Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Riximyo (rituximab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XC02

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaRiximyo
ATK šifraL01XC02
Tvarrituximab
ProizvođačSandoz GmbH

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Riximyo 100 mg koncentrat za otopinu za infuziju

Riximyo 500 mg koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Riximyo 100 mg koncentrat za otopinu za infuziju

Jedna bočica od 10 ml sadrži 100 mg rituksimaba.

Riximyo 500 mg koncentrat za otopinu za infuziju

Jedna bočica od 50 ml sadrži 500 mg rituksimaba.

Rituksimab je kimerno mišje/ljudsko monoklonsko antitijelo proizvedeno genetičkim inženjerstvom, koje predstavlja glikozilirani imunoglobulin s konstantnim regijama ljudskog IgG1 i varijabilnim nizovima mišjih lakih i teških lanaca. Antitijelo se proizvodi na kulturi stanične suspenzije sisavaca (jajnika kineskog hrčka) te se pročišćava afinitetnom kromatografijom i izmjenom iona, uključujući specifične postupke inaktivacije i uklanjanja virusa.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži do 23,06 mmol (ili 530,1 mg) natrija po dozi.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju.

Bistra, bezbojna do blago žućkasta tekućina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Riximyo je indiciran u odraslih u sljedećim indikacijama:

Ne-Hodgkinov limfom (NHL)

Riximyo je u kombinaciji s kemoterapijom indiciran u liječenju bolesnika oboljelih od folikularnog limfoma stadija III-IV koji prethodno nisu liječeni.

Terapija održavanja lijekom Riximyo indicirana je u liječenju bolesnika oboljelih od folikularnog limfoma koji su odgovorili na uvodnu terapiju.

Monoterapija lijekom Riximyo indicirana je u liječenju bolesnika oboljelih od folikularnog limfoma stadija III-IV koji su rezistentni na kemoterapiju ili su u drugom odnosno sljedećem relapsu nakon kemoterapije.

Riximyo je u kombinaciji s CHOP kemoterapijom (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon) indiciran u liječenju bolesnika s CD20 pozitivnim difuznim ne-Hodgkinovim limfomom

velikih B-stanica.

Reumatoidni artritis

Riximyo je u kombinaciji s metotreksatom indiciran za liječenje odraslih bolesnika s teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa koji nisu dovoljno dobro odgovorili na druge antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs), uključujući jedan ili više inhibitora faktora nekroze tumora (TNF), ili ih nisu podnosili.

Pokazalo se da rituksimab u kombinaciji s metotreksatom usporava napredovanje oštećenja zglobova, ocijenjeno radiografski, te poboljšava fizičku funkciju.

Granulomatoza s poliangitisom i mikroskopski poliangitis

Riximyo je u kombinaciji s glukokortikoidima indiciran za poticanje remisije u odraslih bolesnika s teškom aktivnom granulomatozom s poliangitisom (Wegenerova granulomatoza) (GPA) i mikroskopskim poliangitisom (MPA).

4.2Doziranje i način primjene

Riximyo se treba primjenjivati pod izravnim nadzorom iskusnog zdravstvenog radnika i u okruženju u kojem su izravno dostupni svi uređaji za oživljavanje (vidjeti dio 4.4).

Prije svake primjene lijeka Riximyo uvijek treba primijeniti premedikaciju koja obuhvaća antipiretik i antihistaminik, npr. paracetamol i difenhidramin.

U bolesnika s ne-Hodgkinovim limfomom potrebno je razmotriti premedikaciju glukokortikoidima ako se Riximyo ne primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom koja sadrži glukokortikoide. U bolesnika s reumatoidnim artritisom treba primijeniti premedikaciju metilprednizolonom u dozi od 100 mg intravenski radi smanjenja incidencije i težine reakcija povezanih s infuzijom, a primjena mora završiti 30 minuta prije početka infuzije lijeka Riximyo .

U bolesnika s granulomatozom s poliangitisom (Wegenerova granulomatoza) ili mikroskopskim poliangitisom se prije prve infuzije lijeka Riximyo preporučuje intravenska primjena metilprednizolona u dozi od 1000 mg na dan tijekom 1 do 3 dana (posljednja doza metilprednizolona može se dati istoga dana kao i prva infuzija lijeka Riximyo ). Nakon toga, treba tijekom i nakon liječenja lijekom Riximyo peroralno davati prednizon u dozi od 1 mg/kg na dan (ne više od 80 mg na dan i što brže postupno smanjivati dozu, ovisno o kliničkoj potrebi).

Doziranje

Važno je provjeriti tekst na pakiranju lijeka kako bi se osiguralo da bolesnik primi odgovarajuću formulaciju lijeka, u skladu s onime što je propisano.

Ne-Hodgkinov limfom

Folikularni ne-Hodgkinov limfom

Kombinirano liječenje

Preporučena doza lijeka Riximyo u kombinaciji s kemoterapijom za uvodno liječenje bolesnika s prethodno neliječenim ili relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom iznosi 375 mg/m2 površine tijela po ciklusu, tijekom najviše 8 ciklusa.

Riximyo se treba primijeniti prvog dana svakog kemoterapijskog ciklusa, nakon intravenske primjene glukokortikoidne komponente kemoterapije, ako je liječenje obuhvaća.

Terapija održavanja

Prethodno neliječeni folikularni limfom

Preporučena doza lijeka Riximyo u terapiji održavanja u bolesnika s prethodno neliječenim folikularnim limfomom koji su odgovorili na uvodno liječenje iznosi 375 mg/m2 površine tijela jedanput svaka

2 mjeseca (počevši 2 mjeseca nakon zadnje doze uvodne terapije) do progresije bolesti ili najdulje dvije godine.

Relapsirajući/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza lijeka Riximyo u terapiji održavanja u bolesnika s relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom koji su odgovorili na uvodno liječenje iznosi 375 mg/m2 površine tijela jedanput svaka 3 mjeseca (počevši 3 mjeseca nakon zadnje doze uvodne terapije) do progresije bolesti ili najdulje dvije godine.

Monoterapija

Relapsirajući/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza lijeka Riximyo u monoterapiji kod početnog liječenja odraslih bolesnika oboljelih od folikularnog limfoma stadija III-IV koji su rezistentni na kemoterapiju ili su u drugom odnosno sljedećem relapsu nakon kemoterapije iznosi 375 mg/m2 površine tijela, a primjenjuje se u obliku intravenske infuzije jedanput tjedno tijekom četiri tjedna.

Kod ponovne primjene monoterapije lijekom Riximyo u bolesnika s relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom koji su odgovorili na prethodno liječenje rituksimabom u monoterapiji, preporučena doza iznosi 375 mg/m2 površine tijela, a primjenjuje se u obliku intravenske infuzije jedanput tjedno tijekom četiri tjedna (vidjeti dio 5.1).

Difuzni ne-Hodgkinov limfom velikih B-stanica

Riximyo se treba davati u kombinaciji s CHOP kemoterapijom. Preporučena doza je 375 mg/m2 tjelesne površine, a primjenjuje se prvog dana svakog ciklusa kemoterapije nakon intravenske infuzije glukokortikoidne komponente CHOP-a, tijekom 8 ciklusa. Sigurnost i djelotvornost rituksimaba u kombinaciji s drugim kemoterapijskim protokolima u liječenju difuznog ne-Hodgkinovog limfoma velikih B-stanica nisu ustanovljene.

Prilagodba doze tijekom liječenja

Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka Riximyo. Kad se Riximyo primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom, moraju se primijeniti uobičajena smanjenja doze kemoterapijskih lijekova.

Reumatoidni artritis

Bolesnici koji se liječe lijekom Riximyo moraju kod svake infuzije dobiti karticu s upozorenjima za bolesnika.

Ciklus liječenja lijekom Riximyo čine dvije intravenske infuzije od 1000 mg. Preporučena doza lijeka

Riximyo je 1000 mg primijenjeno intravenskom infuzijom, a potom drugih 1000 mg intravenskom infuzijom nakon dva tjedna.

Potrebu za daljnjim ciklusima liječenja potrebno je procijeniti 24 tjedna nakon prethodnog ciklusa.

Dostupni podaci upućuju na to da se klinički odgovor obično postiže u roku od 16 do 24 tjedna od početnog liječenja.

Granulomatoza s poliangitisom i mikroskopski poliangitis

Bolesnici koji se liječe lijekom Riximyo moraju kod svake infuzije dobiti karticu s upozorenjima za bolesnika.

Preporučena doza lijeka Riximyo za poticanje remisije granulomatoze s poliangitisom i mikroskopskog poliangitisa iznosi 375 mg/m2 tjelesne površine primijenjeno intravenskom infuzijom jedanput tjedno tijekom 4 tjedna (ukupno četiri infuzije).

U bolesnika s granulomatozom s poliangitisom i mikroskopskim poliangitisom preporučuje se profilaksa pneumonije uzrokovane s Pneumocystic jirovecii tijekom i nakon liječenja lijekom Riximyo, prema potrebi.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost rituksimaba u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (u dobi od > 65 godina).

Način primjene

Riximyo je namijenjen za intravensku primjenu. Pripremljenu otopinu lijeka Riximyo treba primijeniti intravenskom infuzijom kroz posebnu infuzijsku liniju. Ne smije se primijeniti brzom intravenskom injekcijom niti kao bolus.

Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog mogućnosti pojave sindroma otpuštanja citokina (vidjeti

dio 4.4). Bolesnicima u kojih se pojave znakovi teških reakcija, posebno jaka dispneja, bronhospazam ili hipoksija, odmah treba prekinuti primjenu infuzije. Bolesnicima s ne-Hodgkinovim limfomom tada treba procijeniti stanje zbog mogućeg sindroma lize tumora, što uključuje odgovarajuće laboratorijske pretrage te radiološko snimanje grudnog koša radi otkrivanja moguće plućne infiltracije. Niti u jednog bolesnika infuziju ne treba ponovno započinjati dok ne nestanu svi simptomi i dok ne dođe do normalizacije laboratorijskih nalaza i rendgenološkog nalaza grudnog koša. Tada se može nastaviti infuzija, ali brzinom koja iznosi najviše polovicu brzine prethodne infuzije. Ako se iste teške nuspojave pojave i drugi put, treba ozbiljno razmotriti prekid liječenja ovisno o pojedinom slučaju.

Blage ili umjerene reakcije na infuziju (dio 4.8) obično se povlače nakon smanjenja brzine infuzije. Brzina infuzije može se povećati nakon poboljšanja simptoma.

Prva infuzija

Preporučena početna brzina infuzije je 50 mg/sat; nakon prvih 30 minuta može se povećavati za

50 mg/sat svakih 30 minuta, do najviše 400 mg/sat.

Daljnje infuzije

Sve indikacije

Sljedeće doze lijeka Riximyo mogu se dati početnom brzinom infuzije od 100 mg/sat, a brzina se može povećavati za 100 mg/sat u razmacima od 30 minuta, do najviše 400 mg/sat.

Samo reumatoidni artritis

Alternativni raspored primjene daljnjih infuzija većom brzinom

Ako bolesnici nisu razvili ozbiljnu reakciju na infuziju tijekom prve ili neke od sljedećih infuzija doze od 1000 mg lijeka Riximyo primijenjene prema standardnom rasporedu primjene, druge infuzije mogu se dati većom brzinom, uz istu koncentraciju kao i u prethodnoj infuziji (4 mg/ml u volumenu od

250 ml). Infuzija se započinje brzinom od 250 mg/sat tijekom prvih 30 minuta, a nastavlja brzinom od

600 mg/sat tijekom sljedećih 90 minuta. Ako bolesnik dobro podnosi bržu infuziju, opisani se raspored može primijeniti i u daljnjoj infuziji.

Bolesnicima koji boluju od klinički značajne kardiovaskularne bolesti, uključujući aritmije, ili su ranije imali ozbiljnu infuzijsku reakciju na bilo koju prethodnu biološku terapiju ili na rituksimab, ne smije se primijeniti brža infuzija.

4.3Kontraindikacije

Kontraindikacije za primjenu kod ne-Hodgkinovog limfoma i kronične limfocitne leukemije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, mišje proteine ili neku od ostalih pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).

Teško imunokompromitirani bolesnici.

Kontraindikacije za primjenu kod reumatoidnog artritisa, granulomatoze s poliangitisom i mikroskopskog poliangitisa

Preosjetljivost na djelatnu tvar, mišje proteine ili neku od ostalih pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).

Teško imunokompromitirani bolesnici.

Teško zatajenje srca (New York Heart Association stupanj IV) ili teška nekontrolirana srčana bolest

(vidjeti dio 4.4. za druge kardiovaskularne bolesti).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških lijekova, naziv primijenjenog lijeka treba jasno evidentirati u zdravstvenom kartonu bolesnika.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Svim bolesnicima s reumatoidnim artritisom, granulomatozom s poliangitisom i mikroskopskim poliangitisom koji se liječe lijekom Riximyo potrebno je uz svaku infuziju dati karticu s upozorenjima za bolesnika. Kartica sadrži važne informacije o sigurnosti za bolesnike, vezane uz potencijalno povećani rizik od infekcija, uključujući progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML).

Nakon primjene rituksimaba prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi PML-a sa smrtnim ishodom. Bolesnici se moraju redovito nadzirati zbog moguće pojave novih ili pogoršanja već postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML. Ako se sumnja na PML, daljnju primjenu treba prekinuti dok se PML ne isključi. Liječnik treba pregledati bolesnika kako bi utvrdio ukazuju li simptomi na neurološki poremećaj, i ako je tako, upućuju li možda na PML. Ako je klinički indicirano, valja razmotriti konzultaciju s neurologom.

Postoji li dvojba, treba razmotriti provođenje daljnjih pretraga, uključujući MR oslikavanje, po mogućnosti s kontrastnim sredstvom, ispitivanje cerebrospinalnog likvora na DNK JC virusa i ponavljanje neuroloških pretraga.

Liječnik treba osobitu pozornost pokloniti simptomima koji ukazuju na PML, a koje bolesnik ne mora zamijetiti (npr. kognitivne, neurološke ili psihijatrijske simptome). Bolesnicima također treba savjetovati da obavijeste partnera ili njegovatelje o svojoj terapiji, jer oni mogu primijetiti simptome

kojih bolesnik nije svjestan.

Ako se u bolesnika razvije PML, primjena lijeka Riximyo mora se trajno obustaviti.

Opažena je stabilizacija ili poboljšanje ishoda nakon ponovne uspostave funkcije imunološkog sustava u imunokompromitiranih bolesnika s PML-om. Ostaje nepoznato mogu li rano otkrivanje PML-a i prekid liječenja rituksimabom dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanog ishoda.

Ne-Hodgkinov limfom i kronična limfocitna leukemija

Reakcije na infuziju

Primjena rituksimaba povezuje se s reakcijama na infuziju, koje mogu biti povezane s otpuštanjem citokina i/ili drugih kemijskih medijatora. Sindrom otpuštanja citokina možda se klinički neće moći razlikovati od akutnih reakcija preosjetljivosti.

Ovaj skup reakcija, koje uključuju sindrom otpuštanja citokina, sindrom lize tumora te anafilaktičke reakcije i reakcije preosjetljivosti, opisuje se u nastavku.

Pri primjeni rituksimaba u formulaciji za intravensku primjenu nakon njezina stavljanja u promet prijavljene su teške reakcije na infuziju sa smrtnim ishodom, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata nakon početka prve intravenske infuzije rituksimaba. Kod tih su reakcija bili karakteristični plućni događaji, a u nekim su slučajevima uključivale brzu lizu tumora te obilježja sindroma lize tumora, uz vrućicu, zimicu, tresavicu, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome (vidjeti dio 4.8).

Teški oblik sindroma otpuštanja citokina očituje se teškom dispnejom, često popraćenom bronhospazmom i hipoksijom, uz vrućicu, zimicu, tresavicu, urtikariju i angioedem. Taj sindrom može biti povezan s nekim značajkama sindroma lize tumora, primjerice hiperuricemijom, hiperkalijemijom, hipokalcijemijom, hiperfosfatemijom, akutnim zatajenjem bubrega, povišenom razinom laktat dehidrogenaze (LDH), kao i s akutnim zatajenjem dišnog sustava i smrću. Akutno zatajenje dišnog sustava mogu pratiti poremećaji kao što su infiltracija plućnog intersticija ili edem pluća, koji su vidljivi na radiografskoj snimci grudnog koša. Taj se sindrom često javlja u roku od jednog do dva sata nakon početka primjene prve infuzije. Bolesnici s ranijom respiratornom insuficijencijom ili oni s tumorskim infiltratom na plućima imaju povećan rizik za lošiji ishod te ih treba liječiti s povećanim oprezom. U bolesnika u kojih se pojavi teški oblik sindroma otpuštanja citokina mora se odmah prekinuti primjena infuzije (vidjeti dio 4.2) i primijeniti agresivno simptomatsko liječenje. Budući da nakon početnog poboljšanja kliničkih simptoma može uslijediti pogoršanje, takvi se bolesnici moraju pažljivo nadzirati sve dok se sindrom lize tumora i plućni infiltrat ne riješe ili povuku. Daljnje liječenje bolesnika nakon nestanka svih znakova i simptoma rijetko je rezultiralo ponavljanjem teškog oblika sindroma otpuštanja citokina.

Bolesnike s velikom zahvaćenošću tumorom ili visokim brojem (≥ 25 x 109/l) cirkulirajućih zloćudnih stanica, kao što su bolesnici s KLL-om, u kojih može postojati povećan rizik od osobito teškog sindroma otpuštanja citokina, treba liječiti uz izniman oprez. Te bolesnike treba vrlo pažljivo nadzirati tijekom cijeloga trajanja prve infuzije. U tih bolesnika treba razmotriti smanjenje brzine infuzije pri primjeni prve doze ili raspodjelu doziranja u dva dana tijekom prvog ciklusa, ali i bilo kojeg sljedećeg ciklusa ako je broj limfocita i dalje > 25 x 109/l.

U 77 % bolesnika liječenih rituksimabom primijećene su nuspojave vezane uz primjenu infuzije (uključujući sindrom otpuštanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom u 10 % bolesnika), vidjeti dio 4.8. Ti se simptomi obično povlače nakon prekida infuzije rituksimaba i primjene antipiretika, antihistaminika te ponekad kisika, intravenske primjene fiziološke otopine ili bronhodilatatora te po potrebi glukokortikoida. O teškim nuspojavama vidjeti u prethodnom odlomku o sindromu otpuštanja citokina.

Nakon intravenske primjene proteina bolesnicima prijavljene su anafilaktičke i druge reakcije preosjetljivosti. Za razliku od sindroma otpuštanja citokina, prave reakcije preosjetljivosti obično se pojavljuju nekoliko minuta nakon početka infuzije. Lijekovi za liječenje reakcija preosjetljivosti, kao

što su epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, moraju biti dostupni za brzu primjenu u slučaju alergijske reakcije tijekom primjene rituksimaba. Klinička slika anafilaksije može nalikovati kliničkoj slici sindroma otpuštanja citokina (opisan prethodno). Reakcije koje se pripisuju preosjetljivosti prijavljene su rjeđe od onih vezanih uz otpuštanje citokina.

Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima obuhvaćale su infarkt miokarda, fibrilaciju atrija, plućni edem i akutnu reverzibilnu trombocitopeniju.

S obzirom da tijekom primjene rituksimaba može doći do hipotenzije, potrebno je razmotriti mogućnost izostavljanja antihipertenzivnog lijeka 12 sati prije davanja infuzije lijeka Riximyo.

Srčani poremećaji

U bolesnika liječenih rituksimabom pojavljivali su se angina pektoris, srčane aritmije poput undulacije i fibrilacije atrija, zatajenje srca i/ili infarkt miokarda. Stoga treba pomno nadzirati bolesnike koji u anamnezi imaju bolest srca i/ili kardiotoksičnu kemoterapiju.

Hematološke toksičnosti

Iako rituksimab primijenjen u monoterapiji nema mijelosupresivan učinak, potreban je oprez kada se razmatra liječenje bolesnika s brojem neutrofila < 1,5 × 109/l i/ili brojem trombocita < 75 × 109/l jer je kliničko iskustvo u liječenju takvih bolesnika ograničeno. Rituksimab je primijenjen u 21 bolesnika s autolognom transplantacijom koštane srži i drugim rizičnim skupinama bolesnika s pretpostavljenom smanjenom funkcijom koštane srži, a da nije došlo do mijelotoksičnosti.

Tijekom terapije lijekom Riximyo potrebno je redovito kontrolirati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj neutrofila i trombocita.

Infekcije

Ozbiljne infekcije, uključujući one sa smrtnim ishodom, mogu se pojaviti tijekom terapije rituksimabom (vidjeti dio 4.8). Riximyo se ne smije primijeniti bolesnicima s aktivnom teškom infekcijom (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, vidjeti dio 4.3).

Liječnici trebaju biti oprezni ako razmatraju primjenu lijeka Riximyo u bolesnika s anamnezom rekurentnih ili kroničnih infekcija ili postojećim stanjima koje ih mogu dodatno predisponirati za ozbiljne infekcije (vidjeti dio 4.8).

U osoba koje su primale rituksimab prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom. Većina je tih osoba bila izložena i citotoksičnoj kemoterapiji. Ograničeni podaci iz jednog ispitivanja u bolesnika s relapsirajućim/refraktornim KLL- om ukazuju da liječenje rituksimabom može također pogoršati ishod primarne infekcije hepatitisom B. Sve bolesnike mora se prije početka liječenja lijekom Riximyo testirati na virus hepatitisa B (HBV). Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih biljega, sukladno lokalnim smjernicama. Bolesnici s aktivnim hepatitisom B ne smiju se liječiti lijekom Riximyo. Bolesnici s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo

HBsAg ili HBcAb) trebaju prije početka liječenja konzultirati stručnjake za jetrene bolesti te ih treba nadzirati i liječiti sukladno lokalnim standardima s ciljem prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Nakon stavljanja rituksimaba u promet prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) u bolesnika s NHL-om i KLL-om (vidjeti dio 4.8). Većina bolesnika primala je rituksimab u kombinaciji s kemoterapijom ili u postupku transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.

Imunizacija

Sigurnost imunizacije živim virusnim cjepivima nakon liječenja rituksimabom nije ispitivana u bolesnika s NHL-om i KLL-om pa se cijepljenje živim virusnim cjepivima ne preporučuje. Bolesnici liječeni lijekom Riximyo mogu primiti neživa cjepiva. Međutim, stope odgovora na neživo cjepivo mogu biti smanjene. U nerandomiziranom ispitivanju, bolesnici u relapsu NHL-a niskog stupnja malignosti koji su primali monoterapiju rituksimabom su u usporedbi sa zdravim neliječenim

kontrolnim ispitanicima imali nižu stopu odgovora na cijepljenje antigenom tetanusa (16 % u odnosu na 81 %) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4 % u odnosu na 76 % kada se mjerilo više nego dvostruko povećanje titra antitijela). S obzirom na sličnost među bolestima, može se pretpostaviti da bi rezultati za bolesnike s KLL-om bili slični, ali to nije ispitivano u kliničkim ispitivanjima.

Srednja vrijednost titara antitijela na niz antigena (Streptococcus pneumoniae, influenca tipa A, zaušnjaci, rubela, varičela) prije terapije održala se najmanje 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom.

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije poput toksične epidermalne nekrolize (Lyellov sindrom) i Stevens- Johnsonova sindroma, neke od njih sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). U slučaju takvog događaja, uz sumnju na povezanost s rituksimabom, liječenje se mora trajno prekinuti.

Reumatoidni artritis, granulomatoza s poliangitisom i mikroskopski poliangitis

Bolesnici s reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu liječeni metotreksatom

Primjena rituksimaba ne preporučuje se u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom jer nije utvrđen povoljan omjer koristi i rizika.

Reakcije povezane s infuzijom

Rituksimab se povezuje s reakcijama na infuziju, koje mogu biti posljedica otpuštanja citokina i/ili drugih kemijskih medijatora. Prije svake infuzije lijeka Riximyo uvijek se mora primijeniti premedikacija koja sadrži analgetik/antipiretik i antihistaminik. Također se, radi smanjenja učestalosti i težine infuzijskih reakcija, prije svake infuzije lijeka Riximyo u liječenju reumatoidnog artritisa mora primijeniti premedikacija glukokortikoidima (vidjeti dio 4.2 i dio 4.8).

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi teških infuzijskih reakcija sa smrtnim ishodom u bolesnika s reumatoidnim artritisom. Kod reumatoidnog artritisa je većina infuzijskih reakcija prijavljenih u kliničkim ispitivanjima bila blage do umjerene težine. Najčešći simptomi bile su alergijske reakcije, kao što su glavobolja, svrbež, iritacija grla, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, osip, urtikarija, hipertenzija i vrućica. Općenito je udio bolesnika koji su imali neku reakciju povezanu s infuzijom bio veći nakon prve infuzije nego nakon druge infuzije u bilo kojem ciklusu liječenja.

Incidencija reakcija povezanih s infuzijom smanjivala se u daljnjim ciklusima (vidjeti dio 4.8).

Prijavljene reakcije obično su se povukle nakon smanjenja brzine infuzije ili prekida infuzije rituksimaba te primjene antipiretika, antihistaminika i povremeno kisika, intravenske primjene fiziološke otopine ili bronhodilatatora te, po potrebi, glukokortikoida. Bolesnike s postojećim srčanim tegobama i one koji su ranije imali nuspojave na srcu i plućima treba strogo nadzirati. Ovisno o težini infuzijske reakcije i potrebnim intervencijama valja privremeno ili trajno prekinuti primjenu lijeka Riximyo. U većini slučajeva infuzija se može nastaviti uz smanjenje brzine za 50 % (npr. sa

100 mg/sat na 50 mg/sat) kada se simptomi u potpunosti povuku.

Lijekovi za liječenje reakcija preosjetljivosti, kao što su epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, moraju biti dostupni za brzu primjenu u slučaju alergijske reakcije tijekom primjene lijeka Riximyo.

Nema podataka o sigurnosti rituksimaba u bolesnika s umjerenim zatajenjem srca (NYHA stupanj III) ili teškom, nekontroliranom bolešću srca i krvnih žila. U bolesnika liječenih rituksimabom primijećena je pojava simptoma već postojeće ishemijske bolesti srca, poput angine pektoris te fibrilacija i undulacija atrija. Stoga se u bolesnika s anamnezom srčanih poremećaja i onih koji su ranije imali nuspojave na srcu i plućima prije liječenja lijekom Riximyo, mora razmotriti rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija kao posljedice reakcije na infuziju te ih se mora pažljivo nadzirati tijekom liječenja. Budući da tijekom infuzije rituksimaba može doći do hipotenzije, treba razmotriti mogućnost izostavljanja antihipertenzivnih lijekova 12 sati prije primjene infuzije lijeka Riximyo.

Reakcije povezane s infuzijom u bolesnika s granulomatozom s poliangitisom i mikroskopskim poliangitisom bile su slične onima opaženima u bolesnika s reumatoidnim artritisom u kliničkim

ispitivanjima (vidjeti dio 4.8).

Srčani poremećaji

U bolesnika liječenih rituksimabom pojavljivali su se angina pektoris, srčane aritmije poput undulacije i fibrilacije atrija, zatajenje srca i/ili infarkt miokarda. Stoga se bolesnici s anamnezom bolesti srca moraju pažljivo nadzirati (vidjeti Reakcije povezane s infuzijom u gornjem tekstu).

Infekcije

S obzirom na mehanizam djelovanja rituksimaba i činjenicu da B stanice igraju važnu ulogu u održavanju normalnog imunološkog odgovora, nakon terapije rituksimabom bolesnici su izloženi povećanom riziku od infekcija (vidjeti dio 5.1). Ozbiljne infekcije, uključujući one sa smrtnim ishodom, mogu se pojaviti tijekom terapije rituksimabom (vidjeti dio 4.8). Riximyo se ne smije primijeniti bolesnicima s aktivnom teškom infekcijom (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, vidjeti dio 4.3) ili teško imunokompromitiranim bolesnicima (npr. kada su razine CD4 ili CD8 stanica vrlo niske). Liječnici trebaju biti oprezni ako razmatraju primjenu rituksimaba u bolesnika s anamnezom rekurentnih ili kroničnih infekcija ili postojećim bolestima koje ih mogu dodatno predisponirati za ozbiljne infekcije, primjerice hipogamaglobulinemijom (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se prije početka liječenja lijekom Riximyo odrediti razine imunoglobulina.

Bolesnike u kojih se pojave znakovi i simptomi infekcije nakon terapije lijekom Riximyo treba odmah pregledati te odgovarajuće liječiti. Prije primjene sljedećeg ciklusa lijeka Riximyo treba ponovno procijeniti stanje bolesnika kako bi se utvrdio potencijalni rizik od infekcija.

Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi progresivne multifokalne leukopatije (PML) sa smrtnim ishodom nakon primjene rituksimaba u liječenju reumatoidnog artritisa i autoimunih bolesti uključujući sistemski lupus eritematodes (SLE) i vaskulitis.

Infekcije virusom hepatitisa B

U bolesnika s reumatoidnim artritisom, granulomatozom s poliangitisom i mikroskopskim poliangitisom koji su primali rituksimab prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući one sa smrtnim ishodom.

Sve bolesnike mora se prije početka liječenja lijekom Riximyo testirati na virus hepatitisa B (HBV). Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih biljega, sukladno lokalnim smjernicama. Bolesnici s aktivnim hepatitisom B ne smiju se liječiti rituksimabom. Bolesnici s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) trebaju prije početka liječenja konzultirati stručnjake za jetrene bolesti te ih treba nadzirati i liječiti sukladno lokalnim standardima s ciljem prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Odgođena neutropenija

Treba određivati neutrofile u krvi prije svakog ciklusa lijeka Riximyo, redovito tijekom najdulje 6 mjeseci nakon prestanka liječenja te po pojavi znakova ili simptoma infekcije (vidjeti dio 4.8).

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije poput toksične epidermalne nekrolize (Lyellov sindrom) i Stevens- Johnsonova sindroma, neke od njih sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). U slučaju takvog događaja, uz sumnju na povezanost s lijekom Riximyo, liječenje se mora trajno prekinuti.

Cijepljenje

Liječnici trebaju provjeriti bolesnikov status cijepljenja i slijediti važeće smjernice o cijepljenju prije terapije lijekom Riximyo. Cijepljenje treba dovršiti najmanje 4 tjedna prije prve primjene lijeka Riximyo.

Sigurnost cijepljenja živim virusnim cjepivima nakon terapije rituksimabom nije ispitivana. Stoga se ne preporučuje cijepljenje živim virusnim cjepivima za vrijeme primjene lijeka Riximyo odnosno dok je prisutna deplecija B-stanica u perifernoj krvi.

Bolesnici liječeni lijekom Riximyo mogu primiti neživa cjepiva. Međutim, stope odgovora na neživo cjepivo mogu biti smanjene. U randomiziranom ispitivanju bolesnici s reumatoidnim artritisom koji su liječeni rituksimabom i metotreksatom imali su, u usporedbi s bolesnicima koji su primali samo metotreksat, usporedive stope odgovora na antigen tetanusa (39 % u odnosu na 42 %), a umanjene stope odgovora na pneumokokno polisaharidno cjepivo (43 % u odnosu na 82 % za najmanje dva serotipa pneumokoknih antitijela) i KLH neoantigen (47 % u odnosu na 93 %), koji su primijenjeni

6 mjeseci nakon rituksimaba. Ako je potrebno cijepljenje neživim cjepivom tijekom primjene rituksimaba, ono se mora dovršiti najmanje 4 tjedna prije početka sljedećeg ciklusa rituksimaba.

Sveukupno iskustvo s ponavljanim ciklusima rituksimaba tijekom godine dana u liječenju reumatoidnog artritisa pokazalo je da su udjeli bolesnika s pozitivnim titrom antitijela protiv S. pneumoniae, influence, zaušnjaka, rubele, varičele i toksoida tetanusa općenito bili slični udjelima na početku liječenja.

Istodobna/sekvencijska primjena drugih DMARD-a u liječenju reumatoidnog artritisa

Istodobna primjena lijeka Riximyo i antireumatskih lijekova koji nisu navedeni u poglavljima o indikaciji i doziranju za reumatoidni artritis se ne preporučuje.

Premalo je podataka iz kliničkih ispitivanja da bi se u potpunosti mogla procijeniti sigurnost sekvencijske primjene drugih DMARD-a (uključujući TNF-inhibitore i ostale biološke lijekove) nakon rituksimaba (vidjeti dio 4.5). Dostupni podaci pokazuju da je stopa klinički značajnih infekcija nepromijenjena kada se ti lijekovi primjenjuju u bolesnika koji su prethodno liječeni rituksimabom. Ipak, bolesnike je potrebno pomno nadzirati kako bi se uočili znakovi infekcije ako se nakon terapije rituksimabom koriste biološki lijekovi i/ili DMARD-i.

Zloćudne bolesti

Imunomodulacijski lijekovi mogu povećati rizik od zloćudnih bolesti. Na temelju ograničenog iskustva s rituksimabom u bolesnika s reumatoidnim artritisom (vidjeti dio 4.8), trenutno dostupni podaci ne ukazuju na povećan rizik od zloćudnih bolesti. Ipak, za sada se ne može isključiti mogući rizik za razvoj solidnih tumora.

Natrij

Ovaj lijek sadrži do 23,06 mmol (ili 530,1 mg) natrija po dozi. O tome treba voditi računa u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Trenutno su dostupni ograničeni podaci o mogućim interakcijama drugih lijekova s rituksimabom.

U bolesnika s KLL-om čini se da istodobna primjena rituksimaba nije utjecala na farmakokinetiku fludarabina niti ciklofosfamida. Isto tako, nije uočeno da fludarabin i ciklofosfamid utječu na farmakokinetiku rituksimaba.

Istodobna primjena s metrotreksatom nije imala utjecaja na farmakokinetiku rituksimaba u bolesnika s reumatoidnim artritisom.

U bolesnika s titrima ljudskog antimišjeg antitijela ili ljudskog antikimeričnog antitijela (engl. Human Anti-Mouse Antibody/Human Anti-Chimeric Antibody, HAMA/HACA) mogu nastupiti alergijske reakcije ili reakcije preosjetljivosti prilikom primjene drugih dijagnostičkih ili terapijskih monoklonskih antitijela.

Nakon primjene rituksimaba 283 bolesnika s reumatoidnim artritisom nastavila su terapiju nekim biološkim DMARD-om. U tih je bolesnika stopa klinički značajnih infekcija za vrijeme primjene rituksimaba iznosila 6,01 na 100 bolesnik-godina, u usporedbi s 4,97 na 100 bolesnik-godina nakon primjene biološkog DMARD-a.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u žena

Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba u bolesnika s deplecijom B-stanica, žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom i 12 mjeseci nakon terapije lijekom Riximyo.

Trudnoća

Poznato je da IgG imunoglobulini prelaze posteljičnu barijeru.

Razine B-stanica u ljudske novorođenčadi nakon izloženosti majke rituksimabu nisu ispitivane u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje odgovarajući i dobro kontrolirani podaci iz ispitivanja u trudnica, no u neke dojenčadi čije su majke tijekom trudnoće bile izložene rituksimabu prijavljene su prolazna deplecija B-stanica i limfocitopenija. Slični su učinci primijećeni i u istraživanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3). Zbog tih se razloga Riximyo ne smije primjenjivati u trudnica, osim ako moguća korist od liječenja nadilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se rituksimab u majčino mlijeko u ljudi. No, budući da se majčin IgG izlučuje u majčino mlijeko, a rituksimab je otkriven u mlijeku majmunica u laktaciji, žene ne smiju dojiti tijekom liječenja lijekom Riximyo ni idućih 12 mjeseci nakon liječenja.

Plodnost

Istraživanja na životinjama nisu ukazala na štetne učinke rituksimaba na reproduktivne organe.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Rituksimab može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene rituksimaba može se pojaviti omaglica (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Iskustva s primjenom u ne-Hodgkinovu limfomu i kroničnoj limfocitnoj leukemiji

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupan sigurnosni profil rituksimaba u liječenju ne-Hodgkinova limfoma i kronične limfocitne leukemije temelji se na podacima o bolesnicima koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima i praćenju nakon stavljanja lijeka u promet. Ti su bolesnici liječeni rituksimabom u monoterapiji (početno liječenje ili terapija održavanja nakon početnog liječenja) ili u kombinaciji s kemoterapijom.

Najčešće opažene nuspojave u bolesnika liječenih rituksimabom bile su reakcije povezane s infuzijom, koje su se u većine bolesnika pojavile pri prvoj infuziji. Incidencija simptoma povezanih s infuzijom znatno se smanjuje u sljedećim infuzijama te nakon osam doza rituksimaba iznosi manje od 1 %.

Infekcije (pretežno bakterijske i virusne) nastupile su tijekom kliničkih ispitivanja u približno 30-55 % bolesnika s NHL-om te u 30-50 % bolesnika tijekom kliničkog ispitivanja bolesnika s KLL-om.

Najčešće prijavljene ili opažene ozbiljne nuspojave bile su:

reakcije povezane s infuzijom (uključujući sindrom otpuštanja citokina i sindrom lize tumora), vidjeti dio 4.4

infekcije, vidjeti dio 4.4

kardiovaskularni događaji, vidjeti dio 4.4.

Druge prijavljene ozbiljne nuspojave uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Učestalost nuspojava prijavljenih pri primjeni rituksimaba u monoterapiji ili u kombinaciji s kemoterapijom sažeta je u Tablici 1. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Kategorije učestalosti definirane su kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave koje su uočene samo tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet i za koje nije moguće procijeniti učestalost svrstane su u kategoriju „nepoznato“.

Tablica 1 Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima ili tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika s NHL-om i KLL-om koji su rituksimab primali kao monoterapiju/terapiju održavanja ili u kombinaciji s kemoterapijom

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

sustav

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

Bakterijske

Sepsa, +upala

 

Ozbiljne

PML

 

infestacije

infekcije, virusne

pluća, +febrilna

 

virusne

 

 

 

infekcije,

infekcija, +herpes

 

infekcije2,

 

 

 

+bronhitis

zoster, +infekcija

 

Pneumocystis

 

 

 

 

dišnog sustava,

 

jirovecii

 

 

 

 

gljivična

 

 

 

 

 

 

infekcija,

 

 

 

 

 

 

infekcije

 

 

 

 

 

 

nepoznate

 

 

 

 

 

 

etiologije, +akutni

 

 

 

 

 

 

bronhitis,

 

 

 

 

 

 

+sinusitis,

 

 

 

 

 

 

hepatitis B1

 

 

 

 

Poremećaji

Neutropenija,

Anemija,

Poremećaji

 

Prolazno

Odgođena

krvi i

leukopenija,

+pancitopenija,

zgrušavanja,

 

povećanje

neutropenija3

limfnog

+febrilna

+granulocitopenija

aplastična

 

serumske razine

 

sustava

neutropenija,

 

anemija,

 

IgM-a3

 

 

+trombocitopenij

 

hemolitička

 

 

 

 

a

 

anemija,

 

 

 

 

 

 

limfadentopatija

 

 

 

Poremećaji

Reakcije

Preosjetljivost

 

Anafilaksija

Sindrom lize

Akutna

imunološko

povezane s

 

 

 

tumora, sindrom

reverzibilna

g sustava

infuzijom,

 

 

 

otpuštanja

trombocitopenij

 

angioedem

 

 

 

citokina4,

a povezana s

 

 

 

 

 

serumska bolest

infuzijom4

Poremećaji

 

Hiperglikemija,

 

 

 

 

metabolizm

 

smanjenje težine,

 

 

 

 

a i prehrane

 

periferni edem,

 

 

 

 

 

 

edem lica,

 

 

 

 

 

 

povećana razina

 

 

 

 

 

 

LDH-a,

 

 

 

 

 

 

hipokalcijemija

 

 

 

 

Psihijatrijsk

 

 

Depresija,

 

 

 

i poremećaji

 

 

nervoza

 

 

 

Poremećaji

 

Parestezija,

Disgeuzija

 

Periferna

Kranijalna

živčanog

 

hipoestezija,

 

 

neuropatija,

neuropatija,

sustava

 

agitacija,

 

 

paraliza

gubitak drugih

 

 

nesanica,

 

 

facijalnog živca5

osjeta5

 

 

vazodilatacija,

 

 

 

 

 

 

omaglica,

 

 

 

 

 

 

anksioznost

 

 

 

 

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

sustav

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Poremećaj u

 

 

Težak gubitak

 

oka

 

izlučivanju suza,

 

 

vida5

 

 

 

konjunktivitis

 

 

 

 

Poremećaji

 

Tinitus, bol u

 

 

 

Gubitak sluha5

uha i

 

ušima

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

Srčani

 

+Infarkt

+Zatajenje lijeve

Teški srčani

Zatajenje srca4 i 6

 

poremećaji

 

miokarda4 i 6,

klijetke,

poremećaji4 i

 

 

 

 

aritmija,

+supraventrikularn

 

 

 

 

+fibrilacija atrija,

a tahikardija,

 

 

 

 

 

tahikardija,

+ventrikularna

 

 

 

 

 

+srčani poremećaj

tahikardija,

 

 

 

 

 

 

+angina, +ishemija

 

 

 

 

 

 

miokarda,

 

 

 

 

 

 

bradikardija

 

 

 

Krvožilni

 

Hipertenzija,

 

 

Vaskulitis

 

poremećaji

 

ortostatska

 

 

(pretežno

 

 

 

hipotenzija,

 

 

kutani),

 

 

 

hipotenzija

 

 

leukocitoklastič

 

 

 

 

 

 

n i vaskulitis

 

Poremećaji

 

Bronhospazam4,

Astma,

Intersticijska

Zatajenje dišnog

Infiltracija pluća

dišnog

 

bolest dišnog

obliterirajući

bolest pluća7

sustava4

 

sustava,

 

sustava, bol u

bronhiolitis,

 

 

 

prsišta i

 

prsima, dispneja,

plućni poremećaj,

 

 

 

sredoprsja

 

pojačan kašalj,

hipoksija

 

 

 

 

 

rinitis

 

 

 

 

Poremećaji

Mučnina

Povraćanje,

Povećanje

 

Gastrointestinal

 

probavnog

 

proljev, bol u

abdomena

 

na perforacija7

 

sustava

 

abdomenu,

 

 

 

 

 

 

disfagija,

 

 

 

 

 

 

stomatitis,

 

 

 

 

 

 

konstipacija,

 

 

 

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

 

 

 

anoreksija,

 

 

 

 

 

 

iritacija grla

 

 

 

 

Poremećaji

Svrbež, osip,

Urtikarija,

 

 

Teške bulozne

 

kože i

+alopecija

znojenje, noćno

 

 

kožne reakcije,

 

potkožnog

 

znojenje,

 

 

Stevens-Johnson

 

tkiva

 

+poremećaj kože

 

 

ov sindrom,

 

 

 

 

 

 

toksična

 

 

 

 

 

 

epidermalna

 

 

 

 

 

 

nekroliza

 

 

 

 

 

 

(Lyellov

 

 

 

 

 

 

sindrom)7

 

Poremećaji

 

Hipertonija,

 

 

 

 

mišićno-

 

mialgija,

 

 

 

 

koštanog

 

artralgija, bol u

 

 

 

 

sustava i

 

leđima, bol u

 

 

 

 

vezivnog

 

vratu, bol

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

Zatajenje

 

bubrega i

 

 

 

 

bubrega4

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Organski

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

sustav

 

 

 

 

 

 

Opći

Vrućica, zimica,

Bol u predjelu

Bol na mjestu

 

 

 

poremećaji i

astenija,

tumora, crvenilo

infuzije

 

 

 

reakcije na

glavobolja

uz osjećaj

 

 

 

 

mjestu

 

vrućine, opća

 

 

 

 

primjene

 

slabost, sindrom

 

 

 

 

 

 

prehlade, +umor,

 

 

 

 

 

 

+drhtavica,

 

 

 

 

 

 

+zatajenje više

 

 

 

 

 

 

organa4

 

 

 

 

Pretrage

Smanjene razine

 

 

 

 

 

 

IgG-a

 

 

 

 

 

Za svaku se nuspojavu izračun učestalosti temelji na reakcijama svih stupnjeva težine (od blagih do teških), osim za nuspojave označene znakom „+“, za koje se izračun učestalosti temelji samo na teškim reakcijama (stupanj ≥ 3 prema općim kriterijima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak). Prijavljena je samo najveća učestalost primijećena tijekom ispitivanja.

1uključuje reaktivaciju i primarne infekcije; učestalost se temelji na R-FC režimu u relapsirajućem/refraktornom KLL-u

2Vidjeti i dio o infekcijama u nastavku.

3Vidjeti i dio o hematološkim nuspojavama u nastavku.

4Vidjeti i dio o reakcijama povezanima s infuzijom u nastavku. Rijetko su prijavljeni slučajevi sa smrtnim ishodom.

5Znakovi i simptomi kranijalne neuropatije. Pojavili su se u različito vrijeme do nekoliko mjeseci nakon završetka liječenja rituksimabom.

6Primijećeno najčešće u bolesnika s prethodnim srčanim poremećajima i/ili kardiotoksičnom kemoterapijom i najčešće vezano uz reakcije povezane s infuzijom.

7Obuhvaća slučajeve sa smrtnim ishodom.

Sljedeće su nuspojave prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja, no njihova je incidencija bila slična ili manja u skupinama koje su primale rituksimab u odnosu na kontrolne skupine: hematotoksičnost, neutropenijska infekcija, infekcija mokraćnih puteva, poremećaj osjeta, vrućica.

Znakovi i simptomi koji upućuju na reakcije povezane s infuzijom prijavljeni su u više od 50 % bolesnika u kliničkim ispitivanjima, a uglavnom su primijećeni za vrijeme prve infuzije, obično tijekom prvih sat ili dva. Simptomi su najčešće obuhvaćali vrućicu, zimicu i tresavicu. Ostali simptomi obuhvaćali su crvenilo uz osjećaj vrućine, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučninu, urtikariju/osip, umor, glavobolju, iritaciju grla, rinitis, svrbež, bol, tahikardiju, hipertenziju, hipotenziju, dispneju, dispepsiju, asteniju te obilježja sindroma lize tumora. Teške reakcije povezane s infuzijom (npr. bronhospazam i hipotenzija) pojavile su se u najviše 12 % slučajeva. Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, fibrilacija atrija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Pogoršanja već postojećih srčanih bolesti, npr. angine pektoris i kongestivnog zatajenja srca, ili teški srčani poremećaji (zatajenje srca, infarkt miokarda, fibrilacija atrija), plućni edem, višeorgansko zatajenje, sindrom lize tumora, sindrom otpuštanja citokina, zatajenje bubrega i zatajenje dišnog sustava prijavljeni su s manjom ili nepoznatom učestalošću.

Incidencija pojave simptoma povezanih s infuzijom znatno se smanjila u narednim infuzijama te je do osmog ciklusa terapije koja je sadržavala rituksimab iznosila < 1 %.

Opis odabranih nuspojava

Infekcije

Rituksimab uzrokuje depleciju B-stanica u oko 70-80 % bolesnika, ali se povezuje sa smanjenom razinom serumskih imunoglobulina samo kod malog broja bolesnika.

Lokalizirane infekcije kandidom te herpes zoster u randomiziranim su ispitivanjima prijavljeni s većom incidencijom u skupinama koje su primale rituksimab. Teške infekcije prijavljene su u oko 4 % bolesnika liječenih monoterapijom rituksimabom. Tijekom terapije održavanja rituksimabom u trajanju do 2 godine primijećena je veća sveukupna učestalost infekcija, uključujući infekcije stupnja 3 i 4, u usporedbi s opservacijskom skupinom. Nije zabilježena kumulativna toksičnost u smislu infekcija prijavljenih tijekom dvogodišnje terapije. Nadalje, tijekom liječenja rituksimabom prijavljene su druge ozbiljne virusne infekcije, bilo da se radi o novima, reaktivaciji ili egzacerbaciji postojećih

infekcija, od kojih su neke imale smrtni ishod. Većina je bolesnika primala rituksimab u kombinaciji s kemoterapijom ili u sklopu presađivanja hematopoetskih matičnih stanica. Primjeri takvih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije izazvane herpes virusima (citomegalovirus, varičela zoster virus i herpes simpleks virus), JC virusom (progresivna multifokalna leukoencefalopatija [PML]) te virusom hepatitisa C. Slučajevi PML-a sa smrtnim ishodom koji su se pojavili nakon progresije bolesti i ponovnog liječenja prijavljeni su i u kliničkim ispitivanjima. Prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, većina njih u bolesnika koji su primali rituksimab u kombinaciji s citotoksičnom kemoterapijom. U bolesnika s relapsirajućim/refraktornim KLL-om incidencija hepatitis B infekcije stupnja 3/4 (reaktivacija i primarna infekcija) iznosila je 2 % kod primjene R-FC terapije u odnosu na 0 % kod primjene FC terapije. Progresija Kaposijeva sarkoma primijećena je u bolesnika izloženih rituksimabu koji su imali Kaposijev sarkom prije početka liječenja. Ovi su se slučajevi pojavili kod liječenja u neodobrenim indikacijama, a većina je bolesnika bila HIV pozitivna.

Hematološke nuspojave

U kliničkim ispitivanjima primjene rituksimaba u monoterapiji kroz 4 tjedna hematološki poremećaji su se pojavili u manjeg broja bolesnika i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška neutropenija (stupanj

3/4) prijavljena je u 4,2 %, anemija u 1,1 %, a trombocitopenija u 1,7 % bolesnika. Tijekom terapije održavanja rituksimabom u trajanju do najviše dvije godine leukopenija (5 % u odnosu na 2 %, stupanj 3/4) i neutropenija (10 % u odnosu na 4 %, stupanj 3/4) su prijavljene učestalije nego u opservacijskoj skupini. Incidencija trombocitopenije bila je niska (< 1 %, stupanj 3/4) i nije se razlikovala između dviju skupina. Za vrijeme liječenja u ispitivanjima rituksimaba u kombinaciji s kemoterapijom obično su s većom učestalošću u usporedbi s primjenom samo kemoterapije prijavljene: leukopenija stupnja 3/4 (R-CHOP 88 % u odnosu na CHOP 79 %, R-FC 23 % u odnosu na FC 12 %), neutropenija (R-CVP 24 % u odnosu na CVP 14 %; R-CHOP 97 % u odnosu na CHOP

88 %, R-FC 30 % u odnosu na FC 19 % u prethodno neliječenom KLL-u) i pancitopenija (R-FC 3 % u odnosu na FC 1 % u prethodno neliječenom KLL-u). Međutim, veća incidencija neutropenije u bolesnika liječenih rituksimabom i kemoterapijom nije bila povezana s većom incidencijom infekcija i infestacija u usporedbi s bolesnicima liječenima samo kemoterapijom. Ispitivanjima prethodno neliječenog i relapsirajućeg/refraktornog KLL-a utvrdilo se da je u do 25 % bolesnika koji su primali R-FC neutropenija bila produljena (definirano kao broj neutrofila koji je ostao niži od 1 × 109/l između 24. i 42. dana od posljednje doze) ili se pojavila kasnije (definirano kao broj neutrofila niži od

1 × 109/l nakon više od 42 dana od posljednje doze u bolesnika koji ranije nisu imali produljenu neutropeniju ili u onih koji su se oporavili prije 42. dana) nakon liječenja rituksimabom u kombinaciji s FC-om. Nije prijavljena različita incidencija anemije. Prijavljeno je nekoliko slučajeva odgođene neutropenije koja se pojavila nakon više od četiri tjedna od posljednje infuzije rituksimaba. U ispitivanju prve linije liječenja KLL-a, bolesnici u stadiju C bolesti prema Binetovoj klasifikaciji koji su primali R-FC imali su više nuspojava u usporedbi s onima koji su primali FC (R-FC 83 % u odnosu na FC 71 %). U ispitivanju relapsirajućeg/refraktornog KLL-a trombocitopenija stupnja 3/4 prijavljena je u 11 % bolesnika u skupini koja je primala R-FC u usporedbi s 9 % bolesnika u skupini koja je primala FC.

U ispitivanjima primjene rituksimaba u bolesnika s Waldenstromovom makroglobulinemijom primijećena su prolazna povećanja serumske razine IgM-a nakon početka liječenja, što može biti povezano s hiperviskoznošću i srodnim simptomima. Prolazno povećanje razine IgM-a obično se vratilo barem na početnu razinu u roku od 4 mjeseca.

Kardiovaskularne nuspojave

Kardiovaskularne reakcije tijekom kliničkih ispitivanja monoterapije rituksimabom prijavljene su u 18,8 % bolesnika, pri čemu su najčešće reakcije bile hipotenzija i hipertenzija. Prijavljeni su i slučajevi aritmije stupnja 3 ili 4 (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) te angine pektoris za vrijeme infuzije. Tijekom terapije održavanja incidencija srčanih poremećaja stupnja 3/4 bila je slična u bolesnika liječenih rituksimabom i onih u opservacijskoj skupini. Srčani događaji su prijavljeni kao ozbiljne nuspojave (uključujući fibrilaciju atrija, infarkt miokarda, zatajenje lijeve klijetke i ishemiju miokarda) u 3 % bolesnika liječenih rituksimabom u usporedbi s < 1 % bolesnika u opservacijskoj skupini. U ispitivanjima primjene rituksimaba u kombinaciji s kemoterapijom incidencija pojave srčanih aritmija stupnja 3 i 4, uglavnom supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i undulacija/fibrilacija atrija, bila je veća u skupini liječenoj kombinacijom R-CHOP

(14 bolesnika, 6,9 %) u usporedbi sa skupinom koja je primala CHOP (3 bolesnika, 1,5 %). Sve su se te aritmije pojavile vezano uz infuziju rituksimaba ili su bile povezane s predisponirajućim stanjima kao što su vrućica, infekcija, akutni infarkt miokarda ili postojeća bolest dišnog i kardiovaskularnog sustava. Nisu zamijećene razlike između skupina koje su primale R-CHOP odnosno CHOP s obzirom na incidenciju drugih srčanih poremećaja stupnja 3 i 4, uključujući zatajenje srca, bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti. U KLL-u je ukupna incidencija srčanih poremećaja stupnja

3 ili 4 bila niska i u ispitivanju prve linije liječenja (4 % R-FC, 3 % FC) i u ispitivanju relapsirajuće/refraktorne bolesti (4 % R-FC, 4 % FC).

Dišni sustav

Prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća, neki sa smrtnim ishodom.

Neurološki poremećaji

Tijekom razdoblja liječenja (razdoblje uvodnog liječenja koje se sastojalo od primjene R-CHOP tijekom najviše osam ciklusa) četvero bolesnika (2 %) iz R-CHOP skupine, svi s kardiovaskularnim faktorima rizika, doživjelo je cerebrovaskularnu tromboemboliju tijekom prvog ciklusa liječenja. Nije bilo razlika u učestalosti drugih tromboembolijskih događaja među liječenim skupinama. Nasuprot tome, u CHOP skupini su tri bolesnika (1,5 %) doživjela cerebrovaskularne događaje, i to u razdoblju praćenja nakon liječenja. U KLL-u je ukupna incidencija poremećaja živčanog sustava stupnja 3 ili 4 bila niska i u ispitivanju prve linije liječenja (4 % R-FC, 4 % FC) i u ispitivanju relapsirajuće/refraktorne bolesti (3 % R-FC, 3 % FC).

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Znakovi i simptomi obuhvaćali su smetnje vida, glavobolju, epileptičke napadaje i promijenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest bolesnika, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili kemoterapiju.

Probavni poremećaji

U bolesnika koji su primali rituksimab za liječenje ne-Hodgkinova limfoma zabilježene su gastrointestinalne perforacije, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. U većini tih slučajeva rituksimab je primijenjen u kombinaciji s kemoterapijom.

Razine IgG-a

U kliničkom ispitivanju terapije održavanja rituksimabom u relapsirajućem/refraktornom folikularnom limfomu, medijan vrijednosti IgG-a nakon početne terapije bio je ispod donje granice normalnih vrijednosti (< 7 g/l) i u opservacijskoj skupini i u skupini koja je primala rituksimab. U opservacijskoj se skupini medijan vrijednosti IgG-a potom povisio iznad donje granice normalnih vrijednosti, dok je u skupini koja je primala rituksimab ostao nepromijenjen. Udio bolesnika s razinom IgG-a ispod donje granice normalnih vrijednosti bio je oko 60 % u skupini koja je primala rituksimab tijekom cjelokupnog dvogodišnjeg razdoblja liječenja, dok se u opservacijskoj skupini smanjio (36 % nakon

2 godine).

Zabilježen je malen broj spontanih i u literaturi opisanih slučajeva hipogamaglobulinemije u pedijatrijskih bolesnika liječenih rituksimabom, od kojih su neki bili teški i zahtijevali dugotrajnu supstitucijsku terapiju imunoglobulinima. Posljedice dugotrajne deplecije B stanica u pedijatrijskih bolesnika nisu poznate.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo su rijetko prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) i Stevens-Johnsonov sindrom, ponekad sa smrtnim ishodom.

Podskupine bolesnika – monoterapija rituksimabom

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

Incidencija nuspojava svih stupnjeva i nuspojava stupnja 3/4 bila je slična u starijih i mlađih bolesnika

(< 65 godina).

Prošireni tumori

U bolesnika s proširenim tumorima incidencija nuspojava stupnja 3/4 bila je veća nego u bolesnika bez proširenih tumora (25,6 % u odnosu na 15,4 %). Incidencija nuspojava bilo kojeg stupnja bila je slična u tim dvjema skupinama.

Ponovno liječenje

Postotak bolesnika koji su prijavili nuspojave nakon ponovnog liječenja dodatnim ciklusima rituksimaba bio je sličan postotku bolesnika koji su prijavili nuspojave nakon početnog liječenja

(nuspojave svih stupnjeva i nuspojave stupnja 3/4).

Podskupine bolesnika – liječenje rituksimabom u kombinaciji

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

Incidencija hematoloških i limfatičkih nuspojava stupnja 3/4 bila je veća u starijih bolesnika u usporedbi s mlađim bolesnicima (< 65 godina) s prethodno neliječenim ili relapsirajućim/refraktornim

KLL-om.

Iskustva s primjenom u reumatoidnom artritisu

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupan sigurnosni profil rituksimaba u reumatoidnom artritisu temelji se na podacima o bolesnicima iz kliničkih ispitivanja i praćenju nakon stavljanja lijeka u promet.

Sigurnosni profil rituksimaba u bolesnika sa srednje teškim ili teškim reumatoidnim artritisom (RA) sažeto je prikazan u nastavku. U kliničkim je ispitivanjima više od 3100 bolesnika primilo barem jedan ciklus liječenja, a praćeni su u razdobljima od 6 mjeseci do više od 5 godina; približno

2400 bolesnika primilo je dva ili više ciklusa liječenja dok je više od 1000 bolesnika primilo pet ili više ciklusa. Informacije o sigurnosti prikupljene nakon stavljanja lijeka u promet odražavaju očekivani profil nuspojava koji je bio vidljiv u kliničkim ispitivanjima rituksimaba (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici su primali 2 × 1000 mg rituksimaba u razmacima od dva tjedna kao dodatak metotreksatu (10 do 25 mg na tjedan). Infuzije rituksimaba primjenjivane su nakon intravenske infuzije 100 mg metilprednizolona; bolesnici su također peroralno primali prednizon u trajanju od 15 dana.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su popisane u Tablici 2. Kategorije učestalosti definirane su kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Najčešće nuspojave koje se smatraju posljedicom primjene rituksimaba bile su reakcije povezane s infuzijom. Ukupna incidencija reakcija povezanih s infuzijom u kliničkim ispitivanjima bila je 23 % nakon prve infuzije te se smanjivala s narednim infuzijama. Ozbiljne reakcije povezane s infuzijom bile su manje česte (0,5 % bolesnika) i pretežno su uočene tijekom početnog ciklusa. Uz nuspojave rituksimaba zabilježene u kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) (vidjeti dio 4.4) i reakcija nalik serumskoj bolesti.

Tablica 2

Sažetak nuspojava prijavljenih u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja

 

lijeka u promet u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primali rituksimab

Organski sustav

 

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Infekcije i

 

Infekcija

Bronhitis, sinusitis,

 

 

PML, reaktivacija

infestacije

 

gornjih dišnih

gastroenteritis,

 

 

hepatitisa B

 

 

puteva,

tinea pedis

 

 

 

 

 

infekcije

 

 

 

 

 

 

mokraćnih

 

 

 

 

 

 

puteva

 

 

 

 

Poremećaji krvi

 

 

Neutropenija1

 

Odgođena

Reakcija nalik

i limfnog sustava

 

 

 

neutropenija2

serumskoj bolesti

Poremećaji

 

Reakcije

 

Reakcije povezane s

 

 

imunološkog

 

povezane s

 

infuzijom3

 

 

sustava

 

infuzijom3

 

(generalizirani edem,

 

 

Opći poremećaji

 

(hipertenzija,

 

bronhospazam,

 

 

i reakcije na

 

mučnina, osip,

 

piskanje, edem

 

 

mjestu primjene

 

vrućica, svrbež,

 

larinksa,

 

 

 

 

urtikarija,

 

angioneurotski edem,

 

 

 

 

iritacija grla,

 

opći svrbež,

 

 

 

 

navale vrućine,

 

anafilaksija,

 

 

 

 

hipotenzija,

 

anafilaktoidna

 

 

 

 

rinitis,

 

reakcija)

 

 

 

 

tresavica,

 

 

 

 

 

 

tahikardija,

 

 

 

 

 

 

umor, bol u

 

 

 

 

 

 

ustima i

 

 

 

 

 

 

ždrijelu,

 

 

 

 

 

 

periferni edem,

 

 

 

 

 

 

eritem)

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Hiperkolesterolemij

 

 

 

metabolizma i

 

 

a

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

 

Depresija, tjeskoba

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Glavobolja

Parestezija,

 

 

 

živčanog sustava

 

migrena, omaglica,

 

 

 

 

 

 

išijas

 

 

 

Srčani

 

 

 

 

Angina

Undulacija atrija

poremećaji

 

 

 

 

pektoris,

 

 

 

 

 

 

fibrilacija

 

 

 

 

 

 

atrija,

 

 

 

 

 

 

zatajenje

 

 

 

 

 

 

srca, infarkt

 

 

 

 

 

 

miokarda

 

Poremećaji

 

 

Dispepsija, proljev,

 

 

 

probavnog

 

 

gastroezofagealni

 

 

 

sustava

 

 

refluks, vrijed usta,

 

 

 

 

 

 

bol u gornjem

 

 

 

 

 

 

abdomenu

 

 

 

Poremećaji kože

 

 

Alopecija

 

 

Toksična

i potkožnog

 

 

 

 

 

epidermalna

tkiva

 

 

 

 

 

nekroliza (Lyellov

 

 

 

 

 

 

sindrom),

 

 

 

 

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnsonov

 

 

 

 

 

 

sindrom5

Poremećaji

 

 

Artralgija/bol u

 

 

 

mišićno-

 

 

kostima i mišićima,

 

 

 

koštanog sustava

 

osteoartritis,

 

 

 

i vezivnog tkiva

 

 

burzitis

 

 

 

Pretrage

 

Snižene razine

Snižene razine IgG-

 

 

 

 

 

IgM-a4

a4

 

 

 

Organski sustav

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

1Kategorija učestalosti dodijeljena na temelju laboratorijskih vrijednosti prikupljenih tijekom rutinskih laboratorijskih

kontrola u kliničkim ispitivanjima

2Kategorija učestalosti dodijeljena na temelju podataka nakon stavljanja lijeka u promet.

3Reakcije koje se javljaju tijekom ili u roku od 24 sata od infuzije. Vidjeti i dio o reakcijama povezanima s infuzijom u nastavku.

Reakcije povezane s infuzijom mogu se javiti kao posljedica preosjetljivosti i/ili mehanizma djelovanja.

4Uključuje opažanja zabilježena tijekom rutinskih laboratorijskih kontrola.

5Uključuje slučajeve sa smrtnim ishodom

Višestruki ciklusi liječenja

Višestruki ciklusi liječenja povezani su sa sličnim profilom nuspojava kao i nakon prve izloženosti. Stopa učestalosti svih nuspojava nakon prve izloženosti rituksimabu bila je najveća tijekom prvih

6 mjeseci, a potom se smanjivala. Za to su uglavnom zaslužne reakcije povezane s infuzijom (najčešće tijekom prvog ciklusa liječenja), egzacerbacija reumatoidnog artritisa i infekcije, jer su se sve one javljale češće tijekom prvih 6 mjeseci liječenja.

Reakcije povezane s infuzijom

Najčešće nuspojave nakon primitka rituksimaba u kliničkim ispitivanjima bile su reakcije povezane s infuzijom (vidjeti Tablicu 2). Od 3189 bolesnika liječenih rituksimabom, njih je 1135 (36 %) imalo barem jednu reakciju povezanu s infuzijom, a 733/3189 (23 %) bolesnika imalo je reakciju povezanu s infuzijom nakon prve infuzije pri prvom izlaganju rituksimabu. Incidencija pojave reakcija povezanih s infuzijom smanjuje se u svim narednim infuzijama. Manje od 1 % (17/3189) bolesnika u kliničkim ispitivanjima imalo je ozbiljnu reakciju povezanu s infuzijom. U kliničkim ispitivanjima nisu zabilježene reakcije povezane s infuzijom 4. stupnja prema općim kriterijima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria, CTC) kao ni smrtni slučajevi povezani s infuzijom. Udio događaja

3. stupnja prema CTC kriterijima i reakcija povezanih s infuzijom koje su dovele do prekida liječenja smanjivao se nakon svakog ciklusa i takvi su događaji bili su rijetki od 3. ciklusa nadalje. Prethodna intravenska primjena glukokortikoida značajno je smanjila incidenciju i težinu reakcija povezanih s infuzijom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi teških infuzijskih reakcija sa smrtnim ishodom.

U ispitivanju osmišljenom da ocijeni sigurnost primjene brže infuzije rituksimaba u bolesnika s reumatoidnim artritisom, bolesnici s umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji nisu imali ozbiljnu reakciju povezanu s infuzijom tijekom ili unutar 24 sata od prve ispitivane infuzije smjeli su primiti 2-satnu intravensku infuziju rituksimaba. U ispitivanje nisu mogli biti uključeni bolesnici koji su u anamnezi imali ozbiljnu infuzijsku reakciju na neki biološki lijek za reumatoidni artritis. Incidencija, vrste i težina reakcija povezanih s infuzijom bile su u skladu s onima primijećenima u ranijim ispitivanjima. Nisu opažene ozbiljne reakcije povezane s infuzijom.

Opis odabranih nuspojava

Infekcije

Ukupna stopa infekcija iznosila je približno 94 na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali rituksimab. Infekcije su većinom bile blage do umjerene i uglavnom infekcije gornjih dišnih i mokraćnih puteva. Incidencija infekcija koje su bile ozbiljne ili zahtijevale intravensku primjenu antibiotika iznosila je otprilike 4 na 100 bolesnik-godina. Stopa ozbiljnih infekcija nije se značajno povećala nakon višestrukih ciklusa rituksimaba. Tijekom kliničkih ispitivanja prijavljene su infekcije donjih dišnih puteva (uključujući upalu pluća), a incidencija im je bila slična u skupinama koje su primale rituksimab i u kontrolnim skupinama.

Nakon primjene rituksimaba u liječenju autoimunih bolesti prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije sa smrtnim ishodom. To uključuje primjenu u reumatoidnom artritisu i neodobrenim indikacijama za liječenje autoimunih bolesti kao što su sistemski lupus eritematodes i vaskulitis.

U bolesnika s ne-Hodgkinovim limfomom koji primaju rituksimab u kombinaciji s citotoksičnom

kemoterapijom prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B (vidjeti ne-Hodgkinov limfom). Reaktivacija infekcije hepatitisom B prijavljena je vrlo rijetko u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji primaju rituksimab (vidjeti dio 4.4).

Kardiovaskularne nuspojave

Ozbiljne srčane nuspojave prijavljene su po stopi od 1,3 na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih rituksimabom u usporedbi s 1,3 na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali placebo. Udio bolesnika koji su doživjeli srčane nuspojave (sve ili samo ozbiljne) nije se povećao tijekom višestrukih ciklusa.

Neurološki događaji

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Znakovi i simptomi obuhvaćali su smetnje vida, glavobolju, epileptičke napadaje i promijenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest bolesnika, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili kemoterapiju.

Neutropenija

Tijekom liječenja rituksimabom zabilježeni su slučajevi neutropenije koji su većinom bili prolazni te blagog do umjerenog intenziteta. Neutropenija se može javiti i nekoliko mjeseci nakon primjene rituksimaba (vidjeti dio 4.4).

U placebom kontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja u 0,94 % (13/1382) bolesnika liječenih rituksimabom te 0,27 % (2/731) bolesnika koji su primali placebo razvila se teška neutropenija.

Neutropenija, uključujući slučajeve teške odgođene i perzistentne neutropenije, je prijavljena rijetko nakon stavljanja lijeka u promet, a neki od prijavljenih slučajeva bili su povezani sa smrtonosnim infekcijama.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo su rijetko prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) i Stevens-Johnsonov sindrom, ponekad sa smrtnim ishodom.

Odstupanja laboratorijskih nalaza

U bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih rituksimabom zabilježena je hipogamaglobulinemija (IgG ili IgM ispod donje granice normalnih vrijednosti). Nakon sniženja razina IgG-a ili IgM-a nije se povećala stopa ukupnih infekcija niti ozbiljnih infekcija (vidjeti dio 4.4).

Zabilježen je malen broj spontanih i u literaturi opisanih slučajeva hipogamaglobulinemije u pedijatrijskih bolesnika liječenih rituksimabom, od kojih su neki bili teški i zahtijevali dugotrajnu supstitucijsku terapiju imunoglobulinima. Posljedice dugotrajne deplecije B stanica u pedijatrijskih bolesnika nisu poznate.

Iskustva s primjenom kod granulomatoze s poliangitisom i mikroskopskog poliangitisa

U kliničkom ispitivanju kod granulomatoze s poliangitisom i mikroskopskog poliangitisa 99 bolesnika je liječeno rituksimabom (375 mg/m2, jedanput tjedno tijekom 4 tjedna) i glukokortikoidima (vidjeti dio 5.1).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave navedene u Tablici 3 su sve nuspojave koje su se javile s incidencijom od 5 % u skupini koja je primala rituksimab.

Tablica 3 Nuspojave koje su u 6 mjeseci nastupile u ≥ 5 % bolesnika koji su primali rituksimab i s većom učestalošću nego u usporednoj skupini u pivotalnom kliničkom ispitivanju

Organski sustav

 

Rituksimab

Nuspojava

 

(n = 99)

Infekcije i infestacije

 

infekcije mokraćnih puteva

 

7 %

bronhitis

 

5 %

herpes zoster

 

5 %

nazofaringitis

 

5 %

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

trombocitopenija

 

7 %

Poremećaji imunološkog sustava

 

sindrom otpuštanja citokina

 

5 %

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

hiperkalijemija

 

5 %

Psihijatrijski poremećaji

 

nesanica

 

14 %

Poremećaji živčanog sustava

 

omaglica

 

10 %

tremor

 

10 %

Krvožilni poremećaji

 

hipertenzija

 

12 %

Navale crvenila

 

5 %

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

kašalj

 

12 %

dispneja

 

11 %

epistaksa

 

11 %

kongestija nosa

 

6 %

Poremećaji probavnog sustava

 

proljev

 

18 %

dispepsija

 

6 %

konstipacija

 

5 %

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

akne

 

7 %

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

grčevi mišića

 

18 %

artralgija

 

15 %

bol u leđima

 

10 %

mišićna slabost

 

5 %

bol u kostima i mišićima

 

5 %

bol u udovima

 

5 %

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

periferni edem

 

16 %

Pretrage

 

snižene razine hemoglobina

 

6 %

Opis odabranih nuspojava

Reakcije povezane s infuzijom

U kliničkom ispitivanju u indikacijama GPA i MPA reakcije povezane s infuzijom su definirane kao bilo koji štetni događaj koji je nastupio unutar 24 sata od infuzije i koji je ispitivač populacije u ispitivanju sigurnosti lijeka smatrao povezanim s infuzijom. Devedeset i devet je bolesnika liječeno rituksimabom i 12 % ih je imalo barem jednu reakciju povezanu s infuzijom. Sve su infuzijske reakcije bile 1. ili 2. stupnja prema CTC kriterijima. Najčešće infuzijske reakcije bile su sindrom otpuštanja

citokina, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, iritacija grla i tremor. Rituksimab se primjenjivao u kombinaciji s intravenskim glukokortikoidima, što može smanjiti incidenciju i težinu tih događaja.

Infekcije

U 99 bolesnika liječenih rituksimabom ukupna stopa infekcija iznosila je približno 237 na

100 bolesnik-godina (95 % CI 197-285) u trenutku primarne mjere ishoda nakon 6 mjeseci. Infekcije su pretežno bile blage do umjerene i uglavnom su obuhvaćale infekcije gornjih dišnih puteva, herpes zoster i infekcije mokraćnih puteva. Stopa ozbiljnih infekcija iznosila je približno 25 na 100 bolesnik- godina. Najčešće prijavljena ozbiljna infekcija u skupini koja je primala rituksimab bila je upala pluća, s učestalošću od 4 %.

Zloćudne bolesti

Incidencija zloćudnih bolesti u bolesnika liječenih rituksimabom u kliničkom ispitivanju u indikacijama granulomatoze s poliangitisom i mikroskopskog poliangitisa iznosila je 2,00 na 100 bolesnik-godina na dan završetka ispitivanja (kada je posljednji bolesnik dovršio razdoblje

praćenja). Na temelju standardiziranih omjera incidencije, čini se da je incidencija zloćudnih bolesti podjednaka prethodno zabilježenoj incidenciji u bolesnika s ANCA vaskulitisom.

Kardiovaskularne nuspojave

Srčani događaji prijavljeni su po stopi od 273 na 100 bolesnik-godina (95 % CI 149-470) u trenutku primarne mjere ishoda nakon 6 mjeseci. Stopa ozbiljnih srčanih događaja iznosila je 2,1 na

100 bolesnik-godina (95 % CI 3-15). Najčešće prijavljeni događaji bili su tahikardija (4 %) i fibrilacija atrija (3 %) (vidjeti dio 4.4).

Neurološki događaji

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) u autoimunim stanjima. Znakovi i simptomi obuhvaćali su smetnje vida, glavobolju, epileptičke napadaje i promijenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest bolesnika, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili kemoterapiju.

Reaktivacija hepatitisa B

U bolesnika s granulomatozom s poliangitisom i mikroskopskim poliangitisom koji su primali rituksimab nakon njegova stavljanja u promet prijavljen je malen broj slučajeva reaktivacije hepatitisa B, ponekad sa smrtnim ishodom.

Hipogamaglobulinemija

U bolesnika s granulomatozom s poliangitisom i mikroskopskim poliangitisom liječenih rituksimabom opažena je hipogamaglobulinemija (IgA, IgG ili IgM ispod donje granice normalnih vrijednosti). U randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju neinferiornosti su nakon 6 mjeseci u skupini koja je primala rituksimab vrijednosti IgA, IgG i IgM bile snižene u 27 %, 58 % odnosno 51 % bolesnika koji su na početku ispitivanja imali normalne vrijednosti imunoglobulina, u usporedbi s 25 %, 50 % odnosno 46 % bolesnika u skupini koja je primala ciklofosfamid. U bolesnika s niskim vrijednostima IgA, IgG ili IgM nije porasla stopa ukupnih infekcija niti ozbiljnih infekcija.

Neutropenija

U randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju neinferiornosti rituksimaba u liječenju granulomatoze s poliangitisom i mikroskopskog poliangitisa, u

24 % bolesnika koji su primali rituksimab (jedan ciklus) i 23 % bolesnika u skupini liječenoj ciklofosfamidom razvila se neutropenija 3. ili višeg stupnja prema CTC kriterijima. Neutropenija nije bila povezana s opaženim porastom ozbiljnih infekcija u bolesnika liječenih rituksimabom. Učinak višestrukih ciklusa rituksimaba na razvoj neutropenije u bolesnika s granulomatozom s poliangitisom i mikroskopskim poliangitisom nije ispitivan u kliničkim ispitivanjima.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo su rijetko prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) i Stevens-Johnsonov sindrom, ponekad sa smrtnim ishodom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Iz kliničkih ispitivanja u ljudi dostupno je ograničeno iskustvo s primjenom većih doza intravenske formulacije rituksimaba od odobrenih. Najviša do sada ispitivana intravenska doza rituksimaba u ljudi iznosi 5000 mg (2250 mg/m2), a testirana je u sklopu ispitivanja postupnog povećanja doze u bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom. Nisu uočeni dodatni sigurnosni signali.

U bolesnika u kojih dođe do predoziranja treba odmah prekinuti infuziju i pomno ih nadzirati.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeno je pet slučajeva predoziranja rituksimabom. Za tri slučaja nije prijavljena nijedna nuspojava. Dvije prijavljene nuspojave odnosile su se na simptome nalik gripi pri dozi od 1,8 g rituksimaba te na zatajenje dišnog sustava sa smrtnim ishodom pri dozi od 2 g rituksimaba.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, monoklonska antitijela; ATK oznaka: L01X C02

Riximyo je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Rituksimab se veže isključivo za transmembranski antigen CD20, neglikozilirani fosfoprotein smješten na pre-B i zrelim B-limfocitima. Antigen je izražen u > 95 % svih B-staničnih ne-Hodgkinovih limfoma.

CD20 se može pronaći i na normalnim i na malignim B-stanicama, ali ne i na hematopoetskim matičnim stanicama, pro-B stanicama, normalnim plazma stanicama ili u drugom normalnom tkivu.

Nakon vezanja antitijela ovaj se antigen ne internalizira i ne odvaja od stanične površine. Budući da ne cirkulira plazmom kao slobodni antigen, CD20 se ne natječe za vezanje antitijela.

Fab domena rituksimaba veže se na antigen CD20 na B-limfocitima, a Fc domena može pokrenuti funkcije imunog efektora na posredovanje lize B-stanica. Mogući mehanizmi stanične lize posredovane efektorom uključuju citotoksičnost ovisnu o komplementu, nastalu kao rezultat vezanja C1q, i staničnu citotoksičnost ovisnu o antitijelima, posredovanu jednim ili više Fcγ receptora na površini granulocita, makrofaga i NK-stanica. Također se pokazalo da vezanje rituksimaba na antigen CD20 na B-limfocitima može inducirati staničnu smrt putem apoptoze.

Broj perifernih B-stanica nakon primjene prve doze rituksimaba smanjio se ispod granice normale. U bolesnika liječenih zbog hematoloških zloćudnih bolesti obnova B-stanica počela je unutar 6 mjeseci od liječenja te su se vratile na normalnu razinu unutar 12 mjeseci nakon završetka liječenja, iako u nekih bolesnika to može trajati dulje (do medijana vremena obnove od 23 mjeseca nakon uvođenja liječenja). U oboljelih od reumatoidnog artritisa uočena je trenutna deplecija B-stanica u perifernoj krvi nakon dvije infuzije od 1000 mg rituksimaba u razmaku od 14 dana. Broj B-stanica u perifernoj

krvi počinje se povećavati od 24. tjedna, a dokaz repopulacije stanica u većine se bolesnika zamjećuje do 40. tjedna, pri monoterapiji rituksimabom i u kombinaciji s metotreksatom. Malen udio bolesnika imao je dugotrajnu depleciju perifernih B stanica u trajanju od 2 godine ili više nakon posljednje doze rituksimaba. U bolesnika s granulomatozom s poliangitisom i mikroskopskim poliangitisom broj perifernih B stanica smanjio se na < 10 stanica/µl nakon dvije tjedne infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 i održao na toj razini u većine bolesnika do trenutka mjere ishoda nakon 6 mjeseci. Većina je bolesnika (81 %) pokazala znakove povrata B stanica, uz vrijednosti od > 10 stanica/µl do

12. mjeseca, što se povećalo na 87 % bolesnika do 18. mjeseca.

Klinička iskustva u liječenju ne-Hodgkinova limfoma

Folikularni limfom

Monoterapija

Početno liječenje, jedanput tjedno tijekom 4 tjedna

U pivotalnom je ispitivanju 166 bolesnika s relapsirajućim ili kemorezistentnim, nisko malignim ili folikularnim B-staničnim ne-Hodgkinovim limfomom primilo rituksimab u dozi od 375 mg/m2 putem intravenske infuzije jedanput tjedno tijekom četiri tjedna. Stopa ukupnog odgovora na liječenje (engl. overall response rate, ORR) u populaciji svih randomiziranih bolesnika (engl. intent-to-treat, ITT) iznosila je 48 % (95 % CI 41 % - 56 %), od čega 6 % otpada na potpun odgovor (engl. complete response, CR), a 42 % na djelomičan odgovor (engl. partial response, PR). U bolesnika koji su odgovorili na liječenje procijenjeni medijan vremena do progresije bolesti (engl. time to progression, TTP) iznosio je 13,0 mjeseci. Analizom podskupina pokazalo se da je ORR bio veći u bolesnika s histološkim podtipovima IWF B, C i D u odnosu na podtip IWF A (58 % u odnosu na 12 %), veći u bolesnika u kojih je najdulji promjer najvećih lezija bio < 5 cm u odnosu na > 7 cm (53 % u odnosu na 38 %) i veći u bolesnika u relapsu koji su odgovorili na kemoterapiju u odnosu na kemorezistentne bolesnike (definirane trajanjem odgovora < 3 mjeseca) u relapsu (50 % u odnosu na 22 %). ORR u bolesnika prethodno liječenih autolognom transplantacijom koštane srži iznosio je 78 % u odnosu na 43 % u bolesnika koji nisu bili podvrgnuti tom postupku. Dob, spol, stupanj zloćudnosti limfoma, početna dijagnoza, prisutnost ili odsutnost proširenosti tumora, normalan ili povišeni LDH i ekstranodalna bolest nisu (prema Fisherovom testu vjerojatnosti) statistički značajno utjecali na odgovor na liječenje rituksimabom. Statistički značajna korelacija zamijećena je između stopa odgovora i zahvaćenosti koštane srži. Odgovor je bio prisutan u 40 % bolesnika sa zahvaćenošću koštane srži, u odnosu na 59 % bolesnika u kojih nije bila zahvaćena koštana srž (p = 0,0186). Ovaj nalaz nije potvrđen stupnjevitom logističkom regresijskom analizom u kojoj su sljedeći faktori identificirani kao prognostički: histološka vrsta, pozitivnost na bcl-2 na početku liječenja, rezistencija na posljednju kemoterapiju i proširenost tumora.

Početno liječenje, jedanput tjedno tijekom 8 tjedana

U multicentričnom, nekomparativnom ispitivanju 37 bolesnika s relapsirajućim ili kemorezistentnim

B-staničnim ne-Hodgkinovim folikularnim limfomom ili limfomom niskog stupnja malignosti primilo je rituksimab u dozi od 375 mg/m2 putem intravenske infuzije jedanput tjedno tijekom osam tjedana. ORR je iznosio 57 % (95 % CI 41 % - 73 %; CR 14 %, PR 43 %), a procijenjeni medijan TTP-a u bolesnika koji su odgovorili na liječenje bio je 19,4 mjeseci (raspon od 5,3 do 38,9 mjeseci).

Početno liječenje, prošireni tumor, jedanput tjedno tijekom 4 tjedna

U objedinjenim podacima iz tri ispitivanja 39 bolesnika s relapsirajućim ili kemorezistentnim proširenim ne-Hodgkinovim limfomom (promjer jedne lezije ≥ 10 cm) niskog stupnja malignosti ili folikularnim B-staničnim ne-Hodgkinovim limfomom primilo je rituksimab u dozi od 375 mg/m2 putem intravenske infuzije jedanput tjedno tijekom četiri tjedna. ORR je iznosio 36 % (95 % CI

21 % - 51 %; CR 3 %, PR 33 %), a medijan TTP-a u bolesnika koji su odgovorili na liječenje

9,6 mjeseci (raspon od 4,5 do 26,8 mjeseci).

Ponovno liječenje, jedanput tjedno tijekom 4 tjedna

U multicentričnom nekomparativnom ispitivanju je 58 bolesnika s relapsirajućim ili kemorezistentnim

B-staničnim ne-Hodgkinovim folikularnim limfomom ili limfomom niskog stupnja malignosti, u kojih

je postignut očekivan klinički odgovor na prethodno liječenje rituksimabom, ponovno liječeno rituksimabom u dozi od 375 mg/m2 putem intravenske infuzije jedanput tjedno tijekom četiri tjedna. Tri su bolesnika već primila dva ciklusa liječenja rituksimabom prije uključivanja u ispitivanje te su u ispitivanju bila podvrgnuta trećem ciklusu liječenja. Dva su bolesnika u ispitivanju dvaput primila ponovljeno liječenje. U 60 ponovljenih liječenja u ispitivanju ORR je iznosio 38 % (95 % CI

26 % - 51 %; CR 10 %, PR 28 %), a procijenjeni medijan TTP-a u bolesnika koji su odgovorili na liječenje 17,8 mjeseci (raspon 5,4-26,6 mjeseci). To je povoljnije u odnosu na TTP postignut nakon prethodnog ciklusa liječenja rituksimabom (12,4 mjeseca).

Početno liječenje u kombinaciji s kemoterapijom

U otvorenom randomiziranom ispitivanju ukupno su 322 prethodno neliječena bolesnika s folikularnim limfomom slučajnim odabirom određena za primanje CVP kemoterapije (ciklofosfamid

750 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do najviše 2 mg prvog dana liječenja, prednizolon 40 mg/m2/dan od prvog do petog dana liječenja) svaka 3 tjedna u 8 ciklusa liječenja, ili rituksimaba u dozi od

375 mg/m2 u kombinaciji s CVP kemoterapijom (R-CVP). Rituksimab je primijenjen prvog dana svakog ciklusa liječenja. Terapiju je primio ukupno 321 bolesnik (162 R-CVP, 159 CVP), koji su dalje analizirani kako bi se odredila djelotvornost. Medijan praćenja bolesnika iznosio je 53 mjeseca. R-CVP se u odnosu na CVP pokazao bitno boljim u postizanju primarne mjere ishoda, vremena do prestanka učinka liječenja (27 mjeseci u odnosu na 6,6 mjeseci, p < 0,0001, log-rang test). Udio bolesnika s tumorskim odgovorom (CR, CRu (nepotvrđen potpuni odgovor, od engl. complete response/unconfirmed) ili PR) bio je značajno veći (p < 0,0001, hi-kvadrat test) u skupini liječenoj

R-CVP-om (80,9 %) nego u skupini liječenoj CVP-om (57,2 %). Liječenje R-CVP-om je u usporedbi s liječenjem CVP-om značajno produljilo vrijeme do progresije bolesti ili smrti na 33,6 mjeseci u odnosu na 14,7 mjeseci (p < 0,0001, log-rang test). Medijan odgovora iznosio je 37,7 mjeseci u skupini liječenoj R-CVP-om i 13,5 mjeseci u skupini liječenoj CVP-om (p < 0,0001, log-rang test).

S obzirom na ukupno preživljenje, razlika između liječenih skupina bila je klinički značajna

(p = 0,029, log-rang test stratificiran prema centru): stope preživljenja nakon 53 mjeseca bile su 80,9 % za bolesnike u R-CVP skupini, u usporedbi sa 71,1 % za bolesnike u CVP skupini.

Rezultati drugih triju randomiziranih ispitivanja u kojima je rituksimab primjenjivan u kombinaciji s kemoterapijskim režimom koji nije bio CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferon alfa) također su pokazali značajno poboljšanje stopa odgovora, parametara ovisnih o vremenu te ukupnog preživljenja. Najvažniji rezultati svih četiriju ispitivanja sažeti su u Tablici 4.

Tablica 4 Sažetak najvažnijih rezultata četiriju randomiziranih ispitivanja faze III u kojima se procjenjivala korist liječenja folikularnog limfoma rituksimabom u kombinaciji s različitim režimima kemoterapije

Ispitivanje

Liječenje,

Medijan

ORR,

CR,

Medijan

stope OS,

 

N

praćenja,

%

%

TTF/PFS/EFS,

%

 

 

mjeseci

 

 

mjeseci

 

 

CVP: 159

 

Medijan TTP:

53 mjesec a

M39021

14,7

71,1

R-CVP: 162

33,6

80,9

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,029

 

CHOP: 205

 

Medijan TTF:

18 mjeseci

GLSG’00

2,6 godina

R-CHOP: 223

Nije dostignuto

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

MCP: 96

 

Medijan PFS:

48 mjeseci

OSHO-39

28,8

R-MCP: 105

Nije dostignuto

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,0096

Ispitivanje Liječenje,

Medijan

ORR,

CR,

Medijan

stope OS,

 

N

praćenja,

%

%

TTF/PFS/EFS,

%

 

 

mjeseci

 

 

mjeseci

 

 

CHVP-IFN:

 

 

 

Medijan EFS:

42 mjesec a

FL2000

R-CHVP-IFN:

Nije dostignuto

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,029

EFS – preživljenje bez pojave događaja (engl. Event Free Survival)

TTP – vrijeme do progresije bolesti ili smrti (engl. Time to progression or death) PFS – preživljenje bez progresije bolesti (engl. Progression Free Survival)

TTF – vrijeme do prestanka učinka liječenja (engl. Time to Treatment Failure) stope OS – stope preživljenja u trenutku analize (engl. Overall Survival rates)

Terapija održavanja

Prethodno neliječeni folikularni limfom

U prospektivnom, otvorenom, međunarodnom, multicentričnom ispitivanju faze III 1193 bolesnika s prethodno neliječenim uznapredovalim folikularnim limfomom primalo je početnu terapiju R-CHOP- om (n = 881), R-CVP-om (n = 268) ili R-FCM-om (n = 44) prema odabiru ispitivača. Na početno liječenje odgovorilo je ukupno 1078 bolesnika, od kojih je njih 1018 randomizirano u skupinu koja je primala terapiju održavanja rituksimabom (n = 505) ili u opservacijsku skupinu (n = 513). Dvije su terapijske skupine bile dobro uravnotežene u pogledu osnovnih karakteristika i stanja bolesti. Terapija održavanja rituksimabom sastojala se od jedne infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 tjelesne površine svaka 2 mjeseca do progresije bolesti ili najdulje dvije godine.

Nakon medijana promatranja od 25 mjeseci od randomizacije terapija održavanja rituksimabom u bolesnika s prethodno neliječenim folikularnim limfomom dovela je do klinički i statistički značajnog poboljšanja u primarnoj mjeri ishoda, tj. preživljenju bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni ispitivača, u usporedbi s opservacijskom skupinom (Tablica 5).

Uočena je i značajna korist od terapije održavanja rituksimabom u pogledu sekundarnih mjera ishoda: preživljenja bez pojave događaja (EFS), vremena do sljedećeg liječenja limfoma (engl. time to next anti-lymphoma treatment, TNLT), vremena do sljedeće kemoterapije (engl. time to next chemotherapy, TNCT) te stope ukupnog odgovora (ORR) (Tablica 5). Rezultati primarne analize potvrđeni su tijekom duljega razdoblja praćenja (medijan vremena promatranja: 48 mjeseci i

73 mjeseca) i dodani su u Tablicu 5 radi usporedbe između praćenja u razdoblju od 25, 48 i

73 mjeseca.

Tablica 5. Faza održavanja: pregled rezultata djelotvornosti rituksimaba u odnosu na opservacijsku skupinu nakon medijana vremena promatranja od 73 mjeseca (u usporedbi s rezultatima primarne analize na temelju medijana vremena promatranja od 25 mjeseci, i ažurirana analiza na temelju medijana promatranja od 48 mjeseci)

 

Opservacijska

Rituksimab

Log-rank

Smanjenje rizika

 

skupina

N = 505

p-vrijednost

 

 

N = 513

 

 

 

Primarna djelotvornost

 

 

 

 

PFS (medijan)

48,5 mjeseci

ND

< 0,0001

42 %

 

[48,4 mjeseci]

[ND]

[< 0,0001]

[45 %]

 

(ND)

(ND)

(< 0,0001)

(50 %)

Sekundarna djelotvornost

 

 

 

 

EFS (medijan)

48,4 mjeseci

ND

< 0,0001

39 %

 

[47,6 mjeseci]

[ND]

[< 0,0001]

[42 %]

 

(37,8 mjeseci)

(ND)

(< 0,0001)

(46 %)

OS (medijan)

ND

ND

0,8959

−2 %

 

[ND]

[ND]

[0,9298]

[−2 %]

 

(ND)

(ND)

(0,7246)

(11 %)

TNLT (medijan)

71,0 mjesec

ND

< 0,0001

37 %

 

[60,2 mjeseca]

[ND]

[< 0,0001]

[39 %]

 

(ND)

(ND)

(0,0003)

(39 %)

TNCT (medijan)

85,1 mjesec

ND

0,0006

30 %

 

[ND]

[ND]

[0,0006]

[34 %]

 

(ND)

(ND)

(0,0011)

(40 %)

ORR*

60,7 %

79,0 %

< 0,0001#

OŠ = 2,43

 

[60,7 %]

[79,0 %]

[< 0,0001#]

[OŠ = 2,43]

 

(55,0 %)

(74,0 %)

(< 0,0001)

(OŠ = 2,33)

Stopa potpunog odgovora

52,7 %

66,8 %

< 0,0001

OŠ = 2,34

(CR/CRu)*

[52,7 %]

[72,2 %]

[< 0,0001]

[OŠ = 2,34]

 

(47,7 %)

(66,8 %)

(< 0,0001)

(OŠ = 2,21)

*Na kraju održavanja/promatranja; # p-vrijednost iz hi-kvadrat testa.

Glavne vrijednosti odnose se na medijan promatranja od 73 mjeseca, vrijednosti u kurzivu unutar uglatih zagrada odnose se na medijan promatranja od 48 mjeseci i vrijednosti u zagradama odnose se na medijan vremena promatranja od 25 mjeseci (primarna analiza). PFS: preživljenje bez progresije bolesti; EFS: preživljenje bez pojave događaja; OS: ukupno preživljenje; TNLT: vrijeme do sljedećeg liječenja limfoma; TNCT: vrijeme do sljedeće kemoterapije; ORR: stopa ukupnog odgovora na liječenje: ND: nije dosegnuto u vrijeme prekida kliničkog promatranja; OŠ: omjer šansi

Terapija održavanja rituksimabom donijela je dosljednu korist u svim unaprijed definiranim ispitanim podskupinama: s obzirom na spol (muški, ženski), dob (< 60 godina, ≥ 60 godina), FLIPI indeks (≤ 1,

2 ili ≥ 3) i početnu terapiju (R-CHOP, R-CVP ili R-FCM) te bez obzira na kvalitetu odgovora na početnu terapiju (CR/CRu ili PR). Eksploracijske analize koristi od terapije održavanja pokazale su manje izražen učinak u starijih bolesnika (> 70 godina), no uzorci su bili mali.

Folikularni limfom u relapsu/refraktorni folikularni limfom

U prospektivnom, otvorenom, međunarodnom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III,

465 bolesnika s relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom randomizirano je u prvom koraku u skupinu koja je primala početno liječenje CHOP-om (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon; n = 231) odnosno u skupinu koja je primala rituksimab u kombinaciji s CHOP-om (R-CHOP, n = 234). Dvije su terapijske skupine bile dobro uravnotežene u pogledu početnih karakteristika i stanja bolesti. Ukupno je 334 bolesnika u kojih je nakon indukcijske terapije došlo do potpune ili djelomične remisije u drugom koraku randomizirano u skupinu koja je primala terapiju održavanja rituksimabom (n = 167) ili u opservacijsku skupinu (n = 167). Terapija održavanja rituksimabom sastojala se od primjene jedne infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 tjelesne površine svaka tri mjeseca do progresije bolesti ili najdulje dvije godine.

Konačna analiza djelotvornosti obuhvatila je sve bolesnike randomizirane u oba dijela ispitivanja. Nakon medijana vremena promatranja od 31 mjeseca za bolesnike randomizirane u indukcijsku fazu, R-CHOP je u usporedbi s CHOP-om znatno poboljšao ishod bolesti u bolesnika s relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6 Indukcijska faza: pregled rezultata djelotvornosti CHOP-a i R-CHOP-a (medijan vremena promatranja je 31 mjesec)

 

CHOP

R-CHOP

p-vrijednost

Smanjenje rizika1)

Primarna djelotvornost

 

 

 

 

ORR2)

74 %

87 %

0,0003

ND

CR2)

16 %

29 %

0,0005

ND

PR2)

58 %

58 %

0,9449

ND

1)Procjene su izračunate prema omjerima hazarda

2)Zadnji tumorski odgovor koji je procijenio ispitivač. “Primarni” statistički test za “odgovor” bio je trend test:

CR u odnosu na PR u odnosu na izostanak odgovora (p < 0,0001)

Skraćenice: ND: nije dostupno, ORR: stopa ukupnog odgovora na liječenje, CR: potpun odgovor, PR: djelomičan odgovor

Za bolesnike randomizirane u fazu održavanja u ovom ispitivanju medijan vremena promatranja bio je 28 mjeseci od randomizacije u tu fazu. Terapija održavanja rituksimabom dovela je do klinički relevantnih i statistički značajnih poboljšanja u primarnoj mjeri ishoda, što je bio PFS (vrijeme od randomizacije na terapiju održavanja do relapsa, progresije bolesti ili smrti), u usporedbi s opservacijskom skupinom (p < 0,0001, log-rang test). Medijan PFS-a iznosio je 42,2 mjeseca u skupini koja je primala terapiju održavanja rituksimabom u usporedbi s 14,3 mjeseca u opservacijskoj skupini. Coxova regresijska analiza pokazala je da terapija održavanja rituksimabom smanjuje rizik od progresije bolesti i smrti za 61 % u usporedbi s opservacijskom skupinom (95 % CI 45 % - 72 %). Prema Kaplan-Meierovoj procjeni, stope bez progresije bolesti nakon 12 mjeseci iznosile su 78 % u skupini koja je primala terapiju održavanja rituksimabom u usporedbi s 57 % u opservacijskoj skupini.

Analiza ukupnog preživljenja potvrdila je značajnu korist terapije održavanja rituksimabom u odnosu na opservacijsku skupinu (p = 0,0039, log-rang test). Terapija održavanja rituksimabom smanjila je rizik od smrti za 56 % (95 % CI 22 % - 75 %).

Tablica 7 Faza održavanja: pregled rezultata djelotvornosti rituksimaba u odnosu na opservacijsku skupinu (medijan vremena promatranja je 28 mjeseci)

Parametar djelotvornosti

Kaplan-Meierova procjena medijana vremena do

Smanjenje

 

pojave događaja (mjeseci)

 

rizika

 

Opservacijska skupina

Rituksimab

Log-rang

 

 

(N = 167)

(N = 167)

p-vrijednost

 

Preživljenje bez progresije

14,3

42,2

< 0,0001

61 %

(PFS)

 

 

 

 

Ukupno preživljenje

ND

ND

0,0039

56 %

Vrijeme do novog liječenja

20,1

38,8

< 0,0001

50 %

limfoma

 

 

 

 

Preživljenje bez bolestia

16,5

53,7

0,0003

67 %

Analiza podskupina

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

< 0,0001

71 %

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46 %

CR

14,3

52,8

0,0008

64 %

PR

14,3

37,8

< 0,0001

54 %

OS

 

 

 

 

CHOP

ND

ND

0,0348

55 %

R-CHOP

ND

ND

0,0482

56 %

ND: nije dostignuto; a: primjenjivo samo u bolesnika koji su postigli CR

Korist od terapije održavanja rituksimabom potvrđena je u svim analiziranim podskupinama neovisno o uvodnom režimu liječenja (CHOP ili R-CHOP) i kvaliteti odgovora na uvodno liječenje (CR ili PR)

(Tablica 7). Terapija održavanja rituksimabom značajno je produljila medijan PFS-a u bolesnika koji su odgovorili na uvodnu terapiju CHOP-om (medijan PFS-a 37,5 mjeseci u odnosu na 11,6 mjeseci, p < 0,0001) kao i u onih koji su odgovorili na indukciju R-CHOP-om (medijan PFS-a 51,9 mjeseci u odnosu na 22,1 mjesec, p = 0,0071). Iako su podskupine bile male, terapija održavanja rituksimabom donijela je značajnu korist u smislu ukupnog preživljenja kako bolesnicima koji su odgovorili na CHOP tako i onima koji su odgovorili na R-CHOP. Ipak, za potvrdu tog opažanja potrebno je dulje praćenje.

Difuzni ne-Hodgkinov limfom velikih B-stanica

U randomiziranom otvorenom ispitivanju ukupno je 399 prethodno neliječenih starijih bolesnika (u dobi od 60 do 80 godina) s difuznim limfomom velikih B-stanica primalo standardnu CHOP

kemoterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do najviše 2 mg prvog dana liječenja te prednizolon 40 mg/m2/dan od prvog do petog dana liječenja) svaka

3 tjedna u osam ciklusa liječenja, ili rituksimab u dozi od 375 mg/m2 u kombinaciji s CHOP kemoterapijom (R-CHOP). Rituksimab je primijenjen prvog dana ciklusa liječenja.

Završna analiza djelotvornosti obuhvatila je sve randomizirane bolesnike (197 CHOP, 202 R-CHOP), a medijan praćenja iznosio je približno 31 mjesec. Dvije liječene skupine bile su dobro uravnotežene u pogledu početnih karakteristika i stanja bolesti. Završna analiza potvrdila je da je liječenje R-CHOP- om povezano s klinički relevantnim i statističkim značajnim poboljšanjem trajanja preživljenja bez pojave događaja (primarni parametar djelotvornosti; događajem se smatrala smrt, relaps ili progresija limfoma odnosno početak novog liječenja limfoma) (p = 0,0001). Prema Kaplan-Meierovoj procjeni, medijan preživljenja bez događaja iznosio je 35 mjeseci za R-CHOP skupinu, odnosno 13 mjeseci za CHOP skupinu, što predstavlja smanjenje rizika za 41 %. Nakon 24 mjeseca procjene ukupnog preživljenja iznosile su 68,2 % za R-CHOP skupinu, odnosno 57,4 % za CHOP skupinu. Kasnija analiza trajanja ukupnog preživljenja, provedena nakon medijana praćenja od 60 mjeseci, potvrdila je prednost liječenja R-CHOP-om u odnosu na liječenje CHOP-om (p = 0,0071), što predstavlja smanjenje rizika za 32 %.

Analiza svih sekundarnih parametara (stope odgovora, preživljenja bez progresije bolesti, preživljenja bez bolesti, trajanja odgovora) potvrdila je pozitivan učinak liječenja R-CHOP-om u odnosu na liječenje CHOP-om. Ukupna stopa odgovora nakon osmog ciklusa iznosila je 76,2 % u skupini liječenoj R-CHOP-om, a 62,4 % u skupini liječenoj CHOP-om (p = 0,0028). Rizik od progresije bolesti smanjen je za 46 %, a rizik od relapsa za 51 %. U svim podskupinama bolesnika (s obzirom na spol, dob, dobno prilagođen međunarodni prognostički indeks (engl. International Prognostic Index, IPI), Ann Arbor stadij, ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group), koncentraciju β2- mikroglobulina, koncentraciju LDH-a, koncentraciju albumina, B simptome, proširenost tumora, ekstranodalna sijela, zahvaćenost koštane srži) omjer hazarda za preživljenje bez događaja (R-CHOP u odnosu na CHOP) bio je manji od 0,83, a za ukupno preživljenje manji od 0,95. Liječenje R-CHOP- om dovelo je do poboljšanja ishoda i za visokorizične i za niskorizične bolesnike prema dobno prilagođenom međunarodnom prognostičkom indeksu.

Klinički laboratorijski nalazi

U 67 bolesnika ispitivanih na prisutnost ljudskog antimišjeg antitijela (HAMA) nije prijavljena nijedna reakcija. Od 356 bolesnika ispitivanih na HACA-u, pozitivno je bilo njih 1,1 % (četiri bolesnika).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja rituksimaba u svim podskupinama pedijatrijske populacije s folikularnim limfomom. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Klinička iskustva u liječenju reumatoidnog artritisa

Djelotvornost i sigurnost rituksimaba u ublažavanju simptoma i znakova reumatoidnog artritisa u bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na liječenje TNF-inhibitorima dokazane su u pivotalnom, randomiziranom, kontroliranom, dvostruko slijepom, multicentričnom kliničkom ispitivanju (Ispitivanje 1).

Ispitivanje 1 obuhvatilo je 517 bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na jedno ili više liječenja TNF-inhibitorima ili ih nisu podnosili. Uključeni bolesnici su bolovali od aktivnog reumatoidnog artritisa, dijagnosticiranog prema kriterijima Američkog društva za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology, ACR). Rituksimab su primali u obliku dvije zasebne intravenske infuzije u razmaku od 15 dana. Bolesnici su intravenskom infuzijom primili 2 × 1000 mg rituksimaba ili placebo u kombinaciji s metotreksatom. Svi su bolesnici istodobno peroralno primali prednizon u dozi od

60 mg od 2. do 7. dana te u dozi od 30 mg od 8. do 14. dana nakon prve infuzije. Primarna mjera ishoda bila je ustanoviti udio bolesnika koji su postigli odgovor ACR20 do 24. tjedna. Bolesnici su

praćeni dulje od 24 tjedna radi utvrđivanja dugoročnih mjera ishoda, uključivo i radiološku procjenu u 56. i 104. tjednu. Tijekom tog razdoblja 81 % bolesnika iz skupine koja je prvotno primala placebo je, prema protokolu za otvoreno produljenje ispitivanja, od 24. do 56. tjedna primalo rituksimab.

U ispitivanjima primjene rituksimaba u bolesnika s ranim artritisom (bolesnika koji prethodno nisu liječeni metotreksatom i bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na metotreksat, no još nisu liječeni inhibitorima TNF-alfa) postignute su primarne mjere ishoda. Rituksimab nije indiciran za te bolesnike jer nema dovoljno podataka o sigurnosti dugotrajnog liječenja rituksimabom, osobito u pogledu rizika od razvoja zloćudnih bolesti i PML-a.

Ishodi ispitivanja aktivnosti bolesti

Rituksimab je u kombinaciji s metotreksatom znatno povećao udio bolesnika koji su postigli najmanje 20 %-tno poboljšanje ACR rezultata u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni samo metotreksatom (Tablica 8). U svim je razvojnim ispitivanjima korist liječenja za bolesnike bila slična, neovisno o dobi, spolu, tjelesnoj površini, rasi, broju prethodnih liječenja i stanju bolesti.

Klinički i statistički značajno poboljšanje primijećeno je i u svim pojedinačnim komponentama ACR odgovora (broj bolnih i otečenih zglobova, opća ocjena bolesnika i liječnika, rezultat indeksa nesposobnosti (Upitnik za procjenu zdravlja, engl. Health Assessment Questionnaire, HAQ), procjena boli i vrijednosti C-reaktivnog proteina (mg/dl).

Tablica 8 Klinički odgovor u trenutku primarne mjere ishoda ispitivanja 1 (ITT populacija)

Ishod

Placebo+MTX

Rituksimab+MTX

 

 

 

(2 × 1000 mg)

Ispitivanje 1

N = 201

N = 298

ACR20

(18 %)

153 (51 %)***

ACR50

11 (5 %)

80 (27 %)***

ACR70

(1 %)

37 (12 %)***

EULAR odgovor

(22 %)

193 (65 %)***

(dobar/umjeren)

 

 

 

Srednja vrijednost

−0,34

−1,83***

promjene rezultata

 

 

 

aktivnosti bolesti

 

 

 

(DAS)

 

 

 

Ishod nakon 24 tjedna

Značajna razlika u odnosu na placebo + metotreksat u trenutku primarne mjere ishoda: ***p ≤ 0,0001

U bolesnika liječenih rituksimabom u kombinaciji s metotreksatom došlo je do značajno većeg smanjenja aktivnosti bolesti (DAS28, od engl. Disease Activity Score) nego u bolesnika koji su liječeni samo metotreksatom (Tablica 8). Slično tomu, dobar do umjeren EULAR (engl. European League Against Rheumatism) odgovor postiglo je znatno više bolesnika liječenih rituksimabom i metotreksatom nego onih koji su liječeni samo metotreksatom (Tablica 8).

Radiološki odgovor

Strukturno oštećenje zglobova procijenjeno je radiološki i iskazano kao promjena u prilagođenom ukupnom rezultatu na Sharpovoj ljestvici (engl. Modified Total Sharp Score, mTSS) i njegovim sastavnicama, stupnju erozije i stupnju suženja zglobnog prostora.

U Ispitivanju 1, provedenom u bolesnika koji nisu zadovoljavajuće odgovorili na jednu ili više terapija

TNF-inhibitorima ili ih nisu dobro podnosili, bolest je, sudeći prema radiološkim znakovima, nakon 56 tjedana napredovala znatno manje u bolesnika liječenih rituksimabom u kombinaciji s metotreksatom nego u bolesnika koji su prvotno primali samo metotreksat. Od bolesnika koji su prvotno primali samo metotreksat, njih je 81 % primilo rituksimab ili kao „spasonosnu“ terapiju između 16. i 24. tjedna ili tijekom produljenja ispitivanja, prije 56. tjedna. Također, tijekom tih

56 tjedana erozija nije napredovala u većem udjelu bolesnika koji su od početka liječeni rituksimabom

i metotreksatom (Tablica 9).

Tablica 9 Radiološki ishodi nakon 1 godine (prilagođena ITT populacija)

 

Placebo +

Rituksimab + metotreksat

 

metotreksat

2 × 1000 mg

Ispitivanje 1

(n = 184)

(n = 273)

Srednja vrijednost promjene od početnih

 

 

vrijednosti:

 

 

Prilagođen ukupan rezultat na Sharpovoj

2,30

1,01*

ljestvici

 

 

 

 

 

Stupanj erozije

1,32

0,60*

 

 

 

Stupanj suženja zglobnog prostora

0,98

0,41**

 

 

 

Udio bolesnika bez radiografskih promjena

46 %

53 %, NZ

 

 

 

Udio bolesnika bez erozivnih promjena

52 %

60 %, NZ

150 bolesnika prvotno nasumično raspodijeljenih u skupinu koja je primala placebo + metotreksat u Ispitivanju 1 primilo je barem jedan ciklus terapije rituksimab + metotreksat do kraja jedne godine ispitivanja *p < 0,05;

**p < 0,001. Skraćenica: NZ, nije značajno

Promatralo se i dugoročno usporavanje napredovanja oštećenja zglobova. Radiološka analiza nakon dvije godine u Ispitivanju 1 pokazala je znatno smanjenje napredovanja strukturnog oštećenja zglobova u bolesnika koji su primali rituksimab u kombinaciji s metotreksatom u usporedbi s bolesnicima koji su primali samo metotreksat, kao i znatno veći udio bolesnika u kojih oštećenje zglobova uopće nije napredovalo tijekom te dvije godine.

Ishodi vezani uz fizičku funkciju i kvalitetu života

U bolesnika liječenih rituksimabom uočeno je značajno smanjenje indeksa nesposobnosti (engl.

Health Assessment Questionnaire – Disability Index, HAQ-DI ) i umora (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-Fatigue) u odnosu na bolesnike liječene samo metotreksatom. Udio bolesnika liječenih rituksimabom koji su pokazivali minimalnu klinički značajnu razliku (engl. Minimal Clinically Important Difference, MCID) u HAQ-DI (definirano kao smanjenje pojedinačnog ukupnog rezultata za > 0,22) bio je veći nego udio takvih bolesnika koji su primali samo metotreksat (Tablica 10).

Značajno poboljšanje kvalitete života vezane uz zdravlje također je potvrđeno značajnim poboljšanjem rezultata fizičkog zdravlja (engl. Physical Health Score, PHS) i mentalnog zdravlja (engl. Mental Health Score, MHS) dobivenih upitnikom SF-36. Nadalje, značajno je veći udio bolesnika postigao

MCID za ove rezultate (Tablica 10).

Tablica 10 Ishodi vezani uz fizičku funkciju i kvalitetu života u 24. tjednu u Ispitivanju 1

Ishod

Placebo +

Rituksimab +

 

metotreksat

metotreksat

 

 

(2 × 1000 mg)

 

n = 201

n = 298

Srednja vrijednost promjene

 

 

HAQ-DI

0,1

−0,4***

% bolesnika s HAQ-DI MCID

20 %

51 %

Srednja vrijednost promjene

−0,5

−9,1***

FACIT-T

 

 

 

n = 197

n = 294

Srednja vrijednost promjene SF-36

 

 

PHS

0,9

5,8***

% bolesnika sa SF-36 PHS MCID

13 %

48 %***

Srednja vrijednost promjene SF-36

1,3

4,7**

MHS

 

 

% bolesnika sa SF-36 MHS MCID

20 %

38 %*

Ishod nakon 24 tjedna

Značajna razlika u odnosu na placebo u primarnoj vremenskoj točki: *p < 0,05, **p < 0,001, ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33

Djelotvornost u bolesnika seropozitivnih na autoantitijela (RF i/ili anti-CCP)

Bolesnici seropozitivni na reumatoidni faktor (RF) i/ili antitijela na cikličke citrulinirane peptide (anti- CCP) koji su liječeni rituksimabom i metotreksatom na liječenje su odgovorili bolje nego bolesnici koji su bili negativni na oba antitijela.

Ishodi djelotvornosti u bolesnika liječenih rituksimabom analizirani su na temelju statusa autoantitijela prije početka liječenja. Bolesnici koji su bili seropozitivni na RF i/ili anti-CCP na početku liječenja u 24. su tjednu imali značajno veću vjerojatnost da će postići odgovor ACR20 i ACR50 u usporedbi sa seronegativnim bolesnicima (p = 0,0312 i p = 0,0096) (Tablica 11). Ti su nalazi ponovljeni u

48. tjednu, kada je seropozitivnost na autoantitijela također uzrokovala značajno veću vjerojatnost postizanja odgovora ACR70. Seropozitivni bolesnici imali su 2-3 puta veću vjerojatnost postizanja ACR odgovora u 48. tjednu nego seronegativni bolesnici. Seropozitivni bolesnici također su pokazali značajno veće smanjenje indeksa DAS28-ESR (engl. Eritrocite Sedimentation Rate) u usporedbi sa seronegativnim bolesnicima (Slika 1).

Tablica 11. Sažetak djelotvornosti prema početnom statusu autoantitijela

 

24. tjedan

48. tjedan

 

Seropozitivni

Seronegativni

Seropozitivni

Seronegativni

 

(n = 514)

(n = 106)

(n = 506)

(n = 101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

5,7

20,9*

6,9

EULAR odgovor (%)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

Srednja vrijednost

−1,97**

−1,50

−2,48***

−1,72

promjene DAS28-ESR

 

 

 

 

indeksa

 

 

 

 

Razine značajnosti definirane su kao *p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001

Slika 1

Promjena DAS28-ESR indeksa od početne vrijednosti, prema početnom statusu

 

autoantitijela

Dugoročna djelotvornost višekratnih ciklusa terapije

Liječenje rituksimabom u kombinaciji s metotreksatom u više ciklusa dovelo je do trajnih poboljšanja kliničkih znakova i simptoma reumatoidnog artritisa, što je vidljivo prema ACR, DAS28-ESR i EULAR odgovorima u svim populacijama bolesnika koje su obuhvaćene ispitivanjem (Slika 2). Promatrano je trajno poboljšanje fizičke funkcije, na što upućuju HAQ-DI indeks i udio bolesnika koji su postigli MCID za HAQ-DI.

Slika 2

ACR odgovori u 4 ciklusa liječenja (24 tjedna nakon svakog ciklusa

 

(intraindividualno, unutar posjeta) u bolesnika koji nisu dovoljno dobro

 

odgovorili na TNF-inhibitore (n = 146)

Klinički laboratorijski nalazi

U kliničkim ispitivanjima je nakon terapije rituksimabom ukupno 392/3095 (12,7 %) oboljelih od reumatoidnog artritisa bilo pozitivno na HACA-u. Pojava HACA-e u većine bolesnika nije bila povezana s kliničkim pogoršanjem ni povećanim rizikom od reakcija na daljnje infuzije. Prisutnost HACA-e može biti povezana s pojačanim reakcijama na infuziju ili alergijskim reakcijama nakon druge infuzije u daljnjim ciklusima liječenja.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja rituksimaba u svim podskupinama pedijatrijske populacije s autoimunim artritisom. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Klinička iskustva u liječenju granulomatoze s poliangitisom (Wegenerova granulomatoza) i mikroskopskog poliangitisa

Ukupno je 197 bolesnika u dobi od 15 ili više godina s teškom aktivnom granulomatozom s poliangitisom (75 %) i mikroskopskim poliangitisom (24 %) sudjelovalo i liječeno u randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju neinferiornosti.

Bolesnici su u omjeru 1:1 randomizirani da primaju ili peroralni ciklofosfamid (2 mg/kg na dan) svakodnevno tijekom 3-6 mjeseci ili rituksimab (375 mg/m2) jedanput tjedno tijekom 4 tjedna. Svi bolesnici u skupini liječenoj ciklofosfamidom primali su terapiju održavanja azatioprinom tijekom razdoblja praćenja. Bolesnici u obje skupine su tijekom 1 do 3 dana primali pulsnu intravensku terapiju metilprednizolonom u dozi od 1000 mg na dan (ili drugi glukokortikoid u ekvivalentnoj dozi), a zatim peroralni prednizon (1 mg/kg na dan, ali ne više od 80 mg na dan). Postupno smanjivanje doze prednizona moralo se dovršiti do isteka 6 mjeseci od prve primjene ispitivanog lijeka.

Primarna mjera ishoda bilo je postizanje potpune remisije nakon 6 mjeseci, definirano kao BVAS/WG indeks 0 (Birmingham Vasculitis Activity Score za Wegenerovu granulomatozu) i bez primjene glukokortikoida. Prethodno postavljena granica neinferiornosti za razliku između terapija bila je 20 %. Ispitivanje je pokazalo neinferiornost rituksimaba u odnosu na ciklofosfamid u postizanju potpune remisije nakon 6 mjeseci (Tablica 12).

Djelotvornost je opažena i u bolesnika s novodijagnosticiranom bolešću i u bolesnika s relapsirajućom bolešću (Tablica 13).

Tablica 12. Postotak bolesnika koji su postigli potpunu remisiju nakon 6 mjeseci (populacija s namjerom liječenja*)

 

Rituksimab (n = 99)

Ciklofosfamid

Razlika između terapija

 

 

(n = 98)

(rituksimab-

 

 

 

ciklofosfamid)

 

 

 

10,6 %

Stopa

63,6 %

53,1 %

95,1 %b CI

 

 

 

(−3,2 %, 24,3 %) a

CI = interval pouzdanosti

* pretpostavka najgoreg slučaja

a Neinferiornost je dokazana jer je donja granica (−3,2 %) veća od prethodno postavljene granice neinferiornosti (−20 %).

b Razina pouzdanosti od 95,1 % odražava dodatni alfa od 0,001 koji uzima u obzir privremenu analizu djelotvornosti.

Tablica 13. Potpuna remisija nakon 6 mjeseci prema statusu bolesti

 

Rituksimab

Ciklofosfamid

Razlika (CI 95 %)

Svi bolesnici

n = 99

n = 98

 

Novodijagnosticirani

n = 48

n = 48

 

Relaps

n = 51

n = 50

 

Potpuna remisija

 

 

 

Svi bolesnici

63,6 %

53,1 %

10,6 % (−3,2; 24,3)

Novodijagnosticirani

60,4 %

64,6 %

−4,2 % (−23,6; 15,3)

Relaps

66,7 %

42,0 %

24,7 % (5,8; 43,6)

Za bolesnike za koje nedostaju podaci primjenjuje se pretpostavka najgoreg slučaja

Potpuna remisija nakon 12 i 18 mjeseci

U skupini liječenoj rituksimabom 48 % bolesnika postiglo je potpunu remisiju nakon 12 mjeseci, a 39 % bolesnika postiglo je potpunu remisiju nakon 18 mjeseci. Od bolesnika liječenih ciklofosfamidom (te zatim azatioprinom radi održavanja potpune remisije) njih je 39 % postiglo potpunu remisiju nakon 12 mjeseci, a 33 % bolesnika postiglo je potpunu remisiju nakon 18 mjeseci.

Od 12. do 18. mjeseca zabilježeno je 8 relapsa u skupini koja je primala rituksimab u usporedbi s četiri u skupini liječenoj ciklofosfamidom.

Ponovno liječenje rituksimabom

Temeljem procjene ispitivača, 15 je bolesnika primilo drugi ciklus rituksimaba za liječenje relapsa aktivnosti bolesti koji je nastupio 6 do 18 mjeseci nakon prvog ciklusa rituksimaba. Malobrojni podaci iz sadašnjeg ispitivanja ne dozvoljavaju donošenje zaključaka o djelotvornosti daljnjih ciklusa rituksimaba u bolesnika s granulomatozom s poliangitisom i mikroskopskim poliangitisom.

Nastavak imunosupresivne terapije može biti primjeren osobito za bolesnike s rizikom od relapsa (tj. one koji u anamnezi već imaju relapse i granulomatozu s poliangitisom ili bolesnike u kojih se tijekom praćenja uz PR3-ANCA ustanovi i rekonstitucija B-limfocita). Kada se postigne remisija primjenom rituksimaba, može se razmotriti nastavak imunosupresivne terapije u cilju sprječavanja relapsa.

Djelotvornost i sigurnost terapije održavanja rituksimabom nije ustanovljena.

Laboratorijski nalazi

Ukupno je 23/99 (23 %) bolesnika liječenih rituksimabom u ovom ispitivanju do 18. mjeseca bilo pozitivno na HACA-u. Niti jedan od 99 bolesnika liječenih rituksimabom nije bio pozitivan na HACA-u pri probiru. Nije jasna klinička važnost stvaranja HACA antitijela u bolesnika liječenih rituksimabom.

5.2Farmakokinetička svojstva

Ne-Hodgkinov limfom

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize u 298 bolesnika s NHL-om koji su primili jednu ili više infuzija rituksimaba, samog ili u kombinaciji s CHOP terapijom (primijenjene doze rituksimaba bile su u rasponu od 100 do 500 mg/m2), procjene za tipičnu populaciju bolesnika bile su: za nespecifični klirens (CL1) 0,14 l/dan, specifični klirens (CL2) kojemu su vjerojatno pridonijele B-stanice ili zahvaćenost tumorom 0,59 l/dan, a za volumen distribucije u središnjem odjeljku (V1) 2,7 l/dan. Procijenjeni medijan terminalnog poluvremena eliminacije rituksimaba iznosi 22 dana (raspon od 6,1 do 52 dana). Početni broj CD19-pozitivnih stanica i veličina mjerljivih tumorskih lezija pridonijeli su nekim varijabilnostima CL2 rituksimaba u podacima prikupljenima od 161 bolesnika koji su primali 375 mg/m2 lijeka intravenskom infuzijom jedanput tjedno tijekom 4 tjedna. Bolesnici s većim brojem CD19-pozitivnih stanica ili većim tumorskim lezijama imali su veći CL2. Međutim, velika varijabilnost razine CL2 između pojedinih bolesnika utvrđena je i nakon izuzimanja CD19- pozitivnih stanica i veličine tumorskih lezija. V1 se mijenjao ovisno o tjelesnoj površini i primjeni CHOP terapije. Razlike u V1 s obzirom na razlike u tjelesnoj površini (od 1,53 do 2,32 m2) odnosno

istodobnu CHOP terapiju bile su relativno male (27,1 % odnosno 19,0 %). Dob, spol i procjena sposobnosti za svakodnevan život prema kriterijima Svjetske zdravstvene organizacije nisu utjecali na farmakokinetiku rituksimaba. Ova analiza upućuje na zaključak da prilagodba doze rituksimaba prema bilo kojoj od testiranih kovarijanti vjerojatno neće znatno smanjiti njegove farmakokinetičke varijabilnosti.

Srednja vrijednost Cmax nakon četvrte intravenske infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2, u razmacima od tjedan dana u 203 bolesnika s NHL-om koji prethodno nisu primali rituksimab, iznosila je 486 µg/ml (raspon od 77,5 do 996,6 µg/ml). Rituksimab je bilo moguće otkriti u serumu bolesnika 3-6 mjeseci nakon završetka liječenja.

Nakon primjene rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 u obliku intravenske infuzije, osam puta u u razmacima od tjedan dana u 37 bolesnika s NHL-om, srednja vrijednost Cmax povećavala se sa svakom sljedećom infuzijom, a vrijednosti su se kretale od prosječnih 243 µg/ml (raspon 16-582 µg/ml) nakon prve infuzije do 550 µg/ml (raspon 171-1177 µg/ml) nakon osme infuzije.

Farmakokinetički profil rituksimaba kada se primjenjuje u 6 infuzija u dozi od 375 mg/m2 u kombinaciji sa 6 ciklusa CHOP kemoterapije sličan je profilu rituksimaba kada se primjenjuje samostalno.

Kronična limfocitna leukemija

Rituksimab je primijenjen intravenskom infuzijom u dozi od 375 mg/m2 u prvom ciklusu, koja je povećana na 500 mg/m2 u svakom od narednih pet ciklusa, u kombinaciji s fludarabinom i ciklofosfamidom u bolesnika s KLL-om. Prosječni Cmax (N = 15) nakon pete infuzije od 500 mg/m2 iznosio je 408 µg/ml (raspon 97-764 µg/ml), dok je prosječan terminalni poluvijek bio 32 dana (raspon 14-62 dana).

Reumatoidni artritis

Nakon dvije intravenske infuzije rituksimaba u dozi od 1000 mg u razmaku od dva tjedna prosječan terminalni poluvijek bio je 20,8 dana (raspon 8,58 do 35,9 dana), prosječan sistemski klirens

0,23 l/dan (raspon 0,091 do 0,67 l/dan), a prosječan volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže 4,6 l (raspon od 1,7 do 7,51 l). Populacijskom farmakokinetičkom analizom istih podataka dobivene su slične srednje vrijednosti sistemskog klirensa i poluvijeka od 0,26 l/dan odnosno 20,4 dana. Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da su tjelesna površina i spol bili najvažnije kovarijate za objašnjenje varijabilnosti u farmakokinetičkim parametrima između ispitanika. Nakon prilagodbe s obzirom na tjelesnu površinu muški su ispitanici imali veći volumen raspodjele i brži klirens nego ispitanice. Farmakokinetičke razlike s obzirom na spol ne smatraju se klinički značajnima te nije potrebno prilagođavati dozu. Nema farmakokinetičkih podataka o bolesnicima s oštećenjem jetre ili bubrega.

Farmakokinetika rituksimaba ispitana je nakon dvije intravenske (i.v.) doze od 500 mg i 1000 mg, primijenjene 1. i 15. dana u četiri ispitivanja. U svim su tim ispitivanjima farmakokinetička svojstva rituksimaba bila razmjerna dozi u ograničenom ispitivanom rasponu doza. Prosječni Cmax rituksimaba u serumu nakon prve infuzije kretao se između 157 i 171 µg/ml pri dozi od 2 × 500 mg, odnosno između 298 i 341 µg/ml pri dozi od 2 × 1000 mg. Nakon druge se infuzije prosječni Cmax kretao između 183 i 198 µg/ml pri dozi od 2 × 500 mg, odnosno između 355 i 404 µg/ml pri dozi od

2 × 1000 mg. Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije iznosilo je od 15 do 16 dana u skupini koja je primala dozu od 2 × 500 mg te 17 do 21 dan u skupini koja je primala dozu od 2 × 1000 mg.

Prosječni Cmax za obje je doze bio 16 % do 19 % veći nakon druge infuzije u usporedbi s prvom infuzijom.

Ispitana su farmakokinetička svojstva rituksimaba nakon dvije intravenske doze od 500 mg i 1000 mg primijenjene u ponovnom liječenju u drugom ciklusu. Prosječni Cmax rituksimaba u serumu nakon prve infuzije bio je 170 do 175 µg/ml pri dozi od 2 × 500 mg, odnosno 317 do 370 µg/ml pri dozi od

2 × 1000 mg. Nakon druge infuzije vrijednost Cmax iznosila je 207 µg/ml pri dozi od 2 × 500 mg te

377 do 386 µg/ml pri dozi od 2 × 1000 mg. Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije nakon druge infuzije i drugog ciklusa iznosilo je 19 dana za dozu od 2 × 500 mg te od 21 do 22 dana za dozu od 2 × 1000 mg. Farmakokinetički parametri za rituksimab bili su slični tijekom dva ciklusa liječenja.

Farmakokinetički parametri u populaciji koja nije zadovoljavajuće odgovorila na liječenje TNF- inhibitorom su uz isti režim doziranja (2 × 1000 mg, intravenski, u razmaku od dva tjedna) bili slični, uz prosječnu najvišu koncentraciju u serumu od 369 µg/ml i srednji terminalni poluvijek od 19,2 dana.

Granulomatoza s poliangitisom i mikroskopski poliangitis

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize podataka za 97 bolesnika s s granulomatozom s poliangitisom i mikroskopskim poliangitisom koji su primali rituksimab u dozi od 375 mg/m2 jedanput tjedno tijekom četiri tjedna, procijenjen medijan terminalnog poluvremena eliminacije bio je 23 dana (raspon od 9 do 49 dana). Srednja vrijednost klirensa rituksimaba iznosila je 0,313 l/dan (raspon: 0,116 do 0,726 l/dan), a volumena raspodjele 4,50 l (raspon: 2,25 do 7,39 l). Čini se da su farmakokinetički parametri rituksimaba u tih bolesnika slični onima opaženima u bolesnika s reumatoidnim artritisom.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Rituksimab se pokazao visoko specifičnim za CD20 antigen na B-stanicama. Ispitivanja toksičnosti na Cynomolgus majmunima nisu pokazala druge učinke osim očekivane farmakološke deplecije

B-stanica u perifernoj krvi i limfoidnom tkivu.

Ispitivanja razvojne toksičnosti koja su provedena na Cynomolgus majmunima pri dozama do

100 mg/kg (primjena od 20. do 50. dana gestacije) nisu pokazala znakove toksičnosti za fetus koju bi uzrokovao rituksimab. Ipak, primijećena je o dozi ovisna farmakološka deplecija B-stanica u limfoidnim organima fetusa, koja se nastavila postnatalno i bila popraćena smanjenjem razine IgG-a u novorođenih životinja. Broj B-stanica u tih se životinja vratio na normalnu razinu unutar 6 mjeseci od rođenja te nije ugrozio reakciju na cijepljenje.

Nisu provedeni standardni testovi za ispitivanje mutagenosti jer takvi testovi nisu relevantni za ovu molekulu. Nisu provedena dugoročna istraživanja na životinjama kako bi se ustanovio kancerogeni potencijal rituksimaba. Nisu provedena specifična istraživanja kojima bi se utvrdio učinak rituksimaba na plodnost. U istraživanjima opće toksičnosti na makaki majmunima nisu primijećeni štetni učinci na reproduktivne organe mužjaka niti ženki.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev citrat polisorbat 80 natrijev klorid natrijev hidroksid kloridna kiselina voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Nisu zamijećene inkompatibilnosti između lijeka Riximyo i polivinilkloridnih ili polietilenskih vrećica ili kompleta za infuziju.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica

3 godine.

Razrijeđena otopina

Pripremljena infuzijska otopina lijeka Riximyo fizički je i kemijski stabilna 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, a nakon toga još 12 sati na sobnoj temperaturi (< 25°C).

S mikrobiološkog stajališta, pripremljenu otopinu za infuziju treba odmah primijeniti. Ne primijeni li se odmah, vrijeme i uvjeti prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

Spremnik čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od 10 ml: staklene bočice (bezbojno staklo tipa I) s butil gumenim čepom koje sadrže 100 mg rituksimaba u 10 ml. Pakiranje od 2 ili 3 bočice.

Bočica od 50 ml: staklene bočice (bezbojno staklo tipa I) s butil gumenim čepom koje sadrže 500 mg rituksimaba u 50 ml. Pakiranje od 1 ili 2 bočice.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Riximyo je dostupan u sterilnim, jednokratnim apirogenim bočicama, bez konzervansa.

U aseptičkim uvjetima izvucite potrebnu količinu lijeka Riximyo i razrijedite do izračunate koncentracije od 1 do 4 mg/ml rituksimaba u vrećici za infuziju koja sadrži sterilnu apirogenu otopinu natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9 %) ili 5 %-tnu vodenu otopinu glukoze. Lagano preokrenite vrećicu kako bi se izmiješao sadržaj i izbjeglo pjenjenje. Potrebno je voditi brigu o sterilnosti pripremljene otopine. Budući da lijek ne sadrži antimikrobne konzervanse ni bakteriostatike, treba primjenjivati aseptičku tehniku. Lijekovi koji se primjenjuju parenteralno moraju se prije primjene vizualno provjeriti na prisutnost čestica i promjenu boje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

A-6250 Kundl

Austrija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Riximyo 100 mg koncentrat za otopinu za infuziju

EU/1/17/1184/001

EU/1/17/1184/002

Riximyo 500 mg koncentrat za otopinu za infuziju

EU/1/17/1184/003

EU/1/17/1184/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept