Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rezolsta (darunavir / cobicistat) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05

Updated on site: 09-Oct-2017

Naziv lijekaRezolsta
ATK šifraJ05
Tvardarunavir / cobicistat
ProizvođačJanssen-Cilag International N.V.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

REZOLSTA 800 mg/150 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 800 mg darunavira (u obliku darunaviretanolata) i 150 mg kobicistata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Ružičasta tableta ovalnog oblika od 23 mm x 11,5 mm, s utisnutim “800” na jednoj strani i “TG” na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

REZOLSTA je indicirana u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) u odraslih u dobi od 18 godina ili starijih.

Primjena lijeka REZOLSTA mora se voditi genotipskim pretragama (vidjeti dijelove 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Nakon što je započeto liječenje lijekom REZOLSTA, bolesnici ne smiju mijenjati doziranje ili prekidati liječenje, a da ih na to nije uputio njihov liječnik.

Bolesnici koji nisu prethodno liječeni antiretrovirusnom terapijom (ART-om)

Preporučeni režim doziranja je jedna filmom obložena tableta lijeka REZOLSTA jedanput na dan, uzeta s hranom.

Bolesnici prethodno liječeni ART-om

Jedna filmom obložena tableta lijeka REZOLSTA jedanput na dan uzeta s hranom može se primijeniti u bolesnika koji su prethodno bili izloženi antiretrovirusnim lijekovima, ali bez mutacija povezanih

s rezistencijom na darunavir (engl. darunavir resistance associated mutations, DRV-RAM)*, a koji u plazmi imaju HIV-1 RNK < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 106/l (vidjeti

dio 4.1).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Primjena lijeka REZOLSTA nije prikladna za sve druge bolesnike prethodno liječene ART-om ili ako pretrage genotipa HIV-1 nisu dostupne, te se mora primijeniti drugi antiretrovirusni režim. Za

informacije o doziranju drugih antiretrovirusnih lijekova. pogledajte njihov Sažetak opisa svojstava lijeka.

Preporuka u slučaju propuštenih doza

Ako je REZOLSTA propuštena unutar 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnike se mora uputiti da propisanu dozu lijeka REZOLSTA uzmu s hranom što je prije moguće Ako je primjećeno da je doza propuštena više od 12 sati nakon uobičajenog vremena uzimanja lijeka, propuštena doza se ne smije uzeti, a bolesnik mora ponovno nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.

Posebne populacije

Stariji

Za ovu populaciju dostupne su ograničene informacije, stoga se REZOLSTA u bolesnika starijih od 65 godina mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Ne postoje farmakokinetički podaci o primjeni lijeka REZOLSTA u bolesnika s oštećenjem jetre.

Darunavir i kobicistat se metaboliziraju putem jetre. Različita ispitivanja darunavira/ritonavira i kobicistata ukazuju na to da se prilagodba doze ne preporučuje u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem jetre, međutim, REZOLSTA se u tih bolesnika mora primjenjivati s oprezom.

Ne postoje podaci vezani uz primjenu darunavira ili kobicistata u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

Teško oštećenje jetre može rezultirati povećanom izloženošću darunaviru i/ili kobicistatu i pogoršati njegov sigurnosni profil. Stoga se REZOLSTA ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Dokazano je da kobicistat smanjuje procijenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. REZOLSTA se ne smije započinjati u bolesnika s klirensom kreatinina manjim

od 70 ml/min ako bilo koji od istovremeno primjenjenih lijekova (npr. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdizoproksilfumarat ili adefovirdipivoksil) zahtijeva prilagodbu doze na osnovi klirensa kreatinina (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Temeljeno na vrlo ograničenoj bubrežnoj eliminaciji kobicistata i darunavira, za bolesnike s oštećenjima bubrega nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodba doze lijeka REZOLSTA. Darunavir, kobicistat ili kombinacija navedenih nisu bili ispitivani u bolesnika koji su na dijalizi i stoga se ne mogu dati preporuke za te bolesnike (vidjeti dio 5.2).

Za više informacija pogledajte Sažetak opisa svojstava za kobicistat.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka REZOLSTA u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 do 17 godina nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3). Nema dostupnih podataka. REZOLSTA se ne smije primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 3 godine zbog sigurnosnih razloga (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Način primjene

Peroralna primjena

Tableta se mora progutati cijela, kako bi se osigurala primjena cijele doze i darunavira i kobicistata. Bolesnike se mora uputiti da uzimaju lijek REZOLSTA unutar 30 minuta nakon završetka obroka (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Istodobna primjena sa sljedećim lijekovima je kontraindicirana zbog potencijalnog gubitka terapijskog učinka (vidjeti dio 4.5):

-karbamazepin, fenobarbital, fenitoin (antikonvulzivi)

-rifampicin (antimikobakterijski lijek)

-gospina trava (Hypericum perforatum) (biljni proizvod).

Istodobna primjena sa sljedećim lijekovima je kontraindicirana zbog potencijalnih ozbiljnih i/ili po život opasnih nuspojava (vidjeti dio 4.5):

-alfuzosin (antagonist alfa 1-adrenoreceptora)

-amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin, ranolazin, sistemski lidokain (antiaritmici/antianginici)

-astemizol, terfenadin (antihistaminici)

-kolhicin, kada se koristi u bolesnika s oštećenjem bubrega i/ili jetre (lijek protiv gihta) (vidjeti dio 4.5)

-rifampicin (antimikobakterijski lijek)

-ergot derivati (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)

-cisaprid (lijek za motilitet gastrointestinalnog sustava)

-lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (antipsihotici/neuroleptici) (vidjeti dio 4.5)

-elbasvir/grazoprevir (antivirusni lijekovi direktnog djelovanja na virus hepatitisa C)

-triazolam, peroralno primijenjen midazolam (sedativi/hipnotici) (mjere opreza za parenteralno primijenjen midazolam, vidjeti dio 4.5)

-sildenafil - kada se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije, avanafil (PDE-5 inhibitori)

-simvastatin i lovastatin (inhibitori HMG-CoA reduktaze) (vidjeti dio 4.5)

-tikagrelor (inhibitor agregacije trombocita).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Preporučuje se redovita procjena virološkog odgovora. U slučaju nepostojanja ili gubitka virološkog odgovora moraju se provesti pretrage na rezistenciju.

Darunavir se pretežno veže na α1-kiseli glikoprotein. Ovo vezanje na protein je ovisno o koncentraciji i pokazatelj je mogućnosti zasićenja vezanja. Stoga se ne može isključiti istiskivanje s proteina lijekova koji imaju visoki afinitet vezanja na α1-kiseli glikoprotein (vidjeti dio 4.5).

ART-om prethodno liječeni bolesnici

REZOLSTA se ne smije primjenivati u prethodno liječenih bolesnika koji imaju jednu ili više

DRV-RAM ili HIV-1 RNK ≥ 100 000 kopija/ml ili broj CD4+ stanica < 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2).

U toj populaciji nisu ispitivane druge kombinacije s optimiziranim osnovnim režimom liječenja (OBR, od engl. optimised background regimen) osim s ≥ 2 NRTI (nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, od engl. Nucleo(s/t)ide reverse transcriptase inhibitors). Za bolesnike s drugim podtipovima HIV-1 osim B dostupni su ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1).

Stariji

S obzirom da su dostupni ograničeni podaci o primjeni lijeka REZOLSTA kod bolesnika u dobi od 65 godina i više, nužan je oprez, zbog povećane učestalosti smanjene funkcije jetre, te konkomitantnih bolesti ili druge terapije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Teške kožne reakcije

Tijekom kliničkog razvojnog programa darunavira/ritonavira (N = 3063), teške kožne reakcije, koje mogu biti praćene vrućicom i/ili povišenim transaminazama, bile su prijavljene u 0,4% bolesnika. DRESS (osip izazvan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima) i Stevens-Johnsonov sindrom bili su rijetko (< 0,1%) prijavljivani, a tijekom postmarketinškog iskustva prijavljene su toksična epidermalna nekroliza i akutna generalizirana egzantematozna pustuloza. REZOLSTA se mora odmah prestati uzimati ako se razviju znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija. Oni mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, teški osip ili osip praćen vrućicom, opću malaksalost, umor, tupe bolove

u mišićima i zglobovima, stvaranje mjehurića, oralne lezije, konjunktivitis, hepatitis i/ili eozinofiliju.

Osip se javio češće u bolesnika koji su primali liječenje po režimima koji sadrže darunavir/ritonavir + raltegravir u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni darunavirom/ritonavirom bez raltegravira ili raltegravirom bez darunavira/ritonavira (vidjeti dio 4.8).

Alergija na sulfonamide

Darunavir sadrži sulfonamidnu funkcionalnu skupinu. REZOLSTA se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s poznatom alergijom na sulfonamide.

Hepatotoksičnost

Lijekom izazvan hepatitis (npr. akutni hepatitis, citolitički hepatitis) bio je prijavljen kod liječenja darunavirom/ritonavirom. Tijekom kliničkog razvojnog programa (N = 3063), hepatitis je prijavljen kod 0,5% bolesnika koji su primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju darunavirom/ritonavirom.

Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis B ili C, imaju povećani rizik za nastanak poremećaja funkcije jetre uključujući teške i potencijalno smrtonosne jetrene nuspojave. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, potrebno je slijediti relevantne informacije o lijeku koji postoje za te lijekove.

Prije početka terapije s lijekom REZOLSTA moraju se provesti odgovarajuća laboratorijska ispitivanja, te se bolesnike mora pratiti tijekom liječenja. Mora se razmotriti pojačano praćenje AST/ALT kod bolesnika s podležećim kroničnim hepatitisom, cirozom ili kod bolesnika koji su prije liječenja imali povišene vrijednosti transaminaza, posebno tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja lijekom REZOLSTA.

Ako postoje dokazi o novoj ili pogoršanju disfunkcije jetre (uključujući klinički značajno povišenje jetrenih enzima i/ili simptomi poput umora, anoreksije, mučnine, žutice, tamne mokraće, osjetljivosti jetre, hepatomegalije) kod bolesnika koji uzimaju lijek REZOLSTA, mora se odmah razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Bolesnici s pratećim bolestima

Oštećenje jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka REZOLSTA, darunavira ili kobicistata nije ustanovljena kod bolesnika s teškim podležećim poremećajima jetre. REZOLSTA je stoga kontraindicirana kod bolesnika

s teškim oštećenjem jetre. REZOLSTA se mora s oprezom primjenjivati kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre zbog povišenja koncentracija nevezanog darunavira u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Dokazano je da kobicistat smanjuje procijenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. Ovaj učinak na kreatinin u serumu, koji dovodi do smanjenja procijenjenog klirensa kreatinina, mora se uzeti u obzir kada se REZOLSTA primjenjuje bolesnicima u kojih se na temelju procijenjenog klirensa kreatinina donose odluke o kliničkom liječenju, uključujući prilagodbu doza istodobno primijenjenih lijekova. Za više informacija pogledajte Sažetak opisa svojstava za kobicistat.

REZOLSTA se ne smije započeti primjenjivati u bolesnika s klirensom kreatinina manjim od

70 ml/min ako se istodobno primjenjuje s jednim ili s više lijekova koji zahtijevaju prilagodbu doze

temeljenu na klirensu kreatinina (npr. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdizoproksilfumarat ili adefovirdipivoksil) (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2).

Nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze kod bolesnika s oštećenjem bubrega.

S obzirom da darunavir i kobicistat imaju visok afinitet vezanja na proteine plazme, nije vjerojatno da bi se značajno uklonili hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Trenutno nema prikladnih podataka pomoću kojih bi se odlučilo je li istodobna primjena tenofovirdizoproksilfumarata i kobicistata povezana s povećanim rizikom za bubrežne nuspojave u usporedbi s režimima koji uključuju tenofovirdizoproksilfumarat bez kobicistata.

Bolesnici s hemofilijom

Prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i hemartrozu kod bolesnika s hemofilijom tipa A i B koji su liječeni inhibitorima proteaze HIV-a. Kod nekih je bolesnika primijenjen dodatni faktor VIII. U više od polovice prijavljenih slučajeva, liječenje inhibitorima proteaze HIV-a je nastavljeno ili je ponovno uvedeno u slučaju prekida liječenja. Pretpostavlja se da postoji uzročno posljedična povezanost, iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Bolesnike

s hemofilijom se stoga mora upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija višeznačna (uključuje primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su naročito kod bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili s dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Bolesnike se mora savjetovati da potraže medicinski savjet ako osjete stalne tupe i povremeno jače bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije (IRIS)

Kod bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (KART), može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije obično zamijećene unutar prvih tjedana ili mjeseci od uvođenja KART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (prije poznata kao Pneumocystis carinii). Bilo koji simptomi upale moraju se procijeniti te uvesti liječenje ako je potrebno. Nadalje, u kliničkim ispitivanjima

s darunavirom, primijećena je reaktivacija herpesa simpleksa i herpesa zostera uz istodobno liječenje s niskom dozom ritonavira.

Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti) također je bila prijavljena prilikom imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8).

Interakcije s lijekovima

Po život opasne i smrtonosne interakcije lijekova prijavljene su u bolesnika liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A i P-glikoproteina (P-gp) (vidjeti dio 4.5).

REZOLSTA se ne smije uzimati u kombinaciji s drugim antiretorvirusnim lijekom kojemu je potrebno farmakokinetičko pojačanje budući da preporuke doziranja za takve kombinacije nisu ustanovljene. REZOLSTA se ne smije uzimati istovremeno s lijekovima koji sadrže ritonavir ili režimima koji uključuju ritonavir ili kobicistat.

Za razliku od ritonavira, kobicistat nije induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili UGT1A1. Potreban je oprez tijekom prva dva tjedna liječenja lijekom REZOLSTA, u slučaju prijelaza s ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača na kobicistat, naročito ako su doze bilo kojeg od istodobno primijenjenih lijekova titrirane ili prilagođene tijekom primjene ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena lijeka REZOLSTA u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 17 godina). REZOLSTA se ne smije primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 3 godine (vidjeti dio 4.2 i 5.3).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijekova s lijekom REZOLSTA. Budući da REZOLSTA sadrži darunavir i kobicistat, interakcije koje su identificirane s darunavirom (u kombinaciji s niskom dozom ritonavira) i s kobicistatom predodređuju interakcije koje se mogu pojaviti s lijekom REZOLSTA.

Ispitivanja interakcija s darunavirom/ritonavirom i s kobicistatom provedena su samo u odraslih.

Lijekovi na koje može utjecati darunavir/kobicistat

Darunavir je inhibitor CYP3A, slabi inhibitor CYP2D6 i inhibitor P-gp-a. Kobicistat je inhibitor CYP3A temeljeno na mehanizmu i slabi inhibitor CYP2D6. Kobicistat inhibira transportere p-glikoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3. Istodobna primjena kobicistata

s lijekovima koji su supstrati ovih transportera može rezultirati povišenim koncentracijama u plazmi istodobno primijenjenih lijekova. Ne očekuje se da će kobicistat inhibirati CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ili CYP2C19. Ne očekuje se da će kobicistat inducirati CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 ili P-gp (MDR1). Istodobna primjena darunavira/kobicistata i lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A može rezultirati povećanom sistematskom izloženošću takvim lijekovima, što može povećati ili produžiti njihov terapijski učinak i nuspojave.

REZOLSTA se stoga ne smije kombinirati s lijekovima čiji je klirens u velikoj mjeri ovisan o CYP3A i za koje je povećana sistemska izloženost povezana s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima

(uski terapijski indeks) (vidjeti dio 4.3).

Lijekovi koji utječu na izloženost darunaviru/kobicistatu

Darunavir i kobicistat se metaboliziraju putem enzima CYP3A. Očekuje se da bi lijekovi koji induciraju aktivnost CYP3A povećavali klirens darunavira i kobicistata, rezultirajući sniženim koncentracijama darunavira i kobicistata u plazmi (npr. efavirenz, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, rifampicin, rifapentin, rifabutin, gospina trava) (vidjeti dio 4.3 i tablicu interakcija ispod).

Istodobna primjena lijeka REZOLSTA i drugih lijekova koji inhibiraju CYP3A može smanjiti klirens darunavira i kobicistata i može rezultirati povišenim koncentracijama darunavira i kobicistata u plazmi (npr. sistemski azoli poput ketokonazola i klotrimazola). Ove interakcije su opisane u tablici interakcija ispod.

REZOLSTA se ne smije uzimati istodobno s lijekovima ili režimima koji uključuju ritonavir ili kobicistat. REZOLSTA se ne smije uzimati u kombinaciji s individualnim komponentama lijeka REZOLSTA (darunavirom ili kobicistatom). REZOLSTA se ne smije uzimati u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekom kojemu je potrebno farmakokinetičko pojačanje jer preporuke za doziranje za takvu kombinaciju nisu ustanovljene.

Tablica interakcija

Očekivane interakcije između lijeka REZOLSTA i antiretrovirusnih i ne-antiretrovirusnih lijekova su navedene u tablici niže i temelje se na identificiranim interakcijama s darunavirom/ritonavirom i

s kobicistatom.

Interakcijski profil darunavira ovisi o tome je li kao farmakokinetički pojačivač korišten ritonavir ili kobicistat, stoga su moguće različite preporuke za uzimanje darunavira s lijekovima u istodobnoj

primjeni. U tablici ispod specifično je navedeno kada se preporuke za lijek REZOLSTA razlikuju

od onih za darunavir pojačan s niskom dozom ritonavira. Za više informacija pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za lijek PREZISTA.

INTERAKCIJE I PREPORUKE DOZA UZ DRUGE LIJEKOVE

Lijekovi prema terapijskim

Interakcija

Preporuke vezane uz istodbnu

područjima

 

primjenu

ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI KOJI DJELUJU NA HIV

 

Inhibitori prijenosa lanca integraze

 

 

Dolutegravir

Temeljeno na teorijskim

REZOLSTA i dolutegravir se

 

postavkama, ne očekuje se da će

mogu uzimati bez prilagodbe

 

dolutegravir utjecati na

doza.

 

farmakokinetiku lijeka

 

 

REZOLSTA.

 

Raltegravir

Neka klinička ispitivanja pokazuju

Za sada ne postoji klinički

 

da raltegravir može uzrokovati

značajan učinak raltegravira na

 

umjereno smanjenje koncentracija

koncentracije darunavira u

 

darunavira u plazmi.

plazmi; REZOLSTA i raltegravir

 

 

mogu se primijeniti bez

 

 

prilagodbe doze.

Nukleo(z/t)idni inhibitori reverzne

transkriptaze (NRTI)

 

Didanozin

Temeljeno na teorijskim

REZOLSTA se može istodobno

400 mg jedanput na dan

postavkama, ne očekuje se

primijeniti s didanozinom bez

 

mehanistička interakcija.

prilagodbe doze.

 

 

Kada se didanozin primjenjuje

 

 

istodobno s lijekom

 

 

REZOLSTA, didanozin treba

 

 

primijeniti na prazan želudac

 

 

1 sat prije ili 2 sata poslije lijeka

 

 

REZOLSTA (koji se uzima

 

 

s hranom).

Tenofovir dizoproksilfumarat

Temeljeno na teorijskim

REZOLSTA i tenofovir

 

postavkama očekuje se da će lijek

dizoproksilfumarat mogu se

 

REZOLSTA povisiti koncentracije

uzimati bez prilagodbe doza.

 

tenofovira u plazmi.

Praćenje funkcije bubrega može

 

(inhibicija P-glikoproteina)

biti indicirano kada se

 

 

REZOLSTA daje u kombinaciji

 

 

s tenofovir

 

 

dizoproksilfumaratom, posebno

 

 

kod bolesnika s podležećom

 

 

sistemskom ili bubrežnom

 

 

bolešću ili kod bolesnika koji

 

 

uzimaju nefrotoksične lijekove.

Abakavir

Na temelju različitih puteva

REZOLSTA se može primjeniti

Emtricitabin

eliminacije drugih NRTI-ova, (tj.

s ovim NRTI lijekovima bez

Lamivudin

emtricitabina, lamivudina,

prilagodbe doze.

Stavudin

stavudina i zidovudina) koji se

 

Zidovudin

primarno izlučuju putem bubrega,

 

 

te abakavira čiji metabolizam nije

 

 

posredovan CYP-om, ne očekuju

 

 

se interakcije ovih lijekova i lijeka

 

 

REZOLSTA.

 

 

 

 

Ne-nukleo(z/t)idni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)

Efavirenz

Temeljeno na teorijskim

Ne preporučuje se istodobna

 

postavkama očekuje se da će

primjena lijeka REZOLSTA i

 

efavirenz sniziti koncentracije

efavirenza.

 

darunavira i/ili kobicistata u

Ova preporuka se razlikuje od

 

plazmi.

 

(CYP3A indukcija)

preporuke za ritonavirom

 

 

 

pojačan darunavir. Za više

 

 

 

detalja pogledajte sažetak opisa

 

 

 

svojstava lijeka za darunavir.

Etravirin

Temeljeno na teorijskim

Ne preporučuje se istodobna

 

postavkama očekuje se da će

primjena lijeka REZOLSTA i

 

etravirin sniziti koncentracije

etravirina.

 

darunavira i/ili kobicistata u

Ova preporuka se razlikuje od

 

plazmi.

 

(CYP3A indukcija)

preporuke za ritonavirom

 

 

 

pojačan darunavir. Za više

 

 

 

detalja pogledajte sažetak opisa

 

 

 

svojstava lijeka za darunavir.

Nevirapin

Temeljeno na teorijskim

Ne preporučuje se istodobna

 

postavkama očekuje se da će

primjena lijeka REZOLSTA i

 

nevirapin sniziti koncentracije

nevirapina.

 

darunavira i/ili kobicistata u

Ova preporuka se razlikuje od

 

plazmi (CYP3A indukcija).

 

Očekuje se da će REZOLSTA

preporuke za ritonavirom

 

povećati koncentracije nevirapina

pojačan darunavir. Za više

 

u plazmi (CYP3A inhibicija).

detalja pogledajte sažetak opisa

 

 

 

svojstava lijeka za darunavir.

Rilpivirin

Temeljeno na teorijskim

REZOLSTA s rilpivirinom se

 

postavkama očekuje se da će

može istodobno primjeniti bez

 

REZOLSTA povećati

prilagodbe doze, jer se ne

 

koncentracije rilpivirina u plazmi.

očekuje da će očekivani porast

 

(CYP3A inhibicija)

koncentracije rilpivirina biti

 

 

 

klinički značajan.

ANTAGONIST CCR5

 

 

 

Maravirok

Temeljeno na teorijskim

Kada se uzima istodobno s

150 mg dva puta na dan

postavkama očekuje se da će

lijekom REZOLSTA

 

REZOLSTA povećati

preporučena doza maraviroka je

 

koncentracije maraviroka u

150 mg dva puta na dan. Za više

 

plazmi.

detalja pogledajte sažetak opisa

 

(CYP3A inhibicija)

svojstava lijeka za maravirok.

ANTAGONISTI α1-ADRENORECEPTORA

 

Alfuzosin

Temeljeno na teorijskim

 

Istodobna primjena lijeka

 

postavkama očekuje se da će

 

REZOLSTA s alfuzosinom je

 

REZOLSTA povećati

 

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

koncentracije alfuzosina u plazmi.

 

 

 

(CYP3A inhibicija)

 

 

ANESTETICI

 

 

 

Alfentanil

Temeljeno na teorijskim

 

Istodobna primjena s lijekom

 

postavkama očekuje se da će

 

REZOLSTA može zahtijevati

 

REZOLSTA povećati

 

smanjenje doze alfentanila i

 

koncentracije alfentanila u

 

zahtjeva praćenje rizika

 

plazmi.

 

produljene ili odgođene

 

 

 

respiratorne depresije.

ANTACIDI

 

 

 

Aluminijev/magnezijev hidroksid

Temeljeno na teorijskim

Kalcijev karbonat

postavkama, ne očekuje se

 

mehanistička interakcija.

REZOLSTA i antacidi se mogu uzimati istodobno bez prilagodbe doze.

ANTIANGINICI/ANTIARITMICI

Dizopiramid

Temeljeno na teorijskim

Nužan je oprez i praćenje

Flekainid

postavkama očekuje se da će

terapijskih koncentracija, ako je

Meksiletin

REZOLSTA povećati

dostupno, i preporučuje se za

Propafenon

koncentracije ovih antiaritmika u

ove antiaritmike kada se

 

plazmi.

primjenjuje istodobno s lijekom

 

(CYP3A i/ili CYP2D6 inhibicija)

REZOLSTA.

Amiodaron

 

Istodobna primjena amiodarona,

Bepridil

 

bepridila, dronedarona, lidokaina

Dronedaron

 

(sistemskog), kinidina ili

Lidokain (sistemski)

 

ranolazina i lijeka REZOLSTA

Kinidin

 

je kontraindicirana (vidjeti

Ranolazin

 

dio 4.3).

Digoksin

Temeljeno na teorijskim

Preporučuje se inicijalno

 

postavkama očekuje se da će

propisati najnižu moguću dozu

 

REZOLSTA povećati

digoksina bolesnicima na lijeku

 

koncentracije digoksina u plazmi.

REZOLSTA. Doza digoksina

 

(inhibicija P-glikoproteina)

mora se pažljivo titrirati kako bi

 

 

se postigao željeni klinički

 

 

učinak dok se procjenjuje

 

 

ukupno kliničko stanje

 

 

bolesnika.

ANTIBIOTICI

 

 

Klaritromicin

Temeljeno na teorijskim

Nužan je oprez kada se

 

postavkama očekuje se da će

klaritromicin kombinira

 

klaritorimicin povećati

s lijekom REZOLSTA.

 

koncentracije darunavira i/ili

Za bolesnike s oštećenjem

 

kobicistata u plazmi.

 

(CYP3A inhibicija)

bubrega za preporučenu dozu

 

Koncentracije klaritromicina

klaritromicina mora se pogledati

 

mogu se povećati nakon istodobne

sažetak opisa svojstava lijeka za

 

primjene s lijekom REZOLSTA.

klaritromicin.

 

(CYP3A inhibicija)

 

ANTIKOAGULANSI /INHIBITORI AGREGACIJE TROMBOCITA

 

Apiksaban

Temeljeno na teorijskim

Ne preporučuje se istodobna

Dabigatran eteksilat

postavkama istodobna primjena

primjena primjena lijeka

Rivaroksaban

lijeka REZOLSTA s ovim

REZOLSTA i ovih

 

antikoagulansima može povećati

antikoagulansa.

 

koncentracije antikoagulansa.

 

 

(inhibicija CYP3A i/ili

 

 

P-glikoproteina)

 

Tikagrelor

Temeljeno na teorijskim

Istodobna primjena lijeka

 

postavkama istodobna primjena

REZOLSTA s tikagrelorom je

 

lijeka REZOLSTA s tikagrelorom

kontraindicirana.

 

može povećati koncentracije

Preporučuje se uzimanje drugih

 

antikoagulansa.

 

(inhibicija CYP3A i/ili

ihbibitora agregacije trombocita

 

P-glikoproteina).

na koje ne utječe CYP inhibicija

 

 

ili indukcija (npr. prasugrel)

 

 

(vidjeti dio 4.3).

Varfarin

Temeljeno na teorijskim

Preporučuje se praćenje

 

postavkama REZOLSTA može

internacionalnog normaliziranog

 

promijeniti koncentracije varfarina

omjera (INR) kada se varfarin

 

u plazmi.

primjenjuje istodobno s lijekom

 

 

REZOLSTA.

ANTIKONVULZIVI

Karbamazepin

Temeljeno na teorijskim

Istodobna primjena lijeka

Fenobarbital

postavkama, za te antikonvulzive

REZOLSTA i tih antikonvulziva

Fenitoin

se očekuje da će smanjiti

je kontraindicirana (vidjeti

 

koncentracije darunavira i/ili

dio 4.3).

 

kobicistata u plazmi.

 

 

(CYP3A indukcija).

 

ANTIDEPRESIVI

 

 

Biljni pripravci

Temeljeno na teorijskim

Istodobna primjena gospine

Gospina trava

postavkama očekuje se da će

trave i lijeka REZOLSTA je

 

gospina trava smanjiti

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

koncentracije darunavira i/ili

 

 

kobicistata u plazmi.

 

 

(CYP3A indukcija)

 

Paroksetin

Temeljeno na teorijskim

Ako se ti antidepresivi trebaju

Sertralin

postavkama očekuje se da će

uzimati s lijekom REZOLSTA

 

REZOLSTA povećati

preporučuje se kliničko praćenje

 

koncentracije tih antidepresiva u

i može biti potrebna prilagodba

 

plazmi.

doze antidepresiva.

 

(CYP2D6 i/ili CYP3A inhibicija)

 

 

Međutim, prijašnji podaci

 

 

s darunavirom pojačanim

 

 

ritonavirom pokazali su smanjenje

 

 

koncentracija tih antidepresiva

 

 

u plazmi (nepoznat mehanizam);

 

 

potonje bi moglo biti specifično za

 

 

ritonavir.

 

Amitriptilin

Temeljeno na teorijskim

 

Desipramin

postavkama očekuje se da će

 

Imipramin

REZOLSTA povećati

 

Nortriptilin

koncentracije tih antidepresiva

 

Trazodon

u plazmi.

 

 

(CYP2D6 i/ili CYP3A inhibicija)

 

ANTIDIJABETICI

 

 

Metformin

Temeljeno na teorijskim

Preporučuje se pažljivo praćenje

 

postavkama očekuje se da će

bolesnika i prilagodba doze

 

REZOLSTA povećati

metformina u bolesnika koji

 

koncentracije metformina

uzimaju lijek REZOLSTA.

 

u plazmi.

 

 

(MATE1 inhibicija)

 

ANTIFUNGICI

 

 

Klotrimazol

Temeljeno na teorijskim

Potreban je oprez i preporučuje

Flukonazol

postavkama očekuje se da će

se kliničko praćenje

Itrakonazol

REZOLSTA povećati

Kada se zahtjeva istodobna

Ketokonazol

koncentracije tih antifungika

Posakonazol

u plazmi, a antifungici mogu

primjena, dnevna doza

 

povećati koncentracije darunavira

itrakonazola ili ketokonazola ne

 

i/ili kobicistata u plazmi.

smije prelaziti 200 mg.

 

(CYP3A inhibicija)

 

Vorikonazol

Koncentracije vorikonazola mogu

Vorikonazol se ne smije

 

se povećati ili smanjiti kada se

kombinirati s lijekom

 

primjenjuju istodobno s lijekom

REZOLSTA osim ako se

 

REZOLSTA.

procijeni da omjer koristi i rizika

 

 

opravdava primjenu

 

 

vorikonazola.

LIJEKOVI ZA LIJEČENJE GIHTA

Kolhicin

Temeljeno na teorijskim

Ako je potrebno liječenje

 

postavkama očekuje se da će

lijekom REZOLSTA

 

REZOLSTA povećati

preporučuje se smanjiti dozu

 

koncentracije kolhicina u plazmi.

kolhicina ili prekinuti liječenje

 

(inhibicija CYP3A i/ili

kolhicinom u bolesnika s

 

P-glikoproteina)

normalnom funkcijom bubrega

 

 

ili jetre.

 

 

Kombinacija kolhicina i lijeka

 

 

REZOLSTA je kontraindicirana

 

 

u bolesnika s oštećenjem

 

 

bubrega ili jetre (vidjeti dio 4.3).

ANTIMALARICI

 

 

Artemeter/Lumefantrin

Temeljeno na teorijskim

Kombinacija lijeka REZOLSTA

 

postavkama očekuje se da će

i artemetera/lumefantrina može

 

REZOLSTA povećati

se primijeniti bez prilagodbe

 

koncentracije lumefantrina

doze, međutim, zbog povećane

 

u plazmi.

izloženosti lumefantrinu, tu

 

(CYP3A inhibicija)

kombinaciju se mora

 

 

primjenjivati s oprezom.

LIJEKOVI ZA LIJEČENJE INFEKCIJA MIKOBAKTERIJAMA

 

Rifampicin

Temeljeno na teorijskim

Kombinacija rifampicina i lijeka

 

postavkama očekuje se da će

REZOLSTA je kontraindicirana

 

rifampicin smanjiti koncentracije

(vidjeti dio 4.3).

 

darunavira i/ili kobicistata

 

 

u plazmi.

 

 

(CYP3A indukcija)

 

Rifabutin

Temeljeno na teorijskim

Istodobna primjena lijeka

Rifapentin

postavkama očekuje se da će ti

REZOLSTA s rifabutinom i

 

lijekovi za liječenje infekcija

rifapentinom se ne preporučuje.

 

mikobakterijama smanjiti

Ako je kombinacija potrebna,

 

koncentracije darunavira i/ili

preporučena doza rifabutina je

 

kobicistata u plazmi.

150 mg 3 puta tjedno u određene

 

(CYP3A indukcija)

dane (na primjer

 

 

ponedjeljak-srijeda-petak).

 

 

Potreban je strogi nadzor

 

 

nuspojava povezanih

 

 

s rifabutinom, uključujući

 

 

neutropeniju i uveitis zbog

 

 

očekivanog povećanja

 

 

izloženosti rifabutinu. Dodatno

 

 

smanjenje doze rifabutina nije

 

 

ispitivano. Mora se imati na umu

 

 

da doza od 150 mg dva puta

 

 

tjedno možda neće omogućiti

 

 

optimalnu izloženost rifabutinu,

 

 

te stoga može dovesti do rizika

 

 

rezistencije na rifamicin i

 

 

neuspjeha liječenja. U obzir se

 

 

trebaju uzeti službene smjernice

 

 

za prikladno liječenje

 

 

tuberkuloze u bolesnika

 

 

zaraženih HIV-om.

 

 

Ova preporuka se razlikuje

 

 

u odnosu na ritonavirom pojačan

 

 

darunavir. Za više detalja

 

 

pogledajte sažetak opisa

 

 

svojstava lijeka za darunavir.

ANTINEOPLASTICI

Dasatinib

Temeljeno na teorijskim

Koncentracije tih lijekova mogu

Nilotinib

postavkama očekuje se da će

se povisiti kada se primjenjuju

Vinblastin

REZOLSTA povećati

istodobno s lijekom REZOLSTA

Vinkristin

koncentracije tih antineoplastika u

potencijalno rezultirajući

 

plazmi.

povećanjem štetnih događaja

 

(CYP3A inhibicija)

koji su obično povezani s tim

 

 

lijekovima.

 

 

Potreban je oprez kada se neki

 

 

od tih antineoplastika kombinira

 

 

s lijekom REZOLSTA.

 

 

Istodobna primjena everolimusa

 

 

i lijeka REZOLSTA se ne

Everolimus

 

preporučuje.

ANTIPSIHOTICI/NEUROLEPTICI

 

Perfenazin

Temeljeno na teorijskim

Preporučuje se kliničko praćenje

Risperidon

postavkama očekuje se da će

kada se lijek REZOLSTA

Tioridazin

REZOLSTA povećati

istodobno primjenjuje

 

koncentracije tih neuroleptika

s perfenazinom, risperidonom ili

 

u plazmi.

tioridazinom. Za te neuroleptike

 

(CYP2D6 inhibicija)

razmotrite smanjenje doze kod

 

 

istodobne primjene s lijekom

 

 

REZOLSTA.

Lurasidon

 

Kombinacija lurasidona,

Pimozid

 

pimozida, kvetiapina ili

Sertindol

 

sertindola i lijeka REZOLSTA je

Kvetiapin

 

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

β-BLOKATORI

 

 

Karvedilol

Temeljeno na teorijskim

Preporučuje se kliničko praćenje

Metoprolol

postavkama očekuje se da će

kada se lijek REZOLSTA

Timolol

REZOLSTA povećati

istodobno primjenjuje

 

koncentracije tih beta blokatora u

s beta-blokatorima, te se mora

 

plazmi.

uzeti u obzir niža doza

 

(CYP3A inhibicija)

beta-blokatora.

BLOKATORI KALCIJEVIH KANALA

 

Amlodipin

Temeljeno na teorijskim

Preporučeno je kliničko praćenje

Diltiazem

postavkama očekuje se da će

terapijskih učinaka i nuspojava

Felodipin

REZOLSTA povećati

kada se ovi lijekovi primjenjuju

Nikardipin

koncentracije tih blokatora

istodobno s lijekom

Nifedipin

kalcijevih kanala u plazmi.

REZOLSTA.

Verapamil

(CYP3A i/ili CYP2D6 inhibicija)

 

KORTIKOSTEROIDI

Kortikosteroidi koji se

Nije ispitana interakcija niti s

Istodobnom primjenom lijeka

prvenstveno metaboliziraju

jednom komponentom lijeka

REZOLSTA i kortikosteroida

putem CYP3A (uključujući

REZOLSTA.

koji se metaboliziraju putem

betametazon, budezonid,

Mogu biti povećane koncentracije

CYP3A (npr

flutikazon, mometazon,

tih lijekova u plazmi kada se

flutikazonpropionata ili drugih

prednizon, triamcinolon).

primjenjuju istodobno s lijekom

inhalacijskih ili nazalnih

 

REZOLSTA, što dovodi do

kortikosteroida) može se

 

smanjenih koncentracija kortizola

povećati rizik od razvoja

 

u serumu.

sistemskih učinaka

 

 

kortikosteroida, uključujući

 

 

Cushingov sindrom i adrenalnu

 

 

supresiju

 

 

Ne preporučuje se istodobna

 

 

primjena s kortikosteroidima

 

 

koji se metaboliziraju putem

 

 

CYP3A, osim kada potencijalna

 

 

korist za bolesnika nadmašuje

 

 

rizik, a u tom slučaju je

 

 

bolesnike potrebno pratiti radi

 

 

eventualnih sistemskih učinaka

 

 

kortikosteroida. Potrebno je

 

 

uzeti u obzir alternativne

 

 

kortikosteroide koji manje ovise

 

 

o metabolizmu putem CYP3A,

 

 

npr. beklometazon za

 

 

intranazalnu ili inhalacijsku

 

 

primjenu, osobito za dugoročnu

 

 

primjenu.

Deksametazon (sistemski)

Temeljeno na teorijskim

Sistemski deksametazon se mora

 

postavkama očekuje se da će

primjenjivati s oprezom kada se

 

(sistemski) deksametazon smanjiti

kombinira s lijekom

 

koncentracije darunavira i/ili

REZOLSTA.

 

kobicistata u plazmi.

 

 

(CYP3A indukcija)

 

ANTAGONISTI RECEPTORA

ENDOTELINA

 

Bosentan

Temeljeno na teorijskim

Istodobna primjena lijeka

 

postavkama očekuje se da će

REZOLSTA i bosentana se ne

 

bosentan is smanjiti koncentracije

preporučuje.

 

darunavira i/ili kobicistata

 

 

u plazmi.

 

 

(CYP3A indukcija)

 

 

Očekuje se da će REZOLSTA

 

 

povećati koncentracije bosentana

 

 

u plazmi.

 

 

(CYP3A inhibicija)

 

ANTIVIRUSNI LIJEKOVI DIREKTNOG DJELOVANJA NA VIRUS HEPATITISA C (HCV)

NS3-4A inhibitori

 

 

Elbasvir/grazoprevir

Temeljeno na teorijskim

Istodobna primjena lijeka

 

postavkama REZOLSTA može

REZOLSTA s

 

povećati izloženost grazopreviru.

elbasvirom/grazoprevirom je

 

(OATP1B i CYP3A inhibicija)

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Boceprevir

Temeljeno na teorijskim

Ne preporučuje se istodobna

Telaprevir

postavkama ti antivirotici mogu

primjena lijeka REZOLSTA

 

smanjiti koncentracije darunavira

s boceprevirom ili telaprevirom.

 

i/ili kobicistata u plazmi.

 

 

REZOLSTA može smanjiti

 

 

njihove antivirusne koncentracije

 

 

u plazmi.

 

Simeprevir

 

Temeljeno na teorijskim

Ne preporučuje se istodobna

 

 

postavkama očekuje se da će

primjena lijeka REZOLSTA sa

 

 

REZOLSTA povećati

simeprevirom.

 

 

koncentracije simeprevira

 

 

 

u plazmi. Simeprevir može

 

 

 

povećati koncentracije darunavira

 

 

 

i/ili kobicistata u plazmi.

 

INHIBITORI HMG CO-A REDUKTAZE

 

Atorvastatin

 

Temeljeno na teorijskim

Istodobna primjena inhibitora

Fluvastatin

 

postavkama očekuje se da će

HMG CoA reduktaze i lijeka

Pitavastatin

 

REZOLSTA povećati

REZOLSTA može povećati

Pravastatin

 

koncentracije tih inhibitora

koncentracije lijeka za

Rosuvastatin

 

HMG Co-A reduktaze u plazmi.

snižavanje lipida u plazmi, što

 

 

(inhibicija CYP3A i/ili transporta)

može dovesti do štetnih

 

 

 

događaja poput miopatije.

 

 

 

Kada je poželjna primjena

 

 

 

inhibitora HMG CoA reduktaze i

 

 

 

lijeka REZOLSTA, preporučeno

 

 

 

je započeti s najnižom dozom i

 

 

 

titrirati ju na višu do željenog

 

 

 

kliničkog učinka i pri tom pratiti

 

 

 

sigurnost.

Lovastatin

 

 

Istodobna primjena lijeka

Simvastatin

 

 

REZOLSTA s lovastatinom i

 

 

 

simvastatinom je

 

 

 

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

ANTAGONISTI H2-RECEPTORA

 

 

Cimetidin

 

Temeljeno na teorijskim

REZOLSTA se može istodobno

Famotidin

 

postavkama, ne očekuje se

primijeniti s antagonistima H2-

Nizatidin

 

mehanistička interakcija.

receptora bez prilagodbe doze.

Ranitidin

 

 

 

IMMUNOSUPRESIVI

 

 

Ciklosporin

 

Temeljeno na teorijskim

Kod istodobne primjene, mora se

Sirolimus

 

postavkama očekuje se da će

pratiti terapijski učinak

Takrolimus

 

REZOLSTA povećati

imunosupresivnog lijeka.

 

 

koncentracije tih imunosupresiva u

 

 

 

plazmi.

 

 

 

(CYP3A inhibicija)

Istodobna primjena everolimusa

Everolimus

 

 

i lijeka REZOLSTA se ne

 

 

 

preporučuje.

INHALACIJSKI BETA AGONISTI

 

Salmeterol

 

Temeljeno na teorijskim

Ne preporučuje se istodobna

 

 

postavkama očekuje se da će

primjena salmeterola i lijeka

 

 

REZOLSTA povećati

REZOLSTA. Kombinacija može

 

 

koncentracije salmeterola

rezultirati povećanim rizikom od

 

 

u plazmi.

kardiovaskularnog štetnog

 

 

(CYP3A inhibicija)

događaja sa salmeterolom,

 

 

 

uključujući produljenje QT

 

 

 

intervala, palpitacije i sinusnu

 

 

 

tahikardiju.

NARKOTIČKI ANALGETICI / LIJEČENJE OVISNOSTI O OPIOIDNIM LIJEKOVIMA

Buprenorfin/nalokson

 

Temeljeno na teorijskim

Prilagodba doze buprenorfina

 

 

postavkama REZOLSTA može

možda neće biti potrebna kada se

 

 

povećati koncentracije

primjenjuje istodobno s lijekom

 

 

buprenorfina i/ili norbuprenorfina

REZOLSTA ali se preporučuje

 

 

u plazmi.

pažljivo kliničko praćenje

 

 

 

znakova opijatne toksičnosti.

Metadon

Temeljeno na teorijskim

Ne očekuje se prilagodba doze

 

postavkama REZOLSTA može

metadona kada se započinje

 

povećati koncentracije metadona

istodobna primjena s lijekom

 

u plazmi.

REZOLSTA. Preporučuje se

 

Kod darunavira pojačanog

kliničko praćenje, jer će se za

 

neke bolesnike možda morati

 

ritonavirom, zapaženo je malo

prilagoditi terapija održavanja.

 

smanjenje koncentracije metadona

 

 

u plazmi. Za više detalja

 

 

pogledajte sažetak opisa svojstava

 

 

lijeka za darunavir.

 

Fentanil

Temeljeno na teorijskim

Preporučeno je kliničko praćenje

Oksikodon

postavkama REZOLSTA može

kada se REZOLSTA istodobno

Tramadol

povećati koncentracije analgetika

primjenjuje s tim analgeticima.

 

u plazmi.

 

 

(CYP2D6 i/ili CYP3A inhibicija)

 

KONTRACEPTIVI NA BAZI ESTROGENA

 

Etinilestradiol

Temeljeno na teorijskim

Ne mogu se dati preporuke za

Noretindron

postavkama REZOLSTA može

doziranje kod uzimanja lijeka

 

promijeniti koncentracije

REZOLSTA s oralnim

 

etinilestradiola i/ili noretindrona

kontraceptivima. U obzir se

 

u plazmi.

moraju uzeti alternativne

 

(CYP3A inhibicija, UGT/SULT

kontracepcijske mjere.

 

indukcija)

 

INHIBITORI FOSFODIESTERAZE TIPA 5 (PDE-5)

 

Za liječenje erektilne disfunkcije

Temeljeno na teorijskim

Mora se s oprezom istodobno

Sildenafil

postavkama očekuje se da će

primjenjivati inhibitore PDE-5

Tadalafil

REZOLSTA povećati

za liječenje erektilne disfunkcije

Vardenafil

koncentracije tih inhibitora PDE-5

s lijekom REZOLSTA. Ako je

 

u plazmi.

istodobna primjena lijeka

 

(CYP3A inhibicija)

REZOLSTA indicirana sa

 

 

sildenafilom, vardenafilom ili

 

 

tadalafilom, tada su preporučene

 

 

sljedeće doze: jednokratna doza

 

 

sildenafila ne prelazi 25 mg u 48

 

 

sati, jednokratna doza

 

 

vardenafila ne prelazi 2,5 mg

 

 

u 72 sata ili jednokratna doza

 

 

tadalafila ne prelazi 10 mg u 72

Avanafil

 

sata.

 

 

Kombinacija avanafila i lijeka

 

 

REZOLSTA je kontraindicirana

 

 

(vidjeti dio 4.3).

Za liječenje plućne arterijske

Temeljeno na teorijskim

Nije ustanovljena sigurna i

hipertenzije

postavkama očekuje se da će

učinkovita doza sildenafila za

Sildenafil

REZOLSTA povećati

liječenje pulmonalne arterijske

Tadalafil

koncentracije tih inhibitora PDE-5

hipertenzije s istodobnom

 

u plazmi.

primjenom lijeka REZOLSTA.

 

(CYP3A inhibicija)

Povećana je mogućnost od

 

 

štetnih događaja povezanih sa

 

 

sildenafilom (uključujući

 

 

poremećaje vida, hipotenziju,

 

 

produljenu erekciju i sinkopu).

 

 

Stoga je istodobna primjena

 

 

lijeka REZOLSTA i sildenafila

 

 

kada se primjenjuje za liječenje

 

 

plućne arterijske hipertenzije

 

 

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

 

Ne preporučuje se istodobna

 

 

primjena tadalafila za liječenje

 

 

plućne arterijske hipertenzije i

 

 

lijeka REZOLSTA.

INHIBITORI PROTONSKE PUMPE

 

Dekslanzoprazol

Temeljeno na teorijskim

REZOLSTA može biti

Esomeprazol

postavkama, ne očekuje se

primijenjena istodobno

Lanzoprazol

mehanistička interakcija.

s inhibitorima protonske pumpe

Omeprazol

 

bez prilagodbe doze.

Pantoprazol

 

 

Rabeprazol

 

 

SEDATIVI/HIPNOTICI

 

 

Buspiron

Temeljeno na teorijskim

Preporučuje se kliničko praćenje

Klorazepat

postavkama očekuje se da će

kada se REZOLSTA primjenjue

Diazepam

REZOLSTA povećati

istodobno s tim

Estazolam

koncentracije tih

sedativima/hipnoticima i u obzir

Flurazepam

sedativa/hipnotika u plazmi.

se mora uzeti niža doza

Midazolam (parenteralni)

(CYP3A inhibicija)

sedativa/hipnotika.

Zolpidem

 

Nužan oprez kod istodobne

 

 

 

 

primjene lijeka REZOLSTA

 

 

parenteralno primijenjenim

 

 

midazolamom.

 

 

Ako se REZOLSTA istodobno

 

 

primjenjuje s parenteralno

 

 

primijenjenim midazolamom,

 

 

primjena bi morala biti u jedinici

 

 

intenzivnog liječenja ili sličnom

 

 

odjelu gdje je osigurano pomno

 

 

kliničko praćenje, te primjereno

 

 

medicinsko zbrinjavanje

 

 

u slučaju respiratorne depresije

 

 

i/ili produljene sedacije. Mora se

 

 

uzeti u obzir prilagodba doze

 

 

midazolama, posebno u slučaju

 

 

primjene više od jednokratne

 

 

doze midazolama.

 

 

Istodobna primjena peroralnog

Midazolam (peroralni)

 

midazolama ili triazolama i

Triazolam

 

lijeka REZOLSTA je

 

 

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja s darunavirom ili kobicistatom u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne štetne učinke s obzirom na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

REZOLSTA se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se darunavir ili kobicistat u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se darunavir izlučuje u mlijeko i u visokim razinama (1000 mg/kg/dan) dovodi do toksičnosti. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se kobicistat izlučuje u mlijeko. Majke koje primaju lijek REZOLSTA se mora uputiti da ni pod kojim uvjetima ne doje zbog mogućeg prijenosa virusa HIV-a i zbog mogućih nuspojava u dojenčadi.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku darunavira ili kobicistata na plodnost u ljudi. Nije bilo učinaka na parenje ili plodnost u životinja (vidjeti dio 5.3). Temeljeno na ispitivanjima na životinjama, ne očekuje se učinak lijeka REZOLSTA na parenje ili plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

REZOLSTA ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Međutim, prijavljena je omaglica kod nekih bolesnika tijekom liječenja režimima koji su sadržavali darunavir primjenjen istodobno s kobicistatom, što se mora imati na umu kada se procjenjuje bolesnikova sposobnost vožnje ili upravljanja strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupni sigurnosni profil lijeka REZOLSTA temelji se na dostupnim podacima iz kliničkih ispitivanja darunavira pojačanog bilo kobicistatom bilo ritonavirom, iz kliničkih ispitivanja kobicistata i iz podataka nakon stavljanja lijeka u promet za darunavir/ritonavir. Za mnoge slučajeve, nije jasno jesu li prijavljene nuspojave povezane s darunavirom, ritonavirom, kobicistatom, sa širokim rasponom lijekova koji se uzimaju za liječenje HIV-a ili su rezultat procesa postojeće bolesti.

Budući da REZOLSTA sadrži darunavir i kobicistat, mogu se očekivati nuspojave povezane sa svakom od pojedinih komponenti.

Tijekom kliničkog ispitivanja faze III GS-US-216-130 s darunavirom/kobicistatom

(N = 313 ispitanika koji prethodno nisu liječeni i ispitanici koji su prethodno liječeni), u 66,5% ispitanika javila se barem jedna nuspojava. Srednje trajanje liječenja bilo je 58,4 tjedana. Najčešće prijavljene nuspojave bile su proljev (28%), mučnina (23%) i osip (16%). Ozbiljne nuspojave bile su dijabetes melitus, preosjetljivost (na lijek), upalni sindrom imunološke rekonstitucije, osip i povraćanje. Sve ove ozbiljne nuspojave na lijek pojavile su se kod jednog (0,3%) ispitanika osim osipa kod 2 (0,6%) ispitanika.

Tijekom kliničkog razvojnog programa darunavira/ritonavira (N = 2613 prethodno liječenih ispitanika kod kojih je započela terapija lijekovima darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta na dan), 51,3% ispitanika doživjelo je najmanje jednu nuspojavu. Ukupna srednja vrijednost trajanja liječenja ispitanika bila je 95,3 tjedana. Najčešće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i spontano prijavljene su proljev, mučna, osip, glavobolja i povraćanje. Najčešće ozbiljne nuspojave su akutno zatajenje bubrega, infarkt miokarda, upalni sindrom imunološke rekonstitucije, trombocitopenija, osteonekroza, proljev, hepatitis i pireksija.

U analizi nakon 96 tjedana liječenja, sigurnosni profil darunavira/ritonavira od 800/100 mg jedanput na dan u prethodno neliječenih ispitanika bio je sličan profilu darunavira/ritonavira od 600/100 mg dva puta na dan u prethodno liječenih ispitanika, osim mučnine koja je češće opažena u prethodno neliječenih ispitanika. Radilo se o mučnini blagog intenziteta. U analizi nakon 192 tjedna liječenja nije bilo novih sigurnosnih nalaza u ispitanika koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom, a u kojih je srednja vrijednost trajanja liječenja darunavirom/ritonavirom od 800/100 mg jednaput na dan bila 162,5 tjedna.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave s darunavirom/kobicistatom u odraslih bolesnika

Klasifikacija organskih sustava prema

Nuspojava

MedDRA-i

 

Kategorija učestalosti

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

često

preosjetljivost (na lijek)

manje često

upalni sindrom imunološke rekonstitucije

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

često

anoreksija, dijabetes melitus,

 

hiperkolesterolemija, hipertrigliceridemija,

 

hiperlipidemija

Psihijatrijski poremećaji

 

često

nenormalni snovi

Poremećaji živčanog sustava

 

vrlo često

glavobolja

Poremećaji probavnog sustava

 

vrlo često

proljev, mučnina

često

povraćanje, bol u abdomenu, distenzija

 

abdomena, dispepsija, flatulencija, povišeni

 

enzimi pankreasa

manje često

akutni pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči

 

često

povišeni enzimi jetre

manje često

hepatitis*, citolitički hepatitis*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

vrlo često

osip (uključujući makularni, makulopapularni,

 

papularni, eritematozni, pruritički osip,

 

generalizirani osip i alergijski dermatitis)

često

angioedem, pruritus, urtikarija

rijetko

reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim

 

simptomima*, Stevens-Johnsonov sindrom*

nepoznato

toksična epidermalna nekroliza*, akutna

 

generalizirana egzantematozna pustuloza*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

često

mialgija

manje često

osteonekroza*

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

manje često

ginekomastija*

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

često

umor

manje često

astenija

Pretrage

 

često

povišen kreatinin u krvi

*ove nuspojave nisu bile prijavljene tijekom iskustva iz kliničkog isptiivanja s darunavirom/kobicistatom ali su zabilježene pri liječenju s darunavirom/ritonavirom te se također mogu očekivati s darunavirom/kobicistatom.

Opis odabranih nuspojava

Osip

U kliničkim ispitivanjima s darunavirom/ritonavirom i darunavirom/kobicistatom, osip je bio uglavnom blag do umjeren, a često se javljao unutar prva četiri tjedna liječenja i nestao je s nastavkom doziranja (vidjeti dio 4.4). U ispitivanju s jednom skupinom u kojem je darunavir od 800 mg jedanput na dan ispitivan u kombinaciji s kobicistatom od 150 mg jedanput na dan i drugim antretrovirusnim lijekovima 2,2% bolesnika prekinulo je liječenje radi osipa.

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Mišićno-koštani poremećaji

Povišena kreatin fosfokinaza (CPK), mialgija, miozitis i rijetko rabdomioliza bili su prijavljeni uz primjenu inhibitora proteaze HIV-a, osobito u kombinaciji s NRTI.

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji

(KART). Učestalost osteonekroze nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

Kod bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka liječenja kombiniranom antiretrovirusnom terapijom (KART) može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti) također je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje u bolesnika s hemofilijom

Prijavljeno je pojačano spontano krvarenje u bolesnika s hemofilijom koji primaju antiretrovirusne inhibitore proteaze (vidjeti dio 4.4).

Smanjenje procijenjenog klirensa kreatinina

Pokazalo se da kobicistat smanjuje procijenjeni klirens kreatinina radi inhibicije bubrežne tubularne sekrecije kreatinina. Porast kreatinina u serumu radi inhibitornog učinka kobicistata općenito ne prelazi 0,4 mg/dl.

Učinak kobicistata na kreatinin u serumu ispitivan je u ispitivanju faze I u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12), te kod blagog do umjerenog oštećenja bubrega (eGFR:50-79 ml/min, n = 18). Promjena procijenjene brzine glomerularne filtracije izračunata prema Cockcroft-Gaultovoj metodi (eGFRCG) u odnosu na početnu bila je uočena u roku od 7 dana nakon početka liječenja s kobicistatom od 150 mg među ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega

(-9,9 ± 13,1 ml/min), te s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (-11,9 ± 7,0 ml/min). Ova sniženja eGFRCG bila su reverzibilna nakon prestanka uzimanja kobicistata i nisu utjecala stvarnu brzinu glomerularne filtracije, što je određeno klirensom probnog lijeka ioheksola.

U ispitivanju faze III s jednom skupinom (GS-US-216-130), zabilježen je pad eGFRCG u 2. tjednu, koji je ostao stabilan do 48. tjedna. Srednja vrijednost promjene eGFRCG u odnosu na početnu bila je –

9,6 ml/min u 2. tjednu, i –9,6 ml/min u 48. tjednu.

Za više informacija, pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka REZOLSTA u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 do 17 godina nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Druge posebne populacije

Bolesnici istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Informacije o primjeni lijeka REZOLSTA u bolesnika koji su istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C su ograničene. Od 1968 prethodno liječenih bolesnika, a primali su darunavir primjenjen istodobno s ritonavirom od 600/100 mg dva puta na dan, 236 bolesnika bilo je istodobno inficirano hepatitisom B ili C. Bolesnici s takvom koinfekcijom češće su imali povišene početne jetrene transaminaze i one neposredno uzrokovane liječenjem nego bolesnici bez kroničnog virusnog hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Iskustvo akutnog predoziranja kod ljudi lijekom REZOLSTA ili darunavirom u kombinaciji

s kobicistatom je ograničeno. Jednokratne doze do 3200 mg darunavira u obliku oralne otopine same i do 1600 mg darunavira u obliku tableta u kombinaciji s ritonavirom primjenjivale su se zdravim dobrovoljcima bez neželjenih simptomatskih učinaka.

Ne postoji specifičan antidot za predoziranje lijekom REZOLSTA. Liječenje predoziranja lijekom REZOLSTA sastoji se od općih potpornih mjera koje uključuju praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog statusa bolesnika. Ako je indicirano, trebalo bi postići eliminaciju neapsorbiranih djelatnih tvari emezom.

Primjena aktivnog ugljena također može pomoći pri uklanjanju neapsorbirane djelatne tvari.

S obzirom da darunavir i kobicistat imaju visoki afinitet vezanja na proteine, nije vjerojatno da bi dijaliza bila korisna za značajnije uklanjanje djelatnih tvari.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, antivirotici za liječenje infekcije HIV-om, kombinacije ATK oznaka: J05AR14

REZOLSTA je fiksna kombinacija antiretrovirusnog lijeka darunavira i farmakokinetičkog pojačivača kobicistata.

Mehanizam djelovanja

Darunavir je inhibitor dimerizacije i katalitičke aktivnosti HIV-1 proteaze (KD od 4,5 x 10-12M). On selektivno inhibira cijepanje HIV-om kodiranih Gag-Pol poliproteina u stanicama inficiranim virusom, sprečavajući na taj način formiranje zrelih infektivnih virusnih čestica.

Kobicistat je inhibitor citokroma P450 podskupine CYP3A temeljeno na mehanizmu. Inhibicija metabolizma posredovanog s CYP3A kobicistatom, povećava sistemsku izloženost supstratima CYP3A, poput darunavira, čija je bioraspoloživost ograničena i poluvijek skraćen radi metabolizma ovisnog o CYP3A.

Antivirusna aktivnost in vitro

Darunavir pokazuje aktivnost protiv laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-1, te laboratorijskih sojeva HIV-2 u akutno inficiranim linijama T-stanica, humanim mononuklearnim stanicama iz periferne krvi i humanim monocitima/makrofagima s medijanom vrijednosti EC50 u rasponu od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunavir pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv širokog panela HIV-1 skupine M (A, B, C, D, E, F, G) i skupine O primarno izolata s EC50 vrijednostima u rasponu od < 0,1 do 4,3 nM. Te vrijednosti EC50 prilično su ispod 50% raspona koncentracija stanične toksičnosti od 87 µM do > 100 µM.

Kobicistat nema detektabilnu antivirusnu aktivnost protiv HIVa-1 i ne antagonizira antivirusni učinak darunavira.

Rezistencija

In vitro selekcija virusa rezistentnog na darunavir iz divljeg tipa HIV-1 bila je dugotrajna (> 3 godine). Odabrani virusi nisu mogli rasti u prisutnosti darunavira u koncentracijama iznad 400 nM. Virusi odabrani u tim uvjetima, koji su pokazivali smanjenu osjetljivost na darunavir, (raspon: 23–50 puta) imali su 2 do 4 supstitucije aminokiselina u genu proteaze. Snižena osjetljivost nastajućih virusa na darunavir u eksperimentu odabira ne može se objasniti nastankom ovih mutacija proteaza.

Darunavir je uzrok profila rezistencije lijeka REZOLSTA. Radi nedostatka antivirusne aktivnosti, kobicistat nema afiniteta za bilo koju mutaciju za rezistenciju HIV-a. Profil rezistencije lijeka REZOLSTA podupiru dva ispitivanja faze III koja su provedena s darunavirom/ritonavirom

u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni (ARTEMIS) i u bolesnika koji su prethodno liječeni (ODIN) i analiza podataka nakon 48 tjedana iz ispitivanja GS-US-216-130 za bolesnike koji prethodno nisu bili liječeni i bolesnike koji su prethodno liječeni.

U bolesnika koji prethodno nisu liječeni antiretrovirusnom terapijom (ART) i koji su bili liječeni prvi put lijekom REZOLSTA ili darunavirom/ritonavirom 800/100 mg jednaput na dan u kombinaciji s drugim ART-om i u bolesnika liječenih ART-om bez mutacija povezanih s rezistencijom (RAM) na darunavir koji su primali lijek REZOLSTA ili darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan u kombinaciji s drugim ART-om, bile su zapažene niske stope razvoja rezistentnog HIV-1 virusa. Tablica ispod pokazuje razvoj mutacija HIV-1 proteaza i gubitak osjetljivosti na HIV PI kod viroloških neuspjeha na ishodu ispitivanja GS-US-216-130, ARTEMIS i ODIN.

 

GS-US-216-130a

ARTEMISb

ODINb

 

Prethodno nisu

Prethodno liječeni

Prethodno nisu

Prethodno liječeni

Prethodno liječeni

 

liječeni

darunavir/kobicistat

liječeni

darunavir/kobicistat

darunavir/kobicistat

 

darunavir/kobicistat

800/150 mg

darunavir/kobicistat

800/100 mg

600/100 mg

 

800/150 mg

jednaput na dan

800/100 mg

jednaput na dan

dva puta na dan

 

jednaput na dan

N = 18

jednaput na dan

N = 294

N = 296

 

N = 295

 

N = 343

 

 

Broj ispitanika s virološkim neuspjehom i spareni genotip koji su razvili mutacijec na ishodu, n/N

 

Primarne

0/43

1/60

0/42

(velike) IP

 

 

 

 

 

mutacije

 

 

 

 

 

IP RAM

4/43

7/60

4/42

Broj ispitanika s virološkim neuspjehom i odgovarajući fenotip koji pokazuju gubitak osjetljivosti na IP na ishodu u usporedbi s onim na početkud, n/N

HIV PI

 

 

 

 

 

darunavir

0/39

1/58

0/41

amprenavir

0/39

1/58

0/40

atazanavir

0/39

2/56

0/40

indinavir

0/39

2/57

0/40

lopinavir

0/39

1/58

0/40

sakvinavir

0/39

0/56

0/40

tipranavir

0/39

0/58

0/41

aVirološki neuspjesi odabrani za ispitivanje rezistencije bili su definirani kao: nikada nije došlo do supresije: HIV-1 RNK < 1 log10 smanjenje u odnosu na početnu vrijednost i ≥ 50 kopija/ml u 8. tjednu, potvrđeno pri slijedećoj posjeti; povratak:

HIV-1 RNK < 50 kopija/ml nakon čega je potvrđena HIV-1 RNK ≥ 400 kopija/ml ili potvrđen porast > 1 log10 HIV-1 RNK u odnosu na nadir; prekidi s HIV-1 RNK ≥ 400 kopija/ml na zadnjoj posjeti

bVirološki neuspjesi temeljeni na TLOVR ne-VF cenzoriranom algoritmu (HIV-1 RNK > 50 kopija/ml)

cIAS-USA liste

dKod GS-US-216-130 fenotip na početku nije bio dostupan

Križna rezistencija

Kod viroloških neuspjeha u ispitivanju GS-US-216-130 nije opažena križna rezistencija s drugim IP HIV-a. Za podatke iz ARTEMIS i ODIN ispitivanja pogledajte tablice iznad.

Klinički rezultati

Darunavir uzrokuje antiretroviruski učinak lijeka REZOLSTA. Aktivnost kobicistata kao farmakokinetičkog pojačivača za darunavir dokazana je u farmakokinetičkim ispitivanjima. U tim farmakokinetičkim ispitivanjima, izloženost darunaviru od 800 mg pojačanom s kobicistatom od 150 mg bila je dosljedna onoj uočenoj pri pojačavanju s ritonavirom od 100 mg. Darunavir je kao

komponenta lijeka REZOLSTA bioekvivalentan darunaviru od 800 mg jedanput na dan u kombinaciji s kobicistatom od 150 mg jedanput na dan koji su primijenjeni istodobno kao pojedinačni lijekovi

(vidjeti dio 5.2).

Dokaz djelotvornosti lijeka REZOLSTA jedanput na dan temelji se na analizi podataka iz ispitivanja u trajanju 48 tjedna GS-US-216-130 u bolesnika koji prethodno nisu liječeni ART-om i bolesnika koji su liječeni ART-om i dva ispitivanja faze III ARTEMIS i ODIN koja su provedena s darunavirom/ritonavirom od 800/100 mg jedanput na dan u bolesnika koji prethodno nisu liječeni ART-om odnosno bolesnika koji su liječeni ART-om.

Opis kliničkih ispitivanja lijeka REZOLSTA u odraslih

Djelotvornost darunavira od 800 mg jednaput na dan primijenjenog istodobno sa 150 mg kobicistata jedanput na dan u ART-naivnih i ART-iskusnih bolesnika

GS-US-216-130 je otvoreno ispitivanje faze III s jednom skupinom koje je procijenilo farmakokinetiku, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost darunavira s kobicistatom u 313 HIVom-1 inficiranih odraslih bolesnika (295 prethodno neliječenih i 18 prethodno liječenih). Ti bolesnici su primili darunavir od 800 mg jedanput na dan u kombinaciji s kobicistatom od 150 mg jedanput na dan i optimizirani osnovni režim (OOR) liječenja po odabiru ispitivača koji se sastojao od 2 aktivna NRTI- ja.

Bolesnici inficirani s HIVom-1 koji su bili podobni za uključenje u ovo ispitivanje na probiru su imali genotip koji nije pokazivao RAM na darunavir i HIV-1 RNK ≥ 1000 kopija/ml u plazmi. Tablica ispod pokazuje podatke djelotvornosti iz analize nakon 48 tjedana iz GS-US-216-130 ispitivanja:

 

 

GS-US-216-130

 

 

Prethodno nisu liječeni

Prethodno liječeni

Svi ispitanici

Ishodi u Tjednu 48

darunavir/kobicistat

darunavir/kobicistat

darunavir/kobicistat

800/150 mg jedanput

800/150 mg jedanput

800/150 mg jedanput

 

na dan + OOR

na dan + OOR

na dan + OOR

 

N = 295

N = 18

N = 313

HIV-1 RNK < 50 kopija/mla

245 (83,1%)

8 (44,4%)

253 (80,8%)

Srednja vrijednost

-3,01

-2,39

-2,97

HIV-1 RNK log promjene u

 

 

 

odnosu na početnu

 

 

 

(log10 kopija/ml)

 

 

 

Srednja vrijednost promjene

+174

+102

+170

broja CD4+ stanica u odnosu

 

 

 

na početni b

 

 

 

aPripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu

bPrenesena pripisana vrijednost zadnjeg opažanja (od engl. Last Observation Carried Forward imputation)

Opis kliničkih ispitivanja darunavira/ritonavira u odraslih

Djelotvornost darunavira od 800 mg jeanput na dan primijenjenog istodobno sa 100 mg ritonavira jeanput na dan u ART-naivnih bolesnika

Dokaz djelotvornosti darunavira/ritonavira 800/100 mg jedanput na dan temelji se na analizi podataka dobivenih nakon 192 tjedna randomiziranog, kontroliranog, otvorenog ispitivanja faze III pod nazivom ARTEMIS, provedenog u bolesnika inficiranih HIV-1 prethodno neliječenih s ART-om,

u kojem se uspoređivao darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan i kombinacija lopinavir/ritonavir 800/200 mg po danu (primjenjena dva puta na dan ili jedanput na dan). U obje skupine primijenjen je optimizirani osnovni režim koji se sastojao od tenofovir dizoproksilfumarata 300 mg jedanput na dan i emtricitabina 200 mg jedanput na dan.

U sljedećoj tablici prikazani su podaci analiza djelotvornosti primjene nakon 48 i 96 tjedana ispitivanja ARTEMIS:

ARTEMIS

 

 

48. tjedana

 

 

96. tjedanb

 

Ishodi

darunavir/

lopinavir/

Razlika

darunavir/

lopinavir/

Razlika

 

ritonavir

ritonavir

liječenja

ritonavir

ritonavir

liječenja (95%

 

800/100 mg

800/200 mg

(95% CI

800/100 mg

800/200 mg

CI razlike)

 

jedanput na

na dan

razlike)

jedanput na

na dan

 

 

dan

N = 346

 

dan

N = 346

 

 

N = 343

 

 

N = 343

 

 

HIV-1 RNK

83,7%

78,3%

5,3%

79,0%

70,8%

8,2%

< 50 kopija/mlc

(287)

(271)

(-0,5;

(271)

(245)

(1,7; 14,7)d

Svi bolesnici

 

 

11,2)d

 

 

 

S početnom

85,8%

84,5%

1,3%

80,5%

75,2%

5,3%

HIV-RNK

(194/226)

(191/226)

(-5,2; 7.9)d

(182/226)

(170/226)

(-2,3; 13,0)d

< 100 000

 

 

 

 

 

 

S početnom

79,5%

66,7%

12,8%

76,1%

62,5%

13,6%

HIV-RNK

(93/117)

(80/120)

(1,6; 24,1)d

(89/117)

(75/120)

(1,9; 25,3)d

≥ 100 000

 

 

 

 

 

 

S početnim

79,4%

70,3%

9,2%

78,7%

64,9%

13,9%

brojem CD4+

(112/141)

(104/148)

(-0,8;

(111/141)

(96/148)

(3,5; 24,2)d

stanica < 200

 

 

19,2)d

 

 

 

S početnim

86,6%

84,3%

2,3%

79,2%

75,3%

4,0%

brojem CD4+

(175/202)

(167/198)

(-4,6; 9,2)d

(160/202)

(149/198)

(-4,3; 12,2)d

stanica ≥ 200

 

 

 

 

 

 

Srednja

+137

+141

 

+171

+188

 

vrijednost

 

 

 

 

 

 

promjene broja

 

 

 

 

 

 

CD4+ stanica u

 

 

 

 

 

 

dnosu na početni

 

 

 

 

 

 

(x 106/l)e

 

 

 

 

 

 

aPodaci dobiveni analizama u 48. tjednu

bPodaci dobiveni analizama u 96. tjednu

cPripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu

dNa temelju normalne aproksimacije razlike u % odgovora

eBolesnik koji nije završio ispitivanje ubilježen je kao neuspjeh: bolesnicima koji su prijevremeno prekinuli ispitivanje pripisana je promjena jednaka 0

Analiza nakon 48 tjedana pokazala je neinferiornost u virološkom odgovoru na liječenje darunavirom/ritonavirom, definiranu kao postotak bolesnika s razinom u plazmi HIV-1 RNK

< 50 kopija/ml (pri unaprijed definiranoj margini neinferiornosti od 12%) i za populaciju namijenjenu za liječenje od engl Intent-To-Treat (ITT) i za populacije na protokolu (OP). Ti su rezultati potvrđeni analizom podataka u 96. tjednu liječenja u ispitivanju ARTEMIS. Ti su podaci potkrijepljeni u do 192 tjedna liječenja u ispitivanju ARTEMIS.

Djelotvornost darunavira od 800 mg jedanput na dan primijenjenog istodobno sa 100 mg ritonavira jedanput na dan u ART- iskusnih bolesnika

ODIN je randomizirano, otvoreno ispitivanje faze III koje je usporedilo darunavir/ritonavir 800/100 mg jedanput na dan naspram darunavira/ritonavira 600/100 mg dva puta na dan

u ART-iskusnih bolesnika inficiranih s HIV-1, a na probiru pri uključivanju u ispitivanje testiranje genotipa u tih bolesnika nije pokazalo darunavir RAM (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) dok je probir HIV-1 RNK bio > 1000 kopija/ml. Analiza djelotvornosti temeljila se na liječenju od 48 tjedana (vidjeti tablicu ispod). U obje skupine primijenjen je optimizirani osnovni režim (OOR) od ≥ 2 NRTI.

ODIN

 

 

48.tjedan

 

Ishodi

darunvir/ritonavir

darunvir/ritonavir

Razlika liječenja

 

800/100 mg jedanput na

600/100 mg dva

(95% CI razlike)

 

dan + OOR

puta na dan + OOR

 

 

N = 294

N = 296

 

HIV-1 RNK < 50 kopija/mla

72,1% (212)

70,9% (210)

1,2% (-6,1; 8,5)b

S početnom HIV-1 RNK

 

 

 

(kopija/ml)

 

 

 

< 100 000

77,6% (198/255)

73,2% (194/265)

4,4% (-3,0; 11,9)

≥ 100 000

35,9% (14/39)

51,6% (16/31)

-15,7% (-39,2; 7,7)

S početnim brojem CD4+

 

 

 

stanica (x 106/l)

 

 

 

≥ 100

75,1% (184/245)

72,5% (187/258)

2,6% (-5,1; 10,3)

< 100

57,1% (28/49)

60,5% (23/38)

-3,4% (-24,5; 17,8)

S podtipom HIV-1

 

 

 

Tip B

70,4% (126/179)

64,3% (128/199)

6,1% (-3,4; 15,6)

Tip AE

90,5% (38/42)

91,2% (31/34)

-0,7% (-14,0, 12,6)

Tip C

72,7% (32/44)

78,8% (26/33)

-6,1% (-2,6, 13,7)

Ostalo

55,2% (16/29)

83,3% (25/30)

-28,2% (-51,0, -5,3)

Srednja vrijednost promjene

+108

+112

-5d (-25; 16)

broja CD4+ stanica u odnosu

 

 

 

na početni

 

 

 

(x 106/l)e

 

 

 

a

b c d e

Pripisane vrijednosti izračunate prema TLOVR algoritmu

Na temelju normalne aproksimacije razlike % odgovora

Podtipovi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX Razlika srednjih vrijednosti

Prenesena pripisana vrijednost zadnjeg opažanja

Nakon 48 tjedana, pokazalo se da virološki odgovor definiran kao postotak bolesnika s razinom u plazmi HIV-1 RNK < 50 kopija/ml nije inferioran uz liječenje uz darunavir/ritonavir od 800/100 mg jedanput na dan (pri prethodno definiranoj granici neinferiornosti od 12%) u usporedbi

s darunavirom/ritonavirom od 600/100 mg dva puta na dan u ITT i OP populacijama.

Bolesnici s jednom ili više mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM) ili HIV-1 RNK ≥ 100 000 kopija/ml ili brojem CD4+ stanica < 100 stanica x 106/l (vidjeti dio 4.2 i 4.4) ne smiju uzimati lijek REZOLSTA. Za bolesnike s drugim podtipovima HIV-1, osim podtipa B, dostupni su ograničeni podaci.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka REZOLSTA u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje HIV-1 infekcije.

5.2Farmakokinetička svojstva

U ispitivanju bioraspoloživosti pokazalo se da je izloženost darunaviru bila usporediva između lijeka REZOLSTA i darunavira/ritonavira od 800/100 mg jedanput na dan u stanju dinamičke ravnoteže i stanju sitosti u zdravih ispitanika.

Bioekvivalencija između lijeka REZOLSTA i darunavira/kobicistata od 800/150 mg primijenjenih istodobno kao pojedinačnih komponenti bila je ustanovljena u zdravih ispitanika u stanju sitosti i natašte.

Apsorpcija

Darunavir

Apsolutna peroralna bioraspoloživost jednokratne doze od 600 mg samog darunavira je približno 37%.

Darunavir se apsorbirao brzo nakon peroralne primjene lijeka REZOLSTA u zdravih dobrovoljaca. Maksimalna koncentracija darunavira u plazmi uz prisustvo kobicistata općenito se postiže unutar 3 do 4,5 sati. Nakon peroralne primjene lijeka REZOLSTA u zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija u plazmi bila je zapažena 2 do 5 sati nakon uzimanja doze.

Kada se primjenjuje s hranom, relativna izloženost darunaviru je 1,7-puta veća u usporedbi na unos bez hrane. Stoga se tablete lijeka REZOLSTA moraju uzimati s hranom. Vrsta hrane ne utječe na izloženost lijeku REZOLSTA.

Distribucija

Darunavir

Darunavir se približno 95% veže na proteine plazme. Darunavir se primarno veže na α1-kiseli glikoprotein plazme.

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije samog darunavira bio je 88,1 ± 59,0 l (srednja vrijednost ± SD) i povećao se na 131 ± 49,91 (srednja vrijednost ± SD) u prisutnosti 100 mg ritonavira dva puta na dan.

Kobicistat

Kobicistat je 97 do 98% vezan na proteine plazme u ljudi, a srednji omjer koncentracije lijeka između plazme i krvi je bio otprilike 2.

Biotransformacija

Darunavir

In vitro ispitivanja s humanim jetrenim mikrosomima pokazuju da darunavir primarno prolazi put oksidativnog metabolizma. Darunavir se ekstenzivno metabolira putem jetrenog CYP sustava, gotovo isključivo izoenzimom CYP3A4. Ispitivanje 14C-darunavira na zdravim dobrovoljcima pokazalo je da većinu radioaktivnosti u plazmi nakon jednokratne doze od 400/100 mg darunavira s ritonavirom treba pripisati ishodišnoj djelatnoj tvari. Ustanovljena su najmanje 3 oksidativna metabolita darunavira kod ljudi; svi su pokazali aktivnost koja je bila najmanje 10 puta manja od aktivnosti darunavira protiv divljeg tipa HIV-a.

Kobicistat

Kobicistat se metabolizira putem oksidacije posredovane CYP3A (glavni put) i CYP2D6 (sporedni put) te ne prolazi glukuronidaciju. Nakon peroralne primjene 14C-kobicistata, 99% cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi bio je nepromijenjeni kobicistat. Niske razine metabolita opažene su

u mokraći i stolici i ne pridonose inhibitornoj aktivnosti kobicistata na CYP3A.

Eliminacija

Darunavir

Nakon doze od 400/100 mg 14C-darunavira s ritonavirom, približno 79,5% odnosno 13,9% primjenjene doze 14C-darunavira može se naći u stolici, odnosno mokraći. 41,2% odnosno 7,7% primijenjene doze darunavira može se naći u stolici, odnosno mokraći u nepromjenjenom obliku.

Terminalno poluvrijeme eliminacije darunavira bilo je približno 15 sati kad se kombinirao s ritonavirom.

Intravenski klirens samog darunavira (150 mg) i u prisutnosti niske doze ritonavira bio je 32,8 l/h, odnosno 5,9 l/h.

Kobicistat

Nakon peroralne primjene 14C kobicistata 86% i 8,2% doze izolirano je u fecesu, odnosno mokraći.

Medijan terminalnog poluvijeka kobicistata u plazmi nakon primjene lijeka REZOLSTA iznosi oko 3-4 sata.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika lijeka REZOLSTA u pedijatrijskih bolesnika nije bila ispitivana.

Stariji Darunavir

Dostupne su ograničene informacije u ovoj populaciji. Analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka kod HIV-om inficiranih bolesnika (n = 12, dob ≥ 65 godina) pokazala je da farmakokinetika darunavira nije bitno različita u rasponu dobi (18 do 75 godina) (vidjeti dio 4.4). Međutim, za bolesnike iznad dobi od 65 godina bili su dostupni samo ograničeni podaci.

Kobicistat

Farmakokinetika kobicistata nije u potpunosti ispitana u starijih osoba (u starosti od 65 i više godina).

Spol Darunavir

Analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka pokazala je neznatno višu izloženost darunaviru (16,8%) kod HIV-om inficiranih žena u usporedbi s muškarcima. Ta razlika nije klinički značajna.

Kobicistat

Klinički značajne farmakokinetičke razlike vezane uz spol nisu ustanovljene za kobicistat.

Oštećenje bubrega

REZOLSTA nije bila ispitivana u bolesnika s oštećenjem bubrega.

Darunavir

Rezultati ispitivanja masene ravnoteže s 14C-darunavirom s ritonavirom pokazali su da se približno

7,7% primijenjene doze darunavira izluči u mokraći u nepromijenjenom obliku.

Iako darunavir nije ispitivan kod bolesnika s oštećenjem bubrega, analiza populacijskih farmakokinetičkih podataka pokazala je da kod bolesnika inficiranih HIV-om s umjerenim oštećenjem bubrega nije bilo značajnog utjecaja na farmakokinetiku darunavira (CrCl između 30–60 ml/min,

n = 20) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Kobicistat

Ispitivanje farmakokinetike kobicistata provedeno je na ispitanicima koji nisu zaraženi s HIV-1, a koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega (procijenjeni klirens kreatinina ispod 30 ml/min). Nisu zapažene značajne razlike u farmakokinetici kobicistata između ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i zdravih ispitanika, što je dosljedno s niskim bubrežnim klirensom kobicistata.

Oštećenje jetre

REZOLSTA nije bila ispitivana u bolesnika s oštećenjem jetre.

Darunavir

Darunavir se primarno metabolizira i eliminira putem jetre. U ispitivanjima primjene višestrukih doza s darunavirom/ritonavirom (600/100 mg) dva puta na dan, pokazalo se da su ukupne koncentracije darunavira u plazmi kod ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A, n = 8) i umjerenim (Child-Pugh stadij B, n = 8) oštećenjem jetre usporedive s onima kod zdravih ispitanika. Međutim, koncentracije nevezanog darunavira bile su približno 55% (Child-Pugh stadij A) i 100% (Child-Pugh stadij B) više.

Klinički značaj ovog povišenja nije poznat, stoga se darunavir/ritonavir moraju primjenjivati

s oprezom. Učinak teškog oštećenja jetre na farmakokinetiku darunavira nije ispitivan (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Kobicistat

Kobicistat se prvenstveno metabolizira i eliminira putem jetre. Ispitivanje farmakokinetike kobicistata provedeno je na ispitanicima koji nisu zaraženi HIV-om-1, a koji imaju umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadij B). Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici kobicistata između ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika. Nije potrebna prilagodba doze lijeka REZOLSTA za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Učinak teškog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) na farmakokinetiku kobicistata nije ispitan.

Istodobna infekcija virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Nije bilo dovoljno podataka o farmakokinetici u kliničkim ispitivanjima za utvrđivanje učinka infekcije virusom hepatitisa B i/ili C na farmakokinetiku darunavira i kobicistata (pogledajte dijelove 4.4 i 4.8).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Darunavir

Provedena su toksikološka ispitivanja na životinjama, pri izloženostima do razina kliničke izloženosti sa samim darunavirom, na miševima, štakorima i psima, a u kombinaciji s ritonavirom na štakorima i psima.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod miševa, štakora i pasa, postojali su samo ograničeni učinci na liječenje darunavirom. Kod glodavaca, ciljni organi su bili hematopoetski sustav, sustav koagulacije krvi, jetra i štitnjača. Primijećeno je varijabilno, ali ograničeno smanjenje parametara koji se odnose na eritrocite, zajedno s povećanjima aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena.

Primjećene su promjene na jetri (hipertrofija hepatocita, vakuolizacija, povišeni enzimi jetre) i štitnjači

(hipertrofija folikula). Kod štakora, kombinacija darunavira s ritonavirom dovela je do malog povećanja učinka na parametre eritrocita, jetru i štitnjaču, te povećane incidencije fibroze otočića

u pankreasu (samo kod mužjaka štakora) u usporedbi s liječenjem sa samim darunavirom. Kod pasa nije nađena veća toksičnost niti su identificirani ciljni organi pri izloženostima jednakim kliničkoj izloženosti pri preporučenoj dozi.

U provedenom istraživanju na štakorima, broj žutih tijela i implantacija bio je smanjen uz prisustvo maternalne toksičnosti. S druge strane, nije bilo učinka na parenje ili plodnost s liječenjem darunavirom do 1000 mg/kg/dan i razina izloženosti ispod onih (AUC - 0,5 puta) klinički preporučenih doza za ljude. Do istih razina doza, nije bilo teratogenosti s liječenjem samo darunavirom kod štakora i kunića, a niti kod miševa uz liječenje kombinacijom s ritonavirom. Razine izloženosti su bile niže od onih s klinički preporučenom dozom za ljude. U procjeni prenatalnog i postnatalnog razvoja kod štakora, darunavir sa ili bez ritonavira, uzrokovao je prolazno smanjenje dobivanja tjelesne težine kod mladunčadi do prestanka laktacije, a također je došlo do nešto odgođenog otvaranja očiju i ušiju. Darunavir u kombinaciji s ritonavirom je uzrokovao smanjenje broja mladunčadi koja je pokazala odgovor na iznenadni podražaj 15. dana laktacije, a i smanjeno preživljavanje mladunčadi tijekom laktacije. Ti učinci mogu biti sekundarni na izloženost mladunčadi djelatnoj tvari putem mlijeka i/ili materinske toksičnosti. Djelovanja darunavira primijenjenog samog ili u kombinaciji s ritonavirom na funkcije nakon prestanka laktacije nije bilo. Kod mladih štakora koji su primali darunavir do 23-26 dana života, primijećen je povećani mortalitet s konvulzijama u nekih

životinja. Izloženost u plazmi, jetri i mozgu, bila je značajno viša nego kod odraslih štakora, nakon

usporedivih doza u mg/kg između 5. i 11. dana starosti. Nakon 23. dana života izloženost je usporediva s onom u odraslih štakora. Izloženost je vjerojatno povećana barem djelomično i zbog nerazvijenih enzima koji metaboliziraju lijek kod mladih životinja. Nije bila zabilježena smrtnost uslijed liječenja mladih štakora pri dozi od 1000 mg/kg darunavira (jednokratna doza) na 26. dan starosti ili pri dozama od 500 mg/kg (ponovljene doze) od 23. do 50. dana starosti. Profili izloženosti i toksičnosti bili su usporedivim s onim opaženim kod odraslih štakora.

S obzirom na nesigurnost vezanu uz poznavanje brzine razvoja ljudske krvno-moždane barijere i jetrenih enzima, REZOLSTA se ne smije primjenjivati pedijatrijskim bolesnicima mlađima od 3 godine starosti.

Karcinogeni potencijal darunavira procjenjivao se tijekom 104 tjedna, peroralnom primjenom darunavira kod miševa i štakora. Dnevne doze od 150, 450 i 1000 mg/kg bile su primijenjene miševima te doze od 50, 150 i 500 mg/kg bile su primijenjene štakorima. S dozom povezana povišenja incidencije hepatocelularnog adenoma i karcinoma bila su opažena kod mužjaka i ženki obje vrste.

Folikularni stanični adenomi štitnjače zabilježeni su kod muških štakora. Primjena darunavira nije uzrokovala statistički značajno povišenje incidencije bilo koje druge benigne ili maligne neoplazme kod miševa i štakora. Smatra se da su opaženi hepatocelularni tumori i tumori štitnjače kod glodavaca od ograničenog značaja za ljude. Ponovljena primjena darunavira štakorima uzrokovala je indukciju mikrosomalnih enzima jetre te povećanu eliminaciju hormona štitnjače, što je kod štakora predispozicija za razvoj neoplazmi štitnjače, ali ne i kod ljudi. Pri najvišim ispitivanim dozama, sistemske izloženosti darunaviru (temeljene na AUC) kada je primijenjen istodobno s ritonavirom bile su između 0,4 i 0,7 puta (kod miševa) te 0,7 i 1 puta (kod štakora), u odnosu na opaženu izloženost kod ljudi pri preporučenom terapijskim dozama.

Nakon 2 godine primjene darunavira pri izloženostima koja je jednaka ili ispod izloženosti kod ljudi, primijećene su promjene na bubrezima kod miševa (nefroza) i štakora (kronična progresivna nefropatija).

Darunavir nije bio mutagen ili genotoksičan u setu in vitro i in vivo testova uključujući reverznu bakterijsku mutaciju (Ames), kromosomsku aberaciju u ljudskim limfocitima te in vivo mikroneukleusni test kod miševa.

Kobicistat

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti. U ispitivanjima razvojne toksičnosti u štakora i kunića nisu opaženi teratogeni učinci. Osifikacijske promjene na kralježnici i sternebri fetusa štakora pojavile su se pri dozi koja je uzrokovala značajnu maternalnu toksičnost.

Ex vivo ispitivanja na kunićima i in vivo ispitivanja na psima navode da kobicistat ima niski potencijal za prolongaciju QT-a, te može malo produljiti PR interval i smanjiti funkciju lijeve klijetke pri srednjim vrijednostima koncentracija najmanje 10 puta većim od ljudske izloženosti pri preporučenoj dnevnoj dozi od 150 mg.

Dugoročno ispitivanje kancerogenosti kobicistata u štakora otkrilo je tumorogeni potencijal specifičan za tu vrstu koji se ne smatra značajnim za ljude. Dugoročno ispitivanje kancerogenosti u miševa nije pokazalo nikakav kancerogeni potencijal.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

Hipromeloza

Silicijev dioksid, koloidni

Celuloza, mikrokristalična, silicirana

Krospovidon

Magnezijev stearat

Film ovojnica tablete

Poli(vinilni alkohol) – djelomično hidroliziran

Makrogol 3350 Titanijev dioksid Talk

Željezov oksid, crveni Željezov oksid, crni

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo

6.3Rok valjanosti

2 godine

6 tjedana nakon otvaranja boce.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bijela boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) koja sadrži 30 tableta, opremljena polipropilenskim (PP) sigurnosnim zatvarčem za djecu sa zalijepljenom zaštitnom folijom.

Veličina pakiranja: jedna boca po kutiji.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/967/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. studeni 2014

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept