Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Rivastigmine 3M Health Care Ltd (rivastigmine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N06DA03

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaRivastigmine 3M Health Care Ltd
ATK šifraN06DA03
Tvarrivastigmine
Proizvođač3M Health Care Limited

1. NAZIV LIJEKA

Rivastigmin 3M Health Care Ltd. 4,6 mg/24 h transdermalni flaster

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan transdermalni flaster oslobađa 4,6 mg rivastigmina u 24 sata. Jadan transdermalni flaster površine 4,15 cm2 sadrži 7,17 mg rivastigmina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

sastoji se od sljedeće kombinacije: odvojive, transparentne zaštitne folije koja se može skinuti, funkcionalnog sloja koji sadrži lijek u adhezivnom matriksu i zaštitnog potpornog sloja. Potporni sloj je transparentan do proziran s oznakom „R5“ u ponavljajućem uzorku.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

 

u

promet

Transdermalni flaster

 

 

 

 

 

 

Pravokutni flasteri zaobljenih kuteva, približnih dimenzija 2,5 cm s 1,8 cm. Jedan transdermalni flaster

 

stavljanje

 

 

4.

KLINIČKI PODACI

 

za

4.1

Terapijske indikacije

odobrenje

 

 

 

 

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije. Dijagnozu treba postaviti u skladu s trenutnim smjernicama. Kao što je slučaj s bilo kojim liječenjem koje se započinje u b lesnika s demencijom, liječenje rivastigminom treba započeti jedino ako postoji njegovatelj koji će redovito pratiti uzimanje lijeka.

Doziranje

 

Transdermalni flasteri

In vivo stope oslobađanja

 

 

 

nema

rivastigmina u 24 h

 

 

Rivastigm n 4,6 mg/24 h

4,6 mg

 

 

Rivastigm n 9,5 mg/24 h

9,5 mg

 

 

Rivastigmin 13,3 mg/24 h *

13,3 mg

 

 

više

 

 

 

 

*Odobrenje za stavljanje u promet transdermalnog flastera Rivastigmin 3M Health Care Ltd.

LijekPočetna doza

 

 

 

13,3 mg/24 h trenutno nije dostupno, iako ova doza može biti dostupna od drugih nositelja odobrenja. Liječenje se započinje dozom od 4,6 mg/24 h.

Doza održavanja

Nakon najmanje četiri tjedna liječenja te ako se lijek prema mišljenju liječnika dobro podnosi, dozu od 4,6 mg/24 h potrebno je povećati na 9,5 mg/24 h, dnevnu preporučenu djelotvornu dozu, s kojom treba nastaviti dokle god bolesnik od toga ima terapijsku korist.

Posebne populacije
Prvi transdermalni flaster prep

Povećavanje doze

9,5 mg/24 h je preporučena dnevna djelotvorna doza s kojom treba nastaviti dokle god bolesnik od nje ima terapijske koristi. Ako se dobro podnosi i tek nakon najmanje šest mjeseci liječenja dozom od

9,5 mg/24 h, liječnik može razmotriti povećavanje doze na 13,3 mg/24 h u bolesnika u kojih se dokaže značajno pogoršanje kognitivnih funkcija (npr. smanjenje na MMSE-u) i/ili funkcionalnih sposobnosti (na temelju prosudbe liječnika) dok uzimaju preporučenu dnevnu djelotvornu dozu od 9,5 mg/24 h (vidjeti dio 5.1).

Kliničku korist rivastigmina potrebno je redovito procjenjivati. Potrebno je razmotriti prekid liječenja kada više nema dokaza terapijskog učinka pri optimalnoj dozi.

Liječenje treba privremeno prekinuti ako dođe do gastrointestinalnih nuspojava, dok se te nuspojave ne povuku. Liječenje transdermalnim flasterom može se nastaviti u istoj dozi, ako liječenje nije prekinuto na duže od tri dana. U suprotnom, liječenje treba ponovno započeti pri dozi od 4,6 mg/24 h.

Prijelaz s kapsula ili oralne otopine na transdermalne flastere

 

promet

 

 

 

Na temelju usporedive izloženosti oralnom i transdermalnom rivastigminu (vidjeti dio 5.2), bolesnici

 

 

u

 

liječeni kapsulama ili oralnom otopinom s rivastigminom mogu prijeći na Rivastigmin3M Health Care

Ltd. transdermalne flastere na sljedeći način:

 

 

-

Bolesnik koji primjenjuje oralni rivastigmin u dozi od 3 mg/dan može prijeći na transdermalni

 

flaster u dozi od 4,6 mg/24 h.

 

 

-

Bolesnik koji primjenjuje oralni rivastigmin u dozi od 6 mg/dan može prijeći na transdermalni

 

flaster u dozi od 4,6 mg/24 h.

 

 

-

Bolesnik na stabilnoj dozi od 9 mg/dan oralnog rivastigmina koju dobro podnosi može prijeći

 

na transdermalni flaster u dozi od 9,5 mg/24 h. Ako oralna doza od 9 mg/dan nije bila stabilna i

 

nije se dobro podnosila, preporučuje se prebacivanje na transdermalnistavljanjeflaster u dozi od

 

4,6 mg/24 h.

 

 

-

Bolesnik koji primjenjuje oralni rivastigmin u dozizaod 12 mg/dan može prijeći na transdermalni

 

flaster u dozi od 9,5 mg/24 h.

 

 

 

odobrenje

 

 

Nakon prijelaza na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h, pod uvjetom da se dobro podnosi nakon najmanje četiri tjedna liječenja, dozu od 4,6 mg/24 h potrebno je povećati na 9,5 mg/24 h, što je preporučena djelotvorna doza.

ručuje se primijeniti prvi sljedeći dan nakon posljednje oralne doze.

-Pedijatrijska populacija: Nema relevantne primjene lijeka Rivastigmin 3M Health Care Ltd. u pedijatrijskoj populaciji u liječenju Alzheimerove bolesti.

-Bolesnici tj l s težine ispod 50 kg: Valja biti posebno oprezan kod titriranja doze u bolesnika s tjelesnom teži om ispod 50 kg iznad preporučene djelotvorne doze od 9,5 mg/24 h (vidjeti dio 4.4). Mogli bi osjetiti više nuspojava te uslijed toga biti skloniji prekidu liječenja zbog nuspojava.

-Oštećenje jetre: U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Međutim, u ovih skupina bolesnika, zbog veće izloženosti, koja je bila uočena kod oralnih formulacija, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju glede titriranja prema individualnoj podnošljivosti, jer bolesnici s klinički značajnim oštećenjem jetre mogu razviti više nuspojava. Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 and 5.2).

-Oštećenje bubrega: U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Međutim, u ovih skupina bolesnika, zbog veće izloženosti, koja je bila uočena kod oralnih formulacija, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju glede titriranja prema individualnoj podnošljivosti, jer

bolesnici s klinički značajnim oštećenjem bubrega mogu razviti više nuspojava (vidjeti

dijelove 4.4 i 5.2).nemaLijek

Način primjene

Transdermalne flastere potrebno je primjenjivati jedanput na dan na čistu, suhu, neoštećenu, zdravu kožu bez dlaka, na gornjem ili donjem dijelu leđa, nadlaktici ili prsima, na mjestu koje neće doticati

uska odjeća. Ne preporučuje se postavljanje transdermalnog flastera na natkoljenciu ili na trbuh, zbog smanjene bioraspoloživosti rivastigmina, uočene kada se transdermalni flaster primjenjuje na te površine tijela.

Transdermalni flaster ne smije se primjenjivati na kožu koja je crvena, nadražena ili ima posjekotine. Ponovnu primjenu na isto mjesto unutar 14 dana treba izbjegavati, kako bi se potencijalni rizik od nadraživanja kože sveo na najmanju moguću mjeru.

Bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti važne upute o primjeni:

 

 

-

Flaster od prethodnog dana mora se ukloniti prije primjene novog flastera svakog dana (vidjeti dio

 

4.9).

 

promet

 

 

 

-

Flaster treba zamijeniti novim nakon 24 sata. Odjednom se smije nositi samo jedan flaster (vidj ti

 

dio 4.9).

 

 

-

Flaster treba držati čvrsto pritisnut dlanom najmanje 30 sekundi dok se rubovi dobro ne zalijepe.

-

Ako flaster otpadne, potrebno je primijeniti novi za ostatak dana, a zatim ga treba zamijeniti u

 

uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.

u

 

 

 

 

-

Flaster se može koristiti u svakodnevnim situacijama, uključujući tijekom kupanja i za vrućeg

derivate karbamata ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelustavljanje6.1.

 

 

 

vremena.

 

 

-

Flaster ne smije biti izložen nikakvim vanjskim izvorima vrućine (npr. prekom rnoj sunčevoj

 

svjetlosti, saunama, solariju) tijekom duljih vremenskih razdoblja.

 

 

-

Flaster se ne smije rezati na komadiće.

 

 

4.3

Kontraindikacije

 

 

Primjena ovog lijeka kontraindicirana je u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar, druge

odobrenje

za

Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene, koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza p i uporabi

Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju s povećanjem doze, osobito kod promjena doze. Ako se liječenje prekida na više od tri ana, treba ga ponovno početi dozom od 4,6 mg/24 h.

Neodgovarajuća primjena lijeka i p greške u doziranju koje rezultiraju predoziranjem Neodgovarajuća primjenanemalijeka i pogreške u doziranju s transdermalnim flasterima s rivastigminom imale su za posljedicu ozbiljne nuspojave; neki su slučajevi zahtijevali hospitalizaciju, a rijetko imali i smrtni ishod (vidj ti dio 4.9). Većina slučajeva neodgovarajuće primjene lijeka i pogrešaka u doziranju uključivala je neuklanjanje starog flastera kod stavljanja novog te primjenu više flastera istodobno. Boles ici i njihovi njegovatelji moraju dobiti važne upute o primjeni Rivastigmin 3M HealthvišeCare Ltd. transdermalnog flastera (vidjeti dio 4.2).

Gastrointest nalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva ovisni su o dozi te se mogu javiti Lijekosobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u

ž na. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućina te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.

Gubitak tjelesne težine

Moguć je gubitak tjelesne težine u bolesnika s Alzheimerovom bolešću tijekom uzimanja inhibitora kolinesteraze, što uključuje i rivastigmin. Tijekom liječenja Rivastigmin 3M Health Care Ltd. transdermalnim flasterima potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

Druge nuspojave

Potreban je oprez kod propisivanja Rivastigmin 3M Health Care Ltd. transdermalnih flastera:

-u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8)

-u bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja, budući da rivastigmin može povećati gastrično izlučivanje (vidjeti dio 4.8)

-bolesnicima koji imaju predispozicije za urinamu opstrukciju i napadaje, budući da kolinomimetici mogu izazvati ili pogoršati te bolesti

-u bolesnika koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Kožne reakcije na mjestu primjene

 

 

Kod primjene flastera rivastigmina, mogu se pojaviti kožne reakcije na mjestu primjene i obično su

 

 

promet

blagog ili umjerenog intenziteta. Bolesnicima i njegovateljima je potrebno dati uputu u skladu s time.

Takve reakcije same po sebi nisu indikacija senzitizacije. No, primjena flastera rivastigmina može

dovesti do alergijskoga kontaktnog dermatitisa.

u

 

 

 

Valja posumnjati na alergijski kontaktni dermatitis ako se reakcije s mjesta primjene prošire na

površinu kože koja nije bila pokrivena flasterom, ako postoji dokaz intenzivnije lokalne reakcije (npr.

pojačani eritem, edem, papule, vezikule) i ako u roku od 48 sati nakon uklanjan a flast ra ne dođe do značajnog poboljšanja simptoma. U takvim slučajevima, liječenje se mora preki uti (vidjeti dio 4.3).

na flaster rivastigmina, a kojima je još uvijek potrebno liječenjestavljanjerivastigminom, trebalo bi samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnih rezultata alergološkog testiranja i pod strogim

Bolesnike u kojih dođe do reakcije na mjestu primjene, koja upućuje na ergijski kontaktni dermatitis

nadzorom liječnika. Moguće je da neki bolesnici, senzitizirani na riv stigmin izlaganjem flasteru rivastigmina, ne mogu uzimati rivastigmin niti u jednom obliku.

Poslije stavljanja lijeka u promet, zabilježene su rijetke pojzave diseminirane reakcije kožne preosjetljivosti u bolesnika kod primjene rivastigmina, neovisno o putu primjene (peroralno, transdermalno). U takvim slučajevima, liječenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Rivastigmin može pogoršati ili izazvatiodobrenjeekstrapiramidne simptome.

Ostala upozorenja i mjere opreza

Potrebno je izbjegavati kontakt s čima nakon rukovanja Rivastigmin 3M Health Care Ltd. transdermalnim flasterima (vidjeti dio 5.3). Nakon uklanjanja flastera, ruke treba oprati vodom i sapunom. U slučaju dodira s očima, ili ako oči postanu crvene nakon rukovanja flasterom, odmah ih isperite s puno vode i zatražite liječnički savjet ako se simptomi ne povuku.

Posebne populacije

-

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava te je vjerojatnije da

 

 

nema

 

će pr kinuti liječenje zbog nuspojava (vidjeti dio 4.2). Potrebno je pažljivo titrirati i nadzirati te

 

bolesnike zbog nuspojava (npr. prekomjerne mučnine ili povraćanja) i razmotriti smanjivanje

 

doze za održavanje na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h ako se razviju takve

 

nuspojave.

-

više

 

Oštećenje jetre: Bolesnici s klinički značajnim oštećenjem jetre mogli bi osjetiti više nuspojava

 

(vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Potrebno je razmisliti o korištenju transdermalnog flastera u dozi od

 

4,6 mg/24 h kao početne i kao maksimalne doze u tih bolesnika.

-

Oštećenje bubrega: Bolesnici s klinički značajnim oštećenjem bubrega mogli bi osjetiti više

Lijek

 

 

nuspojava (vidjeti dio 4.2 i 5.2). Potrebno je razmotriti korištenje transdermalnog flastera od

 

4,6 mg/24 h kao početne i kao maksimalne doze u tih bolesnika.

4.5

Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena specifična ispitivanja interakcija s Rivastigmin 3M Health Care Ltd. transdermalnim flasterima.

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ukoliko je potrebno, mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.

S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima te može utjecati na djelovanje antikolinergika.

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između oralnog rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena oralnog rivastigmina ne utječe

na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i oralnog rivastigmina.

Istodobna primjena rivastigmina s često propisivanim lijekovima kao što su antacidi, antiemetici,

promet

antidijabetici, antihipertenzivi sa središnjim djelovanjem, beta blokatori, blokatori kalcijevih kanala,

inotropni lijekovi, antianginalni lijekovi, nesteroidni protuupalni lijekovi, estrogeni, analgetici,

 

u

benzodiazepini i antihistaminici, nije bila povezana s promjenom u kinetici rivastigmina ili s povećanim

rizikom od klinički relevantnih nepovoljnih učinaka.

 

Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima

e či e se vjerojatne, iako

rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkoli

esterazom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

stavljanje

 

Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženosti u trudnoći. U i pitivanjima u štakora tijekom i

 

 

za

nakon trudnoće, primijećeno je produljenje vremena gestacije. Rivastigmin se ne bi trebao koristiti za

vrijeme trudnoće, osim u slučaju jasne potrebe.

 

Dojenje

odobrenje

 

 

 

U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Zbog toga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost

Nisu zabilježeni nikakvi učinci na plo nost ili embriofetalni razvoj u štakora i zečeva, osim pri dozama koje su toksične za majku.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Alzheimerova bol st može postupno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost

rada sa strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do sinkope ili delirija. Posljedično, rivastigmin

ima mali ili umj r ni utjecaj na sposobnost vožnje i rada sa strojevima. Zbog toga u bolesnika s

 

 

nema

demenc jom, koji se liječe rivastigminom, liječnik treba rutinski procjenjivati mogu li nastaviti

upra

ljati ozilima ili raditi sa složenim strojevima.

4.8

više

 

Nuspojave

LijekSažetak sigurnosnog profila

Kožne reakcije na mjestu primjene (obično blagi do umjereni eritem na mjestu primjene), najučestalije su nuspojave uočene s primjenom transdermalnih flastera s rivastigminom. Sljedeće po učestalosti nuspojave su gastrointestinalne prirode, uključujući mučninu i povraćanje.

Nuspojave u Tablici 1 navedene su prema MedDRA organskim sustavima i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često(≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablični popis nuspojava

Tablica 1 prikazuje nuspojave zabilježene u 854 bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom i aktivno kontroliranim kliničkim ispitivanjima s transdermalnim flasterom s rivastigminom u trajanju od 24-48 tjedana te iz podataka nakon stavljanja lijeka u promet.

Tablica 1

 

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

Infekcija urinarnog trakta

 

 

 

promet

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

Anoreksija, smanjeni apetit

 

 

 

 

 

 

Manje često

Dehidracija

 

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

Anksioznost, depresija, delirij, agitacija

u

 

 

 

 

Manje često

Agresivnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nepoznato

Halucinacije, nemir

 

stavljanje

 

 

 

 

 

 

 

sinusnog čvora

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

Glavobolja, sinkopa, omaglica

 

 

 

 

 

 

Manje često

Psihomotorička hiperaktivnost

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

Ekstrapiramidni simptomi

 

 

 

 

 

 

Nepoznato

Pogoršanje Parkinsonove bolesti, napadaji

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

Bradikardija

 

 

 

 

 

 

 

 

Nepoznato

Atrioventrikularni blok, fibrilacija atrija, tahikardija, sindrom bolesnog

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

za

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nepoznato

Hipertenzija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odobrenje

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

Mučnina, povraća

je, proljev, dispepsija, bol u abdomenu

 

 

 

 

Manje često

Ulkus želuca

 

 

 

 

 

 

 

 

Nepoznato

Pankreatitis

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nepoznato

Hepatitis, p višeni rezultati testova funkcije jetre

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožn g tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

Osip

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nepoznato

Svrbež, eritem, urtikarija, vezikule, alergijski dermatitis, diseminirane

 

 

 

 

 

kožne reakcije preosjetljivosti

 

 

 

 

 

Poremećaji bubr ga i

okraćnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

Urinarna inkontinencija

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

 

više

 

Kožne reakcije na mjestu primjene (npr. eritem na mjestu primjene,

 

 

 

Često

 

 

 

 

 

 

pruritus na mjestu primjene, edem na mjestu primjene, dermatitis na

 

 

 

 

 

mjestu primjene, nadražaj na mjestu primjene), astenična stanja (npr.

 

Lijek

 

 

umor i astenija), pireksija, gubitak tjelesne težine

 

 

 

Rijetko

 

Pad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Kada su se doze više od 13,3 mg/24 h primjenjivale u gore navedenom placebo ispitivanju, nesanica i zatajenje srca bili su učestaliji nego kod 13,3 mg/24 h ili placeba, što upućuje na povezanost doze i učinka. Međutim, ti se događaji nisu javljali učestalije s transdermalnim flasterima s 13,3 mg/24 h rivastigmina nego s placebom.

Sljedeće su nuspojave uočene samo s kapsulama i oralnom otopinom s rivastigminom, a ne u kliničkim ispitivanjima s transdermalnim flasterima s rivastigminom: pospanost, malaksalost, tremor, smetenost, pojačano znojenje (često); ulkus na dvanaesniku, angina pectoris (rijetko); gastrointestinalno krvarenje (vrlo rijetko); a neki slučajevi teškog povraćanja bili su povezani s rupturom jednjaka (nepoznato).

Nadražaj kože

U 24-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju kožne reakcije bile su mjerene na svakom posjetu korištenjem ocjenske ljestvice nadražaja kože kojom se ocjenjivao stupanj eritema, edema, ljuštenja, pukotina, pruritusa i boli/bockanja/peckanja na mjestu primjene. Najučestalije opaženi simptom bio je eritem, koji je nestao u roku od 24 sata u velike većine bolesnika. U 24-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju, najučestalije opaženi simptomi (prema ocjenskoj ljestvici nadražaja kože) s transdermalnim flasterima s rivastigminom u dozi od 9,5 mg/24 h

bili su vrlo blagi (21,8%), blagi (12,5%) ili umjereni (6,5%) eritem ili vrlo blagi (11,9%), blagi (7,3%)

ili umjereni (5,0%) pruritus. Najučestalije opaženi teški simptomi s transdermalnim flasterima s

 

 

promet

rivastigminom u dozi od 9,5 mg/24 h bili su pruritus (1,7%) i eritem (1,1%). Većina kožnih reakcija

bila je ograničena na mjesto primjene i rezultirala je prekidom liječenja u samo 2,4% bolesnika u

skupini koja je primjenjivala transdermalni flaster s rivastigminom u dozi od 9,5 mg/24 h.

 

U 48-tjednom aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju slučajevi nadražaja kože bili su zabilježeni

 

u

 

kao nuspojave koje su prijavili bolesnici ili njegovatelji. Najučestalije prijavljeni događaji nadražaja

kože tijekom prva 24 tjedna dvostruko slijepog razdoblja s transdermalnim flasterima s rivastigminom

stavljanje

 

u dozi od 13,3 mg/24 h i u dozi od 9,5 mg/24 h bili su eritem na mjestu primjene (5,7% za prvi u

odnosu na 4,6% za drugi) te pruritus na mjestu primjene (3,6% za prvi u od

osu a 2,8% za drugi).

Postotci su se tijekom vremena (>24 tjedna) smanjili i u terapijskoj skupini koja je primjenjivala

transdermalni flaster s rivastigminom u dozi od 13,3 mg/24 h i u onoj ko

e primjenjivala

transdermalni flaster s rivastigminom u dozi od 9,5 mg/24 h: eritem na mjestu primjene (0,8% u

odnosu na 1,6%) i pruritus na mjestu primjene (0,4% u odnosu na 1,2%). Pruritus na mjestu primjene

doveo je do prekida liječenja u 1,1% bolesnika iz svake terapijske skupine tijekom cjelokupne 48-

tjedne faze dvostruko slijepog liječenja. Reakcije na mjestu primjene bile su uglavnom blagog do

umjerenog intenziteta, a kao teške su bile ocijenjene u m nje od 2% bolesnika.

 

Izravna usporedba stope događaja nadražaja kože prijavljenihzau svakom od ovih ispitivanja ne može se

odobrenje

 

 

napraviti zbog razlike u korištenim metodama prikupl anja podataka.

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je p ijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

 

Većina slučajeva slučajnog predoziranja oralnim rivastigminom nije bila povezana s nekim od

kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo su svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili liječenje

 

nema

rivastigminom. Kada su se pojavili, simptomi su uključivali mučninu, povraćanje i proljev,

hipertenz ju li halucinacije. Zbog poznatog vagotoničkog djelovanja inhibitora kolinesteraze na

brzinu otkucajavišesrca, također može doći do bradikardije i/ili sinkope. U jednom je slučaju došlo do ingestije 46 mg oralnog rivastigmina; nakon konzervativnog liječenja bolesnik se potpuno oporavio unutar 24 sata. Predoziranje transdermalnim flasterima s rivastigminom koje je posljedica

Lijekn odgovarajuće primjene/pogreške u doziranju (primjene više flastera istodobno) zabilježeno je nakon stavljanja lijeka u promet. Tipični simptomi zabilježeni u tim slučajevima slični su onima viđenima sa slučajevima predoziranja povezanima s oralnim formulacijama rivastigmina.

Liječenje

S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko 3,4 sata, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja svi Rivastigmin 3M Health Care Ltd. transdermalni flasteri moraju odmah ukloniti i novi se transdermalni flaster ne smije primijeniti sljedeća 24 sata. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.

9
Kod masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza od 0,03 mg/kg atropin sulfata intravenski, a ostale doze ovise o kliničkom odgovoru. Primjena skopolamina kao antidota se ne preporučuje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, antikolinesteraze, ATK oznaka: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa, za kojeg se s atra

da olakšava kolinergičku neurotransmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina kojeg otpuštaju

funkcionalno intaktni kolinergički neuroni. Stoga rivastigmin može imati ublažavajuće djelovanje na

kolinergički posredovane deficite kognitivne funkcije kod demencije povezane s Alzheimerovom i

Parkinsonovom bolešću.

u

promet

 

Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljnim enzimima tvori kovalentnostavljanjeveza i kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih, mladih muškaraca, oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost

acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini za približno 40% unut r prvih 1,5 sati nakon

primjene. Aktivnost enzima vraća se na početne razine za oko 9 sati nakon što se postigne maksimalno

inhibicijsko djelovanje. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću, inhibicija AChE u cerebrospinalnoj

tekućini oralnim rivastigminom bila je ovisna o dozi sve do 6 mg dva puta na dan, što je bila najviša

ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilkolinesteraze u cerebro pinalnoj tekućini 14 bolesnika s

a.

za

odobrenje

 

Klinička ispitivanja u Alzheimerovoj demenciji

 

Alzheimerovom bolešću, koji su bili liječeni rivastigminom, bila je slična inhibiciji aktivnosti AChE-

Djelotvornost transdermalnih flastera s rivastigmi om u bolesnika s Alzheimerovom demencijom dokazana je u 24-tjednom dvostruko slijepom, placebom kontroliranom osnovnom ispitivanju i u njegovom otvorenom produžetku te u 48-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju s komparatorom.

24-tjedno placebom kontrolirano ispitivanje

Bolesnici uključeni u placebom k ntrolirano ispitivanje imali su rezultat na MMSE-u (eng. Mini- Mental State Examination – Skraćeni pregled mentalnog stanja) od 10-20. Djelotvornost je

ustanovljena primjenom neovisnih skala za ocjenu određenih područja koje su se primjenjivale u redovnim razmacima tijekom 24 tjedna liječenja. Uključivale su skale ADAS-Cog ljestvicu (eng.

Alzheimer’s DiseasenemaAss ss ent Scale – kognitivna podljestvica, mjerilo kognitivne sposobnosti koje se temelji na izvedbi) i ADCS-CGIC (sveobuhvatna globalna procjena bolesnika od strane liječnika koja uključuje podatke dobivene od njegovatelja), te ADCS-ADL (njegovateljeva procjena svakodnevnih aktivnosti, uključujući osobnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za

domaćinstvo kao što su odlazak u kupovinu, očuvanje sposobnosti orijentiranja u okolini, kao i uključi anje u aktivnosti koje se odnose na financije). Rezultati nakon 24 tjedna za tri ocjenske skale

 

sažeti su u Tablici 2.

 

 

 

 

 

više

 

 

 

 

Tablica 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lijek

 

Transdermalni

Kapsule s

Placebo

 

flasteri s

rivastigminom

 

 

 

 

 

 

 

 

rivastigminom

12 mg/dan

 

 

 

 

9,5 mg/24 h

 

 

 

ITT-LOCF populacija

N=251

N=256

N=282

 

ADAS-Cog

(n=248)

(n=253)

(n=281)

 

 

 

 

Srednja početna vrijednost SD

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Srednja promjena nakon 24 tjedna SD

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

p-vrijednost u odnosu na placebo

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

(n=248)

(n=253)

(n=278)

 

Srednji rezultat SD

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p-vrijednost u odnosu na placebo

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

(n=247)

(n=254)

(n=281)

 

Srednja početna vrijednost SD

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2

 

 

 

16,0

Srednja promjena nakon 24 tjedna SD

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

p-vrijednost u odnosu na placebo

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 u odnosu na placebo

 

 

 

ITT: eng. Intent-To-Treat – namjera liječiti; LOCF: eng. Last Observation Carried Forward – p ijenos

posljednjeg provedenog opažanja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Na temelju ANCOVA-e s liječenjem i zemljom kao čimbenicima te početnom vrijednošću kao

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

promet

kovarijatama. Negativne promjene na ADAS-Cog-u upućuju na poboljšanje. Pozitivne promjene na

ADCS-ADL-u upućuju na poboljšanje.

 

 

 

 

 

 

u

 

 

2 Na temelju CMH testa (van Elterenovog testa) blokiranjem za zemlju. Rezultati

a ADCS-CGIC-u

od <4 upućuju na poboljšanje.

 

 

 

 

 

stavljanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rezultati za osobe s klinički značajnim odgovorima iz 24-tjednog placebom kontroliranog ispitivanja

navedeni su u Tablici 3. Klinički značajno poboljšanje definirano je un prijed kao poboljšanje od

najmanje 4 boda na ADAS-Cog-u, izostanak pogoršanja na ADCS-CGIC-u, te izostanak pogoršanja

na ADCS-ADL-u.

 

 

 

za

 

 

 

 

 

 

Tablica 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Boles ici s klinički značajnim odgovorom (%)

 

 

 

 

 

 

Transd rmalni

 

Kapsule s

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

flast ri s

 

 

rivastigminom

 

 

 

 

 

 

ITT-LOCF populacija

 

 

rivastigminom

 

 

12 mg/dan

 

 

N=282

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9,5 mg/24 h

 

 

N=256

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=251

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poboljšanje od najmanje

 

 

17,4

 

 

19,0

 

 

10,5

 

 

4 boda na ADAS-Cog-u bez

 

odobrenje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pogoršanja na ADCS-CGIC-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

u i ADCS-ADL-u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost u odnosu na

 

 

0,037*

 

 

0,004*

 

 

 

 

 

 

placebo

nema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*p<0,05 u odnosu na placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kao štovišeukazuje model odjeljaka, transdermalni flasteri u dozi od 9,5 mg/24 h pokazali su izloženost

sličnu onoj koja se postiže oralnom dozom od 12 mg/dan.

 

 

 

 

 

 

48-tjedno aktivno kontrolirano ispitivanje s komparatorom

 

 

 

 

 

 

LijekBolesnici uključeni u aktivno kontrolirano ispitivanje s komparatorom imali su početni rezultat na

MMSE-u od 10-24. Ispitivanje je bilo osmišljeno da bi se usporedila djelotvornost transdermalnog

flastera u dozi od 13,3 mg/24 h s onim u dozi od 9,5 mg/24 h tijekom 48-tjedne faze dvostruko slijepog liječenja u bolesnika s Alzheimerovom bolešću u kojih je potvrđeno funkcionalno i kognitivno pogoršanje nakon početne faze otvorenog liječenja u trajanju od 24-48 tjedna, za vrijeme primjene doze održavanja u obliku 9,5 mg/24 h transdermalnog flastera. Funkcionalno pogoršanje ocijenio je ispitivač, a kognitivno pogoršanje definirano je kao smanjenje rezultata MMSE-a od

≥2 boda u donosu na prethodni posjet, ili smanjenje od ≥3 boda u odnosu na početnu vrijednost. Djelotvornost je bila ustanovljena primjenom ADAS-Cog-a (procjena kognitivnih funkcija na temelju

radnih sposobnosti) i ADCS-IADL-a (procjena instrumentalnih aktivnosti svakodnevnog života) kojima su se ocjenjivale instrumentalne aktivnosti koje su uključivale vođenje financija, pripremu obroka, kupnju, sposobnost orijentacije u okolini, sposobnost provođenja vremena bez nadzora. Rezultati iz 48 tjedana za dvije ocjenske skale sažeti su u Tablici 4.
Tablica 4

 

 

Rivastigmin

Rivastigmin

Rivastigmin

Rivastigm

Populacija/Posjet

 

13,3 mg/24 h

9,5 mg/24 h

13,3 mg/24 h

in 3M

 

 

N=265

 

N=271

 

 

 

 

Heal h

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Care L d.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10 cm2

 

 

n

Srednja

n

Srednja

DLSM

95% CI

p-

 

 

 

vrijednost

 

vrijednost

 

 

 

vrijednost

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Promjena

34,4

34,9

 

 

promet

DB-

početne

38,5

39,7

 

 

 

u

 

tjedan 48

vrijednosti

4,1

4,9

-0,8

0,227

 

 

(-2,1, 0,5)

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Promjena

27,5

25,8

 

 

 

 

Tjedan 48

početne

23,1

19,6

 

 

 

 

 

vrijednosti

-4,4

-6,2

2,2

 

(0,8, 3,6)

0,002*

LOCF – eng. Last Observation Carried Forward – prijenos posljednjegstavljanjeprovedenog opažanja.

 

CI – eng. Confidence Interval - interval pouzdanosti.

 

 

 

 

 

 

DLSM – eng. difference in least square means – razlika u srednjim vrijednostima dobivenima metodom

najmanjih kvadrata.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rezultati ADAS-cog-a: Negativna razlika u DLSM-u upućuje na veće poboljšanje kod Rivastigmin 3M Health

Care Ltd.a 15 cm2 u usporedbi s Rivastigminom 3M H alth Care Ltd. 10 cm2.

 

za

Rezultati ADCS-IADL-a: Pozitivna razlika u DLSM-u upućuje na veće poboljšanje kod Rivastigmin 3M

odobrenje

 

Health Care Ltd.a 15 cm2 u usporedbi s Rivastigmi om 3M Health Care Ltd. 10 cm2.

N je broj bolesnika s procjenom na početku (posljednja procjena u početnoj otvorenoj fazi) i s najmanje 1 procjenom nakon određivanja početnih v ijednosti (za LOCF).

DLSM, 95% CI i p-vrijednost temelje se na modelu ANCOVA (analiza kovacijance) prilagođenom za zemlju i početni rezultat ADAS-cog-a.

* p<0,05

Europska agencijanemaza lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja rivastigmina u svim

podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Alzheimerove demencije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetiviše čka svojstva

Apsorpcija

LijekAbsorpcija rivastigmina iz transdermalnih flastera s rivastigminom je spora. Nakon prve doze,

zamj tne koncentracije u plazmi opažaju se nakon 0,5-1 sata. Cmax se postiže nakon 10-16 sati. Nakon postizanja vršne vrijednosti, koncentracije u plazmi polako se smanjuju tijekom preostala 24 sata primjene. Uz višestruko doziranje (kao što je u stanju dinamičke ravnoteže), nakon što se prethodni transdermalni flaster zamijeni novim, koncentracije u plazmi u početku se polako smanjuju tijekom prosječno otprilike 40 minuta, dok apsorpcija iz novoprimijenjenog transdermalnog flastera ne postane brža od eliminacije te razine u plazmi počnu rasti dok ne dostignu novu vršnu vrijednost za otprilike

8 sati. U ravnotežnom stanju najniže razine iznose otprilike 50% vršnih razina, za razliku od oralne primjene kod koje koncentracije između doza padaju gotovo na nulu. Iako je manje izraženo nego kod oralne formulacije, izloženost rivastigminu (Cmax i AUC) povećala se neproporcionalno za faktor od 2,6 i 4,9 kada se doza povećava s 4,6 mg/24 h na 9,5 mg/24 h odnosno 13,3 mg/24 h. Indeks fluktuacije (FI), mjera relativne razlike između vršne i najniže koncentracije ((Cmax-Cmin)/Cavg), bio je 0,58 za transdermalne flastere s 4,6 mg/24 h rivastigmina, 0,77 za transdermalne flastere s 9,5 mg/24 h

rivastigmina i 0,72 za transdermalne flastere s 13,3 mg/24 h rivastigmina, čime se potvrđuje puno manja fluktuacija između najniže i vršne koncentracije nego kod oralne formulacije (FI = 3,96

(6 mg/dan) i 4,15 (12 mg/dan)).

Doza rivastigmina koja se oslobađa iz transdermalnog flastera tijekom 24 sata (mg/24 h) ne može se izravno povezati s količinom (mg) rivastigmina sadržanom u kapsuli kada je riječ o koncentraciji u plazmi koja se postiže tijekom 24 sata.

Varijabilnosti između pojedinih ispitanika s obzirom na farmakokinetičke parametre rivastigmina

nakon jednokratne doze (prilagođeno prema dozi/kg tjelesne težine) bila je 43% (C ) i 49% (AUC

24h) nakon transdermalne primjene u usporedbi s 74% i 103% nakon oralne primjene. Varijabilnost između bolesnika s Alzheimerovom demencijom u stanju dinamičke ravnoteže bila je najviše 45%

(Cmax) i 43% (AUC0-24h) nakon primjene transdermalnog flastera te 71% i 73% nakon primjene oralne formulacije.

U bolesnika s Alzheimerovom demencijom uočena je povezanost između izloženostiudjelatnoj tvari u

max promet0-

stanju dinamičke ravnoteže (rivastigmin i metabolit NAP226-90) i tjelesne težine. U sporedbi s bolesnikom tjelesne težine od 65 kg, koncentracije rivastigminastavljanjeu stanju dinamičke ravnoteže u

bolesnika s tjelesnom težinom od 35 kg bile bi otprilike dvostruko veće, dok bi za bol snika tjelesne težine od 100 kg koncentracije bile otprilike dvostruko manje. Učinak tjeles e težine na izloženost djelatnoj tvari upućuje na potrebu posvećivanja posebne pozornosti bo esnicima s vrlo niskom tjelesnom težinom tijekom titracije na višu dozu (vidjeti dio 4.4).

Izloženost (AUC) rivastigminu (i metabolitu NAP266-90) bila je n jveća kada je transdermalni

flaster bio postavljen na gornji dio leđa, prsa ili nadlakticu te otprilike 20-30% niža kad je bio

postavljen na abdomen ili natkoljenicu.

za

 

U plazmi bolesnika s Alzheimerovom bolešću nije bilo značajnog nakupljanja rivastigmina ili metabolita NAP226-90, osim što su razine plazme bile više drugog dana liječenja transdermalnim flasterom nego prvog.

Biotransformacijaodobrenje

Distribucija

Rivastigmin se slabo veže na proteine plazme (otprilike 40%). Brzo prolazi kroz krvnomoždanu barijeru te ima prividni volumen distribucije u rasponu od 1,8 do 2,7 l/kg.

Rivastigmin se metabolizira brzo i u velikoj mjeri uz prividni poluživot eliminacije u plazmi od otprilike 3,4 sata nakon uklanjanja transdermalnog flastera. Eliminacija je bila ograničena brzinom

apsorpcije (flip-flop kin tika), što objašnjava duži t½ nakon transdermalnog flastera (3,4 h) u usporedbi s

oralnom ili intrave skom primjenom (1,4 do 1,7 h). Metabolizam se odvija u prvom redu hidrolizom

posredovanom koli esterazom do metabolita NAP226-90. In vitro ovaj metabolit pokazuje minimalnu

 

 

nema

inhibiciju ac tilkolinesteraze (<10%). Na temelju dokaza iz in vitro i ispitivanja u životinja, glavni

izoenzimi c tokroma P450 minimalno su uključeni u metabolizam rivastigmina. Ukupni klirens

rivastigm na z plazme bio je otprilike 130 litara/h nakon intravenske doze od 0,2 mg i smanjio se na

70 litara/h nakon intravenske doze od 2,7 mg, što je u skladu s nelinearnom, neproporcionalnom

 

više

 

farma okinetikom rivastigmina zbog zasićenja njegovom eliminacijom.

Lijek

 

 

Omjer AUCmetabolita u odnosu na osnovni lijek bio je oko 0,7 nakon primjene transdermalnog flastera u usporedbi s 3,5 nakon oralne primjene, što upućuje na znatno smanjeni metabolizam nakon kožnog u usporedbi s oralnim liječenjem. Nakon primjene transdermalnog flastera stvara se manje NAP226-90, vjerojatno zbog nedostatka presistemskog metabolizma (prvi prolaz kroz jetru), za razliku od oralne primjene.

Eliminacija

Nepromijenjeni rivastigmin nalazi se u tragovima u mokraći; glavni put eliminacije je izlučivanje metabolita putem bubrega nakon primjene transdermalnog flastera. Nakon primjene rivastigmina označenog s 14C, eliminacija putem bubrega bila je brza i u osnovi potpuna (>90%) unutar 24 sata.

Manje od 1% primijenjene doze izlučuje se u stolici. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nema nakupljanja rivastigmina ili dekarbamiliranog metabolita.

Starija populacija

Dob nije imala utjecaja na izloženost rivastigminu u bolesnika s Alzheimerovom bolešću liječenih transdermalnim flasterima s rivastigminom.

Oštećenje jetre

Nije provedeno nikakvo ispitivnaje s transdermalnim flasterima s rivastigminom u ispitanika s

oštećenjem jetre. Nakon oralne primjene, C rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC rivastigmina

bila je više nego dvostruko veća u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, nego u zdravih ispitanika.

Oštećenje bubrega

Nije provedeno nikakvo ispitivanje s transdermalnim flasterima s rivastigminom u ispitanika s

maxpromet

u

oštećenjem bubrega. Nakon oralne primjene Cmax i AUC rivastigmina bili su više nego dvostruko veći u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega; no, u ispitanika s Alzheimerovom bolešć s teškim oštećenjem bubrega nije bilo promjena u Cmax i AUC vrijednostima rivastigmina.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti nakon ponovljenih oralnih i topičkih dozastavljanjeu miše a, štakora, zečeva, pasa i

patuljastih svinja otkrila su samo učinke povezane s prekomjernim f rmakološkim djelovanjem. Nije

zapažena toksičnost u ciljnim organima. Oralno i topičko doziranje u ispitivanjima na životinjama bilo je ograničeno zbog osjetljivosti korištenih životinjskih modela.

 

za

 

U standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, rivastigmin nije bio mutagen, osim u testu

kromosomske aberacije na perifernim limfocitima ljudi u dozi koja je bila 104

puta veća od predviđene

odobrenje

 

 

kliničke izloženosti. In vivo mikronukleusni test bio n gativan.

 

Nije utvrđen dokaz kancerogenosti kod o alne i topičke primjene u ispitivanjima na miševima te kod oralne primjene u štakora pri maksimalnoj dozi koju su životinje podnosile. Izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno jednaka izloženosti u ljudi pri najvišim dozama kapsula i transdermalnih flastera s rivastigmin m.

U životinja rivastigmin prolazi kr z posteljicu i izlučuje se u mlijeko. U ispitivanjima peroralne primjene lijeka na skotnim ženk ma štakora i kunića nije bilo naznaka teratogenog potencijala rivastigmina. Specifična ispitivanja kožne primjene u gravidnih životinja nisu provedena.

Transdermalni flastnemari s rivastigminom nisu fototoksični. U drugim ispitivanjima kožne toksičnosti opažen je blago adražujući učinak na kožu laboratorijskih životinja, uključujući i kontrolne životinje. To može upućivati na mogućnost da transdermalni flasteri s rivastigminom uzrokuju blagi eritem u bolesnika. Kada je bio primijenjen na oči zečeva u ispitivanjima primarnog nadražaja očiju, rivastigmin

je uzrokovišeao crvenilo i oticanje očne spojnice, zamućenje rožnice i miozu koja je trajala 7 dana. Stoga Lijekbolesni /njegovatelj treba izbjegavati kontakt s očima nakon rukovanja flasterom (vidjeti dio 4.4).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Potporni sloj:

poliester i etilvinilacetat

Adhezivni matriks s lijekom: ljepilo od akrilatnog kopolimera izopropil miristat

Dostupno u pakiranjima koja sadrže 7, 30, 60 i 90 vrećica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Zaštitna folija: poliester

6.2 Inkompatibilnosti

Radi sprječavanja ometanja ljepljivih svojstava transdermalnog flastera, na površinu kože na koju će se primijeniti lijek ne smije se nanositi krema, losion ili puder.

Toplinski zatvorene vrećice izrađene su od papira/aluminija/akrilonitril-met kril t kopolimer laminata. Jedna vrećica sadrži jedan transdermalni flaster.

6.3

Rok valjanosti

 

promet

2 godine.

 

6.4

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

 

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

u

 

 

6.5

Vrsta i sadržaj spremnika

 

stavljanje

 

 

 

 

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

iskorištene ili neiskorištene transdermalne flast re valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima ili vratiti u ljekarnu.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

3M Health Care Limited,nema

za Iskorišteni transdermalni flaster trebaodobrenjepresaviti na pola, pri čemu ljepljiva strana treba biti okrenuta prema unutra, te staviti u originalnu vrećicu i sigur o ukloniti izvan dohvata i pogleda djece. Sve

1 Morley Street,

Loughborough,

Leicestershire, LE11 1EP

UjedinjenovišeKralj vstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

LijekEU/1/14/911/001 EU/1/14/911/002 EU/1/14/911/003 EU/1/14/911/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

 

 

stavljanje

u

promet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

za

 

 

 

 

 

odobrenje

 

 

 

 

 

nema

 

 

 

 

 

više

 

 

 

 

 

Lijek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. NAZIV LIJEKA

Rivastigmin 3M Health Care Ltd. 9,5 mg/24 h transdermalni flaster

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan transdermalni flaster oslobađa 9,5 mg rivastigmina u 24 sata. Jadan transdermalni flaster površine 8,3 cm2 sadrži 14,33 mg rivastigmina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

 

 

promet

3. FARMACEUTSKI OBLIK

 

 

Transdermalni flaster

 

u

 

 

Pravokutni flasteri zaobljenih kuteva, približnih dimenzija 3,5 cm s 2,6 cm. Jedan transdermalni flaster

sastoji se od sljedeće kombinacije: odvojive, transparentne zaštitne folije koja se može skinuti,

 

stavljanje

 

 

funkcionalnog sloja koji sadrži lijek u adhezivnom matriksu i zaštitnog potpor og sloja. Potporni sloj je transparentan do proziran s oznakom „R10“ u ponavljajućem uzorku.

4.

KLINIČKI PODACI

 

4.1

Terapijske indikacije

 

 

odobrenje

demencije.

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzh imeroveza

4.2

Doziranje i način primjene

 

Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije. Dijagnozu treba postaviti u skladu s trenutnim smjernicama. Kao što je slučaj s bilo kojim liječenjem koje se započinje u bolesnika s demencijom, liječenje rivastigminom treba započeti jedino

 

ako postoji njegovatelj koji će red

vito pratiti uzimanje lijeka.

 

Doziranje

 

 

 

 

 

 

 

Transdermalni flast ri

 

In vivo stope oslobađanja

 

nema

 

rivastigmina u 24 h

 

Rivastigmin 4,6 mg/24 h

 

4,6 mg

 

Rivastigm n 9,5 mg/24 h

 

9,5 mg

 

Rivastigm n 13,3 mg/24 h *

 

13,3 mg

 

 

više

 

 

*

 

 

LijekLiječenje se započinje dozom od 4,6 mg/24 h.

Odobrenje za stavljanje u promet transdermalnog flastera Rivastigmin 3M Health Care Ltd.

13,3 mg/24 h trenutno nije dostupno, iako ova doza može biti dostupna od drugih nositelja odobrenja. Početna doza

Doza održavanja

Nakon najmanje četiri tjedna liječenja te ako se lijek prema mišljenju liječnika dobro podnosi, dozu od 4,6 mg/24 h potrebno je povećati na 9,5 mg/24 h, dnevnu preporučenu djelotvornu dozu, s kojom treba nastaviti dokle god bolesnik od toga ima terapijsku korist.

Posebne populacije
Prvi transdermalni flaster prep

Povećavanje doze

9,5 mg/24 h je preporučena dnevna djelotvorna doza s kojom treba nastaviti dokle god bolesnik od nje ima terapijske koristi. Ako se dobro podnosi i tek nakon najmanje šest mjeseci liječenja dozom od

9,5 mg/24 h, liječnik može razmotriti povećavanje doze na 13,3 mg/24 h u bolesnika u kojih se dokaže značajno pogoršanje kognitivnih funkcija (npr. smanjenje na MMSE-u) i/ili funkcionalnih sposobnosti (na temelju prosudbe liječnika) dok uzimaju preporučenu dnevnu djelotvornu dozu od 9,5 mg/24 h (vidjeti dio 5.1).

Kliničku korist rivastigmina potrebno je redovito procjenjivati. Potrebno je razmotriti prekid liječenja kada više nema dokaza terapijskog učinka pri optimalnoj dozi.

Liječenje treba privremeno prekinuti ako dođe do gastrointestinalnih nuspojava, dok se te nuspojave ne povuku. Liječenje transdermalnim flasterom može se nastaviti u istoj dozi, ako liječenje nije prekinuto na duže od tri dana. U suprotnom, liječenje treba ponovno započeti pri dozi od 4,6 mg/24 h.

Prijelaz s kapsula ili oralne otopine na transdermalne flastere

 

promet

 

 

 

Na temelju usporedive izloženosti oralnom i transdermalnom rivastigminu (vidjeti dio 5.2), bolesnici

 

 

u

 

liječeni kapsulama ili oralnom otopinom s rivastigminom mogu prijeći na Rivastigmin3M Health Care

Ltd. transdermalne flastere na sljedeći način:

 

 

-

Bolesnik koji primjenjuje oralni rivastigmin u dozi od 3 mg/dan može prijeći na transdermalni

 

flaster u dozi od 4,6 mg/24 h.

 

 

-

Bolesnik koji primjenjuje oralni rivastigmin u dozi od 6 mg/dan može prijeći na transdermalni

 

flaster u dozi od 4,6 mg/24 h.

 

 

-

Bolesnik na stabilnoj dozi od 9 mg/dan oralnog rivastigmina koju dobro podnosi može prijeći

 

na transdermalni flaster u dozi od 9,5 mg/24 h. Ako oralna doza od 9 mg/dan nije bila stabilna i

 

nije se dobro podnosila, preporučuje se prebacivanje na transdermalnistavljanjeflaster u dozi od

 

4,6 mg/24 h.

 

 

-

Bolesnik koji primjenjuje oralni rivastigmin u dozizaod 12 mg/dan može prijeći na transdermalni

 

flaster u dozi od 9,5 mg/24 h.

 

 

 

odobrenje

 

 

Nakon prijelaza na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h, pod uvjetom da se dobro podnosi nakon najmanje četiri tjedna liječenja, dozu od 4,6 mg/24 h potrebno je povećati na 9,5 mg/24 h, što je preporučena djelotvorna doza.

ručuje se primijeniti prvi sljedeći dan nakon posljednje oralne doze.

-Pedijatrijska populacija: Nema relevantne primjene lijeka Rivastigmin 3M Health Care Ltd. u pedijatrijskoj populaciji u liječenju Alzheimerove bolesti.

-Bolesnici tj l s težine ispod 50 kg: Valja biti posebno oprezan kod titriranja doze u bolesnika s tjelesnom teži om ispod 50 kg iznad preporučene djelotvorne doze od 9,5 mg/24 h (vidjeti dio 4.4). Mogli bi osjetiti više nuspojava te uslijed toga biti skloniji prekidu liječenja zbog nuspojava.

-Oštećenje jetre: U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Međutim, u ovih skupina bolesnika, zbog veće izloženosti, koja je bila uočena kod oralnih formulacija, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju glede titriranja prema individualnoj podnošljivosti, jer bolesnici s klinički značajnim oštećenjem jetre mogu razviti više nuspojava. Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 and 5.2).

-Oštećenje bubrega: U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Međutim, u ovih skupina bolesnika, zbog veće izloženosti, koja je bila uočena kod oralnih formulacija, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju glede titriranja prema individualnoj podnošljivosti, jer

bolesnici s klinički značajnim oštećenjem bubrega mogu razviti više nuspojava (vidjeti

dijelove 4.4 i 5.2).nemaLijek

Način primjene

Transdermalne flastere potrebno je primjenjivati jedanput na dan na čistu, suhu, neoštećenu, zdravu kožu bez dlaka, na gornjem ili donjem dijelu leđa, nadlaktici ili prsima, na mjestu koje neće doticati

uska odjeća. Ne preporučuje se postavljanje transdermalnog flastera na natkoljenciu ili na trbuh, zbog smanjene bioraspoloživosti rivastigmina, uočene kada se transdermalni flaster primjenjuje na te površine tijela.

Transdermalni flaster ne smije se primjenjivati na kožu koja je crvena, nadražena ili ima posjekotine. Ponovnu primjenu na isto mjesto unutar 14 dana treba izbjegavati, kako bi se potencijalni rizik od nadraživanja kože sveo na najmanju moguću mjeru.

Bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti važne upute o primjeni:

 

 

-

Flaster od prethodnog dana mora se ukloniti prije primjene novog flastera svakog dana (vidjeti dio

 

4.9).

 

promet

 

 

 

-

Flaster treba zamijeniti novim nakon 24 sata. Odjednom se smije nositi samo jedan flaster (vidj ti

 

dio 4.9).

 

 

-

Flaster treba držati čvrsto pritisnut dlanom najmanje 30 sekundi dok se rubovi dobro ne zalijepe.

-

Ako flaster otpadne, potrebno je primijeniti novi za ostatak dana, a zatim ga treba zamijeniti u

 

uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.

u

 

 

 

 

-

Flaster se može koristiti u svakodnevnim situacijama, uključujući tijekom kupanja i za vrućeg

derivate karbamata ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelustavljanje6.1.

 

 

 

vremena.

 

 

-

Flaster ne smije biti izložen nikakvim vanjskim izvorima vrućine (npr. prekom rnoj sunčevoj

 

svjetlosti, saunama, solariju) tijekom duljih vremenskih razdoblja.

 

 

-

Flaster se ne smije rezati na komadiće.

 

 

4.3

Kontraindikacije

 

 

Primjena ovog lijeka kontraindicirana je u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar, druge

odobrenje

za

Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene, koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza p i uporabi

Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju s povećanjem doze, osobito kod promjena doze. Ako se liječenje prekida na više od tri ana, treba ga ponovno početi dozom od 4,6 mg/24 h.

Neodgovarajuća primjena lijeka i p greške u doziranju koje rezultiraju predoziranjem Neodgovarajuća primjenanemalijeka i pogreške u doziranju s transdermalnim flasterima s rivastigminom imale su za posljedicu ozbiljne nuspojave; neki su slučajevi zahtijevali hospitalizaciju, a rijetko imali i smrtni ishod (vidj ti dio 4.9). Većina slučajeva neodgovarajuće primjene lijeka i pogrešaka u doziranju uključivala je neuklanjanje starog flastera kod stavljanja novog te primjenu više flastera istodobno. Boles ici i njihovi njegovatelji moraju dobiti važne upute o primjeni Rivastigmin 3M HealthvišeCare Ltd. transdermalnog flastera (vidjeti dio 4.2).

Gastrointest nalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva ovisni su o dozi te se mogu javiti Lijekosobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u

ž na. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućina te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.

Gubitak tjelesne težine

Moguć je gubitak tjelesne težine u bolesnika s Alzheimerovom bolešću tijekom uzimanja inhibitora kolinesteraze, što uključuje i rivastigmin. Tijekom liječenja Rivastigmin 3M Health Care Ltd. transdermalnim flasterima potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

Druge nuspojave

Potreban je oprez kod propisivanja Rivastigmin 3M Health Care Ltd. transdermalnih flastera:

-u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8)

-u bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja, budući da rivastigmin može povećati gastrično izlučivanje (vidjeti dio 4.8)

-bolesnicima koji imaju predispozicije za urinamu opstrukciju i napadaje, budući da kolinomimetici mogu izazvati ili pogoršati te bolesti

-u bolesnika koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Kožne reakcije na mjestu primjene

 

 

Kod primjene flastera rivastigmina, mogu se pojaviti kožne reakcije na mjestu primjene i obično su

 

 

promet

blagog ili umjerenog intenziteta. Bolesnicima i njegovateljima je potrebno dati uputu u skladu s time.

Takve reakcije same po sebi nisu indikacija senzitizacije. No, primjena flastera rivastigmina može

dovesti do alergijskoga kontaktnog dermatitisa.

u

 

 

 

Valja posumnjati na alergijski kontaktni dermatitis ako se reakcije s mjesta primjene prošire na

površinu kože koja nije bila pokrivena flasterom, ako postoji dokaz intenzivnije lokalne reakcije (npr.

pojačani eritem, edem, papule, vezikule) i ako u roku od 48 sati nakon uklanjan a flast ra ne dođe do značajnog poboljšanja simptoma. U takvim slučajevima, liječenje se mora preki uti (vidjeti dio 4.3).

na flaster rivastigmina, a kojima je još uvijek potrebno liječenjestavljanjerivastigminom, trebalo bi samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnih rezultata alergološkog testiranja i pod strogim

Bolesnike u kojih dođe do reakcije na mjestu primjene, koja upućuje na ergijski kontaktni dermatitis

nadzorom liječnika. Moguće je da neki bolesnici, senzitizirani na riv stigmin izlaganjem flasteru rivastigmina, ne mogu uzimati rivastigmin niti u jednom obliku.

Poslije stavljanja lijeka u promet, zabilježene su rijetke pojzave diseminirane reakcije kožne preosjetljivosti u bolesnika kod primjene rivastigmina, neovisno o putu primjene (peroralno, transdermalno). U takvim slučajevima, liječenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Rivastigmin može pogoršati ili izazvatiodobrenjeekstrapiramidne simptome.

Ostala upozorenja i mjere opreza

Potrebno je izbjegavati kontakt s čima nakon rukovanja Rivastigmin 3M Health Care Ltd. transdermalnim flasterima (vidjeti dio 5.3). Nakon uklanjanja flastera, ruke treba oprati vodom i sapunom. U slučaju dodira s očima, ili ako oči postanu crvene nakon rukovanja flasterom, odmah ih isperite s puno vode i zatražite liječnički savjet ako se simptomi ne povuku.

Posebne populacije

-

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava te je vjerojatnije da

 

 

nema

 

će pr kinuti liječenje zbog nuspojava (vidjeti dio 4.2). Potrebno je pažljivo titrirati i nadzirati te

 

bolesnike zbog nuspojava (npr. prekomjerne mučnine ili povraćanja) i razmotriti smanjivanje

 

doze za održavanje na transdermalni flaster u dozi od 4,6 mg/24 h ako se razviju takve

 

nuspojave.

-

više

 

Oštećenje jetre: Bolesnici s klinički značajnim oštećenjem jetre mogli bi osjetiti više nuspojava

 

(vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Potrebno je razmisliti o korištenju transdermalnog flastera u dozi od

 

4,6 mg/24 h kao početne i kao maksimalne doze u tih bolesnika.

-

Oštećenje bubrega: Bolesnici s klinički značajnim oštećenjem bubrega mogli bi osjetiti više

Lijek

 

 

nuspojava (vidjeti dio 4.2 i 5.2). Potrebno je razmotriti korištenje transdermalnog flastera od

 

4,6 mg/24 h kao početne i kao maksimalne doze u tih bolesnika.

4.5

Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena specifična ispitivanja interakcija s Rivastigmin 3M Health Care Ltd. transdermalnim flasterima.

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ukoliko je potrebno, mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.

S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima te može utjecati na djelovanje antikolinergika.

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između oralnog rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena oralnog rivastigmina ne utječe

na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i oralnog rivastigmina.

Istodobna primjena rivastigmina s često propisivanim lijekovima kao što su antacidi, antiemetici,

promet

antidijabetici, antihipertenzivi sa središnjim djelovanjem, beta blokatori, blokatori kalcijevih kanala,

inotropni lijekovi, antianginalni lijekovi, nesteroidni protuupalni lijekovi, estrogeni, analgetici,

 

u

benzodiazepini i antihistaminici, nije bila povezana s promjenom u kinetici rivastigmina ili s povećanim

rizikom od klinički relevantnih nepovoljnih učinaka.

 

Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima

e či e se vjerojatne, iako

rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkoli

esterazom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

stavljanje

 

Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženosti u trudnoći. U i pitivanjima u štakora tijekom i

 

 

za

nakon trudnoće, primijećeno je produljenje vremena gestacije. Rivastigmin se ne bi trebao koristiti za

vrijeme trudnoće, osim u slučaju jasne potrebe.

 

Dojenje

odobrenje

 

 

 

U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Zbog toga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost

Nisu zabilježeni nikakvi učinci na plo nost ili embriofetalni razvoj u štakora i zečeva, osim pri dozama koje su toksične za majku.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Alzheimerova bol st može postupno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost

rada sa strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do sinkope ili delirija. Posljedično, rivastigmin

ima mali ili umj r ni utjecaj na sposobnost vožnje i rada sa strojevima. Zbog toga u bolesnika s

 

 

nema

demenc jom, koji se liječe rivastigminom, liječnik treba rutinski procjenjivati mogu li nastaviti

upra

ljati ozilima ili raditi sa složenim strojevima.

4.8

više

 

Nuspojave

LijekSažetak sigurnosnog profila

Kožne reakcije na mjestu primjene (obično blagi do umjereni eritem na mjestu primjene), najučestalije su nuspojave uočene s primjenom transdermalnih flastera s rivastigminom. Sljedeće po učestalosti nuspojave su gastrointestinalne prirode, uključujući mučninu i povraćanje.

Nuspojave u Tablici 1 navedene su prema MedDRA organskim sustavima i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često(≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablični popis nuspojava

Tablica 1 prikazuje nuspojave zabilježene u 854 bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom i aktivno kontroliranim kliničkim ispitivanjima s transdermalnim flasterom s rivastigminom u trajanju od 24-48 tjedana te iz podataka nakon stavljanja lijeka u promet.

Tablica 1

 

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

Infekcija urinarnog trakta

 

 

 

promet

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

Anoreksija, smanjeni apetit

 

 

 

 

 

 

Manje često

Dehidracija

 

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

Anksioznost, depresija, delirij, agitacija

u

 

 

 

 

Manje često

Agresivnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nepoznato

Halucinacije, nemir

 

stavljanje

 

 

 

 

 

 

 

sinusnog čvora

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

Glavobolja, sinkopa, omaglica

 

 

 

 

 

 

Manje često

Psihomotorička hiperaktivnost

 

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

Ekstrapiramidni simptomi

 

 

 

 

 

 

Nepoznato

Pogoršanje Parkinsonove bolesti, napadaji

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Manje često

Bradikardija

 

 

 

 

 

 

 

 

Nepoznato

Atrioventrikularni blok, fibrilacija atrija, tahikardija, sindrom bolesnog

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

za

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nepoznato

Hipertenzija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odobrenje

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

Mučnina, povraća

je, proljev, dispepsija, bol u abdomenu

 

 

 

 

Manje često

Ulkus želuca

 

 

 

 

 

 

 

 

Nepoznato

Pankreatitis

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nepoznato

Hepatitis, p višeni rezultati testova funkcije jetre

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožn g tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

Osip

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nepoznato

Svrbež, eritem, urtikarija, vezikule, alergijski dermatitis, diseminirane

 

 

 

 

 

kožne reakcije preosjetljivosti

 

 

 

 

 

Poremećaji bubr ga i

okraćnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

Često

 

Urinarna inkontinencija

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

 

više

 

Kožne reakcije na mjestu primjene (npr. eritem na mjestu primjene,

 

 

 

Često

 

 

 

 

 

 

pruritus na mjestu primjene, edem na mjestu primjene, dermatitis na

 

 

 

 

 

mjestu primjene, nadražaj na mjestu primjene), astenična stanja (npr.

 

Lijek

 

 

umor i astenija), pireksija, gubitak tjelesne težine

 

 

 

Rijetko

 

Pad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Kada su se doze više od 13,3 mg/24 h primjenjivale u gore navedenom placebo ispitivanju, nesanica i zatajenje srca bili su učestaliji nego kod 13,3 mg/24 h ili placeba, što upućuje na povezanost doze i učinka. Međutim, ti se događaji nisu javljali učestalije s transdermalnim flasterima s 13,3 mg/24 h rivastigmina nego s placebom.

Sljedeće su nuspojave uočene samo s kapsulama i oralnom otopinom s rivastigminom, a ne u kliničkim ispitivanjima s transdermalnim flasterima s rivastigminom: pospanost, malaksalost, tremor, smetenost, pojačano znojenje (često); ulkus na dvanaesniku, angina pectoris (rijetko); gastrointestinalno krvarenje (vrlo rijetko); a neki slučajevi teškog povraćanja bili su povezani s rupturom jednjaka (nepoznato).

Nadražaj kože

U 24-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju kožne reakcije bile su mjerene na svakom posjetu korištenjem ocjenske ljestvice nadražaja kože kojom se ocjenjivao stupanj eritema, edema, ljuštenja, pukotina, pruritusa i boli/bockanja/peckanja na mjestu primjene. Najučestalije opaženi simptom bio je eritem, koji je nestao u roku od 24 sata u velike većine bolesnika. U 24-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju, najučestalije opaženi simptomi (prema ocjenskoj ljestvici nadražaja kože) s transdermalnim flasterima s rivastigminom u dozi od 9,5 mg/24 h

bili su vrlo blagi (21,8%), blagi (12,5%) ili umjereni (6,5%) eritem ili vrlo blagi (11,9%), blagi (7,3%)

ili umjereni (5,0%) pruritus. Najučestalije opaženi teški simptomi s transdermalnim flasterima s

 

 

promet

rivastigminom u dozi od 9,5 mg/24 h bili su pruritus (1,7%) i eritem (1,1%). Većina kožnih reakcija

bila je ograničena na mjesto primjene i rezultirala je prekidom liječenja u samo 2,4% bolesnika u

skupini koja je primjenjivala transdermalni flaster s rivastigminom u dozi od 9,5 mg/24 h.

 

U 48-tjednom aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju slučajevi nadražaja kože bili su zabilježeni

 

u

 

kao nuspojave koje su prijavili bolesnici ili njegovatelji. Najučestalije prijavljeni događaji nadražaja

kože tijekom prva 24 tjedna dvostruko slijepog razdoblja s transdermalnim flasterima s rivastigminom

stavljanje

 

u dozi od 13,3 mg/24 h i u dozi od 9,5 mg/24 h bili su eritem na mjestu primjene (5,7% za prvi u

odnosu na 4,6% za drugi) te pruritus na mjestu primjene (3,6% za prvi u od

osu a 2,8% za drugi).

Postotci su se tijekom vremena (>24 tjedna) smanjili i u terapijskoj skupini koja je primjenjivala

transdermalni flaster s rivastigminom u dozi od 13,3 mg/24 h i u onoj ko

e primjenjivala

transdermalni flaster s rivastigminom u dozi od 9,5 mg/24 h: eritem na mjestu primjene (0,8% u

odnosu na 1,6%) i pruritus na mjestu primjene (0,4% u odnosu na 1,2%). Pruritus na mjestu primjene

doveo je do prekida liječenja u 1,1% bolesnika iz svake terapijske skupine tijekom cjelokupne 48-

tjedne faze dvostruko slijepog liječenja. Reakcije na mjestu primjene bile su uglavnom blagog do

umjerenog intenziteta, a kao teške su bile ocijenjene u m nje od 2% bolesnika.

 

Izravna usporedba stope događaja nadražaja kože prijavljenihzau svakom od ovih ispitivanja ne može se

odobrenje

 

 

napraviti zbog razlike u korištenim metodama prikupl anja podataka.

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je p ijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

 

Većina slučajeva slučajnog predoziranja oralnim rivastigminom nije bila povezana s nekim od

kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo su svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili liječenje

 

nema

rivastigminom. Kada su se pojavili, simptomi su uključivali mučninu, povraćanje i proljev,

hipertenz ju li halucinacije. Zbog poznatog vagotoničkog djelovanja inhibitora kolinesteraze na

brzinu otkucajavišesrca, također može doći do bradikardije i/ili sinkope. U jednom je slučaju došlo do ingestije 46 mg oralnog rivastigmina; nakon konzervativnog liječenja bolesnik se potpuno oporavio unutar 24 sata. Predoziranje transdermalnim flasterima s rivastigminom koje je posljedica

Lijekn odgovarajuće primjene/pogreške u doziranju (primjene više flastera istodobno) zabilježeno je nakon stavljanja lijeka u promet. Tipični simptomi zabilježeni u tim slučajevima slični su onima viđenima sa slučajevima predoziranja povezanima s oralnim formulacijama rivastigmina.

Liječenje

S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko 3,4 sata, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja svi Rivastigmin 3M Health Care Ltd. transdermalni flasteri moraju odmah ukloniti i novi se transdermalni flaster ne smije primijeniti sljedeća 24 sata. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.

23
Kod masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza od 0,03 mg/kg atropin sulfata intravenski, a ostale doze ovise o kliničkom odgovoru. Primjena skopolamina kao antidota se ne preporučuje.
5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, antikolinesteraze, ATK oznaka: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa, za kojeg se s atra

da olakšava kolinergičku neurotransmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina kojeg otpuštaju

funkcionalno intaktni kolinergički neuroni. Stoga rivastigmin može imati ublažavajuće djelovanje na

kolinergički posredovane deficite kognitivne funkcije kod demencije povezane s Alzheimerovom i

Parkinsonovom bolešću.

u

promet

 

Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljnim enzimima tvori kovalentnostavljanjeveza i kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih, mladih muškaraca, oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost

acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini za približno 40% unut r prvih 1,5 sati nakon

primjene. Aktivnost enzima vraća se na početne razine za oko 9 sati nakon što se postigne maksimalno

inhibicijsko djelovanje. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću, inhibicija AChE u cerebrospinalnoj

tekućini oralnim rivastigminom bila je ovisna o dozi sve do 6 mg dva puta na dan, što je bila najviša

ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilkolinesteraze u cerebro pinalnoj tekućini 14 bolesnika s

a.

za

odobrenje

 

Klinička ispitivanja u Alzheimerovoj demenciji

 

Alzheimerovom bolešću, koji su bili liječeni rivastigminom, bila je slična inhibiciji aktivnosti AChE-

Djelotvornost transdermalnih flastera s rivastigmi om u bolesnika s Alzheimerovom demencijom dokazana je u 24-tjednom dvostruko slijepom, placebom kontroliranom osnovnom ispitivanju i u njegovom otvorenom produžetku te u 48-tjednom dvostruko slijepom ispitivanju s komparatorom.

24-tjedno placebom kontrolirano ispitivanje

Bolesnici uključeni u placebom k ntrolirano ispitivanje imali su rezultat na MMSE-u (eng. Mini- Mental State Examination – Skraćeni pregled mentalnog stanja) od 10-20. Djelotvornost je

ustanovljena primjenom neovisnih skala za ocjenu određenih područja koje su se primjenjivale u redovnim razmacima tijekom 24 tjedna liječenja. Uključivale su skale ADAS-Cog ljestvicu (eng.

Alzheimer’s DiseasenemaAss ss ent Scale – kognitivna podljestvica, mjerilo kognitivne sposobnosti koje se temelji na izvedbi) i ADCS-CGIC (sveobuhvatna globalna procjena bolesnika od strane liječnika koja uključuje podatke dobivene od njegovatelja), te ADCS-ADL (njegovateljeva procjena svakodnevnih aktivnosti, uključujući osobnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za

domaćinstvo kao što su odlazak u kupovinu, očuvanje sposobnosti orijentiranja u okolini, kao i uključi anje u aktivnosti koje se odnose na financije). Rezultati nakon 24 tjedna za tri ocjenske skale

 

sažeti su u Tablici 2.

 

 

 

 

 

više

 

 

 

 

Tablica 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lijek

 

Transdermalni

Kapsule s

Placebo

 

flasteri s

rivastigminom

 

 

 

 

 

 

 

 

rivastigminom

12 mg/dan

 

 

 

 

9,5 mg/24 h

 

 

 

ITT-LOCF populacija

N=251

N=256

N=282

 

ADAS-Cog

(n=248)

(n=253)

(n=281)

 

 

 

 

Srednja početna vrijednost SD

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

 

Srednja promjena nakon 24 tjedna SD

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

 

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

0,005*1

 

0,003*1

 

 

 

 

 

 

 

 

ADCS-CGIC

 

(n=248)

 

(n=253)

(n=278)

 

 

 

 

 

 

 

Srednji rezultat SD

 

3,9 1,20

 

3,9 1,25

4,2 1,26

 

 

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

0,010*2

 

0,009*2

 

 

 

ADCS-ADL

 

(n=247)

 

(n=254)

(n=281)

 

 

 

 

 

 

 

Srednja početna vrijednost SD

 

50,1 16,3

 

49,3 15,8

49,2

 

 

 

 

 

 

 

16,0

 

 

Srednja promjena nakon 24 tjedna SD

 

-0,1 9,1

 

-0,5 9,5

promet

 

 

 

-2,3 9,4

 

p-vrijednost u odnosu na placebo

 

0,013*1

 

0,039*1

 

 

 

* p≤0,05 u odnosu na placebo

 

 

 

 

 

 

ITT: eng. Intent-To-Treat – namjera liječiti; LOCF: eng. Last Observation Carried Forward – prijenos

posljednjeg provedenog opažanja

 

 

1 Na temelju ANCOVA-e s liječenjem i zemljom kao čimbenicima te početnom vrijednošću kao

 

 

u

kovarijatama. Negativne promjene na ADAS-Cog-u upućuju na poboljšanje. Pozitivne promjene na

ADCS-ADL-u upućuju na poboljšanje.

stavljanje

 

2 Na temelju CMH testa (van Elterenovog testa) blokiranjem za zemlju. Rezultati na ADCS-CGIC-u od <4 upućuju na poboljšanje.

Rezultati za osobe s klinički značajnim odgovorima iz 24-tjednog placebom kontroliranog ispitivanja navedeni su u Tablici 3. Klinički značajno poboljšanje definirano je unaprijed kao poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog-u, izostanak pogoršanja na ADCS-CGIC-u, te izostanak pogoršanja na ADCS-ADL-u.

Tablica 3

 

 

za

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s klinički značajnim odgovorom (%)

 

 

 

 

Transdermalni

Kapsule s

Placebo

 

 

 

 

flast ri s

rivastigminom

 

 

 

 

 

ivastigminom

12 mg/dan

 

 

ITT-LOCF populacija

 

9,5 mg/24 h

N=256

N=282

 

 

 

 

N=251

 

 

 

Poboljšanje od najmanje

 

17,4

19,0

10,5

 

4 boda na ADAS-Cog-u bez

 

odobrenje

 

 

 

pogoršanja na ADCS-CGIC-

 

 

 

u i ADCS-ADL-u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost u odnosu na

 

0,037*

0,004*

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

*p<0,05 u odnosu na placebo

 

 

 

 

 

 

nema

 

 

 

 

Kao štovišeukazuje model odjeljaka, transdermalni flasteri u dozi od 9,5 mg/24 h pokazali su izloženost sličnu onoj koja se postiže oralnom dozom od 12 mg/dan.

Lijek48-tj dno aktivno kontrolirano ispitivanje s komparatorom

Bolesnici uključeni u aktivno kontrolirano ispitivanje s komparatorom imali su početni rezultat na MMSE-u od 10-24. Ispitivanje je bilo osmišljeno da bi se usporedila djelotvornost transdermalnog flastera u dozi od 13,3 mg/24 h s onim u dozi od 9,5 mg/24 h tijekom 48-tjedne faze dvostruko slijepog liječenja u bolesnika s Alzheimerovom bolešću u kojih je potvrđeno funkcionalno i kognitivno pogoršanje nakon početne faze otvorenog liječenja u trajanju od 24-48 tjedna, za vrijeme primjene doze održavanja u obliku 9,5 mg/24 h transdermalnog flastera. Funkcionalno pogoršanje ocijenio je ispitivač, a kognitivno pogoršanje definirano je kao smanjenje rezultata MMSE-a od

≥2 boda u donosu na prethodni posjet, ili smanjenje od ≥3 boda u odnosu na početnu vrijednost. Djelotvornost je bila ustanovljena primjenom ADAS-Cog-a (procjena kognitivnih funkcija na temelju radnih sposobnosti) i ADCS-IADL-a (procjena instrumentalnih aktivnosti svakodnevnog života) kojima su se ocjenjivale instrumentalne aktivnosti koje su uključivale vođenje financija, pripremu

obroka, kupnju, sposobnost orijentacije u okolini, sposobnost provođenja vremena bez nadzora. Rezultati iz 48 tjedana za dvije ocjenske skale sažeti su u Tablici 4.

Tablica 4

 

Rivastigmin

Rivastigmin

Rivastigmin

Rivastigm

Populacija/Posjet

13,3 mg/24 h

9,5 mg/24 h

13,3 mg/24 h

in 3M

 

N=265

 

N=271

 

 

Health

 

 

 

 

 

 

Care Ltd.

 

 

 

 

 

 

10 cm2

 

n

Srednja

n

Srednja

DLSM 95% CI

p-

 

 

vrijednost

 

vrijednost

 

vrij dnost

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Promjena

34,4

34,9

 

(-2,1,promet0,5) 0,227

DB-

početne

38,5

39,7

 

tjedan 48

vrijednosti

4,1

4,9

-0,8

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

u

LOCF

Promjena

27,5

25,8

 

 

Tjedan 48

početne

23,1

19,6

 

 

 

vrijednosti

-4,4

-6,2

2,2

(0,8, 3,6) 0,002*

Care Ltd.a 15 cm

u usporedbi s Rivastigminom 3M Health C restavljanjeLtd. 10 cm .

 

CI – eng. Confidence Interval - interval pouzdanosti.

DLSM – eng. difference in least square means – razlika u srednjim rijednostima dobivenima metodom najmanjih kvadrata.

LOCF – eng. Last Observation Carried Forward – prijenos po ljednjeg provedenog opažanja.

Rezultati ADAS-cog-a: Negativna razlika u DLSM-u upućuje na veće poboljšanje kod Rivastigmin 3M Health

Rezultati ADCS-IADL-a: Pozitivna razlika u DLSM-u upućuje na veće poboljšanje kod Rivastigmin 3M

 

odobrenje

Health Care Ltd.a 15 cm2

u usporedbi s Rivastigminomza3M Health Care Ltd. 10 cm2.

N je broj bolesnika s procjenom na početku (posl dn a procjena u početnoj otvorenoj fazi) i s najmanje 1

procjenom nakon određivanja početnih vrijed osti (za LOCF).

 

DLSM, 95% CI i p-vrijednost temelje se na mod lu ANCOVA (analiza kovacijance) prilagođenom za zemlju i

 

početni rezultat ADAS-cog-a.

 

* p<0,05

 

 

 

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja rivastigmina u svim

 

 

 

nema

 

podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Alzheimerove demencije (vidjeti dio 4.2 za

 

informacije o pedijatrijskoj primjeni).

 

5.2 Farmakoki tička svojstva

 

 

više

 

 

Apsorpcija

 

 

Absorpc ja r vastigmina iz transdermalnih flastera s rivastigminom je spora. Nakon prve doze,

 

zamjetne koncentracije u plazmi opažaju se nakon 0,5-1 sata. Cmax se postiže nakon 10-16 sati. Nakon

Lijek

 

 

postizanja vršne vrijednosti, koncentracije u plazmi polako se smanjuju tijekom preostala 24 sata primjene. Uz višestruko doziranje (kao što je u stanju dinamičke ravnoteže), nakon što se prethodni transdermalni flaster zamijeni novim, koncentracije u plazmi u početku se polako smanjuju tijekom prosječno otprilike 40 minuta, dok apsorpcija iz novoprimijenjenog transdermalnog flastera ne postane brža od eliminacije te razine u plazmi počnu rasti dok ne dostignu novu vršnu vrijednost za otprilike

8 sati. U ravnotežnom stanju najniže razine iznose otprilike 50% vršnih razina, za razliku od oralne primjene kod koje koncentracije između doza padaju gotovo na nulu. Iako je manje izraženo nego kod oralne formulacije, izloženost rivastigminu (Cmax i AUC) povećala se neproporcionalno za faktor od 2,6 i 4,9 kada se doza povećava s 4,6 mg/24 h na 9,5 mg/24 h odnosno 13,3 mg/24 h. Indeks fluktuacije (FI), mjera relativne razlike između vršne i najniže koncentracije ((Cmax-Cmin)/Cavg), bio je 0,58 za transdermalne flastere s 4,6 mg/24 h rivastigmina, 0,77 za transdermalne flastere s 9,5 mg/24 h rivastigmina i 0,72 za transdermalne flastere s 13,3 mg/24 h rivastigmina, čime se potvrđuje puno manja fluktuacija između najniže i vršne koncentracije nego kod oralne formulacije (FI = 3,96

(6 mg/dan) i 4,15 (12 mg/dan)).

Doza rivastigmina koja se oslobađa iz transdermalnog flastera tijekom 24 sata (mg/24 h) ne može se izravno povezati s količinom (mg) rivastigmina sadržanom u kapsuli kada je riječ o koncentraciji u plazmi koja se postiže tijekom 24 sata.

Varijabilnosti između pojedinih ispitanika s obzirom na farmakokinetičke parametre rivastigmina nakon jednokratne doze (prilagođeno prema dozi/kg tjelesne težine) bila je 43% (Cmax) i 49% (AUC0- 24h) nakon transdermalne primjene u usporedbi s 74% i 103% nakon oralne primjene. Varijabilnost

(Cmax) i 43% (AUC0-24h) nakon primjene transdermalnog flastera te 71% i 73% nakon primjene oralne formulacije.

U bolesnika s Alzheimerovom demencijom uočena je povezanost između izloženosti djelatn j tvari u stanju dinamičke ravnoteže (rivastigmin i metabolit NAP226-90) i tjelesne težine. U usporedbi s

između bolesnika s Alzheimerovom demencijom u stanju dinamičke ravnoteže bila je najviše 45% promet

bolesnikom tjelesne težine od 65 kg, koncentracije rivastigmina u stanju dinamičke ravnoteže u

bolesnika s tjelesnom težinom od 35 kg bile bi otprilike dvostruko veće, dok bi za bolesnikau tjelesne težine od 100 kg koncentracije bile otprilike dvostruko manje. Učinak tjelesne t žine na izloženost

U plazmi bolesnika s Alzheimerovom bolešću nije bilo znač jnogstavljanjenakupljanja rivastigmina ili metabolita

djelatnoj tvari upućuje na potrebu posvećivanja posebne pozornosti bolesnicima s vrlo niskom tjelesnom težinom tijekom titracije na višu dozu (vidjeti dio 4.4).

Izloženost (AUC) rivastigminu (i metabolitu NAP266-90) bila je naj eća kada je transdermalni flaster bio postavljen na gornji dio leđa, prsa ili nadlakticu te otprilike 20-30% niža kad je bio postavljen na abdomen ili natkoljenicu.

NAP226-90, osim što su razine plazme bile više drugog d na liječenja transdermalnim flasterom nego

prvog.

za

Distribucijaodobrenje

Rivastigmin se slabo veže na proteine plazme (otprilike 40%). Brzo prolazi kroz krvnomoždanu barijeru te ima prividni volumen distribucije u rasponu od 1,8 do 2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigmin se metabolizira brzo i u velikoj mjeri uz prividni poluživot eliminacije u plazmi od otprilike 3,4 sata nakon uklanjanja transdermalnog flastera. Eliminacija je bila ograničena brzinom

oralnom ili intravenskomnemapri jenom (1,4 do 1,7 h). Metabolizam se odvija u prvom redu hidrolizom

apsorpcije (flip-flop kinetik ), što objašnjava duži t½ nakon transdermalnog flastera (3,4 h) u usporedbi s

posredovanom kolin st razom do metabolita NAP226-90. In vitro ovaj metabolit pokazuje minimalnu

inhibiciju acetilkoli st raze (<10%). Na temelju dokaza iz in vitro i ispitivanja u životinja, glavni

izoenzimi citokroma P450 minimalno su uključeni u metabolizam rivastigmina. Ukupni klirens

 

više

rivastigmina iz plazme bio je otprilike 130 litara/h nakon intravenske doze od 0,2 mg i smanjio se na

70 litara/h nakon intravenske doze od 2,7 mg, što je u skladu s nelinearnom, neproporcionalnom

farmakok netikom rivastigmina zbog zasićenja njegovom eliminacijom.

Lijek

 

Omj r AUCmetabolita u odnosu na osnovni lijek bio je oko 0,7 nakon primjene transdermalnog

flast ra u usporedbi s 3,5 nakon oralne primjene, što upućuje na znatno smanjeni metabolizam nakon kožnog u usporedbi s oralnim liječenjem. Nakon primjene transdermalnog flastera stvara se manje NAP226-90, vjerojatno zbog nedostatka presistemskog metabolizma (prvi prolaz kroz jetru), za razliku od oralne primjene.

Eliminacija

Nepromijenjeni rivastigmin nalazi se u tragovima u mokraći; glavni put eliminacije je izlučivanje metabolita putem bubrega nakon primjene transdermalnog flastera. Nakon primjene rivastigmina označenog s 14C, eliminacija putem bubrega bila je brza i u osnovi potpuna (>90%) unutar 24 sata. Manje od 1% primijenjene doze izlučuje se u stolici. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nema nakupljanja rivastigmina ili dekarbamiliranog metabolita.

Starija populacija

Dob nije imala utjecaja na izloženost rivastigminu u bolesnika s Alzheimerovom bolešću liječenih transdermalnim flasterima s rivastigminom.

Oštećenje jetre

Nije provedeno nikakvo ispitivnaje s transdermalnim flasterima s rivastigminom u ispitanika s oštećenjem jetre. Nakon oralne primjene, Cmax rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC rivastigmina bila je više nego dvostruko veća u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, nego u zdravih ispitanika.

oštećenjem bubrega. Nakon oralne primjene Cmax i AUC rivastigmina bili su više nego dvost uko veći u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega; no, u ispitanika s Alzheimerovom bolešću s teškim

Oštećenje bubrega

 

Nije provedeno nikakvo ispitivanje s transdermalnim flasterima s rivastigminom u ispitanika s

 

promet

oštećenjem bubrega nije bilo promjena u Cmax i AUC vrijednostima rivastigmina.

u

 

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti nakon ponovljenih oralnih i topičkih doza u mišev , št kora, zečeva, pasa i patuljastih svinja otkrila su samo učinke povezane s prekomjernim farm ko oškim djelovanjem. Nije zapažena toksičnost u ciljnim organima. Oralno i topičko doziranje u ispitivanjima na životinjama bilo je ograničeno zbog osjetljivosti korištenih životinjskih modela.

U standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, rivastigmin nije bio mutagen, osim u testu

 

 

kromosomske aberacije na perifernim limfocitima ljudi u dozi kojastavljanjeje bila 10 puta veća od predviđene

kliničke izloženosti. In vivo mikronukleusni test bio je negativan.

 

 

za

 

Nije utvrđen dokaz kancerogenosti kod oralne i topičke primjene u ispitivanjima na miševima te kod

oralne primjene u štakora pri maksimalnoj dozi koju su životinje podnosile. Izloženost rivastigminu i

njegovim metabolitima bila je približno jednaka izloženosti u ljudi pri najvišim dozama kapsula i

transdermalnih flastera s rivastigminom.

 

 

odobrenje

 

 

U životinja rivastigmin prolazi kroz p steljicu i izlučuje se u mlijeko. U ispitivanjima peroralne

primjene lijeka na skotnim ženkama štakora i kunića nije bilo naznaka teratogenog potencijala

rivastigmina. Specifična ispitivanja kožne primjene u gravidnih životinja nisu provedena.

Transdermalni flasteri s rivastigminom nisu fototoksični. U drugim ispitivanjima kožne toksičnosti opažen je blago nadražujući učinak na kožu laboratorijskih životinja, uključujući i kontrolne životinje. To može upućivati a mogućnost da transdermalni flasteri s rivastigminom uzrokuju blagi eritem u

bolesnika. Kada je bio primijenjen na oči zečeva u ispitivanjima primarnog nadražaja očiju, rivastigmin

 

 

nema

je uzrokovao crv nilo i oticanje očne spojnice, zamućenje rožnice i miozu koja je trajala 7 dana. Stoga

bolesnik/njegovatelj treba izbjegavati kontakt s očima nakon rukovanja flasterom (vidjeti dio 4.4).

 

više

 

6. FARMACEUTSKI PODACI

Lijek

 

 

6.1 Popis pomoćnih tvari

Potporni sloj:

poliester i etilvinilacetat

Adhezivni matriks s lijekom: ljepilo od akrilatnog kopolimera izopropil miristat

Zaštitna folija:

Dostupno u pakiranjima koja sadrže 7, 30, 60 i 90 vrećica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
poliester
6.2 Inkompatibilnosti
Radi sprječavanja ometanja ljepljivih svojstava transdermalnog flastera, na površinu kože na koju će se primijeniti lijek ne smije se nanositi krema, losion ili puder.
6.3 Rok valjanosti

2 godine.

 

 

promet

6.4

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

 

 

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

 

 

6.5

Vrsta i sadržaj spremnika

 

u

 

 

 

 

 

 

 

Toplinski zatvorene vrećice izrađene su od papira/aluminija/akrilonitril-metakrilat kopolimer laminata.

Jedna vrećica sadrži jedan transdermalni flaster.

stavljanje

 

 

 

 

 

 

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Iskorišteni transdermalni flaster treba presaviti na pola, pri čemu ljepljiva strana treba biti okrenuta

prema unutra, te staviti u originalnu vrećicu i sigurno ukloniti izvan dohvata i pogleda djece. Sve

Loughborough,

 

odobrenje

iskorištene ili neiskorištene transdermalne flastere val a zbrinutiza sukladno lokalnim propisima ili vratiti u

ljekarnu.

 

 

7.

NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

3M Health Care Limited,

 

1 Morley Street,

nema

 

Leicestershire,

 

 

 

LE11 1EP

 

 

Ujedinjeno Kraljevstvo

 

8.

više

 

 

BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/911/005

 

 

Lijek

 

 

 

EU/1/14/911/006

EU/1/14/911/007

EU/1/14/911/008

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

 

 

stavljanje

u

promet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

za

 

 

 

 

 

odobrenje

 

 

 

 

 

nema

 

 

 

 

 

više

 

 

 

 

 

Lijek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept