Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rivastigmine Sandoz (rivastigmine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N06DA03

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaRivastigmine Sandoz
ATK šifraN06DA03
Tvarrivastigmine
ProizvođačSandoz GmbH

1.NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Rivastigmin Sandoz 1,5 mg tvrde kapsule

Rivastigmin Sandoz 3 mg tvrde kapsule

Rivastigmin Sandoz 4,5 mg tvrde kapsule

Rivastigmin Sandoz 6 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka kapsula sadrži rivastigmin hidrogentartarat koji odgovara 1,5 mg rivastigmina. Svaka kapsula sadrži rivastigmin hidrogentartarat koji odgovara 3 mg rivastigmina. Svaka kapsula sadrži rivastigmin hidrogentartarat koji odgovara 4,5 mg rivastigmina. Svaka kapsula sadrži rivastigmin hidrogentartarat koji odgovara 6 mg rivastigmina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula

Bjelkasti do žućkasti prašak u kapsuli sa žutom kapicom i žutim tijelom s crvenom oznakom „RIV 1,5 mg“ na tijelu.

Bjelkasti do žućkasti prašak u kapsuli s narančastom kapicom i narančastim tijelom s crvenom oznakom „RIV 3 mg“ na tijelu.

Bjelkasti do žućkasti prašak u kapsuli s crvenom kapicom i crvenim tijelom s bijelom oznakom „RIV 4,5 mg“ na tijelu.

Bjelkasti do žućkasti prašak u kapsuli s crvenom kapicom i narančastim tijelom s crvenom oznakom „RIV 6 mg“ na tijelu.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije. Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije ili demencije povezane s Parkinsonovom bolešću. Dijagnozu treba postaviti u skladu s trenutnim smjernicama. Liječenje rivastigminom treba započeti jedino ako postoji njegovatelj koji će redovito nadzirati uzima li bolesnik lijek.

Doziranje

Rivastigmin treba primjenjivati dva puta dnevno, uz jutarnji i večernji obrok. Kapsule treba cijele progutati.

Početna doza

1,5 mg dva puta na dan.

Titriranje doze

Početna doza je 1,5 mg dva puta na dan. Ako se ova doza nakon najmanje dva tjedna liječenja dobro podnosi, doza se može povećati na 3 mg dva puta dnevno. Daljnja se povećanja na dozu od 4,5 mg, a zatim na 6 mg dva puta dnevno, trebaju također temeljiti na dobroj podnošljivosti trenutne doze, a mogu se razmatrati nakon najmanje dva tjedna liječenja s tom dozom.

Ako se u bolesnika s demencijom koja je povezana s Parkinsonovom bolešću tijekom liječenja uoče nuspojave (npr. mučnina, povraćanje, abdominalna bol ili gubitak teka), smanjenje tjelesne težine ili pogoršanje ekstrapiramidnih simptoma (npr. tremor), oni se mogu izbjeći izostavljanjem jedne ili više doza. Ako nuspojave ustraju, dnevnu dozu treba privremeno smanjiti na prethodnu dozu koju je bolesnik dobro podnosio ili se liječenje može prekinuti.

Doza održavanja

Djelotvorna doza je 3 do 6 mg dva puta na dan; da bi se postigla maksimalna korist od liječenja, bolesnike treba održavati na najvišoj dozi koju dobro podnose. Preporučena maksimalna dnevna doza je 6 mg dva puta dnevno.

Liječenje dozom održavanja može se nastaviti tako dugo dok za bolesnika postoji korist od liječenja. Zbog toga je potrebno redovito provjeravati kliničku korist primjene rivastigmina, osobito u bolesnika koji se liječe dozama manjim od 3 mg dva puta dnevno. Ako nakon 3 mjeseca liječenja bolesnika dozom održavanja ne dođe do povoljne promjene u brzini smanjivanja simptoma demencije u bolesnika, liječenje treba prekinuti. Na prekid liječenja treba također pomišljati kad više nije prisutan dokaz terapijskog učinka.

Individualni odgovor pojedinca na rivastigmin ne može se predvidjeti. No veći terapijski učinak uočen je u bolesnika s Parkinsonovom bolešću s umjerenom demencijom. Slično tome, zapažen je veći učinak u bolesnika s Parkinsonovom bolešću s vizualnim halucinacijama (vidjeti dio 5.1).

Terapijski učinak nije proučavan u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima duljim od 6 mjeseci.

Ponovni početak liječenja

Ako se liječenje prekine na više od tri dana, treba ga ponovno početi u dozi od 1,5 mg dva puta dnevno. Dozu treba nakon toga titrirati kao što je gore opisano.

Oštećenje bubrega i jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doze. No, u ovih populacija bolesnika, zbog veće izloženosti, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju radi titriranja prema individualnoj podnošljivosti jer bolesnici s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre mogu razviti više nuspojava ovisno o dozi. Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre, no kapsule rivastigmina mogu se koristiti u ovoj populaciji bolesnika uz pažljivo praćenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ne postoji značajna primjena rivastigmina u pedijatrijskoj populaciji kod liječenja Alzheimerove

bolesti.

4.3Kontraindikacije

Primjena ovog lijeka kontraindicirana je u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar rivastigmin, druge derivate karbamata ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 koje su upotrijebljene u formulaciji.

Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju pri većim dozama. Ako se liječenje prekida na više od tri dana, treba ga ponovno početi dozom od 1,5 mg dva puta na dan, kako bi se smanjila mogućnost nuspojava (npr. povraćanja).

Kožne reakcije na mjestu primjene mogu se pojaviti kod primjene rivastigminskog flastera i one su uobičajeno blage ili umjerene. Te reakcije same po sebi nisu indikacija senzibilizacije. Primjena rivastigminskog flastera ipak može dovesti do alergijskog kontaktnog dermatitisa.

Sumnja na alergijski kontaktni dermatitis opravdana je u slučajevima širenja reakcija na mjestu primjene izvan veličine flastera, postojanja dokaza intenzivnije lokalne reakcije (npr. sve veći erithem, edem, papule, vezikule) i simptomi nisu se značajno poboljšali unutar 48 sata nakon uklanjanja flastera. U tim je slučajevima potrebno prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.3).

Bolesnike u kojih se razviju reakcije na mjestu primjene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis na rivastigminski flaster te koje još treba liječiti rivastigminom treba samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnog testa na alergiju i držati pod strogim liječničkim nadzorom. Neki bolesnici senzibilizirani na rivastigmin izlaganjem rivastigminskom flasteru možda neće moći uzimati rivastigmin u bilo kojem obliku.

Postojala su rijetka iskustva s alergijskim dermatitisom (diseminiranim) u bolesnika nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene rivastigmina bez obzira na put primjene (peroralno, transdermalno). U takvim slučajevima liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

O tome bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti odgovarajuće upute.

Titriranje doze: nuspojave (npr. hipertenzija i halucinacije u bolesnika s Alzheimerovom demencijom te pogoršanje ekstrapiramidnih simptoma, osobito tremora, u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću) zapažene su ubrzo nakon povećanja doze. One mogu reagirati na smanjenje doze. U ostalim je slučajevima prekinuta primjena rivastigmina (vidjeti dio 4.8).

Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva ovisni su o dozi te se mogu javiti osobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u žena. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućinom te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.

Bolesnici s Alzheimerovom bolešću mogu izgubiti na težini. Inhibitori kolinesteraze, uključujući i rivastigmin, povezani su s gubitkom tjelesne težine tih bolesnika. Tijekom liječenja potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

U slučaju teškog povraćanja povezanog s liječenjem rivastigminom, nužno je prikladno podesiti dozu kao što se preporučuje u dijelu 4.2. Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.8). Čini se da su se takvi događaji javljali osobito nakon povećavanja doze ili visokih doza rivastigmina.

Mora se paziti kada se rivastigmin primjenjuje u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8).

Rivastigmin može izazvati bradikardiju koja predstavlja faktor rizika za pojavu torsade de pointes, pretežno u bolesnika s faktorima rizika. Savjetuje se oprez u bolesnika koji imaju povećan rizik od razvoja torsade de pointes; primjerice onih s nekompenziranim zastojem srca, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalemiju ili hipomagnezemiju ili pri istodobnoj primjeni s lijekovima za koje je poznato da izazivaju produljenje QT-a i/ili torsade de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Rivastigmin može uzrokovati povećanu sekreciju želučane kiseline. Treba pažljivo postupati pri liječenju bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja.

Inhibitore kolinesteraze treba pažljivo propisivati bolesnicima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Kolinomimetici mogu inducirati ili pogoršati urinarnu opstrukciju i napadaje. Pri liječenju bolesnika koji su predisponirani za takve bolesti, preporučuje se oprez.

Nije istražena primjena rivastigmina u bolesnika s teškom demencijom Alzheimerove bolesti ili onom povezanom s Parkinsonovom bolešću, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama poremećaja pamćenja (npr. smanjenje kognitivne sposobnosti povezano s dobi) te se stoga ne preporučuje primjena u ovoj populaciji bolesnika.

Poput drugih kolinomimetika, rivastigmin može pogoršati ili inducirati ekstrapiramidne simptome. Pogoršanje (uključujući bradikineziju, diskineziju, neuobičajeni hod) i povećana incidencija ili težina tremora zapaženi su u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.8). U nekim su slučajevima ti događaji doveli do prekida liječenja rivastigminom (npr. prekidi liječenja zbog tremora u 1,7% bolesnika na rivastigminu naspram 0% na placebu). Za te se nuspojave preporučuje kliničko praćenje.

Posebne populacije

U bolesnika s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre može se razviti više nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju radi titriranja prema individualnoj podnošljivosti. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu proučavani. No rivastigmin se može koristiti u ovoj populaciji bolesnika te je nužno pažljivo praćenje.

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava te je vjerojatnije da će prekinuti liječenje zbog nuspojava.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ako je potrebno, mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.

S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje i moguća aditivna djelovanja, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima. Rivastigmin može utjecati na djelovanje antikolinergika (npr. oksibutinina, tolterodina).

Aditivna djelovanja koja dovode do bradikardije (koja može rezultirati sinkopom) prijavljena su prilikom kombinirane primjene raznih beta blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Očekuje se da su kardiovaskularni beta blokatori povezani s većim rizikom, ali su također primljena izvješća u bolesnika koji koriste druge beta blokatore. Stoga je potreban oprez kada se rivastigmin kombinira s beta blokatorima i drugim lijekovima za bradikardiju (npr. antiaritmicima skupine III, antagonistima kalcijskih kanala, glikozidima digitalisa, pilokarpinom).

Obzirom da bradikardija predstavlja rizik za pojavu torsades de pointes, kombinacija rivastigmina s lijekovima koji izazivaju torsades de pointes kao što su antipsihotici tj. neki fenotiazini (klorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin mora se pažljivo pratiti te također može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena rivastigmina ne utječe na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i rivastigmina.

Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima ne čine se vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkolinesterazom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

U skotnih životinja rivastigmin i/ili metaboliti prolaze kroz posteljicu. Nije poznato događa li se to i kod ljudi. Ne postoje klinički podaci o primjeni tijekom trudnoće. U perinatalnim/postnatalnim ispitivanjima na štakorima uočeno je povećano vrijeme gestacije. Rivastigmin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako nije nužno.

Dojenje

U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Stoga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost

Na štakorima nisu zapažena štetna djelovanja rivastigmina na plodnost ili mogućnost reprodukcije (vidjeti dio 5.3). Nisu poznata djelovanja rivastigmina na ljudsku plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Alzheimerova bolest može postupno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rada na strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do omaglice i somnolencije,

posebice na početku liječenja ili pri povećavanju doze. Posljedično tome, rivastigmin ima mali ili umjereni utjecaj na sposobnost vožnje i rada na strojevima. Zbog toga nadležan liječnik treba rutinski procijeniti sposobnost bolesnika s demencijom koji primaju rivastigmin mogu li nastaviti upravljati vozilima ili raditi na složenim strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave (ADR) su gastrointestinalne, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), osobito tijekom titracije. Utvrđeno je da su bolesnice u kliničkim ispitivanjima bile osjetljivije od muških bolesnika na gastrointestinalne nuspojave i gubitak tjelesne težine.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u Tablici 1 i 2 navedene su prema MedDRA sustavu klasifikacije organa i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nije poznato (ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Sljedeće nuspojave navedene ispod u Tablici 1 prikupljene su u bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih rivastigminom.

Tablica 1

Infekcije i infestacije

 

Vrlo rijetko

Infekcija urinarnog trakta

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo često

Anoreksija

Često

Smanjen apetit

Nije poznato

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Agitacija

Često

Konfuzija

Često

Tjeskoba

Često

Noćne more

Manje često

Nesanica

Manje često

Depresija

Vrlo rijetko

Halucinacije

Nije poznato

Agresivnost, nemir

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Omaglica

Često

Glavobolja

Često

Somnolencija

Često

Tremor

Manje često

Sinkopa

Rijetko

Napadaji

Vrlo rijetko

Ekstrapiramidalni simptomi (uključujući pogoršanje

 

Parkinsonove bolesti)

Srčani poremećaji

 

Rijetko

Angina pektoris

Vrlo rijetko

Aritmija srca (npr. bradikardija, atrioventrikularni

 

blok, fibrilacija atrija i tahikardija)

Nije poznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Vrlo rijetko

Hipertenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Vrlo često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Rijetko

Ulkusi želuca i dvanaesnika

Vrlo rijetko

Gastrointestinalno krvarenje

Vrlo rijetko

Pankreatitis

Nije poznato

Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s

 

rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji jetre i žuči

 

Manje često

Povišeni rezultati testova funkcije jetre

Nije poznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Rijetko

Osip

Nije poznato

Svrbež, alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

Često

Umor i astenija

Često

Malaksalost

Manje često

Pad

Pretrage

 

Često

Gubitak tjelesne težine

Sljedeće dodatne nuspojave primijećene su kod primjene rivastigminskih transdermalnih flastera: delirij, pireksija, smanjen apetit, urinarna inkontinencija (često), psihomotorna hiperaktivnost (manje često), eritem, urtikarija, vezikule, alergijski dermatitis (nepoznato).

Tablica 2 pokazuje nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja provedenih u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću liječenih rivastigminskim kapsulama.

Tablica 2

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Često

Smanjeni tek

Često

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Nesanica

Često

Tjeskoba

Često

Nemir

Često

Halucinacije, vizualne

Često

Depresija

Nije poznato

Agresivnost

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Tremor

Često

Omaglica

Često

Somnolencija

Često

Glavobolja

Često

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

Često

Bradikinezija

Često

Diskinezija

Često

Hipokinezija

Često

Rigor s fenomenom zupčanika

Manje često

Distonija

Srčani poremećaji

 

Često

Bradikardija

Manje često

Fibrilacija atrija

Manje često

Atrioventrikularni blok

Nije poznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Često

Hipertenzija

Manje često

Hipotenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Često

Prekomjerno lučenje sline

Poremećaji jetre i žuči

 

Nije poznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Nije poznato

Alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

Vrlo često

Pad

Često

Umor i astenija

Često

Poremećaj hoda

Često

Hod kod Parkinsonove bolesti

Sljedeća dodatna nuspojava primijećena je u ispitivanju bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću liječenih rivastigminskim transdermalnim flasterima: agitacija (često).

Tablica 3 navodi broj i postotak bolesnika iz specifičnog kliničkog ispitivanja u trajanju od 24 tjedna, provedenog s rivastigminom u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, pri čemu su nuspojave, koje bi mogle odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma, bile unaprijed definirane.

Tablica 3

Unaprijed definirane nuspojave koje

Rivastigmin

Placebo

mogu odražavati pogoršanje simptoma

n (%)

n (%)

parkinsonizma u bolesnika s demencijom

 

 

povezanom s Parkinsonovom bolešću

 

 

Ukupan broj ispitanih bolesnika

362 (100)

179 (100)

Ukupan broj bolesnika s unaprijed

99 (27,3)

28 (15,6)

definiranom nuspojavom (nuspojavama)

 

 

Tremor

(10,2)

7 (3,9)

Pad

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

12 (3,3)

2 (1,1)

Prekomjerno lučenje sline

(1,4)

Diskinezija

(1,4)

1 (0,6)

Parkinsonizam

(2,2)

1 (0,6)

Hipokinezija

(0,3)

Poremećaj kretanja

(0,3)

Bradikinezija

(2,5)

3 (1,7)

Distonija

(0,8)

1 (0,6)

Poremećaj hoda

(1,4)

Mišićna rigidnost

(0,3)

Poremećaj ravnoteže

(0,8)

2 (1,1)

Muskuloskeletna ukočenost

(0,8)

Tresavica

(0,3)

Motorička disfunkcija

(0,3)

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

Većina slučajeva slučajnog predoziranja nije bila povezana s nekim od kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo su svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili liječenje rivastigminom unutar 24 sata od predoziranja.

Kolinergička toksičnost zabilježena je s muskarinskim simptomima koji su tipični za umjereno trovanje poput mioze, rumenila, probavnih poremećaja, uključujući bol u trbuhu, mučninu, povraćanje i proljev, bradikardije, bronhospazma i povećane bronhijalne sekrecije, hiperhidroze, nehotičnog mokrenja i/ili defekacije, suzenja, hipotenzije i hipersekrecije sline.

U težim slučajevima mogu se pojaviti nikotinska djelovanja kao što su mišićna slabost, fascikulacije, napadaji i prestanak disanja s mogućim smrtnim ishodom.

Osim toga, postojala su rijetka iskustva poput vrtoglavice, tremora, glavobolja, pospanosti, konfuznog stanja, hipertenzije, halucinacija i slabosti.

Zbrinjavanje

S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko l sat, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja u iduća 24 sata ne daju daljnje doze rivastigmina. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.

U slučaju masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza intravenskog atropin sulfata od 0,03 mg/kg, dok sljedeće doze ovise o kliničkom odgovoru. Ne preporučuje se primjena skopolamina kao antidota.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, antikolinesteraze, ATK oznaka: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa, za kojeg se smatra da olakšava kolinergičku neurotransmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina kojeg otpuštaju funkcionalno intaktni kolinergički neuroni. Stoga rivastigmin može imati ublažavajuće djelovanje na kolinergički posredovane deficite kognitivne funkcije kod demencije povezane s Alzheimerovom i Parkinsonovom bolešću.

Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljanim enzimima tvori kovalentno vezani kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih, mladih muškaraca oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini za približno 40% unutar prvih 1,5 sati nakon primjene. Aktivnost enzima vraća se na početne razine za oko 9 sati nakon što se postigne maksimalno inhibitorno djelovanje. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću inhibicija AChE-a u cerebrospinalnoj tekućini rivastigminom bila je ovisna o dozi sve do 6 mg dva puta na dan, što je bila najviša ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilkolinesteraze u cerebrospinalnoj tekućini 14 bolesnika s Alzheimerovom bolešću, koji su bili liječeni rivastigminom, bila je slična inhibiciji AChE-a.

Klinička ispitivanja kod Alzheimerove demencije

Djelotvornost rivastigmina utvrđena je korištenjem tri neovisne, područno specifične ljestvice za procjenu, koje su upotrebljavane u periodičkim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci. One uključuju ADAS-Cog ljestvicu (engl. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – kognitivna podljestvica, mjerilo kognitivne sposobnosti koje se temelji na izvedbi), CIBIC-Plus ljestvicu (engl. Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, detaljnu globalnu procjenu bolesnika od strane liječnika, u koju su uvršteni podaci dobiveni od njegovatelja) te PDS ljestvicu (engl. Progressive Deterioration Scale, njegovateljeva procjena svakodnevnih aktivnosti, uključujući osobnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za domaćinstvo kao što su odlazak u kupovinu, očuvanje sposobnosti orijentiranja u okolini, kao i uključivanje u aktivnosti koje se odnose na financije itd.).

Ispitivani bolesnici imali su broj bodova od 10 – 24 na MMSE ljestvici (engl. Mini-Mental State Examination - kratki pregled mentalnog stanja).

U Tablici 4 ispod su prikazani rezultati bolesnika s klinički relevantnim odgovorom, iz udruženih rezultata dva ispitivanja s fleksibilnom dozom, od tri osnovna multicentrična ispitivanja u trajanju od 26 tjedana u bolesnika s blagom do umjereno teškom Alzheimerovom demencijom. Klinički značajno poboljšanje u ovim ispitivanjima definirano je prvenstveno kao poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog ljestvici, poboljšanje na CIBIC-Plus ili poboljšanje od najmanje 10% na PDS ljestvici.

Dodatno, post-hoc definicija odgovora nalazi se u istoj tablici. Za sekundarnu je definiciju odgovora bilo potrebno poboljšanje od 4 boda ili više na ADAS-Cog ljestvici, nikakvo pogoršanje na CIBIC-Plus ljestvici te nikakvo pogoršanje na PDS ljestvici. Srednja vrijednost stvarne dnevne doze za osobe koje su dobro reagirale na liječenje u skupini koja je primala 6-12 mg, prema ovoj definiciji, bila je 9,3 mg. Važno je napomenuti da se ljestvice korištene u ovoj indikaciji razlikuju, a izravne usporedbe rezultata za različita terapijska sredstva nisu valjana.

Tablica 4

 

Bolesnici s klinički značajnim odgovorom (%)

 

Populacija planirana za

Zadnje zapažanje preneseno

 

liječenje

 

dalje

 

Mjerilo odgovora

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

6–12 mg

 

 

6–12 mg

 

 

 

N=473

 

N=472

N=379

 

N=444

ADAS-Cog: poboljšanje

21***

 

25***

 

od najmanje 4 boda

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: poboljšanje

29***

 

32***

 

PDS: poboljšanje od

26***

 

30***

 

najmanje 10%

 

 

 

 

 

 

Poboljšanje od

10*

 

12**

 

najmanje 4 boda na

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog bez pogoršanja na

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus i PDS

 

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

 

 

Klinička ispitivanja kod demencije povezane s Parkinsonovom bolešću

Djelotvornost rivastigmina kod demencije povezane s Parkinsonovom bolešću demonstrirana je u 24-tjednom multicentričnom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, osnovnom ispitivanju te njegovoj 24-tjednoj otvorenoj produženoj fazi. Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su MMSE (engl. Mini-Mental State Examination) vrijednost od 10 – 24. Djelotvornost je utvrđena primjenom dvije neovisne ljestvice koje su procjenjivane u redovitim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci kako je prikazano u donjoj Tablici 5: ADAS-Cog, mjerilo kognitivne sposobnosti i globalno mjerilo ADCS-CGIC (engl. Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change, ispitivanje suradljivosti osoba s Alzheimerovom bolešću – globalna procjena bolesnika od strane liječnika).

Tablica 5

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

Parkinsonovom bolešću

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

Populacija ITT + RDO

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Početna prosječna vrijednost

23,8

± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/p

 

n/p

± SD

 

 

 

 

 

 

 

Prosječna promjena nakon

2,1

± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 tjedna ± SD

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika

 

2,881

 

 

 

 

u liječenju

 

 

 

n/p

p-vrijednost u odnosu na

 

<0,0011

 

0,0072

placebo

 

 

 

 

 

 

 

Populacija ITT - LOCF

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Početna prosječna vrijednost

24,0

± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/p

 

n/p

± SD

 

 

 

 

 

 

 

Prosječna promjena nakon

2,5

± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 tjedna ± SD

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika

 

 

 

 

 

 

 

u liječenju

3,541

n/p

p-vrijednost u odnosu na

<0,0011

<0,0012

placebo

 

 

1Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

2Zbog prikladnosti su prikazani prosječni podaci, analiza po kategorijama provedena je primjenom van Elterenovog testa

ITT: (engl. Intent-To-Treat; populacija planirana za liječenje); RDO: (engl. Retrieved Drop Outs

– slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir); LOCF: (engl. Last Observation Carried Forward; zadnje zapažanje preneseno dalje).

Iako se učinak liječenja pokazao u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji, podaci su upućivali da je, u odnosu na placebo, veći učinak liječenja viđen u podskupini bolesnika s umjerenom demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću. Slično tome, zapažen je veći učinak liječenja u bolesnika s vizualnim halucinacijama (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

Parkinsonovom bolešću

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s

vizualnim

Bolesnici bez

vizualnih

 

halucinacijama

halucinacija

Populacija ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Početna prosječna vrijednost ± SD

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Prosječna promjena nakon

 

 

 

 

 

 

24 tjedna ± SD

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

Prilagođena razlika

4,271

 

2,091

 

u liječenju

 

 

p-vrijednost u odnosu na placebo

0,0021

 

0,0151

 

 

Bolesnici s umjerenom

Bolesnici s blagom demencijom

 

demencijom (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

Populacija ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Početna prosječna vrijednost ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Prosječna promjena nakon

 

 

 

 

 

 

24 tjedna ± SD

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

Prilagođena razlika

4,731

 

2,141

 

u liječenju

 

 

p-vrijednost u odnosu na placebo

0,0021

 

0,0101

 

1 Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

ITT: (engl. Intent-To-Treat; populacija planirana za liječenje); RDO: Retrieved Drop Outs; slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir).

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s rivastigminom u svih podskupina pedijatrijskih bolesnika u liječenju Alzheimerove demencije te u liječenju demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Rivastigmin se apsorbira brzo i potpuno. Vršne se koncentracije u plazmi postižu za približno 1 sat. Kao posljedica interakcije rivastigmina s njegovim ciljnim enzimom, povećanje bioraspoloživosti je oko 1,5 puta veće od onoga koje se očekuje od povećanja doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon doze od 3 mg iznosi oko 36%±13%. Primjena rivastigmina s hranom odgađa apsorpciju (tmax) za 90 minuta te snižava Cmax i povećava AUC za otprilike 30%.

Distribucija

Rivastigmin se veže na proteine plazme približno 40%. Brzo prolazi kroz krvnomoždanu barijeru te ima prividni volumen distribucije u rasponu od 1,8 do – 2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigmin se metabolizira brzo i u velikoj mjeri (poluvrijeme eliminacije u plazmi je približno 1 sat), primarno hidrolizom posredovanom kolinesterazom, u dekarbamilirani metabolit. In vitro, taj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju acetilkolinesteraze (<10%).

Na temelju in vitro ispitivanja, ne očekuju se farmakokinetičke interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju sljedećim izoenzimima citokroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na temelju dokaza iz ispitivanja na životinjama, u metabolizam rivastigmina minimalno su uključeni glavni izoenzimi citrokroma P450. Ukupni je klirens rivastigmina u plazmi bio oko 130 l/h nakon intravenske doze od 0,2 mg, a smanjio se na 70 l/h nakon intravenske doze od 2,7 mg.

Eliminacija

Nepromijenjeni rivastigmin nije nađen u mokraći; glavni put eliminacije je izlučivanje metabolita putem bubrega. Nakon primjene rivastigmina označenog s 14C-, eliminacija putem bubrega bila je brza i u osnovi potpuna (>90%) unutar 24 sata. Manje od 1 % primijenjene doze izlučuje se u stolici. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nema nakupljanja rivastigmina ili dekarbamiliranog metabolita.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nakon doza rivastigmina u oralnim kapsulama do 12 mg/dan u bolesnika s Alzheimerovom bolešću uporaba nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23 % (n = 75 pušača i 549 nepušača).

Starija populacija

Dok je bioraspoloživost rivastigmina veća u starijih nego u mladih zdravih dobrovoljaca, ispitivanja na bolesnicima s Alzheimerovom bolešću u dobi između 50 i 92 godine nisu pokazala da se bioraspoloživost mijenja s dobi.

Oštećenje jetre

Cmax rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC rivastigmina bila je više nego dvostruko veća u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, nego u zdravih ispitanika.

Oštećenje bubrega

U usporedbi sa zdravim ispitanicima, Cmax i AUC rivastigmina bili su više nego dvostruko veći u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega; no, u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega nije bilo promjena u Cmax i AUC vrijednostima rivastigmina.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora, miševa i pasa otkrila su samo učinke povezane s prekomjernim farmakološkim djelovanjem. Nije zapažena toksičnost u ciljnim organima. Zbog

osjetljivosti korištenih životinjskih modela, u ispitivanjima na životinjama nisu postignute granice sigurnosti za izloženost lijeku kod ljudi.

U standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, rivastigmin nije bio mutagen, osim u testu kromosomske aberacije na perifernim limfocitima ljudi u dozi koja je bila 104 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti. In vivo mikronukleusni test bio je negativan. Glavni metabolit NAP226-90 također nije pokazao genotoksični potencijal.

U ispitivanjima na miševima i štakorima pri maksimalnoj dozi koju su životinje podnosile nije utvrđen dokaz kancerogenosti, iako je izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila niža od izloženosti u ljudi. Preračunata na tjelesnu površinu, izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno jednaka maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 12 mg/dan; no u usporedbi s maksimalnom dozom za ljude, u životinja je postignut približno njen 6-struki višekratnik.

U životinja rivastigmin prolazi kroz posteljicu i izlučuje se u mlijeko. U ispitivanjima oralne primjene lijeka na skotnim ženkama štakora i kunića nije bilo naznaka teratogenog potencijala rivastigmina. U ispitivanjima oralne primjene lijeka na ženkama i mužjacima štakora nisu zapažena štetna djelovanja rivastigmina na plodnost ili mogućnost reprodukcije generacije roditelja ili njihovog potomstva.

Primijećen je potencijal rivastigmina za blagu iritaciju oka/sluznice u ispitivanju na kunićima.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Rivastigmin Sandoz 1,5 mg tvrde kapsule:

Ovojnica kapsule:

-želatina

-titanijev dioksid (E171)

-željezov oksid, žuti (E172)

Sadržaj kapsule:

-celuloza, mikrokristalična

-magnezijev stearat

-hipromeloza

-silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Tinta za ispis:

-šelak

-željezov oksid, crveni (E172)

Rivastigmin Sandoz 3 mg i 6 mg tvrde kapsule:

Ovojnica kapsule:

-želatina

-titanijev dioksid (E171)

-željezov oksid, žuti (E172)

-željezov oksid, crveni (E172)

Sadržaj kapsule:

-celuloza, mikrokristalična

-magnezijev stearat

-hipromeloza

-silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Tinta za ispis:

-šelak

-željezov oksid, crveni (E172)

Rivastigmin Sandoz 4,5 mg tvrde kapsule:

Ovojnica kapsule:

-želatina

-titanijev dioksid (E171)

-željezov oksid, žuti (E172)

-željezov oksid, crveni (E172)

Sadržaj kapsule:

-celuloza, mikrokristalična

-magnezijev stearat

-hipromeloza

-silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Tinta za ispis:

-šelak

-titanijev dioksid (E171)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

5 godina

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

-Prozirni PVC blister s plavom pokrovnom folijom s 14 kapsula. Svaka kutija sadržava 2, 4 ili 8 blistera.

-HDPE bočice s plastičnim zatvaračem sa zalijepljenom zaštitnom folijom. Svaka bočica sadržava 250 kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Austrija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Rivastigmin Sandoz 1,5 mg tvrde kapsule:

EU/1/09/599/001

EU/1/09/599/002

EU/1/09/599/003

EU/1/09/599/004

Rivastigmin Sandoz 3 mg tvrde kapsule:

EU/1/09/599/005

EU/1/09/599/006

EU/1/09/599/007

EU/1/09/599/008

Rivastigmin Sandoz 4,5 mg tvrde kapsule:

EU/1/09/599/009

EU/1/09/599/010

EU/1/09/599/011

EU/1/09/599/012

Rivastigmin Sandoz 6 mg tvrde kapsule:

EU/1/09/599/013

EU/1/09/599/014

EU/1/09/599/015

EU/1/09/599/016

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Datum prvog odobrenja: 11.12.2009.

Datum obnove: 11.07.2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Podrobnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu/

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Rivastigmin Sandoz 2 mg/ml oralna otopina

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaki ml sadrži rivastigmin hidrogentartarat koji odgovara 2 mg rivastigmina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna otopina

Bistra, žuta otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije. Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije ili demencije povezane s Parkinsonovom bolešću. Dijagnozu treba postaviti u skladu s trenutnim smjernicama. Liječenje rivastigminom treba započeti jedino ako postoji njegovatelj koji će redovito nadzirati uzima li bolesnik lijek.

Doziranje

Oralnu otopinu rivastigmina treba primjenjivati dva puta dnevno, uz jutarnji i večernji obrok. Propisanu količinu otopine treba izvući iz spremnika pomoću priložene štrcaljke za oralno doziranje. Oralna otopina rivastigmina može se progutati izravno iz štrcaljke. Oralna otopina rivastigmina i kapsule rivastigmina mogu se izmjenjivati u jednakim dozama.

Početna doza

1,5 mg dva puta na dan.

Titriranje doze

Početna doza je 1,5 mg dva puta na dan. Ako se ova doza nakon najmanje dva tjedna liječenja dobro podnosi, doza se može povećati na 3 mg dva puta dnevno. Daljnja se povećanja na dozu od 4,5 mg, a zatim na 6 mg dva puta dnevno, trebaju također temeljiti na dobroj podnošljivosti trenutne doze, a mogu se razmatrati nakon najmanje dva tjedna liječenja s tom dozom.

Ako se u bolesnika s demencijom koja je povezana s Parkinsonovom bolešću tijekom liječenja uoče nuspojave (npr. mučnina, povraćanje, abdominalna bol ili gubitak teka), smanjenje tjelesne

težine ili pogoršanje ekstrapiramidnih simptoma (npr. tremor), oni se mogu izbjeći izostavljanjem jedne ili više doza. Ako nuspojave ustraju, dnevnu dozu treba privremeno smanjiti na prethodnu dozu koju je bolesnik dobro podnosio ili se liječenje može prekinuti.

Doza održavanja

Djelotvorna doza je 3 do 6 mg dva puta na dan; da bi se postigla maksimalna korist od liječenja, bolesnike treba održavati na najvišoj dozi koju dobro podnose. Preporučena maksimalna dnevna doza je 6 mg dva puta dnevno.

Liječenje dozom održavanja može se nastaviti tako dugo dok za bolesnika postoji korist od liječenja. Zbog toga je potrebno redovito provjeravati kliničku korist primjene rivastigmina, osobito u bolesnika koji se liječe dozama manjim od 3 mg dva puta dnevno. Ako nakon 3 mjeseca liječenja bolesnika dozom održavanja ne dođe do povoljne promjene u brzini smanjivanja simptoma demencije u bolesnika, liječenje treba prekinuti. Na prekid liječenja treba također pomišljati kad više nije prisutan dokaz terapijskog učinka.

Individualni odgovor pojedinca na rivastigmin ne može se predvidjeti. No veći terapijski učinak uočen je u bolesnika s Parkinsonovom bolešću s umjerenom demencijom. Slično tome, zapažen je veći učinak u bolesnika s Parkinsonovom bolešću s vizualnim halucinacijama (vidjeti dio 5.1).

Terapijski učinak nije proučavan u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima duljim od 6 mjeseci.

Ponovni početak liječenja

Ako se liječenje prekine na više od tri dana, treba ga ponovno početi u dozi od 1,5 mg dva puta dnevno. Dozu treba nakon toga titrirati kao što je gore opisano.

Oštećenje bubrega i jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doze. No, u ovih populacija bolesnika, zbog veće izloženosti, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju radi titriranja prema individualnoj podnošljivosti jer bolesnici s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre mogu razviti više nuspojava ovisno o dozi.

Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre, no oralna otopina rivastigmina može se koristiti u ovoj populaciji bolesnika uz pažljivo praćenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ne postoji značajna primjena rivastigmina u pedijatrijskoj populaciji kod liječenja Alzheimerove bolesti.

4.3 Kontraindikacije

Primjena ovog lijeka kontraindicirana je u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar rivastigmin, druge derivate karbamata ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju pri većim dozama. Ako se liječenje prekida na više od tri dana, treba ga ponovno početi dozom od 1,5 mg dva puta na dan, kako bi se smanjila mogućnost nuspojava (npr. povraćanja).

Kožne reakcije na mjestu primjene mogu se pojaviti kod primjene rivastigminskog flastera i one su uobičajeno blage ili umjerene. Te reakcije same po sebi nisu indikacija senzibilizacije. Primjena rivastigminskog flastera ipak može dovesti do alergijskog kontaktnog dermatitisa.

Sumnja na alergijski kontaktni dermatitis opravdana je u slučajevima širenja reakcija na mjestu primjene izvan veličine flastera, postojanja dokaza intenzivnije lokalne reakcije (npr. sve veći erithem, edem, papule, vezikule) i simptomi nisu se značajno poboljšali unutar 48 sata nakon uklanjanja flastera. U tim je slučajevima potrebno prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.3).

Bolesnike u kojih se razviju reakcije na mjestu primjene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis na rivastigminski flaster te koje još treba liječiti rivastigminom treba samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnog testa na alergiju i držati pod strogim liječničkim nadzorom. Neki bolesnici senzibilizirani na rivastigmin izlaganjem rivastigminskom flasteru možda neće moći uzimati rivastigmin u bilo kojem obliku.

Postojala su rijetka iskustva s alergijskim dermatitisom (diseminiranim) u bolesnika nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene rivastigmina bez obzira na put primjene (peroralno, transdermalno). U takvim slučajevima liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

O tome bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti odgovarajuće upute.

Titriranje doze: nuspojave (npr. hipertenzija i halucinacije u bolesnika s Alzheimerovom demencijom te pogoršanje ekstrapiramidnih simptoma, osobito tremora, u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću) zapažene su ubrzo nakon povećanja doze. One mogu reagirati na smanjenje doze. U ostalim je slučajevima prekinuta primjena rivastigmina (vidjeti dio 4.8).

Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva ovisni su o dozi te se mogu javiti osobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u žena. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućinom te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.

Bolesnici s Alzheimerovom bolešću mogu izgubiti na težini. Inhibitori kolinesteraze, uključujući i rivastigmin, povezani su s gubitkom tjelesne težine tih bolesnika. Tijekom liječenja potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

U slučaju teškog povraćanja povezanog s liječenjem rivastigminom, nužno je prikladno podesiti dozu kao što se preporučuje u dijelu 4.2. Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.8). Čini se da su se takvi događaji javljali osobito nakon povećavanja doze ili visokih doza rivastigmina.

Mora se paziti kada se rivastigmin primjenjuje u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8).

Rivastigmin može izazvati bradikardiju koja predstavlja faktor rizika za pojavu torsade de pointes, pretežno u bolesnika s faktorima rizika. Savjetuje se oprez u bolesnika koji imaju povećan rizik od razvoja torsade de pointes; primjerice onih s nekompenziranim zastojem srca, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalemiju ili hipomagnezemiju ili pri istodobnoj primjeni s lijekovima za koje je poznato da izazivaju produljenje QT-a i/ili torsade de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Rivastigmin može uzrokovati povećanu sekreciju želučane kiseline. Treba pažljivo postupati pri liječenju bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja.

Inhibitore kolinesteraze treba pažljivo propisivati bolesnicima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Kolinomimetici mogu inducirati ili pogoršati urinarnu opstrukciju i napadaje. Pri liječenju bolesnika koji su predisponirani za takve bolesti, preporučuje se oprez.

Jedna od pomoćnih tvari oralne otopine Rivastigmin Sandoz je natrijev benzoat. Benzojeva kiselina blago nadražuje kožu, oči i sluznicu.

Nije istražena primjena rivastigmina u bolesnika s teškom demencijom Alzheimerove bolesti ili onom povezanom s Parkinsonovom bolešću, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama poremećaja pamćenja (npr. smanjenje kognitivne sposobnosti povezano s dobi) te se stoga ne preporučuje primjena u ovoj populaciji bolesnika.

Poput drugih kolinomimetika, rivastigmin može pogoršati ili inducirati ekstrapiramidne simptome. Pogoršanje (uključujući bradikineziju, diskineziju, neuobičajeni hod) i povećana incidencija ili težina tremora zapaženi su u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.8). U nekim su slučajevima ti događaji doveli do prekida liječenja rivastigminom (npr. prekidi liječenja zbog tremora u 1,7% bolesnika na rivastigminu naspram 0% na placebu). Za te se nuspojave preporučuje kliničko praćenje.

Posebne populacije

U bolesnika s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre može se razviti više nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju radi titriranja prema individualnoj podnošljivosti. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu proučavani. No rivastigmin se može koristiti u ovoj populaciji bolesnika te je nužno pažljivo praćenje.

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava te je vjerojatnije da će prekinuti liječenje zbog nuspojava.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ako je potrebno, mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.

S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje i moguća aditivna djelovanja, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima. Rivastigmin može utjecati na djelovanje antikolinergika (npr. oksibutinina, tolterodina).

Aditivna djelovanja koja dovode do bradikardije (koja može rezultirati sinkopom) prijavljena su prilikom kombinirane primjene raznih beta blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Očekuje se da su kardiovaskularni beta blokatori povezani s većim rizikom, ali su također primljena izvješća u bolesnika koji koriste druge beta blokatore. Stoga je potreban oprez kada se rivastigmin kombinira s beta blokatorima i drugim lijekovima za bradikardiju (npr. antiaritmicima skupine III, antagonistima kalcijskih kanala, glikozidima digitalisa, pilokarpinom).

Obzirom da bradikardija predstavlja rizik za pojavu torsades de pointes, kombinacija rivastigmina s lijekovima koji izazivaju torsades de pointes kao što su antipsihotici tj. neki fenotiazini (klorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin mora se pažljivo pratiti te također može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena rivastigmina ne utječe na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i rivastigmina.

Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima ne čine se vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkolinesterazom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

U skotnih životinja rivastigmin i/ili metaboliti prolaze kroz posteljicu. Nije poznato događa li se to i kod ljudi. Ne postoje klinički podaci o primjeni tijekom trudnoće. U perinatalnim/postnatalnim ispitivanjima na štakorima uočeno je povećano vrijeme gestacije. Rivastigmin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako nije nužno.

Dojenje

U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Stoga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost

Na štakorima nisu zapažena štetna djelovanja rivastigmina na plodnost ili mogućnost reprodukcije (vidjeti dio 5.3). Nisu poznata djelovanja rivastigmina na ljudsku plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Alzheimerova bolest može postupno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rada na strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do omaglice i somnolencije, posebice na početku liječenja ili pri povećavanju doze. Posljedično tome, rivastigmin ima mali ili umjereni utjecaj na sposobnost vožnje i rada na strojevima. Zbog toga nadležan liječnik treba rutinski procijeniti sposobnost bolesnika s demencijom koji primaju rivastigmin mogu li nastaviti upravljati vozilima ili raditi na složenim strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave (ADR) su gastrointestinalne, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), osobito tijekom titracije. Utvrđeno je da su bolesnice u kliničkim ispitivanjima bile osjetljivije od muških bolesnika na gastrointestinalne nuspojave i gubitak tjelesne težine.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u Tablici 1 i 2 navedene su prema MedDRA sustavu klasifikacije organa i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nije poznato (ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Sljedeće nuspojave navedene ispod u Tablici 1 prikupljene su u bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih rivastigminom.

Tablica 1

Infekcije i infestacije

 

Vrlo rijetko

Infekcija urinarnog trakta

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo često

Anoreksija

Često

Smanjen apetit

Nije poznato

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Agitacija

Često

Konfuzija

Često

Tjeskoba

Često

Noćne more

Manje često

Nesanica

Manje često

Depresija

Vrlo rijetko

Halucinacije

Nije poznato

Agresivnost, nemir

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Omaglica

Često

Glavobolja

Često

Somnolencija

Često

Tremor

Manje često

Sinkopa

Rijetko

Napadaji

Vrlo rijetko

Ekstrapiramidalni simptomi (uključujući

 

pogoršanje Parkinsonove bolesti)

Srčani poremećaji

 

Rijetko

Angina pektoris

Vrlo rijetko

Aritmija srca (npr. bradikardija,

 

atrioventrikularni blok, fibrilacija atrija i

 

tahikardija)

Nije poznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Vrlo rijetko

Hipertenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Vrlo često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Rijetko

Ulkusi želuca i dvanaesnika

Vrlo rijetko

Gastrointestinalno krvarenje

Vrlo rijetko

Pankreatitis

Nije poznato

Neki su slučajevi teškog povraćanja bili

 

povezani s rupturom jednjaka (vidjeti dio

 

4.4).

Poremećaji jetre i žuči

 

Manje često

Povišeni rezultati testova funkcije jetre

Nije poznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Rijetko

Osip

Nije poznato

Svrbež, alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

Često

 

Često

Umor i astenija

Manje često

Malaksalost

 

Pad

Pretrage

 

Često

Gubitak tjelesne težine

Sljedeće dodatne nuspojave primijećene su kod primjene rivastigminskih transdermalnih flastera: delirij, pireksija, smanjen apetit, urinarna inkontinencija (često), psihomotorna hiperaktivnost (manje često), eritem, urtikarija, vezikule, alergijski dermatitis (nepoznato).

Tablica 2 pokazuje nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja provedenih u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću liječenih kapsulama rivastigmina.

Tablica 2

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Često

Smanjeni tek

Često

Dehidracija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Nesanica

Često

Tjeskoba

Često

Nemir

Često

Halucinacije, vizualne

Često

Depresija

Nije poznato

Agresivnost

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često

Tremor

Često

Omaglica

Često

Somnolencija

Često

Glavobolja

Često

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

Često

Bradikinezija

Često

Diskinezija

Često

Hipokinezija

Često

Rigor s fenomenom zupčanika

Manje često

Distonija

Srčani poremećaji

 

Često

Bradikardija

Manje često

Fibrilacija atrija

Manje često

Atrioventrikularni blok

Nije poznato

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

 

Često

Hipertenzija

Manje često

Hipotenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često

Mučnina

Vrlo često

Povraćanje

Često

Proljev

Često

Bol u abdomenu i dispepsija

Često

Prekomjerno lučenje sline

Poremećaji jetre i žuči

 

Nije poznato

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Hiperhidroza

Nije poznato

Alergijski dermatitis (diseminirani)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

Vrlo često

Pad

Često

Umor i astenija

Često

Poremećaj hoda

Često

Hod kod Parkinsonove bolesti

Sljedeća dodatna nuspojava primijećena je u ispitivanju bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću liječenih rivastigminskim transdermalnim flasterima: agitacija (često).

Tablica 3 navodi broj i postotak bolesnika iz specifičnog kliničkog ispitivanja u trajanju od 24 tjedna, provedenog s rivastigminom u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, pri čemu su nuspojave, koje bi mogle odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma, bile unaprijed definirane.

Tablica 3

Unaprijed definirane nuspojave koje

Rivastigmin

Placebo

mogu odražavati pogoršanje simptoma

n (%)

n (%)

parkinsonizma u bolesnika s demencijom

 

 

 

 

povezanom s Parkinsonovom bolešću

 

 

 

 

Ukupan broj ispitanih bolesnika

362 (100)

179 (100)

Ukupan broj bolesnika s unaprijed

(27,3)

(15,6)

definiranom nuspojavom (nuspojavama)

 

 

 

 

Tremor

(10,2)

(3,9)

Pad

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonova bolest (pogoršanje)

12 (3,3)

(1,1)

Prekomjerno lučenje sline

(1,4)

 

Diskinezija

(1,4)

(0,6)

Parkinsonizam

8 (2,2)

1 (0,6)

Hipokinezija

1 (0,3)

Poremećaj kretanja

1 (0,3)

Bradikinezija

9 (2,5)

3 (1,7)

Distonija

3 (0,8)

1 (0,6)

Poremećaj hoda

5 (1,4)

Mišićna rigidnost

1 (0,3)

Poremećaj ravnoteže

3 (0,8)

2 (1,1)

Muskuloskeletna ukočenost

3 (0,8)

Tresavica

1 (0,3)

Motorička disfunkcija

1 (0,3)

 

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Većina slučajeva slučajnog predoziranja nije bila povezana s nekim od kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo su svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili liječenje rivastigminom unutar 24 sata od predoziranja.

Kolinergička toksičnost zabilježena je s muskarinskim simptomima koji su tipični za umjereno trovanje poput mioze, rumenila, probavnih poremećaja, uključujući bol u trbuhu, mučninu, povraćanje i proljev, bradikardije, bronhospazma i povećane bronhijalne sekrecije, hiperhidroze, nehotičnog mokrenja i/ili defekacije, suzenja, hipotenzije i hipersekrecije sline.

U težim slučajevima mogu se pojaviti nikotinska djelovanja kao što su mišićna slabost, fascikulacije, napadaji i prestanak disanja s mogućim smrtnim ishodom.

Osim toga, postojala su rijetka iskustva poput vrtoglavice, tremora, glavobolja, pospanosti, konfuznog stanja, hipertenzije, halucinacija i slabosti.

Zbrinjavanje

S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko l sat, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja u iduća 24 sata ne daju daljnje doze rivastigmina. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.

U slučaju masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza intravenskog atropin sulfata od 0,03 mg/kg, dok sljedeće doze ovise o kliničkom odgovoru. Ne preporučuje se primjena skopolamina kao antidota.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, antikolinesteraze, ATK oznaka: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa, za kojeg se smatra da olakšava kolinergičku neurotransmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina kojeg otpuštaju funkcionalno intaktni kolinergički neuroni. Stoga rivastigmin može imati ublažavajuće djelovanje na kolinergički posredovane deficite kognitivne funkcije kod demencije povezane s Alzheimerovom i Parkinsonovom bolešću.

Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljanim enzimima tvori kovalentno vezani kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih, mladih muškaraca oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini za približno 40% unutar prvih 1,5 sati nakon primjene. Aktivnost enzima vraća se na početne razine za oko 9 sati nakon što se postigne maksimalno inhibitorno djelovanje. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću inhibicija AChE-a u cerebrospinalnoj tekućini rivastigminom bila je ovisna o dozi sve do 6 mg dva puta na dan, što je bila najviša ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilkolinesteraze u cerebrospinalnoj tekućini 14 bolesnika s Alzheimerovom bolešću, koji su bili liječeni rivastigminom, bila je slična inhibiciji AChE-a.

Klinička ispitivanja kod Alzheimerove demencije

Djelotvornost rivastigmina utvrđena je korištenjem tri neovisne, područno specifične ljestvice za procjenu, koje su upotrebljavane u periodičkim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci. One uključuju ADAS-Cog ljestvicu (engl. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – kongnitivna podljestvica, mjerilo kognitivne sposobnosti koje se temelji na izvedbi), CIBIC-Plus ljestvicu (engl. Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, detaljnu globalnu procjenu bolesnika od strane liječnika, u koju su uvršteni podaci dobiveni od njegovatelja) te PDS ljestvicu (engl. Progressive Deterioration Scale, njegovateljeva procjena svakodnevnih aktivnosti, uključujući osobnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za domaćinstvo kao što su odlazak u kupovinu, očuvanje sposobnosti orijentiranja u okolini, kao i uključivanje u aktivnosti koje se odnose na financije itd.).

Ispitivani bolesnici imali su broj bodova od 10 – 24 na MMSE ljestvici (engl. Mini-Mental State Examination – kratki pregled mentalnog stanja).

U Tablici 4 ispod su prikazani rezultati bolesnika s klinički relevantnim odgovorom, iz udruženih rezultata dva ispitivanja s fleksibilnom dozom, od tri osnovna multicentrična ispitivanja u trajanju od 26 tjedana u bolesnika s blagom do umjereno teškom Alzheimerovom demencijom. Klinički značajno poboljšanje u ovim ispitivanjima definirano je prvenstveno kao poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog ljestvici, poboljšanje na CIBIC-Plus ili poboljšanje od najmanje 10% na PDS ljestvici.

Dodatno, post-hoc definicija odgovora nalazi se u istoj tablici. Za sekundarnu je definiciju odgovora bilo potrebno poboljšanje od 4 boda ili više na ADAS-Cog ljestvici, nikakvo pogoršanje na CIBIC-Plus ljestvici te nikakvo pogoršanje na PDS ljestvici. Prosječna vrijednost stvarne dnevne doze za osobe koje su dobro reagirale na liječenje u skupini koja je primala 6-

12 mg, prema ovoj definiciji, bila je 9,3 mg. Važno je napomenuti da se ljestvice korištene u ovoj indikaciji razlikuju, a izravne usporedbe rezultata za različita terapijska sredstva nisu važeća.

Tablica 4

 

Bolesnici s klinički značajnim odgovorom (%)

 

Populacija planirana za

Zadnje zapažanje preneseno

 

liječenje

 

dalje

 

Mjerilo odgovora

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

6-12 mg

 

 

6-12 mg

 

 

 

N=473

 

N=472

N=379

 

N=444

ADAS-Cog: poboljšanje

21***

 

25***

 

 

od najmanje 4 boda

 

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: poboljšanje

29***

 

32***

 

 

PDS: poboljšanje od

26***

 

30***

 

 

najmanje 10%

 

 

 

 

 

 

 

Poboljšanje od

10*

 

12**

 

 

najmanje 4 boda na

 

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog bez pogoršanja na

 

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus i PDS

 

 

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

 

 

 

Klinička ispitivanja kod demencije povezane s Parkinsonovom bolešću

Djelotvornost rivastigmina kod demencije povezane s Parkinsonovom bolešću demonstrirana je u 24-tjednom multicentričnom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, osnovnom ispitivanju te njegovoj 24-tjednoj otvorenoj produženoj fazi. Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su MMSE (engl. Mini-Mental State Examination) vrijednost od 10-24. Djelotvornost je utvrđena primjenom dvije neovisne ljestvice koje su procjenjivane u redovitim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci kako je prikazano u donjoj Tablici 5: ADAS-Cog, mjerilo kognitivne sposobnosti i globalno mjerilo ADCS-CGIC (engl. Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change, ispitivanje suradljivosti osoba s Alzheimerovom bolešću – globalna procjena bolesnika od strane liječnika).

Tablica 5

Demencija povezana s

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

Parkinsonovom bolešću

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

Populacija ITT + RDO

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Početna prosječna vrijednost

23,8

± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/p

 

n/p

± SD

 

 

 

 

 

 

 

Prosječna promjena nakon

2,1

± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 tjedna ± SD

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika

 

2,881

 

 

 

 

u liječenju

 

 

 

n/p

p-vrijednost u odnosu na

 

<0,0011

 

0,0072

placebo

 

 

 

 

 

 

 

Populacija ITT - LOCF

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Početna prosječna vrijednost

24,0

± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/p

 

n/p

± SD

 

 

 

 

 

 

 

Prosječna promjena nakon

2,5

± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 tjedna ± SD

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena razlika

 

 

 

 

 

 

 

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s rivastigminom u svih podskupina pedijatrijskih bolesnika u liječenju Alzheimerove demencije te u liječenju
29
2,141
0,0101
4,731
0,0021
2,6 ± 9,4
1,9 ± 7,7
-0,2 ± 7,5
-1,8 ± 7,2
Populacija ITT + RDO
Početna prosječna vrijednost
± SD
Prosječna promjena nakon 24 tjedna ± SD
Prilagođena razlika u liječenju
p-vrijednost u odnosu na placebo
1 Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.
ITT: (engl. Intent-To-Treat; populacija planirana za liječenje); RDO: Retrieved Drop Outs; slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir).
(n=115) 20,7 ± 7,9
(n=237) 20,6 ± 7,9
(n=44) 33,7 ± 10,3
(n=87) 32,6 ± 10,4
Bolesnici s blagom demencijom (MMSE 18-24)
Bolesnici s umjerenom demencijom (MMSE 10-17)
2,091
0,0151
4,271
0,0021
2,6 ± 7,6
1,0 ± 9,2
0,1 ± 6,9
-2,1 ± 8,3
Populacija ITT + RDO
Početna prosječna vrijednost
± SD
Prosječna promjena nakon 24 tjedna ± SD
Prilagođena razlika u liječenju
p-vrijednost u odnosu na placebo
(n=101) 22,5 ± 10,1
(n=220) 23,1 ± 10,4
(n=60) 27,4 ± 10,4
(n=107) 25,4 ± 9,9
Bolesnici bez vizualnih Halucinacija
Bolesnici s vizualnim halucinacijama
ADAS-Cog
Placebo
ADAS-Cog Rivastigmin
ADAS-Cog
Placebo
ADAS-Cog Rivastigmin
Tablica 6
Demencija povezana s Parkinsonovom bolešću
Iako se učinak liječenja pokazao u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji, podaci su upućivali da je, u odnosu na placebo, veći učinak liječenja viđen u podskupini bolesnika s umjerenom demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću. Slično tome, zapažen je veći učinak liječenja u bolesnika s vizualnim halucinacijama (vidjeti Tablicu 6).

u liječenju

3,541

n/p

p-vrijednost u odnosu na

<0,0011

<0,0012

placebo

 

 

1Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

2Zbog prikladnosti su prikazani prosječni podaci, analiza po kategorijama provedena je primjenom van Elterenovog testa

ITT: (engl. Intent-To-Treat; populacija planirana za liječenje); RDO: (engl. Retrieved Drop Outs

– slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir); LOCF: (engl. Last Observation Carried Forward; zadnje zapažanje preneseno dalje).

demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Rivastigmin se apsorbira brzo i potpuno. Vršne se koncentracije u plazmi postižu za približno 1 sat. Kao posljedica interakcije rivastigmina s njegovim ciljnim enzimom, povećanje bioraspoloživosti je oko 1,5 puta veće od onoga koje se očekuje od povećanja doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon doze od 3 mg iznosi oko 36%±13%. Primjena oralne otopine rivastigmina

s hranom odgađa apsorpciju (tmax) za 74 minuta te snižava Cmax za 43% i povećava AUC za otprilike 9%.

Distribucija

Rivastigmin se veže na proteine plazme približno 40%. Brzo prolazi kroz krvnomoždanu barijeru te ima prividni volumen distribucije u rasponu od 1,8 do – 2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigmin se metabolizira brzo i u velikoj mjeri (poluvrijeme eliminacije u plazmi je približno 1 sat), primarno hidrolizom posredovanom kolinesterazom, u dekarbamilirani metabolit. In vitro, taj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju acetilkolinesteraze (<10%).

Na temelju in vitro ispitivanja, ne očekuju se farmakokinetičke interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju sljedećim izoenzimima citokroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na temelju dokaza iz ispitivanja na životinjama, u metabolizam rivastigmina minimalno su uključeni glavni izoenzimi citrokroma P450. Ukupni je klirens rivastigmina u plazmi bio oko 130 l/h nakon intravenske doze od 0,2 mg, a smanjio se na 70 l/h nakon intravenske doze od 2,7 mg.

Eliminacija

Nepromijenjeni rivastigmin nije nađen u mokraći; glavni put eliminacije je izlučivanje metabolita putem bubrega. Nakon primjene rivastigmina označenog s 14C-, eliminacija putem bubrega bila je brza i u osnovi potpuna (>90%) unutar 24 sata. Manje od 1 % primijenjene doze izlučuje se u stolici. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nema nakupljanja rivastigmina ili dekarbamiliranog metabolita.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nakon doza rivastigmina u oralnim kapsulama do 12 mg/dan u bolesnika s Alzheimerovom bolešću uporaba nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23 % (n = 75 pušača i 549 nepušača).

Starija populacija

Dok je bioraspoloživost rivastigmina veća u starijih nego u mladih zdravih dobrovoljaca, ispitivanja na bolesnicima s Alzheimerovom bolešću u dobi između 50 i 92 godine nisu pokazala da se bioraspoloživost mijenja s dobi.

Oštećenje jetre

Cmax rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC rivastigmina bila je više nego dvostruko veća u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, nego u zdravih ispitanika.

Oštećenje bubrega

U usporedbi sa zdravim ispitanicima, Cmax i AUC rivastigmina bili su više nego dvostruko veći u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega; no, u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega nije bilo promjena u Cmax i AUC vrijednostima rivastigmina.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora, miševa i pasa otkrila su samo učinke povezane s prekomjernim farmakološkim djelovanjem. Nije zapažena toksičnost u ciljnim organima. Zbog osjetljivosti korištenih životinjskih modela, u ispitivanjima na životinjama nisu postignute granice sigurnosti za izloženost lijeku kod ljudi.

U standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, rivastigmin nije bio mutagen, osim u testu kromosomske aberacije na perifernim limfocitima ljudi u dozi koja je bila 104 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti. In vivo mikronukleusni test bio je negativan. Glavni metabolit NAP226-90 također nije pokazao genotoksični potencijal.

U ispitivanjima na miševima i štakorima pri maksimalnoj dozi koju su životinje podnosile nije utvrđen dokaz kancerogenosti, iako je izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila niža od izloženosti u ljudi. Preračunata na tjelesnu površinu, izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno jednaka maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 12 mg/dan; no u usporedbi s maksimalnom dozom za ljude, u životinja je postignut približno njen 6-struki višekratnik.

U životinja rivastigmin prolazi kroz posteljicu i izlučuje se u mlijeko. U ispitivanjima oralne primjene lijeka na skotnim ženkama štakora i kunića nije bilo naznaka teratogenog potencijala rivastigmina. U ispitivanjima oralne primjene lijeka na ženkama i mužjacima štakora nisu zapažena štetna djelovanja rivastigmina na plodnost ili mogućnost reprodukcije generacije roditelja ili njihovog potomstva.

Primijećen je potencijal rivastigmina za blagu iritaciju oka/sluznice u ispitivanju na kunićima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

-natrijev benzoat

-citratna kiselina

-natrijev citrat

-kinolin žuta boja WS (E104)

-voda, pročišćena

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

Oralnu otopinu Rivastigmin Sandoz treba upotrijebiti u roku od 1 mjesec od otvaranja bočice.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C. Ne odlagati u hladnjak ili zamrzavati.

Čuvati u uspravnom položaju.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od smeđeg stakla tipa III sa sigurnosnim zatvaračem za djecu, uronjenom cjevčicom i čepom utisnutim u grlo bočice. Bočica od 50 ml ili 120 ml. Oralna otopina pakirana je sa štrcaljkom za oralno doziranje u plastičnom cjevastom spremniku.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Propisanu količinu otopine treba izvući iz bočice pomoću priložene štrcaljke za oralno doziranje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Austrija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/09/599/017

EU/1/09/599/018

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Datum prvog odobrenja: 11.12.2009.

Datum prve obnove: 11.07.2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Podrobnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu/

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept