ˝šanta˝, pogotovo u bolesnika koji imaju tendenciju hipotenzije ili imaju komplikacije zbog arteriovenske fistule (npr. stenoza, aneurizma itd.). U takvih bolesnika preporučuje se rana revizija ˝šanta˝ i profilaksa tromboze davanjem npr. acetilsalicilne kiseline.

Odrasli bolesnici s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

Hipertenzija se može pojaviti u bolesnika koji primaju epoetin alfa. Zbog toga treba pomno kontrolirati hemoglobin i krvni tlak.

Povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.4 i dio 4.8 – opći) primijećena je u bolesnika koji primaju eritropoetske pripravke.

Bolesnici u kojih je planiran kirurški zahvat

U kirurških bolesnika s kardiovaskularnim bolestima mogu se pojaviti trombotički ili vaskularni događaji nakon ponovljene flebotomije, neovisno o liječenju eritropoetinom. Zbog toga je u takvih bolesnika potrebna rutinska nadoknada volumena.

U bolesnika s početnom razinom hemoglobina >13 g/dl ne može se isključiti da je liječenje Retacritom povezano s povećanim rizikom od postoperativnog trombotičkog/vaskularnog događaja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9.Predoziranje

Terapijski raspon eritropoetina je vrlo širok. Predoziranje eritropoetinom može izazvati učinak koji se nadovezuje na farmakološki učinak hormona. Može se napraviti flebotomija ako dođe do izuzetno visoke razine hemoglobina. Ako je neophodno, treba osigurati dodatnu potpornu njegu.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1.Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi antianemici, eritropoetin, ATK oznaka: B03XA01

Retacrit je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamički učinci

Eritropoetin je glikoprotein koji, kao faktor stimulacije mitoze i hormon diferencijacije, stimulira stvaranje eritrocita iz prekursora matičnih stanica.

Prividna molekularna težina eritropoetina je 32 000 – 40 000 Daltona. Proteinski dio molekule doprinosi oko 58% ukupne molekularne težine i sadrži 165 aminokiselina. Četiri ugljikohidratna lanca pričvršćena su za protein preko tri N-glikozidne veze i jedne O-glikozidne veze. Epoetin zeta ima identičan redoslijed aminokiselina i sličan sastav ugljikohidrata kao i endogeni ljudski eritropoetin izoliran iz urina anemičnih bolesnika.

Biološka djelotvornost eritropoetina dokazana je na različitim životinjskim modelima in vivo (normalni i anemični štakori, policitemični miševi). Nakon primjene eritropoetina dolazi do porasta broja eritrocita, vrijednosti hemoglobina, porasta broja retikulocita kao i porasta brzine ugradnje Fe59.

In vitro (kultura stanica slezene miševa) je nađena povećana ugradnja 3H-timidina u eritroidne stanice slezene nakon inkubacije eritropoetinom. Na kulturama stanica ljudske koštane srži može se vidjeti da eritropoetin stimulira isključivo eritropoezu i da nema učinaka na leukopoezu. Nije primijećen citotoksični učinak eritropoetina na stanice koštane srži.

Kao i drugi hematopoetski faktori rasta, i eritropoetin je in vitro pokazao stimulirajuće djelovanje na ljudske endotelne stanice.

Odrasli bolesnici s insuficijencijom bubrega koji još nisu na dijalizi

U 2 ispitivanja s produljenim intervalom doziranja eritropoetina (3 puta tjedno, jedanput tjedno, jednom svaka 2 tjedna i jednom svaka 4 tjedna) u nekih bolesnika s duljim intervalom doziranja prikladna razina hemoglobina nije održana i dostignut je protokolom definiran kriterij hemoglobina za povlačenje (0% kod doziranja jednom tjedno; 3,7% kod doziranja jednom svaka 2 tjedna i 3,3% kod doziranja jednom svaka 4 tjedna).

Klinička djelotvornost i sigurnost

721 bolesnik s malignom bolesti podvrgnut kemoterapiji koja nije na bazi platine bio je uključen u tri placebo kontrolirana ispitivanja, 389 bolesnika s hematološkim malignim bolestima (221 s multiplim mijelomom, 144 s ne-Hodgkingovim limfomom i 24 s drugim hematološkim malignim bolestima) i 332 sa solidnim tumorima (172 dojka, 64 ginekološki, 23 pluća, 22 prostata, 21 gastrointestinalni i 30 druge vrste tumora). U dva velika otvorena ispitivanja bilo je uključeno 2697 bolesnika s malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja nije bazirana na platini, 1895 sa solidnim tumorima (683 dojka, 260 pluća, 174 ginekološki, 300 gastrointestinalni i 478 druge vrste tumora) i 802 s hematološkim malignim bolestima.

U prospektivnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom na 375 bolesnika s anemijom s različitim ne-mijeloidnim malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja se nije bazirala na platini, došlo je do značajnog smanjenja posljedica anemije (npr. umora, pada energije, smanjenje aktivnosti) mjerenih slijedećim uređajima i upitnicima: FACT-An skala općeg stanja (eng. Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), FACT-An skala umora i linearna analogna skala malignih bolesti (eng. Cancer Linear Analogue Scale, CLAS). Druga dva manja randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja nisu pokazala značajno poboljšanje parametara kvalitete života prema upitniku EORTC-QLQ-C30 (eng. The Core Quality of Life Questionnaire of the European Organization for Research and Treatment of Cancer) ili CLAS. Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira nastanak crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih ispitivanja koja su uključivala 2833 bolesnika, od kojih su četiri bila dvostruko slijepa, placebm kontrolirana ispitivanja, a jedno otvoreno ispitivanje. Ispitivanja su uključivala bilo bolesnike koji su liječeni kemoterapijom (dva ispitivanja) bilo bolesnike kojima nije indicirano liječenje sredstvima koja potiču eritropoezu: bolesnici s anemijom zbog maligne bolesti koji nisu primali kemoterapiju i bolesnici s malignim bolestima glave i vrata koji su primali radioterapiju. U dva ispitivanja ciljna koncentracija hemoglobina bila je >13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja od 12 do 14 g/dl. U otvorenim ispitivanjima nije bilo razlike u ukupnom preživljenju bolesnika liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrolnom skupinom. U četiri placebom kontrolirana ispitivanja, omjer hazarda za ukupno preživljenje varirao je između 1,25 i 2,47 u korist kontrolne skupine. Ova ispitivanja pokazala su konzistentnu, neobjašnjivu, statistički značajnu veću smrtnost u bolesnika s anemijom zbog različitih čestih malignih bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin u odnosu na kontrolnu skupinu. Ukupni ishod preživljenja u ispitivanju ne može se na zadovoljavajući način objasniti razlikom u incidenciji tromboze ili povezanih komplikacija između onih koji su dobivali rekombinantni humani eritropoetin i onih u kontrolnoj skupini.

Napravljen je i sistematski pregled 57 kliničkih ispitivanja koja su uključivala više od 9000 bolesnika s malignim bolestima. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju došlo se do procjene omjera rizika od 1,08 u korist kontrolne skupine (95% CI: 0,99, 1,18; 42 ispitivanja i 8167 bolesnika).

Povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 ispitivanja i 6769 bolesnika) primijećen je u bolesnika koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom. Postoji povećan rizik od tromboembolijskog događaja u bolesnika s malignim bolestima koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom, a ne može se isključiti ni negativni učinak na ukupno preživljenje. U kojoj mjeri se ovi učinci mogu pripisati primjeni rekombinantnog humanog eritropoetina u bolesnika s malignim bolestima liječenih kemoterapijom radi postizanja koncentracije hemoglobina manje od 13 g/dl je nejasna, jer je samo nekoliko bolesnika s takvim karakteristikama bilo uključeno u podatke koji su analizirani.

Analiza podataka na nivou bolesnika provedena je na više od 13 900 bolesnika s malignim bolestima (kemo-, radio-, kemoradioterapije, ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Metaanalizom podataka o ukupnom preživljenju dobiven je omjer hazarda od 1,06 u korist kontrolne skupine (95% CI:1,00, 1,12; 53 ispitivanja i

13 933 bolesnika). Za bolesnike s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju ukupno preživljenje bilo je 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 bolesnika). Metaanaliza je pokazala konzistentan, značajno povećan relativni rizik tromboembolijskog događaja u bolesnika koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju je 4038 bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu na dijalizi, s dijabetesom tipa 2 i razinom hemoglobina

≤11 g/dl primalo ili darbopoetin alfa radi postizanja razine hemoglobina od 13 g/dl ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije zadovoljilo ni primarni cilj dokazivanja smanjenja rizika svih vrsta smrtnosti, kardiovaskularnog morbiditeta, niti krajnje faze bubrežne bolesti. Analiza pojedinačnih komponenti složenih mjera ishoda pokazala su slijedeći omjer hazarda (HR, eng. Hazard Ratio) (95% CI): smrt 1,05 (0,92, 1,21), moždani udar 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74, 1,08), infarkt

miokarda 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55, 1,27), krajnja faza bubrežne bolesti 1,02 (0,87, 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova koji stimuliraju eritropoezu. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja, neovisno o dijabetesu ili statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.2Farmakokinetička svojstva

Intravenski put

Mjerenje eritropoetina nakon višestrukih intravenski primijenjenih doza pokazala su da je poluvijek eritropoetina približno 4 sata u zdravih dobrovoljaca i nešto dulji, približno 5 sati, u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. Izvješteno je da je poluvijek eritropoetina u djece približno 6 sati.

Supkutani put

Razina eritropoetina u serumu je puno niža nakon supkutane injekcije nego nakon intravenske injekcije, sporo se povećava i doseže vrhunac 12-18 sati nakon primjene lijeka. Najveća razina je uvijek značajno niža od najveće razine koja se postiže nakon intravenske primjene lijeka (približno jedna dvadesetina vrijednosti).

Nema nakupljanja: razine ostaju nepromijenjene, bilo da su određene 24 sata nakon prve injekcije ili 24 sata nakon zadnje injekcije.

Teško je procijeniti poluvijek nakon supkutane injekcije, a procjenjuje se da je oko 24 sata. Bioraspoloživost supkutano injiciranog eritropoetina je puno niža od intravenski primijenjenog lijeka i iznosi približno 20%.

5.3.Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekim nekliničkim toksikološkim ispitivanjima na psima i štakorima, ali ne i na majmunima, terapija eritropoetinom bila je povezana s fibrozom koštane srži (fibroza koštane srži je poznata komplikacija kroničnog zatajenja bubrega u čovjeka i može biti povezana sa sekundarnim hiperparatireoidizmom ili nepoznatim činiteljima. U ispitivanjima provedenima u bolesnika na hemodijalizi incidencija fibroze koštane srži nije povećana u onih koji su bili liječeni eritropoetinom tijekom 3 godine, u odnosu na usklađenu kontrolnu skupinu bolesnika na dijalizi koji nisu bili liječeni s eritropoetinom.

Ispitivanja na životinjama pokazala su da eritropoetin smanjuje tjelesnu težinu fetusa, usporava okoštavanje i povećava fetalnu smrtnost kad se primjenjuje u tjednoj dozi približno 20 puta većoj od preporučene tjedne doze za ljude. Smatra se da su te promjene sekundarne posljedice smanjenja tjelesne težine majke.

Na testovima mutagenosti eritropoetin nije izazvao promjene na bakterijskim kulturama stanica i kulturama stanica sisavaca, ni na mikronukleusnom in vivo testu na miševima. Dugoročna ispitivanja kancerogenosti nisu provedena. U literaturi postoje proturječni izvještaji o ulozi eritropoetina kao značajnog proliferatora tumora. Ti izvještaji se baziraju na in vitro nalazima na ljudskim uzorcima tumora, ali su od nesigurnog značaja u kliničkim uvjetima.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1.Popis pomoćnih tvari

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid

kalcijev klorid dihidrat polisorbat 20

glicin leucin izoleucin treonin

glutamatna kiselina fenilalanin

voda za injekcije

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH)

6.2.Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3.Rok valjanosti

30 mjeseci

6.4.Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Kod kućne primjene, bolesnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne iznad 25°C) jednokratno u trajanju do 3 dana.

6.5.Vrsta i sadržaj spremnika

Retacrit 1000 IU/0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

0,3 ml otopine u napunjenoj štrcaljki od stakla tipa I, s pričvršćenom čeličnom iglom za injekciju i čepom klipa obloženim politetrafluoroetilenom (PTFE-om) sa ili bez štitnika za iglu ili s klopkom za iglu.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,3 ml otopine. Svako pakiranje sadrži 1 ili 6 napunjenih štrcaljki.

Retacrit 2000 IU/0,6 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

0,6 ml otopine u napunjenoj štrcaljki od stakla tipa I, s pričvršćenom čeličnom iglom za injekciju i čepom klipa obloženim politetrafluoroetilenom (PTFE-om) sa ili bez štitnika za iglu ili s klopkom za iglu.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,6 ml otopine. Svako pakiranje sadrži 1 ili 6 napunjenih štrcaljki.

Retacrit 3000 IU/0,9 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

0,9 ml otopine u napunjenoj štrcaljki od stakla tipa I, s pričvršćenom čeličnom iglom za injekciju i čepom klipa obloženim politetrafluoroetilenom (PTFE-om) sa ili bez štitnika za iglu ili s klopkom za iglu.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,9 ml otopine. Svako pakiranje sadrži 1 ili 6 napunjenih štrcaljki.

Retacrit 4000 IU/0,4 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

0,4 ml otopine u napunjenoj štrcaljki sa staklom tipa I, s pričvršćenom čeličnom iglom za injekciju i čepom klipa obloženim politetrafluoroetilenom (PTFE-om) sa ili bez štitnika za iglu ili s klopkom za iglu.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,4 ml otopine. Svako pakiranje sadrži 1 ili 6 napunjenih štrcaljki.

Retacrit 5000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

0,5 ml otopine u napunjenoj štrcaljki od stakla tipa I, s pričvršćenom čeličnom iglom za injekciju i čepom klipa obloženim politetrafluoroetilenom (PTFE-om) sa ili bez štitnika za iglu ili s klopkom za iglu.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,5 ml otopine. Svako pakiranje sadrži 1 ili 6 napunjenih štrcaljki.

Retacrit 6000 IU/0,6 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

0,6 ml otopine u napunjenoj štrcaljki od stakla tipa I, s pričvršćenom čeličnom iglom za injekciju i čepom klipa obloženim politetrafluoroetilenom (PTFE-om) sa ili bez štitnika za iglu ili s klopkom za iglu.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,6 ml otopine. Svako pakiranje sadrži 1 ili 6 napunjenih štrcaljki.

Retacrit 8000 IU/0,8 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

0,8 ml otopine u napunjenoj štrcaljki od stakla tipa I, s pričvršćenom čeličnom iglom za injekciju i čepom klipa obloženim politetrafluoroetilenom (PTFE-om) sa ili bez štitnika za iglu ili s klopkom za iglu.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,8 ml otopine. Svako pakiranje sadrži 1 ili 6 napunjenih štrcaljki.

Retacrit 10 000 IU/1 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

1 ml otopine u napunjenoj štrcaljki od stakla tipa I, s pričvršćenom čeličnom iglom za injekciju i čepom klipa obloženim politetrafluoroetilenom (PTFE-om) sa ili bez štitnika za iglu ili s klopkom za iglu.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 1,0 ml otopine. Svako pakiranje sadrži 1 ili 6 napunjenih štrcaljki.

Retacrit 20 000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

0,5 ml otopine u napunjenoj štrcaljki od stakla tipa I, s pričvršćenom čeličnom iglom za injekciju i čepom klipa obloženim politetrafluoroetilenom (PTFE-om) sa ili bez štitnika za iglu ili s klopkom za iglu.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,5 ml otopine. Svako pakiranje sadrži 1, 4 ili 6 napunjenih štrcaljki.

Višestruko pakiranje sadrži 6 (6 x 1) napunjenih štrcaljki.

Retacrit 30 000 IU/0,75 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

0,75 ml otopine u napunjenoj štrcaljki od stakla tipa I, s pričvršćenom čeličnom iglom za injekciju i čepom klipa obloženim politetrafluoroetilenom (PTFE-om) sa ili bez štitnika za iglu ili s klopkom za iglu.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,75 ml otopine. Svako pakiranje sadrži 1, 4 ili 6 napunjenih štrcaljki.

Višestruko pakiranje sadrži 4 (4 x 1) napunjene štrcaljke.

Retacrit 40 000 IU/1 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

1 ml otopine u napunjenoj štrcaljki od stakla tipa I, s pričvršćenom čeličnom iglom za injekciju i čepom klipa obloženim politetrafluoroetilenom (PTFE-om) sa ili bez štitnika za iglu ili s klopkom za iglu.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 1 ml otopine. Svako pakiranje sadrži 1, 4 ili 6 napunjenih štrcaljki.

Višestruko pakiranje sadrži 4 (4 x 1) napunjene štrcaljke.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6.Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za rukovanje Retacritom:

1.Nakon vađenja štrcaljke iz blister pakiranja, potrebno je provjeriti je li tekućina bistra, bezbojna i praktički bez vidljivih čestica.

2.Potrebno je skinuti zaštitni pokrov s injekcijske igle i istisnuti zrak iz štrcaljke i igle držeći uspravno štrcaljku i nježno pritišćući klip prema gore.

3.Štrcaljka je sada spremna za uporabu.

Retacrit se ne smije upotrijebiti ako:

pokrov blistera nije cjelovit ili je blister na bilo koji način oštećen

je tekućina obojana ili se vide plutajuće čestice

je tekućina curila iz napunjene štrcaljke ili se vidi kondenzacija unutar zatvorenog blistera

je došlo do nehotičnog zamrzavanja.

Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu uporabu.

Ne protresati.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Retacrit 1000 IU/0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

EU/1/07/431/001 1 napunjena štrcaljka

EU/1/07/431/002 6 napunjenih štrcaljki

EU/1/07/431/026 1 napunjena štrcaljka sa štitnikom za iglu

EU/1/07/431/027 6 napunjenih štrcaljki bez štitnika za iglu

EU/1/07/431/054 1 napunjena štrcaljka s klopkom za iglu

EU/1/07/431/055 6 napunjenih štrcaljki bez klopke za iglu

Retacrit 2000 IU/0,6 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

EU/1/07/431/003 1 napunjena štrcaljka

EU/1/07/431/004 6 napunjenih štrcaljki

EU/1/07/431/028 1 napunjena štrcaljka sa štitnikom za iglu

EU/1/07/431/029 6 napunjenih štrcaljki bez štitnika za iglu

EU/1/07/431/056 1 napunjena štrcaljka s klopkom za iglu

EU/1/07/431/057 6 napunjenih štrcaljki bez klopke za iglu

Retacrit 3000 IU/0,9 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

EU/1/07/431/005 1 napunjena štrcaljka

EU/1/07/431/006 6 napunjenih štrcaljki

EU/1/07/431/030 1 napunjena štrcaljka sa štitnikom za iglu EU/1/07/431/031 6 napunjenih štrcaljki bez štitnika za iglu EU/1/07/431/058 1 napunjena štrcaljka s klopkom za iglu EU/1/07/431/059 6 napunjenih štrcaljki bez klopke za iglu

Retacrit 4000 IU/0,4 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki EU/1/07/431/007 1 napunjena štrcaljka

EU/1/07/431/008 6 napunjenih štrcaljki

EU/1/07/431/032 1 napunjena štrcaljka sa štitnikom za iglu EU/1/07/431/033 6 napunjenih štrcaljki bez štitnika za iglu EU/1/07/431/060 1 napunjena štrcaljka s klopkom za iglu EU/1/07/431/061 6 napunjenih štrcaljki bez klopke za iglu

Retacrit 5000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki EU/1/07/431/009 1 napunjena štrcaljka

EU/1/07/431/010 6 napunjenih štrcaljki

EU/1/07/431/034 1 napunjena štrcaljka sa štitnikom za iglu EU/1/07/431/035 6 napunjenih štrcaljki bez štitnika za iglu EU/1/07/431/062 1 napunjena štrcaljka s klopkom za iglu EU/1/07/431/063 6 napunjenih štrcaljki bez klopke za iglu

Retacrit 6000 IU/0,6 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki EU/1/07/431/011 1 napunjena štrcaljka

EU/1/07/431/012 6 napunjenih štrcaljki

EU/1/07/431/036 1 napunjena štrcaljka sa štitnikom za iglu EU/1/07/431/037 6 napunjenih štrcaljki bez štitnika za iglu EU/1/07/431/064 1 napunjena štrcaljka s klopkom za iglu EU/1/07/431/065 6 napunjenih štrcaljki bez klopke za iglu

Retacrit 8000 IU/0,8 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki EU/1/07/431/013 1 napunjena štrcaljka

EU/1/07/431/014 6 napunjenih štrcaljki

EU/1/07/431/038 1 napunjena štrcaljka sa štitnikom za iglu EU/1/07/431/039 6 napunjenih štrcaljki bez štitnika za iglu EU/1/07/431/066 1 napunjena štrcaljka s klopkom za iglu EU/1/07/431/067 6 napunjenih štrcaljki bez klopke za iglu

Retacrit 10 000 IU/1 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki EU/1/07/431/015 1 napunjena štrcaljka

EU/1/07/431/016 6 napunjenih štrcaljki

EU/1/07/431/040 1 napunjena štrcaljka sa štitnikom za iglu EU/1/07/431/041 6 napunjenih štrcaljki bez štitnika za iglu EU/1/07/431/068 1 napunjena štrcaljka s klopkom za iglu EU/1/07/431/069 6 napunjenih štrcaljki bez klopke za iglu

Retacrit 20 000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki EU/1/07/431/017 1 napunjena štrcaljka

EU/1/07/431/020 4 napunjene štrcaljke EU/1/07/431/021 6 napunjenih štrcaljki

EU/1/07/431/042 1 napunjena štrcaljka sa štitnikom za iglu EU/1/07/431/045 4 napunjene štrcaljke sa štitnikom za iglu EU/1/07/431/046 6 napunjenih štrcaljki bez štitnika za iglu EU/1/07/431/051 4 (4 x 1) napunjene štrcaljke (višestruko pakiranje) EU/1/07/431/070 1 napunjena štrcaljka s klopkom za iglu EU/1/07/431/071 4 napunjene štrcaljke s klopkom za iglu EU/1/07/431/072 6 napunjenih štrcaljki bez klopke za iglu

Retacrit 30 000 IU/0,75 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

EU/1/07/431/018 1 napunjena štrcaljka

EU/1/07/431/022 4 napunjene štrcaljke

EU/1/07/431/023 6 napunjenih štrcaljki

EU/1/07/431/043 1 napunjena štrcaljka sa štitnikom za iglu

EU/1/07/431/047 4 napunjene štrcaljke sa štitnikom za iglu

EU/1/07/431/048 6 napunjenih štrcaljki bez štitnika za iglu

EU/1/07/431/052 4 (4 x 1) napunjene štrcaljke (višestruko pakiranje)

EU/1/07/431/073 1 napunjena štrcaljka s klopkom za iglu

EU/1/07/431/074 4 napunjene štrcaljke s klopkom za iglu

EU/1/07/431/075 6 napunjenih štrcaljki bez klopke za iglu

Retacrit 40 000 IU/1 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

EU/1/07/431/019 1 napunjena štrcaljka

EU/1/07/431/024 4 napunjene štrcaljke

EU/1/07/431/025 6 napunjenih štrcaljki

EU/1/07/431/044 1 napunjena štrcaljka sa štitnikom za iglu

EU/1/07/431/049 4 napunjene štrcaljke sa štitnikom za iglu

EU/1/07/431/050 6 napunjenih štrcaljki bez štitnika za iglu

EU/1/07/431/053 4 (4 x 1) napunjene štrcaljke (višestruko pakiranje)

EU/1/07/431/076 1 napunjena štrcaljka s klopkom za iglu

EU/1/07/431/077 4 napunjene štrcaljke s klopkom za iglu

EU/1/07/431/078 6 napunjenih štrcaljki bez klopke za iglu

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. prosinca 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 15. studenog 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept