Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revlimid (lenalidomide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaRevlimid
ATK šifraL04AX04
Tvarlenalidomide
ProizvođačCelgene Europe Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Revlimid 2,5 mg tvrde kapsule

Revlimid 5 mg tvrde kapsule

Revlimid 7,5 mg tvrde kapsule

Revlimid 10 mg tvrde kapsule

Revlimid 15 mg tvrde kapsule

Revlimid 20 mg tvrde kapsule

Revlimid 25 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Revlimid 2,5 mg tvrde kapsule

Jedna kapsula sadrži 2,5 mg lenalidomida.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom

Jedna kapsula sadrži 73,5 mg laktoze (u obliku bezvodne laktoze).

Revlimid 5 mg tvrde kapsule

Jedna kapsula sadrži 5 mg lenalidomida.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom

Jedna kapsula sadrži 147 mg laktoze (u obliku bezvodne laktoze).

Revlimid 7,5 mg tvrde kapsule

Jedna kapsula sadrži 7,5 mg lenalidomida.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom

Jedna kapsula sadrži 144,5 mg laktoze (u obliku bezvodne laktoze).

Revlimid 10 mg tvrde kapsule

Jedna kapsula sadrži 10 mg lenalidomida.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom

Jedna kapsula sadrži 294 mg laktoze (u obliku bezvodne laktoze).

Revlimid 15 mg tvrde kapsule

Jedna kapsula sadrži 15 mg lenalidomida.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom

Jedna kapsula sadrži 289 mg laktoze (u obliku bezvodne laktoze).

Revlimid 20 mg tvrde kapsule

Jedna kapsula sadrži 20 mg lenalidomida.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom

Jedna kapsula sadrži 244,5 mg laktoze (u obliku bezvodne laktoze).

Revlimid 25 mg tvrde kapsule

Jedna kapsula sadrži 25 mg lenalidomida.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom

Jedna kapsula sadrži 200 mg laktoze (u obliku bezvodne laktoze).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Revlimid 2,5 mg tvrde kapsule

Plavozelene/bijele kapsule veličine 4, 14,3 mm, s oznakom „REV 2.5 mg“.

Revlimid 5 mg tvrde kapsule

Bijele kapsule veličine 2, 18,0 mm, s oznakom „REV 5 mg“.

Revlimid 7,5 mg tvrde kapsule

Blijedožute/bijele kapsule veličine 2, 18,0 mm, s oznakom „REV 7.5 mg“.

Revlimid 10 mg tvrde kapsule

Plavozelene/blijedožute kapsule veličine 0, 21,7 mm, s oznakom „REV 10 mg“.

Revlimid 15 mg tvrde kapsule

Blijedoplave/bijele kapsule veličine 0, 21,7 mm, s oznakom „REV 15 mg“.

Revlimid 20 mg tvrde kapsule

Plavozelene/blijedoplave kapsule veličine 0, 21,7 mm, s oznakom „REV 20 mg“.

Revlimid 25 mg tvrde kapsule

Bijele kapsule veličine 0, 21,7 mm, s oznakom „REV 25 mg“.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Multipli mijelom

Revlimid kao monoterapija indiciran je za terapiju održavanja u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom (MM) u kojih je provedena transplantacija autolognih matičnih stanica (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT).

Revlimid u kombiniranoj terapiji (vidjeti dio 4.2) indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom (MM) koji nisu prikladni za transplantaciju.

Revlimid je, u kombinaciji s deksametazonom, indiciran u liječenju multiplog mijeloma u odraslih bolesnika koji su prethodno primili barem jednu liniju liječenja.

Mijelodisplastični sindromi

Revlimid kao monoterapija indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s anemijom ovisnom o transfuziji zbog mijelodisplastičnih sindroma (MDS) niskog ili srednjeg-1 rizika, koji su povezani s citogenetskom abnormalnosti koja se očituje kao izolirana delecija 5q, kada su druge terapijske mogućnosti nedovoljne ili neodgovarajuće.

Limfom plaštenih stanica

Revlimid kao monoterapija indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s relapsom ili refraktornim limfomom plaštenih stanica (engl. mantle cell lymphoma, MCL) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje Revlimidom treba nadzirati liječnik iskusan u primjeni protutumorske terapije.

Za sve indikacije opisane u nastavku:

Doziranje se mijenja na temelju kliničkih i laboratorijskih nalaza (vidjeti dio 4.4).

Prilagodbe doza tijekom liječenja ili ponovnog početka liječenja preporučuju se za zbrinjavanje trombocitopenije i neutropenije 3. ili 4. stupnja ili druge toksičnosti 3. ili 4. stupnja za koje se procjenjuje da su povezane s lenalidomidom.

U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primjenu čimbenika rasta u zbrinjavanju bolesnika.

Ako je prošlo manje od 12 sati od propuštanja doze, bolesnik može uzeti dozu. Ako je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dozu nego treba uzeti sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme idućega dana.

Doziranje

Novodijagnosticirani multipli mijelom (NDMM)

Terapija održavanja lenalidomidom u bolesnika koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih

matičnih stanica

Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka poslije transplantacije autolognih matičnih stanica bez dokaza progresije. Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) <1,0 x 109/L i/ili broj trombocita <75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 10 mg peroralno jednom dnevno bez prekida (od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima), a daje se do napredovanja bolesti ili nepodnošenja liječenja Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom dozu se može povećati do 15 mg peroralno jednom dnevno, ako je podnošljivo.

Koraci u smanjivanju doze

 

Početna doza (10 mg)

U slučaju povećanja doze (15 mg) a

Razina doze -1

5 mg

10 mg

Razina doze -2

5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)

5 mg

Razina doze -3

Nije primjenjivo

5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)

 

Doza ne smije biti manja od 5 mg

(od 1. do 21. dana svakih 28 dana)

a Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, dozu se može povećati na 15 mg peroralno jednom na dan ako je bolesnik podnosi.

Trombocitopenija

Kada broj trombocita

Preporučeni tijek liječenja

padne na <30 x 109/L

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom

vrati se na ≥30 x 109/L

liječenje lenalidomidom nastaviti pri razini doze

 

-1 jednom dnevno

Za svaki sljedeći pad ispod 30 x 109/L povrat na ≥30 x 109/L

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze jednom dnevno

Neutropenija

Kada broj neutrofila

Preporučeni tijek liječenjaa

padne na < 0,5 x 109/L

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom

vrati s na ≥ 0,5 x 109/L

liječenje lenalidomidom nastaviti pri razini doze

 

-1 jednom dnevno

Za svaki sljedeći pad ispod < 0,5 x 109/L povrat na ≥ 0,5 x 109/L

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze jednom dnevno

a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodajte čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte razinu doze lenalidomida.

Primjena lenalidomida u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti u bolesnika koji

nisu prikladni za transplantaciju

Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.

Preporučena doza deksametazona je 40 mg peroralno jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Bolesnici mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do napredovanja bolesti ili nepodnošenja liječenja.

Koraci u smanjivanju doze

 

Lenalidomida

Deksametazona

Početna doza

25 mg

40 mg

1. razina doze

20 mg

20 mg

2. razina doze

15 mg

12 mg

3. razina doze

10 mg

8 mg

4. razina doze

5 mg

4 mg

5. razina doze

2,5 mg

Nije primjenjivo

a Smanjivanje doze za oba lijeka može se provoditi neovisno.

Trombocitopenija

 

Kada broj trombocita

Preporučeni tijek liječenja

padne na < 25 x 109/L

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom do

 

 

kraja ciklusaª

vrati se na ≥ 50 x 109/L

u sljedećem ciklusu liječenje nastaviti pri

 

 

sljedećoj nižoj razini doze

ª Ako se toksičnosti koje ograničavaju dozu (engl. Dose Limiting Toxicity, DLT) pojave nakon 15. dana ciklusa, dozu lenalidomida treba privremeno prekinuti barem do kraja tog 28-dnevnog ciklusa.

• Neutropenija

Kada broj neutrofila

Preporučeni tijek liječenja

prvi put padne na < 0,5 x 109/L

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom

vrati se na ≥ 1 x 109/L, a neutropenija je jedina

nastaviti s lenalidomidom pri početnoj dozi

primijećena toksičnost

jednom dnevno

vrati se na ≥ 0,5 x 109/L uz prisutne druge

nastaviti s lenalidomidom pri 1. razini doze

hematološke toksičnosti ovisne o dozi,

jednom dnevno

osim neutropenije

 

svaki sljedeći put padne ispod 0,5 x 109/L vrati se na ≥ 0,5 x 109/L

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze jednom dnevno

U slučaju hematološke toksičnosti, doza lenalidomida može se ponovno uvesti pri sljedećoj višoj razini doze (sve do početne doze) kada se poboljša funkcija koštane srži (bez hematološke toksičnosti u najmanje 2 uzastopna ciklusa: ABN ≥ 1,5 x 109/L uz broj trombocita ≥ 100 x 109/L na početku novog ciklusa).

Lenalidomid u kombinaciji s melfalanom i prednizonom iza čega slijedi održavanje lenalidomidom u bolesnika koji nisu prikladni za transplantaciju

Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 1,5 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza je lenalidomid 10 mg jednom dnevno peroralno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do 9 ciklusa, melfalan 0,18 mg/kg peroralno od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, prednizon 2 mg/kg peroralno, od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28- dnevnim ciklusima. Bolesnici koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu završiti kombiniranu terapiju zbog nepodnošenja, liječe se monoterapijom lenalidomidom kako slijedi: 10 mg peroralno jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do napredovanja bolesti.

Koraci u smanjivanju doze

 

Lenalidomid

Melfalan

Prednizon

Početna doza

10 mgª

0,18 mg/kg

2 mg/kg

1. razina doze

7,5 mg

0,14 mg/kg

1 mg/kg

2. razina doze

5 mg

0,10 mg/kg

0,5 mg/kg

3. razina doze

2,5 mg

Nije primjenjivo

0,25 mg/kg

ª Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, dodajte čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte razinu doze lenalidomida.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita

Preporučeni tijek liječenja

prvi put padne na < 25 x 109/L

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom

vrati se na ≥ 25 x 109/L

nastaviti s lenalidomidom i melfalanom pri 1.

 

razini doze

svaki sljedeći put padne ispod 30 x 109/L vrati se na ≥ 30 x 109/L

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (2. ili 3. razina doze) jednom dnevno

• Neutropenija

Kada broj neutrofila

Preporučeni tijek liječenja

prvi put padne na < 0,5 x 109/Lª

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom

vrati se na ≥ 0,5 x 109/L, a neutropenija je jedina

nastaviti s lenalidomidom pri početnoj dozi

primijećena toksičnost

jednom dnevno

vrati se na ≥ 0,5 x 109/L uz prisutne druge

nastaviti s lenalidomidom pri 1. razini doze

hematološke toksičnosti ovisne o dozi,

jednom dnevno

osim neutropenije

 

svaki sljedeći put padne ispod 0,5 x 109/L vrati se na ≥ 0,5 x 109/L

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze jednom dnevno

ªAko osoba nije primala terapiju G-CSF-om, započnite je. 1. dana sljedećeg ciklusa, nastavite terapiju G-CSF-om prema potrebi i održavajte dozu lenalidomida ako je neutropenija bila jedina toksičnost koja ograničava dozu. U protivnom, snizite dozu za jednu razinu na početku sljedećeg ciklusa.

Multipli mijelom uz najmanje jednu prethodnu terapiju

Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L, i/ili broj trombocita < 75 x 109/L ili je, ovisno o infiltraciji koštane srži plazma stanicama, broj trombocita < 30 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Preporučena doza deksametazona je 40 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 4., od 9. do 12. i od 17. do 20. dana svakog 28-dnevnog ciklusa tijekom prva 4 ciklusa terapije i potom 40 mg jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

Liječnici koji propisuju lijek trebaju pažljivo procijeniti koju dozu deksametazona primijeniti, uzimajući u obzir bolesnikovo zdravstveno stanje i stadij bolesti.

• Koraci u smanjivanju doze

Početna doza

25 mg

1. razina doze

15 mg

2. razina doze

10 mg

3. razina doze

5 mg

Trombocitopenija

 

Kada broj trombocita

Preporučeni tijek liječenja

prvi put padne na < 30 x 109/L

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom

vrati se na ≥ 30 x 109/L

nastaviti s lenalidomidom pri 1. razini doze

svaki sljedeći put padne ispod 30 x 109/L

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom

vrati se na ≥ 30 x 109/L

nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze

 

(2. ili 3. razina doze) jednom dnevno;

 

ne primjenjivati doze ispod 5 mg jednom dnevno

Neutropenija

Kada broj neutrofila

Preporučeni tijek liječenja

prvi put padne na < 0,5 x 109/L

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom

vrati se na ≥ 0,5 x 109/L, a neutropenija je

nastaviti s lenalidomidom pri početnoj dozi jednom

jedina primijećena toksičnost

dnevno

vrati se na ≥ 0,5 x 109/L uz prisutne druge

nastaviti s lenalidomidom pri 1. razini doze jednom

hematološke toksičnosti ovisne o dozi,

dnevno

osim neutropenije

 

svaki sljedeći put padne ispod 0,5 x 109/L

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom

vrati se na ≥ 0,5 x 109/L

nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze

 

(1., 2. ili 3. razina doze) jednom dnevno;

 

ne primjenjivati doze ispod 5 mg jednom dnevno

Mijelodisplastični sindromi (MDS)

Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 0,5 x 109/L, i/ili broj trombocita < 25 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 10 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.

Koraci u smanjivanju doze

Početna doza

10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

1. razina doze

5,0 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana

2. razina doze

2,5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana

3. razina doze

2,5 mg svaki drugi dan od 1. do 28. dana svakih 28 dana

Trombocitopenija

 

Kada broj trombocita

Preporučeni tijek liječenja

padne na < 25 x 109/L

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom

vrati se na ≥ 25 x 109/L do < 50 x 109/L u

nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini

najmanje 2 navrata tijekom ≥ 7 dana ili kada se

doze (1., 2. ili 3. razina doze)

broj trombocita oporavi na ≥ 50 x 109/L u bilo

 

kojem trenutku

 

Neutropenija

 

Kada broj neutrofila

Preporučeni tijek liječenja

padne na < 0,5 x 109/L

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom

vrati se na ≥ 0,5 x 109/L

nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini

 

 

doze (1., 2. ili 3. razina doze)

Obustava liječenja lenalidomidom

Liječenje lenalidomidom treba obustaviti u bolesnika u kojih se ne postigne barem mali eritroidni odgovor unutar 4 mjeseca od početka terapije, dokazan kao najmanje 50%-tno smanjenje potrebe za transfuzijom ili porast hemoglobina od 1g/dl ako bolesnik ne prima transfuziju.

Limfom plaštenih stanica

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.

Koraci u smanjivanju doze

Početna doza

25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana

1. razina doze

20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana

2. razina doze

15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana

3. razina doze

10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana

4. razina doze

5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana

5. razina doze

2,5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana1

5 mg svaki drugi dan od 1. do 21. dana, svakih 28 dana

 

1 U zemljama u kojima su dostupne kapsule od 2,5 mg.

Trombocitopenija

 

Kada broj trombocita

Preporučeni tijek liječenja

padne na < 50 x 109/L

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i

 

 

provjeravati kompletnu krvnu sliku barem

 

 

svakih 7 dana

vrati se na ≥ 60 x 109/L

nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj

 

 

razini doze (1. razina doze)

svaki sljedeći put padne ispod 50 x 109/L

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i

 

 

provjeravati kompletnu krvnu sliku barem

 

 

svakih 7 dana

 

 

nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj

vrati se na ≥ 60 x 109/L

razini doze (2., 3., 4. ili 5. razina doze); ne

 

 

primjenjivati doze niže od 5. razine

Neutropenija

 

Kada broj neutrofila

Preporučeni tijek liječenja

padne na < 1 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i

padne na < 1 x 109/L uz vrućicu (tjelesna temperatura

provjeravati kompletnu krvnu sliku barem

≥ 38,5 °C) ili

svakih 7 dana

padne na < 0,5 x 109/L

 

vrati se na ≥ 1 x 109/L

nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj

 

 

razini doze (1. razina doze)

svaki sljedeći put padne ispod 1 x 109/L u trajanju od

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom

najmanje 7 dana ili padne na < 1 x 109/L uz vrućicu

 

(tjelesna temperatura ≥ 38,5 °C) ili padne na

 

< 0,5 x 109/L

 

vrati se na ≥1 x 109/L

nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj

 

 

razini doze (2., 3., 4. ili 5. razina doze); ne

 

 

primjenjivati doze niže od 5. razine

Reakcija razbuktavanja tumora

Lenalidomid se može nastaviti primjenjivati u bolesnika s reakcijom razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR) 1. ili 2. stupnja bez prekida ili promjene doze, prema odluci liječnika. U bolesnika s reakcijom razbuktavanja tumora 3. ili 4. stupnja, potrebno je uskratiti liječenje lenalidomidom dok se reakcija ne vrati na ≤ 1. stupnja, a zbrinjavanje simptoma u bolesnika može se provoditi prema smjernicama za liječenje reakcije razbuktavanja tumora 1. i 2. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Sve indikacije

U slučaju drugih toksičnosti 3. ili 4. stupnja, za koje se procjenjuje da su povezane s lenalidomidom, liječenje treba privremeno prekinuti, te se smije ponovno započeti samo pri sljedećoj nižoj razini doze kad se toksičnost smanji na ≤ 2. stupnja, ovisno o odluci liječnika.

Prekid ili obustavu liječenja lenalidomidom treba razmotriti u slučaju kožnog osipa 2. ili 3. stupnja. Lenalidomid se mora obustaviti u slučaju angioedema, osipa 4. stupnja, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili kad se sumnja na Stevens-Johnsonov sindrom ili toksičnu epidermalnu nekrolizu. Nakon obustave zbog tih reakcija, liječenje se ne smije ponovno započeti.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Revlimid se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata, u dobi od rođenja pa do 18. godine, zbog sigurnosnih razloga (vidjeti dio 5.1).

Starije osobe

Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.2. Lenalidomid se primjenjivao u kliničkim ispitivanjima bolesnika s multiplim mijelomom starosti do 91 godine, u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima starosti do 95 godina i u bolesnika s limfomom plaštenih stanica starosti do 88 godina (vidjeti dio 5.1).

Budući da je u starijih bolesnika veća vjerojatnost da imaju smanjenu funkciju bubrega, treba voditi brigu o odabiru doze te je razborito nadzirati funkciju bubrega.

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju

Bolesnike s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom u dobi od 75 godina i starije treba pažljivo procijeniti prije nego što se razmatra liječenje (vidjeti dio 4.4).

Za bolesnike starije od 75 godina liječene lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg jedanput na dan, 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja.

Ne predlaže se prilagodba doze u bolesnika starijih od 75 godina koji su liječeni lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom.

U bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom u dobi od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, zabilježena je veća incidencija ozbiljnih nuspojava i nuspojava koje su dovele do obustave liječenja.

Bolesnici s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom stariji od 75 godina slabije su podnosili liječenje kombiniranom terapijom lenalidomidom nego mlađa populacija bolesnika. U tih je bolesnika bila veća stopa obustave liječenja zbog nepodnošenja liječenja (nuspojave 3. ili 4. stupnja i ozbiljne nuspojave) u usporedbi s bolesnicima < 75godina.

Bolesnici s multiplim mijelomom uz najmanje jednu prethodnu terapiju

Postotak bolesnika s multiplim mijelomom u dobi od 65 godina ili starijih nije se značajno razlikovao između skupina koje su primale lenalidomid/deksametazon i placebo/deksametazon. Nije primijećena sveukupna razlika u sigurnosti ili djelotvornosti između ovih bolesnika i mlađih bolesnika, ali ne može se isključiti veća predispozicija među starijim osobama.

Mijelodisplastični sindromi

U bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima liječenih lenalidomidom, nije primijećena sveukupna razlika u sigurnosti ili djelotvornosti između bolesnika starijih od 65 godina i mlađih bolesnika.

Limfom plaštenih stanica

U bolesnika s limfomom plaštenih stanica liječenih lenalidomidom nije primijećena sveukupna razlika u sigurnosti i djelotvornosti između bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih i onih mlađih od 65 godina.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Lenalidomid se prvenstveno izlučuje putem bubrega; bolesnici s većim stupnjem oštećenja funkcije bubrega mogu slabije podnositi liječenje (vidjeti dio 4.4). Stoga je potrebno voditi brigu o odabiru doze te se savjetuje nadzor funkcije bubrega.

Nisu potrebne prilagodbe doza za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima ili limfomom plaštenih stanica.

Sljedeće prilagodbe doza preporučuju se na početku liječenja i tijekom liječenja za bolesnike s umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega ili terminalnim stadijem bubrežne bolesti.

Nema iskustava iz ispitivanja faze III s bolesnicima u terminalnom stadiju bubrežne bolesti (Clcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza).

Multipli mijelom

Bubrežna funkcija (CLcr)

Prilagodba doze

 

(od 1. do 21. dana u ponavljajućim

 

28-dnevnim ciklusima)

Umjereno oštećenje funkcije bubrega

10 mg jednom dnevno1

(30 ≤ CLcr < 50 mL/min)

 

Teško oštećenje funkcije bubrega

7,5 mg jednom dnevno2

(CLcr < 30 mL/min, nije potrebna dijaliza)

15 mg svaki drugi dan

Terminalni stadij bubrežne bolesti

5 mg jednom dnevno. Na dane dijalize dozu

(CLcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza)

treba primijeniti nakon dijalize.

1Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako bolesnik ne odgovara na liječenje te podnosi liječenje.

2U zemljama u kojima je dostupna kapsula od 7,5 mg.

Mijelodisplastični sindromi

Bubrežna funkcija (CLcr)

 

Prilagodba doze

Umjereno oštećenje funkcije bubrega

Početna doza

5 mg jednom dnevno

(30 ≤ CLcr < 50 mL/min)

 

(od 1. do 21. dana u ponavljajućim

 

 

28-dnevnim ciklusima)

 

1. razina

2,5 mg jednom dnevno

 

doze*

(od 1. do 28. dana u ponavljajućim

 

 

28-dnevnim ciklusima)

 

2. razina

2,5 mg jednom svaki drugi dan

 

doze*

(od 1. do 28. dana u ponavljajućim

 

 

28-dnevnim ciklusima)

Teško oštećenje funkcije bubrega

Početna doza

2,5 mg jednom dnevno

(CLcr < 30 mL/min, nije potrebna dijaliza)

 

(od 1. do 21. dana u ponavljajućim

 

 

28-dnevnim ciklusima)

 

1. razina

2,5 mg svaki drugi dan

 

doze*

(od 1. do 28. dana u ponavljajućim

 

 

28-dnevnim ciklusima)

 

2. razina

2,5 mg dvaput tjedno

 

doze*

(od 1. do 28. dana u ponavljajućim

 

 

28-dnevnim ciklusima)

Terminalni stadij bubrežne bolesti

Početna doza

2,5 mg jednom dnevno

(CLcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza)

 

(od 1. do 21. dana u ponavljajućim

Na dane dijalize dozu treba primijeniti nakon

 

28-dnevnim ciklusima)

1. razina

2,5 mg svaki drugi dan

dijalize.

doze*

(od 1. do 28. dana u ponavljajućim

 

 

28-dnevnim ciklusima)

 

2. razina

2,5 mg dvaput tjedno

 

doze*

(od 1. do 28. dana u ponavljajućim

 

 

28-dnevnim ciklusima)

*Koraci za preporučeno sniženje doze tijekom liječenja i ponovnog započinjanja liječenja zbog zbrinjavanja neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stupnja ili druge toksičnosti 3. ili 4. stupnja za koju se procijeni da je povezana s lenalidomidom, kao što je opisano u prethodnom tekstu.

Limfom plaštenih stanica

Bubrežna funkcija (CLcr)

Prilagodba doze

 

(od 1. do 21. dana u ponavljajućim

 

28-dnevnim ciklusima)

Umjereno oštećenje funkcije bubrega

10 mg jednom dnevno1

(30 ≤ CLcr < 50 mL/min)

 

Teško oštećenje funkcije bubrega

7,5 mg jednom dnevno2

(CLcr < 30 mL/min, nije potrebna dijaliza)

15 mg svaki drugi dan

Terminalni stadij bubrežne bolesti

5 mg jednom dnevno. Na dane dijalize dozu

(CLcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza)

treba primijeniti nakon dijalize.

1Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako bolesnik ne odgovara na liječenje te podnosi liječenje.

2U zemljama u kojima je dostupna kapsula od 7,5 mg.

Nakon početka terapije lenalidomidom, naknadne izmjene doze lenalidomida u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega treba temeljiti na podnošljivosti liječenja svakog pojedinog bolesnika, kako je opisano u prethodnom tekstu.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Lenalidomid nije službeno ispitivan u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre i ne postoje specifične preporuke za doziranje.

Način primjene

Peroralna primjena.

Kapsule Revlimida treba uzimati peroralno otprilike u isto vrijeme svakoga dana predviđenog za uzimanje lijeka. Kapsule se ne smiju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba gutati cijele, po mogućnosti s vodom, s hranom ili bez nje.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se pritisnuti samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

4.3

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća.

Žene koje su u reproduktivnoj dobi, osim ako ispunjavaju sve uvjete iz Programa prevencije

 

trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Upozorenje za trudnice

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata za ljude teratogena djelatna tvar koja uzrokuje teške životno ugrožavajuće prirođene anomalije u djeteta. Lenalidomid je u majmuna inducirao malformacije slične onima opisanim s talidomidom (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Ako se lenalidomid uzima tijekom trudnoće, očekuje se teratogeni učinak lenalidomida na ljude.

Svi bolesnici moraju ispuniti uvjete Programa prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da bolesnica nije u reproduktivnoj dobi.

Kriteriji za žene koje nisu u reproduktivnoj dobi:

Smatra se da je bolesnica ili partnerica bolesnika u reproduktivnoj dobi, osim ako ispunjava barem jedan od sljedećih kriterija:

dob ≥ 50 godina te prirodno amenoroična tijekom ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije protiv raka ili u razdoblju dojenja ne isključuje reproduktivni potencijal)

prerano zatajivanje rada jajnika koje je potvrdio specijalist ginekologije

prethodna obostrana salpingoovarijektomija ili histerektomija

XY genotip, Turnerov sindrom, ageneza maternice.

Savjetovanje

Lenalidomid je kontraindiciran za žene u reproduktivnoj dobi, osim ako se ispune svi sljedeći zahtjevi:

Žena razumije očekivani teratogeni rizik za nerođeno dijete.

Razumije potrebu za djelotvornom kontracepcijom, bez prekida, 4 tjedna prije početka liječenja te tijekom cjelokupnog trajanja liječenja kao i 4 tjedna nakon završetka liječenja.

Čak i ako žena u reproduktivnoj dobi ima amenoreju, mora se pridržavati svih savjeta za djelotvornu kontracepciju.

Žena mora biti u stanju pridržavati se mjera djelotvorne kontracepcije.

Informirana je i shvaća moguće posljedice trudnoće i potrebu za hitnim savjetovanjem u slučaju rizika od trudnoće.

Shvaća potrebu započinjanja liječenja odmah po izdavanju lenalidomida nakon negativnog testa na trudnoću.

Shvaća potrebu i prihvaća podvrgnuti se testiranju na trudnoću svaka 4 tjedna osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda.

Potvrđuje da razumije rizike i nužne mjere opreza povezane s primjenom lenalidomida.

Za muške bolesnike koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je lenalidomid prisutan u ljudskoj spermi u iznimno niskim koncentracijama tijekom liječenja te se ne može detektirati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prekida uzimanja tvari u zdravih ispitanika (vidjeti dio 5.2). Kao mjera opreza te imajući u vidu posebne populacije s produljenim vremenom eliminacije poput bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, svi muški bolesnici koji uzimaju lenalidomid moraju ispuniti sljedeće uvjete:

Razumiju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u spolne odnose s trudnicom ili ženom u reproduktivnoj dobi.

Shvaćaju potrebu za uporabom prezervativa u slučaju spolne aktivnosti s trudnicom ili ženom u reproduktivnoj dobi koja ne primjenjuje djelotvornu kontracepciju (čak i ako je muškarac bio podvrgnut vazektomiji), tijekom liječenja i još 1 tjedan nakon prekida doze i/ili prestanka liječenja.

Shvaćaju da u slučaju da partnerica zatrudni za vrijeme njegova liječenja Revlimidom ili kratko nakon što je prestao uzimati Revlimid, treba odmah obavijestiti nadležnog liječnika te da se preporučuje partnericu uputiti liječniku specijaliziranom za teratologiju ili s iskustvom u teratologiji zbog procjene i savjeta.

Propisivač mora osigurati za žene u reproduktivnoj dobi:

da se bolesnica pridržava uvjeta Programa prevencije trudnoće, uključujući potvrdu o odgovarajućoj razini razumijevanja

da je bolesnica razumjela prethodno navedene uvjete.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnoj dobi moraju primjenjivati jednu djelotvornu metodu kontracepcije 4 tjedna prije početka liječenja, tijekom liječenja i tijekom 4 tjedna nakon završetka liječenja lenalidomidom te čak u slučaju prekida liječenja, osim ako se bolesnica obveže na apsolutnu i neprekinutu apstinenciju koja će se potvrđivati mjesečno. Ako za bolesnicu nije utvrđena djelotvorna kontracepcija, bolesnicu je potrebno uputiti odgovarajuće osposobljenom zdravstvenom radniku za savjet o kontracepciji kako bi je mogla početi primjenjivati.

Sljedeće se metode kontracepcije smatraju djelotvornima:

implantat

intrauterini uložak za otpuštanje levonorgestrela

depo preparat medroksiprogesteronacetata

podvezivanje jajovoda

spolni odnos samo s partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomija se mora potvrditi dvjema negativnim analizama sperme

tablete samog progesterona koje inhibiraju ovulaciju (tj. dezogestrel).

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije u bolesnika s multiplim mijelomom koji uzimaju lenalidomid u kombiniranoj terapiji, a u manjoj mjeri u bolesnika s multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i limfomom plaštenih stanica na monoterapiji lenalidomidom, ne preporučuju se kombinirane peroralne kontracepcijske tablete (vidjeti također dio 4.5). Ako bolesnica trenutno primjenjuje kombiniranu oralnu kontracepciju, treba je zamijeniti nekom od prethodno navedenih djelotvornih metoda. Rizik od venske tromboembolije postoji narednih 4 do 6 tjedana nakon prekida liječenja kombiniranim oralnim kontraceptivima. Djelotvornost steroidnih kontraceptiva može biti umanjena tijekom istodobnog liječenja deksametazonom (vidjeti dio 4.5).

Implantati i intrauterini ulošci koji otpuštaju levonorgestrel povezani su s povećanim rizikom od infekcije u vrijeme umetanja te s neredovitim vaginalnim krvarenjem. Treba uzeti u obzir profilaktičku primjenu antibiotika, posebice u bolesnica s neutropenijom.

Intrauterini ulošci koji oslobađaju bakar se općenito ne preporučuju zbog mogućih rizika od infekcije u vrijeme umetanja te gubitka krvi menstrualnim krvarenjem, što može ugroziti bolesnicu s neutropenijom ili trombocitopenijom.

Testiranje na trudnoću

U skladu s lokalnom praksom, testovima na trudnoću osjetljivosti od najmanje 25 mIU/mL, moraju se pod liječničkim nadzorom podvrgnuti žene u reproduktivnoj dobi kako je to opisano u nastavku. Taj zahtjev uključuje žene u reproduktivnoj dobi koje primjenjuju apsolutnu i neprekinutu apstinenciju. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću treba obaviti isti dan kad i propisivanje i izdavanje lijeka. Do izdavanja lenalidomida ženama u reproduktivnoj dobi treba doći unutar 7 dana od propisivanja.

Prije početka liječenja

Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba provesti tijekom konzultacija kada se propisuje lenalidomid ili 3 dana prije posjeta liječniku propisivaču kada bolesnica primjenjuje djelotvornu kontracepciju najmanje 4 tjedna. Test treba potvrditi da bolesnica nije trudna u vrijeme početka liječenja lenalidomidom.

Praćenje i završetak liječenja

Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba ponavljati svaka 4 tjedna, uključujući 4 tjedna nakon završetka liječenja, osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda. Te testove na trudnoću treba provoditi na dan posjeta liječniku prilikom kojeg se propisuje lijek ili 3 dana prije posjeta propisivaču.

Dodatne mjere opreza

Bolesnike treba upozoriti da nikada ne daju svoj lijek drugoj osobi te da sve neiskorištene kapsule vrate svom ljekarniku po završetku liječenja radi sigurnog zbrinjavanja.

Bolesnici ne smiju darivati krv tijekom liječenja ili tijekom tjedan dana nakon prekida liječenja lenalidomidom.

Edukacijski materijali, ograničenja propisivanja i izdavanja lijeka

Kako bi pomogao bolesnicima u izbjegavanju fetalne izloženosti lenalidomidu, nositelj odobrenja će zdravstvene radnike snabdjeti edukacijskim materijalima da naglasi upozorenja o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, pruži savjet o kontracepciji prije početka liječenja te ponudi smjernice o potrebi testiranja na trudnoću. Bolesnike i bolesnice propisivač mora upoznati s očekivanim teratogenim rizikom i strogim mjerama prevencije trudnoće kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće, i dati im odgovarajuću edukacijsku brošuru za bolesnike, karticu za bolesnika i/ili neki drugi ekvivalentni dokument u skladu sa sustavom kartica za bolesnike uvedenim na nacionalnoj razini. U suradnji sa svakim nacionalnim nadležnim tijelom uveden je nacionalno kontroliran sustav distribucije. Taj sustav uključuje kartice za bolesnika i/ili ekvivalentni dokument za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja lijeka te prikupljanje detaljnih podataka povezanih s indikacijom, kako bi se na nacionalnom teritoriju pažljivo nadzirala upotreba lijeka izvan odobrenih indikacija. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću treba obaviti isti dan kad i propisivanje i izdavanje lijeka. Izdavanje lenalidomida ženama u reproduktivnoj dobi treba uslijediti unutar 7 dana od propisivanja te nakon negativnog testa na trudnoću provedenog pod medicinskim nadzorom.

Druga posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infarkt miokarda

Infarkt miokarda prijavljen je u bolesnika koji su primali lenalidomid, posebice u onih s prethodno utvrđenim čimbenicima rizika i u prvih 12 mjeseci kada se primjenjivao u kombinaciji s deksametazonom. Bolesnike s utvrđenim čimbenicima rizika, uključujući i prethodnu trombozu, treba pomno nadzirati i poduzeti mjere kako bi se smanjili svi promjenjivi čimbenici rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Događaji venske i arterijske tromboembolije

U bolesnika s multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida s deksametazonom povezana je s povećanim rizikom od venske tromboembolije (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije) te je opažena u manjem opsegu u kombinaciji lenalidomida s melfalanom i prednizonom.

U bolesnika s multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i limfomom plaštenih stanica, monoterapija lenalidomidom bila je povezana s manjim rizikom od venske tromboembolije (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije) nego što je to u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u kombiniranoj terapiji (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

U bolesnika s multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida s deksametazonom povezana je s povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (pretežno infarkta miokarda i cerebrovaskularnog događaja), a opažena je u manjem opsegu u kombinaciji lenalidomida s melfalanom i prednizonom. Rizik od arterijske tromboembolije je manji u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u monoterapiji nego što je to u bolesnika s multiplim mijelomim liječenih lenalidomidom u kombiniranoj terapiji.

Kao posljedica toga bolesnike s poznatim čimbenicima rizika za tromboemboliju - uključujući prethodnu trombozu – treba pomno nadzirati. Treba poduzeti mjere kako bi se smanjili svi promjenjivi čimbenici rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istodobna primjena eritropoetskih lijekova ili prethodna anamneza tromboembolijskih događaja može također povećati trombotski rizik u tih bolesnika. Eritropoetske lijekove ili druge lijekove koji mogu povećati rizik od tromboze, poput hormonskog nadomjesnog liječenja, treba stoga primjenjivati oprezno u bolesnika s multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid s deksametazonom. Ako je koncentracija hemoglobina iznad 12 g/dl, treba obustaviti liječenje eritropoetskim lijekovima.

Bolesnicima i liječnicima se savjetuje da obrate pozornost na znakove i simptome tromboembolije. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako razviju simptome poput nedostatka zraka, bolova u prsištu, oticanja ruku ili nogu. Treba preporučiti profilaktičke antitrombotike, posebice u bolesnika s dodatnim čimbenicima rizika za trombozu. Odluku o primjeni antitrombotskih profilaktičkih mjera treba donijeti nakon pažljive procjene postojećih čimbenika rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Ako bolesnik iskusi bilo kakve tromboembolijske događaje, liječenje se mora prekinuti te početi sa standardnom antikoagulacijskom terapijom. Nakon što je bolesnik stabiliziran na antikoagulansima te su sve komplikacije tromboembolijskog događaja zbrinute, može se opet početi s liječenjem lenalidomidom u početnoj dozi ovisno o procjeni odnosa koristi i rizika. Bolesnik treba nastaviti antikoagulacijsku terapiju tijekom liječenja lenalidomidom.

Neutropenija i trombocitopenija

Glavne toksičnosti koje ograničavaju dozu lenalidomida uključuju neutropeniju i trombocitopeniju. Na početku liječenja, svaki tjedan tijekom prvih 8 tjedana liječenja lenalidomidom te nakon toga svaki mjesec, treba obaviti pretrage kompletne krvne slike, uključujući broj bijelih krvnih stanica s diferencijalnim brojem stanica, broj trombocita, hemoglobin i hematokrit zbog moguće pojave citopenija.

U bolesnika s limfomom plaštenih stanica kontrolu treba provoditi svaka 2 tjedna u 3. i 4. ciklusu, a zatim na početku svakog ciklusa. Može biti potrebno smanjenje doze lenalidomida (vidjeti dio 4.2).

U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primjenu čimbenika rasta u zbrinjavanju bolesnika.

Bolesnicima treba savjetovati da što prije prijave febrilne epizode.

Bolesnicima i liječnicima savjetuje se da obrate pozornost na znakove i simptome krvarenja, uključujući petehije i epistakse, posebice u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji mogu povećati sklonost krvarenju (vidjeti dio 4.8 Hemoragijski poremećaji).

Potreban je oprez kod istodobne primjene lenalidomida s drugim mijelosupresivnim lijekovima.

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih

matičnih stanica liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

Nuspojave od CALGB 100104 obuhvaćale su događaje nakon visoke doze melfalana (engl. high-dose melphalan, HDM) i ASCT-a (HDM/ACST) kao i događaje iz razdoblja održavanja. Druga analiza

identificirala je događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005-02 nuspojave su bile samo iz razdoblja održavanja liječenja.

Sveukupno, neutropenija 4. stupnja zabilježena je većom učestalošću u skupinama na terapiji održavanja lenalidomidom u usporedbi sa skupinama na terapiji održavanja placebom u 2 ispitivanja koja su procjenjivala održavanje lenalidomidom u bolesnika s NDMM-om koji su podvrgnuti ASCT-u (32,1% naspram 26,7% [16,1% naspram 1,8% nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 te 16,4% naspram 0,7% u ispitivanju IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan događaj nastao tijekom liječenja, dovela je do prestanka primjene lenalidomida u 2,2% bolesnika u ispitivanju CALGB 100104 te 2,4% bolesnika u ispitivanju IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stupnja zabilježena je sličnom učestalošću u skupinama na terapiji održavanja lenalidomidom u usporedbi sa skupinama na terapiji održavanja placebom u oba ispitivanja (0,4% naspram 0,5% [0,4% naspram 0,5% nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 te 0,3% naspram 0% u ispitivanju IFM 2005-02). Bolesnike treba savjetovati da brzo prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid liječenja i/ili smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stupnja zabilježena je većom učestalošću u skupinama na terapiji održavanja lenalidomidom u usporedbi sa skupinama na terapiji održavanja placebom u ispitivanjima koja su procjenjivala održavanje lenalidomidom u bolesnika s NDMM-om koji su podvrgnuti ASCT-u (37,5% naspram 30,3% [17,9% naspram 4,1% nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 te 13,0% naspram 2,9% u ispitivanju IFM 2005-02). Bolesnicima i liječnicima se savjetuje da obrate pozornost na pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a posebice u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji mogu povećati sklonost krvarenju (vidjeti dio 4.8, Hemoragijski poremećaji).

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni

lenalidomidom u kombinaciji s niskom dozom deksametazona

Neutropenija 4. stupnja opažena je u skupini koja je primala lenalidomid u kombinaciji s niskom dozom deksametazona (Rd) u manjem opsegu nego u skupini koja je primala komparator (8,5% za Rd

[kontinuirano liječenje] i Rd18 [liječenje tijekom 18 ciklusa od četiri tjedna], u usporedbi s 15% u skupini koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, vidjeti dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stupnja podudarale su se sa skupinom koja je primala komparator (0,6 % u skupini koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u usporedbi s 0,7% u skupini koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, vidjeti dio 4.8).

Trombocitopenija 3. ili 4. stupnja opažena je u manjem opsegu u skupinama koje su primale Rd i Rd18 nego u skupini koja je primala komparator (8,1% naspram 11,1%).

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni

lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom povezana je s većom incidencijom neutropenije 4. stupnja (34,1% u skupini bolesnika liječenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, iza čega je slijedio lenalidomid [MPR+R] i bolesnika liječenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom iza čega je slijedio placebo [MPR+p] u usporedbi sa 7,8% bolesnika liječenih MPp+p; vidjeti dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stupnja rijetko su opažene (1,7% u bolesnika liječenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u usporedbi s 0,0 % u bolesnika liječenih s MPp+p; vidjeti dio 4.8).

Kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom u bolesnika s multiplim mijelomom povezana je s većom incidencijom trombocitopenije 3. stupnja i 4. stupnja (40,4% u bolesnika liječenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u usporedbi s 13,7% u bolesnika liječenih s MPp+p; vidjeti dio 4.8).

Multipli mijelom: bolesnici uz najmanje jednu prethodnu terapiju

Kombinacija lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom i najmanje jednom prethodnom terapijom povezana je s višom incidencijom neutropenije 4. stupnja (5,1% u bolesnika liječenih lenalidomidom/deksametazonom u usporedbi s 0,6% bolesnika koji su primali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stupnja primijećene su rijetko

(0,6% u bolesnika liječenih lenalidomidom/deksametazonom u usporedbi s 0,0% u bolesnika koji su primali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8).

Kombinacija lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom povezana je s višom incidencijom trombocitopenije 3. i 4. stupnja (9,9%, odnosno 1,4% u bolesnika liječenih lenalidomidom/deksametazonom u usporedbi s 2,3% i 0,0% u bolesnika koji su primali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8).

Mijelodisplastični sindromi

Liječenje lenalidomidom u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom povezano je s višom incidencijom

3. i 4. stupnja neutropenije i trombocitopenije, u usporedbi s bolesnicima koji primaju placebo (vidjeti dio 4.8).

Limfom plaštenih stanica

Liječenje lenalidomidom u bolesnika s limfomom plaštenih stanica povezano je s višom incidencijom neutropenije 3. i 4. stupnja u usporedbi s bolesnicima kontrolne skupine (vidjeti dio 4.8).

Poremećaji funkcije štitne žlijezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Prije početka liječenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utječu na funkciju štitne žlijezde. Preporučuje se funkciju štitne žlijezde provjeriti na početku te nadzirati tijekom liječenja.

Periferna neuropatija

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu, za koji se zna da uzrokuje tešku perifernu neuropatiju. U dugoročnoj primjeni lenalidomida za liječenje novodijagnosticiranog multiplog mijeloma nije opažen porast u broju perifernih neuropatija.

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

S obzirom na to da lenalidomid iskazuje antineoplastičnu aktivnost, mogu se pojaviti komplikacije sindroma lize tumora. Sindrom lize tumora i reakcija razbuktavanja tumora često su opaženi u bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom, a manje često u bolesnika s limfomima koji su liječeni lenalidomidom. Smrtni slučajevi zbog sindroma lize tumora zabilježeni su tijekom liječenja lenalidomidom. Rizik od sindroma lize tumora i reakcije razbuktavanja tumora postoji u onih bolesnika koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom prije liječenja. Kada se tim bolesnicima uvodi liječenje lenalidomidom, potrebno je postupati oprezno. Te bolesnike treba pomno nadzirati, osobito tijekom prvog ciklusa liječenja ili povišenja doze, te poduzimati odgovarajuće mjere opreza. Sindrom lize tumora rijetko je zabilježen u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom, a uopće nije zabilježen u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima liječenih lenalidomidom.

Opterećenje tumorskom masom

Limfom plaštenih stanica

Lenalidomid se ne preporučuje za liječenje bolesnika s velikim opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti liječenja.

Preuranjena smrt

U ispitivanju MCL-002 zabilježeno je sveukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar

20 tjedana). Bolesnici s velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u skupini koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj skupini. Unutar 52 tjedna te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (vidjeti dio 5.1).

Štetni događaji

U ispitivanju MCL-002, tijekom 1. ciklusa liječenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) bolesnika s velikim opterećenjem tumorskom masom u skupini koja je primala lenalidomid naspram 1/28 (4%) u kontrolnoj skupini. Glavni razlog te obustave liječenja u bolesnika s velikim opterećenjem tumorskom masom tijekom 1. ciklusa u skupini liječenoj lenalidomidom bili su štetni događaji; 7/11 (64%).

Stoga bolesnike s velikim opterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih nuspojava (vidjeti dio 4.8) uključujući znakove reakcije razbuktavanja tumora. Za prilagodbe doze kod reakcije razbuktavanja tumora vidjeti dio 4.2.

Veliko opterećenje tumorskom masom definirano je kao najmanje jedna lezija s ≥ 5 cm u promjeru ili 3 lezije ≥ 3 cm.

Reakcija razbuktavanja tumora

Limfom plaštenih stanica

Preporučuje se pažljivi nadzor i procjena reakcije razbuktavanja tumora. Rizik od reakcije razbuktavanja tumora može postojati u bolesnika s visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za limfom plaštenih stanica (engl. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili s velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija s ≥ 7 cm u najduljem promjeru) na početku. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti. U bolesnika s reakcijom razbuktavanja tumora 1. i 2. stupnja u ispitivanjima MCL-002 i MCL-001, simptomi reakcije razbuktavanja tumora su liječeni kortikosteroidima, nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL) i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o poduzimanju terapijskih mjera za liječenje reakcije razbuktavanja tumora treba donijeti nakon pažljive kliničke procjene svakog pojedinog bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Alergijske reakcije

U bolesnika liječenih lenalidomidom prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija/reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8). Bolesnike koji su imali prethodne alergijske reakcije za vrijeme liječenja talidomidom treba pomno nadzirati jer je u literaturi zabilježena moguća križna reakcija između lenalidomida i talidomida.

Teške kožne reakcije

Prijavljen je Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Lenalidomid se mora prekinuti zbog eksfolijativnog ili buloznog osipa ili u slučaju sumnje na Stevens-Johnsonov sindrom ili toksičnu epidermalnu nekrolizu te se ne smije nastaviti s liječenjem nakon prekida zbog ovih reakcija. Prekid ili obustavu liječenja lenalidomidom treba razmotriti u slučaju drugih oblika kožnih reakcija, ovisno o njihovoj težini. Bolesnici s anamnezom teškog osipa koji je povezan s liječenjem talidomidom ne smiju primati lenalidomid.

Intolerancija laktoze

Kapsule Revlimida sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Druge primarne zloćudne bolesti

Porast drugih primarnih zloćudnih bolesti primijećen je u kliničkim ispitivanjima prethodno liječenih bolesnika s mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u usporedbi s kontrolnim skupinama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivne druge primarne zloćudnne bolesti uključuju rak bazalnih ili pločastih stanica kože. Većina invazivnih drugih primarnih zloćudnih bolesti bili su zloćudni solidni tumori.

U kliničkim ispitivanjima bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju, opažena stopa incidencije drugih primarnih hematoloških zloćudnih bolesti (slučajevi akutne mijeloične leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća u bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s melfalanom i prednizonom do napredovanja bolesti (1,75 na 100 osoba-godina) u usporedbi s onima koji su primali melfalan u kombinaciji s prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina).

Porast stope incidencije od 2,12 puta za solidne tumore kao druge primarne zloćudnne bolesti, opažen je u bolesnika koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (1,57 na

100 osoba-godina) u usporedbi s onima koji su primali melfalan u kombinaciji s prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina).

U bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti ili tijekom 18 mjeseci, stopa incidencije drugih primarnih hematoloških zloćudnih bolesti (0,16 na

100 osoba-godina) nije bila povećana u usporedbi s talidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina).

U bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti ili tijekom 18 mjeseci (1,58 na 100 osoba-godina), opažen je porast stope incidencije solidnih tumora kao drugih primarnih zloćudnih bolesti od 1,3 puta u usporedbi s talidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).

Povećan rizik drugih primarnih malignih bolesti povezanih s lenalidomidom relevantan je također u kontekstu NDMM-a nakon transplantacije matičnih stanica. Iako taj rizik nije još potpuno definiran, potrebno ga je uzeti u obzir prilikom razmatranja primjene i same primjene lijeka Revlimid u takvim okolnostima.

Stopa incidencije hematoloških zloćudnih bolesti, prvenstveno AML, MDS i malignih bolesti B-stanica (uključujući Hodgkinov limfom), bila je 1,31 na 100 osoba-godina za skupinu na lenalidomidu i 0,58 na

100 osoba-godina za skupinu na placebu (1,02 na 100 osoba-godina za bolesnike izložene lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih stanica i 0,60 na 100 osoba-godina za bolesnike koji nisu izlagani lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih stanica). Stopa incidencije solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti bila je 1,36 na 100 osoba-godina za skupine na lenalidomidu i 1,05 na 100 osoba-godina za skupine na placebu (1,26 na 100 osoba-godina za bolesnike izložene lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih stanica i 0,60 na 100 osoba-godina za bolesnike koji nisu izlagani lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih stanica).

Rizik od pojave drugih primarnih hematoloških zloćudnih bolesti mora se uzeti u obzir prije početka liječenja lenalidomidom, bilo u kombinaciji s melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i transplantacije autolognih matičnih stanica. Liječnici trebaju pažljivo procijeniti bolesnike prije i tijekom liječenja uporabom standardnih testova probira na pojavu drugih primarnih zloćudnih bolesti i započeti liječenje prema potrebi.

Napredovanje bolesti u akutnu mijeloičnu leukemiju kod mijelodisplastičnog sindroma niskog i srednjeg -1 rizika

Kariotip

Početne varijable koje uključuju kompleksnu citogenetiku povezane su s napredovanjem bolesti u AML u bolesnika koji su ovisni o transfuzijama i imaju prisutnu deleciju 5q. U kombiniranoj analizi dvaju kliničkih ispitivanja lenalidomida u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima niskog i srednjeg-1 rizika, ispitanici s kompleksnom citogenetikom imali su najviše procijenjen 2-godišnji kumulativni rizik od napredovanja bolesti u AML (38,6%). Procijenjena 2-godišnja stopa napredovanja bolesti u AML u bolesnika s izoliranom prisutnom delecijom 5q iznosila je 13,8% u usporedbi sa 17,3% u bolesnika s delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom.

Posljedično tomu, omjer koristi/rizika lenalidomida kada je mijelodisplastični sindrom povezan s delecijom 5q i kompleksnom citogenetikom nije poznat.

Status TP53

Mutacija TP53 prisutna je u 20 do 25% bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima niskog rizika i delecijom 5q te se povezuje s povećanim rizikom od napredovanja bolesti u akutnu mijeloičnu leukemiju. U post-hoc analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima niskog i srednjeg-1 rizika (MDS-004), procijenjena 2-godišnja stopa napredovanja u AML iznosila je

27,5% u bolesnika s pozitivnim IHC-p53 (1% granične vrijednosti snažne nuklearne obojenosti primjenom imunološko-histokemijske procjene proteina p53 kao zamjena za status mutacije TP53) i 3,6% u bolesnika s negativnim IHC-p53 (p = 0,0038) (vidjeti dio 4.8).

Napredovanje bolesti u druge zloćudne bolesti kod limfoma plaštenih stanica

Kod limfoma plaštenih stanica, kao mogući rizici ustanovljeni su AML, zloćudne bolesti B-stanica te nemelanomski oblici raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC).

Poremećaji funkcije jetre

Zatajenje jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljeno je u bolesnika liječenih lenalidomidom u kombiniranoj terapiji: prijavljeno je akutno zatajenje jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, kolestatski hepatitis i mješoviti citolitički/kolestatski hepatitis. Mehanizam teške jatrogene hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest jetre, povišene početne razine jetrenih enzima i moguće liječenje antibioticima mogu biti čimbenici rizika.

Često su prijavljeni abnormalni rezultati testova funkcije jetre, a općenito su bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida liječenja. Nakon povratka parametara na početne vrijednosti može se razmišljati o liječenju nižom dozom.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega kako bi se izbjegle plazmatske razine koje mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških nuspojava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se nadzor jetrene funkcije, posebice u slučaju prošle ili istodobne virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinira s lijekovima za koje je utvrđeno da su povezani s disfunkcijom jetre.

Infekcija uz prisutnu neutropeniju ili bez nje

Bolesnici s multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju. Viša stopa infekcija opažena je uz lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom nego uz MPT (melfalan, prednizon i talidomid) u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju, te uz održavanje lenalidomidom u usporedbi s placebom u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica. Infekcije ≥ 3. stupnja događale su se u prisutnosti neutropenije u manje od jedne trećine bolesnika. Bolesnike s poznatim čimbenicima rizika za infekcije treba pomno pratiti. Svim bolesnicima treba savjetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, vrućica itd.) što prije potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji težina.

U bolesnika koji su primali lenalidomid zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa, uključujući ozbiljne slučajeve reaktivacije virusa herpes zostera ili hepatitisa B (HBV).

Neki od tih slučajeva reaktivacije virusa imali su smrtni ishod.

Neki slučajevi reaktivacije herpes zostera rezultirali su diseminiranim herpes zosterom, herpes zoster meningitisom ili oftalmičkim herpes zosterom, što je zahtijevalo privremeni ili trajni prekid liječenja lenalidomidom i odgovarajuće liječenje protiv virusa.

Reaktivacija hepatitisa B rijetko je zabilježena u bolesnika koji su primali lenalidomid, a prethodno su bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV). U nekim od tih slučajeva bolest je napredovala do akutnog zatajenja jetre, što je za posljedicu imalo prekid primjene lenalidomida i odgovarajuće liječenje protiv virusa. Status s obzirom na virus hepatitisa B treba ustanoviti prije započinjanja liječenja lenalidomidom. Bolesnicima za koje se testom ustanovi da su pozitivni na infekciju HBV-om, preporučuje se da se posavjetuju s liječnikom specijalistom za liječenje hepatitisa B. Potreban je oprez kada se lenalidomid primjenjuje u bolesnika koji su prethodno bili zaraženi HBV-om, uključujući bolesnike koji su anti-HBc pozitivni ali HBsAg negativni. Te bolesnike treba tijekom cijele terapije pomno pratiti zbog znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om.

Bolesnici s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom

Viša stopa nepodnošenja (nuspojave 3. ili 4. stupnja, ozbiljne nuspojave, obustava liječenja) opažena je u bolesnika u dobi > 75 godina, ISS stupanj III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada se lenalidomid davao u kombinaciji. Bolesnicima se mora pažljivo procijeniti sposobnost podnošenja lenalidomida davanog u kombinaciji, vodeći računa o dobi i o vrijednostima ISS stupanj III, ECOG PS ≤ 2 ili

CLcr < 60 mL/min (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Katarakta

Veća učestalost katarakte zabilježena je u bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom, osobito na dulje vrijeme. Preporučuje se redovito praćenje vida.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Eritropoetske lijekove ili druge lijekove koji mogu povećati rizik od tromboze, poput hormonskog nadomjesnog liječenja, treba upotrebljavati oprezno u bolesnika s multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid s deksametazonom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Oralni kontraceptivi

Nije provedeno ispitivanje interakcija s oralnim kontraceptivima. Lenalidomid nije induktor enzima. U jednom in vitro ispitivanju s ljudskim hepatocitima, lenalidomid testiran u različitim koncentracijama nije inducirao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Stoga se indukcija koja dovodi do smanjene djelotvornosti lijekova, uključujući i hormonske kontraceptive, ne očekuje kod primjene samog lenalidomida. Međutim, poznato je da je deksametazon slabi do umjereni induktor CYP3A4 te je vjerojatno da će također utjecati na druge enzime, kao i transportere. Ne može se isključiti da će djelotvornost oralnih kontraceptiva možda biti smanjena tijekom liječenja. Moraju se poduzeti učinkovite mjere kako bi se izbjegla trudnoća (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Varfarin

Istodobna primjena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala učinka na farmakokinetiku pojedinačne doze R- i S- varfarina. Istodobna primjena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala učinka na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato postoji li interakcija tijekom kliničke primjene (istodobno liječenje s deksametazonom). Deksametazon je slabi do umjereni induktor enzima i njegov učinak na varfarin nije poznat. Tijekom liječenja preporučuje se pomno praćenje koncentracije varfarina.

Digoksin

Istodobna primjena s lenalidomidom u dozi od 10 mg jedanput na dan povećala je plazmatsku izloženost digoksinu (0,5 mg, pojedinačna doza) za 14% uz interval pouzdanosti od 90% [0,52%-28,2%]. Nije poznato hoće li učinak biti različit u kliničkoj primjeni (veće doze lenalidomida i istodobno liječenje s deksametazonom). Stoga se preporučuje nadzor koncentracije digoksina tijekom liječenja lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primjenjuju s lenalidomidom, koji može biti jednostavno aditivan. Bolesnike se mora intenzivno klinički i laboratorijski nadzirati, osobito tijekom prvih tjedana liječenja.

Deksametazon

Istodobna primjena pojedinačne doze ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jedanput na dan) nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jedanput na dan).

Interakcije s inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomid je supstrat P-gp-a, ali nije inhibitor P-gp-a. Istodobna primjena ponovljenih doza jakog inhibitora P-gp-a kinidina (600 mg, dvaput dnevno) ili umjerenog inhibitora/supstrata P-gp-a temsirolimusa (25 mg) nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg).

Istodobna primjena lenalidomida (25 mg) ne mijenja farmakokinetiku temsirolimusa.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid se mora propisivati u okviru Programa prevencije trudnoće

(vidjeti dio 4.4), osim ako postoji pouzdan dokaz da bolesnica nije u reproduktivnoj dobi.

Žene u reproduktivnoj dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije. Ako žena liječena lenalidomidom zatrudni, liječenje se mora prekinuti i bolesnicu uputiti liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje. Ako partnerica muškarca koji uzima lenalidomid

zatrudni, preporučuje se uputiti je liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi u iznimno niskim koncentracijama tijekom liječenja te se ne može detektirati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prekida uzimanja tvari kod zdravih ispitanika (vidjeti dio 5.2). Kao mjera opreza te imajući u vidu posebne populacije s produljenim vremenom eliminacije poput bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, svi muški bolesnici koji uzimaju lenalidomid trebaju upotrebljavati prezervative tijekom trajanja liječenja, za vrijeme prekida liječenja i tjedan dana nakon završetka liječenja ako im je partnerica trudna ili u reproduktivnoj dobi te ne primjenjuje kontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata humana teratogena djelatna tvar koja uzrokuje teške životno ugrožavajuće prirođene anomalije.

Lenalidomid je u majmuna prouzročio malformacije slične onima opisanim s talidomidom (vidjeti dio 5.3). Stoga je teratogeni učinak lenalidomida očekivan i lenalidomid je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lenalidomid u majčino mlijeko. Stoga dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lenalidomidom.

Plodnost

Ispitivanje utjecaja lenalidomida na plodnost u štakora u dozama do 500 mg/kg (približno 200 puta većim od doza za čovjeka od 25 mg, odnosno do 500 puta većim od doza za čovjeka od 10 mg, na osnovi površine tijela) nisu pokazala štetne učinke na plodnost te parentalnu toksičnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lenalidomid malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Umor, omaglica, somnolencija, vrtoglavica i zamagljen vid prijavljeni su kod uporabe lenalidomida. Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima ili strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primijenjen je konzervativni pristup za određivanje nuspojava iz CALGB 100104. Nuspojave opisane u Tablici 1 obuhvaćale su događaje nakon HDM/ACST-a kao i događaje iz razdoblja održavanja. Druga analiza koja je identificirala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja ukazuje da učestalosti opisane u Tablici 1 mogu biti više od stvarno opaženih u razdoblju terapije održavanja. U IFM 2005-02 nuspojave su bile samo iz razdoblja održavanja liječenja.

Ozbiljne nuspojave opažene češće (≥5%) za lenalidomid u terapiji održavanja nego za placebo bile su sljedeće:

pneumonije (10,6% kombinirano) iz IFM 2005-02

infekcija pluća (9,4% [9,4% nakon početka terapije održavanja]) iz CALGB 100104

U ispitivanju IFM 2005-02, nuspojave opažene češće uz terapiju održavanja lenalidomidom nego placebom bile su: neutropenija (60,8%), bronhitis (47,4%), proljev (38,9%), nazofaringitis (34,8%), mišićni spazam (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%), kašalj (27,3%), trombocitopenija

(23,5%), gastroenteritis (22,5%) i pireksija (20,5%).

U ispitivanju CALGB 100104, nuspojave opažene češće uz terapiju održavanja lenalidomidom nego placebom bile su neutropenija (79,0% [71,9% nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija

(72,3% [61,6%]), proljev (54,5% [46.4%]), osip (31,7% [25,0%]), infekcija gornjih dišnih puteva (26,8% [26,8%]), umor (22,8% [17,9%]), leukopenija (22,8% [18,8%]) i anemija (21,0% [13,8%]).

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s niskom dozom deksametazona

Ozbiljne nuspojave opažene češće (≥ 5%) za lenalidomid u kombinaciji s niskom dozom deksametazona

(Rd i Rd18) nego za melfalan, prednizon i talidomid (MPT) bile su:

pneumonija (9,8%)

zatajenje bubrega (uključujući akutno zatajenje) (6,3%).

Nuspojave opažene češće uz Rd ili Rd18 nego uz MPT bile su: proljev (45,5%), umor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%), nesanica (27,6%), osip (24,3%), smanjeni apetit (23,1%), kašalj (22,7%), pireksija (21,4%) i mišićni spazam (20,5%).

Novodijagnosticirani multipli mijelom:bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

Ozbiljne nuspojave opažene su češće (≥ 5%) uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je slijedila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je slijedio placebo (MPR+p), nego uz melfalan, prednizon i placebo nakon čega je slijedio placebo

(MPp+p), a bile su:

febrilna neutropenija (6,0%)

anemija (5,3%).

Nuspojave opažene češće uz MPR+R ili MPR+p nego uz MPp+p bile su: neutropenija (83,3%), anemija

(70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija (34,0%), proljev (33,3%), osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem (25,0%), kašalj (24,0%), smanjeni apetit (23,7%) i astenija (22,0%).

Multipli mijelom: bolesnici s najmanje jednom prethodnom terapijom

U dva placebom kontrolirana ispitivanja faze III, 353 bolesnika s multiplim mijelomom bilo je izloženo kombinaciji lenalidomid/deksametazon, a 351 bolesnik kombinaciji placebo/deksametazon.

Najozbiljnije nuspojave, češće opažene u kombinaciji lenalidomid/deksametazon nego placebo/deksametazon, bile su:

venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija) (vidjeti dio 4.4)

neutropenija 4. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Primijećene nuspojave, koje su se u udruženim višestrukim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) češće javile s lenalidomidom i deksametazonom nego s placebom i deksametazonom, bile su: umor (43,9%), neutropenija (42,2%), konstipacija (40,5%), proljev (38,5%), grčevi u mišićima (33,4%), anemija (31,4%), trombocitopenija (21,5%) i osip (21,2%).

Mijelodisplastični sindromi

Sveukupni sigurnosni profil lenalidomida u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima temelji se na podacima za ukupno 286 bolesnika uključenih u jedno ispitivanje faze II i jedno ispitivanje faze III (vidjeti dio 5.1). U fazi II svih 148 bolesnika liječeno je lenalidomidom. Tijekom dvostruko slijepe faze ispitivanja faze III, 69 bolesnika primalo je lenalidomid 5 mg, 69 lenalidomid 10 mg a 67 bolesnika primalo je placebo.

Većina nuspojava imala je tendenciju nastupa u prvih 16 tjedana terapije lenalidomidom.

Ozbiljne nuspojave uključuju:

vensku tromboemboliju (duboka venska tromboza, plućna embolija) (vidjeti dio 4.4)

neutropeniju 3. ili 4. stupnja, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju faze III najčešće opažene nuspojave, učestalije u skupinama koje su primale lenalidomid u usporedbi s kontrolnom skupinom, bile su: neutropenija (76.8%), trombocitopenija (46.4%), proljev

(34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), pruritus (25,4%), osip (18,1%), umor (18,1%) i mišićni spazam (16,7%).

Limfom plaštenih stanica

Sveukupni sigurnosni profil lenalidomida u bolesnika s limfomom plaštenih stanica temelji se na podacima za ukupno 254 bolesnika uključenih u randomizirano, kontrolirano ispitivanje faze II MCL-002

(vidjeti dio 5.1).

Osim toga, u tablici 3 prikazane su i nuspojave iz dodatnog ispitivanja MCL-001.

Ozbiljne nuspojave koje su u ispitivanju MCL-002 češće opažene (s razlikom od najmanje 2 postotna boda) u skupini liječenoj lenalidomidom u usporedbi s kontrolnom skupinom bile su:

neutropenija (3,6%)

plućna embolija (3,6%)

proljev (3,6%).

Najčešće opažene nuspojave koje su se u ispitivanju MCL-002 pojavile češće u skupini koja je primala lenalidomid nego u kontrolnoj skupini bile su: neutropenija (50,9%), anemija (28,7%), proljev (22,8%), umor (21,0%), konstipacija (17,4%), pireksija (16,8%) i osip (uključujući alergijski dermatitis) (16,2%).

U ispitivanju MCL-002 zabilježeno je sveukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar

20 tjedana). Bolesnici s velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u skupini koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj skupini. Unutar 52 tjedna te brojke iznosile su 32/81 (39,5%) odnosno 6/28 (21%) (vidjeti dio 5.1).

Tijekom 1. ciklusa liječenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) bolesnika s velikim opterećenjem tumorskom masom u skupini koja je primala lenalidomid naspram 1/28 (4%) u kontrolnoj skupini. Glavni razlog te obustave liječenja u bolesnika s velikim opterećenjem tumorskom masom tijekom 1. ciklusa u skupini liječenoj lenalidomidom bili su štetni događaji; 7/11 (64%).

Veliko opterećenje tumorskom masom definirano je kao najmanje jedna lezija s ≥ 5 cm u promjeru ili 3 lezije ≥ 3 cm.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave primijećene u bolesnika liječenih zbog multiplog mijeloma navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

U tablicama u nastavku nuspojave su navedene pod odgovarajućom kategorijom prema najvećoj učestalosti opaženoj u nekom od glavnih kliničkih ispitivanja.

Sažeti tablični prikaz nuspojava za monoterapiju u bolesnika s multiplim mijelomom

Sljedeća tablica dobivena je iz podataka prikupljenih tijekom ispitivanja u kojima su bolesnici s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom i provedenom transplantacijom autolognih matičnih stanica liječeni terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nisu bili prilagođeni za dulje trajanje liječenja u skupinama koje su primale lenalidomid do progresije bolesti naspram skupina koje su primale placebo u ključnim ispitivanjima multiplog mijeloma (vidjeti dio 5.1).

Tablica 1. Nuspojave lijeka prijavljene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih terapijom održavanja lenalidomidom

Klasifikacija organskih sustava

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojave lijeka 3. do 4.

/ preporučeni pojam

/ preporučeni pojam

stupnja / učestalost

Infekcije i infestacije

Vrlo često

Vrlo često

pneumonije◊, a, infekcija gornjih

pneumonije◊, a, neutropenijska

Klasifikacija organskih sustava

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojave lijeka 3. do 4.

/ preporučeni pojam

/ preporučeni pojam

stupnja / učestalost

 

dišnih puteva, neutropenijska

infekcija

 

infekcija, bronhitis, influenca,

 

 

gastroenteritis, sinusitis,

Često

 

nazofaringitis, rinitis

sepsa◊, b, bakterijemija, infekcija

 

 

pluća, bakterijska infekcija

 

Često

donjih dišnih puteva, bronhitis,

 

infekcija, infekcija mokraćnog

influenca, gastroenteritis,

 

sustava*, infekcija donjih dišnih

herpes zoster, infekcija

 

puteva, infekcija pluća

 

Dobroćudne, zloćudne i

Često

 

nespecificirane novotvorine

mijelodisplastični sindrom*

 

(uključujući ciste i polipe)

 

 

 

Vrlo često

Vrlo često

 

neutropenija^,◊, febrilna

neutropenija^,◊, febrilna

 

neutropenija^,◊,

neutropenija^,◊,

Poremećaji krvi i limfnog

trombocitopenija^,◊,, anemija,

trombocitopenija^,◊, anemija,

sustava

leukopenija, limfopenija

leukopenija, limfopenija

 

 

Često

 

 

pancitopenija

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često

Često

prehrane

hipokalemija

hipokalemija, dehidracija

 

Vrlo često

Često

Poremećaji živčanog sustava

parestezija

glavobolja

Često

 

 

 

 

periferna neuropatijac

 

Krvožilni poremećaji

Često

Često

plućna embolija*

duboka venska tromboza^,◊,d

 

Vrlo često

Često

Poremećaji dišnog sustava,

kašalj

dispneja

 

 

prsišta i sredoprsja

Često

 

 

 

 

dispneja, rinoreja

 

 

Vrlo često

Često

 

proljev, konstipacija, bol u

proljev, povraćanje, mučnina

Poremećaji probavnog sustava

abdomenu, mučnina

 

Često

 

 

 

 

povraćanje, bol u gornjem

 

 

abdomenu

 

 

Vrlo često

Često

Poremećaji jetre i žuči

abnormalni testovi jetrene

abnormalni testovi jetrene

 

funkcije

funkcije

Poremećaji kože i potkožnog

Vrlo često

Često

tkiva

osip, suha koža

osip, svrbež

 

Vrlo često

 

Poremećaji mišićno-koštanog

mišićni spazmi

 

 

 

sustava i vezivnog tkiva

Često

 

 

 

 

mialgija, mišićnokoštana bol

 

Opći poremećaji i reakcije na

Vrlo često

Često

mjestu primjene

umor, astenija, pireksija

umor, astenija

Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljne nuspojave u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica

* Odnosi se samo na ozbiljne nuspojave ^Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava

a“Pneumonije” je kombinirani pojam za nuspojave koji uključuje sljedeće preporučene pojmove: bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii, pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Klebsiella, Legionella, mikoplazmatska pneumonija, pneumokokna pneumonija, streptokokna pneumonija, virusna pneumonija, poremećaj funkcije pluća, pneumonitis

b“Sepsa” je kombinirani pojam za nuspojave koji uključuje sljedeće preporučene pojmove: bakterijska sepsa, pneumokokna sepsa, septički šok, stafilokokna sepsa

c“Periferna neuropatija” je kombinirani pojam za nuspojave koji uključuje sljedeće preporučene pojmove: periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, polineuropatija

d“Duboka venska tromboza” je kombinirani pojam za nuspojave koji uključuje sljedeće preporučene pojmove: duboka venska tromboza, tromboza, venska tromboza

Sažeti tablični prikaz nuspojava za kombiniranu terapiju kod multiplog mijeloma

Sljedeća tablica dobivena je iz podataka prikupljenih tijekom ispitivanja u kojima je multipli mijelom liječen kombiniranom terapijom. Podaci ključnih ispitivanja multiplog mijeloma nisu bili prilagođeni za dulje trajanje liječenja u skupinama koje su primale lenalidomid do progresije bolesti naspram onih koje su primale komparator (vidjeti dio 5.1).

Tablica 2. Nuspojave na lijek prijavljene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom, ili s melfalanom i prednizonom

Klasifikacija organskih

Sve nuspojave / učestalost

Nuspojave na lijek 3. do 4.

sustava / preporučeni

 

stupnja / učestalost

pojam

 

 

Infekcije i infestacije

Vrlo često

Često

 

pneumonija, infekcija gornjih

pneumonija, bakterijske, virusne

 

dišnih puteva, bakterijske, virusne

i gljivične infekcije (uključujući

 

i gljivične infekcije (uključujući

oportunističke infekcije), sepsa,

 

oportunističke infekcije),

bronhitis

 

nazofaringitis, faringitis, bronhitis

 

 

Često

 

 

sepsa, sinusitis

 

Dobroćudne, zloćudne i

Manje često

Često

nespecificirane novotvorine

karcinom bazalnih stanica

akutna mijeloična leukemija,

(uključujući ciste i polipe)

rak pločastih stanica kože^*

mijelodisplastični sindrom,

 

 

karcinom pločastih stanica

 

 

kože**

 

 

Manje često

 

 

akutna leukemija T-stanica,

 

 

karcinom bazalnih stanica,

 

 

sindrom lize tumora

Poremećaji krvi i limfnog

Vrlo često

Vrlo često

sustava

neutropenija^,trombocitopenija^,

neutropenija^,

 

anemija,

trombocitopenija^,

 

hemoragijski poremećaj^,

anemija, leukopenije

 

leukopenije

Često

 

 

 

Često

febrilna neutropenija^,

 

febrilna neutropenija,

pancitopenija, hemolitička

 

pancitopenija

anemija

 

Manje često

Manje često

 

hemoliza, autoimuna hemolitička

hiperkoagulacija, koagulopatija

 

anemija, hemolitička anemija

 

Poremećaji imunološkog

Manje često

 

sustava

preosjetljivost^

 

Endokrini poremećaji

Često

 

 

hipotireoidizam

 

Klasifikacija organskih

Sve nuspojave / učestalost

Nuspojave na lijek 3. do 4.

sustava / preporučeni

 

stupnja / učestalost

pojam

 

 

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često

Često

prehrane

hipokalijemija, hiperglikemija,

hipokalijemija, hiperglikemija,

 

hipokalcijemija, smanjeni apetit,

hipokalcijemija, dijabetes

 

smanjena tjelesna težina

melitus, hipofosfatemija,

 

 

hiponatrijemija,

 

Često

hiperuricijemija, giht, smanjeni

 

hipomagnezijemija,

apetit, smanjena tjelesna težina

 

hiperuricijemija, dehidracija

 

Psihijatrijski poremećaji

Vrlo često

Često

 

depresija, nesanica

depresija, nesanica

 

Manje često

 

 

gubitak libida

 

Poremećaji živčanog

Vrlo često

Često

sustava

periferne neuropatije (isključujući

cerebrovaskularni događaj,

 

motoričku neuropatiju), omaglica,

omaglica, sinkopa

 

tremor, disgeuzija, glavobolja

Manje često

 

 

 

Često

intrakranijalno krvarenje^,

 

ataksija, poremećaj ravnoteže

tranzitorna ishemijska ataka,

 

 

cerebralna ishemija

Poremećaji oka

Vrlo često

Često

 

katarakte, zamagljen vid

katarakta

 

Često

Manje često

 

smanjena oštrina vida

sljepoća

Poremećaji uha i labirinta

Često

 

 

gluhoća (uključujući hipoakuziju),

 

 

tinitus

 

Srčani poremećaji

Često

Često

 

fibrilacija atrija, bradikardija

infarkt miokarda (uključujući

 

 

akutni)^, fibrilacija atrija,

 

Manje često

kongestivno zatajenje srca,

 

aritmija, produljenje QT intervala,

tahikardija, zatajenje srca,

 

undulacija atrija, ventrikularne

ishemija miokarda

 

ekstrasistole

 

Krvožilni poremećaji

Vrlo često

Vrlo često

 

venska tromboembolija, pretežno

venska tromboembolija,

 

duboka venska tromboza i plućna

pretežno duboka venska

 

embolija^

tromboza i plućna embolija^

 

Često

Često

 

hipotenzija, hipertenzija,

vaskulitis

 

ekhimoza^

Manje često

 

 

 

 

ishemija, periferna ishemija,

 

 

tromboza intrakranijalnog

 

 

venskog sinusa

Poremećaji dišnog sustava,

Vrlo često

Često

prsišta i sredoprsja

dispneja, epistaksa^

respiratorni distres, dispneja

Poremećaji probavnog

Vrlo često

Često

sustava

proljev, konstipacija, bol u

proljev, konstipacija, bol u

 

abdomenu, mučnina, povraćanje,

abdomenu, mučnina, povraćanje

 

dispepsija

 

Klasifikacija organskih

Sve nuspojave / učestalost

Nuspojave na lijek 3. do 4.

sustava / preporučeni

 

stupnja / učestalost

pojam

 

 

 

Često

 

 

gastrointestinalno krvarenje

 

 

(uključujući rektalno krvarenje,

 

 

hemoroidalno krvarenje, krvarenje

 

 

iz peptičkog ulkusa i krvarenje iz

 

 

desni)^, suha usta, stomatitis,

 

 

disfagija

 

 

Manje često

 

 

kolitis, tiflitis

 

Poremećaji jetre i žuči

Često

Često

 

abnormalni testovi jetrene funkcije

kolestaza, abnormalni testovi

 

Manje često

jetrene funkcije

 

 

 

zatajenje jetre^

Manje često

 

 

zatajenje jetre^

Poremećaji kože i

Vrlo često

Često

potkožnog tkiva

osipi, pruritus

osipi

 

Često

 

 

urtikarija, hiperhidroza, suha koža

 

 

hiperpigmentacija kože, ekcem,

 

 

eritem

 

 

Manje često

 

 

promjena boje kože, reakcija

 

 

fotoosjetljivosti

 

Poremećaji mišićno-

Vrlo često

Često

koštanog sustava i vezivnog

mišićni spazmi, bol u kostima, bol

mišićna slabost, bol u kostima

tkiva

i nelagoda u mišićno-koštanom i

 

 

vezivnom tkivu, artralgija

Manje često

 

Često

oticanje zglobova

 

 

 

mišićna slabost, oticanje

 

 

zglobova, mialgija

 

Poremećaji bubrega i

Vrlo često

Manje često

mokraćnog sustava

zatajenje bubrega (uključujući

nekroza bubrežnih tubula

 

akutno zatajenje)

 

 

Često

 

 

hematurija^, retencija mokraće,

 

 

inkontinencija mokraće

 

 

Manje često

 

 

stečeni Fanconijev sindrom

 

Poremećaji reproduktivnog

Često

 

sustava i dojki

erektilna disfunkcija

 

Klasifikacija organskih

Sve nuspojave / učestalost

Nuspojave na lijek 3. do 4.

sustava / preporučeni

 

stupnja / učestalost

pojam

 

 

Opći poremećaji i reakcije

Vrlo često

Često

na mjestu primjene

umor, edem, (uključujući periferni

umor, pireksija, astenija

 

edem), pireksija, astenija, sindrom

 

 

bolesti nalik gripi (uključujući

 

 

pireksiju, kašalj, mialgiju,

 

 

mišićno-koštanu bol, glavobolju i

 

 

tresavicu)

 

 

Često

 

 

bol u prsištu, letargija

 

Pretrage

Često

 

 

povišen C-reaktivni protein

 

Ozljede, trovanja i

Često

 

proceduralne komplikacije

pad, kontuzija^

 

^ Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava

* Rak pločastih stanica kože zabilježen je u kliničkim ispitivanjima bolesnika s prethodno liječenim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u usporedbi s kontrolnom skupinom.

** Karcinom pločastih stanica kože zabilježen je u kliničkim ispitivanjima bolesnika s novodijagnosticiranim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u usporedbi s kontrolnom skupinom.

Sažeti tablični prikaz nuspojava za monoterapiju

Sljedeće tablice dobivene su iz podataka prikupljenih tijekom glavnih ispitivanja u kojima su mijelodisplastični sindromi i limfomi plaštenih stanica liječeni monoterapijom.

Tablica 3. Nuspojave na lijek prijavljene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima liječenih lenalidomidom#

Klasifikacija

Sve nuspojave / učestalost

Nuspojave na lijek 3. do 4.

organskih sustava /

 

stupnja / učestalost

preporučeni pojam

 

 

Infekcije i infestacije

Vrlo često

Vrlo često

 

bakterijske, virusne i gljivične

pneumonija

 

infekcije (uključujući oportunističke

 

 

infekcije)

Često

 

 

bakterijske, virusne i gljivične

 

 

infekcije (uključujući

 

 

oportunističke infekcije),

 

 

bronhitis

Poremećaji krvi i

Vrlo često

Vrlo često

limfnog sustava

trombocitopenija^, neutropenija^,

trombocitopenija^,

 

leukopenije

neutropenija^, leukopenije

 

 

Često

 

 

febrilna neutropenija^

Endokrini

Vrlo često

 

poremećaji

hipotireoidizam

 

Poremećaji

Vrlo često

Često

metabolizma i

smanjeni apetit

hiperglikemija, smanjeni apetit,

prehrane

Često

 

 

 

 

preopterećenje željezom, smanjena

 

 

tjelesna težina

 

Psihijatrijski

 

Često

poremećaji

 

promjena raspoloženja◊~

Klasifikacija

Sve nuspojave / učestalost

Nuspojave na lijek 3. do 4.

organskih sustava /

 

stupnja / učestalost

preporučeni pojam

 

 

Poremećaji živčanog

Vrlo često

 

sustava

omaglica, glavobolja

 

 

Često

 

 

parestezija

 

Srčani poremećaji

 

Često

 

 

akutni infarkt miokarda^,

 

 

fibrilacija atrija, zatajenje srca

Krvožilni poremećaji

Često

Često

 

hipertenzija, hematom

venska tromboembolija, pretežno

 

 

duboka venska tromboza i plućna

 

 

embolija^

Poremećaji dišnog

Vrlo često

 

sustava, prsišta i

epistaksa^

 

sredoprsja

 

 

Poremećaji

Vrlo često

Često

probavnog sustava

proljev, bol u abdomenu (uključujući

proljev, mučnina, zubobolja

 

gornji dio abdomena), mučnina,

 

 

povraćanje, konstipacija

 

 

Često

 

 

suha usta, dispepsija

 

Poremećaji jetre i

Često

Često

žuči

abnormalni testovi jetrene funkcije

abnormalni testovi jetrene funkcije

Poremećaji kože i

Vrlo često

Često

potkožnog tkiva

osipi, suha koža, pruritus

osipi, pruritus

Poremećaji mišićno-

Vrlo često

Često

koštanog sustava i

mišićni spazmi, bol u kostima

bol u leđima

vezivnog tkiva

(uključujući bol u leđima i bol u

 

 

udovima), artralgija, mialgija

 

Poremećaji bubrega i

 

Često

mokraćnog sustava

 

zatajenje bubrega

Opći poremećaji i

Vrlo često

Često

reakcije na mjestu

umor, periferni edem, sindrom

pireksija

primjene

bolesti nalik gripi (uključujući

 

 

pireksiju, kašalj, faringitis, mialgiju,

 

 

mišićno-koštanu bol, glavobolju)

 

Ozljede, trovanja i

 

Često

proceduralne

 

pad

komplikacije

 

 

^Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava

Štetni događaji prijavljeni kao ozbiljne nuspojave u kliničkim ispitivanjima mijelodisplastičnih sindroma.

~ U ispitivanju faze III mijelodisplastičnih sindroma, promijenjeno raspoloženje prijavljeno je kao česta ozbiljna nuspojava; nije prijavljeno kao nuspojava 3. ili 4. stupnja.

Algoritam primijenjen da bi nuspojava bila uključena u sažetak opisa svojstava lijeka (SmPC): sve nuspojave na lijek zabilježene prema algoritmu za ispitivanje faze III uključene su u EU SmPC. Za te nuspojave na lijek provedena je dodatna provjera njihove učestalosti zabilježene prema algoritmu ispitivanja faze II, i ako je učestalost nuspojava u fazi II bila viša od one u fazi III, taj je događaj uključen u EU SmPC, a navedena učestalost odgovarala je onoj zabilježenoj u ispitivanju faze II.

#Algoritam primijenjen kod mijelodisplastičnih sindroma:

U ispitivanju faze III mijelodisplastičnih sindroma (dvostruko slijepa sigurnosna populacija, razlika između lenalidomida u dozi 5/10 mg i placeba u početnom režimu doziranja koja se pojavi u najmanje 2 ispitanika)

o Sve nuspojave koje su se pojavile zbog liječenja, s tim da je ≥ 5% ispitanika bilo u skupini liječenoj lenalidomidom te da je razlika u udjelu ispitanika između skupine koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 2%. o Sve nuspojave 3. ili 4. stupnja koje su se pojavile zbog liječenja u 1% ispitanika u skupini liječenoj lenalidomidom s tim da

je razlika u udjelu ispitanika između skupine koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje

1%.

o Sve ozbiljne nuspojave koje su se pojavile zbog liječenja u 1% ispitanika u skupini liječenoj lenalidomidom s tim da je razlika u udjelu ispitanika između skupine koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1%.

Ispitivanje faze II mijelodisplastičnih sindroma

o Sve nuspojave koje su se pojavile zbog liječenja, s tim da je ≥ 5% ispitanika bilo liječeno lenalidomidom. o Sve nuspojave 3. ili 4. stupnja koje su se pojavile zbog liječenja u 1% ispitanika liječenih lenalidomidom. o Sve ozbiljne nuspojave koje su se pojavile zbog liječenja u 1% ispitanika liječenih lenalidomidom.

Tablica 4. Nuspojave na lijek prijavljene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s limfomom plaštenih stanica liječenih lenalidomidom

Klasifikacija

Sve nuspojave / učestalost

Nuspojave na lijek 3. do 4.

organskih sustava /

 

stupnja / učestalost

preporučeni pojam

 

 

Infekcije i

Vrlo često

Često

infestacije

bakterijske, virusne i gljivične infekcije

bakterijske, virusne i gljivične

 

(uključujući oportunističke infekcije)

infekcije (uključujući

 

nazofaringitis, pneumonija

oportunističke infekcije),

 

Često

pneumonija

 

 

 

sinusitis

 

Dobroćudne,

Često

Često

zloćudne i

reakcija razbuktavanja tumora

reakcija razbuktavanja tumora,

nespecificirane

 

rak pločastih stanica kože^,

novotvorine

 

karcinom bazalnih stanica

(uključujući ciste i

 

 

polipe)

 

 

Poremećaji krvi i

Vrlo često

Vrlo često

limfnog sustava

trombocitopenija^, neutropenija^,

trombocitopenija^,

 

leukopenije, anemija

neutropenija^, anemija

 

Često

Često

 

febrilna neutropenija

febrilna neutropenija^

 

 

leukopenije

Poremećaji

Vrlo često

Često

metabolizma i

smanjeni apetit, smanjena tjelesna težina,

dehidracija, hiponatrijemija,

prehrane

hipokalijemija

hipokalcijemija

 

Često

 

 

dehidracija

 

Psihijatrijski

Često

 

poremećaji

nesanica

 

Poremećaji

Često

Često

živčanog sustava

disgeuzija, glavobolja, periferna neuropatija

periferna senzorna neuropatija,

 

 

letargija

Poremećaji uha i

Često

 

labirinta

vrtoglavica

 

Srčani poremećaji

 

Često

 

 

infarkt miokarda (uključujući

 

 

akutni)^, zatajenje srca

Krvožilni

Često

Često

poremećaji

hipotenzija

duboka venska tromboza, plućna

 

 

embolija^, hipotenzija

 

 

 

Poremećaji dišnog

Vrlo često

Često

sustava, prsišta i

dispneja

dispneja

sredoprsja

 

 

Poremećaji

Vrlo često

Često

probavnog sustava

proljev, mučnina, povraćanje, konstipacija

proljev, bol u abdomenu,

 

Često

konstipacija

 

 

 

bol u abdomenu

 

Poremećaji kože i

Vrlo često

Često

potkožnog tkiva

osipi (uključujući alergijski dermatitis), pruritus

osipi

 

Često

 

 

noćna znojenja, suha koža

 

Poremećaji

Vrlo često

Često

mišićno-koštanog

mišićni spazmi, bol u leđima

bol u leđima, mišićna slabost,

sustava i vezivnog

Često

artralgija, bol u udovima

tkiva

 

 

artralgija, bol u udovima, mišićna slabost

 

Poremećaji

 

Često

bubrega i

 

zatajenje bubrega

mokraćnog sustava

 

 

Opći poremećaji i

Vrlo često

Često

reakcije na mjestu

umor, astenija, periferni edem, sindrom bolesti

pireksija, astenija, umor

primjene

nalik gripi (uključujući pireksiju, kašalj)

 

 

Često

 

 

zimica

 

^ Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava

Prijavljeni štetni događaji opisani kao ozbiljni u kliničkim ispitivanjima limfoma plaštenih stanica.

Algoritam primijenjen kod limfoma plaštenih stanica:

Kontrolirano ispitivanje limfoma plaštenih stanica faze II

oSvi štetni događaji nastali tijekom liječenja, s tim da je ≥ 5% ispitanika bilo u skupini liječenoj lenalidomidom te da je razlika u udjelu ispitanika između skupine koja je primala lenalidomid i kontrolne skupine iznosila najmanje 2%.

oSvi štetni događaji 3. ili 4. stupnja nastali tijekom liječenja u ≥ 1% ispitanika u skupini liječenoj lenalidomidom s tim da je razlika u udjelu ispitanika između skupine koja je primala lenalidomid i kontrolne skupine iznosila najmanje 1,0%.

oSvi ozbiljni štetni događaji nastali tijekom liječenja u ≥ 1% ispitanika u skupini liječenoj lenalidomidom s tim da je razlika u udjelu ispitanika između skupine koja je primala lenalidomid i kontrolne skupine iznosila najmanje 1,0%.

Ispitivanje limfoma plaštenih stanica faze II na jednoj skupini

oSvi štetni događaji nastali tijekom liječenja u ≥ 5% ispitanika.

o Svi štetni događaji 3. ili 4. nastali tijekom liječenja, a zabilježeni su u 2 ili više ispitanika. o Svi ozbiljni štetni događaji nastali tijekom liječenja, a zabilježeni su u 2 ili više ispitanika.

Sažeti tablični prikaz nuspojava zabilježenih nakon stavljanja lijeka u promet

Osim prethodno navedenih nuspojava primijećenih u ključnim kliničkim ispitivanjima, sljedeća tablica dobivena je iz podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet.

Tablica 5. Nuspojave na lijek nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene u bolesnika liječenih lenalidomidom

Klasifikacija

Sve nuspojave / učestalost

Nuspojave na lijek 3. do 4.

organskih sustava /

 

stupnja / učestalost

preporučeni pojam

 

 

Infekcije i

Nepoznato

Nepoznato

infestacije

virusne infekcije, uključujući reaktivaciju virusa

virusne infekcije, uključujući

 

herpes zostera i hepatitisa B

reaktivaciju virusa herpes zostera

 

 

i hepatitisa B

Dobroćudne,

 

Rijetko

zloćudne i

 

sindrom lize tumora

nespecificirane

 

 

novotvorine

 

 

(uključujući ciste i

 

 

polipe)

 

 

Poremećaji krvi i

Nepoznato

 

limfnog sustava

stečena hemofilija

 

Endokrini

Često

 

poremećaji

hipertireoidizam

 

Poremećaji dišnog

 

Nepoznato

sustava, prsišta i

 

intersticijski pneumonitis

sredoprsja

 

 

Klasifikacija

Sve nuspojave / učestalost

Nuspojave na lijek 3. do 4.

organskih sustava /

 

stupnja / učestalost

preporučeni pojam

 

 

Infekcije i

Nepoznato

Nepoznato

infestacije

virusne infekcije, uključujući reaktivaciju virusa

virusne infekcije, uključujući

 

herpes zostera i hepatitisa B

reaktivaciju virusa herpes zostera

 

 

i hepatitisa B

Poremećaji

 

Nepoznato

probavnog sustava

 

pankreatitis, gastrointestinalna

 

 

perforacija (uključujući

 

 

perforacije divertikula, tankog i

 

 

debelog crijeva)^

Poremećaji jetre i

Nepoznato

Nepoznato

žuči

akutno zatajenje jetre^, toksični hepatitis^,

akutno zatajenje jetre^, toksični

 

citolitički hepatitis^, kolestatski hepatitis^,

hepatitis^

 

mješoviti citolitički/kolestatski hepatitis^

 

Poremećaji kože i

 

Manje često

potkožnog tkiva

 

angioedem

 

 

Rijetko

 

 

Stevens-Johnsonov sindrom^,

 

 

toksična epidermalna nekroliza^

 

 

Nepoznato

 

 

leukocitoklastični vaskulitis

^ Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih

nuspojava

 

Opis odabranih nuspojava

Teratogenost

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata humana teratogena djelatna tvar koja uzrokuje teške životno ugrožavajuće prirođene anomalije. Lenalidomid je u majmuna prouzročio malformacije slične onima opisanim s talidomidom (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Ako se lenalidomid uzima tijekom trudnoće, očekuje se teratogeni učinak lenalidomida na ljude.

Neutropenija i trombocitopenija

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih

matičnih stanica liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

Terapija održavanja lenalidomidom nakon transplantacije autolognih matičnih stanica povezana je s većom učestalošću neutropenije 4. stupnja u usporedbi s terapijom održavanja placebom (32,1% naspram 26,7% [16,1% naspram 1,8% nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 i 16,4% naspram 0,7% u ispitivanju IFM 2005-02). Neutropenija kao štetni događaj nastao tijekom liječenja, dovela je do prestanka primjene lenalidomida u 2,2% bolesnika u ispitivanju CALGB 100104 te 2,4% bolesnika u ispitivanju IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stupnja zabilježena je sličnom učestalošću u skupinama na terapiji održavanja lenalidomidom u usporedbi sa skupinama na terapiji održavanja placebom u oba ispitivanja (0,4% naspram 0,5% [0,4% naspram 0,5% nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 te 0,3% naspram 0% u ispitivanju IFM 2005-02).

Terapija održavanja lenalidomidom nakon transplantacije autolognih matičnih stanica povezana je s većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stupnja u usporedbi s terapijom održavanja placebom (37,5% naspram 30,3% [17,9% naspram 4,1% nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 i

13,0% naspram 2,9% u ispitivanju IFM 2005-02).

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni

lenalidomidom u kombinaciji s niskom dozom deksametazona

Kombinacija lenalidomida s niskom dozom deksametazona u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom povezana je s nižom učestalosti neutropenije 4. stupnja (8,5% za Rd i Rd18, u

usporedbi sa MPT-om (15%). Febrilna neutropenija 4. stupnja opažena je rijetko (0,6% u Rd i Rd18 u usporedbi s 0,7% za MPT).

Kombinacija lenalidomida s niskom dozom deksametazona u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom povezana je s nižom učestalosti trombocitopenije 3. i 4. stupnja (8,1% u Rd i Rd18)

uusporedbi sa MPT-om (11%).

Novodijagnosticirani multipli mijelom:bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni

lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom povezana je s većom učestalosti neutropenije 4. stupnja (34,1% za MPR+R/MPR+p) u usporedbi sa MPp+p (7,8%). Opažena je veća učestalost febrilne neutropenije 4. stupnja (1,7% za

MPR+R/MPR+p u usporedbi s 0,0% za MPp+p).

Kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom povezana je s većom učestalosti trombocitopenije 3. i 4. stupnja (40,4% u MPR+R/MPR+p) u usporedbi sa MPp+p (13,7%).

Multipli mijelom: bolesnici uz najmanje jednu prethodnu terapiju

Kombinacija lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom povezana je s višom incidencijom neutropenije 4. stupnja (5,1% u bolesnika liječenih lenalidomidom/deksametazonom u usporedbi s 0,6% u bolesnika koji su primali placebo/deksametazon). Epizode febrilne neutropenije

4. stupnja primijećene su rijetko (0,6% u bolesnika liječenih lenalidomidom/deksametazonom u usporedbi s 0,0% u bolesnika koji su primali placebo/deksametazon).

Kombinacija lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom povezana je s višom incidencijom neutropenije 3. i 4. stupnja (9,9%, odnosno 1,4% u bolesnika liječenih lenalidomidom/deksametazonom u usporedbi s 2,3% i 0,0% u bolesnika koji su primali placebo/deksametazon).

Bolesnici s mijelodisplastičnim sindromima

U bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima, lenalidomid je povezan s višom incidencijom neutropenije 3. ili 4. stupnja (74,6% u bolesnika liječenih lenalidomidom u usporedbi s 14,9% bolesnika koji su primali placebo u ispitivanju faze III). Epizode febrilne neutropenije 3. ili 4. stupnja primijećene su rijetko (2,2% u bolesnika liječenih lenalidomidom u usporedbi s 0,0% u bolesnika koji su primali placebo). Lenalidomid je povezan s višom incidencijom trombocitopenije 3. ili 4. stupnja (37% u bolesnika liječenih lenalidomidom u usporedbi s 1,5% bolesnika koji su primali placebo u ispitivanju faze III).

Bolesnici s limfomom plaštenih stanica

Liječenje lenalidomidom u bolesnika s limfomom plaštenih stanica povezano je s višom incidencijom neutropenije 3. ili 4. stupnja (43,7% u bolesnika liječenih lenalidomidom u usporedbi s 33,7% bolesnika u kontrolnoj skupini u ispitivanju faze II). Epizode febrilne neutropenije 3. ili 4. stupnja primijećene su u 6,0% bolesnika liječenih lenalidomidom u usporedbi s 2,4% bolesnika u kontrolnoj skupini.

Venska tromboembolija

Povećan rizik od duboke venske tromboze i plućne embolije povezan je s primjenom kombinacije lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom, a u manjoj mjeri u bolesnika liječenih lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom ili monoterapijom lenalidomidom u bolesnika s multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i limfomom plaštenih stanica (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena eritropoetskih lijekova ili prethodna anamneza duboke venske tromboze može također povećati trombotski rizik u tih bolesnika.

Infarkt miokarda

Infarkt miokarda prijavljen je u bolesnika koji su primali lenalidomid, posebice u onih s poznatim

čimbenicima rizika.

Hemoragijski poremećaji

Hemoragijski poremećaji navedeni su pod nekoliko klasifikacija organskih sustava: poremećaji krvi i limfnog sustava; poremećaji živčanog sustava (intrakranijalno krvarenje); poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja (epistaksa); poremećaji probavnog sustava (krvarenje iz desni, krvarenje iz hemoroida, rektalno krvarenje); poremećaji bubrega i mokraćnog sustava (hematurija); ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije (kontuzija) i krvožilni poremećaji (ekhimoze).

Alergijske reakcije

Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija/reakcija preosjetljivosti. U literaturi je zabilježena moguća križna reakcija između lenalidomida i talidomida.

Teške kožne reakcije

Prijavljeni su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Bolesnici s anamnezom teškog osipa koji je povezan s liječenjem talidomidom ne smiju primati lenalidomid.

Druge primarne zloćudne bolesti

U kliničkim ispitivanjima prethodno liječenih bolesnika s mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u usporedbi s kontrolnim skupinama, od kojih je većina imala rak bazalnih ili pločastih stanica kože.

Akutna mijeloična leukemija

Multipli mijelom

Slučajevi akutne mijeloične leukemije (AML) opaženi su u kliničkim ispitivanjima novodijagnosticiranih multiplih mijeloma u bolesnika koji primaju lenalidomid u kombinaciji s melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i transplantacije autolognih matičnih stanica (vidjeti dio 4.4). Opaženi porast nije primijećen u kliničkim ispitivanjima novodijagnosticiranog multiplog mijeloma u bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s niskom dozom deksametazona, u usporedbi s talidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom.

Mijelodisplastični sindromi

Početne varijable koje uključuju kompleksnu citogenetiku i mutacije TP53 povezane su s napredovanjem bolesti u AML u bolesnika koji su ovisni o transfuzijama i imaju prisutnu deleciju 5q (vidjeti dio 4.4). Procijenjen 2-godišnji kumulativni rizik od napredovanja bolesti u AML iznosio je 13,8% u bolesnika s izoliranom delecijom 5q u usporedbi sa 17,3% u bolesnika s delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom te 38,6% u bolesnika s kompleksnim kariotipom.

U post-hoc analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima procijenjena 2-godišnja stopa napredovanja u AML iznosila je 27,5% u bolesnika s pozitivnim IHC-p53 i 3,6% u bolesnika s negativnim IHC-p53 (p=0,0038). U bolesnika s pozitivnim nalazom IHC-p53, niža stopa napredovanja bolesti u AML opažena je među bolesnicima u kojih je postignut odgovor u odnosu na neovisnost o transfuziji (11,1%) u usporedbi s onima u kojih odgovor nije postignut (34,8%).

Poremećaji funkcije jetre

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljene su sljedeće nuspojave (učestalost nepoznata): akutno zatajenje jetre i kolestaza (oboje s mogućim smrtnim ishodom), toksični hepatitis, citolitički hepatitis, mješoviti citolitički/kolestatski hepatitis.

Rabdomioliza

Opaženi su rijetki slučajevi rabdomiolize, neki od njih pojavili su se kada je lenalidomid primjenjivan sa statinom.

Poremećaji funkcije štitne žlijezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma (vidjeti dio 4.4 Poremećaji funkcije štitne žlijezde).

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

U ispitivanju MCL-002, reakcija razbuktavanja tumora nastala je u približno 10% bolesnika liječenih lenalidomidom u usporedbi s 0% bolesnika u kontrolnoj skupini. Većina događaja nastala je u 1. ciklusu,

svi su procijenjeni kao događaji povezani s liječenjem, a većina ih je bila 1. ili 2. stupnja. Rizik od reakcije razbuktavanja tumora može postojati u bolesnika s visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za limfom plaštenih stanica (MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili s velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija s ≥ 7 cm u najduljem promjeru) na početku. U ispitivanju MCL-002, sindrom lize tumora zabilježen je u po jednog bolesnika iz obje liječene skupine. U dodatnom ispitivanju MCL-001, reakciju razbuktavanja tumora imalo je približno 10% ispitanika; svi zabilježeni slučajevi bili su 1. ili 2. stupnja težine i za sve je procijenjeno da su povezani s liječenjem. Većina događaja dogodila se u 1. ciklusu liječenja. U ispitivanju MCL-001 nisu zabilježeni slučajevi sindroma lize tumora (vidjeti dio

4.4).

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalne perforacije zabilježene su tijekom liječenja lenalidomidom. Gastrointestinalne perforacije mogu dovesti do septičkih komplikacija i mogu biti povezane sa smrtnim ishodom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Ne postoji specifično iskustvo u zbrinjavanju bolesnika u slučaju predoziranja lenalidomidom, iako su u ispitivanjima raspona doza neki bolesnici bili izloženi dozama do 150 mg, a u ispitivanjima pojedinačne doze neki bolesnici bili su izloženi dozama do 400 mg. Glavna toksičnost koja je ograničavala dozu u tim ispitivanjima bila je u osnovi hematološka. U slučaju predoziranja savjetuje se potporno liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi imunosupresivi. ATK oznaka: L04AX04.

Mehanizam djelovanja

Mehanizam djelovanja lenalidomida uključuje antineoplastična, antiangiogena, proeritropoetska i imunomodulatorska svojstva. Točnije, lenalidomid inhibira proliferaciju određenih hematopoetskih stanica tumora (uključujući plazma tumorske stanice multiplog mijeloma i one s delecijama kromosoma 5), pojačava imunitet posredovan T stanicama i stanicama prirodnim ubojicama te povećava broj T stanica prirodnih ubojica, inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih stanica i stvaranja mikrocirkulacije, povećava stvaranje fetalnog hemoglobina u hematopoetskim matičnim stanicama CD34+ te inhibira stvaranje proupalnih citokina u monocitima (npr. TNF-α i IL-6).

U slučaju mijelodisplastičnih sindroma s delecijama kromosoma 5 (del(5q)), pokazalo se da lenalidomid selektivno inhibira abnormalni klon povećanjem apoptoze stanica s delecijom 5q.

Lenalidomid se izravno veže na cereblon, komponentu kulin-RING E3 kompleksa ubikvitin ligaze koja uključuje protein 1 (DDB1) koji se veže na oštećeno mjesto deoksiribonukleinske kiseline (DNK), kulin 4

(CUL4) i regulator kulina 1 (Roc1). U prisutnosti lenalidomida, cereblon veže proteine supstrate Aiolos i Ikaros koji su limfocitni transkripcijski faktori, što vodi do njihove ubikvitinacije i naknadne degradacije, a rezultat su citotoksični i imunomodulatorni učinci.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost lenalidomida je procijenjen u pet ispitivanja faze III kod novodijagnosticiranog multiplog mijeloma, dva ispitivanja faze III kod relapsa refraktornog multiplog mijeloma, jednom ispitivanju faze III i jednom ispitivanju faze II kod mijelodisplastičnih sindroma te jednom ispitivanju faze II kod limfoma plaštenih stanica, kao što je opisano u nastavku.

Novodijagnosticirani multipli mijelom

Terapija održavanja lenalidomidom u bolesnika koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih

matičnih stanica

Djelotvornost i sigurnost terapije održavanja lenalidomidom procijenjene su u dva multicentrična randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 s dvije paralelne skupine bolesnika: CALGB 100104 i IFM 2005-02.

CALGB 100104

Bolesnici prikladni za ispitivanje bili su oni u dobi između 18 i 70 godina s aktivnim multiplim mijelomom koji zahtijeva liječenje i bez progresije poslije početne terapije.

Unutar 90-100 dana poslije transplantacije autolognih matičnih stanica, bolesnici su randomizirani 1:1 u skupine koje su kao terapiju održavanja primale ili lenalidomid ili placebo. Doza održavanja iznosila je 10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana ponavljajućih 28-dnevnih ciklusa (s povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 mjeseca ako nije postojala toksičnost koja ograničava dozu), a liječenje je trajalo bez prekida sve do progresije bolesti.

U ispitivanju, mjera primarnog ishoda djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival) od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, štogod se dogodilo prije; ispitivanje nije omogućilo ishod ukupnog preživljenja. Ukupno je randomizirano 460 bolesnika: 231 bolesnik u skupinu lenalidomida i 229 bolesnika u skupinu placeba. Demografski podaci i s bolešću povezane karakteristike bolesnika bile su uravnoteženi u obje skupine.

Otkrivena je slijepa šifra ispitivanja na preporuku Povjerenstva za praćenje podataka (engl. Data

Monitoring Committee) nakon prelaženja praga za prethodno planiranu interim analizu preživljenja bez progresije bolesti. Nakon otkrivanja slijepe šifre ispitivanja, bolesnici u skupini placeba mogli su preći u skupinu lenalidomida prije napredovanja bolesti.

Rezultati preživljenja bez progresije bolesti, nakon prethodno planirane interim analize, do zaključnog datuma podataka 17. prosinca 2009. (15,5 mjeseci praćenja) pokazali su 62%-tno smanjenje rizika napredovanja bolesti ili smrti u korist lenalidomida (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Medijan ukupnog preživljenja bez progresije bolesti bio je 33,9 mjeseci (95% CI NP, NP) u skupini lenalidomida naspram 19,0 mjeseci (95% CI 16,2; 25.6) u skupini placebo.

Korist u smislu preživljenja bez progresije bolesti opažena je u podskupini bolesnika s potpunim odgovorom i u podskupini bolesnika koji nisu postigli potpuni odgovor.

Rezultati studije, prekinute 1. veljače 2016., su prikazani u tablici 6.

Tablica 6: Sažeti prikaz ukupnih podataka djelotvornosti

 

Lenalidomid

Placebo

 

(N = 231)

(N = 229)

PFS prema procjeni ispitivača

 

 

Medijana vremena PFS, mjeseci (95% CI)b

56,9 (41,9; 71,7)

29,4 (20,7; 35,5)

HR [95% CI]c; p-vrijednostd

0,61 (0,48;

0,76); <0,001

PFS2e

 

 

Medijana trajanja PFS2-a, mjeseci (95% CI)b

80,2 (63,3; 101,8)

52,8 (41,3; 64,0)

HR [95% CI]c; p-vrijednostd

0,61 (0,48;

0,78); <0,001

Ukupno preživljenje

 

 

Medijana vremena OS, mjeseci (95% CI)b

111,0 (101,8; NP)

84,2 (71,0; 102,7)

Stopa preživljenja u 8 godina, % (SE)

60,9 (3,78)

44,6 (3,98)

HR [95% CI]c; p-vrijednostd

0,61 (0,46;

0,81); <0,001

Praćenje

 

 

Medijanf (min, maks), mjeseci: svi preživjeli bolesnici

81,9 (0,0; 119,8)

81,0 (4,1; 119,5)

CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; maks = maksimum; min = minimum; NP = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljenje; PFS = preživljenje bez progresije bolesti;

aMedijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni.

b95% CI interval pouzdanosti oko medijana.

cNa temelju Coxova modela proporcionalnih hazarda kojim se uspoređuju funkcije hazarda povezane s navedenim terapijskim skupinama.

dp-vrijednost temelji se na nestratificiranom log-rang testu Kaplan-Meierove krivulje razlika između navedenih terapijskih skupina.

eEksploratorni ishod (PFS2). Lenalidomid, koji su primili ispitanici iz skupine placeba koji su bili prešli u skupinu lenalidomida prije progresije bolesti, po otkrivanju slijepe šifre ispitivanja nije se smatrao terapijom druge linije.

fMedijan se odnosi na trajanje praćenja poslije transplantacije autolognih matičnih stanica u svih preživjelih ispitanika.

Podaci zaključeni: 17. prosinca 2009. i 01. veljače 2016.

IFM 2005-02

Bolesnici prikladni za ispitivanje bili su oni u dobi <65 godina u vrijeme postavljanja dijagnoze, koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica i postigli barem stabilan odgovor u vrijeme hematološkog oporavka. Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 u skupine u kojima su kao terapiju održavanja primali ili lenalidomid ili placebo (10 mg jednom dnevno, od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa s povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 mjeseca ako nije postojala toksičnost koja ograničava dozu), poslije 2 ciklusa konsolidacije lenalidomida (25 mg na dan, od 1. do 21. dana 28- dnevnog ciklusa). Liječenje je trajalo bez prekida sve do progresije bolesti.

Primarni je ishod bio PFS, definiran kao vrijeme od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti,

štogod se dogodilo prije; ispitivanje nije omogućilo ishod ukupnog preživljenja. Ukupno je randomizirano

614 bolesnika: 307 bolesnika u skupinu lenalidomida i 307 bolesnika u skupinu placeba.

Otkrivena je slijepa šifra ispitivanja na preporuku Povjerenstva za praćenje podataka (engl. Data

Monitoring Committee) nakon prelaženja praga za prethodno planiranu interim analizu preživljenja bez progresije bolesti. Nakon otkrivanja slijepe šifre ispitivanja, bolesnici u skupini placeba nisu prešli u skupinu lenalidomida prije progresije bolesti. Skupina lenalidomida prekinula je ispitivanje, kao proaktivna mjera sigurnosti, nakon opažanja neuravnoteženosti s obzirom na druge primarne maligne bolesti (vidjet dio 4.4).

Rezultati PFS-a pri otkrivanju slijepe šifre ispitivanja, nakon prethodno planirane interim analize, do zaključnog datuma podataka 7. srpnja 2010. (praćenje u trajanju od 31,4 mjeseci) pokazali su smanjeni rizik progresije bolesti ili smrti od 48% u korist lenalidomida (HR = 0,52; 95% CI 0,41; 0,66; p <0,001). Medijan ukupnog PFS-a bio je 40,1 mjeseci (95% CI 35,7; 42,4) u skupini lenalidomida naspram 22,8 mjeseci (95% CI 20,7; 27,4) u skupini placeba.

Korist u smislu preživljenja bez napredovanja bolesti bila je manja u podskupini bolesnika s potpunim odgovorom nego u skupini bolesnika koji nisu postigli potpuni odgovor.

Ažurirani PFS, do zaključnog datuma podataka 1. veljače 2016. (96,7 mjeseci praćenja) i dalje pokazuje prednost PFS-a: HR = 0,54 (95% CI 0,47; 0,68; p <0,001). Medijan ukupnog PFS-a bio je 46,3 mjeseci (40,4; 56,6) u skupini lenalidomida naspram 23,8 mjeseci (95% CI 21,0; 27,3) u skupini placeba. Za PFS2, opažen HR bio je 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p = 0,026) za lenalidomid naspram placeba. Medijan ukupnog PFS2-a bio je 69,9 mjeseci (95% CI 58,1; 80,0) u skupini lenalidomida naspram 58,4 mjeseci (95% CI 51,1; 65,0) u skupini placeba. Za OS, opažen HR bio je 0,90: (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355) za lenalidomid naspram placeba. Medijan ukupnog vremena preživljenja bio je 105,9 mjeseci (95% CI 88,8; NP) u skupini lenalidomida naspram 88,1 mjeseci (95% CI 80,7; 108,4) u skupini placeba.

Otkrivena je slijepa šifra ispitivanja na preporuku Povjerenstva za praćenje podataka (engl. Data Monitoring Committee) nakon prelaženja praga za prethodno planiranu međuanalizu preživljenja bez napredovanja bolesti. Nakon otkrivanja slijepe šifre ispitivanja, bolesnici u skupini placeba nisu prešli u skupinu lenalidomida prije napredovanja bolesti. Skupina lenalidomida prekinula je ispitivanje, kao proaktivna mjera sigurnosti, nakon opažanja neuravnoteženosti u drugim primarnim malignim bolestima (vidjet dio 4.4).

Rezultati PFS-a pri otkrivanju slijepe šifre ispitivanja, nakon prethodno planirane međuanalize, do zaključnog datuma podataka 7. srpnja 2010. (praćenje u trajanju od 31,4 mjeseci) pokazali su smanjeni rizik progresije bolesti ili smrti od 50% u korist lenalidomida (HR = 0,50; 95% CI 0,39; 0,64; p <0,001). Medijan ukupnog PFS-a bio je 33,9 mjeseci (95% CI 38,3; NE) u skupini lenalidomida naspram 23,0 mjeseci (95% CI 21,2; 28,0) u skupini placeba.

Korist preživljenja bez napredovanja bolesti bila je manja u podskupini bolesnika s potpunim odgovorom nego u skupini bolesnika koji nisu postigli potpuni odgovor.

Ažurirani PFS, do zaključnog datuma podataka 1. veljače 2016. (96,7 mjeseci praćenja) i dalje pokazuje prednost PFS-a: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p <0,001). Medijan ukupnog PFS-a bio je 44,4 mjeseci (39,6; 52,0) u skupini lenalidomida naspram 23,8 mjeseci (95% CI 21,2; 27,3) u skupini placeba. Za PFS2, opažen HR bio je 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p = 0,026) za lenalidomid naspram placeba. Medijan ukupnog PFS2-a bio je 69,9 mjeseci (95% CI 58,1; 80,0) u skupini lenalidomida naspram 58,4 mjeseci (95% CI 51,1; 65,0) u skupini placeba. Za OS, opažen HR bio je 0,90: (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355) za lenalidomid naspram placeba. Medijan ukupnog vremena preživljenja bio je 105,9 mjeseci (95% CI 88,8; NE) u skupini lenalidomida naspram 88,1 mjeseci (95% CI 80,7; 108,4) u skupini placeba.

Primjena lenalidomida u kombinaciji s deksametazonom u bolesnika koji nisu bili prikladni za transplantaciju matičnih stanica

Sigurnost i djelotvornost lenalidomida procijenjena je u multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III (MM-020) na 3 skupine bolesnika koji su bili u dobi od najmanje 65 godina ili stariji, a ako su bili mlađi od 65 godina, tada nisu bili kandidati za transplantaciju matičnih stanica jer su je odbili ili im transplantacija matičnih stanica nije bila dostupna zbog cijene ili drugih razloga. U ispitivanju (MM-020) uspoređivali su se lenalidomid i deksametazon (Rd) davani tijekom 2 razdoblja različitog trajanja (tj. do napredovanja bolesti [skupina Rd] ili do osamnaest 28-dnevnih ciklusa [72 tjedna, skupina Rd18]) s melfalanom, prednizonom i talidomidom (MPT) davanim u najviše dvanaest 42-dnevna ciklusa (72 tjedna). Bolesnici su bili randomizirani (1:1:1) u 1 od 3 terapijske skupine. Prilikom randomizacije, bolesnici su bili stratificirani prema dobi (≤ 75 naspram > 75 godina), stadiju bolesti (ISS stadij I i II naspram stadij III) te zemlji.

Bolesnici u skupinama Rd i Rd18 uzimali su lenalidomid 25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana 28-dnevnih ciklusa prema planu ispitivanja. Deksametazon 40 mg bio je doziran jednom dnevno 1., 8.,

15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Početna doza i režim za Rd i Rd18 bili su prilagođeni prema dobi i funkciji bubrega (vidjeti dio 4.2). Bolesnici u dobi > 75 godina primali su deksametazon u dozi od 20 mg jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Tijekom ispitivanja, svi su bolesnici primili profilaktičku antikoagulaciju (heparin niske molekularne težine, varfarin, heparin, nisku dozu aspirina).

U ispitivanju, primarni ishod djelotvornosti bilo je preživljenje bez napredovanja bolesti (engl. progression-free survival, PFS). U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 1623 bolesnika, s tim da je 535 bolesnika randomizirano na Rd, 541 bolesnik bio je randomiziran na Rd18, a 547 bolesnika bilo je randomizirano na MPT. Demografski podaci i uz bolest povezane karakteristike bolesnika prije ispitivanja bili su dobro ujednačeni u sve 3 skupine. Sveukupno, ispitanici su imali uznapredovali stupanj bolesti: od ukupne populacije u ispitivanju 41% imao je ISS stadij III, 9% imalo je tešku bubrežnu insuficijenciju (klirens kreatinina [CLcr] < 30 mL/min). Medijan dobi u 3 skupine iznosio je 73 godine.

U tablici 7 prikazani su podaci za PFS, PFS2 i ukupno preživljenje (OS) do zaključnog datuma 3. ožujka 2014., dobiveni u obnovljenoj analizi u kojoj je medijan vremena praćenja za sve preživjele ispitanike bio

45,5 mjeseci.

Tablica 7. Sažeti prikaz ukupnih podataka djelotvornosti

 

Rd

 

Rd18

MPT

 

(N = 535)

 

(N = 541)

(N = 547)

PFS prema procjeni ispitivača (mjeseci)

 

 

 

 

Medijana trajanja PFS-a, mjeseci (95%

26,0 (20,7; 29,7)

21,0 (19,7; 22,4)

21,9 (19,8; 23,9)

CI)b

 

 

 

 

HR [95% CI]c; p-vrijednostd

 

 

 

 

Rd vs MPT

 

0,69 (0,59; 0,80); < 0,001

Rd vs Rd18

 

0,71 (0,61; 0,83); < 0,001

Rd18 vs MPT

 

0,99 (0,86; 1,14); 0,866

PFS2e (mjeseci)

 

 

 

 

 

Rd

Rd18

MPT

 

(N = 535)

(N = 541)

(N = 547)

Medijana trajanja PFS2-a, mjeseci (95%

42,9 (38,1; 47,4)

40,0 (36,2; 44,2)

35,0 (30,4; 37,8)

CI)b

 

 

 

HR [95% CI]c; p-vrijednostd

 

 

 

Rd vs MPT

0,74 (0,63; 0,86); < 0,001

Rd vs Rd18

0,92 (0,78; 1,08); 0,316

Rd18 vs MPT

0,80 (0,69; 0,93); 0,004

Ukupno preživljenje (mjeseci)

 

 

 

Medijana vremena OS, mjeseci (95% CI)b

58,9 (56,0, NE)

56,7 (50,1, NE)

48,5 (44,2; 52,0)

HR [95% CI]c; p-vrijednostd

 

 

 

Rd vs MPT

0,75 (0,62; 0,90); 0,002

Rd vs Rd18

0,91 (0,75; 1,09); 0,305

Rd18 vs MPT

0,83 (0,69; 0,99); 0,034

Praćenje (mjeseci)

 

 

 

Medijanf (min, maks): svi bolesnici

40,8 (0,0; 65,9)

40,1 (0,4; 65,7)

38,7 (0,0; 64,2)

Odgovor mijelomag n (%)

 

 

 

CR

81 (15,1)

77 (14,2)

51 (9,3)

VGPR

152 (28,4)

154 (28,5)

103 (18,8)

PR

169 (31,6)

166 (30,7)

187 (34,2)

Ukupni odgovor: CR, VGPR ili PR

402 (75,1)

397 (73,4)

341 (62,3)

Trajanje odgovora (mjeseci) h

 

 

 

Medijana (95% CI)b

35,0 (27,9; 43,4)

22,1 (20,3; 24,0)

22,3 (20,2; 24.9)

AMT = terapija protiv mijeloma (engl. antimyeloma therapy); CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); CR = potpuni odgovor (engl. complete response); d = niska doza deksametazona (engl. low-dose dexamethasone); HR = omjer hazarda (engl. hazard ratio);

IMWG = međunarodna radna skupina za mijelom (engl. International Myeloma Working Group); IRAC = neovisno povjerenstvo za stručnu procjenu odgovora, (engl. Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan; maks = maksimum; min = minimum; NE = nije procjenjivo (engl. not estimable); OS = ukupno preživljenje (engl. overall survival); P = prednizon; PFS = preživljenje bez napredovanja bolesti (engl. progression-free survival); PR = djelomični odgovor (engl. partial response); R = lenalidomid; Rd = Rd davan do dokumentirane progresivne bolesti; Rd18 = Rd davan 18 ciklusa; SE = standardna greška (engl. standard error); T = talidomid; VGPR = vrlo dobar djelomični odgovor (engl. very good partial response); vs = naspram (engl. versus)

aMedijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni.

b95% CI interval pouzdanosti oko medijana.

cNa temelju Coxova modela proporcionalnih hazarda kojim se uspoređuju funkcije hazarda povezane s navedenim terapijskim skupinama.

dp-vrijednost temelji se na nestratificiranom log-rang testu Kaplan-Meierove krivulje razlika između navedenih terapijskih skupina.

eEksploratorni ishod (PFS2)

fMedijan je univarijantna statistička mjera bez prilagodbe za cenzuru.

gNajbolja procjena odgovora tijekom faze liječenja u ispitivanju (za definicije svake kategorije odgovora zaključni datum podataka bio je

24. svibnja 2013).

hPodaci zaključeni 24. svibnja 2013.

Lenalidomid u kombinaciji s melfalanom i prednizonom nakon čega slijedi terapija održavanja u bolesnika koji nisu prikladni za transplantaciju

Sigurnost i djelotvornost lenalidomida procijenjena je u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III (MM-015) na 3 skupine bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih, koji su imali kreatinin u serumu < 2,5 mg/dL. U ispitivanju se usporedila terapija lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (MPR), s terapijom održavanja lenalidomidom ili bez nje do napredovanja bolesti, s terapijom melfalanom i prednizonom tijekom najviše 9 ciklusa. Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1:1 u jednu od 3 terapijske skupine. Bolesnici su bili stratificirani prema dobi (75 naspram

> 75 godina) i stadiju bolesti (ISS; stupnjevi I i II naspram stupnja III).

Ovo ispitivanje istraživalo je primjenu kombinirane terapije MPR (melfalan 0,18 mg/kg peroralno od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima; prednizon 2 mg/kg peroralno od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima; i lenalidomid 10 mg na dan, peroralno od 1.do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima) kao indukcijske terapije, do 9 ciklusa. Bolesnici koji su završili 9 ciklusa ili nisu mogli završiti 9 ciklusa zbog nepodnošenja, nastavili su s terapijom održavanja počevši s lenalidomidom 10 mg peroralno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do progresije bolesti.

U ispitivanju, primarni ishod djelotvornosti bilo je preživljenje bez napredovanja bolesti (engl. progression-free survival, PFS). U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 459 bolesnika, s tim da je 152 bolesnika bilo randomizirano na MPR+R, 153 bolesnika bilo je randomizirano na MPR+p, a 154 bolesnika bilo je randomizirano na MPp+p. Demografski podaci i uz bolest povezane karakteristike bolesnika prije ispitivanja bile su dobro ujednačene u sve 3 skupine; posebice, približno 50% bolesnika uključenih u svaku skupinu imalo je sljedeće karakteristike: ISS stadij III i klirens kreatinina

< 60 mL/min. Medijan dobi bio je 71 godina u skupinama MPR+R i MPR+p i 72 godine u skupini MPp+p.

U tablici 8 prikazani su podaci ispitivanja u kojem su se analizirali podaci za PFS, PFS2 i OS do zaključnog datuma podataka u travnju 2013., gdje je medijan vremena praćenja za sve preživjele ispitanike iznosio 62,4 mjeseca.

Tablica 8. Sažeti prikaz ukupnih podataka djelotvornosti

 

MPR+R

MPR+p

 

MPp +p

 

(N = 152)

(N = 153)

 

(N = 154)

PFS prema procjeni ispitivača (mjeseci)

 

 

 

 

Medijana trajanja PFS-a, mjeseci (95%

27,4 (21,3; 35,0)

14,3 (13,2; 15,7)

 

13,1 (12,0; 14,8)

CI)

 

 

 

 

HR [95% CI]; p-vrijednost

 

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

0,37 (0,27; 0,50); < 0,001

MPR+R vs MPR+p

0,47 (0,35; 0,65); < 0,001

MPR+p vs MPp +p

0,78 (0,60; 1,01); 0,059

PFS2 (mjeseci) ¤

 

 

 

 

Medijana trajanja PFS2-a, mjeseci (95%

39,7 (29,2; 48,4)

27,8 (23,1; 33,1)

 

28,8 (24,3; 33,8)

CI)

 

 

 

 

HR [95% CI]; p-vrijednost

 

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

0,70 (0,54; 0,92); 0,009

MPR+R vs MPR+p

0,77 (0,59; 1,02); 0,065

MPR+p vs MPp +p

0,92 (0,71; 1,19); 0,051

Ukupno preživljenje (mjeseci)

 

 

 

 

Medijana vremena OS, mjeseci (95% CI)

55,9 (49,1; 67,5)

51,9 (43,1; 60,6)

 

53,9 (47,3; 64,2)

HR [95% CI]; p-vrijednost

 

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

0,95 (0,70; 1,29); 0,736

MPR+R vs MPR+p

0,88 (0,65; 1,20); 0,43

 

MPR+p vs MPp +p

1,07 (0,79; 1,45); 0,67

 

Praćenje (mjeseci)

 

 

 

 

Medijan (min, maks): svi bolesnici

48,4 (0,8; 73,8)

46,3 (0,5; 71,9)

 

50,4 (0,5; 73,3)

Odgovor mijeloma prema procjeni

 

 

 

 

ispitivača n (%)

 

 

 

 

CR

30 (19,7)

17 (11,1)

 

9 (5,8)

PR

90 (59,2)

99 ( 64,7)

 

75 (48,7)

Stabilna bolest (SD)

24 (15,8)

31 (20,3)

 

63 (40,9)

Odgovor se ne može procijeniti (NE)

8 (5,3)

4 (2,6)

 

7 (4,5)

Trajanje odgovora (CR+PR) prema

 

 

 

 

procjeni ispitivača (mjeseci)

 

 

 

 

Medijana (95% CI)

26,5 (19,4; 35,8)

12,4 (11,2; 13,9)

 

12,0 (9,4; 14,5)

CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; HR = omjer hazarda; M = melfalan; NE = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljenje; p = placebo; P = prednizon;

PD = progresivna bolest (engl. progressive disease); PR = djelomični odgovor; R = lenalidomid; SD = stabilna bolest (engl. stable disease); VGPR = vrlo dobar djelomični odgovor.

ª Medijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni

¤ PFS2 (eksploratorni ishod) definiran je za sve bolesnike (ITT) kao vrijeme od randomizacije do početka 3. linije terapije protiv mijeloma

(AMT) ili do smrti u svih randomiziranih bolesnika.

Dodatna pomoćna ispitivanja novodijagnosticiranog multiplog mijeloma

Otvoreno, randomizirano, multicentrično ispitivanje faze III (ECOG E4A03) provedeno je u 445 bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom; 222 bolesnika bila su randomizirana u skupinu koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona, a 223 bolesnika randomizirana su u skupinu koja je primala lenalidomid/standardnu dozu deksametazona. Bolesnici randomizirani u skupinu lenalidomid/standardna doza deksametazona primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan od 1. do 21. dana svakih 28 dana i deksametazon u dozi od 40 mg na dan od 1. do 4., 9. do 12 te od 17. do 20. dana svakih 28 dana u prva četiri ciklusa. Bolesnici randomizirani u skupinu koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan od 1.do 21. dana svakih 28 dana i nisku dozu deksametazona – 40 mg na dan 1., 8., 15. i 22. dana svakih 28 dana. U skupini lenalidomid/niska doza deksametazona, 20 bolesnika (9,1%) imalo je bar jedan prekid doze u usporedbi sa 65 bolesnika (29,3%) u skupini lenalidomid/standardna doza deksametazona.

U post-hoc analizi, uočena je niža smrtnost u skupini koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona od 6,8% (15/220) u usporedbi sa skupinom koja je primala lenalidomid/standardnu dozu deksametazona od 19,3% (43/223) u populaciji bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom, s medijanom praćenja od 72,3 tjedna.

Međutim, uz dulje praćenje uočeno je da razlika u ukupnom preživljenju u korist lenalidomida/niske doze deksametazona pokazuje tendenciju smanjenja.

Multipli mijelom uz najmanje jednu prethodnu terapiju

Djelotvornost i sigurnost lenalidomida procijenjene su u dva multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III u paralelnim skupinama (MM-009 i MM-010) liječenim lenalidomidom i deksametazonom nasuprot primjeni samog deksametazona u prethodno liječenih bolesnika s multiplim mijelomom. Od 353 bolesnika u ispitivanjima MM-009 i MM-010 koji su primali lenalidomid/deksametazon, 45,6% bilo je u dobi od 65 godina ili više. Od 704 bolesnika koji su procijenjeni u ispitivanju MM-009 i MM-010, 44,6% bilo je u dobi od 65 godina ili više.

U oba ispitivanju bolesnici liječeni lenalidomidom/deksametazonom (len/deks) uzimali su 25 mg lenalidomida peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana te odgovarajuću kapsulu placeba jednom dnevno od 22. do 28. dana u svakom 28-dnevnom ciklusu. Bolesnici koji su primali placebo/deksametazon (placebo/deks) uzimali su jednu kapsulu placeba od 1. do 28. dana u svakom

28-dnevnom ciklusu. Tijekom prvih 4 ciklusa terapije bolesnici u obje skupine liječenja uzimali su 40 mg deksametazona peroralno jednom dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. i od 17. do 20. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Nakon prvih 4 ciklusa terapije, doza deksametazona smanjena je na 40 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 4. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja. U oba ispitivanja liječenje se trebalo nastaviti do napredovanja bolesti. U oba ispitivanja bile su dopuštene prilagodbe doze na temelju kliničkog i laboratorijskog nalaza.

Primarni ishod u oba ispitivanja bilo je vrijeme do napredovanja bolesti. Ukupno 353 bolesnika bila su procijenjena u ispitivanju MM-009; 177 u skupini koja je primala len/deks i 176 u skupini koja je primala placebo/deks te ukupno 351 bolesnik u ispitivanju MM-010; 176 u skupini koja je primala len/deks i 175 u skupini koja je primala placebo/deks.

U oba ispitivanja, početne demografske i s bolešću povezane karakteristike bile su usporedive između skupina koje su primale len/deks i placebo/deks. Obje populacije bolesnika imale su medijan dobi od 63 godine s usporedivim omjerom muškaraca i žena. Status funkcionalnog stanja prema ljestvici ECOG bio je usporediv između obje skupine kao i broj i vrsta prethodnih linija liječenja.

Prethodno planirane interim analize za oba ispitivanja pokazale su da je kombinacija len/deks statistički značajno superiornija (p < 0,00001) u odnosu na sam deksametazon za primarni ishod, vrijeme do napredovanja bolesti (medijan vremena praćenja u trajanju od 98 tjedana). Potpuni odgovor i ukupne stope odgovora u skupini koja je primala len/deks bile su također značajno više nego u skupini koja je primala placebo/deks za oba ispitivanja. Rezultati tih analiza doveli su kasnije do otkrivanja slijepe šifre u oba ispitivanja kako bi se omogućilo da skupina koja je primala placebo/deks bude liječena kombinacijom len/deks.

Produljeno praćenje analize djelotvornosti provedeno je s medijanom praćenja od 130,7 tjedana. Tablica 9 sažima rezultate analiza praćenja djelotvornosti – udružena ispitivanja MM-009 i MM-010.

U ovoj udruženoj produljenoj analizi praćenja, medijan vremena do napredovanja bolesti iznosio je 60,1 tjedan (95% CI: 44,3, 73,1) u bolesnika liječenih kombinacijom len/deks (N = 353) nasuprot

20,1 tjednu (95% CI: 17,7, 20,3) u bolesnika liječenih placebom/deks (N = 351). Medijan preživljenja bez napredovanja bolesti iznosio je 48,1 tjedan (95% CI: 36,4, 62,1) u bolesnika liječenih kombinacijom len/deks nasuprot 20,0 tjedana (95% CI: 16,1, 20,1) u bolesnika liječenih placebom/deks. Medijan trajanja liječenja iznosio je 44,0 tjedana (min: 0,1, maks: 254,9) za len/deks te 23,1 tjedan (min: 0,3, maks: 238,1) za placebo/deks. Stope potpunog odgovora, djelomičnog odgovora te ukupnog odgovora u skupini koja je primala len/deks bili su također značajno viši nego u skupini koja je primala placebo/deks u oba ispitivanja. Medijan ukupnog preživljenja u produljenim analizama praćenja udruženih ispitivanja iznosio je 164,3 tjedna (95% CI: 145,1, 192,6) u bolesnika liječenih kombinacijom len/deks nasuprot 136,4 tjedna (95% CI: 113,1, 161,7) u bolesnika liječenih placebom/deks. Unatoč činjenici da je od

351 bolesnika koji su bili nasumično dodijeljeni skupini koja je primala placebo/deks 170 primalo lenalidomid nakon napredovanja bolesti ili nakon otkrivanja slijepe šifre ispitivanja, udružene analize ukupnog preživljenja pokazale su statistički značajnu prednost preživljenja za len/deks u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo/deks (HR = 0,833, 95% CI = [0,687, 1,009], p = 0,045).

Tablica 9. Sažetak rezultata analize djelotvornosti na datum završetka produljenog praćenja – udružena ispitivanja MM-009 i MM-010 (zaključni datumi 23. srpnja 2008. odnosno 2. ožujka

2008.)

Ishod

len/deks

placebo/deks

 

 

(N = 353)

(N = 351)

 

Vrijeme do događaja

 

 

HR [95% CI],

 

 

 

p-vrijednost a

Vrijeme do napredovanja bolesti

60,1 [44,3;

20,1 [17,7;

0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001

Medijan [95% CI], tjedni

73,1]

20,3]

 

Preživljenje bez napredovanja bolesti

48,1

20,0 [16,1;

0,393 [0,326; 0,473]

Medijan [95% CI], tjedni

[36,4; 62,1]

20,1]

p < 0,001

Ukupno preživljenje

164,3 [145,1;

136,4 [113,1;

0,833 [0,687; 1,009]

Medijan [95% CI], tjedni

192,6]

161,7]

p = 0,045

Jednogodišnja ukupna stopa

82%

75%

 

preživljenja

 

 

 

Stopa odgovora

 

 

Omjer izgleda [95% CI],

 

 

 

p-vrijednostb

Ukupni odgovor [n, %]

212 (60,1)

75 (21,4)

5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001

Potpuni odgovor [n, %]

58 (16,4)

11 (3,1)

6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

a:Dvostrani log-rang test koji uspoređuje krivulje preživljenja između skupina liječenja.

b:Dvostrani hi-kvadrat test s korigiranim kontinuitetom.

Mijelodisplastični sindromi

Djelotvornost i sigurnost lenalidomida procijenjene su u bolesnika s anemijom ovisnom o transfuziji zbog mijelodisplastičnih sindroma niskog ili srednjeg - 1 rizika povezanih s citogenetskom abnormalnosti koja se očituje kao delecija 5q te s dodatnim citogenetskim abnormalnostima ili bez njih, u dva glavna ispitivanja: multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III s 3 skupine ispitanika koji su primali dvije doze peroralnog lenalidomida (10 mg i 5 mg) u usporedbi s placebom (MDS-004), i multicentričnom otvorenom ispitivanju s jednom skupinom ispitanika koja je primala lenalidomid (10 mg) (MDS-003).

Rezultati prikazani u nastavku odnose se na cijelu populaciju ispitivanu u MDS-003 i MDS-004, a rezultati za populaciju s izoliranom delecijom 5q prikazani su odvojeno.

U ispitivanju MDS-004, u kojemu je 205 bolesnika jednoliko randomizirano u skupine koje su primale lenalidomid 10 mg, 5 mg ili placebo, analizu primarne djelotvornosti činila je usporedba stopa odgovora neovisnosti o transfuziji u skupinama koje su primale 10 mg i 5 mg lenalidomida naspram skupine koja je primala placebo (dvostruko slijepa faza od 16 do 52 tjedna, i otvorena faza do ukupno 156 tjedana).

Bolesnici za koje nije postojao dokaz za barem najmanji eritroidni odgovor nakon 16 tjedana bili su isključeni iz ispitivanja, a bolesnici u kojih je postojao dokaz za barem najmanji eritroidni odgovor mogli su nastaviti liječenje sve do eritroidnog relapsa, napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Bolesnici koji su na početku primali placebo ili lenalidomid 5 mg i nisu postigli barem mali eritroidni odgovor nakon 16 tjedana liječenja, mogli su prijeći s placeba na 5 mg lenalidomida ili nastaviti liječenje lenalidomidom pri višoj dozi (5 mg do 10 mg).

U ispitivanju MDS-003 u kojemu je 148 bolesnika primalo lenalidomid u dozi od 10 mg, analizu primarne djelotvornosti činila je procjena djelotvornosti terapija lenalidomidom u smislu postizanja hematopoetskog poboljšanja u ispitanika s mijelodisplastičnim sindromima niskog ili srednjeg - 1 rizika.

Tablica 10. Sažetak rezultata djelotvornosti – ispitivanja MDS-004 (dvostruko slijepa faza) i

MDS-003, populacija s namjerom liječenja

Ishod

 

MDS-004

 

MDS-003

 

 

N = 205

 

N = 148

 

10 mg

5 mg††

Placebo*

10 mg

 

N = 69

N = 69

N = 67

N = 148

Neovisnost o transfuziji

38 (55,1%)

24 (34,8%)

4 (6,0%)

86 (58,1%)

(≥ 182 dana)#

 

 

 

 

Neovisnost o transfuziji

42 (60,9%)

33 (47,8%)

5 (7,5%)

97 (65,5%)

(≥ 56 dana)#

 

 

 

 

Medijan vremena do neovisnosti o

4,6

4,1

0,3

4,1

transfuziji (tjedni)

 

 

 

 

Medijan trajanja neovisnosti o

ND

ND

ND

114,4

transfuziji (tjedni)

 

 

 

 

Medijan porasta u hemoglobinu,

6,4

5,3

2,6

5,6

g/dL

 

 

 

 

† Ispitanici liječeni lenalidomidom u dozi od 10 mg tijekom 21 dana u 28-dnevnim ciklusima †† Ispitanici liječeni lenalidomidom u dozi od 5 mg tijekom 28 dana u 28-dnevnim ciklusima

* Većina bolesnika koja je primala placebo, prekinula je dvostruko slijepo liječenje nakon 16 tjedana zbog nedostatka djelotvornosti, a zatim su se uključili u otvorenu fazu ispitivanja.

# Povezano s porastom u hemoglobinu od ≥ 1g/dL

ND = nije dosegnuto (tj. medijan nije dosegnut)

U ispitivanju MDS-004, značajno veći udio bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima ostvario je primarni ishod neovisnosti o transfuziji (> 182 dana) uz lenalidomid u dozi od 10 mg u usporedbi s onima koji su primali placebo (55,1% nasuprot 6,0%). Među 47 bolesnika s izoliranom citogenetskom abnormalnosti koja se očituje kao delecija 5q, liječenih lenalidomidom u dozi od 10 mg, 27 bolesnika

(57,4%) doseglo je neovisnost o transfuzijama crvenih krvnih stanica.

Medijan vremena do neovisnosti o transfuziji u skupini koja je primala lenalidomid u dozi od 10 mg iznosio je 4,6 tjedana. Medijan trajanja neovisnosti o transfuziji nije bio dosegnut ni u jednoj liječenoj skupini, ali bi za ispitanike liječene lenalidomidom trebao prelaziti 2 godine. Medijan porasta hemoglobina u odnosu na početnu vrijednost iznosio je 6,4 g/dL u skupini koja je primala dozu od 10 mg.

Dodatni ishodi ispitivanja uključivali su citogenetički odgovor (u skupini ispitanika koja je primala dozu od 10 mg, u 30,0% opaženi su mali citogenetički odgovori a u 24,0% veliki citogenetički odgovori), procjenu kvalitete života povezanu sa zdravljem (Health Related Quality of Life, HRQoL) i napredovanje bolesti u akutnu mijeloičnu leukemiju. Svi rezultati dodatnih ishoda bili su dosljedni rezultatima primarnog ishoda i govorili su u prilog liječenju lenalidomidom u usporedbi s placebom.

U ispitivanju MDS-003, veliki udio bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima postigao je neovisnost o transfuziji (> 182 dana) uz lenalidomid u dozi od 10 mg (58,1%). Medijan vremena do neovisnosti o transfuziji bio je 4,1 tjedan. Medijan trajanja neovisnosti o transfuziji bio je 114,4 tjedana. Medijan porasta hemoglobina bio je 5,6 g/dL. Veći citogenetički odgovori opaženi su u 40,9%, a manji u 30,7% ispitanika.

Velik udio ispitanika uključen u MDS-003 (72,9%) i MDS-004 (52,7%) prethodno je primao lijekove za stimulaciju eritropoeze.

Limfom plaštenih stanica

Djelotvornost i sigurnost lenalidomida procijenjene su u bolesnika s limfomom plaštenih stanica u multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze II, u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka prema izboru liječnika ispitivača u bolesnika koji su se pokazali refraktorni na zadnji režim liječenja ili su imali od jednog do tri relapsa (ispitivanje MCL-002).

Uključeni su bili bolesnici u dobi od najmanje 18 godina s histološki dokazanim limfomom plaštenih stanica i bolešću mjerljivom CT-om. Uvjet je bio da su bolesnici prije bili odgovarajuće liječeni najmanje jednim prethodnim kombiniranim kemoterapijskim režimom. Osim toga, u trenutku uključivanja u ispitivanje bolesnici nisu smjeli biti prikladni za intenzivnu kemoterapiju i/ili transplantaciju. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala lenalidomid ili u kontrolnu skupinu. Liječenje prema izboru liječnika ispitivača izabrano je prije randomizacije, a sastojalo se od monoterapije klorambucila, citarabina, rituksimaba, fludarabina ili gemcitabina.

Lenalidomid je primjenjivan peroralno 25 mg jednom dnevno prvih 21 dana (D1 do D21) u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, sve do napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Bolesnici s umjerenom bubrežnom insuficijencijom trebali su primati nižu početnu dozu lenalidomida od 10 mg dnevno po istom rasporedu.

Demografski podaci na početku ispitivanja bili su usporedivi u skupini koja je primala lenalidomid i kontrolnoj skupini. Obje populacije bolesnika imale su medijan dobi od 68,5 godina s usporedivim omjerom muškaraca i žena. Funkcionalni status ECOG bio je sličan u obje skupine, kao i broj prijašnjih terapija.

Primarni ishod djelotvornosti u ispitivanju MCL-002 bilo je preživljenje bez napredovanja bolesti (PFS).

Rezultate djelotvornosti za populaciju predviđenu za liječenje (engl. Intent-to-Treat, ITT) procijenilo je nezavisno povjerenstvo za procjenu (engl. Independent Review Committee, IRC), a prikazani su u tablici ispod.

Tablica 11. Sažeti prikaz rezultata djelotvornosti – ispitivanje MCL-002, populacija predviđena za liječenje

 

Skupina liječena

Kontrolna skupina

 

lenalidomidom

 

 

N = 170

N = 84

PFS

 

 

 

PFS, medijana [95% CI]b (tjedni)

37,6 [24,0; 52,6]

22,7 [15,9; 30,1]

Sekvencijski HR [95% CI]e

 

0,61 [ 0,44; 0,84]

Sekvencijski log-rang test, p-vrijednoste

 

0,004

Odgovora, n (%)

 

 

 

Potpuni odgovor (CR)

(4,7)

0 (0,0)

Djelomični odgovor (PR)

(35,3)

9 (10,7)

Stabilna bolest (SD)b

(29,4)

44 (52,4)

Progresivna bolest (PD)

(20,0)

26 (31,0)

Nije provedeno/nedostaje

(10,6)

5 (6,0)

ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95% CI]c

68 (40,0) [32,58; 47,78]

9 (10,7)d [ 5,02; 19,37]

p-vrijednoste

 

< 0,001

CRR (CR, CRu), n (%) [95% CI]c

8 (4,7) [ 2,05; 9,06]

0 (0,0) [ 95,70; 100,00]

p-vrijednoste

 

0,043

Trajanje odgovora, medijana [95% CI]

69,6 [ 41,1; 86,7]

45,1 [ 36,3; 80,9]

(tjedni)

 

 

 

Ukupno preživljenje

 

 

 

HR [95% CI]c

 

0,89 [0,62; 1,28]

Log-rang test, p-vrijednost

 

0,520

CI = interval pouzdanosti; CRR = stopa potpunog odgovora (engl. complete response rate); CR = potpuni odgovor; CRu = nepotvrđeni potpuni odgovor (engl. complete response unconfirmed); DMC = Povjerenstvo za praćenje podataka (engl. Data Monitoring Committee); ITT = predviđeni za liječenje; HR = omjer hazarda; KM = Kaplan-Meier; MIPI = međunarodni prognostički indeks za limfom plaštenih stanica;

NP = nije primjenjivo; ORR = stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate); PD = progresivna bolest; PFS = preživljenje bez napredovanja bolesti; PR = djelomični odgovor; SCT = transplantacija matičnih stanica (engl. stem cell transplantation); SD = stabilna bolest; SE = standardna pogreška.

aMedijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni.

bRaspon je izračunat kao 95% CI oko medijana vremena preživljenja.

cSrednja vrijednost i medijan su univarijantne statističke mjere bez prilagodbe za cenzuru.

dStratifikacijske varijable uključivale su vrijeme od postavljanja dijagnoze do prve doze (< 3 godine i ≥ 3 godine), vrijeme od zadnje prethodne sistemske terapije protiv limfoma do prve doze (< 6 mjeseci i ≥ 6 mjeseci), prethodna transplantacija matičnih stanica (da ili ne) i MIPI na početku ispitivanja (nizak, srednji i visoki rizik).

eSekvencijski test temeljio se na statističkoj ponderiranoj srednjoj vrijednosti log-rang testa koristeći nestratificirani log-rang test za povećanje veličine uzorka i nestratificirani log-rang test primarne analize. Ponderiranje se temeljilo na događajima opaženim do trenutka održavanja trećeg sastanka Povjerenstva za praćenje podataka (DMC) te na razlici između opaženih i očekivanih događaja u vrijeme primarne analize. Prikazani su povezani sekvencijski omjer hazarda i pripadajući 95% CI.

U ispitivanju MCL-002, u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) zabilježeno je sveukupno vidljivo povećanje broja smrti unutar 20 tjedana u skupini koja je primala lenalidomid; 22/170 (13%) naspram 6/84 (7%) u kontrolnoj skupini. U bolesnika s velikim opterećenjem tumorskom masom te brojke iznosile su 16/81 (20%) i 2/28 (7%) (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lenalidomida u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju multiplog mijeloma, mijelodisplastičnih sindroma i limfoma plaštenih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Lenalidomid ima asimetrični ugljikov atom i stoga može postojati u optički aktivnim oblicima S(-) i R(+). Lenalidomid se proizvodi kao racemična smjesa. Lenalidomid je općenito topljiviji u organskim otapalima, ali iskazuje najveću topljivost u puferu HCl-a od 0,1 N.

Apsorpcija

Lenalidomid se brzo apsorbira nakon oralne primjene u zdravih dobrovoljaca natašte, s maksimalnim koncentracijama u plazmi između 0,5 i 2 sata nakon doziranja. U bolesnika, kao i u zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija (Cmax) i površina ispod krivulje za koncentraciju u vremenu (AUC) povećavaju se proporcionalno s porastom doze. Višestruke doze ne dovode do značajne akumulacije lijeka. U plazmi, relativne izloženosti S- i R- enantiomera lenalidomida iznose približno 56% odnosno 44%.

Istodobna primjena punomasnih i visokokaloričnih obroka u zdravih dobrovoljaca smanjuje opseg apsorpcije što rezultira približno 20%-tnim smanjenjem površine ispod krivulje koncentracija/vrijeme (AUC) i 50%-tnim smanjenjem Cmax u plazmi. No, u glavnim ispitivanjima multiplog mijeloma i mijelodisplastičnih sindroma u svrhu registracije lijeka u kojima su utvrđene djelotvornost i sigurnost za lenalidomid, lijek je primjenjivan bez obzira na unos hrane. Stoga se lenalidomid može primjenjivati s hranom ili bez nje.

Analize populacijske farmakokinetike ukazuju da je oralna apsorpcija lenalidomida u bolesnika s multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i onih s limfomom plaštenih stanica slične brzine.

Distribucija

In vitro vezanje (14C)-lenalidomida na proteine plazme bilo je nisko, sa srednjim vezivanjem na proteine plazme od 23% u bolesnika s multiplim mijelomom te 29% u zdravih dobrovoljaca.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi (< 0,01% doze) nakon primjene 25 mg/dan, a lijek se ne može otkriti u spermi zdravih ispitanika 3 dana nakon prestanka uzimanja lijeka (vidjeti dio 4.4).

Biotransformacija i eliminacija

Rezultati in vitro ispitivanja ljudskog metabolizma pokazuju da se lenalidomid ne metabolizira enzimima citokroma P450, što upućuje na to da nije vjerojatno da će primjena lenalidomida s lijekovima koji inhibiraju enzime citokroma P450 rezultirati metaboličkim interakcijama lijekova u ljudi. In vitro

ispitivanja pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni učinak na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ili UGT1A1. Stoga nije vjerojatno da će lenalidomid, kada se primijeni istodobno sa supstratima tih enzima, prouzročiti bilo kakve klinički značajne interakcije lijekova.

In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nije supstrat humanog proteina otpornosti na rak dojke (BCRP, od engl. breast cancer resistance protein), transportera proteina otpornosti na više lijekova (MRP, od engl. multidrug resistance protein) MRP1, MRP2 ili MRP3, transportera organskog aniona (OAT, od engl. organic anion transporter) OAT1 i OAT3, polipeptidnog transportera organskog aniona 1B1 (OATP1B1, od engl. organic anion transporting polypeptide 1B1), transportera organskog kationa (OCT, od engl. organic cation transporter) OCT1 i OCT2, proteina za ekstruziju više lijekova i toksina (MATE, od engl. multidrug and toxin extrusion) MATE1 i novih transportera organskog kationa (OCTN, od engl. organic cation transporters novel) OCTN1 i OCTN2.

In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni učinak na humanu pumpu za izbacivanje žučnih soli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.

Većina lenalidomida eliminira se putem mokraće. Doprinos izlučivanja bubrezima ukupnom klirensu u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega bio je 90%, a 4% lenalidomida eliminiralo se stolicom.

Lenalidomid se slabo metabolizira jer se 82% doze izlučuje nepromijenjeno mokraćom. Hidroksi-lenalidomid i N-acetil-lenalidomid predstavljaju 4,59%, odnosno 1,83% izlučene doze.

Bubrežni klirens lenalidomida premašuje stopu glomerularne filtracije te se stoga barem do neke mjere izlučuje u aktivnom obliku.

Pri dozama od 5 do 25 mg/dan, poluvijek u plazmi iznosi približno 3 sata u zdravih dobrovoljaca i kreće se u rasponu od 3 do 5 sati u bolesnika s multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima ili limfomom plaštenih stanica.

Starije osobe

Nisu provedena klinička ispitivanja koja bi procijenila farmakokinetiku lenalidomida posebice u starijih osoba. Analize populacijske farmakokinetike uključile su bolesnike s rasponom dobi od 39 do 85 godina i ukazuju da dob ne utječe na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Budući da je u starijih bolesnika veća vjerojatnost smanjene bubrežne funkcije, treba voditi računa o odabiru doze te je razborito nadzirati funkciju bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lenalidomida ispitana je u ispitanika s funkcijom bubrega oštećenom zbog stanja koja nisu bila zloćudne naravi. U tom ispitivanju, funkcija bubrega klasificirana je na dva načina: prema klirensu kreatinina u mokraći mjerenom tijekom 24 sata, i klirensu kreatinina procijenjenom

Cockcroft-Gaultovom formulom. Rezultati pokazuju da se ukupni klirens lenalidomida smanjuje proporcionalno smanjenju bubrežne funkcije (< 50 mL/min), što rezultira porastom u AUC-u. U usporedbi sa skupinom sastavljenom od ispitanika s normalnom funkcijom bubrega i onih s blago oštećenom funkcijom bubrega, vrijednost AUC-a povećala se približno 2,5 puta u ispitanika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega, približno 4 puta u onih s teško oštećenom funkcijom bubrega i približno 5 puta u bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti. Poluvijek lenalidomida povećao se od približno

3,5 sata u ispitanika s klirensom kreatinina > 50 mL/min na više od 9 sati u ispitanika sa smanjenom funkcijom bubrega < 50 mL/min. Međutim, oštećenje funkcije bubrega nije promijenilo oralnu apsorpciju lenalidomida. Vrijednost Cmax bila je slična između zdravih ispitanika i bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Približno 30% lijeka u tijelu uklonjeno je tijekom jednog postupka dijalize u trajanju od 4 sata.

Preporučene prilagodbe doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega opisane su u dijelu 4.2.

Oštećenje funkcije jetre

Analize populacijske farmakokinetike uključile su bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre (N = 16, ukupni bilirubin > 1 do ≤ 1,5 x GGN ili AST > GGN) i ukazuju da blago oštećenje funkcije jetre ne utječe na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Nema dostupnih podataka za bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Drugi intrinzični čimbenici

Analize populacijske farmakokinetike ukazuju da tjelesna težina (33 - 135 kg), spol, rasa i vrsta hematološke zloćudne bolesti (multipli mijelom, mijelodisplastični sindrom ili limfom plaštenih stanica) nemaju klinički značajan učinak na klirens lenalidomida u odraslih bolesnika.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanje embriofetalnog razvoja provedeno je na majmunima koji su primili lenalidomid u dozama od

0,5 do 4 mg/kg/dan. Nalazi iz ispitivanja upućuju na to da je lenalidomid prouzročio vanjske malformacije, uključujući neprohodni anus i malformacije na gornjim i donjim ekstremitetima (savijeni, skraćeni, malformirani, malrotirani i/ili odsutni dijelove ekstremiteta, oligo i/ili polidaktilija) u potomaka ženki majmuna koje su primale djelatnu tvar tijekom gravidnosti.

U pojedinih fetusa uočeni su također i različiti učinci na unutarnje organe (promjena boje, crvena žarišta na različitim organima, mala bezbojna masa iznad atrioventrikularnog zaliska, mali žučni mjehur, malformirana dijafragma).

Lenalidomid ima potencijal za akutnu toksičnost; minimalne letalne doze nakon peroralne primjene bile su > 2000 mg/kg/dan u glodavaca. Ponovljena peroralna primjena doza od 75, 150 i 300 mg/kg/dan u štakora u trajanju do 26 tjedana dovela je do reverzibilnog porasta mineralizacije pijelona bubrega povezanog s liječenjem u sve tri doze, a ta je pojava bila najviše zapažena u ženki. Smatra se da je razina neuočljivog štetnog učinka (engl. no observable adverse effect level (NOAEL)) manja od 75 mg/kg/dan te je približno 25 puta veća od dnevne doze izloženosti u ljudi na temelju AUC izloženosti. Ponovljena peroralna primjena doza od 4 i 6 mg/kg/dan kod majmuna u trajanju do 20 tjedana dovela je do smrtnosti i značajne toksičnosti (znatan gubitak na težini, smanjeni broj eritrocita i leukocita te trombocita, krvarenje u više organa, upala probavnog sustava, atrofija limfoidnog tkiva i koštane srži). Ponavljane doze od 1 i 2 mg/kg/dan peroralno primjenjivane na majmunima u trajanju do 1 godine dovele su do reverzibilnih promjena u celularnosti koštane srži, blagog pada u omjeru mijeloidnih i eritroidnih stanica i atrofije timusa. Blaga supresija broja leukocita opažena je pri dozama od 1 mg/kg/dan koje odgovaraju približno istoj dozi za ljude temeljem usporedbi vrijednosti AUC-a.

Ispitivanja mutagenosti in vitro (bakterijske mutacije, testovi na ljudskim limfocitima, limfomima miševa i stanicama embrija sirijskog hrčka) i in vivo (na mikrojezgri stanica štakora) nisu otkrila učinke povezane s lijekom bilo na razini gena ili kromosoma. Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti s lenalidomidom.

Ispitivanja razvojne toksičnosti prethodno su provedena na kunićima. U ovim ispitivanjima kunići su primili 3, 10 i 20 mg/kg/dan peroralno. Odsutnost srednjeg režnja pluća ovisna o dozi primijećena je pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dan, a poremećaj lokacije bubrega pri dozi od 20 mg/kg/dan. Iako je to primijećeno pri maternalno toksičnim dozama, moglo bi se pripisati izravnom učinku. Promjene u mekom tkivu i kosturu fetusa također su primijećene pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dan.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule bezvodna laktoza mikrokristalična celuloza umrežena karmelozanatrij magnezijev stearat

Ovojnica kapsule

Revlimid 2,5 mg/ 10 mg/ 20 mg tvrde kapsule želatina

titanijev dioksid (E171) indigo karmin (E132) željezov oksid, žuti (E172)

Revlimid 5 mg/ 25 mg tvrde kapsule želatina

titanijev dioksid (E171)

Revlimid 7,5 mg tvrde kapsule želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172)

Revlimid 15 mg tvrde kapsule želatina

titanijev dioksid (E171) indigo karmin (E132)

Tinta za označavanje šelak

propilenglikol

željezov oksid, crni (E172) kalijev hidroksid

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Blisteri od polivinilklorid (PVC) / poliklorotrifluoroetilen (PCTFE) / aluminijske folije koji sadrže 7 tvrdih kapsula.

Revlimid 2,5 mg/ 5 mg/ 10 mg/ 15 mg tvrde kapsule

Pakiranja od 7 ili 21 kapsule. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Revlimid 7,5 mg/ 20 mg / 25 mg tvrde kapsule

Pakiranje od 21 kapsule.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Kapsule se ne smiju otvarati ni drobiti. Ako prašak lenalidomida dođe u kontakt s kožom, kožu treba odmah temeljito oprati vodom i sapunom. Ako lenalidomid dođe u kontakt sa sluznicama, treba ih temeljito isprati vodom.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Revlimid 2,5 mg tvrde kapsule

EU/1/07/391/005

EU/1/07/391/007

Revlimid 5 mg tvrde kapsule

EU/1/07/391/001

EU/1/07/391/008

Revlimid 7,5 mg tvrde kapsule

EU/1/07/391/006

Revlimid 10 mg tvrde kapsule

EU/1/07/391/002

EU/1/07/391/010

Revlimid 15 mg tvrde kapsule

EU/1/07/391/003

EU/1/07/391/011

Revlimid 20 mg tvrde kapsule

EU/1/07/391/009

Revlimid 25 mg tvrde kapsule

EU/1/07/391/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 14. lipnja 2007.

Datum posljednje obnove: 16. veljače 2017.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept