Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revolade (eltrombopag olamine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B02BX05

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaRevolade
ATK šifraB02BX05
Tvareltrombopag olamine
ProizvođačNovartis Europharm Limited

1.NAZIV LIJEKA

Revolade 12,5 mg filmom obložene tablete

Revolade 25 mg filmom obložene tablete

Revolade 50 mg filmom obložene tablete

Revolade 75 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Revolade 12,5 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži eltrombopagolamin u količini koja odgovara 12,5 mg eltrombopaga.

Revolade 25 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži eltrombopagolamin u količini koja odgovara 25 mg eltrombopaga.

Revolade 50 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži eltrombopagolamin u količini koja odgovara 50 mg eltrombopaga.

Revolade 75 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži eltrombopagolamin u količini koja odgovara 75 mg eltrombopaga.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Revolade 12,5 mg filmom obložene tablete

Okrugla, bikonveksna, bijela filmom obložena tableta (promjera otprilike 7,9 mm) s utisnutim oznakama‘GS MZ1’ i ’12,5’ na jednoj strani.

Revolade 25 mg filmom obložene tablete

Okrugla, bikonveksna, bijela filmom obložena tableta (promjera otprilike 10,3 mm) s utisnutim oznakama‘GS NX3’ i ’25’ na jednoj strani.

Revolade 50 mg filmom obložene tablete

Okrugla, bikonveksna, smeđa filmom obložena tableta (promjera otprilike 10,3 mm) s utisnutim oznakama‘GS UFU’ i ’50’ na jednoj strani.

Revolade 75 mg filmom obložene tablete

Okrugla, bikonveksna, ružičasta filmom obložena tableta (promjera otprilike 10,3 mm) s utisnutim oznakama‘GS FFS’ i ’75’ na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Revolade je indiciran za liječenje bolesnika u dobi od 1 godine i starijih s kroničnom imunom (idiopatskom) trombocitopeničnom purpurom (ITP), koji su refrakterni na druge vidove liječenja (npr. kortikosteroide, imunoglobuline) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Revolade je indiciran za liječenje trombocitopenije u odraslih bolesnika s kroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) u kojih je stupanj trombocitopenije glavni čimbenik koji sprječava započinjanje ili ograničava mogućnost održavanja optimalnog liječenja interferonom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Revolade je indiciran u odraslih bolesnika sa stečenom teškom aplastičnom anemijom koji su ili refrakterni na prethodnu imunosupresivnu terapiju ili jako pretretirani i neprikladni za transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje eltrombopagom treba započeti i provoditi pod nadzorom liječnika specijalista s iskustvom u liječenju hematoloških bolesti ili s iskustvom u liječenju kroničnog hepatitisa C i njegovih komplikacija.

Doziranje

Režim doziranja eltrombopaga mora biti individualiziran i temeljen na broju trombocita svakog pojedinog bolesnika. Cilj liječenja eltrombopagom ne bi trebao biti normalizacija broja trombocita.

Prašak za oralnu suspenziju može dovesti do veće izloženosti eltrombopagu nego formulacija tablete

(vidjeti dio 5.2). Kada bolesnik prelazi s formulacije tablete na formulaciju praška za oralnu suspenziju, potrebno je pratiti broj trombocita svaki tjedan tijekom 2 tjedna.

Kronična imuna (idiopatska) trombocitopenija

Mora se koristiti najniža doza eltrombopaga kojom se postiže i održava broj trombocita ≥ 50 000/µl. Prilagodba doze temelji se na odgovoru prema broju trombocita. Eltrombopag se ne smije koristiti za normalizaciju broja trombocita. U kliničkim ispitivanjima broj trombocita obično se povisio unutar 1 do 2 tjedna nakon započinjanja liječenja eltrombopagom te se smanjio unutar 1 do 2 tjedna nakon prestanka uzimanja.

Odrasli i pedijatrijska populacija u dobi od 6 do 17 godina

Preporučena početna doza eltrombopaga je 50 mg jednom dnevno. Za bolesnike istočnoazijskog podrijetla (kao što su Kinezi, Japanci, Tajvanci, Korejci ili Tajlanđani), eltrombopag treba započeti u smanjenoj dozi od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija u dobi od 1 do 5 godina

Preporučena početna doza eltrombopaga je 25 mg jednom dnevno.

Praćenje i prilagodba doze

Nakon uvođenja eltrombopaga, doza lijeka mora biti prilagođena kako bi se postigao i održao broj trombocita ≥ 50 000/µl, koliko je potrebno da bi se smanjio rizik od nastupa krvarenja. Ne smije se prekoračiti dnevna doza od 75 mg.

Klinički hematološki i jetreni testovi trebaju biti redovito praćeni tijekom cijelog liječenja eltrombopagom i režim njegova doziranja korigiran prema broju trombocita, kako je navedeno u tablici 1. Tijekom liječenja eltrombopagom, kompletnu krvnu sliku (KKS), uključujući i broj trombocita i razmaz periferne krvi, treba kontrolirati jednom tjedno do postizanja stabilnog broja trombocita (≥ 50 000/µl tijekom barem 4 tjedna). Nakon toga KKS i broj trombocita te razmaz periferne krvi treba kontrolirati jednom mjesečno.

Tablica 1. Prilagodba doze eltrombopaga u bolesnika s ITP-om

Broj trombocita

Prilagodba doze ili odgovora

< 50 000/µl nakon barem 2 tjedna

Povećati dnevnu dozu za 25 mg do maksimalno 75 mg/dan*.

liječenja

 

 

 

50 000/µl do 150 000/µl

Primijeniti najnižu dozu eltrombopaga i/ili popratnog ITP

 

liječenja za održavanje broja trombocita na razini kojom se

 

može izbjeći ili smanjiti krvarenje.

 

 

> 150 000/µl do 250 000/µl

Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Pričekati 2 tjedna za procjenu

 

učinka ove ili sljedećih prilagodbi doze.

 

 

> 250 000/µl

Prekinuti primjenu eltrombopaga, povećati učestalost

 

laboratorijskog praćenja trombocita na dva puta tjedno.

 

Kada broj trombocita bude opet ≤ 100 000/µl, ponovo započnite

 

liječenje eltrombopagom u dnevnoj dozi smanjenoj za 25 mg.

 

 

* - Za bolesnike koji uzimaju 25 mg eltrombopaga svaki drugi dan, povećati dozu na 25 mg jednom dnevno.

♦ - Za bolesnike koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, potrebno je razmotriti primjenu 12,5 mg jednom dnevno ili dozu od 25 mg svaki drugi dan.

Eltrombopag se može primijeniti uz druge lijekove za liječenje ITP-a. Shodno tome treba prilagoditi dozu ostalih lijekova za liječenje ITP-a kako bi se izbjegao prekomjerni porast broja trombocita tijekom terapije eltrombopagom.

Da biste kod bolesnika vidjeli odgovor trombocita na bilo koje prilagodbe doze, potrebno je pričekati barem 2 tjedna prije nego se odlučite na novu prilagodbu doze lijeka.

Uobičajeni način prilagođavanja doze eltrombopaga, bilo da se radi o sniženju ili povišenju doze, trebao bi biti za 25 mg dnevno.

Prekid liječenja

Liječenje eltrombopagom treba prekinuti ako broj trombocita ne poraste do razine potrebne za sprečavanje klinički značajnog krvarenja nakon četiri tjedna primjene lijeka u dozi od 75 mg jednom dnevno.

Bolesnici bi trebali periodički biti klinički evaluirani i nadležni liječnik bi trebao, ovisno o nalazima, donijeti odluku o nastavku liječenja za svakog bolesnika ponaosob. U nesplenektomiranih bolesnika to treba uključivati evaluaciju povezanu sa splenektomijom. Moguća je pojava trombocitopenije nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Trombocitopenija povezana s kroničnim hepatitisom C (HCV)

Pri primjeni eltrombopaga u kombinaciji s antiviroticima, za detalje o važnim sigurnosnim informacijama ili kontraindikacijama potrebno je vidjeti cjelovite Sažetke opisa svojstava pojedinih lijekova koji se istodobno primjenjuju.

U kliničkim ispitivanjima broj trombocita se obično počeo povisivati unutar 1 tjedna nakon započinjanja liječenja eltrombopagom. Cilj liječenja eltrombopagom treba biti postizanje najniže razine broja trombocita za započinjanje antivirusnog liječenja, u skladu s preporukama kliničke prakse. Tijekom antivirusnog liječenja, cilj liječenja treba biti održavanje broja trombocita na razini koja sprječava rizik od komplikacija krvarenja, koja je normalno oko 50 000-75 000/ µl. Broj trombocita > 75 000/µl treba izbjegavati. Treba primjenjivati najnižu dozu eltrombopaga koja je dovoljna za postizanje ciljeva. Prilagodbe doze su bazirane na odgovoru prema broju trombocita.

Početni režim doziranja

Liječenje eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s HCV-om istočnoazijskog podrijetla ili bolesnika s blagim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Praćenje i prilagodba doze

Dozu eltrombopaga treba povećavati ako je potrebno, za 25 mg svaka 2 tjedna kako bi se postigla ciljna vrijednost broja trombocita potrebna za započinjanje antivirusnog liječenja. Prije početka antivirusnog liječenja potrebno je pratiti broj trombocita svaki tjedan. Nakon započinjanja antivirusnog liječenja broj trombocita može pasti tako da treba izbjegavati neposredno prilagođavanje doze eltrombopaga (vidjeti tablicu 2).

Tijekom antivirusnog liječenja treba po potrebi prilagođavati dozu eltrombopaga kako bi izbjegli smanjivanje doze peginterferona zbog smanjenja broja trombocita koje bi moglo bolesnicima predstavljati rizik za krvarenje (vidjeti tablicu 2). Broj trombocita tijekom antivirusnog liječenja potrebno je pratiti svakoga tjedna, sve do postizanja stabilnog broja trombocita, obično oko 50 000-75 000/µl. Nakon toga, KKS uključujući broj trombocita, te razmaz periferne krvi treba kontrolirati jednom mjesečno. Ako broj trombocita prijeđe zadanu vrijednost treba se razmotriti smanjivanje dnevne doze za 25 mg. Preporučeno je pričekati 2 tjedna kako bi vidjeli učinke ove i svih narednih prilagodbi doza.

Ne smije se prekoračiti doza od 100 mg eltrombopaga jednom dnevno.

Tablica 2. Prilagodba doze eltrombopaga u bolesnika s HCV-om tijekom antivirusnog liječenja

Broj trombocita

Prilagodba doze ili odgovor

< 50 000/µl nakon barem 2 tjedna

Povećati dnevnu dozu za 25 mg do maksimalno 100 mg/dan.

liječenja

 

 

 

50 000/µl do 100 000/µl

Primijeniti najnižu dozu eltrombopaga koja je potrebna da bi se

 

izbjeglo smanjivanje doze peginterferona

 

 

> 100 000/µl do 150 000/µl

Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Pričekati 2 tjedna za procjenu

 

učinka ove ili sljedećih prilagodbi doza.

 

 

> 150 000/µl

Prekinuti primjenu eltrombopaga, povećati učestalost praćenja

 

trombocita na dva puta tjedno.

 

Kada broj trombocita bude opet ≤ 100 000/µl, ponovo započnite

 

liječenje eltrombopagom u dnevnoj dozi smanjenoj za 25 mg*.

 

 

* - U bolesnika koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, treba razmotriti ponovno uvođenje liječenja dozom od 25 mg svakog drugog dana.

- Nakon započinjanja antivirusnog liječenja broj trombocita može pasti tako da treba izbjegavati neposredno smanjivanje doze eltrombopaga

Prekid liječenja

Liječenje eltrombopagom treba prekinuti ako se nakon 2 tjedna primjene lijeka u dozi od 100 mg ne postigne broj trombocita potreban za započinjanje antivirusnog liječenja.

Liječenje eltrombopagom treba prekinuti nakon prekidanja antivirusnog liječenja, osim ako drugačije nije opravdano. Prekid liječenja nužan je i kod odgovora s pretjeranim porastom broja trombocita ili kod značajnih abnormalnosti testova jetrene funkcije.

Teška aplastična anemija

Početni režim doziranja

Liječenje eltrombopagom potrebno je započeti dozom od 50 mg jednom dnevno. Za bolesnike istočnoazijskog podrijetla, eltrombopag treba započeti u smanjenoj dozi od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2). Liječenje se ne smije započinjati u bolesnika s postojećim citogenetskim abnormalnostima na kromosomu 7.

Praćenje i prilagodba doze

Hematološki odgovor zahtijeva titraciju doze, općenito do 150 mg, i može potrajati do 16 tjedana nakon početka primjene eltrombopaga (vidjeti dio 5.1). Dozu eltrombopaga potrebno je prilagoditi povećavajući je prema potrebi za po 50 mg svaka 2 tjedna kako bi se postigla ciljana vrijednost broja trombocita ≥50 000/µl. Bolesnicima koji uzimaju 25 mg jednom dnevno, potrebno je povećati dozu na 50 mg dnevno prije povećavanja doze za 50 mg. Ne smije se prekoračiti doza od 150 mg eltrombopaga dnevno. Klinički hematološki i jetreni testovi trebaju se redovito pratiti tijekom cijelog liječenja eltrombopagom i korigirati režim njegova doziranja prema broju trombocita, kako je navedeno u tablici 3.

Tablica 3. Prilagodbe doze eltrombopaga u bolesnika s teškom aplastičnom anemijom

Broj trombocita

Prilagodba doze ili odgovor

< 50 000/µl nakon barem 2 tjedna

Povećati dnevnu dozu za 50 mg do maksimalno 150 mg/dan.

liječenja

 

 

Za bolesnike koji uzimaju 25 mg jednom dnevno, povećati dozu

 

na 50 mg dnevno prije povećanja doze za 50 mg.

 

 

50 000/µl do 150 000/µl

Primijeniti najnižu dozu eltrombopaga za održavanje broja

 

trombocita.

 

 

> 150 000/µl do 250 000/µl

Smanjiti dnevnu dozu za 50 mg. Pričekati 2 tjedna za procjenu

 

učinka ove ili naknadnih prilagodbi doze.

 

 

> 250 000/µl

Prekinuti primjenu eltrombopaga; najmanje na 1 tjedan.

 

Kada broj trombocita bude opet ≤ 100 000/µl, ponovo započeti

 

liječenje eltrombopagom u dnevnoj dozi smanjenoj za 50 mg.

 

 

Snižavanje doze za bolesnike s odgovorom u sve tri loze (leukociti, eritrociti i trombociti)

Kod bolesnika koji postignu odgovor u sve tri loze, uključujući transfuzijsku neovisnost, koji traje najmanje 8 tjedana: doza eltrombopaga može se smanjiti za 50%.

Ako krvna slika ostane stabilna nakon 8 tjedana na smanjenoj dozi, mora se prekinuti liječenje eltrombopagom i pratiti krvnu sliku. Ako broj trombocita padne na < 30 000/µl, hemoglobin na

< 9 g/dL ili ABN na < 0,5 x 109/L, liječenje eltrombopagom može biti ponovo započeto prethodnom učinkovitom dozom.

Prekid liječenja

Ako se nije pojavio hematološki odgovor nakon 16 tjedana terapije eltrombopagom, potrebno je prekinuti terapiju. Ako se uoče nove citogenetske abnormalnosti, mora se ocijeniti je li primjeren nastavak liječenja eltrombopagom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Odgovori s prekomjernim brojem trombocita (kako je navedeno u tablici 3) ili značajne abnormalnosti jetrenih testova također zahtijevaju prekid primjene eltrombopaga (vidjeti dio 4.8).

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s bubrežnim oštećenjem. Bolesnici s oštećenom bubrežnom funkcijom moraju uzimati eltrombopag s oprezom i biti detaljno praćeni, npr. kontrolom serumskog kreatinina i/ili analizom urina (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Eltrombopag ne smiju uzimati bolesnici s ITP-om s oštećenjem jetre (≥ 5 bodova po Child-Pugh ljestvici) osim ako očekivana dobrobit ne nadmašuje već poznati rizik za trombozu portalne vene

(vidjeti dio 4.4).

Ako se primjena eltrombopaga smatra neophodnom za bolesnike s ITP-om s oštećenjem jetre, početna doza mora biti 25 mg jednom dnevno. Nakon uvođenja svake nove doze u bolesnika s oštećenjem jetre, bolesnika je potrebno pratiti u razdoblju od 3 tjedna prije povećavanja doze.

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s trombocitopenijom i kroničnim HCV-om i blagim oštećenjem jetre (≤ 6 bodova po Child-Pugh ljestvici). Bolesnici s kroničnim HCV-om i bolesnici s teškom aplastičnom anemijom s oštećenjem jetre trebaju započeti liječenje eltrombopagom u dozi od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2). Nakon započinjanja liječenja eltrombopagom u bolesnika s oštećenjem jetre, bolesnika je potrebno pratiti u razdoblju od 2 tjedna prije povećavanja doze.

U trombocitopeničnih bolesnika s uznapredovalom kroničnom bolešću jetre koji su na liječenju eltrombopagom, bilo tijekom priprema za invazivne zahvate ili u bolesnika s HCV-om na antivirusnom liječenju, postoji povišen rizik od štetnih događaja, uključujući dekompenzaciju jetre i tromboembolijske događaje (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Starije osobe

Podaci o primjeni eltrombopaga u bolesnika s ITP-om u dobi od 65 godina i starijih su ograničeni i nema kliničkog iskustva s primjenom eltrombopaga u bolesnika s ITP-om starijih od 85 godina. U kliničkim ispitivanjima eltrombopaga, sveukupno nisu zamijećene klinički značajne razlike u sigurnosti njegove primjene između osoba od 65 ili više godina i mlađih ispitanika. Druga objavljena klinička iskustva nisu identificirala razlike u odgovoru između starijih i mlađih bolesnika, ali povećana osjetljivost nekih starijih bolesnika ne može se u potpunosti isključiti (vidjeti dio 5.2).

Podaci o uporabi eltrombopaga u bolesnika s HCV-om i bolesnika s teškom aplastičnom anemijom starijih od 75 godina su ograničeni. Potreban je oprez pri primjeni lijeka kod tih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici iz istočne Azije

U bolesnika istočnoazijskog podrijetla (npr. Kinezi, Japanci, Tajvanci, Korejci ili Tajlanđani), uključujući i onih s oštećenjem jetre, liječenje eltrombopagom treba započeti u dozi od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2).

Broj trombocita u bolesnika i dalje treba redovito pratiti i slijediti uobičajene preporuke o daljnjim prilagođavanjima doze.

Pedijatrijska populacija

Revolade se ne preporučuje za primjenu u djece mlađe od godinu dana s kroničnim ITP-om zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti. Sigurnost i djelotvornost eltrombopaga u djece i adolescenata (< 18 godina) s trombocitopenijom povezanom s kroničnim HCV-om ili teškom aplastičnom anemijom nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Peroralna primjena.

Tablete treba uzeti barem dva sata prije ili četiri sata nakon bilo kojeg pripravka kao što su antacidi, mliječni proizvodi (ili druge vrste hrane koje sadrže kalcij), nadomjesni preparati minerala koji sadrže polivalentne katione (npr. željezo, kalcij, magnezij, aluminij, selen i cink) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na eltrombopag ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

U trombocitopeničnih bolesnika s HCV-om s uznapredovalom kroničnom bolešću jetre definiranom niskim razinama albumina ≤ 35 g/L ili indeksom modela završne faze bolesti jetre (MELD) ≥ 10, pri liječenju eltrombopagom u kombinaciji s terapijom temeljenoj na interferonima postoji povećan rizik od razvoja nuspojava, uključujući i potencijalno letalnu dekompenzaciju jetre i tromboembolijske događaje. U nastavku, koristi od liječenja prema udjelu postignutog održanog virološkog odgovora (SVR) u tih bolesnika su bile skromne u usporedbi s placebom (pogotovo za one čija je početna vrijednost albumina ≤ 35 g/L) kada je uspoređeno s cijelom skupinom (vidjeti dio 5.1). Liječenje eltrombopagom u tih bolesnika trebaju započinjati samo liječnici koji imaju iskustva u liječenju uznapredovalog HCV-a i to samo onda kada rizik od trombocitopenije ili ustezanja od antivirusnog liječenja zahtijeva intervenciju. Ako se liječenje smatra klinički opravdanom, nužno je pomno praćenje tih bolesnika.

Kombinacija s antivirusnim lijekovima direktnog djelovanja

Sigurnost i djelotvornost primjene eltrombopaga nisu utvrđene za primjenu lijeka u kombinaciji s izravno djelujućim antivirusnim lijekovima koji su odobreni za liječenje kronične infekcije hepatitisom C.

Rizik od hepatotoksičnosti

Primjena eltrombopaga može poremetiti normalnu funkciju jetre i uzrokovati tešku hepatotoksičnost, koja može biti opasna po život. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima kronične ITP s eltrombopagom, zamijećen je porast serumske alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i bilirubina (vidjeti dio 4.8).

Ovi su porasti bili uglavnom blagi (1. - 2. stupnja), reverzibilni i nisu bili praćeni klinički značajnim simptomima koji bi upućivali na poremećaj jetrene funkcije. U ukupno 3 placebom kontrolirana ispitivanja u odraslih s kroničnim ITP-om, 1 bolesnik u placebo skupini i 1 u skupini liječenoj eltrombopagom imali su poremećaj jetrenih testova 4. stupnja. U dva placebom kontrolirana ispitivanja na pedijatrijskim bolesnicima (u dobi od 1 do 17 godina) s kroničnim ITP-om, bilo je prijavljeno povišenje ALT-a ≥ 3 puta gornje granice normale (x GGN) u 4,7% ispitanika u skupini koja je primala eltrombopag i 0% u skupini koja je primala placebo.

U 2 kontrolirana klinička ispitivanja na bolesnicima s HCV-om, u 34% ispitanika koji su primali eltrombopag i 38% ispitanika koji su primali placebo zabilježene su razine ALT ili AST ≥ 3x iznad gornje granice normale. Većina bolesnika koji primaju eltrombopag u kombinaciji s peginterferonom/ribavirinom imat će indirektnu hiperbilirubinemiju. Sveukupno, vrijednost ukupnog bilirubina ≥1,5x iznad gornje granice normale zabilježena je u 76% ispitanika u skupini koja je primala eltrombopag i 50% ispitanika u skupini koja je primala placebo.

Serumski ALT, AST i bilirubin trebaju biti izmjereni prije započinjanja liječenja eltrombopagom, svaka 2 tjedna tijekom prilagođavanja doze i jednom mjesečno nakon postizanja stabilne doze lijeka. Eltrombopag inhibira UGT1A1 i OATP1B1 što može dovesti do indirektne hiperbilirubinemije. Ako je bilirubin povišen, potrebno je provesti određivanje frakcija bilirubina. Ukoliko su nalazi jetrenih enzima abnormalni, testiranje se treba ponoviti unutar 3-5 dana. Ako se abnormalne vrijednosti jetrenih enzima potvrde ponovnim testiranjem, jetrene enzime treba pratiti do nestanka tih abnormalnih vrijednosti, stabilizacije ili vraćanja na početne vrijednosti. Eltrombopag treba prekinuti ako razina ALT poraste ( 3 x iznad gornje granice normale u bolesnika s normalnom funkcijom jetre, ili 3 x od početne vrijednosti ili > 5 x iznad gornje granice normale, koja god je niža, u bolesnika koji su prije započinjanja terapije imali povišene vrijednosti transaminaza) i ako je porast:

progresivan, ili

perzistentan – traje duže od 4 tjedna, ili

praćen porastom direktnog bilirubina, ili

praćen kliničkim simptomima oštećenja jetre ili znakovima dekompenzacije jetre.

Potreban je oprez kod primjene eltrombopaga u bolesnika s bolešću jetre. U bolesnika s ITP-om i teškom aplastičnom anemijom potrebno je koristiti niže početne doze eltrombopaga. Potrebno je pomno pratiti bolesnike s oštećenjem jetre kod kojih se primjenjuje eltrombopag (vidjeti dio 4.2).

Dekompenzacija jetre (primjena s interferonom)

Dekompenzacija jetre u bolesnika s kroničnim hepatitisom C: potrebno je pratiti bolesnike s niskim početnim razinama albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeksom ≥ 10.

Kronični bolesnici s HCV-om i cirozom tijekom primanja terapije interferonom alfa mogu imati rizik od razvoja jetrene dekompenzacije. U 2 kontrolirana klinička ispitivanja trombocitopeničnih bolesnika s HCV-om, dekompenzacija jetre (ascites, hepatička encefalopatija, krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) prijavljena je češće u skupini koja je primala eltrombopag (11%) nego u skupini koja je primala placebo (6%). U bolesnika s niskim početnim vrijednostima albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeksom ≥ 10, zamijećen je tri puta veći rizik od jetrene dekompenzacije i povećanje rizika od letalnih štetnih događaja u usporedbi s bolesnicima s manje uznapredovalom jetrenom bolešću.

Dodatno, koristi od liječenja prema udjelu postignutog SVR-a u tih bolesnika su bile skromne u usporedbi s placebom (pogotovo za one čija je početna vrijednost albumina ≤ 35 g/L) kada je uspoređeno s cijelom skupinom. U tih bolesnika eltrombopag treba primjenjivati samo nakon pomnog razmatranja očekivane koristi u odnosu na rizik primjene. Bolesnike s takvim parametrima treba pozorno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma dekompenzacije jetre. Kriterije za prestanak terapije treba pogledati u sažetku opisa svojstava lijeka za određeni interferon. Eltrombopag treba prestati davati ako se prekine liječenje antivirusnim lijekovima zbog dekompenzacije jetre.

Trombotičke/tromboembolijske komplikacije

U kontroliranim ispitivanjima bolesnika s trombocitopenijom i HCV-om koji su primali terapiju temeljenu na interferonu (n=1439), 38 od 955 ispitanika (4%) koji su primali eltrombopag, te 6 od 484 ispitanika (1%) u grupi s placebom imalo je tromboembolijske događaje (TED). Zabilježene trombotičke/tromboemboličke komplikacije uključivale su i venske i arterijske događaje. Većina TED-a nije bila ozbiljna i riješena je do kraja ispitivanja. Tromboza portalne vene bila je najčešći TED u obje terapijske skupine (2% u bolesnika koji su primali eltrombopag u odnosu na <1% za placebo).

Nije uočena specifična vremenska povezanost početka liječenja i pojave TED. Bolesnici koji su imali niske razine albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeks ≥ 10 imali su dva puta veći rizik za TED nego oni s višim razinama albumina; stariji od 60 godina imali su dvostruko veći rizik za TED u usporedbi s mlađim bolesnicima. Eltrombopag se može dati tim bolesnicima tek nakon pažljive procjene odnosa očekivane koristi naspram rizika. Bolesnike treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma TED.

Nađen je povećani rizik za TED kod bolesnika s kroničnom bolešću jetre liječenih dozom od 75 mg eltrombopaga jednom na dan tijekom dva tjedna priprema za invazivne zahvate. TED je doživjelo šest od 143 (4%) odraslih bolesnika s kroničnom bolešću jetre koji su primali eltrombopag (svi u sustavu vene porte), te dvoje od 145 (1%) ispitanika u grupi s placebom (jedan u sustavu vene porte i jedan infarkt miokarda). Pet od 6 bolesnika liječenih eltrombopagom je imalo trombotičke komplikacije pri broju trombocita > 200 000/µl i unutar 30 dana od posljednje doze eltrombopaga. Eltrombopag nije indiciran za liječenje trombocitopenije u bolesnika s kroničnom bolešću jetre kao priprema za invazivne postupke.

U kliničkim ispitivanjima eltrombopaga u bolesnika s ITP-om, tromboembolijski događaji (TED) su primijećeni i pri niskom i normalnom broju trombocita. Oprez je potreban ako se eltrombopag primjenjuje bolesnicima s već poznatim visokim rizikom za nastanak TED uključujući nasljedne (npr. faktor V Leiden) ili stečene čimbenike rizika (npr. nedostatak AT III, antifosfolipidni sindrom), visoku dob, dugotrajnu imobilizaciju, maligne bolesti, primjenu oralnih kontraceptiva ili hormonskog nadomjesnog liječenja, operativni zahvat, traumu, pretilost i pušenje. Broj trombocita treba pažljivo pratiti i razmisliti o smanjenju doze ili prekidu liječenja eltrombopagom ako broj trombocita prijeđe ciljne vrijednosti (vidjeti dio 4.2). Treba razmotriti omjer rizika i koristi kod bolesnika koji imaju povećani rizik za tromboembolijske događaje bilo koje etiologije.

Eltrombopag ne treba primjenjivati kod bolesnika s ITP-om i oštećenjem jetre (≥ 5 bodova po Child-Pugh ljestvici), osim ako očekivana dobrobit ne nadmašuje već poznati rizik za nastanak tromboze portalne vene. Kada se liječenje smatra prikladnim, potreban je oprez kod primjene eltrombopaga kod bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Krvarenje nakon prestanka primjene eltrombopaga

Nakon prekida liječenja eltrombopagom u bolesnika s ITP-om najvjerojatnije će se ponovo javiti trombocitopenija. Nakon prekida, u većine bolesnika broj trombocita se vraća na početnu razinu unutar 2 tjedna, što povećava rizik od krvarenja, a u nekim slučajevima može dovesti i do manifestnog krvarenja. Ovaj se rizik još više povećava ukoliko bolesnik istodobno prima antikoagulanse ili antitrombocitne lijekove. Preporučuje se da se po prestanku liječenja eltrombopagom nastavi liječenje ITP-a prema važećim smjernicama za liječenje ove bolesti. Dodatne medicinske mjere mogu uključivati prestanak primjene antikoagulantnih i/ili antitrombocitnih lijekova, poništavanje učinka antikoagulansa ili potporu trombocitima. Broj trombocita je neophodno pratiti jednom tjedno tijekom 4 tjedna nakon prestanka uzimanja eltrombopaga.

U kliničkim ispitivanjima HCV-a, nakon prestanka uzimanja peginterferona, ribavirina i eltrombopaga ustanovljena je povećana incidencija krvarenja iz probavnog sustava, uključujući ozbiljne i slučajeve opasne po život. Nakon prestanka liječenja bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave znakova ili simptoma krvarenja u probavnom sustavu.

Retikulinska formacija koštane srži i rizik od fibroze koštane srži

Eltrombopag može povisiti rizik od razvoja ili progresivnog umnažanja retikulinskih niti u koštanoj srži. Značenje ovog nalaza, kao i u slučaju ostalih agonista trombopoetinskih receptora (TPO-R), nije još utvrđeno.

Prije uvođenja eltrombopaga, potreban je detaljan pregled razmaza periferne krvi radi utvrđivanja početnog stupnja morfoloških abnormalnosti stanica. Nakon postizanja stabilne doze eltrombopaga, jednom mjesečno treba provoditi analizu kompletne krvne slike i diferencijalne slike leukocita. Ako se primijete nezrele ili displastične stanice, potrebno je prekontrolirati periferni razmaz krvi radi eventualne pojave novih ili pogoršanja postojećih morfoloških abnormalnosti (npr. pojava eritrocita s jezgrom ili u obliku suze, nezrelih leukocita) ili citopenije. Ukoliko bolesnik razvije pogoršanje ili nove morfološke abnormalnosti ili citopeniju, liječenje eltrombopagom treba prekinuti i razmotriti biopsiju koštane srži, uključujući bojanje kojim se otkriva fibroza.

Progresija postojećeg mijelodisplastičkog sindroma (MDS)

Agonisti trombopoetinskih receptora (TPO-R) su faktori rasta koji uzrokuju ekspanziju progenitorskih trombopoetskih stanica, njihovu diferencijaciju i stvaranje trombocita. TPO-R su prvenstveno prisutni na površini stanica mijeloidne loze. Za agoniste TPO-R postoji zabrinutost da bi mogli stimulirati progresiju postojećih hematopoetskih malignih bolesti poput MDS-a.

U kliničkim ispitivanjima s TPO-R agonistima u bolesnika s MDS-om pronađeni su slučajevi s prolaznim povećanjem broja blasta te postoje izvještaji o slučajevima progresije MDS-a u akutnu mijeloičnu leukemiju (AML).

Dijagnoza ITP-a ili teške aplastične anemije u odraslih i starijih bolesnika treba biti potvrđena isključivanjem drugih kliničkih stanja koja se prezentiraju trombocitopenijom, a posebno se mora isključiti dijagnozu MDS-a. Kod bolesnika starijih od 60 godina, sa sustavnim simptomima ili abnormalnim znakovima kao što su povećanje broja perifernih blasta, tijekom bolesti i liječenja trebalo bi razmotriti punkciju koštane srži i biopsiju.

Učinkovitost i sigurnost eltrombopaga nije utvrđena za liječenje drugih stanja s trombocitopenijom uključujući kemoterapijom izazvanu trombocitopeniju ili MDS. Eltrombopag se ne bi trebao koristiti izvan kliničkih ispitivanja za liječenje trombocitopenije koja je posljedica MDS-a ili bilo kojeg drugog uzroka trombocitopenije osim za odobrene indikacije.

Citogenetske abnormalnosti i progresija u MDS/AML u bolesnika s teškom aplastičnom anemijom

U bolesnika s teškom aplastičnom anemijom mogu se pojaviti citogenetske abnormalnosti. Nije poznato povećava li eltrombopag rizik od citogenetskih abnormalnosti u bolesnika s teškom aplastičnom anemijom. U kliničkom ispitivanju faze II teške aplastične anemije s eltrombopagom, incidencija novih citogenetskih abnormalnosti bila je uočena u 19% bolesnika [8/43 (pri čemu je 5 od njih imalo promjene u kromosomu 7)]. Medijan vremena provedenog u ispitivanju do citogenetske abnormalnosti bio je 2,9 mjeseci.

U kliničkim ispitivanjima s eltrombopagom kod teške aplastične anemije, u 4% bolesnika (5/133) dijagnosticiran je MDS. Medijan vremena do dijagnoze bio je 3 mjeseca od početka liječenja eltrombopagom.

Za bolesnike s teškom aplastičnom anemijom koji su refrakterni na prethodnu imunosupresivnu terapiju ili jako pretretirani istom, preporučuje se pregled koštane srži s aspiracijama za citogenetiku prije započinjanja primjene eltrombopaga, nakon 3 mjeseca liječenja te nakon 6 mjeseci. Ako se uoče nove citogenetske abnormalnosti, mora se ocijeniti je li nastavak liječenja eltrombopagom primjeren.

Promjene na očima

Pojava katarakte zamijećena je u toksikološkim studijama eltrombopaga na glodavcima (vidjeti dio 5.3). U kontroliranim ispitivanjima bolesnika s trombocitopenijom i HCV-om koji su primali terapiju interferonom (n=1439) progresija već postojeće (ishodišno prisutne) katarakte ili pojava

katarakte zabilježena je u 8% bolesnika u skupini koja je primala eltrombopag, te 5% u skupini koja je primala placebo. Retinalna krvarenja, većinom 1. i 2. stupnja zabilježena su u bolesnika s HCV-om koji su primali interferon, ribavirin i eltrombopag (2% u skupini koja je primala eltrombopag i 2% u placebo skupini). Krvarenja su se javljala na površini mrežnice (preretinalno), ispod mrežnice (subretinalno) ili unutar samog tkiva mrežnice. Preporučuje se rutinsko oftalmološko praćenje bolesnika.

Produljenje QT/QTc intervala

Ispitivanje QTc intervala na zdravim dobrovoljcima koji su primali 150 mg eltrombopaga dnevno nisu pokazala klinički značajan učinak na repolarizaciju srca. Produljenje QTc intervala je zabilježeno u kliničkim ispitivanjima bolesnika s ITP-om i trombocitopeničnih bolesnika s HCV-om. Nije poznata klinička značajnost ovih produljenja QTc intervala.

Izostanak odgovora na eltrombopag

Izostanak odgovora na liječenje eltrombopagom ili neuspjeh održavanja broja trombocita u preporučenim dozama nalaže potrebu traženja uzroka navedenog, uključujući i pojavu eventualnog umnažanja retikulinskih niti u koštanoj srži.

Pedijatrijska populacija

Prethodno navedena upozorenja i mjere opreza za ITP odnose se i na pedijatrijsku populaciju.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci eltrombopaga na druge lijekove

Inhibitori HMG CoA reduktaze

In vitro ispitivanja pokazala su da eltrombopag nije supstrat za polipeptidni transporter organskih aniona OATP1B1, nego je njegov inhibitor. In vitro ispitivanja su također pokazala da je eltrombopag supstrat i inhibitor proteina rezistencije raka dojke (BCRP). Primjena 75 mg eltrombopaga jednom dnevno kroz 5 dana, uz jednokratnu dozu od 10 mg OATP1B1 i BCRP supstrata rosuvastatina u

39 zdravih odraslih ispitanika, povisila je plazmatski Cmax rosuvastatina za 103% (90%-ni interval pouzdanosti [CI]: 82%, 126%) i AUC0- za 55% (90% CI: 42%, 69%). Interakcije se također očekuju s ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze uključujući atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin i simvastatin. Ako se statini primjenjuju istodobno s eltrombopagom, treba razmotriti smanjenje doze statina uz praćenje eventualne pojave nuspojava statina (vidjeti dio 5.2).

Supstrati OATP1B1 i BCRP

Istodobna primjena eltrombopaga i OATP1B1 (npr. metotreksata) i BCRP supstrata (npr. topotekana i metotreksata) mora se provoditi s oprezom (vidjeti dio 5.2).

Supstrati citokroma P450

U ispitivanjima na humanim jetrenim mikrosomima eltrombopag (do 100 M) nije pokazao in vitro inhibiciju CYP450 enzima 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11, ali je bio inhibitor CYP2C8 i CYP2C9, mjereno paklitakselom i diklofenakom kao supstratima. Primjena eltrombopaga u dozi od 75 mg jednom dnevno tijekom 7 dana u 24 zdrava muškarca nije inhibirala niti inducirala metabolizam supstrata za 1A2 (kofein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) ili 3A4 (midazolam) u ljudi. Ne očekuju se klinički značajne interakcije prilikom istodobne primjene eltrombopaga i CYP450 supstrata (vidjeti dio 5.2).

Inhibitori HCV proteaze

Nije potrebna prilagodba doze kad se eltrombopag primjenjuje istodobno s telaprevirom ili boceprevirom. Istodobna primjena jedne doze eltrombopaga od 200 mg s telaprevirom u dozi od 750 mg svakih 8 sati nije promijenila izloženost telapreviru u plazmi.

Istodobna primjena jedne doze eltrombopaga od 200 mg s boceprevirom u dozi od 800 mg svakih

8 sati nije promijenila AUC(0- ) boceprevira u plazmi, ali mu je povećala Cmax za 20% i smanjila Cmin za 32%. Klinički značaj smanjenja Cmin nije utvrđen, a preporučuje se pojačano kliničko i laboratorijsko praćenje supresije HCV-a.

Učinak drugih lijekova na eltrombopag

Ciklosporin

In vitro ispitivanja pokazala su da je eltrombopag supstrat i inhibitor proteina rezistencije raka dojke

(BCRP). Smanjenje izloženosti eltrombopagu uočeno je kod istodobne primjene s ciklosporinom

(BCRP inhibitor) u dozi od 200 mg i 600 mg (vidjeti dio 5.2). Prilagođavanje doze eltrombopaga dopušteno je tijekom liječenja temeljem broja trombocita svakog pojedinog bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Potrebno je praćenje broja trombocita najmanje jednom tjedno tijekom 2 do 3 tjedna kada se eltrombopag istodobno primjenjuje s ciklosporinom. Možda će biti potrebno povećanje doze eltrombopaga temeljem broja trombocita.

Polivalentni kationi (kelacija)

Eltrombopag stvara kelate s polivalentnim kationima poput željeza, kalcija, magnezija, aluminija, selenija i cinka. Primjena jedne doze eltrombopaga od 75 mg s antacidom koji sadrži polivalentne katione (1524 mg aluminijeva hidroksida i 1425 mg magnezijeva karbonata) smanjila je plazmatski AUC0- eltrombopaga za 70% (90% CI: 64%, 76%) i Cmax za 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopag treba uzeti najmanje dva sata prije ili četiri sata nakon bilo kojeg pripravka kao što su antacidi, mliječni proizvodi ili nadomjesci minerala koji sadrže polivalentne katione kako bi se izbjeglo značajno smanjenje apsorpcije eltrombopaga uslijed stvaranja kelata (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Interakcije s hranom

Primjena eltrombopag tablete ili praška za oralnu suspenziju uz obrok s visokim udjelom kalcija (npr. obrok koji je uključivao mliječne proizvode) značajno je smanjio plazmatski AUC0-∞ i Cmax eltrombopaga. Nasuprot tome, primjena eltrombopaga 2 sata prije ili 4 sata nakon obroka s visokim udjelom kalcija ili s hranom s niskim udjelom kalcija [< 50 mg kalcija] nije promijenila plazmatsku razinu eltrombopaga u klinički značajnoj mjeri (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Lopinavir/ritonavir

Istodobna primjena eltrombopaga s lopinavirom/ritonavirom (LPV/RTV) može uzrokovati smanjenje koncentracije eltrombopaga. Ispitivanje s 40 zdravih dobrovoljaca pokazalo je da istodobna primjena jedne doze eltrombopaga od 100 mg s ponovljenim dozama LPV/RTV od 400/100 mg dva puta dnevno rezultira smanjenjem plazmatskog AUC(0- ) eltrombopaga za 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%).

Stoga je potreban oprez prilikom istodobne primjene eltrombopaga i LPV/RTV. Potrebno je pažljivo praćenje broja trombocita kako bi se osigurala primjena odgovarajuće doze eltrombopaga kada se započinje ili prekida liječenje lopinavirom/ritonavirom.

Inhibitori i induktori CYP1A2 i CYP2C8

Eltrombopag se metabolizira kroz mnogobrojne metaboličke puteve koji uključuju CYP1A2,

CYP2C8, UGT1A1, i UGT1A3 (vidjeti dio 5.2). Dok je malo vjerojatno da lijekovi koji inhibiraju ili induciraju jedan enzim značajno utječu na koncentracije eltrombopaga u plazmi, lijekovi koji inhibiraju ili induciraju više enzima imaju sposobnost povećati (npr. fluvoksamin) ili smanjiti (npr. rifampicin) koncentracije eltrombopaga.

Inhibitori HCV proteaze

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija lijek-lijek pokazuju da istodobna primjena ponovljenih doza boceprevira od 800 mg svakih 8 sati ili telaprevira od 750 mg svakih 8 sati s jednom dozom eltrombopaga od 200 mg nije promijenila u klinički značajnoj mjeri koncentraciju eltrombopaga u plazmi.

Lijekovi za liječenje ITP-a

Lijekovi koji su korišteni u liječenju ITP-a u kombinaciji s eltrombopagom tijekom kliničkih ispitivanja uključivali su kortikosteroide, danazol i/ili azatioprin, intravenske imunoglobuline (IVIG) i anti-D imunoglobuline. Potrebno je praćenje broja trombocita kada se eltrombopag kombinira s drugim lijekovima za liječenje ITP-a, da bi se izbjegao poremećaj broja trombocita izvan preporučenog raspona (vidjeti dio 4.2).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni eltrombopaga u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Primjena lijeka Revolade se ne preporučuje za vrijeme trudnoće.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija za muškarce i žene

Primjena lijeka Revolade se ne preporučuje u žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se eltrombopag ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se eltrombopag vjerojatno izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3); prema tome, ne može se isključiti postojanje rizika za dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Revolade uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Pri razinama izloženosti lijeku koja je usporediva s onima kod ljudi nije utvrđen utjecaj na plodnost bilo kod ženki ili mužjaka štakora. Međutim, ne može se isključiti rizik za ljude (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Eltrombopag zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kada se razmatra sposobnost bolesnika da izvodi zadatke koji zahtijevaju prosudbu, motoričke i kognitivne sposobnosti treba imati na umu klinički status bolesnika i profil nuspojava eltrombopaga, uključujući omaglicu i smanjenu budnost.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U 4 kontrolirana i 2 nekontrolirana klinička ispitivanja, 530 odraslih bolesnika s kroničnim ITP-om bilo je liječeno eltrombopagom. Srednja vrijednost trajanja izloženosti eltrombopagu bila je 260 dana.

Najvažnije ozbiljne nuspojave bile su hepatotoksičnost i trombotički/tromboembolijski događaji. Najčešće nuspojave koje su se pojavile u najmanje 10% bolesnika uključivale su: glavobolju, anemiju, smanjeni apetit, nesanicu, kašalj, mučninu, proljev, alopeciju, svrbež, mialgiju, pireksiju, umor, bolest sličnu gripi, asteniju, zimicu i periferne edeme.

U 2 kontrolirana klinička ispitivanja, 171 pedijatrijski bolesnik s kroničnim ITP-om bio je liječen eltrombopagom. Srednja vrijednost trajanja izloženosti bila je 171 dan. Profil nuspojava bio je usporediv s onim uočenim u odraslih, a bile su uočene i neke dodatne nuspojave navedene u tablici u nastavku i označene znakom ♦. Najčešće nuspojave u pedijatrijskih bolesnika s ITP-om u dobi od 1 i više godina (≥ 3% i više od placeba) bile su infekcija gornjeg dijela dišnog sustava, nazofaringitis, kašalj, proljev, pireksija, rinitis, bol u abdomenu, orofaringealna bol, zubobolja, osip, povišeni AST i rinoreja.

U 2 kontrolirana klinička ispitivanja 955 bolesnika s trombocitopenijom i HCV infekcijom bilo je liječeno eltrombopagom. Srednja vrijednost trajanja izloženosti eltrombopagu bila je 183 dana. Najvažnije uočene ozbiljne nuspojave bile su hepatotoksičnost i trombotički/tromboembolijski događaji. Najčešće nuspojave koje su se pojavile u najmanje 10% bolesnika uključivale su: glavobolju, anemiju, smanjeni apetit, nesanicu, kašalj, mučninu, proljev, alopeciju, svrbež, mialgiju, pireksiju, umor, bolest sličnu gripi, asteniju, zimicu i periferne edeme.

Sigurnost eltrombopaga kod teške aplastične anemije ocijenjena je u otvorenom ispitivanju s jednom skupinom (N=43) u kojem se 12 bolesnika (28%) liječilo > 6 mjeseci, a 9 bolesnika (21%) liječilo se > 1 godine. Najvažnije ozbiljne nuspojave bile su febrilna neutropenija i sepsa/infekcija. Najčešće nuspojave koje su se pojavile u najmanje 10% bolesnika uključivale su: glavobolju, omaglicu, nesanicu, kašalj, dispneju, orofaringealnu bol, rinoreju, mučninu, proljev, bol u abdomenu, porast transaminaza, ekhimozu, artralgiju, spazme mišića, bol u ekstremitetima, umor, febrilnu neutropeniju, i pireksiju.

Popis nuspojava

Nuspojave iz ispitivanja odraslih s ITP-om (N=550), pedijatrijskih ispitanika s ITP-om (N=107), ispitivanja HCV-a (N=955), ispitivanja teške aplastične anemije (N=43) te izvješća nakon stavljanja lijeka u promet navedene su niže prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Vrlo često

(≥ 1/10)

Često

(≥ 1/100 do < 1/10)

Manje često

(≥ 1/1000 do < 1/100)

Rijetko

( 1/10 000 do < 1/1000)

Vrlo rijetko

(< 1/10 000)

Nepoznato

(ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Ispitivana populacija s ITP-om

Infekcije i infestacije

Vrlo često:nazofaringitis, infekcija gornjeg dijela dišnog sustava

Često:rinitis

Manje često:faringitis, infekcije mokraćnog sustava, influenca, herpes na ustima, pneumonija, sinusitis, tonzilitis, infekcije dišnih puteva, gingivitis, kožne infekcije

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Manje često:rak rektosigmoidnog dijela debelog crijeva

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često:anemija, anizocitoza, eozinofilija, hemolitička anemija, leukocitoza, mijelocitoza, trombocitopenija, povišenje hemoglobina, povišenje broja nesegmentiranih neutrofila, sniženje hemoglobina, pojava mijelocita, porast broja trombocita, smanjenje broja leukocita

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često:

preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i prehrane

Manje često:anoreksija, hipokalijemija, smanjeni apetit, giht, hipokalcijemija, povišena razina mokraćne kiseline u krvi

Psihijatrijski poremećaji

Manje često:poremećaji spavanja, depresija, apatija, promjene raspoloženja, plačljivost

Poremećaji živčanog sustava

Često:parestezija

Manje često:hipoestezija, somnolencija, migrena, tremor, poremećaji ravnoteže, dizestezija, hemipareza, migrena s aurom, periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, poremećaji govora, toksična neuropatija, vaskularna glavobolja

Poremećaji oka

Često:

suhoća očiju

Manje često:zamagljen vid, opaciteti leće, astigmatizam, kortikalna katarakta, bol oka, pojačano suzenje, krvarenje u retini, retinalna pigmentna epiteliopatija, smanjenje vidne oštrine, poremećaji vida, abnormalni testovi vidne oštrine, blefaritis i keratokonjunktivitis sicca

Poremećaji uha i labirinta

Manje često:

bol u uhu, vrtoglavica

Srčani poremećaji

Manje često:tahikardija, akutni infarkt miokarda, kardiovaskularni poremećaj, cijanoza, sinusna tahikardija, produženje QT intervala u EKG-u

Krvožilni poremećaji

Manje često:duboka venska tromboza, embolija, navale vrućine (valunzi), površinski tromboflebitis, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, hematomi

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često:

kašalj, orofaringealna bol, rinoreja

Manje često:plućna embolija, plućni infarkt, nelagoda u nosu, mjehurići u orofarinksu, orofaringealna bol, poremećaji sinusa, sindrom apneje u spavanju

Poremećaji probavnog sustava

Često:mučnina, proljev*, ulceracije u ustima, zubobolja* Vrlo često kod pedijatrijskih ITP bolesnika

Manje često:suha usta, povraćanje, bolovi u abdomenu, glosodinija, krvarenje u ustima, osjetljivost abdomena, promjene boje stolice, flatulencija, trovanje hranom, ubrzana peristaltika, hematemeza, nelagoda u ustima

Poremećaji jetre i žuči

 

Često

porast alanin aminotransferaze*, porast aspartat aminotransferaze*,

hiperbilirubinemija, poremećaj jetrene funkcije

Manje često:

kolestaza, lezija jetre, hepatitis, oštećenje jetre uzrokovano lijekom

*porast alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze može se dogoditi usporedno, iako s vrlo niskom učestalošću.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

osip, alopecija

Manje često:hiperhidroza, generalizirani svrbež, urtikarija, dermatoze, petehije, hladan znoj, eritem, melanoza, poremećaji pigmentacije, diskoloracija kože, ljuštenje kože

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

mialgija, spazmi mišića, mišićno-koštana bol, bolovi u kostima, bolovi u

leđima

 

Manje često:

mišićna slabost

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često:zatajenje bubrega, leukociturija, lupusni nefritis, nikturija, proteinurija, porast ureje u krvi, porast kreatinina u krvi, povišen omjer protein/kreatinin u urinu

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često:menoragija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često:pireksija

Manje često:bolovi u prsima, osjećaj vrućine, krvarenje na mjestu uboda iglom, astenija, osjećaj nervoze, upala rane, malaksalost, pireksija, osjećaj stranog tijela

Pretrage

Manje često:porast albumina u krvi, porast alkalne fosfataze u krvi, povišenje ukupnih proteina, sniženje albumina u krvi, porast pH mokraće

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Manje često:

opekline od sunca

Dodatne nuspojave uočene u pedijatrijskim ispitivanjima (u dobi od 1 do 17 godina).

Ispitivana populacija s HCV-om (u kombinaciji s antivirusnim liječenjem interferonom i ribavirinom)

Infekcije i infestacije

Često:infekcije mokraćnog sustava, infekcije gornjih dišnih puteva, bronhitis, nazofaringitis, influenca, herpes na ustima, gastroenteritis, faringitis

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Često:

maligna neoplazma jetre

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često

anemija

Često:

limfopenija, hemolitička anemija

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često

smanjeni apetit

Često:

hiperglikemija, nenormalni gubitak težine

Psihijatrijski poremećaji

Vrlo često:

nesanica

Često:

depresija, anksioznost, poremećaj spavanja, smeteno stanje, agitacija

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

glavobolja

Često:

omaglica, poremećaj pažnje, disgeuzija, jetrena encefalopatija, letargija,

poremećaj pamćenja, parestezije

Poremećaji oka

Često:

katarakta, retinalni eksudati, suhoća očiju, okularni ikterus, retinalno krvarenje

Poremećaji uha i labirinta

Često:vrtoglavica

Srčani poremećaji

Često:palpitacije

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo često:

kašalj

Manje često:

dispneja, orofaringealna bol, dispneja pri naporu, produktivni kašalj

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često:

mučnina, proljev

Često:

povraćanje, ascites, bolovi u abdomenu, bolovi u gornjem abdomenu,

dispepsija, suha usta, konstipacija, distenzija abdomena, zubobolja, stomatitis, gastroezofagealna refluksna bolest, hemoroidi, nelagoda u abdomenu, gastritis, varikoziteti jednjaka, aftozni stomatitis, krvarenje varikoziteta jednjaka

Poremećaji jetre i žuči

 

Često

hiperbilirubinemija, žutica, tromboza portalne vene, zatajenje jetre, oštećenje

jetre uzrokovano lijekom

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često:

svrbež, alopecija

Često:

osip, suha koža, ekcem, pruritički osip, eritem, hiperhidroza, generalizirani

svrbež, noćno znojenje, oštećenje kože

Nepoznato:

diskoloracija kože, hiperpigmentacija kože

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često:

mialgija

Često:

artralgija, spazmi mišića, bolovi u leđima, bolovi u udovima, bolovi mišića i

kostiju, bol u kostima

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često:

dizurija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:pireksija, umor, bolest slična influenci, astenija, zimica, periferni edemi

Često:iritabilnost, bol, malaksalost, reakcija na mjestu uboda iglom, bolovi u prsima koji nisu kardijalnog podrijetla, edem, osip na mjestu injiciranja, nelagoda u prsima, svrbež na mjestu injiciranja

Pretrage

 

Često:

povećana razina bilirubina u krvi, smanjenje tjelesne težine, sniženi broj

leukocita, sniženi hemoglobin, snižen broj neutrofila, povećan INR, produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme, povišena koncentracija glukoze u krvi, sniženi albumin u krvi, produljenje

QT intervala u elektrokardiogramu

Ispitivana populacija s teškom aplastičnom anemijom

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često

neutropenija, infarkt slezene

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često

preopterećenje željezom, smanjeni apetit, hipoglikemija, povećani apetit

Psihijatrijski poremećaji

Vrlo često

nesanica

Često

anksioznost, depresija

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često

glavobolja, omaglica

Često

sinkopa

Poremećaji oka

 

Često

suhoća oka, pruritus oka, katarakta, očni ikterus, zamagljeni vid, oštećenje

vida, plutajući opacitet u staklovini

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo često

kašalj, dispneja, orofaringealna bol, rinoreja

Često

epistaksa

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

bol u abdomenu, proljev, mučnina

Često

krvarenje desni, mjehuri na oralnoj sluznici, bol u ustima, povraćanje,

nelagoda u abdomenu, bolovi u abdomenu, konstipacija, distenzija abdomena, disfagija, promjena boje stolice, oticanje jezika, poremećaj gastrointestinalnog motiliteta, flatulencija

Poremećaji jetre i žuči

Vrlo često

porast transaminaza

Često

porast bilirubina u krvi (hiperbilirubinemija), žutica

Nepoznato

oštećenje jetre uzrokovano lijekom*

 

* Slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog lijekom prijavljeni su u bolesnika s ITP-om i HCV-om

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često

ekhimoza

Često

petehije, osip, pruritus, urtikarija, kožne lezije, makularni osip

Nepoznato

diskoloracija kože, hiperpigmentacija kože

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često

artralgija, spazmi mišića, bolovi u ekstremitetu

Često

bolovi u leđima, mijalgija, bolovi u kostima

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često

kromaturija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

umor, febrilna neutropenija, pireksija

Često

astenija, periferni edem, zimica, malaksalost

Pretrage

 

Često

povišena kreatin fosfokinaza u krvi

Opis odabranih nuspojava

Trombotički/tromboembolijski događaji (TED)

U 3 kontrolirana i 2 nekontrolirana klinička ispitivanja, među odraslim bolesnicima s kroničnom ITP koji su primali eltrombopag (n=446), 17 ispitanika je doživjelo ukupno 19 TED, koji su uključivali

(navedeni prema padajućem redoslijedu pojavljivanja): duboku vensku trombozu (n=6), plućnu emboliju (n=6), akutni infarkt miokarda (n=2), cerebralni infarkt (n=2), emboliju (n=1) (vidjeti dio 4.4).

U placebom kontroliranoj studiji (n=288, sigurnosna skupina), nakon 2 tjedna liječenja u okviru priprema za invazivne zahvate, 6 od 143 (4%) odraslih bolesnika s kroničnom jetrenom bolešću koji su primali eltrombopag, doživjelo je 7 tromboembolijskih događaja u sustavu portalne vene dok su 2 od 145 (1%) ispitanika u placebo grupi doživjela 3 tromboembolijska događaja. Pet od 6 bolesnika liječenih eltrombopagom doživjelo je tromboembolijski događaj pri broju trombocita > 200 000/µl.

Nisu identificirani specifični čimbenici rizika u ispitanika koji su doživjeli tromboembolijski događaj s iznimkom broja trombocita ≥ 200 000/µl (vidjeti dio 4.4).

U kontroliranim ispitivanjima trombocitopeničnih bolesnika s HCV-om (n=1439), 38 od

955 ispitanika (4%) liječenih eltrombopagom doživjelo je TED, dok je u placebo skupini TED imalo 6 od 484 ispitanika (1%). Tromboza portalne vene bio je najčešći TED u obje terapijske skupine (2% u bolesnika koji su primali eltrombopag u odnosu na < 1% za placebo) (vidjeti dio 4.4). Bolesnici koji su imali niske razine albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeks ≥ 10 imali su dva puta veći rizik od TED nego oni s visokim razinama albumina; oni stariji od ≥ 60 godina imali su dva puta veći rizik od TED u odnosu na mlađe bolesnike.

Jetrena dekompenzacija (primjena s interferonom)

Bolesnici s kroničnim hepatitisom C i cirozom za vrijeme primanja terapije interferonom alfa mogu imati rizik od jetrene dekompenzacije. U 2 kontrolirana klinička ispitivanja trombocitopeničnih bolesnika s HCV-om, jetrena dekompenzacija (ascites, jetrena encefalopatija, krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) je češće prijavljena u skupini s eltrombopagom (11%) nego u skupini s placebom (6%). U bolesnika s niskim početnim vrijednostima albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeksom ≥ 10 na početku liječenja, rizik od jetrene dekompenzacije bio je tri puta veći uz povećanje rizika pojave po život opasnog štetnog događaja u usporedbi s onima koji su imali manje uznapredovalu bolest jetre. Takvim bolesnicima eltrombopag se može propisati samo nakon pažljivog razmatranja očekivanih koristi u odnosu na rizike. Bolesnike s tim karakteristikama treba pažljivo motriti zbog moguće pojave znakova i simptoma jetrene dekompenzacije (vidjeti dio 4.4).

Trombocitopenija nakon prekida liječenja

U 3 kontrolirana klinička ispitivanja ITP-e, nakon prekida liječenja zabilježen je prolazni pad broja trombocita na vrijednosti niže od ishodišnih u 8% bolesnika na eltrombopagu i 8% ispitanika na placebu (vidjeti dio 4.4).

Povećanje količine retikulina u koštanoj srži

Tijekom programa ispitivanja, niti jedan bolesnik nije imao dokazanu klinički značajnu abnormalnost koštane srži ili klinički nalaz koji bi upućivao na disfunkciju koštane srži. Kod malog broja bolesnika s ITP-om liječenje eltrombopagom je prekinuto zbog umnožavanja retikulina u koštanoj srži (vidjeti dio 4.4).

Citogenetske abnormalnosti

U otvorenom ispitivanju teške aplastične anemije s jednom skupinom, u bolesnika su se ocjenjivale citogenetske abnormalnosti u aspiratima koštane srži. U osam (19%) bolesnika zabilježena je nova citogenetska abnormalnost, uključujući 5 bolesnika koji su imali promjene u kromosomu 7. U dva ispitivanja koja su u tijeku (ELT116826 i ELT116643), citogenetske abnormalnosti uočene su u 4/28

(14%) i 4/62 (6%) ispitanika u svakom od ispitivanja.

Hematološke malignosti

U otvorenom ispitivanju teške aplastične anemije s jednom skupinom, u troje (7%) bolesnika dijagnosticiran je MDS nakon liječenja eltrombopagom, u dva ispitivanja koja su u tijeku (ELT116826 i ELT116643), u 1/28 (4%) i 1/62 (2%) ispitanika dijagnosticiran je MDS ili AML u svakom od ispitivanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U slučaju predoziranja, broj trombocita se može prekomjerno povisiti i izazvati trombotičke/tromboembolijske komplikacije. U slučaju predoziranja potrebno je razmotriti peroralnu primjenu preparata koji sadrže katione metala kao što su kalcij, aluminij ili magnezij, koji će kelirati eltrombopag i tako smanjiti njegovu apsorpciju. Potrebno je pažljivo pratiti broj trombocita. Potrebno je ponovno započeti liječenje eltrombopagom u skladu s preporukama o doziranju i načinu primjene

(vidjeti dio 4.2).

U kliničkim ispitivanjima prijavljen je jedan slučaj predoziranja u kojem je ispitanik uzeo 5000 mg eltrombopaga. Prijavljene nuspojave uključivale su blagi osip, prolaznu bradikardiju, porast ALT i AST i umor. Jetreni enzimi mjereni između 2. i 18. dana od ingestije, dosegli su najvišu vrijednost i to:

1,6 x iznad gornje granice normale za AST; 3,9 x iznad gornje granice normale za ALT i 2,4 x iznad gornje granice normale za ukupni bilirubin. Broj trombocita je 18. dana nakon ingestije iznosio

672 000/µl, a najviši izmjereni broj trombocita je bio 929 000/µl. Svi navedeni događaji prošli su bez posljedica i bez potrebe za daljnjim liječenjem.

Obzirom da se eltrombopag ne izlučuje značajnije bubregom i da je u visokom postotku vezan za proteine plazme, ne očekuje se da bi hemodijaliza bila učinkovita metoda za poboljšanje eliminacije eltrombopaga.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antihemoragici, ostali sistemski hemostatici, ATK oznaka: B02BX 05.

Mehanizam djelovanja

Trombopoetin (TPO) je glavni citokin uključen u regulaciju megakariopoeze i stvaranje trombocita i endogeni je ligand za TPO-R. Eltrombopag reagira s transmembranskom domenom humanog TPO-R i započinje signalnu kaskadu sličnu, iako ne i identičnu, djelovanju endogenog trombopoetina, potičući proliferaciju i diferencijaciju iz progenitorskih stanica koštane srži.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanja kronične imune (idiopatske) trombocitopenije (ITP)

Dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III, RAISE (TRA102537) i TRA100773B, i dvije otvorene studije REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325), procjenjivale su djelotvornost i sigurnost eltrombopaga u odraslih bolesnika s prethodno liječenom kroničnom ITP. Sveukupno, eltrombopag je primijenjen u ukupno 277 bolesnika s ITP-om tijekom najmanje 6 mjeseci i u 202 bolesnika tijekom najmanje 1 godine.

Dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja

RAISE: 197 bolesnika s ITP-om randomizirano je u omjeru 2:1 na eltrombopag (n=135) i placebo (n=62). Bolesnici su stratificirani na temelju provedene ili neprovedene splenektomije, primjene lijekova za ITP na početku ispitivanja i početnog broja trombocita. Doza eltrombopaga je prilagođavana tijekom perioda liječenja od 6 mjeseci na temelju individualnog broja trombocita. Svi su bolesnici započeli liječenje s 50 mg eltrombopaga. Od 29. dana do kraja liječenja 15 do 28% bolesnika koji su primali eltrombopag bilo je na dozi održavanja ≤ 25 mg, a 29 do 53% je primalo 75 mg.

Uz to, bolesnicima se moglo postupno smanjiti ostale lijekove za ITP, kao i primijeniti dodatno (rescue) liječenje u slučaju potrebe, sve prema lokalnim principima zbrinjavanja takvih bolesnika.

Više od polovice svih bolesnika u svakoj ispitivanoj skupini je imalo ≥ 3 prethodnih pokušaja liječenja

ITP, a 36% je prethodno bilo splenektomirano.

Medijan početnog broja trombocita je iznosio 16 000/ l za obje ispitivane skupine, i u skupini liječenoj eltrombopagom njihov je broj održavan iznad 50 000/µl na svim kontrolnim pregledima tijekom liječenja počevši od 15. dana; nasuprot tome medijan broja trombocita u placebo skupini ostao je < 30 000/µl tijekom cijelog ispitivanja.

Tijekom 6 mjeseci liječenja, u značajno većeg broja bolesnika koji su primali eltrombopag je postignut odgovor na liječenje s brojem trombocita između 50 000 i 400 000/ l, bez dodatnog (rescue) liječenja, p <0,001. Pedeset četiri posto bolesnika liječenih eltrombopagom i 13% bolesnika koji su primali placebo postiglo je ovaj stupanj odgovora nakon 6 tjedana liječenja. Sličan je odgovor (prema broju trombocita) održan tijekom cijelog ispitivanja, odnosno 52% bolesnika koji su primali eltrombopag, i 16% bolesnika koji su primali placebo odgovorilo je na liječenje na kraju šestomjesečnog perioda.

Tablica 4: Rezultati sekundarne djelotvornosti iz RAISE studije

 

Eltrombopag

 

Placebo

 

N=135

 

 

N=62

Ključni sekundarni ishodi ispitivanja

 

 

 

 

Kumulativni broj tjedana s brojem trombocita 50 000-400 000/µl,

11,3 (9,46)

 

2,4 (5,95)

srednja vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

Bolesnici sa ≥ 75% nalaza unutar ciljnog raspona vrijednosti

51 (38)

 

 

4 (7)

(50 000 do 400 000/ l), n (%)

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost a

< 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s krvarenjem (WHO stadij 1-4) u bilo koje vrijeme

106 (79)

 

 

56 (93)

tijekom 6 mjeseci, n (%)

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost a

 

 

 

 

 

0,012

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s krvarenjem (WHO stadij 2-4) u bilo koje vrijeme

44 (33)

 

 

32 (53)

tijekom 6 mjeseci, n (%)

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost a

 

0,002

 

Potreba za dodatnim (rescue) liječenjem, n (%)

24 (18)

 

 

25 (40)

p-vrijednost a

 

0,001

 

Bolesnici koji su primali terapiju za ITP na početku ispitivanja (n)

 

 

Bolesnici kojima je pokušano smanjenje ili prekid ishodišnog

37 (59)

 

 

10 (32)

b

 

 

liječenja, n (%)

 

 

 

 

p-vrijednosta

 

 

 

 

 

0,016

 

 

 

 

aModel logističke regresije prilagođen za varijable randomizirane u stratuse

b21 od 63 (33%) bolesnika liječenih eltrombopagom koji su uzimali druge lijekove za liječenje ITP na početku ispitivanja, trajno je prekinulo sve prethodno liječenje za ITP.

Na početku ispitivanja više od 70% bolesnika s ITP-om u svakoj ispitivanoj skupini prijavilo je bilo koji oblik krvarenja (WHO stadij 1-4), a više od 20% je prijavilo klinički značajno krvarenje (WHO stupanj 2-4). Udio bolesnika liječenih eltrombopagom s bilo kojim oblikom krvarenja (stupanj 1-4) i klinički značajnim krvarenjem (stupanj 2-4) smanjen je u odnosu na početnu vrijednost za otprilike 50% od 15. dana do kraja ispitivanja, tijekom svih 6 mjeseci liječenja.

TRA100773B: Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je udio bolesnika koji su odgovorili na liječenje (tzv. 'respondera'), osoba s ITP-om u kojih je do 43. dana ispitivanja s početne vrijednosti od 30 000/l, došlo do porasta broja trombocita na 50 000/ l; bolesnici koji su prijevremeno prekinuli ispitivanje zbog porasta broja trombocita 200 000/l su također smatrani 'responderima', a oni koji su prekinuli sudjelovanje u ispitivanju iz bilo kojeg drugog razloga smatrani su 'non-responderima', bez obzira na broj trombocita. Ukupno 114 bolesnika s prethodno liječenom kroničnom ITP randomizirano je u omjeru 2:1, u skupinu koja je dobivala eltrombopag (n=76) i skupinu koja je dobivala placebo (n=38).

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti iz studije TRA100773B

 

 

Eltrombopag

 

Placebo

 

 

N=74

 

 

 

N=38

Ključni primarni ishodi ispitivanja

 

 

 

 

 

 

Pogodni za analizu djelotvornosti, n

 

 

 

 

Bolesnici s brojem trombocita 50 000/ l, do 42. dana

 

 

 

 

 

liječenja (u usporedbi s početnim brojem < 30 000/ l), n (%)

43 (59)

 

 

 

6 (16)

p-vrijednosta

 

 

 

 

 

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

Ključni sekundarni ishodi ispitivanja

 

 

 

 

 

Bolesnici s procjenom krvarenja 43. dana, n

 

 

 

Krvarenje (WHO stupanj 1-4), n (%)

20 (39)

 

 

 

18 (60)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

a

 

0,029

 

 

 

 

 

 

 

a – Model logističke regresije prilagođen za varijable randomizirane u stratuse

 

 

 

 

U oba ispitivanja - RAISE i TRA100773B, odgovor na eltrombopag u odnosu na placebo je bio sličan, bez obzira na primjenu drugih lijekova za liječenje ITP-a, splenektomiranost bolesnika ili početni broj trombocita (≤ 15 000/µl, > 15 000/µl) na početku randomizacije.

U ispitivanjima RAISE i TRA100773B, u podgrupi bolesnika s ITP-om s početnim brojem trombocita ≤ 15 000/μl, medijan broja trombocita nije dosegao ciljnu vrijednost (> 50 000/ l), iako je u obje

studije 43% od bolesnika liječenih eltrombopagom odgovorilo na liječenje nakon 6 tjedana. Osim toga, u RAISE studiji 42% bolesnika s početnim brojem trombocita ≤ 15 000/μl liječenih eltrombopagom odgovorilo je na kraju šestomjesečnog perioda ispitivanja. Četrdeset dva do

60% bolesnika liječenih eltrombopagom u RAISE studiji primalo je dozu lijeka od 75 mg, od 29. dana do kraja ispitivanog perioda liječenja.

Otvoreno ispitivanje s ponavljanim dozama (3 ciklusa po 6 tjedana liječenja, nakon kojih su uslijedila

4 tjedna bez liječenja) pokazalo je da periodična primjena eltrombopaga u višekratnim ciklusima ne pokazuje gubitak odgovora.

Eltrombopag je primijenjen u 302 bolesnika s ITP-om u produžetku otvorenog ispitivanja EXTEND (TRA105325), 218 bolesnika je završilo 1 godinu, 180 je završilo 2 godine, 107 je završilo 3 godine, 75 je završilo 4 godine, 34 je završilo 5 godina i 18 je završilo 6 godina ispitivanja. Medijan početnog

broja trombocita iznosio je 19 000/ l prije primjene eltrombopaga. Medijan broja trombocita nakon 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 godina ispitivanja iznosio je redom 85 000/ l, 85 000/ l, 105 000/ l, 64 000/ l,

75 000/ l, 119 000/ l i 76 000/ l.

Nisu provedena klinička ispitivanja koja uspoređuju eltrombopag s drugim opcijama liječenja (npr. splenektomija). Prije uvođenja terapije treba razmotriti dogotrajnu sigurnost eltrombopaga.

Pedijatrijska populacija (u dobi od 1 do 17 godina)

Sigurnost i djelotvornost eltrombopaga u pedijatrijskih ispitanika bile su istraživane u dva ispitivanja.

TRA115450 (PETIT2): Mjera primarnog ishoda bila je održani odgovor, definiran kao udio ispitanika koji su primali eltrombopag, u usporedbi s placebom, i koji su postigli broj trombocita ≥50 000/µl tijekom najmanje 6 od 8 tjedana (bez simptomatske terapije), između 5. i 12. tjedna tijekom dvostruko slijepog randomiziranog razdoblja. Ispitanicima je dijagnosticiran kronični ITP najmanje 1 godinu i bili su refraktorni ili imali relaps na najmanje jednoj prethodnoj terapiji za ITP ili nisu mogli nastaviti druge terapije za ITP iz medicinskog razloga te su imali broj trombocita < 30 000/µl. Devedeset dvoje ispitanika bilo je randomizirano prema tri stratuma dobnih kohorti (2:1) na primanje eltrombopaga (n=63) ili placeba (n=29). Doza eltrombopaga mogla se prilagođavati na temelju pojedinačnog broja trombocita.

Ukupno je značajno veći udio ispitanika na eltrombopagu (40%) u usporedbi s onima na placebu (3%) postigao mjeru primarnog ishoda (omjer izgleda: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p < 0,001), što je bilo slično u sve tri dobne kohorte (tablica 6).

Tablica 6: Stope održanog trombocitnog odgovora prema dobnoj kohorti u pedijatrijskih ispitanika s kroničnim ITP-om

 

 

Eltrombopag

Placebo

 

 

n/N (%)

n/N (%)

 

 

[95% CI]

[95% CI]

Kohorta 1

(12 do 17 godina)

9/23 (39%)

1/10 (10%)

 

 

[20%, 61%]

[0%, 45%]

Kohorta 2

(6 do 11 godina)

11/26 (42%)

0/13 (0%)

 

 

[23%, 63%]

[N/A]

Kohorta 3

(1 do 5 godina)

5/14 (36%)

0/6 (0%)

 

 

[13%, 65%]

[N/A]

 

 

 

 

Statistički manje ispitanika na eltrombopagu trebalo je simptomatsku terapiju tijekom randomiziranog razdoblja u usporedbi s ispitanicima na placebu (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p=0,032).

Na početku je 71% ispitanika u eltrombopag skupini te 69% u placebo skupini prijavilo bilo kakvo krvarenje (WHO stadij 1-4). U 12. tjednu udio ispitanika na eltrombopagu koji su prijavili bilo kakvo krvarenje smanjen je na polovicu od početnog (36%). Za usporedbu, u 12. tjednu 55% ispitanika na placebu prijavilo je neko krvarenje.

Ispitanici su smjeli smanjiti ili prekinuti početnu terapiju za ITP samo tijekom otvorene faze ispitivanja i 53% (8/15) ispitanika moglo je smanjiti (n=1) ili prekinuti (n=7) početnu terapiju za ITP, uglavnom kortikosteroide, bez potrebe za simptomatskom terapijom.

TRA108062 (PETIT): Mjera primarnog ishoda bila je udio ispitanika koji su postigli broj trombocita ≥ 50 000/µl najmanje jedanput između 1. i 6. tjedna randomiziranog razdoblja. Ispitanici su bili refraktorni ili imali relaps na najmanje jednoj prethodnoj terapiji za ITP s brojem trombocita

< 30 000/µl (n=67). Tijekom randomiziranog razdoblja ispitivanja ispitanici su bili randomizirani prema 3 stratuma dobnih kohorti (2:1) na eltrombopag (n=45) ili placebo (n=22). Doza eltrombopaga mogla se prilagođavati na temelju pojedinačnog broja trombocita.

Ukupno je značajno veći udio ispitanika na eltrombopagu (62%) u usporedbi s ispitanicima na placebu (32%) ostvario mjeru primarnog ishoda (omjer izgleda: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).

Održani odgovor je uočen kod 50% bolesnika s odgovorom na početku tijekom 20 od 24 tjedna u ispitivanju PETIT 2 i tijekom 15 od 24 tjedna u ispitivanju PETIT.

Ispitivanja kroničnog hepatitisa C povezanog s trombocitopenijom

U dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja procjenjivana je djelotvornost i sigurnost primjene eltrombopaga u liječenju trombocitopenije u bolesnika s HCV infekcijom. U ispitivanju ENABLE 1 je kao antivirusno liječenje korišten peginterferon alfa-2a uz ribavirin, a u ispitivanju ENABLE 2 peginterferon alfa-2b uz ribavirin. Bolesnici nisu primali antivirusne lijekove koji djeluju direktno. U oba ispitivanja su bolesnici s brojem trombocita

<75 000/µl uključeni i stratificirani prema broju trombocita (< 50 000/µl i ≥ 50 000/µl do

<75 000/µl), HCV RNA pri probiru (< 800 000 IU/ml i ≥ 800 000 IU/ml) te HCV genotipu

(genotip 2/3, i genotip 1/4/6).

Ishodišne karakteristike bolesti bile su slične u oba ispitivanja i bile su u skladu s HCV populacijom bolesnika s kompenziranom cirozom. Većina bolesnika imala je HCV genotip 1 (64%) i premoštavajuću ('bridging') fibrozu/cirozu. Trideset jedan posto bolesnika je ranije liječeno terapijom za HCV, primarno pegiliranim interferonom uz ribavirin. Medijan početnog broja trombocita bio je 59 500/µl u obje terapijske skupine: 0,8% uključenih bolesnika imalo je broj trombocita < 20 000/µl, 28% < 50 000/µl, a 72% ≥ 50 000/µl.

Ispitivanja su se sastojala od dvije faze - faze prije antivirusnog liječenja i faze tijekom antivirusnog liječenja. U fazi prije antivirusnog liječenja, ispitanici su otvoreno primali eltrombopag kako bi povećali broj trombocita na ≥ 90 000/µl u ENABLE 1 i ≥ 100 000/µl u ENABLE 2 ispitivanju. Medijan vremena potrebnog da se dostigne ciljni broj trombocita ≥ 90 000/µl (ENABLE 1) ili

≥ 100 000/µl (ENABLE 2) bio je 2 tjedna.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti u oba ispitivanja je bila održani virološki odgovor (SVR, engl. sustained virologic response), definiran kao postotak bolesnika s nemjerljivom razinom HCV-RNA u 24. tjednu nakon završetka planiranog razdoblja liječenja.

U oba HCV ispitivanja, značajno veći udio bolesnika koji je liječen eltrombopagom (n=201, 21%), postigao je SVR u odnosu na bolesnike koji su primali placebo (n=65, 13%) (vidjeti tablicu 7). Poboljšanje u udjelu bolesnika koji su postigli SVR bilo je konzistentno kroz sve podskupine u randomizacijskom stratumu (početni broj trombocita (< 50 000 nasuprot > 50 000), količina virusa

(< 800 000 IU/ml nasuprot 800 000 IU/ml) i genotip (2/3 nasuprot 1/4/6)).

Tablica 7: virološki odgovor bolesnika s HCV-om u ENABLE 1 i ENABLE 2

 

Zbirni podaci

ENABLE 1a

2b

 

Bolesnici koji su

 

 

 

 

 

 

dostigli ciljni broj

1439/1520 (95%)

680/715 (95%)

759/805 (94%)

trombocita i započeli

 

 

 

 

 

 

antivirusno liječenje c

 

 

 

 

 

 

 

Eltrombopag

Placebo

Eltrombopag

Placebo

Eltrombopag

Placebo

Ukupni broj bolesnika

n=956

n=485

n=450

n=232

n=506

n=253

koji ulaze u fazu

 

 

 

 

 

 

antivirusnog liječenja

 

 

 

 

 

 

 

 

% bolesnika koji su postigli virološki odgovor

 

Ukupni SVR d

HCV RNA Genotip

 

 

 

 

 

 

Genotip 1/4/6e

 

 

 

 

 

 

 

Razina albuminaf

 

 

 

 

 

 

≤ 35 g/L

 

 

 

 

> 35 g/L

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MELD indeksf

 

 

 

 

 

 

> 10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≤ 10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aEltrombopag dan u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a (180 μg jednom tjedno tijekom 48 tjedana za genotip 1/4/6; 24 tjedna za genotip 2/3) uz ribavirin (800 do 1200 mg dnevno u 2 odvojene peroralne doze)

bEltrombopag dan u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b (1,5 μg/kg jednom tjedno tijekom 48 tjedana za genotip 1/4/6; 24 tjedna za genotip 2/3) uz ribavirin (800 do 1400 mg peroralno u 2 odvojene doze)

cCiljni broj trombocita bio je 90 000/µl u ENABLE 1 i 100 000/µl u ENABLE 2. U ENABLE 1 ispitivanju, 682 bolesnika su randomizirana za fazu antivirusnog liječenja; međutim, 2 su ispitanika povukla pristanak prije početka uzimanja antivirusnog liječenja.

dp-vrijednost < 0,05 za eltrombopag u odnosu na placebo

e64% ispitanika koji su sudjelovali u ENABLE 1 i ENABLE 2 imali su genotip 1

fpost-hoc analize

Druga sekundarna otkrića ispitivanja uključivala su sljedeće: značajno manje bolesnika koji su primali terapiju eltrombopagom je ranije prekinulo antivirusno liječenje u usporedbi s placebom (45% nasuprot 60%, p=< 0,0001). U usporedbi s placebom veći udio bolesnika na eltrombopagu nije trebao smanjiti dozu antivirusnog lijeka (45% nasuprot 27%). Liječenje eltrombopagom je odgodilo i smanjilo broj smanjenja doze peginterferona.

Teška aplastična anemija

Eltrombopag se proučavao u otvorenom ispitivanju s jednom skupinom koje se provodilo u jednom centru, u 43 bolesnika s teškom aplastičnom anemijom s refrakternom trombocitopenijom nakon najmanje jedne prethodne imunosupresivne terapije (IST), koji su imali broj trombocita ≤ 30 000/μl.

Za većinu ispitanika, 33 (77%), smatralo se da imaju 'primarnu refrakternu bolest', definiranu kao izostanak prethodnog odgovarajućeg odgovora na IST u bilo kojoj lozi. Preostalih 10 ispitanika imalo je nedovoljan odgovor trombocita na prethodne terapije. Svih 10 primilo je najmanje 2 prethodna IST režima, a 50% primilo je najmanje 3 prethodna IST režima. Bolesnici s dijagnozom Fanconijeve anemije, infekcije koja ne odgovara na primjerenu terapiju, s veličinom klona PNH u neutrofilima od ≥50%, bili su isključeni iz sudjelovanja.

Na početku je medijan broja trombocita bio 20 000/μl, hemoglobin je bio 8,4 g/dL, ABN je bio 0,58 x 109/L, a apsolutni broj retikulocita bio je 24,3 x 109/L. Osamdeset šest posto bolesnika bilo je ovisno o transfuziji eritrocita, a 91% je bilo ovisno o transfuziji trombocita. Većina bolesnika (84%) primila je najmanje 2 prethodne imunosupresivne terapije. Troje bolesnika imalo je citogenetske abnormalnosti na početku.

Primarni ishod bio je hematološki odgovor procijenjen nakon 12 tjedana liječenja eltrombopagom. Hematološki odgovor bio je definiran kao ispunjavanje jednog ili više od sljedećih kriterija:

1) povećanje broja trombocita do 20 000/μl iznad početne vrijednosti ili stabilni brojevi trombocita uz neovisnost o transfuziji u trajanju od najmanje 8 tjedana; 2) povišenje hemoglobina za > 1,5 g/dL, ili smanjenje u ≥ 4 jedinice transfuzije eritrocita tijekom 8 uzastopnih tjedana; 3) povišenje apsolutnog broja neutrofila (ABN) od 100% ili povišenje ABN-a od > 0,5 x 109/L.

Stopa hematološkog odgovora bila je 40% (17/43 bolesnika; 95% CI 25, 56), pri čemu je većina bila s odgovorom u jednoj lozi (13/17, 76%) te su bila 3 odgovora u dvije loze i 1 odgovor u tri loze u

12. tjednu. Primjena eltrombopaga prekinuta je nakon 16 tjedana ako nije bio uočen hematološki odgovor ili neovisnost o transfuziji. Bolesnici koji su imali odgovor nastavili su terapiju u produženoj fazi ispitivanja. Ukupno je 14 bolesnika uključeno u produženu fazu ispitivanja. Devetero od tih bolesnika postiglo je odgovor u više loza, 4 od 9 je nastavilo liječenje, a 5 je postupno prekinulo terapiju eltrombopagom i održalo odgovor (medijan praćenja: 20,6 mjeseci, raspon: 5,7 do

22,5 mjeseci). Preostalih 5 bolesnika prekinulo je liječenje, troje zbog relapsa prilikom posjete u

3. mjesecu produžene faze.

Tijekom liječenja eltrombopagom 59% (23/39) postalo je neovisno o transfuziji trombocita (28 dana bez transfuzije trombocita), a 27% (10/37) postalo je neovisno o transfuziji eritrocita (56 dana bez transfuzije eritrocita). Najduže razdoblje bez transfuzije trombocita za bolesnike bez odgovora bilo je 27 dana (medijan). Najduže razdoblje bez transfuzije trombocita za bolesnike s odgovorom bilo je 287 dana (medijan). Najduže razdoblje bez transfuzije eritrocita za bolesnike bez odgovora bilo je 29 dana (medijan). ). Najduže razdoblje bez transfuzije eritrocita za bolesnike s odgovorom bilo je

266 dana (medijan).

Više od 50% bolesnika s odgovorom koji su bili na početku ovisni o transfuziji imalo je smanjenje od > 80% u potrebama za transfuzijom i trombocita i eritrocita u usporedbi s početnim stanjem.

Preliminarni rezultati iz potpornog ne-randomiziranog otvorenog ispitivanja faze II s jednom skupinom (ispitivanje ELT116826) u refrakternih ispitanika s teškom aplastičnom anemijom koje je trenutno u tijeku, pokazali su konzistentne rezultate. Podaci su ograničeni na 21 od planiranih

60 bolesnika s hematološkim odgovorima prijavljenim u 52% bolesnika u 6 mjeseci. U 45% bolesnika zabilježeni su odgovori u više loza.

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika

Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi kroz vrijeme, prikupljeni u 88 bolesnika s ITP-om u studijama TRA100773A i TRA100773B, udruženi su s podacima 111 zdravih odraslih ispitanika u analizi farmakokinetike u populaciji. Prikazani su AUC(0- ) eltrombopaga u plazmi i procjene Cmax za bolesnike s ITP-om (tablica 8).

Tablica 8: Geometrijska srednja vrijednost (95%-ni interval pouzdanosti) farmakokinetskih parametara eltrombopaga u stanju dinamičke ravnoteže, za odrasle osobe s ITP-om

doza eltrombopaga,

N

AUC(0- )a, g.h/ml

Cmaxa, g/ml

 

 

 

 

 

 

jednom dnevno

 

 

 

 

 

30 mg

(39, 58)

3,78 (3,18,

4,49)

50 mg

(88, 134)

8,01 (6,73,

9,53)

75 mg

168 (143, 198)

12,7 (11,0, 14,5)

a - AUC(0- ) i Cmax bazirani na post-hoc procjenama farmakokinetike u populaciji.

Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tijekom vremena za 590 ispitanika s HCV-om uključenih u fazu III ispitivanja TPL103922/ENABLE 1 i TPL108390/ENABLE 2 bile su združene s podacima bolesnika s HCV-om uključenih u fazu II ispitivanja TPL102357 i zdravih odraslih ispitanika u populaciji za PK analizu. Procjene Cmax i AUC(0- ) eltrombopaga u plazmi za bolesnike s HCV-om uključene u fazu III ispitivanja za svaku ispitivanu dozu prikazane su u tablici 9.

Tablica 9. Geometrijska srednja vrijednost (95% CI) stanja dinamičke ravnoteže farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u plazmi u bolesnika s kroničnim HCV-om

Doza eltrombopaga

N

AUC(0- )

Cmax

(jednom dnevno)

 

( g.h/ml)

( g/ml)

25 mg

6,40

 

 

(109, 128)

(5,97; 6,86)

50 mg

9,08

 

 

(143, 192)

(7,.96; 10,35)

75 mg

16,71

 

 

(250, 363)

(14,26; 19,58)

100 mg

19,19

 

 

(304, 411)

(16,81; 21,91)

Podaci predstavljeni kao geometrijska srednja vrijednost (95% CI).

AUC (0- ) i Cmax temeljeni na populacijskoj PK post-hoc procjeni pri najvišoj dozi u podacima za svakog bolesnika.

Apsorpcija i bioraspoloživost

Apsorbirani eltrombopag doseže vršnu koncentraciju 2-6 sati nakon peroralne primjene. Istodobna primjena eltrombopaga s antacidima i ostalim proizvodima koji sadrže polivalentne katione poput mliječnih proizvoda ili preparata minerala, značajno smanjuju izloženost eltrombopagu (vidjeti

dio 4.2). U ispitivanju relativne bioraspoloživosti u odraslih, eltrombopag prašak za oralnu suspenziju uzrokovao je 22% viši plazmatski AUC(0- ) od formulacije tablete. Apsolutna oralna bioraspoloživost eltrombopaga nakon primjene u ljudi nije ustanovljena. Na temelju izlučivanja mokraćom i metabolita eliminiranih stolicom, oralna apsorpcija lijeka nakon primjene jedne doze otopine eltrombopaga od 75 mg, procijenjena je da iznosi barem 52%.

Distribucija

Eltrombopag se izrazito veže za proteine ljudske plazme (> 99,9%), prvenstveno za albumin. Eltrombopag je supstrat BCRP-a, ali ne i P-glikoprotein-a ili OATP1B1.

Biotransformacija

Eltrombopag se primarno metabolizira cijepanjem, oksidacijom i konjugacijom s glukuronskom kiselinom, glutationom ili cisteinom. U ispitivanju kod kojeg je korišten radioaktivno obilježen lijek u ljudi, eltrombopag je bio odgovoran za otprilike 64% AUC0- radioaktivnog ugljika u plazmi. Manje značajni metaboliti nastali glukuronidacijom i oksidacijom su također detektirani. In vitro ispitivanja upućuju na to da su CYP1A2 i CYP2C8 odgovorni za oksidativni metabolizam eltrombopaga. Uridin difosfoglukuronil transferaze UGT1A1 i UGT1A3 su odgovorne za glukuronidaciju, a bakterije u donjem dijelu probavnog sustava bi mogle biti odgovorne za put odstranjivanja cijepanjem.

Eliminacija

Apsorbirani eltrombopag se vrlo opsežno metabolizira. Glavni put izlučivanja je putem stolice (59%), dok se 31% doze nađe u mokraći u obliku metabolita. Nepromijenjeni eltrombopag se ne nalazi u urinu. Nepromijenjeni eltrombopag izlučen stolicom čini otprilike 20% doze. Poluvrijeme eliminacije eltrombopaga iz plazme iznosi otprilike 21-32 sata.

Farmakokinetičke interakcije

Prema humanim ispitivanjima s radioaktivno obilježenim eltrombopagom, glukuronidacija igra malu ulogu u metabolizmu eltrombopaga. Ispitivanja na humanim mikrosomima jetre identificirala su UGT1A1 i UGT1A3 kao enzime odgovorne za glukuronidaciju eltrombopaga. Eltrombopag je bio i inhibitor niza UGT enzima in vitro. Klinički značajne interakcije s lijekovima, koje bi uključivale glukuronidaciju, se ne očekuju zbog ograničenog doprinosa pojedinih UGT enzima glukuronidaciji eltrombopaga.

Otprilike 21% primijenjene doze eltrombopaga je podvrgnuto oksidativnom metaboliziranju. Ispitivanja na humanim jetrenim mikrosomima identificirala su CYP1A2 i CYP2C8 kao enzime odgovorne za oksidaciju eltrombopaga. Na temelju in vitro i in vivo podataka, eltrombopag ne inhibira niti inducira CYP enzime (vidjeti dio 4.5).

In vitro ispitivanja pokazuju da je eltrombopag inhibitor OATP1B1 transportera i inhibitor BCRP transportera i da je eltrombopag povećao izloženost supstrata OATP1B1 i BCRP rosuvastatina u kliničkom ispitivanju interakcije lijekova (vidjeti dio 4.5). U kliničkim ispitivanjima s eltrombopagom bila je preporučena redukcija doze statina za 50%. Istodobna primjena s ciklosporinom u dozi od

200 mg (BCRP inhibitor) snizila je Cmax eltrombopaga za 25% i AUCinf eltrombopaga za 18%. Istodobna primjena ciklosporina u dozi od 600 mg snizila je Cmax eltrombopaga za 39% i AUCinf eltrombopaga za 24%.

Eltrombopag tvori kelate s polivalentnim kationima poput željeza, kalcija, magnezija, aluminija, selena i cinka (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Primjena jedne doze od 50 mg eltrombopaga u obliku tablete sa standardnim visoko kaloričnim doručkom s visokim udjelom masnoća koji je uključivao mliječne proizvode smanjila je srednji plazmatski AUC0-∞ eltrombopaga za 59% te srednji Cmax za 65%.

Primjena jedne doze od 25 mg eltrombopaga u obliku praška za oralnu suspenziju uz obrok s visokim udjelom kalcija, umjerenim udjelom masnoća i umjerenom kalorijskom vrijednošću, smanjila je srednji plazmatski AUC0-∞ eltrombopaga za 75% i srednji Cmax za 79%. To smanjenje izloženosti bilo je ublaženo kada je jednokratna doza od 25 mg eltrombopag praška za oralnu suspenziju bila primijenjena 2 sata prije obroka s visokim udjelom kalcija (srednji AUC0-∞ bio je smanjen za 20%, a srednji Cmax za 14%).

Hrana s niskim udjelom kalcija (< 50 mg kalcija), uključujući voće, nemasnu šunku, govedinu i neobogaćeni (bez dodanog kalcija, magnezija ili željeza) voćni sok, neobogaćeno sojino mlijeko i neobogaćene žitarice, nije značajno utjecala na plazmatsku izloženost eltrombopagu, bez obzira na kalorijsku vrijednost i sadržaj masnoća (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika eltrombopaga proučavana je nakon primjene eltrombopaga odraslim osobama s bubrežnim oštećenjem. Nakon jednokratne primjene doze od 50 mg, AUC0- eltrombopaga je bila 32% do 36% niža u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega, i 60% niža u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega, u odnosu na zdrave dobrovoljce. Postojala je i značajna varijabilnost i preklapanje u izloženostima između bubrežnih bolesnika i zdravih dobrovoljaca. Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivni oblik), koji se inače u visokom postotku veže za proteine plazme, nisu bile mjerene. Bolesnici s oštećenom bubrežnom funkcijom moraju uzimati eltrombopag s oprezom i biti detaljno praćeni, npr. kontrolom kreatinina u krvi i/ili analizom urina (vidjeti dio 4.2). Djelotvornost i sigurnost eltrombopaga nije ustanovljena za bolesnike s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega i jetre.

Oštećenje jetre

Farmakokinetika eltrombopaga proučavana je nakon primjene eltrombopaga odraslim osobama s jetrenim oštećenjem. Nakon jednokratne primjene doze od 50 mg, AUC0- eltrombopaga je bila 41% viša u ispitanika s blagim oštećenjem jetre, i 80% do 93% viša u ispitanika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre, u odnosu na zdrave dobrovoljce. Postojala je i značajna varijabilnost i preklapanje u izloženostima između bolesnika s oštećenjem jetre i zdravih dobrovoljaca. Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivan), koji se inače u visokom postotku veže za proteine plazme, nisu bile mjerene.

Utjecaj oštećenja jetre na farmakokinetiku eltrombopaga nakon ponovljene primjene procjenjivan je koristeći analize farmakokinetike u populaciji 28 zdravih odraslih osoba i 714 bolesnika s oštećenjem jetre (673 bolesnika s HCV-om i 41 bolesnik s kroničnom bolešću jetre druge etiologije). Od

714 bolesnika, 642 su bili s blagim oštećenjem jetre, 67 s umjerenim oštećenjem jetre i 2 s teškim oštećenjem jetre. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, bolesnici s blagim oštećenjem jetre imali su približno 111% (95% CI: 45% do 283%) više vrijednosti AUC(0- ) eltrombopaga u plazmi, dok su bolesnici s umjerenim oštećenjem jetre imali 183% (95% CI: 90% do 459%) više vrijednosti AUC(0- ) eltrombopaga u plazmi.

Stoga, eltrombopag ne bi smjeli uzimati bolesnici s ITP-om s oštećenjem jetre (≥ 5 bodova prema Child-Pugh ljestvici) osim ako očekivana dobrobit ne nadmašuje već poznati rizik za trombozu portalne vene (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Za bolesnike sa HCV-om treba započeti terapiju eltrombopagom dozom od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).

Rasa

Utjecaj etničke (istočnoazijske) pripadnosti na farmakokinetiku eltrombopaga procjenjivan je koristeći podatke iz populacijske analize farmakokinetike 111 zdravih odraslih osoba (31 iz istočne Azije) i

88 bolesnika s ITP-om (18 osoba iz istočne Azije). Na temelju procjena iz spomenute analize istočnoazijski bolesnici s ITP-om (tj. Japanci, Kinezi, Tajvanci i Korejci), imali su otprilike 49% više plazmatske vrijednosti AUC(0- ) eltrombopaga u odnosu na ne-istočnoazijske bolesnike pretežno bijele rase (vidjeti dio 4.2).

Utjecaj pripadnosti istočnoazijskoj etničkoj skupini (poput Kineza, Japanaca, Tajvanaca, Korejaca i Tajlanđana) na farmakokinetiku eltrombopaga je procijenjen koristeći analizu populacijske farmakokinetike u 635 bolesnika s HCV-om (145 iz istočne Azije i 69 iz jugoistočne Azije). Temeljem procjena analize populacijske farmakokinetike, bolesnici iz istočne Azije imali su približno 55% veće vrijednosti AUC(0- ) eltrombopaga u plazmi u usporedbi s bolesnicima drugih rasa koji su bili većinom bijele rase (vidjeti dio 4.2).

Spol

Utjecaj spola na farmakokinetiku eltrombopaga procjenjivan je koristeći podatke iz populacijske analize farmakokinetike 111 zdravih odraslih osoba (14 žena) i 88 bolesnika s ITP-om (57 žena). Na temelju procjena iz spomenute analize, žene s ITP-om imale su otprilike 23% više plazmatske vrijednosti AUC(0- ) eltrombopaga u odnosu na muškarce, a bez prilagođavanja obzirom na tjelesnu težinu.

Utjecaj spola na farmakokinetiku eltrombopaga procijenjen je koristeći analizu populacijske farmakokinetike na 635 bolesnika s HCV-om (260 žena). Temeljem procijenjenog modela, bolesnice s HCV-om imale su približno 41% više vrijednosti AUC(0- ) eltrombopaga u plazmi u usporedbi s muškim bolesnicima.

Dob

Utjecaj dobi na farmakokinetiku eltrombopaga procijenjen je koristeći analizu populacijske farmakokinetike na 28 zdravih ispitanika, 673 bolesnika s HCV-om i 41 bolesnik s kroničnom bolešću jetre druge etiologije u rasponu od 19 do 74 godina starosti. Ne postoje farmakokinetički podatci o korištenju eltrombopaga u bolesnika ≥ 75 godina. Temeljem procijenjenog modela, stariji

(≥ 65 godina) bolesnici imali su približno 41% veće vrijednosti AUC(0- ) eltrombopaga u plazmi u usporedbi s mlađim bolesnicima (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija (u dobi od 1 do 17 godina)

Farmakokinetika eltrombopaga ocijenjena je u 168 pedijatrijskih ispitanika s ITP-om koji su primali dozu jednom dnevno u dva ispitivanja, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Prividni klirens eltrombopaga iz plazme nakon peroralne primjene (CL/F) povećao se s povećanjem tjelesne težine. Učinci rase i spola na procjene plazmatskog CL/F-a eltrombopaga bili su dosljedni između pedijatrijskih i odraslih bolesnika. Istočnoazijski pedijatrijski bolesnici s ITP-om imali su otprilike 43% više vrijednosti plazmatskog AUC(0- ) eltrombopaga u usporedbi s ne-istočnoazijskim bolesnicima. Ženski pedijatrijski bolesnici s ITP-om imali su otprilike 25% više vrijednosti plazmatskog AUC(0- ) eltrombopaga u odnosu na muške bolesnike.

Farmakokinetički parametri eltrombopaga u pedijatrijskih ispitanika s ITP-om prikazani su u tablici 10.

Tablica 10 Geometrijska srednja vrijednost (95% CI) farmakokinetičkih parametara plazmatskog eltrombopaga u stanju dinamičke ravnoteže u pedijatrijskih ispitanika s ITP-om (režim doziranja

50 mg jednom dnevno)

Dob

Cmax

AUC(0- )

 

(µg/ml)

(µg.hr/ml)

12 do 17 godina (n=62)

6,80

 

(6,17; 7,50)

(91,1; 116)

6 do 11 godina (n=68)

10,3

 

(9,42; 11,2)

(137; 170)

1 do 5 godina (n=38)

11,6

 

(10,4; 12,9)

(139; 187)

Podaci prikazani kao geometrijske srednje vrijednosti (95%CI). AUC(0- ) i Cmax temeljeni na post-hoc procjenama populacijske farmakokinetike

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Eltrombopag ne potiče stvaranje trombocita u miševa, štakora ili pasa, zbog jedinstvene specifičnosti TPO receptora. Stoga podaci od ovih životinja ne odražavaju u potpunosti moguće štetne učinke u ljudi vezane uz farmakološke karakteristike eltrombopaga, uključujući i ispitivanja učinka na reprodukciju i ispitivanja karcinogenosti.

U glodavaca je zabilježena pojava katarakte vezane uz liječenje eltrombopagom, a koja je bila ovisna o dozi i duljini primjene. Pri ≥ 6 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti odraslih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta većoj kliničkoj izloženosti od odraslih bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, mjerenoj AUC-om, katarakta je zamijećena u miševa nakon 6 tjedana i štakora nakon 28 tjedana primjene lijeka. Pri 4 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan dan i 2 puta većoj kliničkoj izloženosti od bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, mjerenoj AUC-om, katarakta je zabilježena u miševa nakon 13 tjedana i u štakora nakon 39 tjedana primjene lijeka. U juvenilnih štakora prije odbijanja od sise, koji su primali doze od 4.-32. dana (što otprilike odgovara 2-godišnjem djetetu na kraju razdoblja primjene doze), pri dozama koje se ne podnose dobro bila su uočena zamućenja oka (histologija nije obavljena) pri izloženosti koja je 9 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti u pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri

75 mg/dan, mjerene AUC-om. Međutim, katarakte nisu bile uočene u juvenilnih štakora kojima su davane podnošljive doze koje su 5 puta veće od kliničke izloženosti u pedijatrijskih bolesnika s ITP- om, mjerene AUC-om. Katarakte nisu nađene u odraslih pasa nakon 52 tjedna primjene lijeka pri

2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i ekvivalentom kliničkoj izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, mjerena AUC-om.

Toksičnost za bubrežne tubule primijećena je u ispitivanjima u trajanju do 14 dana u miševa i štakora, pri izloženostima koje su općenito bile povezane s morbiditetom i mortalitetom. Toksičnost za tubule je također primijećena u dvogodišnjem oralnom ispitivanju karcinogenosti na miševima, u dozama od 25, 75 i 150 mg/kg/dan. Učinci su bili manje teški pri nižim dozama i bili su karakterizirani nizom regenerativnih promjena. Temeljeno na AUC, izloženost pri najnižim dozama bila je 1,2 ili 0,8 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i

0,6 puta kliničke izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan. Učinci na bubrege nisu primijećeni u štakora nakon 28 tjedana niti u pasa nakon 52 tjedna pri 4, odnosno 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti odraslih bolesnika s ITP-om te 3, odnosno 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta kliničke izloženosti, odnosno ekvivalentnoj kliničkoj izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, mjerenoj AUC-om.

Degeneracija i/ili nekroza hepatocita, često praćena porastom jetrenih enzima u serumu, zamijećena je u miševa, štakora i pasa, pri dozama koje su bile povezane s morbiditetom i mortalitetom ili su bile slabo podnošljive. Nisu zabilježeni učinci na jetru pri kroničnoj primjeni u štakora (28 tjedana) ili pasa (52 tjedna) pri izloženosti većoj 4, odnosno 2 puta od kliničke izloženosti odraslih bolesnika s ITP-om te 3 ili 2 puta većoj od kliničke izloženosti pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta kliničke izloženosti ili ekvivalentnoj kliničkoj izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od

100 mg/dan, mjereno AUC-om.

U slabo podnošljivim dozama u štakora i pasa (> 10 ili 7 puta kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i > 4 puta kliničke izloženosti bolesnika s

HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, mjereno AUC-om) zabilježeni su smanjen broj retikulocita i regenerativna eritroidna hiperplazija koštane srži (samo u štakora) tijekom kratkoročnih studija. Nije bilo značajnijih učinaka na ukupan broj crvenih krvnih stanica ili broj retikulocita nakon primjene lijeka do 28 tjedana u štakora, 52 tjedna u pasa ili 2 godine u miševa ili štakora, u maksimalnim toleriranim dozama koje su bile 2-4 puta više od kliničke izloženosti u odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i ≤ 2 puta kliničke izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, mjerene AUC-om.

Endostealna hiperostoza je zamijećena u 28-tjednom ispitivanju toksičnosti na štakorima, pri netolerirajućim dozama od 60 mg/kg/dan (doza 6 ili 4 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta kliničke izloženosti bolesnika s HCV- om pri dozi od 100 mg/dan, temeljeno na AUC). Nisu nađene promjene na kostima miševa i štakora nakon izloženosti tijekom cijelog života (2 godine) pri 4 ili 2 puta većoj od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta kliničke izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, temeljeno na AUC.

Eltrombopag nije bio karcinogen za miševe u dozama do 75 mg/kg/dan ili u štakora pri dozama do 40 mg/kg/dan (izloženost veća do 4 ili 2 puta od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta kliničke izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, mjereno AUC). Eltrombopag nije pokazao mutageno ili klastogeno svojstvo u probi bakterijskih mutacija ili u dvije in vivo probe na štakorima (DNA sinteza u jezgricama i nepredviđena DNA sinteza pri izloženosti 10 ili 8 puta većoj od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 7 puta kliničke izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, temeljeno na Cmax). U in vitro probi mišjeg limfoma, eltrombopag je bio granično pozitivan (porast učestalosti mutacija < 3 puta). Ovi in vitro i in vivo nalazi govore u prilog tome da eltrombopag ne predstavlja genotoksični rizik za ljude.

Eltrombopag nije utjecao na plodnost ženki, rani embrionalni razvoj ili embriofetalni razvoj štakora u dozama do 20 mg/kg/dan (2 puta veća od kliničke izloženosti odraslih bolesnika ili adolescenata (u dobi od 12 do 17 godina) s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i ekvivalent kliničke izloženosti bolesnika s

HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, temeljeno na AUC). Također nije bilo učinka na embriofetalni razvoj zečeva u dozama do 150 mg/kg/dan, najvišoj testiranoj dozi (0,3 do 0,5 puta veća od kliničke izloženosti bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i bolesnika s HCV-om pri dozi od

100 mg/dan,temeljeno na AUC). Međutim pri dozama toksičnim za ženku štakora od 60 mg/kg/dan (6 puta veća od kliničke izloženosti bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta kliničke izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan temeljeno na AUC), primjena eltrombopaga

je bila povezana s letalitetom embrija (povišeni pre- i post-implantacijski gubitak), smanjenjem fetalne tjelesne težine i težine gravidnog uterusa u studiji plodnosti ženki te niskom incidencijom cervikalnih rebara i smanjenjem fetalne tjelesne težine u studijama embriofetalnog razvoja. Eltrombopag se tijekom trudnoće može koristiti samo ako očekivana korist opravdava potencijalni rizik za fetus (vidjeti dio 4.6). Eltrombopag nije utjecao na plodnost mužjaka štakora u dozama do 40 mg/kg/dan, najvišoj testiranoj dozi (3 puta veća od kliničke izloženosti bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta kliničke izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, temeljeno na AUC). U studiji pre- i post-natalnog razvoja štakora, nije bilo nepoželjnih učinaka na trudnoću, porod ili laktaciju F0 ženki štakora, u dozama netoksičnim po majku (10 i 20 mg/kg/dan) i nije bilo učinka na rast, razvoj, neurobihevioralnu ili reproduktivnu funkciju potomstva (F1). Eltrombopag je detektiran u

plazmi svih F1 mladunaca štakora, tijekom sva 22 sata uzimanja uzoraka nakon primjene lijeka u F0 grupi, što upućuje na to da je izloženost mladunaca eltrombopagu nastupila putem mlijeka (laktacijom).

In vitro ispitivanja s eltrombopagom sugeriraju potencijalni rizik od fototoksičnosti, međutim, u glodavaca nije bilo dokaza kožne fototoksičnosti (10 ili 7 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 5 puta kliničke izloženosti bolesnika s HCV- om pri dozi od 100 mg/dan, temeljeno na AUC) ili fototoksičnosti za oči ( 4 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta kliničke izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, temeljeno na AUC). Nadalje, kliničko farmakološko ispitivanje na 36 ispitanika nije pokazalo da je fotoosjetljivost povećana nakon primjene 75 mg eltrombopaga. Isto je mjereno odgođenim fototoksičnim indeksom. Ipak, potencijalni rizik od fotoalergija se ne može isključiti, obzirom da se specifične pretkliničke studije nisu mogle provesti.

Nema nalaza u juvenilnih štakora koji bi upućivali na veći rizik od toksičnosti uz liječenje eltrombopagom u pedijatrijskih u odnosu na odrasle bolesnike s ITP-om.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Revolade 12,5 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete magnezijev stearat manitol (E421)

celuloza, mikrokristalična povidon

natrijev škroboglikolat

Ovojnica tablete hipromeloza makrogol 400 polisorbat 80

titanijev dioksid (E171)

Revolade 25 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete magnezijev stearat manitol (E421)

celuloza, mikrokristalična povidon

natrijev škroboglikolat

Ovojnica tablete hipromeloza makrogol 400 polisorbat 80

titanijev dioksid (E171)

Revolade 50 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete magnezijev stearat manitol (E421)

celuloza, mikrokristalična povidon

natrijev škroboglikolat

Ovojnica tablete hipromeloza

željezov oksid crveni (E172)

željezov oksid žuti (E172) makrogol 400

titanijev dioksid (E171)

Revolade 75 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete magnezijev stearat manitol (E421)

celuloza, mikrokristalična povidon

natrijev škroboglikolat

Ovojnica tablete hipromeloza

željezov oksid crveni (E172) željezov oksid crni (E172) makrogol 400

titanijev dioksid (E171)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Filmom obložene tablete

Aluminijski blisteri (PA/Al/PVC/Al) u kutiji koji sadrže 14 ili 28 filmom obloženih tableta i višestruko pakiranje koje sadrži 84 (3 pakiranja po 28) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Revolade 12,5 mg filmom obložene tablete

EU/1/10/612/010

EU/1/10/612/011

EU/1/10/612/012

Revolade 25 mg filmom obložene tablete

EU/1/10/612/001

EU/1/10/612/002

EU/1/10/612/003

Revolade 50 mg filmom obložene tablete

EU/1/10/612/004

EU/1/10/612/005

EU/1/10/612/006

Revolade 75 mg filmom obložene tablete

EU/1/10/612/007

EU/1/10/612/008

EU/1/10/612/009

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 11. ožujka 2010.

Datum posljednje obnove odobrenja: 15. siječnja 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Revolade 25 mg prašak za oralnu suspenziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna vrećica sadrži eltrombopagolamin u količini koja odgovara 25 mg eltrombopaga.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za oralnu suspenziju.

Crvenkasto-smeđi do žuti prašak.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Revolade je indiciran za liječenje bolesnika u dobi od 1 godine i starijih s kroničnom imunom (idiopatskom) trombocitopeničnom purpurom (ITP), koji su refrakterni na druge vidove liječenja (npr. kortikosteroide, imunoglobuline) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Revolade je indiciran za liječenje trombocitopenije u odraslih bolesnika s kroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) u kojih je stupanj trombocitopenije glavni čimbenik koji sprječava započinjanje ili ograničava mogućnost održavanja optimalnog liječenja interferonom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Revolade je indiciran u odraslih bolesnika sa stečenom teškom aplastičnom anemijom koji su ili refrakterni na prethodnu imunosupresivnu terapiju ili jako pretretirani i neprikladni za transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje eltrombopagom treba započeti i provoditi pod nadzorom liječnika specijalista s iskustvom u liječenju hematoloških bolesti ili s iskustvom u liječenju kroničnog hepatitisa C i njegovih komplikacija.

Doziranje

Režim doziranja eltrombopaga mora biti individualiziran i temeljen na broju trombocita svakog pojedinog bolesnika. Cilj liječenja eltrombopagom ne bi trebao biti normalizacija broja trombocita.

Prašak za oralnu suspenziju može dovesti do veće izloženosti eltrombopagu nego formulacija tablete

(vidjeti dio 5.2). Kada bolesnik prelazi s formulacije tablete na formulaciju praška za oralnu suspenziju, potrebno je pratiti broj trombocita svaki tjedan tijekom 2 tjedna.

Kronična imuna (idiopatska) trombocitopenija

Mora se koristiti najniža doza eltrombopaga kojom se postiže i održava broj trombocita ≥ 50 000/µl. Prilagodba doze temelji se na odgovoru prema broju trombocita. Eltrombopag se ne smije koristiti za normalizaciju broja trombocita. U kliničkim ispitivanjima broj trombocita obično se povisio unutar

1 do 2 tjedna nakon započinjanja liječenja eltrombopagom te se smanjio unutar 1 do 2 tjedna nakon prestanka uzimanja.

Odrasli i pedijatrijska populacija u dobi od 6 do 17 godina

Preporučena početna doza eltrombopaga je 50 mg jednom dnevno. Za bolesnike istočnoazijskog podrijetla (kao što su Kinezi, Japanci, Tajvanci, Korejci ili Tajlanđani), eltrombopag treba započeti u smanjenoj dozi od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija u dobi od 1 do 5 godina

Preporučena početna doza eltrombopaga je 25 mg jednom dnevno.

Praćenje i prilagodba doze

Nakon uvođenja eltrombopaga, doza lijeka mora biti prilagođena kako bi se postigao i održao broj trombocita ≥ 50 000/µl, koliko je potrebno da bi se smanjio rizik od nastupa krvarenja. Ne smije se prekoračiti dnevna doza od 75 mg.

Klinički hematološki i jetreni testovi trebaju biti redovito praćeni tijekom cijelog liječenja eltrombopagom i režim njegova doziranja korigiran prema broju trombocita, kako je navedeno u tablici 1. Tijekom liječenja eltrombopagom, kompletnu krvnu sliku (KKS), uključujući i broj trombocita i razmaz periferne krvi, treba kontrolirati jednom tjedno do postizanja stabilnog broja trombocita (≥ 50 000/µl tijekom barem 4 tjedna). Nakon toga KKS i broj trombocita te razmaz periferne krvi treba kontrolirati jednom mjesečno.

Tablica 1. Prilagodba doze eltrombopaga u bolesnika s ITP-om

Broj trombocita

Prilagodba doze ili odgovora

< 50 000/µl nakon barem 2 tjedna

Povećati dnevnu dozu za 25 mg do maksimalno 75 mg/dan*.

liječenja

 

 

 

50 000/µl do 150 000/µl

Primijeniti najnižu dozu eltrombopaga i/ili popratnog ITP

 

liječenja za održavanje broja trombocita na razini kojom se

 

može izbjeći ili smanjiti krvarenje.

 

 

> 150 000/µl do 250 000/µl

Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Pričekati 2 tjedna za procjenu

 

učinka ove ili sljedećih prilagodbi doze.

 

 

> 250 000/µl

Prekinuti primjenu eltrombopaga, povećati učestalost

 

laboratorijskog praćenja trombocita na dva puta tjedno.

 

Kada broj trombocita bude opet ≤ 100 000/µl, ponovo započnite

 

liječenje eltrombopagom u dnevnoj dozi smanjenoj za 25 mg.

 

 

*- Za bolesnike koji uzimaju 25 mg eltrombopaga svaki drugi dan, povećati dozu na 25 mg jednom dnevno.

♦ - Za bolesnike koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, potrebno je razmotriti primjenu 12,5 mg jednom dnevno ili dozu od 25 mg svaki drugi dan.

Eltrombopag se može primijeniti uz druge lijekove za liječenje ITP-a. Shodno tome treba prilagoditi dozu ostalih lijekova za liječenje ITP-a kako bi se izbjegao prekomjerni porast broja trombocita tijekom terapije eltrombopagom.

Da biste kod bolesnika vidjeli odgovor trombocita na bilo koje prilagodbe doze, potrebno je pričekati barem 2 tjedna prije nego se odlučite na novu prilagodbu doze lijeka.

Uobičajeni način prilagođavanja doze eltrombopaga, bilo da se radi o sniženju ili povišenju doze, trebao bi biti za 25 mg dnevno.

Prekid liječenja

Liječenje eltrombopagom treba prekinuti ako broj trombocita ne poraste do razine potrebne za sprečavanje klinički značajnog krvarenja nakon četiri tjedna primjene lijeka u dozi od 75 mg jednom dnevno.

Bolesnici bi trebali periodički biti klinički evaluirani i nadležni liječnik bi trebao, ovisno o nalazima, donijeti odluku o nastavku liječenja za svakog bolesnika ponaosob. U nesplenektomiranih bolesnika to treba uključivati evaluaciju povezanu sa splenektomijom. Moguća je pojava trombocitopenije nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Trombocitopenija povezana s kroničnim hepatitisom C (HCV)

Pri primjeni eltrombopaga u kombinaciji s antiviroticima, za detalje o važnim sigurnosnim informacijama ili kontraindikacijama potrebno je vidjeti cjelovite Sažetke opisa svojstava pojedinih lijekova koji se istodobno primjenjuju.

U kliničkim ispitivanjima broj trombocita se obično počeo povisivati unutar 1 tjedna nakon započinjanja liječenja eltrombopagom. Cilj liječenja eltrombopagom treba biti postizanje najniže razine broja trombocita za započinjanje antivirusnog liječenja, u skladu s preporukama kliničke prakse. Tijekom antivirusnog liječenja, cilj liječenja treba biti održavanje broja trombocita na razini koja sprječava rizik od komplikacija krvarenja, koja je normalno oko 50 000-75 000/ µl. Broj trombocita > 75 000/µl treba izbjegavati. Treba primjenjivati najnižu dozu eltrombopaga koja je dovoljna za postizanje ciljeva. Prilagodbe doze su bazirane na odgovoru prema broju trombocita.

Početni režim doziranja

Liječenje eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s HCV-om istočnoazijskog podrijetla ili bolesnika s blagim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Praćenje i prilagodba doze

Dozu eltrombopaga treba povećavati ako je potrebno, za 25 mg svaka 2 tjedna kako bi se postigla ciljna vrijednost broja trombocita potrebna za započinjanje antivirusnog liječenja. Prije početka antivirusnog liječenja potrebno je pratiti broj trombocita svaki tjedan. Nakon započinjanja antivirusnog liječenja broj trombocita može pasti tako da treba izbjegavati neposredno prilagođavanje doze eltrombopaga (vidjeti tablicu 2).

Tijekom antivirusnog liječenja treba po potrebi prilagođavati dozu eltrombopaga kako bi izbjegli smanjivanje doze peginterferona zbog smanjenja broja trombocita koje bi moglo bolesnicima predstavljati rizik za krvarenje (vidjeti tablicu 2). Broj trombocita tijekom antivirusnog liječenja potrebno je pratiti svakoga tjedna, sve do postizanja stabilnog broja trombocita, obično oko 50 000-75

000/µl. Nakon toga, KKS uključujući broj trombocita, te razmaz periferne krvi treba kontrolirati jednom mjesečno. Ako broj trombocita prijeđe zadanu vrijednost treba se razmotriti smanjivanje dnevne doze za 25 mg. Preporučeno je pričekati 2 tjedna kako bi vidjeli učinke ove i svih narednih prilagodbi doza.

Ne smije se prekoračiti doza od 100 mg eltrombopaga jednom dnevno.

Tablica 2. Prilagodba doze eltrombopaga u bolesnika s HCV-om tijekom antivirusnog liječenja

Broj trombocita

Prilagodba doze ili odgovor

< 50 000/µl nakon barem 2 tjedna

Povećati dnevnu dozu za 25 mg do maksimalno 100 mg/dan.

liječenja

 

 

 

50 000/µl do 100 000/µl

Primijeniti najnižu dozu eltrombopaga koja je potrebna da bi se

 

izbjeglo smanjivanje doze peginterferona

 

 

> 100 000/µl do 150 000/µl

Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Pričekati 2 tjedna za procjenu

 

učinka ove ili sljedećih prilagodbi doza.

 

 

> 150 000/µl

Prekinuti primjenu eltrombopaga, povećati učestalost praćenja

 

trombocita na dva puta tjedno.

 

Kada broj trombocita bude opet ≤ 100 000/µl, ponovo započnite

 

liječenje eltrombopagom u dnevnoj dozi smanjenoj za 25 mg*.

 

 

* - U bolesnika koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, treba razmotriti ponovno uvođenje liječenja dozom od 25 mg svakog drugog dana.

- Nakon započinjanja antivirusnog liječenja broj trombocita može pasti tako da treba izbjegavati neposredno smanjivanje doze eltrombopaga

Prekid liječenja

Liječenje eltrombopagom treba prekinuti ako se nakon 2 tjedna primjene lijeka u dozi od 100 mg ne postigne broj trombocita potreban za započinjanje antivirusnog liječenja.

Liječenje eltrombopagom treba prekinuti nakon prekidanja antivirusnog liječenja, osim ako drugačije nije opravdano. Prekid liječenja nužan je i kod odgovora s pretjeranim porastom broja trombocita ili kod značajnih abnormalnosti testova jetrene funkcije.

Teška aplastična anemija

Početni režim doziranja

Liječenje eltrombopagom potrebno je započeti dozom od 50 mg jednom dnevno. Za bolesnike istočnoazijskog podrijetla, eltrombopag treba započeti u smanjenoj dozi od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2). Liječenje se ne smije započinjati u bolesnika s postojećim citogenetskim abnormalnostima na kromosomu 7.

Praćenje i prilagodba doze

Hematološki odgovor zahtijeva titraciju doze, općenito do 150 mg, i može potrajati do 16 tjedana nakon početka primjene eltrombopaga (vidjeti dio 5.1). Dozu eltrombopaga potrebno je prilagoditi povećavajući je prema potrebi za po 50 mg svaka 2 tjedna kako bi se postigla ciljana vrijednost broja trombocita ≥ 50 000/µl. Bolesnicima koji uzimaju 25 mg jednom dnevno, potrebno je povećati dozu na 50 mg dnevno prije povećavanja doze za 50 mg. Ne smije se prekoračiti doza od 150 mg eltrombopaga dnevno. Klinički hematološki i jetreni testovi trebaju se redovito pratiti tijekom cijelog liječenja eltrombopagom i korigirati režim njegova doziranja prema broju trombocita, kako je navedeno u tablici 3.

Tablica 3. Prilagodbe doze eltrombopaga u bolesnika s teškom aplastičnom anemijom

Broj trombocita

Prilagodba doze ili odgovor

< 50 000/µl nakon barem 2 tjedna

Povećati dnevnu dozu za 50 mg do maksimalno 150 mg/dan.

liječenja

 

 

Za bolesnike koji uzimaju 25 mg jednom dnevno, povećati dozu

 

na 50 mg dnevno prije povećanja doze za 50 mg.

 

 

50 000/µl do 150 000/µl

Primijeniti najnižu dozu eltrombopaga za održavanje broja

 

trombocita.

 

 

> 150 000/µl do 250 000/µl

Smanjiti dnevnu dozu za 50 mg. Pričekati 2 tjedna za procjenu

 

učinka ove ili naknadnih prilagodbi doze.

 

 

> 250 000/µl

Prekinuti primjenu eltrombopaga; najmanje na 1 tjedan.

 

Kada broj trombocita bude opet ≤ 100 000/µl, ponovo započeti

 

liječenje eltrombopagom u dnevnoj dozi smanjenoj za 50 mg.

 

 

Snižavanje doze za bolesnike s odgovorom u sve tri loze (leukociti, eritrociti i trombociti)

Kod bolesnika koji postignu odgovor u sve tri loze, uključujući transfuzijsku neovisnost, koji traje najmanje 8 tjedana: doza eltrombopaga može se smanjiti za 50%.

Ako krvna slika ostane stabilna nakon 8 tjedana na smanjenoj dozi, mora se prekinuti liječenje eltrombopagom i pratiti krvnu sliku. Ako broj trombocita padne na < 30 000/µl, hemoglobin na

< 9 g/dL ili ABN na < 0,5 x 109/L, liječenje eltrombopagom može biti ponovo započeto prethodnom učinkovitom dozom.

Prekid liječenja

Ako se nije pojavio hematološki odgovor nakon 16 tjedana terapije eltrombopagom, potrebno je prekinuti terapiju. Ako se uoče nove citogenetske abnormalnosti, mora se ocijeniti je li primjeren nastavak liječenja eltrombopagom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Odgovori s prekomjernim brojem trombocita (kako je navedeno u tablici 3) ili značajne abnormalnosti jetrenih testova također zahtijevaju prekid primjene eltrombopaga (vidjeti dio 4.8).

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s bubrežnim oštećenjem. Bolesnici s oštećenom bubrežnom funkcijom moraju uzimati eltrombopag s oprezom i biti detaljno praćeni, npr. kontrolom serumskog kreatinina i/ili analizom urina (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Eltrombopag ne smiju uzimati bolesnici s ITP-om s oštećenjem jetre (≥ 5 bodova po Child-Pugh ljestvici) osim ako očekivana dobrobit ne nadmašuje već poznati rizik za trombozu portalne vene

(vidjeti dio 4.4).

Ako se primjena eltrombopaga smatra neophodnom za bolesnike s ITP-om s oštećenjem jetre, početna doza mora biti 25 mg jednom dnevno. Nakon uvođenja svake nove doze u bolesnika s oštećenjem jetre, bolesnika je potrebno pratiti u razdoblju od 3 tjedna prije povećavanja doze.

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s trombocitopenijom i kroničnim HCV-om i blagim oštećenjem jetre (≤ 6 bodova po Child-Pugh ljestvici). Bolesnici s kroničnim HCV-om i bolesnici s teškom aplastičnom anemijom s oštećenjem jetre trebaju započeti liječenje eltrombopagom u dozi od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2). Nakon započinjanja liječenja eltrombopagom u bolesnika s oštećenjem jetre, bolesnika je potrebno pratiti u razdoblju od 2 tjedna prije povećavanja doze.

U trombocitopeničnih bolesnika s uznapredovalom kroničnom bolešću jetre koji su na liječenju eltrombopagom, bilo tijekom priprema za invazivne zahvate ili u bolesnika s HCV-om na antivirusnom liječenju, postoji povišen rizik od štetnih događaja, uključujući dekompenzaciju jetre i tromboembolijske događaje (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Starije osobe

Podaci o primjeni eltrombopaga u bolesnika s ITP-om u dobi od 65 godina i starijih su ograničeni i nema kliničkog iskustva s primjenom eltrombopaga u bolesnika s ITP-om starijih od 85 godina. U kliničkim ispitivanjima eltrombopaga, sveukupno nisu zamijećene klinički značajne razlike u sigurnosti njegove primjene između osoba od 65 ili više godina i mlađih ispitanika. Druga objavljena klinička iskustva nisu identificirala razlike u odgovoru između starijih i mlađih bolesnika, ali povećana osjetljivost nekih starijih bolesnika ne može se u potpunosti isključiti (vidjeti dio 5.2).

Podaci o uporabi eltrombopaga u bolesnika s HCV-om i bolesnika s teškom aplastičnom anemijom starijih od 75 godina su ograničeni. Potreban je oprez pri primjeni lijeka kod tih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici iz istočne Azije

U bolesnika istočnoazijskog podrijetla (npr. Kinezi, Japanci, Tajvanci, Korejci ili Tajlanđani), uključujući i onih s oštećenjem jetre, liječenje eltrombopagom treba započeti u dozi od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2).

Broj trombocita u bolesnika i dalje treba redovito pratiti i slijediti uobičajene preporuke o daljnjim prilagođavanjima doze.

Pedijatrijska populacija

Revolade se ne preporučuje za primjenu u djece mlađe od godinu dana s kroničnim ITP-om zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti. Sigurnost i djelotvornost eltrombopaga u djece i adolescenata (< 18 godina) s trombocitopenijom povezanom s kroničnim HCV-om ili teškom aplastičnom anemijom nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene (vidjeti dio 6.6)

Peroralna primjena.

Suspenziju treba uzeti barem dva sata prije ili četiri sata nakon bilo kojeg pripravka kao što su antacidi, mliječni proizvodi (ili druge vrste hrane koje sadrže kalcij), nadomjesni preparati minerala koji sadrže polivalentne katione (npr. željezo, kalcij, magnezij, aluminij, selen i cink) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na eltrombopag ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

U trombocitopeničnih bolesnika s HCV-om s uznapredovalom kroničnom bolešću jetre definiranom niskim razinama albumina ≤ 35 g/L ili indeksom modela završne faze bolesti jetre (MELD) ≥ 10, pri liječenju eltrombopagom u kombinaciji s terapijom temeljenoj na interferonima postoji povećan rizik od razvoja nuspojava, uključujući i potencijalno letalnu dekompenzaciju jetre i tromboembolijske događaje. U nastavku, koristi od liječenja prema udjelu postignutog održanog virološkog odgovora (SVR) u tih bolesnika su bile skromne u usporedbi s placebom (pogotovo za one čija je početna vrijednost albumina ≤ 35 g/L) kada je uspoređeno s cijelom skupinom (vidjeti dio 5.1). Liječenje eltrombopagom u tih bolesnika trebaju započinjati samo liječnici koji imaju iskustva u liječenju uznapredovalog HCV-a i to samo onda kada rizik od trombocitopenije ili ustezanja od antivirusnog liječenja zahtijeva intervenciju. Ako se liječenje smatra klinički opravdanom, nužno je pomno praćenje tih bolesnika.

Kombinacija s antivirusnim lijekovima direktnog djelovanja

Sigurnost i djelotvornost primjene eltrombopaga nisu utvrđene za primjenu lijeka u kombinaciji s izravno djelujućim antivirusnim lijekovima koji su odobreni za liječenje kronične infekcije hepatitisom C.

Rizik od hepatotoksičnosti

Primjena eltrombopaga može poremetiti normalnu funkciju jetre i uzrokovati tešku hepatotoksičnost, koja može biti opasna po život. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima kronične ITP s eltrombopagom, zamijećen je porast serumske alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i bilirubina (vidjeti dio 4.8).

Ovi su porasti bili uglavnom blagi (1. - 2. stupnja), reverzibilni i nisu bili praćeni klinički značajnim simptomima koji bi upućivali na poremećaj jetrene funkcije. U ukupno 3 placebom kontrolirana ispitivanja u odraslih s kroničnim ITP-om, 1 bolesnik u placebo skupini i 1 u skupini liječenoj eltrombopagom imali su poremećaj jetrenih testova 4. stupnja. U dva placebom kontrolirana ispitivanja na pedijatrijskim bolesnicima (u dobi od 1 do 17 godina) s kroničnim ITP-om, bilo je prijavljeno povišenje ALT-a ≥ 3 puta gornje granice normale (x GGN) u 4,7% ispitanika u skupini koja je primala eltrombopag i 0% u skupini koja je primala placebo.

U 2 kontrolirana klinička ispitivanja na bolesnicima s HCV-om, u 34% ispitanika koji su primali eltrombopag i 38% ispitanika koji su primali placebo zabilježene su razine ALT ili AST ≥ 3x iznad gornje granice normale. Većina bolesnika koji primaju eltrombopag u kombinaciji s peginterferonom/ribavirinom imat će indirektnu hiperbilirubinemiju. Sveukupno, vrijednost ukupnog bilirubina ≥1,5x iznad gornje granice normale zabilježena je u 76% ispitanika u skupini koja je primala eltrombopag i 50% ispitanika u skupini koja je primala placebo.

Serumski ALT, AST i bilirubin trebaju biti izmjereni prije započinjanja liječenja eltrombopagom, svaka 2 tjedna tijekom prilagođavanja doze i jednom mjesečno nakon postizanja stabilne doze lijeka. Eltrombopag inhibira UGT1A1 i OATP1B1 što može dovesti do indirektne hiperbilirubinemije. Ako je bilirubin povišen, potrebno je provesti određivanje frakcija bilirubina. Ukoliko su nalazi jetrenih enzima abnormalni, testiranje se treba ponoviti unutar 3-5 dana. Ako se abnormalne vrijednosti jetrenih enzima potvrde ponovnim testiranjem, jetrene enzime treba pratiti do nestanka tih abnormalnih vrijednosti, stabilizacije ili vraćanja na početne vrijednosti. Eltrombopag treba prekinuti ako razina ALT poraste ( 3 x iznad gornje granice normale u bolesnika s normalnom funkcijom jetre, ili 3 x od početne vrijednosti ili > 5 x iznad gornje granice normale, koja god je niža, u bolesnika koji su prije započinjanja terapije imali povišene vrijednosti transaminaza) i ako je porast:

progresivan, ili

perzistentan – traje duže od 4 tjedna, ili

praćen porastom direktnog bilirubina, ili

praćen kliničkim simptomima oštećenja jetre ili znakovima dekompenzacije jetre.

Potreban je oprez kod primjene eltrombopaga u bolesnika s bolešću jetre. U bolesnika s ITP-om i teškom aplastičnom anemijom potrebno je koristiti niže početne doze eltrombopaga. Potrebno je pomno pratiti bolesnike s oštećenjem jetre kod kojih se primjenjuje eltrombopag (vidjeti dio 4.2).

Dekompenzacija jetre (primjena s interferonom)

Dekompenzacija jetre u bolesnika s kroničnim hepatitisom C: potrebno je pratiti bolesnike s niskim početnim razinama albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeksom ≥ 10.

Kronični bolesnici s HCV-om i cirozom tijekom primanja terapije interferonom alfa mogu imati rizik od razvoja jetrene dekompenzacije. U 2 kontrolirana klinička ispitivanja trombocitopeničnih bolesnika s HCV-om, dekompenzacija jetre (ascites, hepatička encefalopatija, krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) prijavljena je češće u skupini koja je primala eltrombopag (11%) nego u skupini koja je primala placebo (6%). U bolesnika s niskim početnim vrijednostima albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeksom ≥ 10, zamijećen je tri puta veći rizik od jetrene dekompenzacije i povećanje rizika od letalnih štetnih događaja u usporedbi s bolesnicima s manje uznapredovalom jetrenom bolešću. Dodatno, koristi od liječenja prema udjelu postignutog SVR-a u tih bolesnika su bile skromne u usporedbi s placebom (pogotovo za one čija je početna vrijednost albumina ≤ 35 g/L) kada je uspoređeno s cijelom skupinom. U tih bolesnika eltrombopag treba primjenjivati samo nakon pomnog razmatranja očekivane koristi u odnosu na rizik primjene. Bolesnike s takvim parametrima treba pozorno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma dekompenzacije jetre. Kriterije za prestanak terapije treba pogledati u sažetku opisa svojstava lijeka za određeni interferon. Eltrombopag treba prestati davati ako se prekine liječenje antivirusnim lijekovima zbog dekompenzacije jetre.

Trombotičke/tromboembolijske komplikacije

U kontroliranim ispitivanjima bolesnika s trombocitopenijom i HCV-om koji su primali terapiju temeljenu na interferonu (n=1439), 38 od 955 ispitanika (4%) koji su primali eltrombopag, te 6 od 484 ispitanika (1%) u grupi s placebom imalo je tromboembolijske događaje (TED). Zabilježene trombotičke/tromboemboličke komplikacije uključivale su i venske i arterijske događaje. Većina TED-a nije bila ozbiljna i riješena je do kraja ispitivanja. Tromboza portalne vene bila je najčešći TED u obje terapijske skupine (2% u bolesnika koji su primali eltrombopag u odnosu na <1% za placebo).

Nije uočena specifična vremenska povezanost početka liječenja i pojave TED. Bolesnici koji su imali niske razine albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeks ≥ 10 imali su dva puta veći rizik za TED nego oni s višim razinama albumina; stariji od 60 godina imali su dvostruko veći rizik za TED u usporedbi s mlađim bolesnicima. Eltrombopag se može dati tim bolesnicima tek nakon pažljive procjene odnosa očekivane koristi naspram rizika. Bolesnike treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma TED.

Nađen je povećani rizik za TED kod bolesnika s kroničnom bolešću jetre liječenih dozom od 75 mg eltrombopaga jednom na dan tijekom dva tjedna priprema za invazivne zahvate. TED je doživjelo šest od 143 (4%) odraslih bolesnika s kroničnom bolešću jetre koji su primali eltrombopag (svi u sustavu vene porte), te dvoje od 145 (1%) ispitanika u grupi s placebom (jedan u sustavu vene porte i jedan infarkt miokarda). Pet od 6 bolesnika liječenih eltrombopagom je imalo trombotičke komplikacije pri broju trombocita > 200 000/µl i unutar 30 dana od posljednje doze eltrombopaga. Eltrombopag nije indiciran za liječenje trombocitopenije u bolesnika s kroničnom bolešću jetre kao priprema za invazivne postupke.

U kliničkim ispitivanjima eltrombopaga u bolesnika s ITP-om, tromboembolijski događaji (TED) su primijećeni i pri niskom i normalnom broju trombocita. Oprez je potreban ako se eltrombopag primjenjuje bolesnicima s već poznatim visokim rizikom za nastanak TED uključujući nasljedne (npr. faktor V Leiden) ili stečene čimbenike rizika (npr. nedostatak AT III, antifosfolipidni sindrom), visoku dob, dugotrajnu imobilizaciju, maligne bolesti, primjenu oralnih kontraceptiva ili hormonskog nadomjesnog liječenja, operativni zahvat, traumu, pretilost i pušenje. Broj trombocita treba pažljivo pratiti i razmisliti o smanjenju doze ili prekidu liječenja eltrombopagom ako broj trombocita prijeđe ciljne vrijednosti (vidjeti dio 4.2). Treba razmotriti omjer rizika i koristi kod bolesnika koji imaju povećani rizik za tromboembolijske događaje bilo koje etiologije.

Eltrombopag ne treba primjenjivati kod bolesnika s ITP-om i oštećenjem jetre (≥ 5 bodova po Child-Pugh ljestvici), osim ako očekivana dobrobit ne nadmašuje već poznati rizik za nastanak tromboze portalne vene. Kada se liječenje smatra prikladnim, potreban je oprez kod primjene eltrombopaga kod bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Krvarenje nakon prestanka primjene eltrombopaga

Nakon prekida liječenja eltrombopagom u bolesnika s ITP-om najvjerojatnije će se ponovo javiti trombocitopenija. Nakon prekida, u većine bolesnika broj trombocita se vraća na početnu razinu unutar 2 tjedna, što povećava rizik od krvarenja, a u nekim slučajevima može dovesti i do manifestnog krvarenja. Ovaj se rizik još više povećava ukoliko bolesnik istodobno prima antikoagulanse ili antitrombocitne lijekove. Preporučuje se da se po prestanku liječenja eltrombopagom nastavi liječenje ITP-a prema važećim smjernicama za liječenje ove bolesti. Dodatne medicinske mjere mogu uključivati prestanak primjene antikoagulantnih i/ili antitrombocitnih lijekova, poništavanje učinka antikoagulansa ili potporu trombocitima. Broj trombocita je neophodno pratiti jednom tjedno tijekom 4 tjedna nakon prestanka uzimanja eltrombopaga.

U kliničkim ispitivanjima HCV-a, nakon prestanka uzimanja peginterferona, ribavirina i eltrombopaga ustanovljena je povećana incidencija krvarenja iz probavnog sustava, uključujući ozbiljne i slučajeve opasne po život. Nakon prestanka liječenja bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave znakova ili simptoma krvarenja u probavnom sustavu.

Retikulinska formacija koštane srži i rizik od fibroze koštane srži

Eltrombopag može povisiti rizik od razvoja ili progresivnog umnažanja retikulinskih niti u koštanoj srži. Značenje ovog nalaza, kao i u slučaju ostalih agonista trombopoetinskih receptora (TPO-R), nije još utvrđeno.

Prije uvođenja eltrombopaga, potreban je detaljan pregled razmaza periferne krvi radi utvrđivanja početnog stupnja morfoloških abnormalnosti stanica. Nakon postizanja stabilne doze eltrombopaga, jednom mjesečno treba provoditi analizu kompletne krvne slike i diferencijalne slike leukocita. Ako se primijete nezrele ili displastične stanice, potrebno je prekontrolirati periferni razmaz krvi radi eventualne pojave novih ili pogoršanja postojećih morfoloških abnormalnosti (npr. pojava eritrocita s jezgrom ili u obliku suze, nezrelih leukocita) ili citopenije. Ukoliko bolesnik razvije pogoršanje ili nove morfološke abnormalnosti ili citopeniju, liječenje eltrombopagom treba prekinuti i razmotriti biopsiju koštane srži, uključujući bojanje kojim se otkriva fibroza.

Progresija postojećeg mijelodisplastičkog sindroma (MDS)

Agonisti trombopoetinskih receptora (TPO-R) su faktori rasta koji uzrokuju ekspanziju progenitorskih trombopoetskih stanica, njihovu diferencijaciju i stvaranje trombocita. TPO-R su prvenstveno prisutni na površini stanica mijeloidne loze. Za agoniste TPO-R postoji zabrinutost da bi mogli stimulirati progresiju postojećih hematopoetskih malignih bolesti poput MDS-a.

U kliničkim ispitivanjima s TPO-R agonistima u bolesnika s MDS-om pronađeni su slučajevi s prolaznim povećanjem broja blasta te postoje izvještaji o slučajevima progresije MDS-a u akutnu mijeloičnu leukemiju (AML).

Dijagnoza ITP-a ili teške aplastične anemije u odraslih i starijih bolesnika treba biti potvrđena isključivanjem drugih kliničkih stanja koja se prezentiraju trombocitopenijom, a posebno se mora isključiti dijagnozu MDS-a. Kod bolesnika starijih od 60 godina, sa sustavnim simptomima ili abnormalnim znakovima kao što su povećanje broja perifernih blasta, tijekom bolesti i liječenja trebalo bi razmotriti punkciju koštane srži i biopsiju.

Učinkovitost i sigurnost eltrombopaga nije utvrđena za liječenje drugih stanja s trombocitopenijom uključujući kemoterapijom izazvanu trombocitopeniju ili MDS. Eltrombopag se ne bi trebao koristiti izvan kliničkih ispitivanja za liječenje trombocitopenije koja je posljedica MDS-a ili bilo kojeg drugog uzroka trombocitopenije osim za odobrene indikacije.

Citogenetske abnormalnosti i progresija u MDS/AML u bolesnika s teškom aplastičnom anemijom

U bolesnika s teškom aplastičnom anemijom mogu se pojaviti citogenetske abnormalnosti. Nije poznato povećava li eltrombopag rizik od citogenetskih abnormalnosti u bolesnika s teškom aplastičnom anemijom. U kliničkom ispitivanju faze II teške aplastične anemije s eltrombopagom, incidencija novih citogenetskih abnormalnosti bila je uočena u 19% bolesnika [8/43 (pri čemu je 5 od njih imalo promjene u kromosomu 7)]. Medijan vremena provedenog u ispitivanju do citogenetske abnormalnosti bio je 2,9 mjeseci.

U kliničkim ispitivanjima s eltrombopagom kod teške aplastične anemije, u 4% bolesnika (5/133) dijagnosticiran je MDS. Medijan vremena do dijagnoze bio je 3 mjeseca od početka liječenja eltrombopagom.

Za bolesnike s teškom aplastičnom anemijom koji su refrakterni na prethodnu imunosupresivnu terapiju ili jako pretretirani istom, preporučuje se pregled koštane srži s aspiracijama za citogenetiku prije započinjanja primjene eltrombopaga, nakon 3 mjeseca liječenja te nakon 6 mjeseci. Ako se uoče nove citogenetske abnormalnosti, mora se ocijeniti je li nastavak liječenja eltrombopagom primjeren.

Promjene na očima

Pojava katarakte zamijećena je u toksikološkim studijama eltrombopaga na glodavcima (vidjeti dio 5.3). U kontroliranim ispitivanjima bolesnika s trombocitopenijom i HCV-om koji su primali terapiju interferonom (n=1439) progresija već postojeće (ishodišno prisutne) katarakte ili pojava

katarakte zabilježena je u 8% bolesnika u skupini koja je primala eltrombopag, te 5% u skupini koja je primala placebo. Retinalna krvarenja, većinom 1. i 2. stupnja zabilježena su u bolesnika s HCV-om koji su primali interferon, ribavirin i eltrombopag (2% u skupini koja je primala eltrombopag i 2% u placebo skupini). Krvarenja su se javljala na površini mrežnice (preretinalno), ispod mrežnice (subretinalno) ili unutar samog tkiva mrežnice. Preporučuje se rutinsko oftalmološko praćenje bolesnika.

Produljenje QT/QTc intervala

Ispitivanje QTc intervala na zdravim dobrovoljcima koji su primali 150 mg eltrombopaga dnevno nisu pokazala klinički značajan učinak na repolarizaciju srca. Produljenje QTc intervala je zabilježeno u kliničkim ispitivanjima bolesnika s ITP-om i trombocitopeničnih bolesnika s HCV-om. Nije poznata klinička značajnost ovih produljenja QTc intervala.

Izostanak odgovora na eltrombopag

Izostanak odgovora na liječenje eltrombopagom ili neuspjeh održavanja broja trombocita u preporučenim dozama nalaže potrebu traženja uzroka navedenog, uključujući i pojavu eventualnog umnažanja retikulinskih niti u koštanoj srži.

Pedijatrijska populacija

Prethodno navedena upozorenja i mjere opreza za ITP odnose se i na pedijatrijsku populaciju.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci eltrombopaga na druge lijekove

Inhibitori HMG CoA reduktaze

In vitro ispitivanja pokazala su da eltrombopag nije supstrat za polipeptidni transporter organskih aniona OATP1B1, nego je njegov inhibitor. In vitro ispitivanja su također pokazala da je eltrombopag supstrat i inhibitor proteina rezistencije raka dojke (BCRP). Primjena 75 mg eltrombopaga jednom dnevno kroz 5 dana, uz jednokratnu dozu od 10 mg OATP1B1 i BCRP supstrata rosuvastatina u

39 zdravih odraslih ispitanika, povisila je plazmatski Cmax rosuvastatina za 103% (90%-ni interval pouzdanosti [CI]: 82%, 126%) i AUC0- za 55% (90% CI: 42%, 69%). Interakcije se također očekuju s ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze uključujući atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin i simvastatin. Ako se statini primjenjuju istodobno s eltrombopagom, treba razmotriti smanjenje doze statina uz praćenje eventualne pojave nuspojava statina (vidjeti dio 5.2).

Supstrati OATP1B1 i BCRP

Istodobna primjena eltrombopaga i OATP1B1 (npr. metotreksata) i BCRP supstrata (npr. topotekana i metotreksata) mora se provoditi s oprezom (vidjeti dio 5.2).

Supstrati citokroma P450

U ispitivanjima na humanim jetrenim mikrosomima eltrombopag (do 100 M) nije pokazao in vitro inhibiciju CYP450 enzima 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11, ali je bio inhibitor CYP2C8 i CYP2C9, mjereno paklitakselom i diklofenakom kao supstratima. Primjena eltrombopaga u dozi od 75 mg jednom dnevno tijekom 7 dana u 24 zdrava muškarca nije inhibirala niti inducirala metabolizam supstrata za 1A2 (kofein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) ili 3A4 (midazolam) u ljudi. Ne očekuju se klinički značajne interakcije prilikom istodobne primjene eltrombopaga i CYP450 supstrata (vidjeti dio 5.2).

Inhibitori HCV proteaze

Nije potrebna prilagodba doze kad se eltrombopag primjenjuje istodobno s telaprevirom ili boceprevirom. Istodobna primjena jedne doze eltrombopaga od 200 mg s telaprevirom u dozi od 750 mg svakih 8 sati nije promijenila izloženost telapreviru u plazmi.

Istodobna primjena jedne doze eltrombopaga od 200 mg s boceprevirom u dozi od 800 mg svakih

8 sati nije promijenila AUC(0- ) boceprevira u plazmi, ali mu je povećala Cmax za 20% i smanjila Cmin za 32%. Klinički značaj smanjenja Cmin nije utvrđen, a preporučuje se pojačano kliničko i laboratorijsko praćenje supresije HCV-a.

Učinak drugih lijekova na eltrombopag

Ciklosporin

In vitro ispitivanja pokazala su da je eltrombopag supstrat i inhibitor proteina rezistencije raka dojke

(BCRP). Smanjenje izloženosti eltrombopagu uočeno je kod istodobne primjene s ciklosporinom

(BCRP inhibitor) u dozi od 200 mg i 600 mg (vidjeti dio 5.2). Prilagođavanje doze eltrombopaga dopušteno je tijekom liječenja temeljem broja trombocita svakog pojedinog bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Potrebno je praćenje broja trombocita najmanje jednom tjedno tijekom 2 do 3 tjedna kada se eltrombopag istodobno primjenjuje s ciklosporinom. Možda će biti potrebno povećanje doze eltrombopaga temeljem broja trombocita.

Polivalentni kationi (kelacija)

Eltrombopag stvara kelate s polivalentnim kationima poput željeza, kalcija, magnezija, aluminija, selenija i cinka. Primjena jedne doze eltrombopaga od 75 mg s antacidom koji sadrži polivalentne katione (1524 mg aluminijeva hidroksida i 1425 mg magnezijeva karbonata) smanjila je plazmatski AUC0- eltrombopaga za 70% (90% CI: 64%, 76%) i Cmax za 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopag treba uzeti najmanje dva sata prije ili četiri sata nakon bilo kojeg pripravka kao što su antacidi, mliječni proizvodi ili nadomjesci minerala koji sadrže polivalentne katione kako bi se izbjeglo značajno smanjenje apsorpcije eltrombopaga uslijed stvaranja kelata (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Interakcije s hranom

Primjena eltrombopag tablete ili praška za oralnu suspenziju uz obrok s visokim udjelom kalcija (npr. obrok koji je uključivao mliječne proizvode) značajno je smanjio plazmatski AUC0-∞ i Cmax eltrombopaga. Nasuprot tome, primjena eltrombopaga 2 sata prije ili 4 sata nakon obroka s visokim udjelom kalcija ili s hranom s niskim udjelom kalcija [< 50 mg kalcija] nije promijenila plazmatsku razinu eltrombopaga u klinički značajnoj mjeri (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Lopinavir/ritonavir

Istodobna primjena eltrombopaga s lopinavirom/ritonavirom (LPV/RTV) može uzrokovati smanjenje koncentracije eltrombopaga. Ispitivanje s 40 zdravih dobrovoljaca pokazalo je da istodobna primjena jedne doze eltrombopaga od 100 mg s ponovljenim dozama LPV/RTV od 400/100 mg dva puta dnevno rezultira smanjenjem plazmatskog AUC(0- ) eltrombopaga za 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%).

Stoga je potreban oprez prilikom istodobne primjene eltrombopaga i LPV/RTV. Potrebno je pažljivo praćenje broja trombocita kako bi se osigurala primjena odgovarajuće doze eltrombopaga kada se započinje ili prekida liječenje lopinavirom/ritonavirom.

Inhibitori i induktori CYP1A2 i CYP2C8

Eltrombopag se metabolizira kroz mnogobrojne metaboličke puteve koji uključuju CYP1A2,

CYP2C8, UGT1A1, i UGT1A3 (vidjeti dio 5.2). Dok je malo vjerojatno da lijekovi koji inhibiraju ili induciraju jedan enzim značajno utječu na koncentracije eltrombopaga u plazmi, lijekovi koji inhibiraju ili induciraju više enzima imaju sposobnost povećati (npr. fluvoksamin) ili smanjiti (npr. rifampicin) koncentracije eltrombopaga.

Inhibitori HCV proteaze

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija lijek-lijek pokazuju da istodobna primjena ponovljenih doza boceprevira od 800 mg svakih 8 sati ili telaprevira od 750 mg svakih 8 sati s jednom dozom eltrombopaga od 200 mg nije promijenila u klinički značajnoj mjeri koncentraciju eltrombopaga u plazmi.

Lijekovi za liječenje ITP-a

Lijekovi koji su korišteni u liječenju ITP-a u kombinaciji s eltrombopagom tijekom kliničkih ispitivanja uključivali su kortikosteroide, danazol i/ili azatioprin, intravenske imunoglobuline (IVIG) i anti-D imunoglobuline. Potrebno je praćenje broja trombocita kada se eltrombopag kombinira s drugim lijekovima za liječenje ITP-a, da bi se izbjegao poremećaj broja trombocita izvan preporučenog raspona (vidjeti dio 4.2).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni eltrombopaga u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Primjena lijeka Revolade se ne preporučuje za vrijeme trudnoće.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija za muškarce i žene

Primjena lijeka Revolade se ne preporučuje u žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se eltrombopag ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se eltrombopag vjerojatno izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3); prema tome, ne može se isključiti postojanje rizika za dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Revolade uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Pri razinama izloženosti lijeku koja je usporediva s onima kod ljudi nije utvrđen utjecaj na plodnost bilo kod ženki ili mužjaka štakora. Međutim, ne može se isključiti rizik za ljude (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Eltrombopag zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kada se razmatra sposobnost bolesnika da izvodi zadatke koji zahtijevaju prosudbu, motoričke i kognitivne sposobnosti treba imati na umu klinički status bolesnika i profil nuspojava eltrombopaga, uključujući omaglicu i smanjenu budnost.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U 4 kontrolirana i 2 nekontrolirana klinička ispitivanja, 530 odraslih bolesnika s kroničnim ITP-om bilo je liječeno eltrombopagom. Srednja vrijednost trajanja izloženosti eltrombopagu bila je 260 dana. Najvažnije ozbiljne nuspojave bile su hepatotoksičnost i trombotički/tromboembolijski događaji. Najčešće nuspojave koje su se pojavile u najmanje 10% bolesnika uključivale su: glavobolju, anemiju, smanjeni apetit, nesanicu, kašalj, mučninu, proljev, alopeciju, svrbež, mialgiju, pireksiju, umor, bolest sličnu gripi, asteniju, zimicu i periferne edeme.

U 2 kontrolirana klinička ispitivanja, 171 pedijatrijski bolesnik s kroničnim ITP-om bio je liječen eltrombopagom. Srednja vrijednost trajanja izloženosti bila je 171 dan. Profil nuspojava bio je usporediv s onim uočenim u odraslih, a bile su uočene i neke dodatne nuspojave navedene u tablici u nastavku i označene znakom . Najčešće nuspojave u pedijatrijskih bolesnika s ITP-om u dobi od 1 i više godina (≥ 3% i više od placeba) bile su infekcija gornjeg dijela dišnog sustava, nazofaringitis, kašalj, proljev, pireksija, rinitis, bol u abdomenu, orofaringealna bol, zubobolja, osip, povišeni AST i rinoreja.

U 2 kontrolirana klinička ispitivanja 955 bolesnika s trombocitopenijom i HCV infekcijom bilo je liječeno eltrombopagom. Srednja vrijednost trajanja izloženosti eltrombopagu bila je 183 dana. Najvažnije uočene ozbiljne nuspojave bile su hepatotoksičnost i trombotički/tromboembolijski događaji. Najčešće nuspojave koje su se pojavile u najmanje 10% bolesnika uključivale su: glavobolju, anemiju, smanjeni apetit, nesanicu, kašalj, mučninu, proljev, alopeciju, svrbež, mialgiju, pireksiju, umor, bolest sličnu gripi, asteniju, zimicu i periferne edeme.

Sigurnost eltrombopaga kod teške aplastične anemije ocijenjena je u otvorenom ispitivanju s jednom skupinom (N=43) u kojem se 12 bolesnika (28%) liječilo > 6 mjeseci, a 9 bolesnika (21%) liječilo se

> 1 godine. Najvažnije ozbiljne nuspojave bile su febrilna neutropenija i sepsa/infekcija. Najčešće nuspojave koje su se pojavile u najmanje 10% bolesnika uključivale su: glavobolju, omaglicu, nesanicu, kašalj, dispneju, orofaringealnu bol, rinoreju, mučninu, proljev, bol u abdomenu, porast transaminaza, ekhimozu, artralgiju, spazme mišića, bol u ekstremitetima, umor, febrilnu neutropeniju, i pireksiju.

Popis nuspojava

Nuspojave iz ispitivanja odraslih s ITP-om (N=550), pedijatrijskih ispitanika s ITP-om (N=107), ispitivanja HCV-a (N=955), ispitivanja teške aplastične anemije (N=43) te izvješća nakon stavljanja lijeka u promet navedene su niže prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Vrlo često

(≥ 1/10)

Često

(≥ 1/100 do < 1/10)

Manje često

(≥ 1/1000 do < 1/100)

Rijetko

( 1/10 000 do < 1/1000)

Vrlo rijetko

(< 1/10 000)

Nepoznato

(ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Ispitivana populacija s ITP-om

Infekcije i infestacije

Vrlo često:nazofaringitis, infekcija gornjeg dijela dišnog sustava

Često:rinitis

Manje često:faringitis, infekcije mokraćnog sustava, influenca, herpes na ustima, pneumonija, sinusitis, tonzilitis, infekcije dišnih puteva, gingivitis, kožne infekcije

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Manje često:rak rektosigmoidnog dijela debelog crijeva

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često:anemija, anizocitoza, eozinofilija, hemolitička anemija, leukocitoza, mijelocitoza, trombocitopenija, povišenje hemoglobina, povišenje broja nesegmentiranih neutrofila, sniženje hemoglobina, pojava mijelocita, porast broja trombocita, smanjenje broja leukocita

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često:

preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i prehrane

Manje često:anoreksija, hipokalijemija, smanjeni apetit, giht, hipokalcijemija, povišena razina mokraćne kiseline u krvi

Psihijatrijski poremećaji

Manje često:poremećaji spavanja, depresija, apatija, promjene raspoloženja, plačljivost

Poremećaji živčanog sustava

Često:parestezija

Manje često:hipoestezija, somnolencija, migrena, tremor, poremećaji ravnoteže, dizestezija, hemipareza, migrena s aurom, periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, poremećaji govora, toksična neuropatija, vaskularna glavobolja

Poremećaji oka

Često:

suhoća očiju

Manje često:zamagljen vid, opaciteti leće, astigmatizam, kortikalna katarakta, bol oka, pojačano suzenje, krvarenje u retini, retinalna pigmentna epiteliopatija, smanjenje vidne oštrine, poremećaji vida, abnormalni testovi vidne oštrine, blefaritis i keratokonjunktivitis sicca

Poremećaji uha i labirinta

Manje često:

bol u uhu, vrtoglavica

Srčani poremećaji

Manje često:tahikardija, akutni infarkt miokarda, kardiovaskularni poremećaj, cijanoza, sinusna tahikardija, produženje QT intervala u EKG-u

Krvožilni poremećaji

Manje često:duboka venska tromboza, embolija, navale vrućine (valunzi), površinski tromboflebitis, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, hematomi

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često:

kašalj, orofaringealna bol, rinoreja

Manje često:plućna embolija, plućni infarkt, nelagoda u nosu, mjehurići u orofarinksu, orofaringealna bol, poremećaji sinusa, sindrom apneje u spavanju

Poremećaji probavnog sustava

Često:mučnina, proljev*, ulceracije u ustima, zubobolja

* Vrlo često kod pedijatrijskih ITP bolesnika

Manje često:suha usta, povraćanje, bolovi u abdomenu, glosodinija, krvarenje u ustima, osjetljivost abdomena, promjene boje stolice, flatulencija, trovanje hranom, ubrzana peristaltika,

hematemeza, nelagoda u ustima

Poremećaji jetre i žuči

 

Često

porast alanin aminotransferaze*, porast aspartat aminotransferaze*,

hiperbilirubinemija, poremećaj jetrene funkcije

Manje često:

kolestaza, lezija jetre, hepatitis, oštećenje jetre uzrokovano lijekom

*porast alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze može se dogoditi usporedno, iako s vrlo niskom učestalošću.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

osip, alopecija

Manje često:hiperhidroza, generalizirani svrbež, urtikarija, dermatoze, petehije, hladan znoj, eritem, melanoza, poremećaji pigmentacije, diskoloracija kože, ljuštenje kože

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

mialgija, spazmi mišića, mišićno-koštana bol, bolovi u kostima, bolovi u

leđima

 

Manje često:

mišićna slabost

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često:zatajenje bubrega, leukociturija, lupusni nefritis, nikturija, proteinurija, porast ureje u krvi, porast kreatinina u krvi, povišen omjer protein/kreatinin u urinu

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često:menoragija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često:pireksija

Manje često:bolovi u prsima, osjećaj vrućine, krvarenje na mjestu uboda iglom, astenija, osjećaj nervoze, upala rane, malaksalost, pireksija, osjećaj stranog tijela

Pretrage

Manje često:porast albumina u krvi, porast alkalne fosfataze u krvi, povišenje ukupnih proteina, sniženje albumina u krvi, porast pH mokraće

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Manje često:

opekline od sunca

Dodatne nuspojave uočene u pedijatrijskim ispitivanjima (u dobi od 1 do 17 godina).

Ispitivana populacija s HCV-om (u kombinaciji s antivirusnim liječenjem interferonom i ribavirinom)

Infekcije i infestacije

Često:infekcije mokraćnog sustava, infekcije gornjih dišnih puteva, bronhitis, nazofaringitis, influenca, herpes na ustima, gastroenteritis, faringitis

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Često:

maligna neoplazma jetre

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često

anemija

Često:

limfopenija, hemolitička anemija

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često

smanjeni apetit

Često:

hiperglikemija, nenormalni gubitak težine

Psihijatrijski poremećaji

Vrlo često:

nesanica

Često:

depresija, anksioznost, poremećaj spavanja, smeteno stanje, agitacija

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

glavobolja

Često:

omaglica, poremećaj pažnje, disgeuzija, jetrena encefalopatija, letargija,

poremećaj pamćenja, parestezije

Poremećaji oka

 

Često:

katarakta, retinalni eksudati, suhoća očiju, okularni ikterus, retinalno krvarenje

Poremećaji uha i labirinta

Često:vrtoglavica

Srčani poremećaji

Često:palpitacije

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo često:

kašalj

Manje često:

dispneja, orofaringealna bol, dispneja pri naporu, produktivni kašalj

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često:

mučnina, proljev

Često:

povraćanje, ascites, bolovi u abdomenu, bolovi u gornjem abdomenu,

dispepsija, suha usta, konstipacija, distenzija abdomena, zubobolja, stomatitis, gastroezofagealna refluksna bolest, hemoroidi, nelagoda u abdomenu, gastritis, varikoziteti jednjaka, aftozni stomatitis, krvarenje varikoziteta jednjaka

Poremećaji jetre i žuči

 

Često

hiperbilirubinemija, žutica, tromboza portalne vene, zatajenje jetre, oštećenje

jetre uzrokovano lijekom

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često:

svrbež, alopecija

Često:

osip, suha koža, ekcem, pruritički osip, eritem, hiperhidroza, generalizirani

svrbež, noćno znojenje, oštećenje kože

Nepoznato:

diskoloracija kože, hiperpigmentacija kože

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često:

mialgija

Često:

artralgija, spazmi mišića, bolovi u leđima, bolovi u udovima, bolovi mišića i

kostiju, bol u kostima

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često:

dizurija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:pireksija, umor, bolest slična influenci, astenija, zimica, periferni edemi

Često:iritabilnost, bol, malaksalost, reakcija na mjestu uboda iglom, bolovi u prsima koji nisu kardijalnog podrijetla, edem, osip na mjestu injiciranja, nelagoda u prsima, svrbež na mjestu injiciranja

Pretrage

Često:povećana razina bilirubina u krvi, smanjenje tjelesne težine, sniženi broj leukocita, sniženi hemoglobin, snižen broj neutrofila, povećan INR, produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme, povišena koncentracija glukoze u krvi, sniženi albumin u krvi, produljenje

QT intervala u elektrokardiogramu

Ispitivana populacija s teškom aplastičnom anemijom

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često

neutropenija, infarkt slezene

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često

preopterećenje željezom, smanjeni apetit, hipoglikemija, povećani apetit

Psihijatrijski poremećaji

Vrlo često

nesanica

Često

anksioznost, depresija

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često

glavobolja, omaglica

Često

sinkopa

Poremećaji oka

 

Često

suhoća oka, pruritus oka, katarakta, očni ikterus, zamagljeni vid, oštećenje

vida, plutajući opacitet u staklovini

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo često

kašalj, dispneja, orofaringealna bol, rinoreja

Često

epistaksa

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

bol u abdomenu, proljev, mučnina

Često

krvarenje desni, mjehuri na oralnoj sluznici, bol u ustima, povraćanje,

nelagoda u abdomenu, bolovi u abdomenu, konstipacija, distenzija abdomena, disfagija, promjena boje stolice, oticanje jezika, poremećaj gastrointestinalnog motiliteta, flatulencija

Poremećaji jetre i žuči

 

Vrlo često

porast transaminaza

Često

porast bilirubina u krvi (hiperbilirubinemija), žutica

Nepoznato

oštećenje jetre uzrokovano lijekom*

* Slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog lijekom prijavljeni su u bolesnika s ITP-om i HCV-om

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često

ekhimoza

Često

petehije, osip, pruritus, urtikarija, kožne lezije, makularni osip

Nepoznato

diskoloracija kože, hiperpigmentacija kože

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često

artralgija, spazmi mišića, bolovi u ekstremitetu

Često

bolovi u leđima, mijalgija, bolovi u kostima

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često

kromaturija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

umor, febrilna neutropenija, pireksija

Često

astenija, periferni edem, zimica, malaksalost

Pretrage

 

Često

povišena kreatin fosfokinaza u krvi

Opis odabranih nuspojava

Trombotički/tromboembolijski događaji (TED)

U 3 kontrolirana i 2 nekontrolirana klinička ispitivanja, među odraslim bolesnicima s kroničnom ITP koji su primali eltrombopag (n=446), 17 ispitanika je doživjelo ukupno 19 TED, koji su uključivali (navedeni prema padajućem redoslijedu pojavljivanja): duboku vensku trombozu (n=6), plućnu emboliju (n=6), akutni infarkt miokarda (n=2), cerebralni infarkt (n=2), emboliju (n=1) (vidjeti

dio 4.4).

U placebom kontroliranoj studiji (n=288, sigurnosna skupina), nakon 2 tjedna liječenja u okviru priprema za invazivne zahvate, 6 od 143 (4%) odraslih bolesnika s kroničnom jetrenom bolešću koji su primali eltrombopag, doživjelo je 7 tromboembolijskih događaja u sustavu portalne vene dok su 2 od 145 (1%) ispitanika u placebo grupi doživjela 3 tromboembolijska događaja. Pet od 6 bolesnika liječenih eltrombopagom doživjelo je tromboembolijski događaj pri broju trombocita > 200 000/µl.

Nisu identificirani specifični čimbenici rizika u ispitanika koji su doživjeli tromboembolijski događaj s iznimkom broja trombocita ≥ 200 000/µl (vidjeti dio 4.4).

U kontroliranim ispitivanjima trombocitopeničnih bolesnika s HCV-om (n=1439), 38 od

955 ispitanika (4%) liječenih eltrombopagom doživjelo je TED, dok je u placebo skupini TED imalo 6 od 484 ispitanika (1%). Tromboza portalne vene bio je najčešći TED u obje terapijske skupine (2% u bolesnika koji su primali eltrombopag u odnosu na < 1% za placebo) (vidjeti dio 4.4). Bolesnici koji su imali niske razine albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeks ≥ 10 imali su dva puta veći rizik od TED nego oni s visokim razinama albumina; oni stariji od ≥ 60 godina imali su dva puta veći rizik od TED u odnosu na mlađe bolesnike.

Jetrena dekompenzacija (primjena s interferonom)

Bolesnici s kroničnim hepatitisom C i cirozom za vrijeme primanja terapije interferonom alfa mogu imati rizik od jetrene dekompenzacije. U 2 kontrolirana klinička ispitivanja trombocitopeničnih bolesnika s HCV-om, jetrena dekompenzacija (ascites, jetrena encefalopatija, krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) je češće prijavljena u skupini s eltrombopagom (11%) nego u skupini s placebom (6%). U bolesnika s niskim početnim vrijednostima albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeksom ≥ 10 na početku liječenja, rizik od jetrene dekompenzacije bio je tri puta veći uz povećanje rizika pojave po život opasnog štetnog događaja u usporedbi s onima koji su imali manje uznapredovalu bolest jetre. Takvim bolesnicima eltrombopag se može propisati samo nakon pažljivog razmatranja očekivanih koristi u odnosu na rizike. Bolesnike s tim karakteristikama treba pažljivo motriti zbog moguće pojave znakova i simptoma jetrene dekompenzacije (vidjeti dio 4.4).

Trombocitopenija nakon prekida liječenja

U 3 kontrolirana klinička ispitivanja ITP-e, nakon prekida liječenja zabilježen je prolazni pad broja trombocita na vrijednosti niže od ishodišnih u 8% bolesnika na eltrombopagu i 8% ispitanika na placebu (vidjeti dio 4.4).

Povećanje količine retikulina u koštanoj srži

Tijekom programa ispitivanja, niti jedan bolesnik nije imao dokazanu klinički značajnu abnormalnost koštane srži ili klinički nalaz koji bi upućivao na disfunkciju koštane srži. Kod malog broja bolesnika s ITP-om liječenje eltrombopagom je prekinuto zbog umnožavanja retikulina u koštanoj srži (vidjeti

dio 4.4).

Citogenetske abnormalnosti

U otvorenom ispitivanju teške aplastične anemije s jednom skupinom, u bolesnika su se ocjenjivale citogenetske abnormalnosti u aspiratima koštane srži. U osam (19%) bolesnika zabilježena je nova citogenetska abnormalnost, uključujući 5 bolesnika koji su imali promjene u kromosomu 7. U dva ispitivanja koja su u tijeku (ELT116826 i ELT116643), citogenetske abnormalnosti uočene su u 4/28

(14%) i 4/62 (6%) ispitanika u svakom od ispitivanja.

Hematološke malignosti

U otvorenom ispitivanju teške aplastične anemije s jednom skupinom, u troje (7%) bolesnika dijagnosticiran je MDS nakon liječenja eltrombopagom, u dva ispitivanja koja su u tijeku (ELT116826 i ELT116643), u 1/28 (4%) i 1/62 (2%) ispitanika dijagnosticiran je MDS ili AML u svakom od ispitivanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U slučaju predoziranja, broj trombocita se može prekomjerno povisiti i izazvati trombotičke/tromboembolijske komplikacije. U slučaju predoziranja potrebno je razmotriti peroralnu primjenu preparata koji sadrže katione metala kao što su kalcij, aluminij ili magnezij, koji će kelirati eltrombopag i tako smanjiti njegovu apsorpciju. Potrebno je pažljivo pratiti broj trombocita. Potrebno je ponovno započeti liječenje eltrombopagom u skladu s preporukama o doziranju i načinu primjene

(vidjeti dio 4.2).

U kliničkim ispitivanjima prijavljen je jedan slučaj predoziranja u kojem je ispitanik uzeo 5000 mg eltrombopaga. Prijavljene nuspojave uključivale su blagi osip, prolaznu bradikardiju, porast ALT i AST i umor. Jetreni enzimi mjereni između 2. i 18. dana od ingestije, dosegli su najvišu vrijednost i to:

1,6 x iznad gornje granice normale za AST; 3,9 x iznad gornje granice normale za ALT i 2,4 x iznad gornje granice normale za ukupni bilirubin. Broj trombocita je 18. dana nakon ingestije iznosio

672 000/µl, a najviši izmjereni broj trombocita je bio 929 000/µl. Svi navedeni događaji prošli su bez posljedica i bez potrebe za daljnjim liječenjem.

Obzirom da se eltrombopag ne izlučuje značajnije bubregom i da je u visokom postotku vezan za proteine plazme, ne očekuje se da bi hemodijaliza bila učinkovita metoda za poboljšanje eliminacije eltrombopaga.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antihemoragici, ostali sistemski hemostatici, ATK oznaka: B02BX 05.

Mehanizam djelovanja

Trombopoetin (TPO) je glavni citokin uključen u regulaciju megakariopoeze i stvaranje trombocita i endogeni je ligand za TPO-R. Eltrombopag reagira s transmembranskom domenom humanog TPO-R i započinje signalnu kaskadu sličnu, iako ne i identičnu, djelovanju endogenog trombopoetina, potičući proliferaciju i diferencijaciju iz progenitorskih stanica koštane srži.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanja kronične imune (idiopatske) trombocitopenije (ITP)

Dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III, RAISE (TRA102537) i TRA100773B, i dvije otvorene studije REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325), procjenjivale su djelotvornost i sigurnost eltrombopaga u odraslih bolesnika s prethodno liječenom kroničnom ITP. Sveukupno, eltrombopag je primijenjen u ukupno 277 bolesnika s ITP-om tijekom najmanje 6 mjeseci i u 202 bolesnika tijekom najmanje 1 godine.

Dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja

RAISE: 197 bolesnika s ITP-om randomizirano je u omjeru 2:1 na eltrombopag (n=135) i placebo (n=62). Bolesnici su stratificirani na temelju provedene ili neprovedene splenektomije, primjene lijekova za ITP na početku ispitivanja i početnog broja trombocita. Doza eltrombopaga je prilagođavana tijekom perioda liječenja od 6 mjeseci na temelju individualnog broja trombocita. Svi su bolesnici započeli liječenje s 50 mg eltrombopaga. Od 29. dana do kraja liječenja 15 do 28% bolesnika koji su primali eltrombopag bilo je na dozi održavanja ≤ 25 mg, a 29 do 53% je primalo 75 mg.

Uz to, bolesnicima se moglo postupno smanjiti ostale lijekove za ITP, kao i primijeniti dodatno

(rescue) liječenje u slučaju potrebe, sve prema lokalnim principima zbrinjavanja takvih bolesnika. Više od polovice svih bolesnika u svakoj ispitivanoj skupini je imalo ≥ 3 prethodnih pokušaja liječenja

ITP, a 36% je prethodno bilo splenektomirano.

Medijan početnog broja trombocita je iznosio 16 000/ l za obje ispitivane skupine, i u skupini liječenoj eltrombopagom njihov je broj održavan iznad 50 000/µl na svim kontrolnim pregledima tijekom liječenja počevši od 15. dana; nasuprot tome medijan broja trombocita u placebo skupini ostao je < 30 000/µl tijekom cijelog ispitivanja.

Tijekom 6 mjeseci liječenja, u značajno većeg broja bolesnika koji su primali eltrombopag je postignut odgovor na liječenje s brojem trombocita između 50 000 i 400 000/l, bez dodatnog (rescue) liječenja, p <0,001. Pedeset četiri posto bolesnika liječenih eltrombopagom i 13% bolesnika koji su primali placebo postiglo je ovaj stupanj odgovora nakon 6 tjedana liječenja. Sličan je odgovor (prema broju trombocita) održan tijekom cijelog ispitivanja, odnosno 52% bolesnika koji su primali eltrombopag, i

16% bolesnika koji su primali placebo odgovorilo je na liječenje na kraju šestomjesečnog perioda.

Tablica 4: Rezultati sekundarne djelotvornosti iz RAISE studije

 

Eltrombopag

 

Placebo

 

N=135

 

 

N=62

Ključni sekundarni ishodi ispitivanja

 

 

 

 

Kumulativni broj tjedana s brojem trombocita 50 000-400 000/µl,

11,3 (9,46)

 

2,4 (5,95)

srednja vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

Bolesnici sa ≥ 75% nalaza unutar ciljnog raspona vrijednosti

51 (38)

 

 

4 (7)

(50 000 do 400 000/ l), n (%)

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost a

< 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s krvarenjem (WHO stadij 1-4) u bilo koje vrijeme

106 (79)

 

 

56 (93)

tijekom 6 mjeseci, n (%)

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost a

 

 

 

 

 

0,012

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s krvarenjem (WHO stadij 2-4) u bilo koje vrijeme

44 (33)

 

 

32 (53)

tijekom 6 mjeseci, n (%)

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost a

 

0,002

 

Potreba za dodatnim (rescue) liječenjem, n (%)

24 (18)

 

 

25 (40)

p-vrijednost a

 

0,001

 

Bolesnici koji su primali terapiju za ITP na početku ispitivanja (n)

 

 

Bolesnici kojima je pokušano smanjenje ili prekid ishodišnog

37 (59)

 

 

10 (32)

liječenja, n (%)b

 

 

p-vrijednosta

 

 

 

 

 

0,016

 

 

 

 

aModel logističke regresije prilagođen za varijable randomizirane u stratuse

b21 od 63 (33%) bolesnika liječenih eltrombopagom koji su uzimali druge lijekove za liječenje ITP na početku ispitivanja, trajno je prekinulo sve prethodno liječenje za ITP.

Na početku ispitivanja više od 70% bolesnika s ITP-om u svakoj ispitivanoj skupini prijavilo je bilo koji oblik krvarenja (WHO stadij 1-4), a više od 20% je prijavilo klinički značajno krvarenje (WHO stupanj 2-4). Udio bolesnika liječenih eltrombopagom s bilo kojim oblikom krvarenja (stupanj 1-4) i klinički značajnim krvarenjem (stupanj 2-4) smanjen je u odnosu na početnu vrijednost za otprilike

50% od 15. dana do kraja ispitivanja, tijekom svih 6 mjeseci liječenja.

TRA100773B: Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je udio bolesnika koji su odgovorili na liječenje (tzv. 'respondera'), osoba s ITP-om u kojih je do 43. dana ispitivanja s početne vrijednosti od

30 000/l, došlo do porasta broja trombocita na 50 000/ l; bolesnici koji su prijevremeno prekinuli ispitivanje zbog porasta broja trombocita 200 000/l su također smatrani 'responderima', a oni koji su prekinuli sudjelovanje u ispitivanju iz bilo kojeg drugog razloga smatrani su 'non-responderima', bez obzira na broj trombocita. Ukupno 114 bolesnika s prethodno liječenom kroničnom ITP randomizirano je u omjeru 2:1, u skupinu koja je dobivala eltrombopag (n=76) i skupinu koja je dobivala placebo (n=38).

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti iz studije TRA100773B

 

 

Eltrombopag

 

Placebo

 

 

N=74

 

 

 

N=38

Ključni primarni ishodi ispitivanja

 

 

 

 

 

 

Pogodni za analizu djelotvornosti, n

 

 

 

 

Bolesnici s brojem trombocita 50 000/ l, do 42. dana

 

 

 

 

 

liječenja (u usporedbi s početnim brojem < 30 000/ l), n (%)

43 (59)

 

 

 

6 (16)

p-vrijednosta

 

 

 

 

 

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

Ključni sekundarni ishodi ispitivanja

 

 

 

 

 

Bolesnici s procjenom krvarenja 43. dana, n

 

 

 

Krvarenje (WHO stupanj 1-4), n (%)

20 (39)

 

 

 

18 (60)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

a

 

0,029

 

 

 

 

 

 

 

a – Model logističke regresije prilagođen za varijable randomizirane u stratuse

 

 

 

 

U oba ispitivanja - RAISE i TRA100773B, odgovor na eltrombopag u odnosu na placebo je bio sličan, bez obzira na primjenu drugih lijekova za liječenje ITP-a, splenektomiranost bolesnika ili početni broj trombocita (≤ 15 000/µl, > 15 000/µl) na početku randomizacije.

U ispitivanjima RAISE i TRA100773B, u podgrupi bolesnika s ITP-om s početnim brojem trombocita

≤ 15 000/μl, medijan broja trombocita nije dosegao ciljnu vrijednost (> 50 000/ l), iako je u obje studije 43% od bolesnika liječenih eltrombopagom odgovorilo na liječenje nakon 6 tjedana. Osim toga, u RAISE studiji 42% bolesnika s početnim brojem trombocita ≤ 15 000/μl liječenih eltrombopagom odgovorilo je na kraju šestomjesečnog perioda ispitivanja. Četrdeset dva do

60% bolesnika liječenih eltrombopagom u RAISE studiji primalo je dozu lijeka od 75 mg, od 29. dana do kraja ispitivanog perioda liječenja.

Otvoreno ispitivanje s ponavljanim dozama (3 ciklusa po 6 tjedana liječenja, nakon kojih su uslijedila

4 tjedna bez liječenja) pokazalo je da periodična primjena eltrombopaga u višekratnim ciklusima ne pokazuje gubitak odgovora.

Eltrombopag je primijenjen u 302 bolesnika s ITP-om u produžetku otvorenog ispitivanja EXTEND (TRA105325), 218 bolesnika je završilo 1 godinu, 180 je završilo 2 godine, 107 je završilo 3 godine, 75 je završilo 4 godine, 34 je završilo 5 godina i 18 je završilo 6 godina ispitivanja. Medijan početnog

broja trombocita iznosio je 19 000/ l prije primjene eltrombopaga. Medijan broja trombocita nakon 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 godina ispitivanja iznosio je redom 85 000/ l, 85 000/ l, 105 000/ l, 64 000/ l,

75 000/ l, 119 000/ l i 76 000/ l.

Nisu provedena klinička ispitivanja koja uspoređuju eltrombopag s drugim opcijama liječenja (npr. splenektomija). Prije uvođenja terapije treba razmotriti dogotrajnu sigurnost eltrombopaga.

Pedijatrijska populacija (u dobi od 1 do 17 godina)

Sigurnost i djelotvornost eltrombopaga u pedijatrijskih ispitanika bile su istraživane u dva ispitivanja.

TRA115450 (PETIT2): Mjera primarnog ishoda bila je održani odgovor, definiran kao udio ispitanika koji su primali eltrombopag, u usporedbi s placebom, i koji su postigli broj trombocita ≥50 000/µl tijekom najmanje 6 od 8 tjedana (bez simptomatske terapije), između 5. i 12. tjedna tijekom dvostruko slijepog randomiziranog razdoblja. Ispitanicima je dijagnosticiran kronični ITP najmanje 1 godinu i bili su refraktorni ili imali relaps na najmanje jednoj prethodnoj terapiji za ITP ili nisu mogli nastaviti druge terapije za ITP iz medicinskog razloga te su imali broj trombocita < 30 000/µl. Devedeset dvoje ispitanika bilo je randomizirano prema tri stratuma dobnih kohorti (2:1) na primanje eltrombopaga (n=63) ili placeba (n=29). Doza eltrombopaga mogla se prilagođavati na temelju pojedinačnog broja trombocita.

Ukupno je značajno veći udio ispitanika na eltrombopagu (40%) u usporedbi s onima na placebu (3%) postigao mjeru primarnog ishoda (omjer izgleda: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p < 0,001), što je bilo slično u sve tri dobne kohorte (tablica 6).

Tablica 6: Stope održanog trombocitnog odgovora prema dobnoj kohorti u pedijatrijskih ispitanika s kroničnim ITP-om

 

 

Eltrombopag

Placebo

 

 

n/N (%)

n/N (%)

 

 

[95% CI]

[95% CI]

Kohorta 1

(12 do 17 godina)

9/23 (39%)

1/10 (10%)

 

 

[20%, 61%]

[0%, 45%]

Kohorta 2

(6 do 11 godina)

11/26 (42%)

0/13 (0%)

 

 

[23%, 63%]

[N/A]

Kohorta 3

(1 do 5 godina)

5/14 (36%)

0/6 (0%)

 

 

[13%, 65%]

[N/A]

 

 

 

 

Statistički manje ispitanika na eltrombopagu trebalo je simptomatsku terapiju tijekom randomiziranog razdoblja u usporedbi s ispitanicima na placebu (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p=0,032).

Na početku je 71% ispitanika u eltrombopag skupini te 69% u placebo skupini prijavilo bilo kakvo krvarenje (WHO stadij 1-4). U 12. tjednu udio ispitanika na eltrombopagu koji su prijavili bilo kakvo krvarenje smanjen je na polovicu od početnog (36%). Za usporedbu, u 12. tjednu 55% ispitanika na placebu prijavilo je neko krvarenje.

Ispitanici su smjeli smanjiti ili prekinuti početnu terapiju za ITP samo tijekom otvorene faze ispitivanja i 53% (8/15) ispitanika moglo je smanjiti (n=1) ili prekinuti (n=7) početnu terapiju za ITP, uglavnom kortikosteroide, bez potrebe za simptomatskom terapijom.

TRA108062 (PETIT): Mjera primarnog ishoda bila je udio ispitanika koji su postigli broj trombocita ≥ 50 000/µl najmanje jedanput između 1. i 6. tjedna randomiziranog razdoblja. Ispitanici su bili refraktorni ili imali relaps na najmanje jednoj prethodnoj terapiji za ITP s brojem trombocita

< 30 000/µl (n=67). Tijekom randomiziranog razdoblja ispitivanja ispitanici su bili randomizirani prema 3 stratuma dobnih kohorti (2:1) na eltrombopag (n=45) ili placebo (n=22). Doza eltrombopaga mogla se prilagođavati na temelju pojedinačnog broja trombocita.

Ukupno je značajno veći udio ispitanika na eltrombopagu (62%) u usporedbi s ispitanicima na placebu (32%) ostvario mjeru primarnog ishoda (omjer izgleda: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).

Održani odgovor je uočen kod 50% bolesnika s odgovorom na početku tijekom 20 od 24 tjedna u ispitivanju PETIT 2 i tijekom 15 od 24 tjedna u ispitivanju PETIT.

Ispitivanja kroničnog hepatitisa C povezanog s trombocitopenijom

U dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja procjenjivana je djelotvornost i sigurnost primjene eltrombopaga u liječenju trombocitopenije u bolesnika s HCV infekcijom. U ispitivanju ENABLE 1 je kao antivirusno liječenje korišten peginterferon alfa-2a uz ribavirin, a u ispitivanju ENABLE 2 peginterferon alfa-2b uz ribavirin. Bolesnici nisu primali antivirusne lijekove koji djeluju direktno. U oba ispitivanja su bolesnici s brojem trombocita

<75 000/µl uključeni i stratificirani prema broju trombocita (< 50 000/µl i ≥ 50 000/µl do

<75 000/µl), HCV RNA pri probiru (< 800 000 IU/ml i ≥ 800 000 IU/ml) te HCV genotipu

(genotip 2/3, i genotip 1/4/6).

Ishodišne karakteristike bolesti bile su slične u oba ispitivanja i bile su u skladu s HCV populacijom bolesnika s kompenziranom cirozom. Većina bolesnika imala je HCV genotip 1 (64%) i premoštavajuću ('bridging') fibrozu/cirozu. Trideset jedan posto bolesnika je ranije liječeno terapijom za HCV, primarno pegiliranim interferonom uz ribavirin. Medijan početnog broja trombocita bio je 59 500/µl u obje terapijske skupine: 0,8% uključenih bolesnika imalo je broj trombocita < 20 000/µl, 28% < 50 000/µl, a 72% ≥ 50 000/µl.

Ispitivanja su se sastojala od dvije faze - faze prije antivirusnog liječenja i faze tijekom antivirusnog liječenja. U fazi prije antivirusnog liječenja, ispitanici su otvoreno primali eltrombopag kako bi povećali broj trombocita na ≥ 90 000/µl u ENABLE 1 i ≥ 100 000/µl u ENABLE 2 ispitivanju. Medijan vremena potrebnog da se dostigne ciljni broj trombocita ≥ 90 000/µl (ENABLE 1) ili

≥ 100 000/µl (ENABLE 2) bio je 2 tjedna.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti u oba ispitivanja je bila održani virološki odgovor (SVR, engl. sustained virologic response), definiran kao postotak bolesnika s nemjerljivom razinom HCV-RNA u 24. tjednu nakon završetka planiranog razdoblja liječenja.

U oba HCV ispitivanja, značajno veći udio bolesnika koji je liječen eltrombopagom (n=201, 21%), postigao je SVR u odnosu na bolesnike koji su primali placebo (n=65, 13%) (vidjeti tablicu 7).

Poboljšanje u udjelu bolesnika koji su postigli SVR bilo je konzistentno kroz sve podskupine u randomizacijskom stratumu (početni broj trombocita (< 50 000 nasuprot > 50 000), količina virusa (< 800 000 IU/ml nasuprot 800 000 IU/ml) i genotip (2/3 nasuprot 1/4/6)).

Tablica 7: virološki odgovor bolesnika s HCV-om u ENABLE 1 i ENABLE 2

 

Zbirni podaci

ENABLE 1a

2b

 

Bolesnici koji su

 

 

 

 

 

 

dostigli ciljni broj

1439/1520 (95%)

680/715 (95%)

759/805 (94%)

trombocita i započeli

 

 

 

 

 

 

antivirusno liječenje c

 

 

 

 

 

 

 

Eltrombopag

Placebo

Eltrombopag

Placebo

Eltrombopag

Placebo

Ukupni broj bolesnika

n=956

n=485

n=450

n=232

n=506

n=253

koji ulaze u fazu

 

 

 

 

 

 

antivirusnog liječenja

 

 

 

 

 

 

 

 

% bolesnika koji su postigli virološki odgovor

 

Ukupni SVR d

HCV RNA Genotip

 

 

 

 

 

 

Genotip 1/4/6e

 

 

 

 

 

 

 

Razina albuminaf

 

 

 

 

 

 

≤ 35 g/L

 

 

 

 

> 35 g/L

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MELD indeksf

 

 

 

 

 

 

> 10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≤ 10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aEltrombopag dan u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a (180 μg jednom tjedno tijekom 48 tjedana za genotip 1/4/6; 24 tjedna za genotip 2/3) uz ribavirin (800 do 1200 mg dnevno u 2 odvojene peroralne doze)

bEltrombopag dan u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b (1,5 μg/kg jednom tjedno tijekom

48 tjedana za genotip 1/4/6; 24 tjedna za genotip 2/3) uz ribavirin (800 do 1400 mg peroralno u 2 odvojene doze)

cCiljni broj trombocita bio je 90 000/µl u ENABLE 1 i 100 000/µl u ENABLE 2. U ENABLE 1 ispitivanju, 682 bolesnika su randomizirana za fazu antivirusnog liječenja; međutim, 2 su ispitanika povukla pristanak prije početka uzimanja antivirusnog liječenja.

dp-vrijednost < 0,05 za eltrombopag u odnosu na placebo

e64% ispitanika koji su sudjelovali u ENABLE 1 i ENABLE 2 imali su genotip 1

fpost-hoc analize

Druga sekundarna otkrića ispitivanja uključivala su sljedeće: značajno manje bolesnika koji su primali terapiju eltrombopagom je ranije prekinulo antivirusno liječenje u usporedbi s placebom (45% nasuprot 60%, p=< 0,0001). U usporedbi s placebom veći udio bolesnika na eltrombopagu nije trebao smanjiti dozu antivirusnog lijeka (45% nasuprot 27%). Liječenje eltrombopagom je odgodilo i smanjilo broj smanjenja doze peginterferona.

Teška aplastična anemija

Eltrombopag se proučavao u otvorenom ispitivanju s jednom skupinom koje se provodilo u jednom centru, u 43 bolesnika s teškom aplastičnom anemijom s refrakternom trombocitopenijom nakon najmanje jedne prethodne imunosupresivne terapije (IST), koji su imali broj trombocita ≤ 30 000/μl.

Za većinu ispitanika, 33 (77%), smatralo se da imaju 'primarnu refrakternu bolest', definiranu kao izostanak prethodnog odgovarajućeg odgovora na IST u bilo kojoj lozi. Preostalih 10 ispitanika imalo je nedovoljan odgovor trombocita na prethodne terapije. Svih 10 primilo je najmanje 2 prethodna IST režima, a 50% primilo je najmanje 3 prethodna IST režima. Bolesnici s dijagnozom Fanconijeve anemije, infekcije koja ne odgovara na primjerenu terapiju, s veličinom klona PNH u neutrofilima od ≥50%, bili su isključeni iz sudjelovanja.

Na početku je medijan broja trombocita bio 20 000/μl, hemoglobin je bio 8,4 g/dL, ABN je bio 0,58 x 109/L, a apsolutni broj retikulocita bio je 24,3 x 109/L. Osamdeset šest posto bolesnika bilo je ovisno o transfuziji eritrocita, a 91% je bilo ovisno o transfuziji trombocita. Većina bolesnika (84%) primila je najmanje 2 prethodne imunosupresivne terapije. Troje bolesnika imalo je citogenetske abnormalnosti na početku.

Primarni ishod bio je hematološki odgovor procijenjen nakon 12 tjedana liječenja eltrombopagom. Hematološki odgovor bio je definiran kao ispunjavanje jednog ili više od sljedećih kriterija:

1) povećanje broja trombocita do 20 000/μl iznad početne vrijednosti ili stabilni brojevi trombocita uz neovisnost o transfuziji u trajanju od najmanje 8 tjedana; 2) povišenje hemoglobina za > 1,5 g/dL, ili smanjenje u ≥ 4 jedinice transfuzije eritrocita tijekom 8 uzastopnih tjedana; 3) povišenje apsolutnog broja neutrofila (ABN) od 100% ili povišenje ABN-a od > 0,5 x 109/L.

Stopa hematološkog odgovora bila je 40% (17/43 bolesnika; 95% CI 25, 56), pri čemu je većina bila s odgovorom u jednoj lozi (13/17, 76%) te su bila 3 odgovora u dvije loze i 1 odgovor u tri loze u

12. tjednu. Primjena eltrombopaga prekinuta je nakon 16 tjedana ako nije bio uočen hematološki odgovor ili neovisnost o transfuziji. Bolesnici koji su imali odgovor nastavili su terapiju u produženoj fazi ispitivanja. Ukupno je 14 bolesnika uključeno u produženu fazu ispitivanja. Devetero od tih bolesnika postiglo je odgovor u više loza, 4 od 9 je nastavilo liječenje, a 5 je postupno prekinulo terapiju eltrombopagom i održalo odgovor (medijan praćenja: 20,6 mjeseci, raspon: 5,7 do

22,5 mjeseci). Preostalih 5 bolesnika prekinulo je liječenje, troje zbog relapsa prilikom posjete u 3. mjesecu produžene faze.

Tijekom liječenja eltrombopagom 59% (23/39) postalo je neovisno o transfuziji trombocita (28 dana bez transfuzije trombocita), a 27% (10/37) postalo je neovisno o transfuziji eritrocita (56 dana bez transfuzije eritrocita). Najduže razdoblje bez transfuzije trombocita za bolesnike bez odgovora bilo je 27 dana (medijan). Najduže razdoblje bez transfuzije trombocita za bolesnike s odgovorom bilo je 287 dana (medijan). Najduže razdoblje bez transfuzije eritrocita za bolesnike bez odgovora bilo je 29 dana (medijan). ). Najduže razdoblje bez transfuzije eritrocita za bolesnike s odgovorom bilo je

266 dana (medijan).

Više od 50% bolesnika s odgovorom koji su bili na početku ovisni o transfuziji imalo je smanjenje od >80% u potrebama za transfuzijom i trombocita i eritrocita u usporedbi s početnim stanjem.

Preliminarni rezultati iz potpornog ne-randomiziranog otvorenog ispitivanja faze II s jednom skupinom (ispitivanje ELT116826) u refrakternih ispitanika s teškom aplastičnom anemijom koje je trenutno u tijeku, pokazali su konzistentne rezultate. Podaci su ograničeni na 21 od planiranih

60 bolesnika s hematološkim odgovorima prijavljenim u 52% bolesnika u 6 mjeseci. U 45% bolesnika zabilježeni su odgovori u više loza.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika

Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi kroz vrijeme, prikupljeni u 88 bolesnika s ITP-om u studijama TRA100773A i TRA100773B, udruženi su s podacima 111 zdravih odraslih ispitanika u analizi farmakokinetike u populaciji. Prikazani su AUC(0- ) eltrombopaga u plazmi i procjene Cmax za bolesnike s ITP-om (tablica 8).

Tablica 8: Geometrijska srednja vrijednost (95%-ni interval pouzdanosti) farmakokinetskih parametara eltrombopaga u stanju dinamičke ravnoteže, za odrasle osobe s ITP-om

doza eltrombopaga,

N

AUC(0- )a, g.h/ml

Cmaxa, g/ml

 

 

 

 

 

 

jednom dnevno

 

 

 

 

 

30 mg

(39, 58)

3,78 (3,18,

4,49)

50 mg

(88, 134)

8,01 (6,73,

9,53)

75 mg

168 (143, 198)

12,7 (11,0, 14,5)

a - AUC(0- ) i Cmax bazirani na post-hoc procjenama farmakokinetike u populaciji.

Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tijekom vremena za 590 ispitanika s HCV-om uključenih u fazu III ispitivanja TPL103922/ENABLE 1 i TPL108390/ENABLE 2 bile su združene s podacima bolesnika s HCV-om uključenih u fazu II ispitivanja TPL102357 i zdravih odraslih ispitanika u populaciji za PK analizu. Procjene Cmax i AUC(0- ) eltrombopaga u plazmi za bolesnike s HCV-om uključene u fazu III ispitivanja za svaku ispitivanu dozu prikazane su u tablici 9.

Tablica 9. Geometrijska srednja vrijednost (95% CI) stanja dinamičke ravnoteže farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u plazmi u bolesnika s kroničnim HCV-om

Doza eltrombopaga

N

AUC(0- )

Cmax

(jednom dnevno)

 

( g.h/ml)

( g/ml)

25 mg

6,40

 

 

(109, 128)

(5,97; 6,86)

50 mg

9,08

 

 

(143, 192)

(7,.96; 10,35)

75 mg

16,71

 

 

(250, 363)

(14,26; 19,58)

100 mg

19,19

 

 

(304, 411)

(16,81; 21,91)

Podaci predstavljeni kao geometrijska srednja vrijednost (95% CI).

AUC (0- ) i Cmax temeljeni na populacijskoj PK post-hoc procjeni pri najvišoj dozi u podacima za svakog bolesnika.

Apsorpcija i bioraspoloživost

Apsorbirani eltrombopag doseže vršnu koncentraciju 2-6 sati nakon peroralne primjene. Istodobna primjena eltrombopaga s antacidima i ostalim proizvodima koji sadrže polivalentne katione poput mliječnih proizvoda ili preparata minerala, značajno smanjuju izloženost eltrombopagu (vidjeti

dio 4.2). U ispitivanju relativne bioraspoloživosti u odraslih, eltrombopag prašak za oralnu suspenziju uzrokovao je 22% viši plazmatski AUC(0- ) od formulacije tablete. Apsolutna oralna bioraspoloživost eltrombopaga nakon primjene u ljudi nije ustanovljena. Na temelju izlučivanja mokraćom i metabolita eliminiranih stolicom, oralna apsorpcija lijeka nakon primjene jedne doze otopine eltrombopaga od 75 mg, procijenjena je da iznosi barem 52%.

Distribucija

Eltrombopag se izrazito veže za proteine ljudske plazme (> 99,9%), prvenstveno za albumin. Eltrombopag je supstrat BCRP-a, ali ne i P-glikoprotein-a ili OATP1B1.

Biotransformacija

Eltrombopag se primarno metabolizira cijepanjem, oksidacijom i konjugacijom s glukuronskom kiselinom, glutationom ili cisteinom. U ispitivanju kod kojeg je korišten radioaktivno obilježen lijek u ljudi, eltrombopag je bio odgovoran za otprilike 64% AUC0- radioaktivnog ugljika u plazmi. Manje značajni metaboliti nastali glukuronidacijom i oksidacijom su također detektirani. In vitro ispitivanja upućuju na to da su CYP1A2 i CYP2C8 odgovorni za oksidativni metabolizam eltrombopaga. Uridin difosfoglukuronil transferaze UGT1A1 i UGT1A3 su odgovorne za glukuronidaciju, a bakterije u donjem dijelu probavnog sustava bi mogle biti odgovorne za put odstranjivanja cijepanjem.

Eliminacija

Apsorbirani eltrombopag se vrlo opsežno metabolizira. Glavni put izlučivanja je putem stolice (59%), dok se 31% doze nađe u mokraći u obliku metabolita. Nepromijenjeni eltrombopag se ne nalazi u urinu. Nepromijenjeni eltrombopag izlučen stolicom čini otprilike 20% doze. Poluvrijeme eliminacije eltrombopaga iz plazme iznosi otprilike 21-32 sata.

Farmakokinetičke interakcije

Prema humanim ispitivanjima s radioaktivno obilježenim eltrombopagom, glukuronidacija igra malu ulogu u metabolizmu eltrombopaga. Ispitivanja na humanim mikrosomima jetre identificirala su UGT1A1 i UGT1A3 kao enzime odgovorne za glukuronidaciju eltrombopaga. Eltrombopag je bio i inhibitor niza UGT enzima in vitro. Klinički značajne interakcije s lijekovima, koje bi uključivale glukuronidaciju, se ne očekuju zbog ograničenog doprinosa pojedinih UGT enzima glukuronidaciji eltrombopaga.

Otprilike 21% primijenjene doze eltrombopaga je podvrgnuto oksidativnom metaboliziranju. Ispitivanja na humanim jetrenim mikrosomima identificirala su CYP1A2 i CYP2C8 kao enzime odgovorne za oksidaciju eltrombopaga. Na temelju in vitro i in vivo podataka, eltrombopag ne inhibira niti inducira CYP enzime (vidjeti dio 4.5).

In vitro ispitivanja pokazuju da je eltrombopag inhibitor OATP1B1 transportera i inhibitor BCRP transportera i da je eltrombopag povećao izloženost supstrata OATP1B1 i BCRP rosuvastatina u kliničkom ispitivanju interakcije lijekova (vidjeti dio 4.5). U kliničkim ispitivanjima s eltrombopagom bila je preporučena redukcija doze statina za 50%. Istodobna primjena s ciklosporinom u dozi od

200 mg (BCRP inhibitor) snizila je Cmax eltrombopaga za 25% i AUCinf eltrombopaga za 18%. Istodobna primjena ciklosporina u dozi od 600 mg snizila je Cmax eltrombopaga za 39% i AUCinf eltrombopaga za 24%.

Eltrombopag tvori kelate s polivalentnim kationima poput željeza, kalcija, magnezija, aluminija, selena i cinka (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Primjena jedne doze od 50 mg eltrombopaga u obliku tablete sa standardnim visoko kaloričnim doručkom s visokim udjelom masnoća koji je uključivao mliječne proizvode smanjila je srednji plazmatski AUC0-∞ eltrombopaga za 59% te srednji Cmax za 65%.

Primjena jedne doze od 25 mg eltrombopaga u obliku praška za oralnu suspenziju uz obrok s visokim udjelom kalcija, umjerenim udjelom masnoća i umjerenom kalorijskom vrijednošću, smanjila je srednji plazmatski AUC0-∞ eltrombopaga za 75% i srednji Cmax za 79%. To smanjenje izloženosti bilo je ublaženo kada je jednokratna doza od 25 mg eltrombopag praška za oralnu suspenziju bila primijenjena 2 sata prije obroka s visokim udjelom kalcija (srednji AUC0-∞ bio je smanjen za 20%, a srednji Cmax za 14%).

Hrana s niskim udjelom kalcija (< 50 mg kalcija), uključujući voće, nemasnu šunku, govedinu i neobogaćeni (bez dodanog kalcija, magnezija ili željeza) voćni sok, neobogaćeno sojino mlijeko i neobogaćene žitarice, nije značajno utjecala na plazmatsku izloženost eltrombopagu, bez obzira na kalorijsku vrijednost i sadržaj masnoća (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika eltrombopaga proučavana je nakon primjene eltrombopaga odraslim osobama s bubrežnim oštećenjem. Nakon jednokratne primjene doze od 50 mg, AUC0- eltrombopaga je bila 32% do 36% niža u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega, i 60% niža u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega, u odnosu na zdrave dobrovoljce. Postojala je i značajna varijabilnost i preklapanje u izloženostima između bubrežnih bolesnika i zdravih dobrovoljaca. Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivni oblik), koji se inače u visokom postotku veže za proteine plazme, nisu bile mjerene. Bolesnici s oštećenom bubrežnom funkcijom moraju uzimati eltrombopag s oprezom i biti detaljno praćeni, npr. kontrolom kreatinina u krvi i/ili analizom urina (vidjeti dio 4.2). Djelotvornost i sigurnost eltrombopaga nije ustanovljena za bolesnike s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega i jetre.

Oštećenje jetre

Farmakokinetika eltrombopaga proučavana je nakon primjene eltrombopaga odraslim osobama s jetrenim oštećenjem. Nakon jednokratne primjene doze od 50 mg, AUC0- eltrombopaga je bila 41% viša u ispitanika s blagim oštećenjem jetre, i 80% do 93% viša u ispitanika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre, u odnosu na zdrave dobrovoljce. Postojala je i značajna varijabilnost i preklapanje u izloženostima između bolesnika s oštećenjem jetre i zdravih dobrovoljaca. Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivan), koji se inače u visokom postotku veže za proteine plazme, nisu bile mjerene.

Utjecaj oštećenja jetre na farmakokinetiku eltrombopaga nakon ponovljene primjene procjenjivan je koristeći analize farmakokinetike u populaciji 28 zdravih odraslih osoba i 714 bolesnika s oštećenjem jetre (673 bolesnika s HCV-om i 41 bolesnik s kroničnom bolešću jetre druge etiologije). Od

714 bolesnika, 642 su bili s blagim oštećenjem jetre, 67 s umjerenim oštećenjem jetre i 2 s teškim oštećenjem jetre. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, bolesnici s blagim oštećenjem jetre imali su približno 111% (95% CI: 45% do 283%) više vrijednosti AUC(0- ) eltrombopaga u plazmi, dok su bolesnici s umjerenim oštećenjem jetre imali 183% (95% CI: 90% do 459%) više vrijednosti AUC(0- ) eltrombopaga u plazmi.

Stoga, eltrombopag ne bi smjeli uzimati bolesnici s ITP-om s oštećenjem jetre (≥ 5 bodova prema Child-Pugh ljestvici) osim ako očekivana dobrobit ne nadmašuje već poznati rizik za trombozu portalne vene (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Za bolesnike sa HCV-om treba započeti terapiju eltrombopagom dozom od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).

Rasa

Utjecaj etničke (istočnoazijske) pripadnosti na farmakokinetiku eltrombopaga procjenjivan je koristeći podatke iz populacijske analize farmakokinetike 111 zdravih odraslih osoba (31 iz istočne Azije) i

88 bolesnika s ITP-om (18 osoba iz istočne Azije). Na temelju procjena iz spomenute analize istočnoazijski bolesnici s ITP-om (tj. Japanci, Kinezi, Tajvanci i Korejci), imali su otprilike 49% više plazmatske vrijednosti AUC(0- ) eltrombopaga u odnosu na ne-istočnoazijske bolesnike pretežno bijele rase (vidjeti dio 4.2).

Utjecaj pripadnosti istočnoazijskoj etničkoj skupini (poput Kineza, Japanaca, Tajvanaca, Korejaca i Tajlanđana) na farmakokinetiku eltrombopaga je procijenjen koristeći analizu populacijske farmakokinetike u 635 bolesnika s HCV-om (145 iz istočne Azije i 69 iz jugoistočne Azije). Temeljem procjena analize populacijske farmakokinetike, bolesnici iz istočne Azije imali su približno 55% veće vrijednosti AUC(0- ) eltrombopaga u plazmi u usporedbi s bolesnicima drugih rasa koji su bili većinom bijele rase (vidjeti dio 4.2).

Spol

Utjecaj spola na farmakokinetiku eltrombopaga procjenjivan je koristeći podatke iz populacijske analize farmakokinetike 111 zdravih odraslih osoba (14 žena) i 88 bolesnika s ITP-om (57 žena). Na temelju procjena iz spomenute analize, žene s ITP-om imale su otprilike 23% više plazmatske vrijednosti AUC(0- ) eltrombopaga u odnosu na muškarce, a bez prilagođavanja obzirom na tjelesnu težinu.

Utjecaj spola na farmakokinetiku eltrombopaga procijenjen je koristeći analizu populacijske farmakokinetike na 635 bolesnika s HCV-om (260 žena). Temeljem procijenjenog modela, bolesnice s HCV-om imale su približno 41% više vrijednosti AUC(0- ) eltrombopaga u plazmi u usporedbi s muškim bolesnicima.

Dob

Utjecaj dobi na farmakokinetiku eltrombopaga procijenjen je koristeći analizu populacijske farmakokinetike na 28 zdravih ispitanika, 673 bolesnika s HCV-om i 41 bolesnik s kroničnom bolešću jetre druge etiologije u rasponu od 19 do 74 godina starosti. Ne postoje farmakokinetički podatci o korištenju eltrombopaga u bolesnika ≥ 75 godina. Temeljem procijenjenog modela, stariji

(≥ 65 godina) bolesnici imali su približno 41% veće vrijednosti AUC(0- ) eltrombopaga u plazmi u usporedbi s mlađim bolesnicima (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija (u dobi od 1 do 17 godina)

Farmakokinetika eltrombopaga ocijenjena je u 168 pedijatrijskih ispitanika s ITP-om koji su primali dozu jednom dnevno u dva ispitivanja, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Prividni klirens eltrombopaga iz plazme nakon peroralne primjene (CL/F) povećao se s povećanjem tjelesne težine.

Učinci rase i spola na procjene plazmatskog CL/F-a eltrombopaga bili su dosljedni između pedijatrijskih i odraslih bolesnika. Istočnoazijski pedijatrijski bolesnici s ITP-om imali su otprilike 43% više vrijednosti plazmatskog AUC(0- ) eltrombopaga u usporedbi s ne-istočnoazijskim bolesnicima. Ženski pedijatrijski bolesnici s ITP-om imali su otprilike 25% više vrijednosti plazmatskog AUC(0- ) eltrombopaga u odnosu na muške bolesnike.

Farmakokinetički parametri eltrombopaga u pedijatrijskih ispitanika s ITP-om prikazani su u tablici 10.

Tablica 10 Geometrijska srednja vrijednost (95% CI) farmakokinetičkih parametara plazmatskog eltrombopaga u stanju dinamičke ravnoteže u pedijatrijskih ispitanika s ITP-om (režim doziranja

50 mg jednom dnevno)

Dob

Cmax

AUC(0- )

 

(µg/ml)

(µg.hr/ml)

12 do 17 godina (n=62)

6,80

 

(6,17; 7,50)

(91,1; 116)

6 do 11 godina (n=68)

10,3

 

(9,42; 11,2)

(137; 170)

1 do 5 godina (n=38)

11,6

 

(10,4; 12,9)

(139; 187)

Podaci prikazani kao geometrijske srednje vrijednosti (95%CI). AUC(0- ) i Cmax temeljeni na post-hoc procjenama populacijske farmakokinetike

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Eltrombopag ne potiče stvaranje trombocita u miševa, štakora ili pasa, zbog jedinstvene specifičnosti TPO receptora. Stoga podaci od ovih životinja ne odražavaju u potpunosti moguće štetne učinke u ljudi vezane uz farmakološke karakteristike eltrombopaga, uključujući i ispitivanja učinka na reprodukciju i ispitivanja karcinogenosti.

U glodavaca je zabilježena pojava katarakte vezane uz liječenje eltrombopagom, a koja je bila ovisna o dozi i duljini primjene. Pri ≥ 6 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti odraslih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta većoj kliničkoj izloženosti od odraslih bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, mjerenoj AUC-om, katarakta je zamijećena u miševa nakon 6 tjedana i štakora nakon 28 tjedana primjene lijeka. Pri 4 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan dan i 2 puta većoj kliničkoj izloženosti od bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, mjerenoj AUC-om, katarakta je zabilježena u miševa nakon 13 tjedana i u štakora nakon 39 tjedana primjene lijeka. U juvenilnih štakora prije odbijanja od sise, koji su primali doze od 4.-32. dana (što otprilike odgovara 2-godišnjem djetetu na kraju razdoblja primjene doze), pri dozama koje se ne podnose dobro bila su uočena zamućenja oka (histologija nije obavljena) pri izloženosti koja je 9 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti u pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri

75 mg/dan, mjerene AUC-om. Međutim, katarakte nisu bile uočene u juvenilnih štakora kojima su davane podnošljive doze koje su 5 puta veće od kliničke izloženosti u pedijatrijskih bolesnika s ITP- om, mjerene AUC-om. Katarakte nisu nađene u odraslih pasa nakon 52 tjedna primjene lijeka pri

2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i ekvivalentom kliničkoj izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, mjerena AUC-om.

Toksičnost za bubrežne tubule primijećena je u ispitivanjima u trajanju do 14 dana u miševa i štakora, pri izloženostima koje su općenito bile povezane s morbiditetom i mortalitetom. Toksičnost za tubule je također primijećena u dvogodišnjem oralnom ispitivanju karcinogenosti na miševima, u dozama od 25, 75 i 150 mg/kg/dan. Učinci su bili manje teški pri nižim dozama i bili su karakterizirani nizom regenerativnih promjena. Temeljeno na AUC, izloženost pri najnižim dozama bila je 1,2 ili 0,8 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i

0,6 puta kliničke izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan. Učinci na bubrege nisu primijećeni u štakora nakon 28 tjedana niti u pasa nakon 52 tjedna pri 4, odnosno 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti odraslih bolesnika s ITP-om te 3, odnosno 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta kliničke izloženosti, odnosno ekvivalentnoj kliničkoj izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, mjerenoj AUC-om.

Degeneracija i/ili nekroza hepatocita, često praćena porastom jetrenih enzima u serumu, zamijećena je u miševa, štakora i pasa, pri dozama koje su bile povezane s morbiditetom i mortalitetom ili su bile slabo podnošljive. Nisu zabilježeni učinci na jetru pri kroničnoj primjeni u štakora (28 tjedana) ili pasa (52 tjedna) pri izloženosti većoj 4, odnosno 2 puta od kliničke izloženosti odraslih bolesnika s ITP-om te 3 ili 2 puta većoj od kliničke izloženosti pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta kliničke izloženosti ili ekvivalentnoj kliničkoj izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od

100 mg/dan, mjereno AUC-om.

U slabo podnošljivim dozama u štakora i pasa (> 10 ili 7 puta kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i > 4 puta kliničke izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, mjereno AUC-om) zabilježeni su smanjen broj retikulocita i regenerativna eritroidna hiperplazija koštane srži (samo u štakora) tijekom kratkoročnih studija. Nije bilo značajnijih učinaka na ukupan broj crvenih krvnih stanica ili broj retikulocita nakon primjene lijeka do 28 tjedana u štakora, 52 tjedna u pasa ili 2 godine u miševa ili štakora, u maksimalnim toleriranim dozama koje su bile 2-4 puta više od kliničke izloženosti u odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i ≤ 2 puta kliničke izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, mjerene AUC-om.

Endostealna hiperostoza je zamijećena u 28-tjednom ispitivanju toksičnosti na štakorima, pri netolerirajućim dozama od 60 mg/kg/dan (doza 6 ili 4 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta kliničke izloženosti bolesnika s HCV- om pri dozi od 100 mg/dan, temeljeno na AUC). Nisu nađene promjene na kostima miševa i štakora nakon izloženosti tijekom cijelog života (2 godine) pri 4 ili 2 puta većoj od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta kliničke izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, temeljeno na AUC.

Eltrombopag nije bio karcinogen za miševe u dozama do 75 mg/kg/dan ili u štakora pri dozama do 40 mg/kg/dan (izloženost veća do 4 ili 2 puta od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta kliničke izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, mjereno AUC). Eltrombopag nije pokazao mutageno ili klastogeno svojstvo u probi bakterijskih mutacija ili u dvije in vivo probe na štakorima (DNA sinteza u jezgricama i nepredviđena DNA sinteza pri izloženosti 10 ili 8 puta većoj od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 7 puta kliničke izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, temeljeno na Cmax). U in vitro probi mišjeg limfoma, eltrombopag je bio granično pozitivan (porast učestalosti mutacija < 3 puta). Ovi in vitro i in vivo nalazi govore u prilog tome da eltrombopag ne predstavlja genotoksični rizik za ljude.

Eltrombopag nije utjecao na plodnost ženki, rani embrionalni razvoj ili embriofetalni razvoj štakora u dozama do 20 mg/kg/dan (2 puta veća od kliničke izloženosti odraslih bolesnika ili adolescenata (u dobi od 12 do 17 godina) s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i ekvivalent kliničke izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, temeljeno na AUC). Također nije bilo učinka na embriofetalni razvoj zečeva u dozama do 150 mg/kg/dan, najvišoj testiranoj dozi (0,3 do 0,5 puta veća od kliničke izloženosti bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i bolesnika s HCV-om pri dozi od

100 mg/dan,temeljeno na AUC). Međutim pri dozama toksičnim za ženku štakora od 60 mg/kg/dan (6 puta veća od kliničke izloženosti bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta kliničke izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan temeljeno na AUC), primjena eltrombopaga

je bila povezana s letalitetom embrija (povišeni pre- i post-implantacijski gubitak), smanjenjem fetalne tjelesne težine i težine gravidnog uterusa u studiji plodnosti ženki te niskom incidencijom cervikalnih rebara i smanjenjem fetalne tjelesne težine u studijama embriofetalnog razvoja. Eltrombopag se tijekom trudnoće može koristiti samo ako očekivana korist opravdava potencijalni rizik za fetus (vidjeti dio 4.6). Eltrombopag nije utjecao na plodnost mužjaka štakora u dozama do 40 mg/kg/dan, najvišoj testiranoj dozi (3 puta veća od kliničke izloženosti bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta kliničke izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, temeljeno na AUC). U studiji pre- i post-natalnog razvoja štakora, nije bilo nepoželjnih učinaka na trudnoću, porod ili laktaciju F0 ženki štakora, u dozama netoksičnim po majku (10 i 20 mg/kg/dan) i nije bilo učinka na rast, razvoj, neurobihevioralnu ili reproduktivnu funkciju potomstva (F1). Eltrombopag je detektiran u plazmi svih F1 mladunaca štakora, tijekom sva 22 sata uzimanja uzoraka nakon primjene lijeka u F0 grupi, što upućuje na to da je izloženost mladunaca eltrombopagu nastupila putem mlijeka

(laktacijom).

In vitro ispitivanja s eltrombopagom sugeriraju potencijalni rizik od fototoksičnosti, međutim, u glodavaca nije bilo dokaza kožne fototoksičnosti (10 ili 7 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 5 puta kliničke izloženosti bolesnika s HCV- om pri dozi od 100 mg/dan, temeljeno na AUC) ili fototoksičnosti za oči ( 4 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih bolesnika s ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta kliničke izloženosti bolesnika s HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, temeljeno na AUC). Nadalje, kliničko farmakološko ispitivanje na 36 ispitanika nije pokazalo da je fotoosjetljivost povećana nakon primjene 75 mg eltrombopaga. Isto je mjereno odgođenim fototoksičnim indeksom. Ipak, potencijalni rizik od fotoalergija se ne može isključiti, obzirom da se specifične pretkliničke studije nisu mogle provesti.

Nema nalaza u juvenilnih štakora koji bi upućivali na veći rizik od toksičnosti uz liječenje eltrombopagom u pedijatrijskih u odnosu na odrasle bolesnike s ITP-om.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol (E421) sukraloza ksantanska guma

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

Nakon rekonstitucije lijek treba odmah primijeniti, ali može se pohraniti na najviše 30 minuta.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Vrećice od toplinski zavarene laminirane folije. Laminirani materijal se sastoji od poliestera (PET) / orijentiranog poliamida (OPA) / 9 µm aluminijske folije (Al) / toplinski zavarenog sloja polietilena niske gustoće (LDPE). Materijal u kontaktu s lijekom je toplinski zavaren sloj polietilena niske gustoće. Vrećice su pakirane zajedno u kompletu s HDPE bocom za miješanje od 40 ml i dozirnom

štrcaljkom za usta od 20 ml (polipropilen/silikonska guma) s oznakama od 1 ml. Uz to, priložen je zatvarač s navojem (etilenvinilacetat / LDPE) u koji se može umetnuti štrcaljka.

Pakiranje od 30 vrećica.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Upute za uporabu

Izbjegavajte izravan kontakt s lijekom. Svaku izloženu površinu odmah operite sapunom i vodom.

Priprema i primjena praška za oralnu suspenziju:

Primijenite oralnu suspenziju odmah nakon pripreme. Bacite suspenziju ako je niste primijenili u roku od 30 minuta od pripreme.

Pripremajte suspenziju samo s vodom.

Dodajte 20 ml vode i sadržaj propisanog broja vrećica (ovisno o preporučenoj dozi) u priloženu bocu za miješanje i lagano promućkajte.

Dajte cijeli sadržaj boce bolesniku pomoću priložene štrcaljke za usta.

VAŽNO: Budući da će nešto lijeka ostati u boci za miješanje, poduzmite sljedeće korake.

Dodajte 10 ml vode u bocu za miješanje i lagano promućkajte.

Dajte cijeli sadržaj boce bolesniku pomoću priložene štrcaljke za usta.

Čišćenje opreme za miješanje:

Izvadite klip iz štrcaljke.

Isperite bocu za miješanje, poklopac, štrcaljku i klip pod tekućom vodom. (Boca za miješanje može potamniti od lijeka. To je normalno.)

Pustite svu opremu da se osuši na zraku.

Operite ruke sapunom i vodom.

Za više pojedinosti o pripremi i primjeni suspenzije, vidjeti Upute za uporabu u uputi o lijeku.

Odlaganje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/10/612/013

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 11. ožujka 2010.

Datum posljednje obnove odobrenja: 15. siječnja 2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept