Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revestive (teduglutide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A16AX08

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaRevestive
ATK šifraA16AX08
Tvarteduglutide
ProizvođačShire Pharmaceuticals Ireland Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Revestive 1,25 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica praška sadrži 1,25 mg teduglutida*.

Nakon rekonstitucije svaka bočica sadrži 1,25 mg teduglutida u 0,5 ml otopine, što odgovara koncentraciji od 2,5 mg/ml.

*analog glukagonu sličnog peptida-2 (GLP-2) proizveden tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama Escherichia coli

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

Prašak je bijeli, a otapalo bistro i bezbojno.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Lijek Revestive indiciran je za liječenje bolesnika od navršene 1 godine nadalje sa sindromom kratkog crijeva (SKC). Bolesnici trebaju biti stabilni nakon razdoblja adaptacije crijeva poslije operacije.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje se započinje pod nadzorom zdravstvenog djelatnika s iskustvom u liječenju SKC-a.

Liječenje ne smije započeti sve dok se ne može razumno pretpostaviti da je bolesnik stabilan nakon razdoblja adaptacije crijeva. Prije početka liječenja potrebno je optimizirati i stabilizirati intravenski unos tekućine i hranjivih tvari.

Kliničke procjene liječnika trebaju uzeti u obzir i pojedinačne ciljeve liječenja i sklonosti bolesnika.

Liječenje treba prekinuti ako se ne postigne nikakvo opće poboljšanje stanja bolesnika. Učinkovitost i sigurnost kod svih bolesnika treba konstantno detaljno pratiti sukladno kliničkim smjernicama.

Doziranje

Pedijatrijska populacija (≥1 godine)

Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju sindroma kratkog crijeva u pedijatrijskih bolesnika.

Preporučena doza lijeka Revestive u djece i adolescenata (u dobi od 1 do 17 godina) iznosi 0,05 mg/kg tjelesne težine jednom dnevno. Volumeni injekcije prema tjelesnoj težini kad se

upotrebljava bočica jačine 1,25 mg navedeni su u nastavku u tablici 1. Za pedijatrijske bolesnike tjelesne težine >20 kg treba primijeniti bočicu jačine 5 mg.

Ako se propusti doza, treba je primijeniti što je prije moguće istoga dana. Preporučuje se liječenje u trajanju od 12 tjedana, a nakon toga je potrebno procijeniti učinak liječenja. Nema podataka za pedijatrijske bolesnike nakon 12 tjedana.

Tablica 1

 

Jačina 1,25 mg

Tjelesna težina

Volumen injekcije

5-6 kg

0,10 ml

7-8 kg

0,14 ml

9-10 kg

0,18 ml

11-12 kg

0,22 ml

13-14 kg

0,26 ml

15-16 kg

0,30 ml

17-18 kg

0,34 ml

19-20 kg

0,38 ml

>20 kg

primijeniti bočicu jačine 5 mg

Sigurnost i djelotvornost lijeka Revestive u djece mlađe od 1 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Posebne skupine bolesnika

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u pedijatrijskih bolesnika s blagim oštećenjem bubrega. U pedijatrijskih bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 50 ml/min) i bubrežnim zatajenjem u završnoj fazi, dnevnu dozu treba smanjiti za 50% (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Na temelju ispitivanja provedenog u odraslih ispitanika s Child-Pugh stadijem B, u pedijatrijskih bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze. Lijek Revestive nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Rekonstituiranu otopinu treba primijeniti supkutanom injekcijom jednom dnevno, izmjenjujući mjesto primjene između 1 od 4 kvadranta trbuha. Ako je primjena u trbuh otežana zbog boli, ožiljaka ili otvrdnuća tkiva, može se primijeniti i u bedro. Revestive se ne smije primjenjivati intravenski niti intramuskularno.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili tetraciklin koji je preostao u tragovima.

Aktivna zloćudna bolest ili sumnja na nju.

Bolesnici s anamnezom zloćudnih bolesti gastrointestinalnog trakta, uključujući hepatobilijarni sustav i gušteraču, u posljednjih pet godina.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Izrazito se preporučuje da se pri svakoj primjeni lijeka Revestive zabilježi naziv i serijski broj lijeka, kako bi se sačuvala poveznica između bolesnika i serije lijeka.

Odrasli

Kolorektalni polipi

U vrijeme početka terapije lijekom Revestive potrebno je učiniti kolonoskopiju i odstraniti polipe. Tijekom prve 2 godine liječenja lijekom Revestive preporučuje se kontrolna kolonoskopija (ili druge metode slikovnog prikaza) jednom godišnje. Naknadne kolonoskopije preporučuju se u razmacima od najmanje pet godina. Kod svakog bolesnika treba na temelju bolesnikovih karakteristika (npr. dobi, bolesti u podlozi) procijeniti jesu li potrebne češće kontrole. Vidjeti također dio 5.1. Ako se pronađe polip, preporučuje se slijediti važeće smjernice o praćenju polipa. U slučaju maligne bolesti, terapiju lijekom Revestive mora se prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Gastrointestinalne neoplazije uključujući hepatobilijarni sustav

U ispitivanju kancerogenosti na štakorima pronađeni su benigni tumori u tankom crijevu i ekstrahepatičnim žučnim vodovima. Ta opažanja nisu potvrđena u kliničkim ispitivanjima u trajanju duljem od godine dana. Ako se utvrdi neoplazija, treba je ukloniti. U slučaju maligne bolesti terapiju lijekom Revestive mora se prekinuti (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).

Žučni mjehur i žučni vodovi

U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su slučajevi kolecistitisa, kolangitisa i kolelitijaze. U slučaju pojave simptoma vezanih za žučni mjehur i žučne vodove, treba ponovno procijeniti potrebu za daljnjim liječenjem lijekom Revestive.

Bolesti gušterače

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su nuspojave poput kroničnog i akutnog pankreatitisa, stenoze glavnog gušteračnog voda, infekcije gušterače i povišenja amilaza i lipaza u krvi. Ako se pojave nuspojave vezane uz gušteraču, treba ponovno procijeniti potrebu za daljnjim liječenjem lijekom lijekom Revestive.

Praćenje tankog crijeva, žučnog mjehura, žučnih vodova i gušterače

Bolesnike sa SKC-om treba sukladno kliničkim smjernicama pomno nadzirati. To obično uključuje praćenje funkcije tankog crijeva, žučnog mjehura i žučnih vodova te gušterače kako bi se uočili znakovi i simptomi, a prema potrebi učinile dodatne laboratorijske pretrage te pretrage odgovarajućom tehnikom slikovnog prikaza.

Opstrukcija crijeva

U kliničkim ispitivanjima su prijavljeni slučajevi opstrukcije crijeva. U slučaju ponavljajuće opstrukcije crijeva treba ponovno procijeniti potrebu za daljnjim liječenjem lijekom Revestive.

Preopterećenje tekućinom

U kliničkim ispitivanjima opaženo je preopterećenje tekućinom. Preopterećenje tekućinom kao nuspojava događalo se najčešće u prva 4 tjedna terapije, a s vremenom se smanjilo.

Zbog povećane apsorpcije tekućine, bolesnike s kardiovaskularnim bolestima poput insuficijencije srca i hipertenzije treba pratiti s obzirom na preopterećenje tekućinom, a naročito tijekom započinjanja terapije. Bolesnicima treba savjetovati da se obrate liječniku u slučaju naglog porasta težine, oticanja gležnjeva i/ili dispneje. Preopterećenje tekućinom uglavnom se može spriječiti primjerenom i pravovremenom procjenom potreba za parenteralnom prehranom. Te procjene treba provoditi češće u prvim mjesecima liječenja.

U kliničkim ispitivanjima opaženo je kongestivno zatajenje srca. U slučaju značajnog pogoršanja kardiovaskularne bolesti, treba procijeniti potrebu za daljnjim liječenjem lijekom Revestive.

Prilagodba tekućina tijekom liječenja lijekom Revestive

U bolesnika koji primaju Revestive, parenteralnu potporu treba pažljivo smanjivati i ona se ne smije prekinuti naglo. Nakon smanjenja parenteralne potpore potrebno je procijeniti status bolesnika s obzirom na tekućine i, prema potrebi, provesti odgovarajuću prilagodbu.

Istodobno uzimanje lijekova

Bolesnike koji istodobno uzimaju peroralne lijekove za koje je potrebno titrirati dozu ili imaju usku terapijsku širinu treba pomno nadzirati zbog potencijalnog povećanja apsorpcije (vidjeti dio 4.5).

Posebna klinička stanja

Revestive nije ispitan u bolesnika s teškim, klinički nestabilnim pratećim bolestima (npr. kardiovaskularnim, dišnim, bubrežnim, zaraznim, endokrinim, jetrenim ili središnjeg živčanog sustava) ili u bolesnika sa zloćudnim bolestima u posljednjih pet godina (vidjeti dio 4.3). Pri propisivanju lijeka Revestive potreban je oprez.

Oštećenje funkcije jetre

Revestive nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Podaci o primjeni u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre ne ukazuju na potrebu ograničavanja primjene.

Prekid terapije

Zbog rizika od dehidracije, prekid liječenja lijekom Revestive treba provoditi pažljivo.

Pedijatrijska populacija

Vidjeti također opće mjere opreza za odrasle navedene u ovom dijelu.

Kolorektalni polipi/neoplazija

Prije nego što započne terapija lijekom Revestive, u sve djece i adolescenata treba provesti testiranje stolice na okultno krvarenje. Kasnije, sve dok primaju Revestive, testiranja treba provoditi jednom godišnje.

Prije nego što započne terapija lijekom Revestive, djeci u dobi od 12 godina i adolescentima treba napraviti kolonoskopiju/sigmoidoskopiju ako to nije učinjeno u protekloj godini. Tom postupku trebaju biti podvrgnuta i djeca mlađa od 12 godina ako u stolici imaju krv neobjašnjenog uzroka.

Kolonoskopija se preporučuje za svu djecu i adolescente nakon jedne godine liječenja, a potom, tijekom kasnije kontinuirane primjene lijeka Revestive, najmanje jednom svakih 5 godina.

Pomoćne tvari

Revestive sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Potreban je oprez kad se lijek Revestive primjenjuje osobama s poznatom preosjetljivošću na tetraciklin (vidjeti dio 4.3).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija. In vitro ispitivanje ukazuje da teduglutid ne inhibira citokrom P450 enzime. Na temelju farmakodinamičkog djelovanja teduglutida, postoji mogućnost povećane apsorpcije lijekova koji se istodobno uzimaju (vidjeti dio 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Revestive u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Revestive tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se teduglutid u majčino mlijeko. Kod štakora je srednja koncentracija teduglutida u mlijeku iznosila manje od 3% plazmatske koncentracije kod majke nakon pojedinačne supkutane injekcije od 25 mg/kg. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Revestive tijekom dojenja.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju teduglutida na plodnost kod ljudi. Podaci na životinjama ne upućuju na oštećenje plodnosti.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Revestive malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima, vožnje bicikla i rada sa strojevima.

Međutim, u kliničkim ispitivanjima prijavljeni su slučajevi sinkope (vidjeti dio 4.8). Takvi događaji mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima, vožnje bicikla ili rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave su prikupljene iz 2 placebom kontrolirana klinička ispitivanja teduglutida kod 109 odraslih bolesnika sa SKC-om liječenih dozom od 0,05 mg/kg/dan i 0,10 mg/kg/dan do 24 tjedna. Približno 52% bolesnika liječenih teduglutidom imalo je nuspojave (naspram 36% bolesnika koji su dobivali placebo). Najčešće prijavljene nuspojave bile su abdominalna bol i distenzija (45%), infekcije dišnog sustava (28%) (uključujući nazofaringitis, gripu, infekciju gornjeg dijela dišnog sustava i infekciju donjeg dijela dišnog sustava), mučnina (26%), reakcije na mjestu primjene (26%), glavobolja (16%) i povraćanje (14%). Približno 38% liječenih bolesnika sa stomom imalo je komplikacije gastrointestinale stome. Većina tih reakcija bile su blage ili umjerene.

Kod bolesnika koji su do 30 mjeseci u dugotrajnom otvorenom produžetku ispitivanja bili izloženi dozi teduglutida od 0,05 mg/kg/dan nisu ustanovljeni novi sigurnosni signali.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su u nastavku navedene prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost se definira kao vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su navedene slijedom smanjenja ozbiljnosti. Sve nuspojave opažene nakon stavljanja lijeka u promet otisnute su kosim pismom.

Učestalost

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

Organski sustav

 

 

 

 

Infekcije i

infekcije dišnog

bolest slična gripi

 

 

infestacije

sustava*

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

preosjetljivost

imunološkog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

smanjeni apetit

 

 

metabolizma i

 

preopterećenje

 

 

prehrane

 

tekućinom

 

 

Psihijatrijski

 

anksioznost

 

 

poremećaji

 

nesanica

 

 

Poremećaji

glavobolja

 

 

 

živčanog sustava

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

kongestivno zatajenje

 

 

 

 

srca

 

 

Učestalost

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

Organski sustav

 

 

 

 

Krvožilni

 

 

sinkopa

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

 

kašalj

 

 

sustava, prsišta i

 

dispneja

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

distenzija

kolorektalni polip

duodenalni polip

želučani polip

probavnog sustava

abdomena

stenoza debelog

 

 

 

bol u abdomenu

crijeva

 

 

 

mučnina

 

 

 

flatulencija

 

 

 

povraćanje

 

 

 

opstrukcija crijeva

 

 

 

 

 

 

 

 

stenoza gušteračnog

 

 

 

 

voda

 

 

 

 

pankreatitis

 

 

 

 

stenoza tankog crijeva

 

 

Poremećaji jetre i

 

kolecistitis

 

 

žuči

 

akutni kolecistitis

 

 

Opći poremećaji i

reakcija na mjestu

periferni edem

 

zadržavanje

reakcije na mjestu

primjene injekcije

 

 

tekućine

primjene

 

 

 

 

Ozljede, trovanja i

komplikacija

 

 

 

proceduralne

gastrointestinalne

 

 

 

komplikacije

stome

 

 

 

*Uključuje sljedeće preporučene pojmove: nazofarignitis, gripa, infekcije gornjeg dijela dišnog sustava i infekcije donjeg dijela dišnog sustava.

Uključuje sljedeće preporučene pojmove: pankreatitis, akutni pankreatitis i kronični pankreatitis.

Uključuje sljedeće preporučene pojmove: hematom na mjestu primjene injekcije, eritem na mjestu primjene injekcije, bol na mjestu primjene injekcije, oticanje na mjestu primjene injekcije i krvarenje na mjestu primjene injekcije..

Opis odabranih nuspojava

Imunogenost

Sukladno potencijalnim imunogenim značajkama lijekova koji sadrže peptide, primjena lijeka

Revestive može potencijalno potaknuti stvaranje antitijela. Na temelju objedinjenih podataka dvaju ispitivanja u odraslih sa SKC-om (6-mjesečno randomizirano placebom kontrolirano ispitivanje nakon kojega je slijedilo 24-mjesečno otvoreno ispitivanje), razvoj antitijela protiv teduglutida u ispitanika koji su supkutano primali 0,05 mg/kg teduglutida jedanput na dan bio je 3% (2/60) u 3. mjesecu, 17% (13/77) u 6. mjesecu, 24% (16/67) u 12. mjesecu, 33% (11/33) u 24. mjesecu i 48% (14/29) u 30. mjesecu. U ispitivanjima faze 3 u bolesnika sa SKC-om koji su teduglutid primali ≥ 2 godine, 28% bolesnika razvilo je antitijela na protein E.coli (rezidualni protein stanica domaćina iz proizvodnje). Stvaranje antitijela nije bilo povezano s klinički značajnim sigurnosnim nalazima, smanjenjem djelotvornosti ili promijenjenom farmakokinetikom lijeka Revestive.

Reakcije na mjestu primjene

Reakcije na mjestu primjene injekcije javile su se kod 26% bolesnika sa SKC-om liječenih teduglutidom u usporedbi s 5% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Reakcije su uključivale hematom na mjestu primjene injekcije, eritem na mjestu primjene injekcije, bol na mjestu primjene injekcije, oticanje na mjestu primjene injekcije i krvarenje na mjestu primjene injekcije (vidjeti također dio 5.3). Većina reakcija bila je umjerene težine i nijedna od njih nije dovela do prekida primjene lijeka.

C-reaktivni protein

Umjereno povećanje C-reaktivnog proteina od otprilike 25 ml/l primijećeno je u prvih sedam dana liječenja teduglutidom te se smanjivalo tijekom svakodnevne primjene injekcija. Nakon 24 tjedna liječenja teduglutidom, u bolesnika je zabilježeno malo ukupno povećanje C-reaktivnog proteina od prosječno približno 1,5 ml/l. Te promjene nisu bile povezane s bilo kakvim promjenama ostalih laboratorijskih parametara ili bilo kakvim prijavljenim kliničkim simptomima. Nakon dugotrajnog liječenja teduglutidom do 30 mjeseci, nije bilo klinički značajnih srednjih povećanja C-reaktivnog proteina u odnosu na početne vrijednosti.

Pedijatrijska populacija

U završeno kliničko ispitivanje bilo je uključeno 37 pedijatrijskih ispitanika (u dobi od 1 do

14 godina) i izloženo teduglutidu u trajanju od 12 tjedana. Nijedan ispitanik nije prekinuo ispitivanje zbog štetnog događaja. Sveukupno gledano, sigurnosni profil teduglutida bio je u djece i adolescenata (u dobi od 1 do 17 godina) sličan onome u odraslih osoba. U pedijatrijskih ispitanika u usporedbi s odraslim osobama, veća učestalost zabilježena je za sljedeće događaje: umor (vrlo često), bolna stolica (vrlo često) i omaglica (često). Međutim, baza sigurnosnih podataka za djecu i adolescente je ograničena.

Podaci o dugoročnoj sigurnosti primjene još nisu dostupni za ovu pedijatrijsku populaciju. Za djecu mlađu od 1 godine nema dostupnih podataka.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Maksimalna doza teduglutida ispitana tijekom kliničkog razvoja lijeka iznosila je 86 mg/dan tijekom 8 dana. Nisu zabilježene neočekivane sistemske nuspojave (vidjeti dio 4.8).

U slučaju predoziranja bolesnik treba biti pod pažljivim nadzorom liječnika.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni sustav i metabolizam, različiti lijekovi za probavni sustav i metabolizam, ATK oznaka: A16AX08.

Mehanizam djelovanja

Prirodni ljudski glukagonu sličan peptid-2 (GLP-2) je peptid kojeg luče L stanice crijeva i za kojeg je poznato da povećava crijevni i portalni protok krvi, inhibira sekreciju želučane kiseline, te smanjuje motilitet crijeva. Teduglutid je analog GLP-2. U nekoliko pretkliničkih ispitivanja pokazano je da teduglutid štiti integritet sluznice potičući obnovu i normalni rast crijeva povećanjem visine resica i dubine kripti.

Farmakodinamički učinci

Slično kao GLP-2, teduglutid čine 33 aminokiseline sa supstitucijom alanina na drugom mjestu N-terminalnog dijela glicinom. Supstitucija jedne aminokiseline u odnosu na prirodni GLP-2 rezultira otpornošću na degradaciju enzimom dipeptidil peptidaza-IV (DPP-IV) in vivo te ima za posljedicu produljeni poluživot. Teduglutid povećava visinu crijevnih resica i dubinu kripti crijevnog epitela.

Na temelju opažanja iz pretkliničkih ispitivanja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3) i predloženog mehanizma djelovanja s trofičkim učincima na crijevnu sluznicu, čini se da postoji rizik od pospješivanja neoplazije tankog i/ili debelog crijeva. Provedena klinička ispitivanja nisu mogla isključiti niti potvrditi takav povećani rizik. Za trajanja ispitivanja javilo se nekoliko slučajeva benignih kolorektalnih polipa, no učestalost nije bila povećana u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni placebom. Uz potrebnu kolonoskopiju i odstranjivanje polipa prije započinjanja terapije (vidjeti dio 4.4), za svakog bolesnika treba procijeniti potrebu za planiranjem povećanog nadzora na temelju bolesnikovih karakteristika (npr. dob i bolest u podlozi, prethodno javljanje polipa itd.).

Klinička djelotvornost

Pedijatrijska populacija

Teduglutid je ispitan u 12-tjednom, otvorenom kliničkom ispitivanju u 42 pedijatrijska ispitanika u dobi od 1 do 14 godina sa SKC-om koji su ovisili o parenteralnoj prehrani. Ciljevi ispitivanja bili su procijeniti sigurnost, podnošljivost te djelotvornost teduglutida u usporedbi sa standardnom skrbi.

Tijekom 12 tjedana ispitivane su 3 doze teduglutida: 0,0125 mg/kg/dan (n=8), 0,025 mg/kg/dan (n=14) i 0,05 mg/kg/dan (n=15). U skupinu na standardnoj skrbi bilo je uključeno 5 ispitanika.

Potpuno ukidanje parenteralne prehrane

Tri ispitanika (3/15, 20%) na preporučenoj dozi teduglutida prestali su s parenteralnom prehranom do

12. tjedna. Nakon razdoblja bez terapije (wash-out) u trajanju od 4 tjedna, dva od tih bolesnika ponovno su započela s potporom parenteralnom prehranom.

Smanjenje volumena parenteralne prehrane

Na temelju podataka o parenteralnoj prehrani koju su propisali liječnici, srednja vrijednost promjene u volumenu parenteralne prehrane od početka do 12. tjedna u populaciji predviđenoj za liječenje

(ITT) iznosila je -2,57 (±3,56) l tjedno, što odgovara srednjoj vrijednosti smanjenja od -39,11% (±40,79), u usporedbi s 0,43 (±0,75) l tjedno što odgovara povećanju od 7,38% (±12,76) u skupini na standardnoj skrbi. U 16. tjednu (4 tjedna nakon završetka liječenja) smanjenja volumena parenteralne prehrane još su bila očita, ali manje nego ona opažena u 12. tjednu kada su ispitanici još uvijek primali teduglutid (srednja vrijednost smanjenja od -31,80% (±39,26) u usporedbi s povećanjem od 3,92% (±16,62) u skupini na standardnoj skrbi).

Smanjenje unosa kalorija parenteralnom prehranom

U 12. tjednu u populaciji predviđenoj za liječenje srednja vrijednost promjene u unosu kalorija parenteralnom prehranom u odnosu na početak iznosila je, na temelju podataka o parenteralnoj prehrani koju su propisali liječnici, -35,11% (±53,04). Sukladna promjena u skupini na standardnoj skrbi iznosila je 4,31% (±5,36). U 16. tjednu, unos kalorija parenteralnom prehranom nastavio se smanjivati uz postotak srednje vrijednosti promjene u odnosu na početni od -39,15% (±39,08) u usporedbi s -0,87% (±9,25) u skupini na standardnoj skrbi.

Povećanje volumena enteralne prehrane

Na temelju podataka o enteralnoj prehrani koju su propisali liječnici, u populaciji predviđenoj za liječenje srednja vrijednost postotka promjene u volumenu enteralne prehrane u odnosu na početnu vrijednost iznosila je u 12. tjednu 25,82% (±41,59) u usporedbi s 53,65% (±57,01) u skupini na standardnoj skrbi. U 16. tjednu, i skupina na teduglutidu i ona na standardnoj skrbi pokazale su povećanje volumena enteralne prehrane.

Povećanje unosa kalorija enteralnom prehranom

Povećanje volumena enteralne prehrane podudaralo se s povećanjem unosa kalorija, a on je bio najviši uz preporučenu dozu. U 12. tjednu, u populaciji predviđenoj za liječenje, postotak povećanja unosa propisanih kalorija enteralnom prehranom u odnosu na početnu vrijednost bio je 58,80%

(±64,20) u usporedbi s 57,02% (±55,25) u skupini na standardnoj skrbi. U 16. tjednu unos kalorija enteralnom prehranom nastavio je rasti s postotkom povećanja u odnosu na početak od 64,57%

(±57,53) u usporedbi s 59,63% (±52,62) u skupini na standardnoj skrbi.

Skraćivanje trajanja infuzije

U 12. tjednu, u populaciji predviđenoj za liječenje, srednja vrijednost smanjenja u broju dana/tjedana na parenteralnoj prehrani u odnosu na početni broj na temelju podataka o parenteralnoj prehrani koju su propisali liječnici, iznosio je -1,36 (±2,37) dana/tjedana, što je odgovaralo postotku smanjenja od

-24,49% (±42,46). U skupini na standardnoj skrbi nije bilo promjena u odnosu na početne vrijednosti. Četiri ispitanika (26,7%) na preporučenoj dozi teduglutida postigla su umanjenje potrebe za parenteralnom prehranom od najmanje tri dana.

U 12. tjednu, na temelju podataka iz dnevnika prehrane ispitanika, ispitanici su pokazali srednju vrijednost postotka smanjenja od 35,55% (±35,23) sati na dan u usporedbi s početnim vrijednostima,

što je odgovaralo smanjenju u satima/danima primjene parenteralne prehrane od -4,18 (±4,08), dok su ispitanici u skupini na standardnoj skrbi pokazali minimalnu promjenu u tom parametru u istoj vremenskoj točki.

U ovom ispitivanju nisu opaženi novi neočekivani sigurnosni signali.

Odrasli

Teduglutid je ispitan u 17 bolesnika sa SKC-om raspoređenih u pet terapijskih skupina koje su primale doze od 0,03, 0,10 ili 0,15 mg/kg teduglutida jednom dnevno, ili 0,05 ili 0,075 mg/kg dva puta dnevno tijekom 21 dan u otvorenom, multicentričnom ispitivanju za utvrđivanje raspona doze. Liječenje je rezultiralo porastom gastrointestinalne apsorpcije tekućine za približno 750-1000 ml/dan s poboljšanom apsorpcijom makronutrijenata i elektrolita; smanjenjem stomalnog ili fekalnog izlučivanja tekućine i makronutrijenata te poboljšanim ključnim strukturalnim i funkcionalnim adaptacijama crijevne sluznice. Strukturalne adaptacije bile su prolaznog karaktera, i vraćale su se na početne vrijednosti unutar tri tjedna po prekidu liječenja.

U pivotalnom dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III u bolesnika sa SKC-om kojima je bila potrebna parenteralna prehrana, 43 bolesnika odabrana slučajnim odabirom primala su 0,05 mg/kg/dan teduglutida, a 43 bolesnika placebo do 24 tjedna.

Udio bolesnika liječenih teduglutidom kod kojih je parenteralna prehrana smanjena za 20% do 100% u tjednu 20 i 24 bio je statistički značajno različit u odnosu na placebo (27 od 43 ispitanika, 62,8% naspram 13 od 43 bolesnika, 30,2%, p=0,002). Nakon 24 tjedana, liječenje teduglutidom dovelo je do smanjenja potrebe za parenteralnom prehranom od 4,4 l/tjedan (od vrijednosti 12,9 litara prije početka terapije) naspram 2,3 l/tjedan (od vrijednosti 13,2 l prije početka primjene) u skupini na placebu.

Dvadeset jedan (21) bolesnik liječen teduglutidom (48,8%) naspram 9 koji su primali placebo (20,9%) smanjio je primjenu parenteralne prehrane (p=0,008) barem za jedan dan.

Devedeset sedam posto (97%) bolesnika (37 od 39 bolesnika liječenih teduglutidom) koji su završili placebom kontrolirano ispitivanje uključeno je u dugotrajni produžetak ispitivanja u kojem su svi bolesnici primali 0,05 mg/kg lijeka Revestive dnevno tijekom dodatne 2 godine. U produžetku ispitivanja sudjelovalo je ukupno 88 bolesnika, od kojih je 39 prethodno liječeno placebom i 12 koji su bili uključeni, ali ne i randomizirani u prethodnom ispitivanju; 65 od 88 bolesnika završilo je produžetak ispitivanja. U svim skupinama izloženima teduglutidu i dalje su postojali dokazi povećanog odgovora na liječenje do 2,5 godine u smislu smanjenja volumena parenteralne prehrane, povećanje broja dana tjedno bez parenteralne prehrane i postizanja ukidanja parenteralne potpore.

Tridesetoro (30) od 43 bolesnika liječenih teduglutidom iz pivotalnog ispitivanja koji su ušli u produžetak ispitivanja završilo je ukupno 30 mjeseci liječenja. Od tog broja, 28 bolesnika (93%) postiglo je 20% ili veće smanjenje parenteralne potpore. Od bolesnika koji su odgovorili u pivotalnom ispitivanju i koji su završili produžetak ispitivanja, 21 od 22 (96%) održalo je odgovor na teduglutid nakon dodatne 2 godine kontinuiranog liječenja.

Srednje smanjenje parenteralne prehrane (n=30) bilo je 7,55 l/tjedno (smanjenje za 65,6% od početne vrijednosti). Parenteralna potpora ukinuta je kod 10 ispitanika tijekom liječenja teduglutidom u trajanju od 30 mjeseci. Ispitanici su nastavili liječenje teduglutidom čak i ako im više nije trebala parenteralna prehrana. Tih 10 ispitanika trebalo je potporu parenteralnom prehranom od 1,2 do 15,5 godina, a prije liječenja teduglutidom trebali su potporu parenteralnom prehranom od 3,5 l/tjedno do 13,4 l/tjedno. Na kraju ispitivanja, od 30 ispitanika koji su završili ispitivanje njih 21 (70%), 18 (60%) i 18 (60%) postiglo je smanjenje od 1 dana, 2 dana odnosno 3 dana tjedno na parenteralnoj potpori.

Od 39 ispitanika koji su primali placebo, 29 je završilo 24-mjesečno liječenje teduglutidom. Srednje smanjenje parenteralne prehrane bilo je 3,11 l/tjedno (dodatno smanjenje od 28,3%). Šesnaestoro (16; 55,2%) od 29 ispitanika koji su završili ispitivanje postiglo je 20% ili veće smanjenje parenteralne prehrane. Na kraju ispitivanja, 14 (48,3%), 7 (24,1%) i 5 (17,2%) bolesnika postiglo je smanjenje parenteralne prehrane od 1 dana, 2 dana odnosno 3 dana tjedno. Parenteralna potpora ukinuta je kod 2 ispitanika tijekom liječenja teduglutidom.

Od 12 ispitanika koji nisu randomizirani u pivotalnom ispitivanju, 6 je završilo 24 mjeseca liječenja teduglutidom. Srednje smanjenje parenteralne prehrane bilo je 4,0 l/tjedno (39,4% smanjenje u odnosu na početnu vrijednost – početak produžetka ispitivanja), a 4 od 6 ispitanika koji su završili ispitivanje (66,7%) postiglo je 20% ili veće smanjenje parenteralne potpore. Na kraju ispitivanja 3

(50%), 2 (33%) i 2 (33%) ispitanika postiglo je smanjenje od 1 dana, 2 dana odnosno 3 dana tjedno na parenteralnoj prehrani. Jednom bolesniku ukinuta je parenteralna potpora tijekom liječenja teduglutidom.

U drugom dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 na bolesnicima sa SKC-om, koji su ovisili o parenteralnoj prehrani, ispitanici su primali 0,05 mg/kg/dan (n=35) ili 0,10 mg/kg/dan (n=32) teduglutida ili placebo (n=16) do 24 tjedna.

Primarna analiza djelotvornosti rezultata ispitivanja nije pokazala statistički značajnu razliku između skupina koje su primale 0,10 mg/kg/dan teduglutida i placebo, dok je udio bolesnika koji su primali preporučenu dozu teduglutida od 0,05 mg/kg/dan i postigli smanjenje parenteralne prehrane od barem

20% u tjednima 20 i 24 bio statistički značajno veći u odnosu na placebo (46% naspram 6,3%, p<0,01). Liječenje teduglutidom rezultiralo je smanjenjem potrebe za parenteralnom prehranom za 2,5 l/tjedno (od 9,6 litara prije početka liječenja) naspram 0,9 l/tjedno (od 10,7 litara prije početka liječenja) za placebo nakon 24 tjedana.

Liječenje teduglutidom potaknulo je povećanje apsorpcijskog epitela značajnim povećanjem visine resica u tankom crijevu.

Šezdeset pet (65) bolesnika uključeno je u ispitivanje praćenja SKC-a s trajanjem do 28 dodatnih tjedana liječenja. Bolesnici koji su prethodno primali teduglutid nastavili su s tom otprije utvrđenom dozom za čitavog trajanja faze produžetka, dok su bolesnici koji su prethodno primali placebo randomizirani na aktivno liječenje s 0,05 ili 0,10 mg/kg/dan.

Među bolesnicima koji su u prvotnom ispitivanju postigli smanjenje parenteralne prehrane od barem

20% u tjednima 20 i 24, 75% je održalo odgovor na teduglutid do 1 godine kontinuiranog liječenja.

Srednje smanjenje tjednog volumena parenteralne prehrane iznosilo je nakon jednogodišnje kontinuirane primjene teduglutida 4,9 l/tjedan (52% manje nego na početku terapije).

U 2 bolesnika koja su primala preporučenu dozu teduglutida, parenteralna prehrana bila je ukinuta do

24. tjedna. U ispitivanju u svrhu praćenja parenteralna je prehrana ukinuta u još jednog dodatnog bolesnika.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Revestive u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju SKC-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o

pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Teduglutid se brzo apsorbira s mjesta supkutane injekcije i postiže maksimalnu koncentraciju u plazmi približno 3-5 sati nakon primjene bez obzira na dozu. Apsolutna bioraspoloživost supkutanog teduglutida je visoka (88%). Nakon višestruke supkutane primjene nije zabilježena akumulacija teduglutida.

Distribucija

Nakon supkutane primjene, teduglutid ima prividni volumen distribucije od 26 litara kod bolesnika sa SKC-om.

Biotransformacija

Metabolizam teduglutida nije potpuno poznat. S obzirom da je teduglutid peptid, vjerojatno slijedi načelni mehanizam metabolizma peptida.

Eliminacija

Teduglutid ima terminalno poluvrijeme eliminacije od približno 2 sata. Nakon intravenske primjene plazmatski klirens teduglutida bio je približno 127 ml/hr/kg što odgovara brzini glomerularne filtracije (GFR). Eliminacija putem bubrega potvrđena je u ispitivanju farmakokinetike kod ispitanika s oštećenom funkcijom bubrega. Nakon višestruke supkutane primjene nije zabilježena akumulacija teduglutida.

Linearnost doze

Stopa i razmjeri apsorpcije teduglutida proporcionalni su dozi nakon pojedinačne i uzastopne supkutane primjene u dozama do 20 mg.

Farmakokinetika u podskupinama bolesnika

Pedijatrijska populacija

Populacijsko farmakokinetičko modeliranje pokazalo je da je nakon supkutane primjene

Cmax teduglutida bio sličan u svim dobnim skupinama. Ipak, u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 17 godina zabilježena je manja izloženost (AUC) i kraći poluvijek u usporedbi s odraslim bolesnicima. Farmakokinetički profil teduglutida u toj pedijatrijskoj populaciji, procijenjeno prema klirensu i volumenu distribucije, razlikovao se od onog opaženog u odraslih nakon korekcije za tjelesnu težinu. Posebice se smanjuje klirens s porastom dobi od navršene 1 godine do odrasle dobi. Nisu dostupni podaci za pedijatrijske bolesnike s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega i završnim stadijem bolesti bubrega (ESRD).

Spol

U kliničkim ispitivanjima nisu opažene klinički značajne razlike između spolova.

Stariji

U ispitivanjima faze 1 nije utvrđena razlika u farmakokinetici teduglutida između zdravih ispitanika mlađih od 65 godina u odnosu na starije od 65 godina. Iskustvo s osobama u dobi od 75 i više godina je ograničeno.

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanju faze 1 ispitan je utjecaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku teduglutida nakon supkutane primjene 20 mg teduglutida. Maksimalna izloženost i ukupna izloženost teduglutidu nakon jednokratne supkutane primjene doze od 20 mg bila je niža (10-15%) u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre u odnosu na podudarne zdrave kontrolne ispitanike.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju faze 1 ispitan je utjecaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku teduglutida nakon supkutane primjene 10 mg teduglutida. S progresivnim zatajenjem bubrega sve do i uključujući završni stadij zatajenja bubrega primarni farmakokinetički parametri teduglutida povećali su se do faktora 2,6 (AUCinf) i 2,1 (Cmax) u odnosu na zdrave ispitanike.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima subkronične i kronične toksičnosti uočena je hiperplazija žučnog mjehura, jetrenih žučnih vodova i gušteračnih vodova. Ta su opažanja možda povezana s očekivanom i ciljanom farmakologijom teduglutida, a bila su do različitog stupnja reverzibilna unutar razdoblja oporavka od 8 do 13 tjedana nakon kronične primjene.

Reakcije na mjestu primjene

U pretkliničkim ispitivanjima zabilježene su teške granulomatozne upale povezane s mjestom primjene injekcije.

Kancerogenost/ mutagenost

Teduglutid je bio negativan kad je ispitan u standardnoj skupini testova genotoksičnosti.

U ispitivanju kancerogenosti na štakorima, benigne neoplazme povezane s liječenjem uključivale su tumore epitela žučovoda u mužjaka izloženih plazmatskoj koncentraciji teduglutida koja za 32, odnosno 155 puta premašuje onu koja se postiže kod bolesnika primjenom preporučene dnevne doze

(incidencija 1 na 44, odnosno 4 na 48). Adenomi sluznice jejunuma opaženi su kod 1 od 50 mužjaka, odnosno 5 od 50 mužjaka izloženih plazmatskim koncentracijama teduglutida približno 10, odnosno

155 puta većima od one koja se postiže kod bolesnika primjenom preporučene dnevne doze. Dodatno, zabilježen je adenokarcinom jejunuma kod mužjaka štakora koji je primao najnižu ispitivanu dozu (margina plazmatske izloženosti kod životinje u odnosu na ljude od otprilike 10 puta).

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti teduglutida provedena su na štakorima i kunićima u dozama od 0, 2, 10 i 50 mg/kg/dan primijenjenim potkožno. Teduglutid nije bio povezan s djelovanjem na reprodukciju, in utero ili na razvojne parametre izmjerene u ispitivanjima plodnosti, embriofetalnog razvoja i pred- i postnatalnog razvoja. Farmakokinetički podaci pokazali su da je kod fetusa kunića i dojenih mladunaca štakora izloženost teduglutidu bila vrlo niska.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak L-histidin manitol

natrijev fosfat hidrat

natrijev hidrogenfosfat heptahidrat

Otapalo

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

Neotvorene bočice

24 mjeseca

Rekonstituirani lijek

Za lijek u upotrebi dokazano je da je kemijski i fizikalno stabilan 24 sata na temperaturi do 25 °C.

S mikrobiološkog stajališta lijek treba primijeniti odmah, osim ako način rekonstitucije ne isključuje rizik od kontaminacije mikrobima.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika. Očekuje se da to ne bude duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C, osim ako se rekonstitucija provodi u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Prašak

Bočica (staklo) od 3 ml s gumenim čepom (brombutil), koja sadrži 1,25 mg teduglutida.

Otapalo

Napunjena štrcaljka (staklo) s klipom (brombutil), koja sadrži 0,5 ml otapala.

Pakiranje s 28 bočica praška i 28 napunjenih štrcaljki.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Broj bočica potrebnih za primjenu jedne doze treba odrediti na temelju tjelesne težine svakog pojedinog bolesnika i preporučene doze od 0,05 mg/kg/dan. Pri svakom posjetu liječnik treba izvagati bolesnika, odrediti dnevnu dozu koju treba primjenjivati do sljedećeg posjeta te s tim upoznati bolesnika.

Tablica s volumenima koje treba sadržavati injekcija na temelju doze preporučene za određenu tjelesnu težinu pedijatrijskih bolesnika, nalazi se u dijelu 4.2.

Na napunjenu štrcaljku treba dodati iglu za rekonstituciju.

Prašak u bočici treba otopiti dodavanjem cijelog sadržaja otapala iz napunjene štrcaljke.

Bočica se ne smije tresti, ali može je se provrtjeti među dlanovima i jednom nježno preokrenuti gore- dolje. Kad se u bočici stvori bezbojna otopina, treba je uvući u štrcaljku od 1 ml (ili od 0,5 ml ili manju za pedijatrijsku primjenu) s gradacijom od 0,02 ml ili manje (nije priložena u pakiranju).

Ako su potrebne dvije bočice, postupak treba ponoviti za drugu bočicu, te u štrcaljku za injekciju s otopinom iz prve bočice uvući dodatnu otopinu. Volumen koji premašuje propisanu dozu u mililitrima treba istisnuti i odbaciti.

Otopinu treba primijeniti potkožno u čisto područje na trbuhu ili, ako to nije moguće, u bedro (vidjeti u dijelu 4.2 pod Način primjene) koristeći tanku iglu za potkožnu injekciju prikladnu za pedijatrijsku primjenu.

Detaljne upute o pripremi i ubrizgavanju lijeka Revestive dostupne su u uputi o lijeku.

Otopina se ne smije koristiti ako je zamućena ili sadrži čestice.

Samo za jednokratnu primjenu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Sve igle i štrcaljke treba odložiti u spremnik za oštre predmete.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irska

Tel: +800 6774 4357

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/787/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 30. kolovoza 2012.

Datum posljednje obnove odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Revestive 5 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica praška sadrži 5 mg teduglutida*.

Nakon rekonstitucije svaka bočica sadrži 5 mg teduglutida u 0,5 ml otopine, što odgovara koncentraciji od 10 mg/ml.

*analog glukagonu sličnog peptida-2 (GLP-2) proizveden tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama Escherichia coli

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

Prašak je bijeli, a otapalo bistro i bezbojno.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Lijek Revestive indiciran je za liječenje bolesnika od navršene 1 godine nadalje sa sindromom kratkog crijeva (SKC). Bolesnici trebaju biti stabilni nakon razdoblja adaptacije crijeva poslije operacije.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje se započinje pod nadzorom zdravstvenog djelatnika s iskustvom u liječenju SKC-a.

Liječenje ne smije započeti sve dok se ne može razumno pretpostaviti da je bolesnik stabilan nakon razdoblja adaptacije crijeva. Prije početka liječenja potrebno je optimizirati i stabilizirati intravenski unos tekućine i hranjivih tvari.

Kliničke procjene liječnika trebaju uzeti u obzir i pojedinačne ciljeve liječenja i sklonosti bolesnika. Liječenje treba prekinuti ako se ne postigne nikakvo opće poboljšanje stanja bolesnika. Učinkovitost i sigurnost kod svih bolesnika treba konstantno detaljno pratiti sukladno kliničkim smjernicama.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza lijeka Revestive je 0,05 mg/kg tjelesne težine jednom dnevno. Volumeni injekcije prema tjelesnoj težini navedeni su u nastavku u tablici 1. Zbog heterogenosti populacije sa SKC-om, kod nekih se bolesnika dnevna doza može oprezno titrirati na niže kako bi se poboljšala podnošljivost terapije. Ako se propusti doza, treba je primijeniti isti dan što je prije moguće.

Učinak liječenja treba procijeniti nakon 6 mjeseci. Preporučuje se daljnje liječenje za bolesnike kojima je ukinuta parenteralna prehrana.

Tablica 1

Tjelesna težina

Jačina 5 mg

 

Volumen injekcije

38-41 kg

0,20 ml

42-45 kg

0,22 ml

46-49 kg

0,24 ml

50-53 kg

0,26 ml

54-57 kg

0,28 ml

58-61 kg

0,30 ml

62-65 kg

0,32 ml

66-69 kg

0,34 ml

70-73 kg

0,36 ml

74-77 kg

0,38 ml

78-81 kg

0,40 ml

82-85 kg

0,42 ml

86-89 kg

0,44 ml

90-93 kg

0,46 ml

Pedijatrijska populacija (≥1 godine)

Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju sindroma kratkog crijeva u pedijatrijskih bolesnika.

Preporučena doza lijeka Revestive u djece i adolescenata (u dobi od 1 do 17 godina) jednaka je onoj za odrasle (0,05 mg/kg tjelesne težine jednom dnevno). Volumeni injekcije prema tjelesnoj težini kad se upotrebljava bočica jačine 5 mg navedeni su u nastavku u tablici 2. Za pedijatrijsku primjenu postoji i bočica jačine 1,25 mg (za bolesnike tjelesne težine <20 kg).

Ako se propusti doza, treba je primijeniti što je prije moguće istoga dana. Preporučuje se liječenje u trajanju od 12 tjedana, a nakon toga je potrebno procijeniti učinak liječenja. Nema podataka za pedijatrijske bolesnike nakon 12 tjedana.

Tablica 2

Tjelesna težina

Jačina 5 mg

 

Volumen injekcije

10-11 kg

0,05 ml

12-13 kg

0,06 ml

14-17 kg

0,08 ml

18-21 kg

0,10 ml

22-25 kg

0,12 ml

26-29 kg

0,14 ml

30-33 kg

0,16 ml

34-37 kg

0,18 ml

38-41 kg

0,20 ml

42-45 kg

0,22 ml

46-49 kg

0,24 ml

≥50 kg

Vidjeti tablicu 1 u dijelu “Odrasli”.

Posebne skupine bolesnika

Stariji

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika starijih od 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s blagim oštećenjem bubrega. U odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 50 ml/min) i bubrežnim zatajenjem u završnoj fazi, dnevnu dozu treba smanjiti za 50% (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Na temelju ispitivanja provedenog kod ispitanika s Child-Pugh stadijem B, u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze. Lijek Revestive nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Revestive u djece mlađe od 1 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Rekonstituiranu otopinu treba primijeniti supkutanom injekcijom jednom dnevno, izmjenjujući mjesto primjene između 1 od 4 kvadranta trbuha. Ako je primjena u trbuh otežana zbog boli, ožiljaka ili otvrdnuća tkiva, može se primijeniti i u bedro. Revestive se ne smije primjenjivati intravenski niti intramuskularno.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili tetraciklin koji je preostao u tragovima.

Aktivna zloćudna bolest ili sumnja na nju.

Bolesnici s anamnezom zloćudnih bolesti gastrointestinalnog trakta, uključujući hepatobilijarni sustav i gušteraču, u posljednjih pet godina.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Izrazito se preporučuje da se pri svakoj primjeni lijeka Revestive zabilježi naziv i serijski broj lijeka, kako bi se sačuvala poveznica između bolesnika i serije lijeka.

Odrasli

Kolorektalni polipi

U vrijeme početka terapije lijekom Revestive potrebno je učiniti kolonoskopiju i odstraniti polipe. Tijekom prve 2 godine liječenja lijekom Revestive preporučuje se kontrolna kolonoskopija (ili druge metode slikovnog prikaza) jednom godišnje. Naknadne kolonoskopije preporučuju se u razmacima od najmanje pet godina. Kod svakog bolesnika treba na temelju bolesnikovih karakteristika (npr. dobi, bolesti u podlozi) procijeniti jesu li potrebne češće kontrole. Vidjeti također dio 5.1. Ako se pronađe polip, preporučuje se slijediti važeće smjernice o praćenju polipa. U slučaju maligne bolesti, terapiju lijekom Revestive mora se prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Gastrointestinalne neoplazije uključujući hepatobilijarni sustav

U ispitivanju kancerogenosti na štakorima pronađeni su benigni tumori u tankom crijevu i ekstrahepatičnim žučnim vodovima. Ta opažanja nisu potvrđena u kliničkim ispitivanjima u trajanju

duljem od godine dana. Ako se utvrdi neoplazija, treba je ukloniti. U slučaju maligne bolesti terapiju lijekom Revestive mora se prekinuti (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).

Žučni mjehur i žučni vodovi

U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su slučajevi kolecistitisa, kolangitisa i kolelitijaze. U slučaju pojave simptoma vezanih za žučni mjehur i žučne vodove, treba ponovno procijeniti potrebu za daljnjim liječenjem lijekom Revestive.

Bolesti gušterače

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su nuspojave poput kroničnog i akutnog pankreatitisa, stenoze glavnog gušteračnog voda, infekcije gušterače i povišenja amilaza i lipaza u krvi. Ako se pojave nuspojave vezane uz gušteraču, treba ponovno procijeniti potrebu za daljnjim liječenjem lijekom lijekom Revestive.

Praćenje tankog crijeva, žučnog mjehura, žučnih vodova i gušterače

Bolesnike sa SKC-om treba sukladno kliničkim smjernicama pomno nadzirati. To obično uključuje praćenje funkcije tankog crijeva, žučnog mjehura i žučnih vodova te gušterače kako bi se uočili znakovi i simptomi, a prema potrebi učinile dodatne laboratorijske pretrage te pretrage odgovarajućom tehnikom slikovnog prikaza.

Opstrukcija crijeva

U kliničkim ispitivanjima su prijavljeni slučajevi opstrukcije crijeva. U slučaju ponavljajuće opstrukcije crijeva treba ponovno procijeniti potrebu za daljnjim liječenjem lijekom Revestive.

Preopterećenje tekućinom

U kliničkim ispitivanjima opaženo je preopterećenje tekućinom. Preopterećenje tekućinom kao nuspojava događalo se najčešće u prva 4 tjedna terapije, a s vremenom se smanjilo.

Zbog povećane apsorpcije tekućine, bolesnike s kardiovaskularnim bolestima poput insuficijencije srca i hipertenzije treba pratiti s obzirom na preopterećenje tekućinom, a naročito tijekom započinjanja terapije. Bolesnicima treba savjetovati da se obrate liječniku u slučaju naglog porasta težine, oticanja gležnjeva i/ili dispneje. Preopterećenje tekućinom uglavnom se može spriječiti primjerenom i pravovremenom procjenom potreba za parenteralnom prehranom. Te procjene treba provoditi češće u prvim mjesecima liječenja.

U kliničkim ispitivanjima opaženo je kongestivno zatajenje srca. U slučaju značajnog pogoršanja kardiovaskularne bolesti, treba procijeniti potrebu za daljnjim liječenjem lijekom Revestive.

Prilagodba tekućina tijekom liječenja lijekom Revestive

U bolesnika koji primaju Revestive, parenteralnu potporu treba pažljivo smanjivati i ona se ne smije prekinuti naglo. Nakon smanjenja parenteralne potpore potrebno je procijeniti status bolesnika s obzirom na tekućine i, prema potrebi, provesti odgovarajuću prilagodbu.

Istodobno uzimanje lijekova

Bolesnike koji istodobno uzimaju peroralne lijekove za koje je potrebno titrirati dozu ili imaju usku terapijsku širinu treba pomno nadzirati zbog potencijalnog povećanja apsorpcije (vidjeti dio 4.5).

Posebna klinička stanja

Revestive nije ispitan u bolesnika s teškim, klinički nestabilnim pratećim bolestima (npr. kardiovaskularnim, dišnim, bubrežnim, zaraznim, endokrinim, jetrenim ili središnjeg živčanog sustava) ili u bolesnika sa zloćudnim bolestima u posljednjih pet godina (vidjeti dio 4.3). Pri propisivanju lijeka Revestive potreban je oprez.

Oštećenje funkcije jetre

Revestive nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Podaci o primjeni u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre ne ukazuju na potrebu ograničavanja primjene.

Prekid terapije

Zbog rizika od dehidracije, prekid liječenja lijekom Revestive treba provoditi pažljivo.

Pedijatrijska populacija

Vidjeti također opće mjere opreza za odrasle navedene u ovom dijelu.

Kolorektalni polipi/neoplazija

Prije nego što započne terapija lijekom Revestive, u sve djece i adolescenata treba provesti testiranje stolice na okultno krvarenje. Kasnije, sve dok primaju Revestive, testiranja treba provoditi jednom godišnje.

Prije nego što započne terapija lijekom Revestive, djeci u dobi od 12 godina i adolescentima treba napraviti kolonoskopiju/sigmoidoskopiju ako to nije učinjeno u protekloj godini. Tom postupku trebaju biti podvrgnuta i djeca mlađa od 12 godina ako u stolici imaju krv neobjašnjenog uzroka.

Kolonoskopija se preporučuje za svu djecu i adolescente nakon jedne godine liječenja, a potom, tijekom kasnije kontinuirane primjene lijeka Revestive, najmanje jednom svakih 5 godina.

Pomoćne tvari

Revestive sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Potreban je oprez kad se lijek Revestive primjenjuje osobama s poznatom preosjetljivošću na tetraciklin (vidjeti dio 4.3).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija. In vitro ispitivanje ukazuje da teduglutid ne inhibira citokrom P450 enzime. Na temelju farmakodinamičkog djelovanja teduglutida, postoji mogućnost povećane apsorpcije lijekova koji se istodobno uzimaju (vidjeti dio 4.4).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Revestive u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Revestive tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se teduglutid u majčino mlijeko. Kod štakora je srednja koncentracija teduglutida u mlijeku iznosila manje od 3% plazmatske koncentracije kod majke nakon pojedinačne supkutane injekcije od 25 mg/kg. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Revestive tijekom dojenja.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju teduglutida na plodnosti kod ljudi. Podaci na životinjama ne upućuju na oštećenje plodnosti.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Revestive malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, u kliničkim ispitivanjima prijavljeni su slučajevi sinkope (vidjeti dio 4.8). Takvi događaji mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave su prikupljene iz 2 placebom kontrolirana klinička ispitivanja teduglutida kod 109 bolesnika sa SKC-om liječenih dozom od 0,05 mg/kg/dan i 0,10 mg/kg/dan do 24 tjedna. Približno 52% bolesnika liječenih teduglutidom imalo je nuspojave (naspram 36% bolesnika koji su dobivali placebo). Najčešće prijavljene nuspojave bile su abdominalna bol i distenzija (45%), infekcije dišnog sustava (28%) (uključujući nazofaringitis, gripu, infekciju gornjeg dijela dišnog sustava i infekciju donjeg dijela dišnog sustava), mučnina (26%), reakcije na mjestu primjene (26%), glavobolja (16%) i povraćanje (14%). Približno 38% liječenih bolesnika sa stomom imalo je komplikacije gastrointestinale stome. Većina tih reakcija bile su blage ili umjerene.

Kod bolesnika koji su do 30 mjeseci u dugotrajnom otvorenom produžetku ispitivanja bili izloženi dozi teduglutida od 0,05 mg/kg/dan nisu ustanovljeni novi sigurnosni signali.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su u nastavku navedene prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost se definira kao vrlo često (1/10), često (1/100 i <1/10), manje često (1/1000 i <1/100), rijetko (1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su navedene slijedom smanjenja ozbiljnosti.

Sve nuspojave opažene nakon stavljanja lijeka u promet otisnute su kosim pismom.

Učestalost

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

Organski sustav

 

 

 

 

Infekcije i

infekcije dišnog

bolest slična gripi

 

 

infestacije

sustava*

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

preosjetljivost

imunološkog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

smanjeni apetit

 

 

metabolizma i

 

preopterećenje

 

 

prehrane

 

tekućinom

 

 

Psihijatrijski

 

anksioznost

 

 

poremećaji

 

nesanica

 

 

Poremećaji

glavobolja

 

 

 

živčanog sustava

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

kongestivno zatajenje

 

 

 

 

srca

 

 

Krvožilni

 

 

sinkopa

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

 

kašalj

 

 

sustava, prsišta i

 

dispneja

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

distenzija

kolorektalni polip

duodenalni polip

želučani polip

probavnog sustava

abdomena

stenoza debelog

 

 

 

bol u abdomenu

crijeva

 

 

 

mučnina

 

 

 

flatulencija

 

 

 

povraćanje

 

 

 

opstrukcija crijeva

 

 

 

 

 

 

 

 

stenoza gušteračnog

 

 

 

 

voda

 

 

 

 

pankreatitis

 

 

 

 

stenoza tankog crijeva

 

 

Učestalost

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

Organski sustav

 

 

 

 

Poremećaji jetre i

 

kolecistitis

 

 

žuči

 

akutni kolecistitis

 

 

Opći poremećaji i

reakcija na mjestu

periferni edem

 

zadržavanje

reakcije na mjestu

primjene

 

 

tekućine

primjene

 

 

 

 

Ozljede, trovanja i

komplikacija

 

 

 

proceduralne

gastrointestinalne

 

 

 

komplikacije

stome

 

 

 

*Uključuje sljedeće preporučene pojmove: nazofarignitis, gripa, infekcije gornjeg dijela dišnog sustava i infekcije donjeg dijela dišnog sustava.

Uključuje sljedeće preporučene pojmove: pankreatitis, akutni pankreatitis i kronični pankreatitis.

Uključuje sljedeće preporučene pojmove: hematom na mjestu primjene injekcije, eritem na mjestu primjene injekcije, bol na mjestu primjene injekcije, oticanje na mjestu primjene injekcije i krvarenje na mjestu primjene injekcije..

Opis odabranih nuspojava

Imunogenost

Sukladno potencijalnim imunogenim značajkama lijekova koji sadrže peptide, primjena lijeka Revestive može potencijalno potaknuti stvaranje antitijela. Na temelju objedinjenih podataka dvaju ispitivanja u odraslih sa SKC-om (6-mjesečno randomizirano placebom kontrolirano ispitivanje nakon kojega je slijedilo 24-mjesečno otvoreno ispitivanje), razvoj antitijela protiv teduglutida u ispitanika koji su supkutano primali 0,05 mg/kg teduglutida jedanput na dan bio je 3% (2/60) u 3. mjesecu, 17% (13/77) u 6. mjesecu, 24% (16/67) u 12. mjesecu, 33% (11/33) u 24. mjesecu i 48% (14/29) u 30. mjesecu. U ispitivanjima faze 3 u bolesnika sa SKC-om koji su teduglutid primali ≥ 2 godine, 28% bolesnika razvilo je antitijela na protein E.coli (rezidualni protein stanica domaćina iz proizvodnje). Stvaranje antitijela nije bilo povezano s klinički značajnim sigurnosnim nalazima, smanjenjem djelotvornosti ili promijenjenom farmakokinetikom lijeka Revestive.

Reakcije na mjestu primjene

Reakcije na mjestu primjene injekcije javile su se kod 26% bolesnika sa SKC-om liječenih teduglutidom u usporedbi s 5% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Reakcije su uključivale hematom na mjestu primjene injekcije, eritem na mjestu primjene injekcije, bol na mjestu primjene injekcije, oticanje na mjestu primjene injekcije i krvarenje na mjestu primjene injekcije (vidjeti također dio 5.3). Većina reakcija bila je umjerene težine i nijedna od njih nije dovela do prekida primjene lijeka.

C-reaktivni protein

Umjereno povećanje C-reaktivnog proteina od otprilike 25 ml/l primijećeno je u prvih sedam dana liječenja teduglutidom te se smanjivalo tijekom svakodnevne primjene injekcija. Nakon 24 tjedna liječenja teduglutidom, u bolesnika je zabilježeno malo ukupno povećanje C-reaktivnog proteina od prosječno približno 1,5 ml/l. Te promjene nisu bile povezane s bilo kakvim promjenama ostalih laboratorijskih parametara ili bilo kakvim prijavljenim kliničkim simptomima. Nakon dugotrajnog liječenja teduglutidom do 30 mjeseci, nije bilo klinički značajnih srednjih povećanja C-reaktivnog proteina u odnosu na početne vrijednosti.

Pedijatrijska populacija

U završeno kliničko ispitivanje bilo je uključeno 37 pedijatrijskih ispitanika (u dobi od 1 do

14 godina) i izloženo teduglutidu u trajanju od 12 tjedana. Nijedan ispitanik nije prekinuo ispitivanje zbog štetnog događaja. Sveukupno gledano, sigurnosni profil teduglutida bio je u djece i adolescenata (u dobi od 1 do 17 godina) sličan onome u odraslih osoba. U pedijatrijskih ispitanika u usporedbi s odraslim osobama, veća učestalost zabilježena je za sljedeće događaje: umor (vrlo često), bolna

stolica (vrlo često) i omaglica (često). Međutim, baza sigurnosnih podataka za djecu i adolescente je ograničena.

Podaci o dugoročnoj sigurnosti primjene još nisu dostupni za ovu pedijatrijsku populaciju. Za djecu mlađu od 1 godine nema dostupnih podataka.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Maksimalna doza teduglutida ispitana tijekom kliničkog razvoja lijeka iznosila je 86 mg/dan tijekom 8 dana. Nisu zabilježene neočekivane sistemske nuspojave (vidjeti dio 4.8).

U slučaju predoziranja bolesnik treba biti pod pažljivim nadzorom liječnika.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni sustav i metabolizam, različiti lijekovi za probavni sustav i metabolizam, ATK oznaka: A16AX08.

Mehanizam djelovanja

Prirodni ljudski glukagonu sličan peptid-2 (GLP-2) je peptid kojeg luče L stanice crijeva i za kojeg je poznato da povećava crijevni i portalni protok krvi, inhibira sekreciju želučane kiseline, te smanjuje motilitet crijeva. Teduglutid je analog GLP-2. U nekoliko pretkliničkih ispitivanja pokazano je da teduglutid štiti integritet sluznice potičući obnovu i normalni rast crijeva povećanjem visine resica i dubine kripti.

Farmakodinamički učinci

Slično kao GLP-2, teduglutid čine 33 aminokiseline sa supstitucijom alanina na drugom mjestu N-terminalnog dijela glicinom. Supstitucija jedne aminokiseline u odnosu na prirodni GLP-2 rezultira otpornošću na degradaciju enzimom dipeptidil peptidaza-IV (DPP-IV) in vivo te ima za posljedicu produljeni poluživot. Teduglutid povećava visinu crijevnih resica i dubinu kripti crijevnog epitela.

Na temelju opažanja iz pretkliničkih ispitivanja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3) i predloženog mehanizma djelovanja s trofičkim učincima na crijevnu sluznicu, čini se da postoji rizik od pospješivanja neoplazije tankog i/ili debelog crijeva. Provedena klinička ispitivanja nisu mogla isključiti niti potvrditi takav povećani rizik. Za trajanja ispitivanja javilo se nekoliko slučajeva benignih kolorektalnih polipa, no učestalost nije bila povećana u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni placebom. Uz potrebnu kolonoskopiju i odstranjivanje polipa prije započinjanja terapije (vidjeti dio 4.4), za svakog bolesnika treba procijeniti potrebu za planiranjem povećanog nadzora na temelju bolesnikovih karakteristika (npr. dob i bolest u podlozi, prethodno javljanje polipa itd.).

Klinička djelotvornost

Odrasli

Teduglutid je ispitan u 17 bolesnika sa SKC-om raspoređenih u pet terapijskih skupina koje su primale doze od 0,03, 0,10 ili 0,15 mg/kg teduglutida jednom dnevno, ili 0,05 ili 0,075 mg/kg dva puta dnevno tijekom 21 dan u otvorenom, multicentričnom ispitivanju za utvrđivanje raspona doze. Liječenje je rezultiralo porastom gastrointestinalne apsorpcije tekućine za približno 750-1000 ml/dan s poboljšanom apsorpcijom makronutrijenata i elektrolita; smanjenjem stomalnog ili fekalnog

izlučivanja tekućine i makronutrijenata te poboljšanim ključnim strukturalnim i funkcionalnim adaptacijama crijevne sluznice. Strukturalne adaptacije bile su prolaznog karaktera, i vraćale su se na početne vrijednosti unutar tri tjedna po prekidu liječenja.

U pivotalnom dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III u bolesnika sa SKC-om kojima je bila potrebna parenteralna prehrana, 43 bolesnika odabrana slučajnim odabirom primala su 0,05 mg/kg/dan teduglutida, a 43 bolesnika placebo do 24 tjedna.

Udio bolesnika liječenih teduglutidom kod kojih je parenteralna prehrana smanjena za 20% do 100% u tjednu 20 i 24 bio je statistički značajno različit u odnosu na placebo (27 od 43 ispitanika, 62,8% naspram 13 od 43 bolesnika, 30,2%, p=0,002). Nakon 24 tjedana, liječenje teduglutidom dovelo je do smanjenja potrebe za parenteralnom prehranom od 4,4 l/tjedan (od vrijednosti 12,9 litara prije početka terapije) naspram 2,3 l/tjedan (od vrijednosti 13,2 l prije početka primjene) u skupini na placebu. Dvadeset jedan (21) bolesnik liječen teduglutidom (48,8%) naspram 9 koji su primali placebo (20,9%) smanjio je primjenu parenteralne prehrane (p=0,008) barem za jedan dan.

Devedeset sedam posto (97%) bolesnika (37 od 39 bolesnika liječenih teduglutidom) koji su završili placebom kontrolirano ispitivanje uključeno je u dugotrajni produžetak ispitivanja u kojem su svi bolesnici primali 0,05 mg/kg lijeka Revestive dnevno tijekom dodatne 2 godine. U produžetku ispitivanja sudjelovalo je ukupno 88 bolesnika, od kojih je 39 prethodno liječeno placebom i 12 koji su bili uključeni, ali ne i randomizirani u prethodnom ispitivanju; 65 od 88 bolesnika završilo je produžetak ispitivanja. U svim skupinama izloženima teduglutidu i dalje su postojali dokazi povećanog odgovora na liječenje do 2,5 godine u smislu smanjenja volumena parenteralne prehrane, povećanje broja dana tjedno bez parenteralne prehrane i postizanja ukidanja parenteralne potpore.

Tridesetoro (30) od 43 bolesnika liječenih teduglutidom iz pivotalnog ispitivanja koji su ušli u produžetak ispitivanja završilo je ukupno 30 mjeseci liječenja. Od tog broja, 28 bolesnika (93%) postiglo je 20% ili veće smanjenje parenteralne potpore. Od bolesnika koji su odgovorili u pivotalnom ispitivanju i koji su završili produžetak ispitivanja, 21 od 22 (96%) održalo je odgovor na teduglutid nakon dodatne 2 godine kontinuiranog liječenja.

Srednje smanjenje parenteralne prehrane (n=30) bilo je 7,55 l/tjedno (smanjenje za 65,6% od početne vrijednosti). Parenteralna potpora ukinuta je kod 10 ispitanika tijekom liječenja teduglutidom u trajanju od 30 mjeseci. Ispitanici su nastavili liječenje teduglutidom čak i ako im više nije trebala parenteralna prehrana. Tih 10 ispitanika trebalo je potporu parenteralnom prehranom od 1,2 do 15,5 godina, a prije liječenja teduglutidom trebali su potporu parenteralnom prehranom od 3,5 l/tjedno do 13,4 l/tjedno. Na kraju ispitivanja, od 30 ispitanika koji su završili ispitivanje njih 21 (70%), 18 (60%) i 18 (60%) postiglo je smanjenje od 1 dana, 2 dana odnosno 3 dana tjedno na parenteralnoj potpori.

Od 39 ispitanika koji su primali placebo, 29 je završilo 24-mjesečno liječenje teduglutidom. Srednje smanjenje parenteralne prehrane bilo je 3,11 l/tjedno (dodatno smanjenje od 28,3%). Šesnaestoro (16; 55,2%) od 29 ispitanika koji su završili ispitivanje postiglo je 20% ili veće smanjenje parenteralne prehrane. Na kraju ispitivanja, 14 (48,3%), 7 (24,1%) i 5 (17,2%) bolesnika postiglo je smanjenje parenteralne prehrane od 1 dana, 2 dana odnosno 3 dana tjedno. Parenteralna potpora ukinuta je kod 2 ispitanika tijekom liječenja teduglutidom.

Od 12 ispitanika koji nisu randomizirani u pivotalnom ispitivanju, 6 je završilo 24 mjeseca liječenja teduglutidom. Srednje smanjenje parenteralne prehrane bilo je 4,0 l/tjedno (39,4% smanjenje u odnosu na početnu vrijednost – početak produžetka ispitivanja), a 4 od 6 ispitanika koji su završili ispitivanje (66,7%) postiglo je 20% ili veće smanjenje parenteralne potpore. Na kraju ispitivanja 3 (50%), 2 (33%) i 2 (33%) ispitanika postiglo je smanjenje od 1 dana, 2 dana odnosno 3 dana tjedno na parenteralnoj prehrani. Jednom bolesniku ukinuta je parenteralna potpora tijekom liječenja teduglutidom.

U drugom dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 na bolesnicima sa SKC-om, koji su ovisili o parenteralnoj prehrani, ispitanici su primali 0,05 mg/kg/dan (n=35) ili 0,10 mg/kg/dan (n=32) teduglutida ili placebo (n=16) do 24 tjedna.

Primarna analiza djelotvornosti rezultata ispitivanja nije pokazala statistički značajnu razliku između skupina koje su primale 0,10 mg/kg/dan teduglutida i placebo, dok je udio bolesnika koji su primali preporučenu dozu teduglutida od 0,05 mg/kg/dan i postigli smanjenje parenteralne prehrane od barem

20% u tjednima 20 i 24 bio statistički značajno veći u odnosu na placebo (46% naspram 6,3%, p<0,01). Liječenje teduglutidom rezultiralo je smanjenjem potrebe za parenteralnom prehranom za 2,5 l/tjedno (od 9,6 litara prije početka liječenja) naspram 0,9 l/tjedno (od 10,7 litara prije početka liječenja) za placebo nakon 24 tjedana.

Liječenje teduglutidom potaknulo je povećanje apsorpcijskog epitela značajnim povećanjem visine resica u tankom crijevu.

Šezdeset pet (65) bolesnika uključeno je u ispitivanje praćenja SKC-a s trajanjem do 28 dodatnih tjedana liječenja. Bolesnici koji su prethodno primali teduglutid nastavili su s tom otprije utvrđenom dozom za čitavog trajanja faze produžetka, dok su bolesnici koji su prethodno primali placebo randomizirani na aktivno liječenje s 0,05 ili 0,10 mg/kg/dan.

Među bolesnicima koji su u prvotnom ispitivanju postigli smanjenje parenteralne prehrane od barem

20% u tjednima 20 i 24, 75% je održalo odgovor na teduglutid do 1 godine kontinuiranog liječenja.

Srednje smanjenje tjednog volumena parenteralne prehrane iznosilo je nakon jednogodišnje kontinuirane primjene teduglutida 4,9 l/tjedan (52% manje nego na početku terapije).

U 2 bolesnika koja su primala preporučenu dozu teduglutida, parenteralna prehrana bila je ukinuta do 24. tjedna. U ispitivanju u svrhu praćenja parenteralna je prehrana ukinuta u još jednog dodatnog bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Teduglutid je ispitan u 12-tjednom, otvorenom kliničkom ispitivanju u 42 pedijatrijska ispitanika u dobi od 1 do 14 godina sa SKC-om koji su ovisili o parenteralnoj prehrani. Ciljevi ispitivanja bili su procijeniti sigurnost, podnošljivost te djelotvornost teduglutida u usporedbi sa standardnom skrbi.

Tijekom 12 tjedana ispitivane su 3 doze teduglutida: 0,0125 mg/kg/dan (n=8), 0,025 mg/kg/dan (n=14) i 0,05 mg/kg/dan (n=15). U skupinu na standardnoj skrbi bilo je uključeno 5 ispitanika.

Potpuno ukidanje parenteralne prehrane

Tri ispitanika (3/15, 20%) na preporučenoj dozi teduglutida prestali su s parenteralnom prehranom do 12. tjedna. Nakon razdoblja bez terapije (wash-out) u trajanju od 4 tjedna, dva od tih bolesnika ponovno su započela s potporom parenteralnom prehranom.

Smanjenje volumena parenteralne prehrane

Na temelju podataka o parenteralnoj prehrani koju su propisali liječnici, srednja vrijednost promjene u volumenu parenteralne prehrane od početka do 12. tjedna u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) iznosila je -2,57 (±3,56) l tjedno, što odgovara srednjoj vrijednosti smanjenja od -39,11% (±40,79), u usporedbi s 0,43 (±0,75) l tjedno što odgovara povećanju od 7,38% (±12,76) u skupini na standardnoj skrbi. U 16. tjednu (4 tjedna nakon završetka liječenja) smanjenja volumena parenteralne prehrane još su bila očita, ali manje nego ona opažena u 12. tjednu kada su ispitanici još uvijek primali teduglutid (srednja vrijednost smanjenja od -31,80% (±39,26) u usporedbi s povećanjem od 3,92% (±16,62) u skupini na standardnoj skrbi).

Smanjenje unosa kalorija parenteralnom prehranom

U 12. tjednu u populaciji predviđenoj za liječenje srednja vrijednost promjene u unosu kalorija parenteralnom prehranom u odnosu na početak iznosila je, na temelju podataka o parenteralnoj prehrani koju su propisali liječnici, -35,11% (±53,04). Sukladna promjena u skupini na standardnoj

skrbi iznosila je 4,31% (±5,36). U 16. tjednu, unos kalorija parenteralnom prehranom nastavio se smanjivati uz postotak srednje vrijednosti promjene u odnosu na početni od -39,15% (±39,08) u usporedbi s -0,87% (±9,25) u skupini na standardnoj skrbi.

Povećanje volumena enteralne prehrane

Na temelju podataka o enteralnoj prehrani koju su propisali liječnici, u populaciji predviđenoj za liječenje srednja vrijednost postotka promjene u volumenu enteralne prehrane u odnosu na početnu vrijednost iznosila je u 12. tjednu 25,82% (±41,59) u usporedbi s 53,65% (±57,01) u skupini na standardnoj skrbi. U 16. tjednu, i skupina na teduglutidu i ona na standardnoj skrbi pokazale su povećanje volumena enteralne prehrane.

Povećanje unosa kalorija enteralnom prehranom

Povećanje volumena enteralne prehrane podudaralo se s povećanjem unosa kalorija, a on je bio najviši uz preporučenu dozu. U 12. tjednu, u populaciji predviđenoj za liječenje, postotak povećanja unosa propisanih kalorija enteralnom prehranom u odnosu na početnu vrijednost bio je 58,80% (±64,20) u usporedbi s 57,02% (±55,25) u skupini na standardnoj skrbi. U 16. tjednu unos kalorija enteralnom prehranom nastavio je rasti s postotkom povećanja u odnosu na početak od 64,57% (±57,53) u usporedbi s 59,63% (±52,62) u skupini na standardnoj skrbi.

Skraćivanje trajanja infuzije

U 12. tjednu, u populaciji predviđenoj za liječenje, srednja vrijednost smanjenja u broju dana/tjedana na parenteralnoj prehrani u odnosu na početni broj na temelju podataka o parenteralnoj prehrani koju su propisali liječnici, iznosio je -1,36 (±2,37) dana/tjedana, što je odgovaralo postotku smanjenja od -24,49% (±42,46). U skupini na standardnoj skrbi nije bilo promjena u odnosu na početne vrijednosti. Četiri ispitanika (26,7%) na preporučenoj dozi teduglutida postigla su umanjenje potrebe za parenteralnom prehranom od najmanje tri dana.

U 12. tjednu, na temelju podataka iz dnevnika prehrane ispitanika, ispitanici su pokazali srednju vrijednost postotka smanjenja od 35,55% (±35,23) sati na dan u usporedbi s početnim vrijednostima, što je odgovaralo smanjenju u satima/danima primjene parenteralne prehrane od -4,18 (±4,08), dok su ispitanici u skupini na standardnoj skrbi pokazali minimalnu promjenu u tom parametru u istoj vremenskoj točki.

U ovom ispitivanju nisu opaženi novi neočekivani sigurnosni signali.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Revestive u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju SKC-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Teduglutid se brzo apsorbira s mjesta supkutane injekcije i postiže maksimalnu koncentraciju u plazmi približno 3-5 sati nakon primjene bez obzira na dozu. Apsolutna bioraspoloživost supkutanog teduglutida je visoka (88%). Nakon višestruke supkutane primjene nije zabilježena akumulacija teduglutida.

Distribucija

Nakon supkutane primjene, teduglutid ima prividni volumen distribucije od 26 litara kod bolesnika sa SKC-om.

Biotransformacija

Metabolizam teduglutida nije potpuno poznat. S obzirom da je teduglutid peptid, vjerojatno slijedi načelni mehanizam metabolizma peptida.

Eliminacija

Teduglutid ima terminalno poluvrijeme eliminacije od približno 2 sata. Nakon intravenske primjene plazmatski klirens teduglutida bio je približno 127 ml/hr/kg što odgovara brzini glomerularne filtracije (GFR). Eliminacija putem bubrega potvrđena je u ispitivanju farmakokinetike kod ispitanika s oštećenom funkcijom bubrega. Nakon višestruke supkutane primjene nije zabilježena akumulacija teduglutida.

Linearnost doze

Stopa i razmjeri apsorpcije teduglutida proporcionalni su dozi nakon pojedinačne i uzastopne supkutane primjene u dozama do 20 mg.

Farmakokinetika u podskupinama bolesnika

Pedijatrijska populacija

Populacijsko farmakokinetičko modeliranje pokazalo je da je nakon supkutane primjene

Cmax teduglutida bio sličan u svim dobnim skupinama. Ipak, u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 17 godina zabilježena je manja izloženost (AUC) i kraći poluvijek u usporedbi s odraslim bolesnicima. Farmakokinetički profil teduglutida u toj pedijatrijskoj populaciji, procijenjeno prema klirensu i volumenu distribucije, razlikovao se od onog opaženog u odraslih nakon korekcije za tjelesnu težinu. Posebice se smanjuje klirens s porastom dobi od navršene 1 godine do odrasle dobi. Nisu dostupni podaci za pedijatrijske bolesnike s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega i završnim stadijem bolesti bubrega (ESRD).

Spol

U kliničkim ispitivanjima nisu opažene klinički značajne razlike između spolova.

Stariji

U ispitivanjima faze 1 nije utvrđena razlika u farmakokinetici teduglutida između zdravih ispitanika mlađih od 65 godina u odnosu na starije od 65 godina. Iskustvo s osobama u dobi od 75 i više godina je ograničeno.

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanju faze 1 ispitan je utjecaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku teduglutida nakon supkutane primjene 20 mg teduglutida. Maksimalna izloženost i ukupna izloženost teduglutidu nakon jednokratne supkutane primjene doze od 20 mg bila je niža (10-15%) u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre u odnosu na podudarne zdrave kontrolne ispitanike.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju faze 1 ispitan je utjecaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku teduglutida nakon supkutane primjene 10 mg teduglutida. S progresivnim zatajenjem bubrega sve do i uključujući završni stadij zatajenja bubrega primarni farmakokinetički parametri teduglutida povećali su se do faktora 2,6 (AUCinf) i 2,1 (Cmax) u odnosu na zdrave ispitanike.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima subkronične i kronične toksičnosti uočena je hiperplazija žučnog mjehura, jetrenih žučnih vodova i gušteračnih vodova. Ta su opažanja možda povezana s očekivanom i ciljanom farmakologijom teduglutida, a bila su do različitog stupnja reverzibilna unutar razdoblja oporavka od 8 do 13 tjedana nakon kronične primjene.

Reakcije na mjestu primjene

U pretkliničkim ispitivanjima zabilježene su teške granulomatozne upale povezane s mjestom primjene injekcije.

Kancerogenost/ mutagenost

Teduglutid je bio negativan kad je ispitan u standardnoj skupini testova genotoksičnosti.

U ispitivanju kancerogenosti na štakorima, benigne neoplazme povezane s liječenjem uključivale su tumore epitela žučovoda u mužjaka izloženih plazmatskoj koncentraciji teduglutida koja za 32, odnosno 155 puta premašuje onu koja se postiže kod bolesnika primjenom preporučene dnevne doze

(incidencija 1 na 44, odnosno 4 na 48). Adenomi sluznice jejunuma opaženi su kod 1 od 50 mužjaka, odnosno 5 od 50 mužjaka izloženih plazmatskim koncentracijama teduglutida približno 10, odnosno

155 puta većima od one koja se postiže kod bolesnika primjenom preporučene dnevne doze. Dodatno, zabilježen je adenokarcinom jejunuma kod mužjaka štakora koji je primao najnižu ispitivanu dozu (margina plazmatske izloženosti kod životinje u odnosu na ljude od otprilike 10 puta).

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti teduglutida provedena su na štakorima i kunićima u dozama od 0, 2, 10 i 50 mg/kg/dan primijenjenim potkožno. Teduglutid nije bio povezan s djelovanjem na reprodukciju, in utero ili na razvojne parametre izmjerene u ispitivanjima plodnosti, embriofetalnog razvoja i pred- i postnatalnog razvoja. Farmakokinetički podaci pokazali su da je kod fetusa kunića i dojenih mladunaca štakora izloženost teduglutidu bila vrlo niska.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak L-histidin manitol

natrijev fosfat hidrat

natrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Otapalo

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

Neotvorene bočice

4 godine

Rekonstituirani lijek

Dokazano je da je lijek kemijski i fizikalno stabilan 3 sata na temperaturi od 25 °C.

S mikrobiološkog stajališta otopinu treba primijeniti odmah, osim ako način rekonstitucije ne isključuje rizik od kontaminacije mikrobima.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika.

Očekuje se da to ne bude duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C, osim ako se rekonstitucija provodi u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 25 °C.

Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Prašak

Bočica (staklo) od 3 ml s gumenim čepom (brombutil), koja sadrži 5 mg teduglutida.

Otapalo

Napunjena štrcaljka (staklo) s klipom (brombutil), koja sadrži 0,5 ml otapala.

Pakiranja s 1 bočicom praška s 1 napunjenom štrcaljkom ili s 28 bočica praška s 28 napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Broj bočica potrebnih za primjenu jedne doze treba odrediti na temelju tjelesne težine svakog pojedinog bolesnika i preporučene doze od 0,05 mg/kg/dan. Pri svakom posjetu liječnik treba izvagati bolesnika, odrediti dnevnu dozu koju treba primjenjivati do sljedećeg posjeta te s tim upoznati bolesnika.

Tablice s volumenima koje treba sadržavati injekcija na temelju doze preporučene za određenu tjelesnu težinu u odraslih bolesnika i u pedijatrijskih bolesnika, nalaze se u dijelu 4.2.

Na napunjenu štrcaljku treba dodati iglu za rekonstituciju.

Prašak u bočici treba otopiti dodavanjem cijelog sadržaja otapala iz napunjene štrcaljke.

Bočica se ne smije tresti, ali može je se provrtjeti među dlanovima i jednom nježno preokrenuti gore- dolje. Kad se u bočici stvori bezbojna otopina, treba je uvući u štrcaljku od 1 ml (ili od 0,5 ml ili manju za pedijatrijsku primjenu) s gradacijom od 0,02 ml ili manje (nije priložena u pakiranju).

Ako su potrebne dvije bočice, postupak treba ponoviti za drugu bočicu, te u štrcaljku za injekciju s otopinom iz prve bočice uvući dodatnu otopinu. Volumen koji premašuje propisanu dozu u mililitrima treba istisnuti i odbaciti.

Otopinu treba primijeniti potkožno u čisto područje na trbuhu ili, ako to nije moguće, u bedro (vidjeti u dijelu 4.2 pod Način primjene) koristeći tanku iglu za potkožnu injekciju.

Detaljne upute o pripremi i ubrizgavanju lijeka Revestive dostupne su u uputi o lijeku.

Otopina se ne smije koristiti ako je zamućena ili sadrži čestice.

Samo za jednokratnu primjenu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Sve igle i štrcaljke treba odložiti u spremnik za oštre predmete.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irska

Tel.: +800 6774 4357

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/787/001

EU/1/12/787/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 30. kolovoza 2012.

Datum posljednje obnove odobrenja:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept