Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

RoActemra (tocilizumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AC07

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaRoActemra
ATK šifraL04AC07
Tvartocilizumab
ProizvođačRoche Registration Limited

Sadržaj članka

1.NAZIV LIJEKA

RoActemra 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml koncentrata sadrži 20 mg tocilizumaba.*

Jedna bočica od 4 ml sadrži 80 mg tocilizumaba* (20 mg/ml).

Jedna bočica od 10 ml sadrži 200 mg tocilizumaba* (20 mg/ml).

Jedna bočica od 20 ml sadrži 400 mg tocilizumaba* (20 mg/ml).

*humanizirano monoklonsko protutijelo IgG1 na receptor humanog interleukina-6 (IL-6) proizvedeno u stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) pomoću tehnologije rekombinantne DNK.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Jedna bočica od 80 mg sadrži 0,10 mmol (2,21 mg) natrija.

Jedna bočica od 200 mg sadrži 0,20 mmol (4,43 mg) natrija.

Jedna bočica od 400 mg sadrži 0,39 mmol (8,85 mg) natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat).

Bistra do opalescentna, bezbojna do blijedožuta otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

RoActemra je u kombinaciji s metotreksatom (MTX) indicirana za:

liječenje teškog oblika aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa (RA) u odraslih bolesnika koji prethodno nisu liječeni MTX-om

liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog RA u odraslih bolesnika koji nisu pokazali primjeren odgovor ili nisu podnosili prethodnu terapiju s jednim ili s više antireumatskih lijekova koji mijenjaju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug - DMARD) ili antagonistima tumor nekrotizirajućeg čimbenika (TNF).

U slučaju nepodnošenja MTX-a ili kad trajno liječenje MTX-om nije primjereno, RoActemra se može primijeniti u obliku monoterapije.

Temeljem radioloških snimaka zglobova pokazano je da RoActemra u kombinaciji s metotreksatom usporava progresiju oštećenja zglobova i poboljšava fizičku funkciju.

RoActemra je indicirana za liječenje aktivnoga sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa (engl. systemic juvenile idiopathic arthritis, krat. sJIA) kod bolesnika u dobi od dvije godine i starijih koji nisu dobro odgovorili na liječenje nesteroidnim protuupalnim lijekovima i sistemskim kortikosteroidima. RoActemra se može primijeniti kao monoterapija (u slučaju nepodnošenja MTX-a ili kad liječenje MTX-om nije primjereno) ili u kombinaciji s MTX-om.

RoActemra je u kombinaciji s metotreksatom (MTX) indicirana za liječenje juvenilnog idiopatskog poliartritisa (pJIA; pozitivan ili negativan nalaz testa na reumatoidni faktor i prošireni oligoartritis) kod bolesnika u dobi od 2 godine i starijih koji nisu dobro odgovorili na prethodno liječenje MTX-om. RoActemra se može primijeniti kao monoterapija u slučaju nepodnošenja MTX-a ili kada daljnje liječenje MTX-om nije primjereno.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje trebaju započeti liječnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju RA, sJIA ili pJIA. Svi bolesnici koji se liječe lijekom RoActemra moraju dobiti od liječnika karticu s upozorenjima za bolesnike.

Bolesnici s RA Doziranje

Preporučena doza iznosi 8 mg/kg tjelesne težine, primijenjena jedanput svaka četiri tjedna.

Za osobe čija je tjelesna težina veća od 100 kg, ne preporučuju se doze veće od 800 mg po infuziji (vidjeti dio 5.2).

Doze veće od 1,2 g se nisu provjeravale u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1).

Prilagođavanje doze s obzirom na poremećene vrijednosti laboratorijskih nalaza (vidjeti dio 4.4).

Poremećene vrijednosti jetrenih enzima

Laboratorijska vrijednost

Postupak

> 1 do 3 × iznad gornje granice

Ako je moguće, prilagodite dozu istodobno primijenjenog

normale (GGN)

MTX-a.

 

U slučaju trajno povišenih vrijednosti u ovom rasponu, smanjiti

 

dozu lijeka RoActemra na 4 mg/kg ili privremeno prekinuti

 

primjenu lijeka RoActemra do normalizacije vrijednosti alanin

 

aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST).

 

Ponovno započeti liječenje dozom od 4 mg/kg ili 8 mg/kg

 

prema kliničkoj potrebi

> 3 do 5 × GGN

Privremeno prekinuti primjenu lijeka RoActemra sve dok

(potvrđeno ponovljenim

vrijednosti ne budu < 3 x iznad gornje granice normale i slijediti

testiranjem, vidjeti dio 4.4).

gore navedene preporuke za vrijednosti > 1 do 3 x iznad gornje

 

granice normale.

 

U slučaju da su vrijednosti trajno povišene > 3 × iznad gornje

 

granice normale, potpuno prekinuti primjenu lijeka RoActemra.

> 5 × GGN

Potpuno prekinuti primjenu lijeka RoActemra

Nizak apsolutni broj neutrofila (ABN)

Kod bolesnika koji prije nisu bili liječeni lijekom RoActemra, uvođenje lijeka RoActemra se ne preporučuje ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) manji od 2 x 109/l.

 

Laboratorijska vrijednost

Postupak

 

(br. stanica x 109/l)

 

ABN > 1

Održavati postojeću dozu

ABN 0,5 do 1

Privremeno prekinuti primjenu lijeka RoActemra

 

 

Kad se ABN poveća > 1 x 109/ l, treba nastaviti s primjenom

 

 

lijeka RoActemra u dozi od 4 mg/kg te povećavati dozu na

 

 

8 mg/kg, prema kliničkoj potrebi.

ABN < 0,5

Potpuno prekinuti primjenu lijeka RoActemra

 

Nizak broj trombocita

 

 

 

 

 

Laboratorijska vrijednost

Postupak

 

(br. stanica x 103/ μl)

 

50 do 100

Privremeno prekinuti primjenu lijeka RoActemra

 

 

Kad broj trombocita naraste na > 100 x 103/ μl, nastaviti s

 

 

primjenom lijeka RoActemra u dozi od 4 mg/kg te povećavati

 

 

dozu na 8 mg/kg, prema kliničkoj potrebi

< 50

 

Potpuno prekinuti primjenu lijeka RoActemra

Posebne skupine bolesnika

Pedijatrijski bolesnici:

Bolesnici sa sJIA

Preporučena doza u bolesnika starijih od 2 godine je 8 mg/kg jedanput svaka 2 tjedna za bolesnike tjelesne težine 30 kg ili veće, odnosno 12 mg/kg jedanput svaka 2 tjedna za bolesnike tjelesne težine manje od 30 kg. Dozu je potrebno izračunati na temelju tjelesne težine bolesnika prije svake primjene. Doza se smije mijenjati samo sukladno trajnoj promjeni tjelesne težine bolesnika tijekom vremena.

Sigurnost i djelotvornost lijeka RoActemra kod djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Kod bolesnika sa sJIA, privremeni prekid primjene tocilizumaba preporučuje se pri poremećajima laboratorijskih nalaza prikazanima u tablicama u nastavku. Po potrebi treba prilagoditi dozu MTX-a i/ili drugih lijekova koji se daju zajedno s lijekom RoActemra ili prekinuti njihovu primjenu te privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba do procjene kliničke slike. Budući da postoje brojne popratne bolesti koje mogu utjecati na laboratorijske vrijednosti kod bolesnika sa sJIA, odluka o prekidu primjene tocilizumaba u slučaju poremećaja laboratorijskih nalaza mora se temeljiti na medicinskoj procjeni svakog bolesnika pojedinačno.

Poremećene vrijednosti jetrenih enzima

Laboratorijska

Postupak

vrijednost

 

> 1 do 3 x GGN

Ako je moguće, prilagoditi dozu istodobno primijenjenog MTX-a

 

U slučaju trajno povišenih vrijednosti u tom rasponu, privremeno

 

prekinuti liječenje lijekom RoActemra do normalizacije

 

vrijednosti ALT/AST.

> 3x do 5x GGN

Ako je moguće, prilagoditi dozu istodobno primijenjenog MTX-a

 

Privremeno prekinuti primjenu lijeka RoActemra dok vrijednost

 

ne padne na < 3 x GGN, a zatim slijediti gore navedene

 

preporuke za vrijednost > 1 do 3 x GGN

> 5x GGN

Potpuno prekinuti primjenu lijeka RoActemra

 

Odluka o prekidu primjene lijeka RoActemra kod bolesnika sa

 

sJIA u slučaju poremećaja laboratorijskih nalaza mora se

 

temeljiti na medicinskoj procjeni svakog bolesnika pojedinačno

Nizak apsolutni broj neutrofila (ABN)

Laboratorijska

Postupak

vrijednost

 

(broj stanica x

 

109/l)

 

ABN > 1

Održavati dozu

ABN 0,5 do 1

Privremeno prekinuti primjenu lijeka RoActemra

 

Kad se ABN poveća na > 1 x 109/ l, nastaviti s primjenom lijeka

 

RoActemra

ABN < 0,5

Potpuno prekinuti primjenu lijeka RoActemra

 

Odluka o prekidu primjene lijeka RoActemra kod bolesnika sa sJIA u

 

slučaju poremećaja laboratorijskih nalaza mora se temeljiti na

 

medicinskoj procjeni svakog bolesnika pojedinačno.

Nizak broj trombocita

Laboratorijska

Postupak

vrijednost

 

(broj stanica x

 

103/μl)

 

50 do 100

Ako je moguće, prilagoditi dozu istodobno primijenjenog MTX-a

 

Privremeno prekinuti primjenu lijeka RoActemra

 

Kada se broj trombocita poveća na >100x103/μl, nastaviti

 

primjenu lijeka RoActemra

 

 

< 50

Potpuno prekinuti primjenu lijeka RoActemra

 

Odluka o prekidu primjene lijeka RoActemra kod bolesnika sa

 

sJIA u slučaju poremećaja laboratorijskih nalaza mora se

 

temeljiti na medicinskoj procjeni svakog bolesnika pojedinačno

Smanjenje doze tocilizumaba zbog poremećaja laboratorijskih nalaza nije ispitano kod bolesnika sa sJIA.

Dostupni podaci ukazuju na to da se kliničko poboljšanje postiže u roku od 6 tjedana od početka primjene lijeka RoActemra. U bolesnika u kojih nema znakova poboljšanja unutar tog razdoblja, daljnji nastavak terapije treba pozorno razmotriti.

Bolesnici s pJIA

Preporučeno doziranje u bolesnika starijih od 2 godine je 8 mg/kg jedanput svaka 4 tjedna za bolesnike tjelesne težine 30 kg ili veće, odnosno 10 mg/kg jedanput svaka 4 tjedna za bolesnike tjelesne težine manje od 30 kg. Dozu je potrebno izračunati na temelju tjelesne težine bolesnika prije svake primjene. Doza se smije mijenjati samo sukladno trajnoj promjeni tjelesne težine bolesnika tijekom vremena.

Sigurnost i djelotvornost lijeka RoActemra u djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Kod bolesnika s pJIA preporučuje se privremeni prekid primjene tocilizumaba pri poremećajima laboratorijskih nalaza prikazanima u tablicama u nastavku. Po potrebi treba prilagoditi dozu ili prekinuti primjenu MTX-a i/ili drugih lijekova koji se primjenjuju istodobno te privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba do procjene kliničkog stanja. Budući da postoje brojne popratne bolesti koje mogu utjecati na laboratorijske vrijednosti kod bolesnika s pJIA, odluka o prekidu primjene tocilizumaba u slučaju poremećaja laboratorijskih nalaza mora se temeljiti na medicinskoj procjeni svakog bolesnika pojedinačno.

Poremećene vrijednosti jetrenih enzima

Laboratorijska

Postupak

vrijednost

 

> 1 do 3x GGN

Ako je moguće, prilagoditi dozu istodobno primijenjenog

 

MTX-a.

 

U slučaju trajno povišenih vrijednosti u tom rasponu, prekinuti

 

liječenje lijekom RoActemra do normalizacije vrijednosti

 

ALT/AST.

> 3x do 5x GGN

Ako je moguće, prilagoditi dozu istodobno primijenjenog

 

MTX-a.

 

Privremeno prekinuti primjenu lijeka RoActemra dok vrijednost

 

ne padne na < 3 x GGN, a zatim slijediti gore navedene

 

preporuke za vrijednost > 1 do 3 x GGN.

> 5x GGN

Potpuno prekinuti primjenu lijeka RoActemra.

 

Odluka o prekidu primjene lijeka RoActemra kod bolesnika s

 

pJIA u slučaju poremećaja laboratorijskih nalaza mora se

 

temeljiti na medicinskoj procjeni svakog bolesnika pojedinačno.

Nizak apsolutni broj neutrofila (ABN)

 

Laboratorijska

Postupak

 

vrijednost

 

 

(broj stanica x

 

 

109/l)

 

 

ABN > 1

Održavati dozu.

 

ABN 0,5 do 1

Privremeno prekinuti primjenu lijeka RoActemra.

 

 

Kad se ABN poveća na > 1 x 109/ l, nastaviti s primjenom lijeka

 

 

RoActemra.

 

ABN < 0,5

Potpuno prekinuti primjenu lijeka RoActemra.

 

 

Odluka o prekidu primjene lijeka RoActemra u bolesnika s pJIA

 

 

u slučaju poremećaja laboratorijskih nalaza mora se temeljiti na

 

 

medicinskoj procjeni svakog bolesnika pojedinačno.

Nizak broj trombocita

 

Laboratorijska

Postupak

 

vrijednost

 

 

(broj stanica x

 

 

103/μl)

 

 

50 do 100

Ako je moguće, prilagoditi dozu istodobno primijenjenog

 

 

MTX-a.

 

 

Privremeno prekinuti primjenu lijeka RoActemra.

 

 

Kada se broj trombocita poveća na >100 x 103/μl, nastaviti

 

 

primjenu lijeka RoActemra.

 

 

 

< 50

Potpuno prekinuti primjenu lijeka lijeka RoActemra.

 

 

Odluka o prekidu primjene lijeka RoActemra kod bolesnika s

 

 

pJIA u slučaju poremećaja laboratorijskih nalaza mora se

 

 

temeljiti na medicinskoj procjeni svakog bolesnika pojedinačno.

Smanjenje doze tocilizumaba zbog poremećaja laboratorijskih nalaza nije ispitivano kod bolesnika s pJIA.

Dostupni podaci ukazuju na to da se kliničko poboljšanje postiže u roku od 12 tjedana od početka primjene lijeka RoActemra. Kod bolesnika kod kojih nema znakova poboljšanja unutar tog razdoblja, daljnji nastavak terapije treba pozorno razmotriti.

Stariji bolesnici

Nije potrebno prilagođavati dozu kod bolesnika u dobi od 65 ili više godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod bolesnika s blagim oštećenjem bubrega. RoActemra se nije ispitivala kod bolesnika s umjerenim do teškim bubrežnim oštećenjem (vidjeti dio 5.2). Kod tih bolesnika treba strogo nadzirati bubrežnu funkciju.

Oštećenje funkcije jetre

RoActemra se nije ispitivala kod bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije, pa se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Nakon razrjeđenja, RoActemra se kod bolesnika s RA, sJIA i pJIA treba primijeniti u obliku jednosatne intravenske infuzije.

Bolesnici s RA, sJIA i pJIA tjelesne težine ≥ 30 kg

RoActemra se treba razrijediti sterilnom, apirogenom otopinom natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) u aseptičkom postupku, tako da razrijeđeni lijek ima konačni volumen od 100 ml.

Za upute o razrijeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Bolesnici sa sJIA i pJIA tjelesne težine < 30 kg

RoActemra se mora razrijediti sterilnom, apirogenom otopinom natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) u aseptičkom postupku, tako da razrijeđeni lijek ima konačni volumen od 50 ml.

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infekcije

Kod bolesnika koji se liječe imunosupresivima, uključujući lijek RoActemra, prijavljene su ozbiljne infekcije, ponekad sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8 Nuspojave). Liječenje lijekom RoActemra ne smije se započeti kod bolesnika s aktivnim infekcijama (vidjeti dio 4.3). Ako bolesnik razvije tešku infekciju, primjenu lijeka RoActemra treba privremeno prekinuti sve dok infekcija ne bude pod kontrolom (vidjeti dio 4.8). Liječnicima se savjetuje oprez prilikom odluke o primjeni lijeka RoActemra kod bolesnika s rekurentnim ili kroničnim infekcijama u anamnezi ili nekom drugom osnovnom bolešću (npr. divertikulitis, dijabetes i intersticijska bolest pluća), koja kod bolesnika stvara predispoziciju za infekcije.

Kod bolesnika koji primaju biološke lijekove za liječenje umjerenog do teškog oblika RA, sJIA ili pJIA preporučuje se povećan oprez kako bi se na vrijeme otkrila prisutnost ozbiljne infekcije, budući da znakovi i simptomi akutne upale mogu biti ublaženi zbog supresije reakcije akutne faze. Tijekom pregleda bolesnika na eventualnu infekciju, treba uzeti u obzir učinke tocilizumaba na C-reaktivni protein (CRP), neutrofile te znakove i simptome infekcije. Bolesnike (uključujući mlađu djecu sa sJIA ili pJIA koji nisu u mogućnosti u potpunosti opisati simptome) i roditelje/skrbnike bolesnika sa sJIA treba savjetovati da se odmah obrate svom liječniku u slučaju pojave bilo kojeg simptoma koji ukazuje na infekciju, kako bi se osigurao brz pregled i primjereno liječenje.

Tuberkuloza

Kao što se inače preporučuje kod biološke terapije, u bolesnika s RA, sJIA i pJIA treba provesti probir na latentnu tuberkulozu prije početka liječenja lijekom RoActemra. Bolesnike s latentnom tuberkulozom treba liječiti standardnim antituberkuloticima (antimikobakterijskim lijekovima) prije nego što se započne s primjenom lijeka RoActemra. Liječnike koji propisuju lijek podsjeća se na rizik od lažno negativnog nalaza kožnog tuberkulinskog testa te krvnog testa otpuštanja gama interferona, osobito kod teško bolesnih ili imunokompromitiranih bolesnika.

Bolesnike treba uputiti da se jave liječniku ako se tijekom ili nakon liječenja lijekom RoActemra pojave znakovi/simptomi koji bi mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. uporan kašalj, gubitak tjelesne težine, subfebrilnost).

Reaktivacija virusa

Pri liječenju RA biološkim lijekovima prijavljena je reaktivacija virusa (npr. virusa hepatitisa B). U klinička ispitivanja s tocilizumabom nisu bili uključeni bolesnici koji su bili pozitivni na hepatitis.

Komplikacije divertikulitisa

Tijekom liječenja RA lijekom RoActemra prijavljeni su manje često slučajevi perforacija divertikula kao komplikacija divertikulitisa (vidjeti dio 4.8). RoActemra se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s crijevnim ulceracijama ili divertikulitisom u anamnezi. Bolesnici sa simptomima koji mogu ukazivati na komplicirani divertikulitis, kao što su bol u abdomenu, hemoragija i/ili neobjašnjive probavne smetnje praćene vrućicom, moraju se pregledati bez odlaganja kako bi se na vrijeme utvrdilo postoji li divertikulitis uz koji može biti prisutna perforacija u probavnom sustavu.

Reakcije preosjetljivosti

Prijavljeni su slučajevi ozbiljne reakcije preosjetljivosti povezane s infuzijom lijeka RoActemra (vidjeti dio 4.8). Takve reakcije mogu biti teže i potencijalno smrtonosne kod bolesnika koji su već imali reakcije preosjetljivosti prilikom prethodnih infuzija, čak i ako prije iduće infuzije lijeka RoActemra prime premedikaciju steroidima i antihistaminicima. Zbog mogućnosti nastanka anafilaktičke reakcije tijekom liječenja lijekom RoActemra, potrebno je u pripremi imati odgovarajuće lijekove za liječenje anafilaktičke reakcije. Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili druga ozbiljna reakcija preosjetljivosti / ozbiljna reakcija povezana s infuzijom, potrebno je odmah zaustaviti infuziju lijeka RoActemra i primjenu lijeka RoActemra trajno prekinuti.

Aktivna bolest jetre i oštećenje jetre

Liječenje lijekom RoActemra, osobito kad se RoActemra primjenjuje zajedno s MTX-om, može biti povezano s povišenjem vrijednosti jetrenih transaminaza. Stoga je potreban oprez kad se donosi odluka o liječenju bolesnika s aktivnom bolešću jetre ili oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Povišene vrijednosti jetrenih transaminaza

U kliničkim su ispitivanjima pri liječenju lijekom RoActemra često prijavljena prolazna ili povremena blaga do umjerena povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza, s time da nije nastupilo oštećenje jetre (vidjeti dio 4.8). Povećana učestalost takvih povišenja vrijednosti jetrenih enzima primijećena je kad su se u kombinaciji s lijekom RoActemra koristili potencijalno hepatotoksični lijekovi (npr. MTX). Kada je klinički opravdano, treba razmisliti i o provođenju drugih testova jetrene funkcije, uključujući bilirubin.

Potreban je oprez kad se razmatra liječenje lijekom RoActemra kod bolesnika s vrijednostima ALT-a ili AST-a > 1,5 x iznad gornje granice normale. Kod bolesnika s početnim vrijednostima ALT-a ili AST-a > 5 x iznad gornje granice normale, ne preporučuje se liječenje lijekom RoActemra.

Kod bolesnika s RA, razine ALT-a i AST-a moraju se određivati svakih 4 do 8 tjedana tijekom prvih 6 mjeseci liječenja te svakih 12 tjedana nakon toga. Za preporučene prilagodbe doze na temelju vrijednosti transaminaza, vidjeti dio 4.2. U slučaju povišenja vrijednosti ALT-a ili

AST-a > 3-5 × iznad gornje granice normale, što se mora potvrditi ponovljenim testiranjem, liječenje lijekom RoActemra treba privremeno prekinuti.

Kod bolesnika sa sJIA i pJIA razine ALT-a i AST-a treba pratiti tijekom druge infuzije, a nakon toga u skladu s dobrom kliničkom praksom, vidjeti dio 4.2.

Hematološki poremećaji

Zabilježeni su slučajevi smanjenja broja neutrofila i trombocita nakon primjene tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om (vidjeti dio 4.8). Može postojati povećan rizik od neutropenije u bolesnika koji su prije bili liječeni antagonistima TNF-a.

Kod bolesnika koji prije nisu bili liječeni lijekom RoActemra, uvođenje lijeka RoActemra se ne preporučuje kod onih bolesnika koji imaju apsolutni broj neutrofila (ABN) manji od 2 x 109/l. Potreban je oprez kad se razmatra uvođenje liječenja lijekom RoActemra kod bolesnika s niskim brojem trombocita (broj trombocita manji od 100 x 103/ μl). Kod bolesnika u kojih ABN padne ispod < 0,5 x 109/ l ili broj trombocita < 50 x 103/ μl, nastavak liječenja se ne preporučuje.

Teška neutropenija može biti povezana s povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija, premda do sada nije bilo jasne povezanosti između smanjenja broja neutrofila i pojave ozbiljnih infekcija u kliničkim ispitivanjima lijeka RoActemra.

Kod bolesnika s RA broj neutrofila i trombocita treba pratiti tijekom 4 do 8 tjedana nakon početka liječenja te nakon toga u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Za preporučene prilagodbe doze na temelju ukupnog broja neutrofila i broja trombocita, vidjeti dio 4.2.

Kod bolesnika sa sJIA i pJIA broj neutrofila i trombocita treba pratiti tijekom druge infuzije, a nakon toga u skladu s dobrom kliničkom praksom, vidjeti dio 4.2.

Vrijednosti lipida

Povišene vrijednosti lipida uključujući ukupni kolesterol, lipoproteine niske gustoće (LDL), lipoproteine visoke gustoće (HDL) i trigliceride opažene su kod bolesnika liječenih tocilizumabom (vidjeti dio 4.8). Kod većine bolesnika nije bilo porasta parametara aterogenosti, a povišene vrijednosti ukupnog kolesterola odgovarale su na liječenje antilipemicima.

Kod bolesnika sa sJIA, pJIA i RA vrijednosti lipida moraju se odrediti 4 do 8 tjedana nakon početka liječenja lijekom RoActemra. Bolesnike treba liječiti u skladu s lokalnim kliničkim smjernicama za liječenje hiperlipidemije.

Neurološki poremećaji

Liječnici moraju posebno paziti na simptome koji bi mogli ukazivati na pojavu demijelinizirajuće bolesti središnjeg živčanog sustava. Za sada nije poznato kolika je mogućnost izazivanja demijelinizacije središnjeg živčanog sustava pri primjeni lijeka RoActemra.

Maligna bolest

Kod bolesnika s RA povećan je rizik od razvoja maligne bolesti. Imunomodulacijski lijekovi mogu povećati rizik od nastanka maligne bolesti.

Cijepljenje

Živa i atenuirana živa cjepiva ne smiju se davati za vrijeme liječenja lijekom RoActemra budući da još nije utvrđena klinička sigurnost. U randomiziranom otvorenom ispitivanju, odrasli bolesnici s RA liječeni lijekom RoActemra i MTX-om uspjeli su postići učinkovit odgovor i na 23-valentno pneumokokno polisaharidno cjepivo i na cjepivo koje sadrži toksoid tetanusa, koji je bio usporediv s odgovorom primijećenim u bolesnika liječenih samo MTX-om. Prije uvođenja lijeka RoActemra, preporučuje se da svi bolesnici, a osobito bolesnici sa sJIA i pJIA, prime sva cjepiva predviđena trenutnim smjernicama za imunizaciju. Razdoblje koje treba proći između cijepljenja živim cjepivom i uvođenja lijeka RoActemra treba biti sukladno trenutno važećim smjernicama za cijepljenje koje se odnose na primjenu imunosupresivnih lijekova.

Kardiovaskularni rizik

Bolesnici s RA imaju povećan rizik od kardiovaskularnih poremećaja pa se faktori rizika (npr., hipertenzija, hiperlipidemija) u njih moraju liječiti u sklopu uobičajene standardne skrbi.

Kombinacija s antagonistima faktora nekroze tumora (TNF)

Nema iskustva s primjenom lijeka RoActemra zajedno s antagonistima TNF-a ili drugim biološkim lijekovima za liječenje bolesnika s RA, sJIA ili pJIA. Ne preporučuje se primjena lijeka RoActemra s drugim biološkim lijekovima.

Natrij

Ovaj lijek sadrži 1,17 mmol (ili 26,55 mg) natrija u maksimalnoj dozi od 1200 mg. To se mora uzeti u obzir kod bolesnika koji su na dijeti s ograničenjem unosa natrija. Doze manje od 1025 mg ovog lijeka sadrže manje od 1 mmol natrija (23 mg), tj. zanemarive količine natrija.

Sljedivost

Kako bi se unaprijedila sljedivost bioloških lijekova, zaštićeno ime i broj serije primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti (ili navesti) u bolesničkom kartonu.

Pedijatrijska populacija

Bolesnici sa sJIA

Sindrom aktivacije makrofaga (engl. Macrophage-activation syndrome, MAS) je ozbiljan, po život opasan poremećaj koji se može razviti kod bolesnika sa sJIA. U kliničkim ispitivanjima tocilizumab nije ispitivan kod bolesnika tijekom epizode aktivnog MAS-a.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Istodobna primjena jedne doze tocilizumaba od 10 mg/kg i doze MTX-a od 10-25 mg jedanput tjedno nije imala klinički značajan učinak na izloženost MTX-u.

Populacijske farmakokinetičke analize nisu ukazale ni na kakav učinak MTX-a, nesteroidnih protuupalnih lijekova ili kortikosteroida na klirens tocilizumaba.

Ekspresiju jetrenih enzima CYP450 smanjuju citokini poput IL-6, koji su medijatori kronične upale. Stoga, kad se primjenjuju lijekovi koji su snažni inhibitori citokina, kao što je tocilizumab, može doći do ponovnog porasta ekspresije CYP450.

U in vitro ispitivanjima na kulturi humanih hepatocita IL-6 je prouzročio smanjenje ekspresije enzima CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, i CYP3A4. Tocilizumab normalizira ekspresiju tih enzima.

U ispitivanju bolesnika s RA, tjedan dana nakon primjene jedne doze tocilizumaba razine simvastatina (CYP3A4) bile su snižene za 57% i dostigle su razinu sličnu ili malo višu od one opažene kod zdravih ispitanika.

Kad se započinje ili prestaje s terapijom tocilizumabom, treba nadzirati bolesnike koji uzimaju lijekove koji se individualno prilagođavaju i metaboliziraju putem CYP450 3A4, 1A2 ili 2C9 (npr. atorvastatin, blokatori kalcijevih kanala, teofilin, varfarin, fenprokumon, fenitoin, ciklosporin ili benzodiazepini) jer će možda trebati povisiti doze tih lijekova kako bi se održao njihov terapijski učinak. S obzirom na dugo poluvrijeme eliminacije (t1/2), djelovanje tocilizumaba na aktivnost enzima CYP450 može trajati i nekoliko tjedana nakon prestanka liječenja.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca po prestanku liječenja.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni tocilizumaba kod trudnica. Ispitivanje provedeno na životinjama pokazalo je povećan rizik od spontanih pobačaja/smrti embrija ili fetusa pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Potencijalan rizik za ljude nije poznat.

RoActemra se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to neophodno.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tocilizumab u majčino mlijeko. Izlučivanje tocilizumaba u mlijeko nije se ispitivalo kod životinja. Odluku nastavku ili prekidu dojenja odnosno nastavku ili prekidu liječenja lijekom RoActemra treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja lijekom RoActemra za ženu.

Plodnost

Dostupni neklinički podaci ne ukazuju ni na kakve učinke liječenja tocilizumabom na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

RoActemra malo utječe na sposobnost upravljama vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8, omaglica)

4.8Nuspojave

Bolesnici s RA

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave (pojavljuju se u ≥ 5% bolesnika liječenih tocilizumabom u monoterapiji ili u kombinaciji s DMARD-ovima) bile su infekcije gornjeg dišnog sustava, nazofaringitis, glavobolja, hipertenzija i povišene vrijednosti ALT-a.

Najozbiljnije nuspojave bile su ozbiljne infekcije, komplikacije divertikulitisa i reakcije preosjetljivosti.

Bolesnici s RA

Sigurnost primjene tocilizumaba ispitivana je u 4 placebom kontrolirana ispitivanja (ispitivanja II, III, IV i V), jednom MTX-om kontroliranom ispitivanju (ispitivanje I) i njihovim produžecima (vidjeti dio 5.1).

Kontrolirano, dvostruko slijepo razdoblje kliničkog ispitivanja trajalo je 6 mjeseci u 4 ispitivanja (ispitivanja I, III, IV i V) i najviše 2 godine u jednom ispitivanju (ispitivanje II). U dvostruko slijepim kontroliranim kliničkim ispitivanjima, 774 bolesnika primala su tocilizumab u dozi od 4 mg/kg u kombinaciji s MTX-om, 1870 bolesnika primala su tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om ili drugim antireumatskim lijekovima koji mijenjaju tijek bolesti (DMARD-ovi), dok je288 bolesnika primalo tocilizumab u dozi od 8 mg/kg kao monoterapiju.

Populacija s dugotrajnom izloženošću uključuje sve bolesnike koji su u ispitivanjima primili najmanje jednu dozu tocilizumaba, bilo u dvostruko slijepom kontroliranom razdoblju ili otvorenom produžetku ispitivanja. Od 4009 bolesnika u toj populaciji, njih 3577 liječeno je najmanje 6 mjeseci, 3296 najmanje jednu godinu, 2806 liječeno je najmanje 2 godine, a 1222 tri godine.

Nuspojave navedene u tablici 1 klasificirane su prema organskim sustavima i učestalosti, koja se definirala sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (>1/10 000 i < 1/1000) ili vrlo rijetko (<1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Sažeti prikaz nuspojava nastalih kod bolesnika s RA koji su primali tocilizumab kao monoterapiju ili u kombinaciji s MTX ili drugim antireumatskim lijekovima koji mijenjaju tijek bolesti, u dvostruko slijepom kontroliranom razdoblju

Klasifikacija organskih

Vrlo često

Često

Manje često

sustava

 

 

 

Infekcije i infestacije

infekcije gornjeg

celulitis, pneumonija,

divertikulitis

 

dišnog sustava

oralni herpes

 

 

 

simplex, herpes

 

 

 

zoster

 

Poremećaji probavnog

 

bol u abdomenu,

stomatitis, želučani

sustava

 

ulceracije u ustima,

ulkus

 

 

gastritis

 

Poremećaji kože i

 

osip, pruritus,

 

potkožnog tkiva

 

urtikarija

 

Poremećaji živčanog

 

glavobolja, omaglica

 

sustava

 

 

 

Pretrage

 

povišene vrijednosti

 

 

 

jetrenih

 

 

 

transaminaza,

 

 

 

povećanje tjelesne

 

 

 

težine, povišenje

 

 

 

ukupnog bilirubina*

 

Krvožilni poremećaji

 

hipertenzija

 

Poremećaji krvi i limfnog

 

leukopenija,

 

sustava

 

neutropenija

 

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

hiperkolesterolemija*

 

hipertrigliceridemija

prehrane

 

 

 

Opći poremećaji i

 

periferni edem,

 

reakcije na mjestu

 

reakcije

 

primjene

 

preosjetljivosti

 

Poremećaji oka

 

konjunktivitis

 

Poremećaji dišnog

 

kašalj, dispneja

 

sustava, prsišta i

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

Poremećaji bubrega

 

 

nefrolitijaza

Endokrini poremećaji

 

 

hipotireoza

*Uključuje povećanja vrijednosti zabilježena u sklopu rutinskog laboratorijskog praćenja (vidjeti tekst u nastavku)

Infekcije

U 6-mjesečnim kontroliranim ispitivanjima stopa svih prijavljenih infekcija tijekom liječenja tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s DMARD-om iznosila je 127 infekcija na

100 bolesnik-godina u usporedbi sa 112 infekcija na 100 bolesnik-godina u skupini koja je primala placebo i DMARD. U populaciji s dugotrajnom izloženošću, ukupna stopa infekcija pri liječenju lijekom RoActemra iznosila je 108 infekcija na 100 bolesnik-godina izloženosti.

U 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima, stopa ozbiljnih infekcija uz tocilizumab u dozi od 8 mg/kg s DMARD-om iznosila je 5,3 infekcije na 100 bolesnik-godina izloženosti u usporedbi s 3,9 infekcija na 100 bolesnik-godina izloženosti u skupini koja je primala placebo i DMARD. U ispitivanju monoterapije stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 3,6 infekcije na 100 bolesnik-godina izloženosti u skupini koja je primala tocilizumab te 1,5 infekcija na 100 bolesnik-godina izloženosti u skupini koja je primala MTX.

U populaciji s dugotrajnom izloženošću ukupna stopa ozbiljnih infekcija (bakterijskih, virusnih i gljivičnih) iznosila je 4,7 infekcija na 100 bolesnik-godina izloženosti. Prijavljene ozbiljne infekcije, neke sa smrtnim ishodom, uključivale su aktivnu tuberkulozu, koja se manifestirala u plućnom i izvanplućnom obliku, invazivne plućne infekcije, uključujući kandidijazu, aspergilozu,

kokcidiomikozu i pneumocistis jirovecii, pneumoniju, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, divertikulitis, sepsu i bakterijski artritis. Prijavljeni su i slučajevi oportunističkih infekcija.

Intersticijska bolest pluća

Oštećena funkcija pluća može povećati rizik od prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća kojih su neki imali smrtni ishod.

razvoja infekcija. Nakon stavljanja lijeka u promet (uključujući pneumonitis i pulmonalnu fibrozu), od

Perforacije u probavnom sustavu

Tijekom 6 mjeseci kontroliranih kliničkih ispitivanja ukupna stopa perforacija u probavnom sustavu bila je 0,26 na 100 bolesnik-godina izloženosti terapiji tocilizumabom. U populaciji s dugotrajnom izloženošću ukupna stopa perforacija u probavnom sustavu bila je 0,28 na 100 bolesnik-godina izloženosti. Slučajevi perforacije u probavnom sustavu pri liječenju tocilizumabom bili su u prvom redu prijavljeni kao komplikacije divertikulitisa, uključujući generalizirani purulentni peritonitis, perforacije donjeg dijela gastrointestinalnog sustava, fistule i apsces.

Reakcije povezane s infuzijom

U 6-mjesečnim kontroliranim ispitivanjima nuspojave povezane s infuzijom (odabrani događaji koji su se pojavili tijekom ili u roku od 24 sata od infuzije) prijavilo je 6,9% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg zajedno s DMARD-om te 5,1% bolesnika koji su primali placebo s DMARD-om. Događaji prijavljeni tijekom infuzije sastojali su se uglavnom od epizoda hipertenzije; događaji prijavljeni u roku od 24 sata od završetka infuzije uključivali su glavobolju i kožne reakcije (osip, urtikarija). Ti događaji nisu ograničili liječenje.

Stopa anafilaktičkih reakcija (koje su se pojavile u ukupno 8/4009 bolesnika; 0,2%) bila je nekoliko puta viša pri primjeni doze od 4 mg/kg nego pri primjeni doze od 8 mg/kg. Tijekom kontroliranih i otvorenih kliničkih ispitivanja, klinički značajne reakcije preosjetljivosti povezane s primjenom tocilizumaba koje zahtijevaju prestanak liječenja prijavljene su u ukupno 56 od 4009 bolesnika (1,4%) liječenih tocilizumabom. Te su reakcije u načelu zamijećene u razdoblju između primjene druge i pete infuzije tocilizumaba (vidjeti dio 4.4). Slučaj anafilaksije sa smrtnim ishodom prijavljen je tijekom liječenja tocilizumabom nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

Imunogenost

Ukupno je 2876 bolesnika ispitano na protutijela na tocilizumab u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Od 46 bolesnika (1,6%) u kojih su se razvila protutijela na tocilizumab, 6 ih je imalo s time povezanu medicinski značajnu reakciju preosjetljivosti, zbog čega je u njih 5 liječenje moralo biti trajno prekinuto. U 30 bolesnika (1,1%) razvila su se neutralizirajuća protutijela.

Hematološki poremećaji: Neutrofili

U 6-mjesečnim kontroliranim ispitivanjima smanjenje broja neutrofila na vrijednosti manje od

1 × 109/ l nastupilo je u 3,4% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg s DMARD-om, u usporedbi s < 0,1% bolesnika koji su primali placebo s DMARD-om. U približno polovice bolesnika koji su imali apsolutni broj neutrofila < 1 x 109/ l smanjenje broja nastupilo je u roku od 8 tjedana od početka terapije. Smanjenje broja neutrofila ispod 0,5 × 109/ l bilo je prijavljeno u 0,3% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg i DMARD-ove. Prijavljene su infekcije koje su uključivale neutropeniju.

Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja te tijekom dugotrajne izloženosti, obrazac i incidencija smanjenja broja neutrofila u skladu su s onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Trombociti

U 6-mjesečnim kontroliranim ispitivanjima smanjenje broja trombocita na vrijednosti manju od

100 x 103/ μl nastalo je kod 1,7% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg s DMARD- om, u usporedbi s < 1% bolesnika koji su primali placebo s DMARD-om. Smanjenja broja trombocita nisu bila praćena epizodama krvarenja.

Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja te tijekom dugotrajne izloženosti, obrazac i incidencija smanjenja broja trombocita u skladu su s onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Nakon stavljanja lijeka u promet vrlo je rijetko prijavljena pancitopenija.

Povišenje vrijednosti jetrenih transaminaza

Tijekom 6-mjesečnih kontroliranih ispitivanja opažena su prolazna povećanja ALT-a/AST-a

> 3 x iznad gornje granice normale kod 2,1% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u usporedbi s 4,9% bolesnika koji su primali MTX te u 6,5% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg s DMARD-om u usporedbi s 1,5% bolesnika koji su dobivali placebo s DMARD-om.

Učestalost tih povišenja povećala se s dodavanjem potencijalno hepatotoksičnih lijekova (npr. MTX-a) monoterapiji tocilizumabom. Povišenje vrijednosti ALT/AST > 5 x iznad gornje granice normale bilo je primijećeno u 0,7% bolesnika na monoterapiji tocilizumabom i 1,4% bolesnika na terapiji tocilizumabom i DMARD-om; u većine tih bolesnika liječenje tocilizumabom je trajno prekinuto. Ova povišenja nisu bila povezana s klinički značajnim povišenjem direktnog bilirubina, niti su bila povezana s klinički dokazanim hepatitisom ili oštećenjem jetre. Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja incidencija povećanja indirektnog bilirubina iznad gornje granice normale, zabilježenog kao rutinski laboratorijski parametar, jest 6,2% kod bolesnika liječenih tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg i DMARD-om. Ukupno je 5,8% bolesnika imalo povećanje indirektnog

bilirubina > 1 do 2 puta iznad gornje granice normale, a 0,4% ih je imalo povećanje > 2 puta iznad gornje granice normale.

Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja te tijekom dugotrajne izloženosti, obrazac i incidencija povišenja vrijednosti ALT-a/AST-a u skladu su s onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Lipidni parametri

Tijekom 6-mjesečnih kontroliranih ispitivanja često su prijavljena povišenja vrijednosti lipidnih parametara kao što su ukupni kolesterol, trigliceridi, LDL kolesterol i/ili HDL kolesterol. Rutinskim laboratorijskim praćenjem ustanovljeno je da je u otprilike 24% bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali lijek RoActemra nastupilo trajno povišenje ukupnog kolesterola

od ≥ 6,2 mmol/ l, a u njih 15% vrijednosti LDL bile su trajno povišene na ≥ 4,1 mmol/ l. Povišenja vrijednosti lipidnih parametara reagirala su na liječenje antilipemicima.

Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja te tijekom dugotrajne izloženosti, obrazac i učestalost povećanja lipidnih parametara u skladu su s onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Maligne bolesti

Nema dovoljno kliničkih podataka da bi se mogla procijeniti potencijalna incidencija malignih bolesti nakon izlaganja tocilizumabu. Trenutno se provode ispitivanja sigurnosti dugoročne primjene.

Kožne reakcije

Vrlo rijetki slučajevi Stevens-Johnsonova sindroma zabilježeni su nakon stavljanja lijeka u promet.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost tocilizumaba u pedijatrijskoj populaciji opisuje se u dijelovima o pJIA i sJIA u nastavku. Nuspojave kod bolesnika sa pJIA i sJIA općenito su bile slične onima zabilježenima kod bolesnika s RA, vidjeti dio 4.8.

Nuspojave kod bolesnika s pJIA i sJIA liječenih tocilizumabom opisane su u nastavku i navedene u Tablici 2 prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, koja se definirala sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10) ili manje često (≥ 1/1000 i < 1/100).

Tablica 2: Sažetak nuspojava koje se javljaju kod bolesnika sa sJIA ili pJIA liječenih tocilizumabom u monoterapiji ili u kombinaciji s MTX-om

Klasifikacija

Preporučeni izraz

 

Učestalost

 

organskih sustava

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

vrlo često

često

manje često

 

infekcije gornjeg dišnog

pJIA, sJIA

 

 

 

sustava

 

 

 

 

nazofaringitis

pJIA, sJIA

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

mučnina

 

pJIA

 

 

proljev

 

pJIA, sJIA

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

reakcije povezane s

 

pJIA1, sJIA2

 

 

infuzijom

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

glavobolja

pJIA

sJIA

 

Pretrage

 

 

 

 

 

povišene vrijednosti

 

pJIA

 

 

jetrenih transaminaza

 

 

 

 

smanjen broj neutrofila

sJIA

pJIA

 

 

smanjen broj trombocita

 

sJIA

pJIA

 

povišene vrijednosti

 

sJIA

pJIA

 

kolesterola

 

 

 

1.Reakcije povezane s infuzijom kod bolesnika s pJIA obuhvaćale su, uz ostalo, glavobolju, mučninu i hipotenziju

2.Reakcije povezane s infuzijom kod bolesnika sa sJIA obuhvaćale su, uz ostalo, osip, urtikariju, proljev, nelagodu u epigastriju, artralgiju i glavobolju

Bolesnici s pJIA

Sigurnost primjene tocilizumaba u pJIA ispitana je kod 188 bolesnika u dobi od 2 do 17 godina. Ukupna izloženost bolesnika iznosila je 184,4 bolesnik-godina. Učestalost nuspojava na lijek kod bolesnika s pJIA prikazana je u tablici 2. Vrste nuspojava kod bolesnika s pJIA bile su slične onima zabilježenima kod bolesnika s RA i sJIA, vidjeti dio 4.8. Epizode nazofaringitisa, glavobolje, mučnine i smanjenog broja neutrofila prijavljene su češće u populaciji s pJIA nego u odrasloj populaciji s RA. Povišene vrijednosti kolesterola prijavljene su manje često u populaciji s pJIA nego u odrasloj populaciji s RA.

Infekcije

Stopa infekcija u cjelokupnoj populaciji izloženoj tocilizumabu iznosila je 163,7 na

100 bolesnik-godina. Najčešće primijećeni događaji bili su nazofaringitis te infekcije gornjeg dišnog sustava. Stopa ozbiljnih infekcija bila je brojčano viša kod bolesnika tjelesne težine < 30 kg liječenih tocilizumabom u dozi od 10 mg/kg (12,2 na 100 bolesnik-godina) nego kod bolesnika tjelesne težine ≥ 30 kg liječenih tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg (4,0 na 100 bolesnik-godina). Incidencija infekcija koje su dovele do prekida liječenja također je bila brojčano viša kod bolesnika tjelesne težine < 30 kg liječenih tocilizumabom u dozi od 10 mg/kg (21,4%) nego kod bolesnika tjelesne težine ≥ 30 kg liječenih tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg (7,6%).

Reakcije na infuziju

Kod bolesnika s pJIA reakcije povezane s infuzijom definiraju se kao svi događaji koji se pojavljuju tijekom infuzije ili u roku od 24 sata nakon infuzije. U cjelokupnoj populaciji izloženoj tocilizumabu, kod 11 su se bolesnika (5,9%) reakcije na infuziju javile tijekom infuzije, a kod njih 38 (20,2%) unutar 24 sata nakon infuzije. Najčešći događaji koji su se javljali tijekom infuzije bili su glavobolja, mučnina i hipotenzija, a unutar 24 sata nakon infuzije omaglica i hipotenzija. Nuspojave na lijek primijećene tijekom ili unutar 24 sata nakon infekcije u načelu su bile slične naravi kao one zabilježene kod bolesnika s RA i sJIA, vidjeti dio 4.8.

Nisu prijavljene klinički značajne reakcije preosjetljivosti povezane s tocilizumabom koje bi zahtijevale prekid liječenja.

Imunogenost

Kod jednog bolesnika u skupini tjelesne težine < 30 kg koji je primao dozu od 10 mg/kg razvila su se pozitivna protutijela na tocilizumab, ali se pritom nije pojavila reakcija preosjetljivosti; bolesnik se nakon toga povukao iz ispitivanja.

Neutrofili

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja cjelokupne populacije izložene tocilizumabu, kod 3,7% bolesnika primijećeno je smanjenje broja neutrofila na razinu nižu od 1 x 109/l.

Trombociti

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja cjelokupne populacije izložene tocilizumabu, kod 1% bolesnika primijećeno je smanjenje broja trombocita na ≤ 50 x 103/µl, ali nisu zabilježeni povezani događaji krvarenja.

Povišenje razine jetrenih transaminaza

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja cjelokupne populacije izložene tocilizumabu primijećena je povišena razina ALT-a odnosno AST-a ≥ 3 x iznad gornje granice normale u 3,7% odnosno < 1% bolesnika.

Vrijednosti lipida

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja cjelokupne populacije izložene tocilizumabu, kod jednoga je bolesnika (0,5%) primijećeno povišenje ukupne razine kolesterola > 1,5-2 puta iznad gornje granice normale, a kod jednoga (0,5%) povišenje razine LDL-a > 1,5-2 puta iznad gornje granice normale.

Bolesnici sa sJIA

Sigurnost tocilizumaba ispitana je na 112 bolesnika sa sJIA u dobi od 2 do 17 godina. Tijekom dvostruko slijepe kontrolirane faze u trajanju od 12 tjedana, 75 bolesnika liječeno je tocilizumabom (8 mg/kg ili 12 mg/kg, ovisno o tjelesnoj težini). Nakon 12 tjedana ili prilikom prijelaza na tocilizumab zbog pogoršanja, bolesti bolesnici su liječeni u otvorenoj fazi produžetka ispitivanja, koji je još u tijeku.

Vrsta nuspojava zabilježenih kod bolesnika sa sJIA u načelu je bila slična onima zabilježenima kod bolesnika s RA, vidjeti dio 4.8. Učestalost nuspojava na lijek kod bolesnika sa sJIA prikazana je u tablici 2. U usporedbi s odraslom populacijom s RA, kod bolesnika sa sJIA češće su se javljali nazofaringitis, smanjen broj neutrofila, povišene vrijednosti jetrenih transaminaza i proljev. Povišene vrijednosti kolesterola manje su često prijavljivane kod populacije sa sJIA nego kod odrasle populacije s RA.

Infekcije

Tijekom 12-tjedne kontrolirane faze ispitivanja, stopa svih infekcija u skupini koja je primala tocilizumab bila je 344,7 na 100 bolesnik-godina, a u skupini koja je primala placebo 287,0 na 100 bolesnik-godina. Tijekom otvorene faze produžetka ispitivanja (dijela II), koja je još u tijeku, ukupna se stopa infekcija zadržala na sličnoj razini: 306,6 na 100 bolesnik-godina.

Tijekom 12-tjedne kontrolirane faze ispitivanja stopa ozbiljnih infekcija u skupini koja je primala tocilizumab bila je 11,5 na 100 bolesnik-godina. Jednu godinu nakon početka otvorene faze produžetka ispitivanja, ukupna se stopa ozbiljnih infekcija zadržala na stabilnoj razini od 11,3 na

100 bolesnik-godina. Prijavljene ozbiljne infekcije bile su slične onima zabilježenima kod bolesnika s RA, uz što su još zabilježene i vodene kozice te upala srednjeg uha.

Reakcije na infuziju

Reakcije povezane s infuzijom definiraju se kao svi događaji koji se pojavljuju tijekom infuzije ili u roku od 24 sata nakon infuzije. Tijekom 12-tjedne kontrolirane faze ispitivanja u 4% bolesnika iz skupine koja je primala tocilizumab zabilježene su nuspojave tijekom infuzije. Jedna se nuspojava (angioedem) smatrala ozbiljnom i opasnom po život te je taj bolesnik isključen iz ispitivanja.

Tijekom 12-tjedne kontrolirane faze ispitivanja kod 16% bolesnika iz skupine koja je primala tocilizumab te kod 5,4% bolesnika iz skupine koja je primala placebo pojavila se reakcija u roku od 24 sata od infuzije. Reakcije u skupini koja je primala tocilizumab obuhvaćale su, uz ostalo, osip, urtikariju, proljev, nelagodu u epigastriju, artralgiju i glavobolju. Jedna se od tih reakcija (urtikarija) smatrala ozbiljnom.

Tijekom kontroliranog ispitivanja i u otvorenom dijelu kliničkog ispitivanja u 1 od 112 bolesnika (< 1%) liječenih tocilizumabom prijavljene su klinički značajne reakcije preosjetljivosti povezane s tocilizumabom, koje su zahtijevale prekid liječenja.

Imunogenost

Svih 112 bolesnika na početku je ispitivanja testirano na protutijela na tocilizumab. Kod dva su se bolesnika razvila pozitivna protutijela na tocilizumab, a jedan je od njih imao reakciju preosjetljivosti koja je uzrokovala povlačenje iz ispitivanja. Incidencija stvaranja protutijela na tocilizumab možda je podcijenjena zbog utjecaja tocilizumaba na nalaze pretrage te veće zabilježene koncentracije lijeka u djece u odnosu na odrasle.

Neutrofili

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja bolesnika tijekom 12-tjedne kontrolirane faze ispitivanja smanjenje broja neutrofila na razinu manju od 1 x 109/l zabilježeno je u 7% bolesnika iz skupine koja je primala tocilizumab, a u skupini koja je primala placebo nisu zabilježene smanjene vrijednosti.

Tijekom otvorene faze produžetka ispitivanja, koja je još u tijeku, smanjenje broja neutrofila na razinu manju od 1 x 109/l zabilježeno je u 15% bolesnika iz skupine koja prima tocilizumab.

Trombociti

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja bolesnika tijekom 12-tjedne kontrolirane faze ispitivanja kod 3% bolesnika iz skupine koja je primala placebo te kod 1% bolesnika iz skupine koja je primala tocilizumab zabilježeno je smanjenje broja trombocita na ≤ 100 x 103/µl.

Tijekom otvorene faze produžetka ispitivanja koja je još u tijeku smanjenje broja trombocita na razinu manju od 100 x 103/µl zabilježeno je kod 3% bolesnika iz skupine koja prima tocilizumab, ali bez pridruženih događaja krvarenja.

Povišenje razine jetrenih transaminaza

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja bolesnika tijekom 12-tjedne kontrolirane faze ispitivanja povišena razina ALT-a ili AST-a ≥ 3 puta iznad gornje granice normale zabilježena je kod 5% odnosno 3% bolesnika iz skupine koja je primala tocilizumab te kod 0% bolesnika iz skupine koja je primala placebo.

Tijekom otvorene faze produžetka ispitivanja koja je još u tijeku, povišena razina ALT-a ili AST-a ≥ 3 puta iznad gornje granice normale zabilježena je kod 12% odnosno 4% bolesnika iz skupine koja prima tocilizumab.

Imunoglobulin G

Razine imunoglobulina G (IgG) tijekom liječenja se smanjuju. U nekom je trenutku u ispitivanju smanjenje vrijednosti na donju granicu normalnog raspona nastupilo kod 15 bolesnika.

Vrijednosti lipida

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja bolesnika tijekom 12-tjedne kontrolirane faze ispitivanja povišena razina ukupnog kolesterola > 1,5 do 2 puta iznad gornje granice normale, zabilježena je kod 1,5% bolesnika iz skupine koja je primala tocilizumab, a u skupini koja je primala placebo nije zabilježena. Povišena razina LDL-a > 1,5 x do 2 x iznad gornje granice normale zabilježena je kod 1,9% bolesnika iz skupine koja je primala tocilizumab te kod 0% bolesnika iz skupine koja je primala placebo.

Tijekom otvorene faze produžetka ispitivanja, koja je još u tijeku, obrazac i incidencija povišenja vrijednosti lipida zadržali su se na istoj razini zabilježenoj tijekom 12-tjedne kontrolirane faze.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema mnogo dostupnih podataka o predoziranju lijekom RoActemra. Prijavljen je jedan slučaj nehotičnog predoziranja u kojem je bolesnik s multiplim mijelomom primio jednu dozu od 40 mg/kg. Nisu bile primijećene nikakve nuspojave.

Nisu opažene nikakve ozbiljne nuspojave kod zdravih dobrovoljaca koji su primili jednu dozu od najviše 28 mg/kg, premda je primijećena neutropenija zbog koje se doza više nije smjela povećavati.

Pedijatrijska populacija

Nije primijećen nijedan slučaj predoziranja u pedijatrijskoj populaciji.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina; ATK oznaka: L04AC07.

Mehanizam djelovanja

Tocilizumab se specifično veže i za topive i za membranske IL-6 receptore (sIL-6R i mIL-6R). Pokazalo se da tocilizumab inhibira prijenos signala posredovan sIL-6R i mIL-6R. IL-6 je pleotropni proupalni citokin koji proizvode razne vrste stanica, uključujući T i B stanice, monocite i fibroblaste. IL-6 sudjeluje u raznim fiziološkim procesima, kao što je aktivacija T stanica, indukcija sekrecije imunoglobulina, indukcija sinteze proteina akutne faze u jetri i stimulacija hemopoeze. Stoga se smatra da IL-6 igra ulogu u patogenezi bolesti uključujući upalne bolesti, osteoporozu i neoplazije.

Bolesnici s RA Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima tocilizumaba primijećena su nagla smanjenja vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP), brzine sedimentacije eritrocita (SE) i serumskog amiloida A (SAA). U skladu s učinkom na reaktante akutne faze, liječenje tocilizumabom bilo je povezano sa smanjenjem broja trombocita u okviru normalnog raspona vrijednosti. Primijećeno je povećanje razine hemoglobina, jer tocilizumab smanjuje IL-6 posredovano povećanje hepcidina te tako povećava raspoloživost željeza. Kod bolesnika liječenih tocilizumabom, smanjenje vrijednosti CRP-a na one u normalnom rasponu vidjele su se već u 2. tjednu, a smanjenje je održano tijekom čitavog razdoblja liječenja.

Kod zdravih ispitanika koji su primali tocilizumab u dozama od 2 do 28 mg/kg apsolutni broj neutrofila smanjio se na najnižu vrijednost 3 do 5 dana nakon primjene. Nakon toga neutrofili su se ponovno približavali početnoj vrijednosti, pri čemu je porast ovisio o dozi. Kod bolesnika s reumatoidnim artritisom primijećen je sličan obrazac apsolutnog broja neutrofila nakon primjene tocilizumaba (vidjeti dio 4.8).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost tocilizumaba u ublažavanju znakova i simptoma RA ocijenjena je u pet randomiziranih, dvostruko slijepih, multicentričnih ispitivanja. Ispitivanja I-V uključila su bolesnike u dobi od

18 godina koji su imali aktivni RA dijagnosticiran prema kriterijima Američkog društva za

reumatologiju ACR (engl. American College of Rheumatology) i koji su imali najmanje osam bolno osjetljivih i šest otečenih zglobova na početku liječenja.

U Ispitivanju I tocilizumab se primjenjivao intravenski svaka četiri tjedna kao monoterapija. U Ispitivanjima II, III i V tocilizumab se primjenjivao intravenski svaka četiri tjedna u kombinaciji s MTX-om; usporedba je bio placebo i MTX. U Ispitivanju IV tocilizumab se primjenjivao intravenski svaka četiri tjedna u kombinaciji s drugim DMARD-ovima i uspoređivao se s placebom u kombinaciji s drugim DMARD-ovima. Primarna mjera ishoda u svakom od pet ispitivanja bila je udio bolesnika kod kojih se postigao ACR 20 odgovor u 24. tjednu.

Ispitivanje I uključilo je analizu 673 bolesnika koji nisu bili liječeni MTX-om tijekom šest mjeseci prije randomizacije i koji nisu prekinuli prethodno liječenje MTX-om zbog klinički značajnih toksičnih učinaka ili izostanka terapijskog odgovora. Većina bolesnika (67%) nikad prije nije primala MTX. Doze od 8 mg/kg tocilizumaba davale su se svaka četiri tjedna kao monoterapija. Skupinu za usporedbu činili su bolesnici koji su tjedno primali MTX (doza titrirana u rasponu od 7,5 mg do maksimalno 20 mg tjedno tijekom razdoblja od osam tjedana).

Ispitivanje II, u trajanju od dvije godine s planiranim analizama u 24., 52. i 104. tjednu, uključilo je 1196 bolesnika s neprimjerenim kliničkim odgovorom na MTX. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placeba davale su se svaka četiri tjedna kao maskirana terapija tijekom 52 tjedna u kombinaciji sa stabilnom terapijom MTX-om (od 10 mg do 25 mg tjedno). Nakon 52. tjedna, u otvorenoj fazi ispitivanja svi su bolesnici mogli primati tocilizumab u dozi od 8 mg/kg. Od bolesnika koji su dovršili ispitivanje i koji su prvobitno randomizirani za placebo + MTX, njih 86% primalo je u drugoj godini u otvorenoj fazi ispitivanja tocilizumab u dozi od 8 mg/kg. Primarna mjera ishoda ispitivanja u

24. tjednu bila je udio bolesnika koji su postigli ACR 20 odgovor. Ostale primarne mjere ishoda u 52. i 104. tjednu ispitivanja bile su prevencija oštećenja zglobova i poboljšanje tjelesne funkcije.

Ispitivanje III uključilo je 623 bolesnika s neprimjerenim kliničkim odgovorom na MTX. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placeba davale su se svaka četiri tjedna u kombinaciji sa stabilnom dozom MTX-a (od 10 mg do 25 mg tjedno).

U ispitivanju IV ocijenjeno je 1220 bolesnika s neprimjerenim odgovorom na postojeću reumatološku terapiju, uključujući jedan ili više DMARD-a. Doze od 8 mg/kg tocilizumaba ili placeba davale su se svaka četiri tjedna u kombinaciji sa stabilnom terapijom DMARD-ovima.

Ispitivanje V uključilo je 499 bolesnika s neprimjerenim kliničkim odgovorom ili nepodnošenjem jednog ili više antagonista TNF-a u terapiji. Liječenje antagonistima TNF-a prekinuto je prije randomizacije. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placeba davale su se svaka četiri tjedna u kombinaciji sa stabilnom dozom MTX-a (od 10 mg do 25 mg tjedno).

Klinički odgovor

U svim su ispitivanjima bolesnici liječeni tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg imali statistički značajno više stope odgovora prema kriterijima ACR 20, 50 i 70 nakon 6 mjeseci u usporedbi s kontrolnim ispitanicima (Tablica 3). U ispitivanju I pokazala se superiornost tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg u odnosu na aktivni usporedni lijek MTX.

Učinak terapije bio je sličan kod svih bolesnika neovisno o statusu reumatoidnog faktora, dobi, spolu, rasi, broju prethodnih liječenja ili statusu bolesti. Odgovor na liječenje je nastupio vrlo brzo (već u

2. tjednu), a jačina odgovora poboljšavala se s trajanjem liječenja. Dugotrajni odgovori održani su tijekom više od 3 godine u otvorenim produžecima ispitivanja I-V, koji još traju.

Kod bolesnika liječenih tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg značajna poboljšanja opažena su u svakoj pojedinoj komponenti odgovora prema ACR kriterijima, uključujući: zbrojeve osjetljivih i otečenih zglobova; bolesnikova i liječnikova prosudba općeg zdravstvenog statusa; indeks onesposobljenosti (engl. Disability Index Scores), prosudba boli i razina CRP u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo i MTX ili druge DMARD-ove u svim ispitivanjima.

Bolesnici u ispitivanjima I – V imali su na početku ispitivanja srednji indeks aktivnosti bolesti (engl. Disease Activity Score, DAS28) od 6,5 do 6,8. Kod bolesnika liječenih tocilizumabom primijećeno je značajno smanjenje vrijednosti DAS28 (prosječno poboljšanje) od 3,1–3,4 u odnosu na početnu vrijednost, za razliku od kontrolnih ispitanika (1,3-2,1). Udio bolesnika koji su postigli kliničku remisiju prema DAS28 (DAS28 < 2,6) bio je značajno viši u skupini koja je primala tocilizumab (28-34%) nego u kontrolnoj skupini (1-12%) nakon 24 tjedna. U ispitivanju II, 65% bolesnika postiglo je DAS28 < 2,6 u 104. tjednu u usporedbi s 48% bolesnika u 52. tjednu i 33% bolesnika u 24. tjednu.

U objedinjenoj analizi ispitivanja II, III i IV, udio bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20, 50 odnosno 70 bio je značajno viši (59% naspram 50%, 37% naspram 27%, odnosno 18% naspram 11%) u skupini koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg zajedno s DMARD-om nego u skupini koja je primala tocilizumab u dozi od 4 mg/kg zajedno s DMARD-om (p< 0,03). Slično tome, udio bolesnika koji su postigli remisiju DAS28 (DAS28 < 2,6) bio je značajno viši (31% naspram 16%) kod bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg zajedno s DMARD-om nego kod bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 4 mg/kg s DMARD-om (p< 0,0001).

Tablica 3: ACR odgovori u ispitivanjima kontroliranima placebom/MTX-om/DMARD lijekovima (% bolesnika)

 

Ispitivanje I

Ispitivanje II

Ispitivanje III

Ispitivanje IV

Ispitivanje V

 

AMBITION

LITHE

OPTION

TOWARD

RADIATE

Tjedan

TCZ

MTX

TCZ

PBO

TCZ

PBO

TCZ

PBO +

TCZ

PBO +

 

8 mg/

 

8 mg/kg

+ MTX

8 mg/kg

+ MTX

8 mg/kg

DMARD

8 mg/kg

MTX

 

kg

 

+ MTX

 

+ MTX

 

+ DMARD

 

+ MTX

 

 

N =

N =

N =

N =

N =

N =

N =

N =

N =

N =

 

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

70%*

52%

56%***

27%

59%***

26%

61%***

24%

50%***

10%

 

**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

56%***

25%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 50

 

 

 

 

44%**

33%

32%***

10%

44%***

11%

38%***

9%

29%***

4%

 

 

36%***

10%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 70

 

 

 

 

28%**

15%

13%***

2%

22%***

2%

21%***

3%

12%**

1%

 

 

20%***

4%

 

 

 

 

 

 

TCZ

- Tocilizumab

 

 

 

 

 

 

 

 

MTX

- Metotreksat

 

 

 

 

 

 

 

 

PBO

- Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

DMARD

- Antireumatski lijek koji modificira tijek bolesti

 

 

 

 

 

**- p< 0,01, TCZ u odnosu na PBO + MTX/DMARD

***- p< 0,0001, TCZ u odnosu na PBO + MTX/DMARD

Značajan klinički odgovor

Nakon dvije godine liječenja tocilizumabom u kombinaciji s MTX-om, 14% bolesnika postiglo je značajan klinički odgovor (održavanje ACR70 odgovora 24 tjedna ili dulje).

Radiološki odgovor

U ispitivanju II se kod bolesnika s neprimjerenim odgovorom na MTX radiološki procijenila inhibicija strukturalnih oštećenja zglobova i izrazila kao promjena u modificiranom stupnjevanju prema Sharpu i njegovim sastavnicama, stupnju erozije i stupnju suženja zglobnog prostora. Inhibicija strukturalnih oštećenja zgloba očitovala se u značajno manjoj radiološkoj progresiji bolesti kod bolesnika koji su primali tocilizumab nego kod kontrolnih bolesnika (Tablica 4).

U otvorenoj fazi produžetka ispitivanja II inhibicija progresije strukturalnog oštećenja zglobova kod bolesnika koji se liječe tocilizumabom u kombinaciji s MTX-om održana je i u drugoj godini liječenja. Srednja promjena ukupnog rezultata na Sharp-Genantovoj ljestvici u 104. tjednu u odnosu na početnu razinu bila je znatno manja za bolesnike randomizirane u skupinu koja je primala tocilizumab u dozi

od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om (p < 0,0001) u usporedbi s bolesnicima koji su randomizirani u skupinu koja je primala placebo i MTX.

Tablica 4: Radiološki utvrđene srednje promjene tijekom 52 tjedna u Ispitivanju II

 

 

PBO + MTX

TCZ 8 mg/kg + MTX

 

 

(+ TCZ od 24. tjedna)

 

 

 

N = 393

N = 398

Ukupni rezultat prema

1,13

0,29*

Sharp-Genantovoj ljestvici

 

 

Stupanj erozije

0,71

0,17*

Stupanj suženja zglobnog

0,42

0,12**

prostora

 

 

 

PBO

- Placebo

 

 

MTX

- Metotreksat

 

 

TCZ

- Tocilizumab

 

 

*

- p≤ 0,0001, TCZ u usporedbi s PBO + MTX

 

**- p< 0,005, TCZ u usporedbi s PBO + MTX

Nakon jednogodišnjeg liječenja tocilizumabom u kombinaciji s MTX, kod 85% bolesnika (n=348) nije došlo do napredovanja strukturalnog oštećenja zglobova, definirano promjenom ukupnog rezultata po Sharp ljestvici od nula ili manje, u usporedbi sa 67% bolesnika liječenih placebom u kombinaciji s MTX (n=290) (p 0,001). Učinak je održan i nakon dvije godine liječenja (83%; n=353). U devedeset i tri posto (93%; n=271) bolesnika nije došlo do napredovanja između 52. i 104. tjedna.

Zdravstveni ishodi i ishodi povezani s kvalitetom života

Bolesnici liječeni tocilizumabom prosudili su da je nastupilo poboljšanje u svim ishodima koji su se mjerili upitnicima (Upitnik o zdravstvenom stanju s indeksom onesposobljenosti; engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI), Kratki oblik „Upitnika-36“ (SF-36 -Short form-36), i Prosudba funkcionalnog statusa liječenja kronične bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT). Kod bolesnika liječenih lijekom RoActemra u usporedbi s bolesnicima liječenima DMARD lijekovima opaženo je statistički značajno poboljšanje HAQ-DI rezultata. Tijekom otvorene faze Ispitivanja II, poboljšanje funkcionalnog stanja održano je i do

2 godine. U 52. tjednu srednja promjena prema HAQ-DI bila je -0,58 u skupini koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om, u usporedbi s -0,39 u skupini koja je primala placebo u kombinaciji s MTX-om. Srednja promjena prema HAQ-DI održana je u 104. tjednu u skupini koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om (-0,61).

Vrijednost hemoglobina

U 24. tjednu opaženo je statistički značajno poboljšanje u vrijednostima hemoglobina kod bolesnika liječenih tocilizumabom u usporedbi s bolesnicima liječenima DMARD lijekovima (p< 0,0001). Srednja razina hemoglobina povisila se do 2. tjedna i ostala je unutar raspona normalnih vrijednosti sve do 24. tjedna.

Tocilizumab u usporedbi s adalimumabom u monoterapiji

U ispitivanju VI (WA19924), dvostruko slijepom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna u kojem se uspoređivalo monoterapiju tocilizumabom s monoterapijom adalimumabom, ocijenjeno je

326 bolesnika s RA koji nisu podnosili MTX ili u kojih se nastavak liječenja MTX-om smatrao neprikladnim (uključujući bolesnike s neprimjerenim odgovorom na MTX). Bolesnici u tocilizumab skupini primali su intravensku (i.v.) infuziju tocilizumaba (8 mg/kg) svaka 4 tjedna te supkutanu (s.c.) injekciju placeba svaka 2 tjedna. Bolesnici u adalimumab skupini primali su s.c. injekciju adalimumaba (40 mg) svaka 2 tjedna te i.v. infuziju placeba svaka 4 tjedna. U usporedbi s adalimumabom, liječenje tocilizumabom imalo je statistički značajan superioran učinak na kontrolu aktivnosti bolesti od početka liječenja do 24. tjedna za primarnu mjeru ishoda – promjenu vrijednosti DAS28 – te za sve sekundarne mjere ishoda (tablica 5).

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti za ispitivanje VI (WA19924)

 

ADA + Placebo (i.v.)

TCZ + Placebo (s.c.)

 

 

N = 162

N = 163

p-vrijednost(a)

Primarna mjera ishoda – srednja promjena u odnosu na početne vrijednosti u 24. tjednu

 

 

 

 

 

DAS28 (prilagođena srednja promjena)

-1,8

-3,3

 

Razlika u prilagođenoj srednjoj promjeni (95% CI)

-1,5 (-1,8, -1,1)

<0,0001

 

 

 

Sekundarne mjere ishoda – postotak bolesnika s odgovorom u 24. tjednu (b)

 

 

DAS28 < 2,6, n (%)

17 (10,5)

65 (39,9)

<0,0001

DAS28 ≤ 3,2, n (%)

32 (19,8)

84 (51,5)

<0,0001

odgovor ACR20, n (%)

80 (49,4)

106 (65,0)

0,0038

odgovor ACR50, n (%)

45 (27,8)

77 (47,2)

0,0002

odgovor ACR70, n (%)

29 (17,9)

53 (32,5)

0,0023

ap-vrijednost je prilagođena prema području i trajanju RA za sve mjere ishoda te dodatno za početnu vrijednost za sve sljedeće mjere ishoda. b Za podatke koji nedostaju imputiran je broj bolesnika bez odgovora. Za kontrolu multipliciteta koristila se Bonferroni-Holmova korekcija.

Tocilizumab i adalimumab imali su sličan ukupan profil kliničkih nuspojava. Udio bolesnika s ozbiljnim nuspojavama bio je izjednačen između obje ispitivane skupine (tocilizumab 11,7%, adalimumab 9,9%). Vrste nuspojava povezanih s primjenom lijeka u skupini koja je primala tocilizumab bile su u skladu s poznatim profilom sigurnosti tocilizumaba, a nuspojave su prijavljivane sa sličnom učestalošću kao u Tablici 1. Veća incidencija infekcija i infestacija prijavljena je u skupini koja je primala tocilizumab (48% naspram 42%), a nije bilo razlike u incidenciji ozbiljnih infekcija (3,1%). Obje ispitivane skupine potaknule su isti uzorak promjena u laboratorijskim sigurnosnim parametrima (smanjeni broj neutrofila i trombocita, povišene vrijednosti ALT-a, AST-a i lipida). Međutim, veličina promjene i učestalost opaženih poremećenih vrijednosti bili su veći u skupini koja je primala tocilizumab nego u onoj koja je primala adalimumab. Kod četiri (2,5%) bolesnika u skupini koja je primala tocilizumab te kod dva (1,2%) bolesnika koja su primala adalimumab primijećen je smanjen broj neutrofila stupnja 3 ili 4 prema CTC-u. Kod jedanaest (6,8%) bolesnika koji su primali tocilizumab te kod pet (3,1%) bolesnika koji su primali adalimumab primijećene su povišene vrijednosti ALT-a stupnja 2 ili više prema CTC-u. Srednje povišenje vrijednosti LDL-a u odnosu na početnu vrijednost iznosilo je 0,64 mmol/l (25 mg/dl) kod bolesnika koji su primali tocilizumab te 0,19 mmol/l (7 mg/dl) kod bolesnika koji su primali adalimumab. Sigurnost primijećena u skupini koja je primala tocilizumab bila je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom tocilizumaba pa nisu primijećene nove niti neočekivane nuspojave na primjenu lijeka (vidjeti tablicu 1).

Bolesnici u ranoj fazi RA koji prethodno nisu bili liječeni MTX-om

U ispitivanju VII (WA19926), 2-godišnjem ispitivanju s planiranom primarnom analizom u 52. tjednu, ocijenjena su 1162 odrasla bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog RA u ranoj fazi (srednje trajanje bolesti ≤ 6 mjeseci) koji prethodno nisu bili liječeni MTX-om. Približno 20% bolesnika prethodno je liječeno drugim DMARD-ovima osim MTX-a. U ovom se ispitivanju ocjenjivala djelotvornost kombinirane terapije tocilizumabom za intravensku primjenu u dozi od

4 ili 8 mg/kg svaka 4 tjedna i MTX-om, monoterapije tocilizumabom za intravensku primjenu u dozi od 8 mg/kg te monoterapije MTX-om na smanjenje znakova i simptoma te brzine progresije oštećenja zglobova tijekom 104 tjedna. Primarna mjera ishoda bio je udio bolesnika koji su postigli remisiju DAS28 (DAS28 < 2,6) u 24. tjednu. Primarnu mjeru ishoda postigao je značajno veći udio bolesnika u skupini koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg + MTX i u skupini koja je primala monoterapiju tocilizumabom nego u skupini koja je primala samo MTX. Skupina koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg i MTX također je postigla statistički značajne rezultate za sve ključne sekundarne mjere ishoda. U usporedbi s monoterapijom MTX-om, skupina koja je primala monoterapiju tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg postigla je brojčano veće odgovore za sve sekundarne mjere ishoda, uključujući radiološke mjere ishoda. U ovom je ispitivanju kao unaprijed određena eksploracijska mjera ishoda analizirana i remisija prema ACR/EULAR kriterijima (definirana sukladno načelima Booleove algebre i sukladno indeksu aktivnosti bolesti), pri čemu su viši odgovori primijećeni u skupinama koje su primale tocilizumab. Rezultati iz ispitivanja VII prikazani su u Tablici 6.

Tablica 6: Rezultati djelotvornosti za ispitivanje VII (WA19926) u bolesnika u ranoj fazi RA koji prethodno nisu bili liječeni MTX-om

 

 

 

 

TCZ 8 mg/kg +

TCZ 8 mg/kg +

TCZ 4 mg/kg +

placebo +

 

 

 

 

 

MTX

placebo

MTX

MTX

 

 

 

 

 

N=290

N=292

N=288

N=287

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Primarna mjera ishoda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Remisija DAS28

 

 

 

 

 

 

 

 

24. tjedan

n (%)

130 (44,8)***

113 (38,7)***

92 (31,9)

43 (15,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ključne sekundarne mjere ishoda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Remisija DAS28

 

 

 

 

 

 

 

 

52. tjedan

n (%)

142 (49,0)***

115 (39,4)

98 (34,0)

56 (19,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24. tjedan

ACR20, n (%)

216 (74,5)*

205 (70,2)

212 (73,6)

187 (65,2)

 

 

 

 

ACR50, n (%)

165 (56,9)**

139 (47,6)

138 (47,9)

124 (43,2)

 

 

 

ACR70, n (%)

112 (38,6)**

88 (30,1)

100 (34,7)

73 (25,4)

 

52. tjedan

ACR20, n (%)

195 (67,2)*

184 (63,0)

181 (62,8)

164 (57,1)

 

 

 

ACR50, n (%)

162 (55,9)**

144 (49,3)

151 (52,4)

117 (40,8)

 

 

 

ACR70, n (%)

125 (43,1)**

105 (36,0)

107 (37,2)

83 (28,9)

 

 

 

 

HAQ-DI (prilagođena srednja promjena od početne vrijednosti)

 

 

 

 

52. tjedan

 

 

-0,81*

-0,67

-0,75

-0,64

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Radiološke mjere ishoda (srednja promjena od početne vrijednosti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

52. tjedan

mTSS

0,08***

0,26

0,42

1,14

 

 

 

stupanj erozije

0,05**

0,15

0,25

0,63

 

 

 

 

JSN

0,03

0,11

0,17

0,51

radiološka ne-progresija n (%) (promjena mTSS

226 (83)

226 (82)

211 (79)

194 (73)

 

od ≤0 u odnosu na početnu vrijednost)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eksploracijske mjere ishoda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24. tjedan: remisija prema ACR/EULAR (Boole), n (%)

47 (18,4)

38 (14,2)

43 (16,7)

25 (10,0)

remisija prema ACR/EULAR (indeks bolesti), n (%)

73 (28,5)

60 (22,6)

58 (22,6)

41 (16,4)

52. tjedan: remisija prema ACR/EULAR (Boole), n (%)

59 (25,7)

43 (18,7)

48 (21,1)

34 (15,5)

remisija prema ACR/EULAR (indeks bolesti), n (%)

83 (36,1)

69 (30,0)

66 (29,3)

49 (22,4)

mTSS

- modificirani ukupni zbroj bodova na Sharp ljestvici

 

 

 

JSN

- stupanj suženja zglobnog prostora

 

 

 

 

Sve usporedbe djelotvornosti naspram placeba + MTX-a. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;

 

 

‡p-vrijednost < 0,05 naspram placeba + MTX-a, ali je mjera ishoda bila eksploracijska (nije uključena u hijerarhiju

 

statističkih testova i stoga nije kontrolirana za multiplicitet)

 

 

 

Pedijatrijska populacija

Bolesnici sa sJIA

Klinička djelotvornost

Djelotvornost tocilizumaba u liječenju aktivnog sJIA procijenjena je tijekom 12-tjednog randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja na dvije usporedne skupine bolesnika. Ispitivanje je obuhvatilo bolesnike s aktivnom bolešću, kod kojih je ona ukupno trajala barem 6 mjeseci, ali koji nisu imali akutizacije (acute flare) koje su zahtijevale terapiju kortikosteroidima u dozi većoj 0,5 mg/kg ekvivalenta prednizona. Nije ispitana djelotvornost liječenja sindroma makrofagne aktivacije.

Bolesnici (liječeni u kombinaciji s MTX-om ili bez njega) su randomizirani u jednu od dvije skupine (tocilizumab:placebo = 2 : 1), pri čemu je 75 bolesnika svaka dva tjedna primalo infuzije tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg za bolesnike ≥ 30 kg ili 12 mg/kg za bolesnike < 30 kg, a 37 bolesnika primalo je svaka dva tjedna infuzije placeba. Postupno smanjivanje primjene kortikosteroida bilo je dopušteno od šestog tjedna bolesnicima koji su postigli odgovor JIA ACR70. Nakon 12 tjedana ili prelaska na aktivni lijek zbog pogoršanja bolesti, bolesnici su liječeni u otvorenoj fazi ispitivanja, u kojoj su primali doze u skladu sa svojom tjelesnom težinom.

Klinički odgovor

Primarna mjera ishoda bila je odrediti udio bolesnika s najmanje 30-postotnim poboljšanjem stanja prema kriteriju JIA ACR (odgovor JIA ACR30) nakon 12 tjedana i bez pojave vrućice (bez zabilježene temperature ≥ 37,5 °C u prethodnih sedam dana). Osamdeset i pet posto (64/75) bolesnika liječenih tocilizumabom te 24,3% (9/37) bolesnika koji su primali placebo postiglo je tu mjeru ishoda. Udjeli bolesnika iz dviju skupina značajno su se razlikovali (p < 0,0001).

Postoci bolesnika koji su postigli odgovore JIA ACR 30, 50, 70 i 90 prikazani su u tablici 7.

Tablica 7: Stope JIA ACR odgovora nakon 12 tjedana (% bolesnika)

Stopa odgovora

Tocilizumab

Placebo

 

N = 75

N = 37

JIA ACR 30

90,7%1

24,3%

JIA ACR 50

85,3%1

10,8%

JIA ACR 70

70,7%1

8,1%

JIA ACR 90

37,3%1

5,4%

1p < 0,0001, tocilizumab u odnosu na placebo

Sistemski učinci

85% bolesnika liječenih tocilizumabom koji su na početku ispitivanja imali vrućicu uzrokovanu sJIA, nakon 12 tjedana nije imalo vrućicu (nije zabilježena temperatura ≥ 37,5 °C tijekom prethodnih

14 dana), a u skupini koja je primala placebo postotak je bio 21% (p<0,0001).

Prilagođena srednja promjena osjeta boli prema vizualnoj analognoj ljestvici (VAS) nakon 12 tjedana liječenja tocilizumabom bila je smanjenje za 41 bod na ljestvici od 0 do 100, u usporedbi sa smanjenjem od jednog boda kod bolesnika koji su primali placebo (p<0,0001).

Smanjivanje primjene kortikosteroida

Bolesnicima koji su postigli odgovor JIA ACR70 dopušteno je smanjivanje doze kortikosteroida. Dozu kortikosteroida, bez naknadnog pogoršanja upale na razini JIA ACR30 ili pojave sistemskih simptoma, do 12. tjedna uspjelo je smanjiti za najmanje 20% sedamnaest bolesnika liječenih tocilizumabom (24%) te jedan (3%) bolesnik koji je primao placebo (p=0,028). Smanjenje doze kortikosteroida se nastavilo, pa su tako do 44. tjedna 44 bolesnika prestala s peroralnom primjenom kortikosteroida i pritom održala JIA ACR odgovor.

Zdravstveni ishodi i ishodi povezani s kvalitetom života

Udio bolesnika liječenih tocilizumabom koji su nakon 12 tjedana pokazivali minimalno klinički značajno poboljšanje prema Upitniku za procjenu zdravlja djece – indeksu onesposobljenosti (definirano kao pojedinačno smanjenje ukupne ocjene ≥ 0,13) bio je značajno veći od udjela bolesnika koji su primali placebo, odnosno 77% naspram 19% (p<0,0001).

Laboratorijski parametri

Pedeset od sedamdeset i pet bolesnika (67%) liječenih tocilizumabom na početku ispitivanja imalo je razinu hemoglobina manju od donje granice normale. Kod četrdeset (80%) od tih bolesnika razina hemoglobina povećala se na normalnu vrijednost nakon 12 tjedana, dok je isto primijećeno u 2 od 29 (7%) bolesnika koji su primali placebo (p<0,0001).

Bolesnici s pJIA

Klinička djelotvornost

Djelotvornost tocilizumaba ispitana je u trodijelnom ispitivanju WA19977, uključujući i otvoreni produžetak ispitivanja, kod djece s aktivnim pJIA. Dio I sastojao se od 16-tjednog uvodnog razdoblja tijekom kojega su bolesnici aktivno liječeni tocilizumabom (n=188), nakon čega je uslijedio dio II, 24-tjedno randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano razdoblje izuzimanja lijeka iz liječenja (n=163) i na kraju dio III, 64-tjedno razdoblje otvorenog ispitivanja. U dijelu I su bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg prikladni za liječenje primali intravenski tocilizumab u dozi od 8 mg/kg svaka 4 tjedna tijekom 4 doze. Bolesnici tjelesne težine < 30 kg randomizirani su u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala intravenski tocilizumab u dozi od 8 mg/kg ili 10 mg/kg svaka 4 tjedna tijekom 4 doze. Bolesnici koji su završili I. dio ispitivanja i u 16. tjednu postigli najmanje odgovor JIA ACR30 u odnosu na početne vrijednosti mogli su ući u slijepo razdoblje izuzimanja lijeka iz liječenja (dio II ispitivanja). U dijelu II su bolesnici randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala tocilizumab (u dozi kao i u dijelu I) ili placebo, a stratificirani su prema istodobnoj primjeni MTX-a te istodobnoj primjeni kortikosteroida. Svaki je bolesnik sudjelovao u dijelu II ispitivanja do 40. tjedna ili dok nije zadovoljio kriterije za pogoršanje upale na razini JIA ACR30 (u odnosu na 16. tjedan) te se tako kvalificirao za prelazak na liječenje tocilizumabom (u dozi kao u dijelu I).

Klinički odgovor

Primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika s pogoršanjem upale na razini JIA ACR30 u 40. tjednu u odnosu na 16. tjedan. Pogoršanje upale zabilježeno je u 48 posto (48,1%, 39/81) bolesnika koji su primali placebo te u 25,6% (21/82) bolesnika liječenih tocilizumabom. Ti su se udjeli statistički značajno razlikovali (p = 0,0024).

Po završetku dijela I, udjeli odgovora JIA ACR 30/50/70/90 iznosili su 89,4%, 83,0%, 62,2% odnosno 26,1%.

Tijekom razdoblja izuzimanja lijeka iz liječenja (dio II) postoci bolesnika koji su postigli odgovor JIA ACR 30, 50 i 70 u 40. tjednu u odnosu na početak liječenja prikazani su u tablici 8. U toj su statističkoj analizi bolesnici koji su u II. dijelu doživjeli pogoršanje upale (i prešli na liječenje tocilizumabom) ili oni koji su se povukli iz ispitivanja, svrstani u kategoriju bolesnika bez odgovora. Dodatne analize JIA ACR odgovora, uzimajući o obzir podatke iz 40. tjedna neovisno o statusu pogoršanja upale, pokazale su da je do 40. tjedna 95,1% bolesnika koji su nastavili liječenje tocilizumabom postiglo odgovor JIA ACR30 ili veći.

Tablica 8: Stope JIA ACR odgovora u 40. tjednu u odnosu na početak liječenja (postotak bolesnika)

Stopa odgovora

Tocilizumab

Placebo

 

N = 82

N = 81

 

 

 

ACR 30

74,4%*

54,3%*

 

 

 

ACR 50

73,2%*

51,9%*

 

 

 

ACR 70

64,6%*

42,0%*

*p < 0,01, tocilizumab u odnosu na placebo

Broj zglobova s aktivnom upalom bio je značajno manji u odnosu na početak liječenja u bolesnika liječenih tocilizumabom nego u onih koji su primali placebo (prilagođene srednje promjene -14,3 naspram -11,4; p=0,0435). Liječnikova opća ocjena aktivnosti bolesti, mjerena na ljestvici od 0-100 mm, ukazala je na veće smanjenje aktivnosti bolesti kod primjene tocilizumaba nego kod primjene placeba (prilagođene srednje promjene -45,2 mm naspram -35,2 mm; p=0,0031).

Prilagođena srednja promjena osjeta boli prema vizualnoj analognoj (VAS) nakon 40 tjedana liječenja tocilizumabom iznosila je 32,4 mm na ljestvici od 0-100 mm, dok je kod bolesnika koji su primali placebo zabilježeno smanjenje od 22,3 mm (visoka statistička značajnost; p=0,0076).

Stope ACR odgovora bile su brojčano niže kod bolesnika koji su prethodno liječeni biološkim lijekovima, kao što je prikazano u tablici 9 u nastavku.

Tablica 9. Broj i udio bolesnika s pogoršanjem upale na razini JIA ACR30 te udio bolesnika s odgovorima JIA ACR30/50/70/90 u 40. tjednu, prema prethodnoj primjeni bioloških lijekova (ITT populacija – dio II ispitivanja)

 

Placebo

 

TCZ u svim dozama

Primjena bioloških

Da (N = 23)

 

Ne (N = 58)

Da (N = 27)

Ne (N = 55)

lijekova

 

 

 

 

 

Pogoršanje upale na razini

18 (78,3)

 

21 (36,2)

12 (44,4)

9 (16,4)

JIA ACR30

 

 

 

 

 

Odgovor JIA ACR30

6 (26,1)

 

38 (65,5)

15 (55,6)

46 (83,6)

 

 

 

 

 

 

Odgovor JIA ACR50

5 (21,7)

 

37 (63,8)

14 (51,9)

46 (83,6)

 

 

 

 

 

 

Odgovor JIA ACR70

2 (8,7)

 

32 (55,2)

13 (48,1)

40 (72,7)

 

 

 

 

 

 

Odgovor JIA ACR90

2 (8,7)

 

17 (29,3)

5 (18,5)

32 (58,2)

 

 

 

 

 

 

Bolesnici randomizirani za liječenje tocilizumabom imali su manji broj pogoršanja upala na razini ACR30 te veće ukupne ACR odgovore nego bolesnici koji su primali placebo, neovisno o prethodnoj primjeni bioloških lijekova.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka RoActemra u svim podskupinama pedijatrijske populacije u reumatoidnom artritisu i odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka RoActemra u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u juvenilnom idiopatskom artritisu. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2Farmakokinetička svojstva

Bolesnici s RA

Intravenska primjena

Farmakokinetika tocilizumaba odredila se populacijskom farmakokinetičkom analizom iz baze podataka koja se sastojala od 3552 bolesnika s RA liječenih jednosatnom infuzijom tocilizumaba u dozi od 4 ili 8 mg/kg svaka 4 tjedna tijekom razdoblja od 24 tjedna ili sa 162 mg tocilizumaba primijenjenog supkutano jednom tjedno ili svaki drugi tjedan tijekom razdoblja od 24 tjedna.

Za dozu od 8 mg/kg tocilizumaba, koja se davala svaka 4 tjedna, određivali su se sljedeći parametri (predviđena srednja vrijednost SD): površina ispod krivulje u stanju dinamičke ravnoteže (engl.

Area under the plasma concentration time curve, AUC) = 38000 13000 sat µg/ml, najniža koncentracija (Cmin) = 15,9 13,1 g/ml i vršna koncentracija (Cmax) = 182 50,4 µg/ml. Omjer akumulacije za AUC i Cmax bio je malen, a iznosio je 1,32 odnosno 1,09. Omjer akumulacije bio je viši za Cmin (2,49), što se i očekivalo na temelju doprinosa nelinearnog klirensa pri nižim koncentracijama. Stanje dinamičke ravnoteže postiglo se nakon prve primjene za Cmax, nakon 8 tjedana za AUC i nakon 20 tjedana za Cmin. AUC, Cmin i Cmax tocilizumaba povećavali su se s povećanjem tjelesne težine. Uz tjelesnu težinu ≥ 100 kg predviđene srednje vrijednosti (± SD) AUC-a, Cmin odnosno Cmax tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže bile su 50000 ± 16800 μg•sat/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml odnosno 226 ± 50,3 μg/ml, što je veće od srednjih vrijednosti izloženosti za populaciju bolesnika (tj sve tjelesne težine) gore navedenih. Krivulja doza-odgovor za tocilizumab izravnava se pri višoj izloženosti, što rezultira manjim povećanjem djelotvornosti za svako dodatno povećanje koncentracije tocilizumaba tako da klinički značajna povećanja djelotvornosti nisu pokazana kod bolesnika liječenih s više od 800 mg tocilizumaba. Stoga se doze tocilizumaba veće od 800 mg po infuziji ne preporučuju (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Kod bolesnika s RA središnji volumen distribucije iznosio je 3,72, dok je periferni volumen distribucije iznosio 3,35, što je rezultiralo volumenom distribucije od 7,07 u stanju dinamičke ravnoteže.

Eliminacija

Nakon intravenske primjene, tocilizumab se eliminira iz krvotoka u dvije faze. Ukupni klirens tocilizumaba ovisio je o koncentraciji i bio je jednak zbroju linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens mjerio se kao parametar u ispitivanju populacijske farmakokinetike i iznosio je 9,5 ml/sat. Nelinearni klirens ovisan o koncentraciji igra glavnu ulogu pri niskim koncentracijama tocilizumaba. Kad nastupi zasićenje puta nelinearnog klirensa, što se događa pri višim koncentracijama tocilizumaba, onda klirens uglavnom ovisi o linearnom klirensu.

Vrijednost t1/2 tocilizumaba ovisila je o koncentraciji. U stanju dinamičke ravnoteže nakon doze od 8 mg/kg svaka 4 tjedna, vrijednost efektivnog t1/2 opadala je sa smanjenjem koncentracije unutar intervala doziranja od 18 do 6 dana.

Linearnost

Farmakokinetički parametri tocilizumaba nisu se mijenjali s vremenom. Pri dozama od 4 i 8 mg/kg svaka 4 tjedna primijećeno je povećanje AUC-a i Cmin nešto veće od onoga proporcionalnog dozi. Vrijednost Cmax povećavala se proporcionalno dozi. U stanju dinamičke ravnoteže, očekivani AUC bio je 3,2 puta veći pri dozi od 8 mg/kg nego pri dozi od 4 mg/kg, dok je Cmin bio 30 puta veći.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega: Nisu provedena formalna ispitivanja učinka oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku tocilizumaba. Većina bolesnika u ispitivanju populacijske farmakokinetike imala je normalnu bubrežnu funkciju ili blago oštećenje bubrega. Blago oštećenje bubrega (klirens kreatinina na temelju Cockcroft-Gaultove jednadžbe < 80 ml/min i ≥ 50 ml/min) nije utjecalo na farmakokinetiku tocilizumaba.

Oštećenje funkcije jetre: Nisu provedena formalna ispitivanja učinka oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku tocilizumaba.

Dob, spol i etničko porijeklo: Ispitivanja populacijske farmakokinetike kod bolesnika s RA pokazala su da dob, spol i etničko porijeklo ne utječu na farmakokinetiku tocilizumaba.

Bolesnici sa sJIA:

Farmakokinetika tocilizumaba odredila se populacijskom farmakokinetičkom analizom iz baze podataka koja se sastojala od 75 bolesnika oboljelih od sJIA koji su primali 8 mg/kg (bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg) ili 12 mg/kg (bolesnici tjelesne težine < 30 kg) svaka dva tjedna. Procijenjene srednje

vrijednosti ( SD) AUC2tjedna, Cmax i Cmin tocilizumaba bile su 32 200 ± 9960 μg•h/ml,

245 57,2 µg/ml odnosno 57,5 23,3 µg/ml. Omjer akumulacije za Cmin (12. tjedan / 2. tjedan) bio je 3,2 ± 1,3. Cmin tocilizumaba stabilizirao se nakon 12. tjedna. Srednje vrijednosti parametara predviđene izloženosti tocilizumabu u obje skupine bolesnika prema tjelesnim težinama bile su slične.

Kod bolesnika sa sJIA centralni je volumen distribucije bio 35 ml/kg, a periferni volumen distribucije 60 ml/kg, što je rezultiralo volumenom distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od 95 ml/kg. Linearni klirens mjerio se kao parametar u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi i iznosio je

0,142 ml/h/kg.

Poluvijek tocilizumaba je kod bolesnika sa sJIA iznosio najviše 23 dana u obje kategorije tjelesne težine (8 mg/kg za tjelesnu težinu 30 kg ili 12 mg/kg za tjelesnu težinu < 30 kg) nakon 12 tjedana.

Bolesnici s pJIA:

Farmakokinetika tocilizumaba odredila se populacijskom farmakokinetičkom analizom iz baze podataka koja se sastojala od 188 bolesnika oboljelih od pJIA.

Sljedeći parametri vrijede za dozu tocilizumaba od 8 mg/kg (bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg) svaka 4 tjedna. Predviđene srednje vrijednosti (± SD) AUC4 tjedna, Cmax odnosno Cmin tocilizumaba bile su 29500 ± 8660 µg h/ml, 182 ± 37 µg/ml odnosno 7,49 ± 8,20 µg/ml.

Sljedeći parametri vrijede za dozu tocilizumaba od 10 mg/kg (bolesnici tjelesne težine < 30 kg) svaka 4 tjedna. Predviđene srednje vrijednosti (± SD) AUC4 tjedna, Cmax odnosno Cmin tocilizumaba bile su 23200 ± 6100 µg h/ml, 175 ± 32 µg/ml odnosno 2,35 ± 3,59 µg/ml.

Omjer akumulacije za AUC4 tjedna odnosno Cmin iznosio je 1,05 odnosno 1,43 za dozu od 10 mg/kg (tjelesna težina < 30 kg) te 1,16 odnosno 2,22 za dozu od 8 mg/kg (tjelesna težina ≥ 30 kg). Nije

primijećena akumulacija za Cmax.

Kod bolesnika s pJIA središnji volumen distribucije iznosio je 50 ml/kg, a periferni volumen distribucije 53 ml/kg, što je rezultiralo volumenom distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od

103 ml/kg. Linearni klirens mjeren kao parametar u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi iznosio je 0,146 ml/h/kg.

Poluvijek tocilizumaba kod bolesnika s pJIA iznosi najviše 16 dana u obje kategorije tjelesne težine (8 mg/kg za tjelesnu težinu 30 kg ili 10 mg/kg za tjelesnu težinu < 30 kg) tijekom razdoblja doziranja u stanju dinamičke ravnoteže.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban hazard za ljude temeljem konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti tocilizumaba jer se za IgG1 monoklonska antitijela ne smatra da imaju intrinzičan kancerogeni potencijal.

Dostupni neklinički podaci pokazuju da IL-6 utječe na malignu progresiju i otpornost na apoptozu raznih vrsta raka. Ti podaci ne ukazuju na relevantan rizik od nastanka i progresije raka tijekom liječenja tocilizumabom. Također, proliferativne lezije nisu opažene ni u šestomjesečnom ispitivanju kronične toksičnosti u cinomolgus majmuna i miševa s deficijencijom IL-6.

Dostupni neklinički podaci ne pokazuju da liječenje tocilizumabom utječe na plodnost. U ispitivanju kronične toksičnosti na cinomolgus majmunima nije primijećen učinak na endokrine organe i reproduktivni sustav, niti je reproduktivnost bila izmijenjena kod miševa s deficijencijom IL-6. Tocilizumab primijenjen kod cinomolgus majmuna tijekom rane gestacije nije imao vidljive izravne ni neizravne štetne učinke na trudnoću niti razvoj embrija odnosno fetusa. Međutim, primijećeno je blago povišenje u stopi pobačaja/smrti embrija ili fetusa uz visoku sistemsku izloženost (> 100 x ljudske izloženosti) u skupini koja je primala visoku dozu od 50 mg/kg/dan u usporedbi sa skupinama koje su primale placebo odnosno nisku dozu. Premda se ne čini da IL-6 ima bitnu ulogu za fetalni rast ili imunološku kontrolu granice između majke i fetusa, ne može se isključiti korelacija između tih nalaza i liječenja tocilizumabom.

Liječenje mišjim analogom nije izazvalo toksičnost kod mladih miševa. Točnije, nisu zabilježena oštećenja u rastu kostura, imunološkim funkcijama i spolnom sazrijevanju.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

saharoza polisorbat 80

natrijev hidrogenfosfat dodekahidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica: 30 mjeseci

Razrijeđen lijek: Nakon razrjeđivanja, otopina za infuziju pripremljena s otopinom natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) fizički je i kemijski postojana na temperaturi od 30°C tijekom 24 sata.

S mikrobiološkog stajališta, otopina za infuziju mora se primijeniti odmah nakon pripreme. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C–8°C, osim ako se postupak razrjeđivanja nije proveo u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Bočice čuvati u hladnjaku (2°C–8°C). Ne zamrzavati.

Bočice čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja razrijeđenog lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

RoActemra je dostupna u bočici (staklo tipa I) s čepom (butilna guma) koja sadrži koncentrat u količini od 4 ml, 10 ml ili 20 ml. Veličine pakiranja: 1 i 4 bočice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za razrjeđivanje prije primjene

Lijekovi za parenteralnu primjenu uvijek se moraju vizualno provjeriti prije primjene obraćajući pažnju na prisutnost čestica i promjenu boje. Smiju se razrijediti samo otopine koje su bistre do opalescentne, bezbojne do blijedožute boje i ne sadrže vidljive čestice.

Bolesnici s RA

U aseptičkim uvjetima izvucite volumen sterilne, apirogene otopine natrijevog klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) iz infuzijske vrećice od 100 ml, koji je jednak volumenu koncentrata lijeka RoActemra potrebnom za dozu koja se daje bolesniku. Iz bočice se izvuče potrebna količina koncentrata lijeka RoActemra (0,4 ml/kg) i ubrizga u infuzijsku vrećicu od 100 ml. To bi trebao biti konačan volumen od 100 ml. Da bi se otopina promiješala, infuzijsku vrećicu treba nježno okrenuti kako bi se izbjeglo stvaranje pjene.

Primjena u pedijatrijskoj populaciji

Bolesnici sa sJIA i pJIA ≥ 30 kg

U aseptičkim uvjetima izvucite volumen sterilne, apirogene otopine natrijevog klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) iz infuzijske vrećice od 100 ml, koji je jednak volumenu koncentrata lijeka RoActemra potrebnom za dozu koja se daje bolesniku. Iz bočice se izvuče potrebna količina koncentrata lijeka RoActemra (0,4 ml/kg) i ubrizga u infuzijsku vrećicu od 100 ml. To bi trebao biti konačan volumen od 100 ml. Da bi se otopina promiješala, infuzijsku vrećicu treba nježno okrenuti kako bi se izbjeglo stvaranje pjene.

Bolesnici sa sJIA < 30 kg

U aseptičkim uvjetima izvucite volumen sterilne, apirogene otopine natrijevog klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) iz infuzijske vrećice od 50 ml, koji je jednak volumenu koncentrata lijeka RoActemra potrebnom za dozu koja se daje bolesniku. Iz bočice se izvuče potrebna količina koncentrata lijeka RoActemra (0,6 ml/kg) i ubrizga u infuzijsku vrećicu od 50 ml. To bi trebao biti konačan volumen od 50 ml. Da bi se otopina promiješala, infuzijsku vrećicu treba nježno okrenuti kako bi se izbjeglo stvaranje pjene.

Bolesnici s pJIA < 30 kg

U aseptičkim uvjetima izvucite volumen sterilne, apirogene otopine natrijevog klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%) iz infuzijske vrećice od 50 ml, koji je jednak volumenu koncentrata lijeka RoActemra potrebnom za dozu koja se daje bolesniku. Iz bočice se izvuče potrebna količina koncentrata lijeka RoActemra (0,5 ml/kg) i ubrizga u infuzijsku vrećicu od 50 ml. To bi trebao biti konačan volumen od 50 ml. Da bi se otopina promiješala, infuzijsku vrećicu treba nježno okrenuti kako bi se izbjeglo stvaranje pjene.

RoActemra je namijenjena samo za jednokratnu primjenu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/492/001

EU/1/08/492/002

EU/1/08/492/003

EU/1/08/492/004

EU/1/08/492/005

EU/1/08/492/006

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 16. siječnja 2009.

Datum posljednje obnove odobrenja: 25. srpnja 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1.NAZIV LIJEKA

RoActemra 162 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 162 mg tocilizumaba u 0,9 ml.

Tocilizumab je rekombinantno humanizirano antihumano monoklonsko protutijelo podskupine imunoglobulina G1 (IgG1) koje djeluje ciljano na topive i membranske receptore interleukina-6.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bezbojna do blijedo žućkasta otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

RoActemra je u kombinaciji s metotreksatom (MTX) indicirana za

liječenje teškog oblika aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa (RA) u odraslih bolesnika koji prethodno nisu liječeni MTX-om.

liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa (RA) u odraslih bolesnika koji nisu pokazali primjeren odgovor ili nisu podnosili prethodnu terapiju s jednim ili s više antireumatskih lijekova koji mijenjaju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug - DMARD) ili antagonistima tumor nekrotizirajućeg čimbenika (TNF).

U slučaju nepodnošenja MTX-a ili kad trajno liječenje MTX-om nije primjereno, RoActemra se može primijeniti u obliku monoterapije.

Temeljem radioloških snimaka zglobova pokazano je da RoActemra u kombinaciji s metotreksatom usporava progresiju oštećenja zglobova i poboljšava fizičku funkciju.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje trebaju započeti liječnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju RA. Svi bolesnici koji se liječe lijekom RoActemra moraju dobiti od liječnika karticu s upozorenjima za bolesnike. Treba procijeniti je li supkutana primjena lijeka kod kuće prikladna za bolesnika te ga uputiti da se u slučaju pojave simptoma alergijske reakcije obrati zdravstvenom djelatniku prije nego što primijeni sljedeću dozu. U slučaju pojave simptoma ozbiljnih alergijskih reakcija, bolesnici moraju odmah potražiti liječničku pomoć (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Preporučena doza iznosi 162 mg supkutano jedanput tjedno.

Ograničeni su podaci o prelasku bolesnika s formulacije lijeka RoActemra za intravensku primjenu na formulaciju lijeka RoActemra u fiksnoj dozi za supkutanu primjenu. Treba se pridržavati intervala doziranja jedanput tjedno.

Bolesnici koji prelaze s intravenske na supkutanu formulaciju lijeka moraju prvu supkutanu dozu, koju primjenjuju umjesto sljedeće planirane intravenske doze, primijeniti pod nadzorom kvalificiranog zdravstvenog djelatnika.

Prilagođavanje doze s obzirom na poremećene vrijednosti laboratorijskih nalaza (vidjeti dio 4.4).

Poremećene vrijednosti jetrenih enzima

Laboratorijska vrijednost

Postupak

> 1 do 3 x iznad gornje granice

Ako je moguće, prilagodite dozu istodobno primijenjenih

normale (GGN)

DMARD-ova.

 

U slučaju trajno povišenih vrijednosti u ovom rasponu, smanjiti

 

učestalost primjene injekcija na jedanput svaka dva tjedna ili

 

privremeno prekinuti primjenu lijeka RoActemra do

 

normalizacije vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili

 

aspartat aminotransferaze (AST).

 

Ponovno započeti liječenje primjenom injekcija jedanput tjedno

 

ili jedanput svaka dva tjedna, prema kliničkoj potrebi.

> 3 do 5 x iznad GGN

Privremeno prekinuti primjenu lijeka RoActemra sve dok

 

vrijednosti ne budu < 3 x iznad GGN i slijediti gore navedene

 

preporuke za vrijednosti > 1 do 3 x iznad GGN.

 

U slučaju da su vrijednosti trajno povišene > 3 x iznad GGN

 

(potvrđeno ponovljenim testiranjem, vidjeti dio 4.4), potpuno

 

prekinuti primjenu lijeka RoActemra.

> 5 x iznad GGN

Potpuno prekinuti primjenu lijeka RoActemra

Nizak apsolutan broj neutrofila (ABN)

Kod bolesnika koji prije nisu bili liječeni lijekom RoActemra, uvođenje lijeka RoActemra se ne preporučuje ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) manji od 2 x 109/l.

 

Laboratorijska vrijednost

Postupak

 

(br. stanica x 109/l)

 

ABN > 1

Održavati postojeću dozu

ABN 0,5 do 1

Privremeno prekinuti primjenu lijeka RoActemra

 

 

Kad se ABN poveća > 1 x 109/ l, treba nastaviti s primjenom

 

 

lijeka RoActemra jedanput svaka dva tjedna, a zatim povećati

 

 

učestalost na jedanput tjedno, prema kliničkoj potrebi.

ABN < 0,5

Potpuno prekinuti primjenu lijeka RoActemra

 

Nizak broj trombocita

 

 

 

 

 

Laboratorijska vrijednost

Postupak

 

(br. stanica x 103/ μl)

 

50 do 100

Privremeno prekinuti primjenu lijeka RoActemra

 

 

Kad broj trombocita naraste na > 100 x 103/ μl, nastaviti s

 

 

primjenom lijeka RoActemra jedanput svaka dva tjedna, a zatim

 

 

povećati učestalost na jedanput tjedno, prema kliničkoj potrebi.

< 50

 

Potpuno prekinuti primjenu lijeka RoActemra

Propuštena doza

Ako je prošlo manje od 7 dana od propuštene doze supkutane injekcije lijeka RoActemra koja se primjenjuje jednom tjedno, bolesnika treba uputiti da propuštenu dozu primijeni na dan sljedeće planirane doze. Ako je prošlo manje od 7 dana od propuštene doze supkutane injekcije lijeka RoActemra koja se primjenjuje svaka dva tjedna, bolesnika treba uputiti da propuštenu dozu primijeni odmah, a sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu.

Posebne skupine bolesnika

Stariji bolesnici:

Nije potrebno prilagođavati dozu kod bolesnika u dobi od 65 ili više godina.

Oštećenje funkcije bubrega:

Nije potrebno prilagođavati dozu kod bolesnika s blagim oštećenjem bubrega. RoActemra se nije ispitivala kod bolesnika s umjerenim do teškim bubrežnim oštećenjem (vidjeti dio 5.2). Kod tih bolesnika treba strogo nadzirati bubrežnu funkciju.

Oštećenje funkcije jetre:

RoActemra se nije ispitivala kod bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije, pa se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijski bolesnici

Sigurnost i djelotvornost formulacije lijeka RoActemra za supkutanu primjenu u djece od rođenja do manje od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

RoActemra je namijenjena za supkutanu primjenu.

Nakon propisne obuke o tehnici injiciranja, bolesnici si mogu samostalno injicirati lijek RoActemra ako njihov liječnik odredi da je to prikladno. Potrebno je primijeniti ukupan sadržaj (0,9 ml) napunjene štrcaljke supkutanom injekcijom. Preporučena mjesta za injiciranje (abdomen, bedro i nadlaktica) treba mijenjati kod svake injekcije, a injekcija se nikada ne smije dati u madeže i ožiljke niti u područja na kojima je koža bolna na dodir, prekrivena modricama, crvena, tvrda ili oštećena.

Napunjena štrcaljka ne smije se tresti.

Opsežne upute za primjenu lijeka RoActemra u napunjenoj štrcaljki nalaze se u Uputi o lijeku, vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infekcije

Kod bolesnika koji se liječe imunosupresivima, uključujući lijek RoActemra, prijavljene su ozbiljne infekcije, ponekad sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8 Nuspojave). Liječenje lijekom RoActemra ne smije se započeti kod bolesnika s aktivnim infekcijama (vidjeti dio 4.3). Ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju, primjenu lijeka RoActemra treba privremeno prekinuti sve dok infekcija ne bude pod kontrolom (vidjeti dio 4.8). Liječnicima se savjetuje oprez prilikom odluke o primjeni lijeka RoActemra kod bolesnika s rekurentnim ili kroničnim infekcijama u anamnezi ili nekom drugom osnovnom bolešću (npr. divertikulitis, dijabetes i intersticijska bolest pluća), koja kod bolesnika stvara predispoziciju za infekcije.

Kod bolesnika koji primaju biološke lijekove za liječenje umjerenog do teškog oblika RA preporučuje se povećan oprez kako bi se na vrijeme otkrila prisutnost ozbiljne infekcije, budući da znakovi i simptomi akutne upale mogu biti ublaženi zbog supresije reaktanata akutne faze. Tijekom pregleda bolesnika na eventualnu infekciju, treba uzeti u obzir učinke tocilizumaba na C-reaktivni protein (CRP), neutrofile te znakove i simptome infekcije. Bolesnike treba savjetovati da se odmah obrate svom liječniku u slučaju pojave bilo kojeg simptoma koji ukazuje na infekciju, kako bi se osigurao brz pregled i primjereno liječenje.

Tuberkuloza

Kao što se inače preporučuje kod biološke terapije, u bolesnika s RA treba provesti probir na latentnu tuberkulozu prije početka liječenja lijekom RoActemra. Bolesnike s latentnom tuberkulozom treba liječiti standardnim antituberkuloticima (antimikobakterijskim lijekovima) prije nego što se započne s primjenom lijeka RoActemra. Liječnike koji propisuju lijek podsjeća se na rizik od lažno negativnog nalaza kožnog tuberkulinskog testa te krvnog testa otpuštanja gama interferona, osobito kod teško bolesnih ili imunokompromitiranih bolesnika.

Bolesnicima treba savjetovati da se jave liječniku ako se tijekom ili nakon liječenja lijekom RoActemra pojave znakovi/simptomi koji bi mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. uporan kašalj, gubitak tjelesne težine, subfebrilnost).

Reaktivacija virusa

Pri liječenju RA biološkim lijekovima prijavljena je reaktivacija virusa (npr. virusa hepatitisa B). U klinička ispitivanja s tocilizumabom nisu bili uključeni bolesnici koji su bili pozitivni na hepatitis.

Komplikacije divertikulitisa

Tijekom liječenja RA lijekom RoActemra prijavljeni su manje često slučajevi perforacija divertikula kao komplikacija divertikulitisa (vidjeti dio 4.8). RoActemra se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s crijevnim ulceracijama ili divertikulitisom u anamnezi. Bolesnici sa simptomima koji mogu ukazivati na komplicirani divertikulitis, kao što su bol u abdomenu, hemoragija i/ili neobjašnjive probavne smetnje praćene vrućicom, moraju se pregledati bez odlaganja kako bi se na vrijeme utvrdilo postoji li divertikulitis uz koji može biti prisutna perforacija u probavnom sustavu.

Reakcije preosjetljivosti

Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih reakcija preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, povezanih s primjenom lijeka RoActemra (vidjeti dio 4.8). Takve reakcije mogu biti teže i potencijalno smrtonosne kod bolesnika koji su već imali reakcije preosjetljivosti prilikom prethodnog liječenja tocilizumabom, čak i ako su prethodno primili premedikaciju steroidima i antihistaminicima. Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili druga ozbiljna reakcija preosjetljivosti, potrebno je odmah zaustaviti primjenu lijeka RoActemra, uvesti odgovarajuće liječenje i trajno prekinuti liječenje tocilizumabom.

Aktivna bolest jetre i oštećenje jetre

Liječenje lijekom RoActemra, osobito kad se RoActemra primjenjuje zajedno s MTX-om, može biti povezano s povišenjem vrijednosti jetrenih transaminaza. Stoga je potreban oprez kad se donosi odluka o liječenju bolesnika s aktivnom bolešću jetre ili oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Povišene vrijednosti jetrenih transaminaza

U kliničkim su ispitivanjima pri liječenju lijekom RoActemra često prijavljena prolazna ili povremena blaga do umjerena povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza, s time da nije nastupilo oštećenje jetre (vidjeti dio 4.8). Povećana učestalost takvih povišenja vrijednosti jetrenih enzima primijećena je kad su se u kombinaciji s lijekom RoActemra koristili potencijalno hepatotoksični lijekovi (npr. MTX). Kada je klinički opravdano, treba razmisliti i o provođenju drugih testova jetrene funkcije, uključujući bilirubin.

Potreban je oprez kad se razmatra liječenje lijekom RoActemra kod bolesnika s vrijednostima ALT-a ili AST-a > 1,5 x iznad gornje granice normale. Kod bolesnika s početnim vrijednostima ALT-a ili AST-a > 5 x iznad gornje granice normale, ne preporučuje se liječenje lijekom RoActemra.

Kod bolesnika s RA, razine ALT-a i AST-a moraju se određivati svakih 4 do 8 tjedana tijekom prvih 6 mjeseci liječenja te svakih 12 tjedana nakon toga. Za preporučene prilagodbe doze na temelju vrijednosti transaminaza, vidjeti dio 4.2. U slučaju povišenja vrijednosti ALT-a ili

AST-a > 3-5 x iznad gornje granice normale, što se mora potvrditi ponovljenim testiranjem, liječenje lijekom RoActemra treba privremeno prekinuti.

Hematološki poremećaji

Zabilježeni su slučajevi smanjenja broja neutrofila i trombocita nakon primjene tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om (vidjeti dio 4.8). Može postojati povećan rizik od neutropenije u bolesnika koji su prije bili liječeni antagonistima TNF-a.

Kod bolesnika koji prije nisu bili liječeni lijekom RoActemra, uvođenje lijeka RoActemra se ne preporučuje kod onih bolesnika koji imaju apsolutni broj neutrofila (ABN) manji od 2 x 109/l. Potreban je oprez kad se razmatra uvođenje liječenja lijekom RoActemra kod bolesnika s niskim brojem trombocita (broj trombocita manji od 100 x 103/ μl). Kod bolesnika u kojih ABN padne ispod < 0,5 x 109/ l ili broj trombocita < 50 x 103/ μl, nastavak liječenja se ne preporučuje.

Teška neutropenija može biti povezana s povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija, premda do sada nije bilo jasne povezanosti između smanjenja broja neutrofila i pojave ozbiljnih infekcija u kliničkim ispitivanjima lijeka RoActemra.

Kod bolesnika s RA broj neutrofila i trombocita treba pratiti tijekom 4 do 8 tjedana nakon početka liječenja te nakon toga u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Za preporučene prilagodbe doze na temelju ukupnog broja neutrofila i broja trombocita, vidjeti dio 4.2.

Vrijednosti lipida

Povišene vrijednosti lipida uključujući ukupni kolesterol, lipoproteine niske gustoće (LDL), lipoproteine visoke gustoće (HDL) i trigliceride opažene su kod bolesnika liječenih tocilizumabom (vidjeti dio 4.8). Kod većine bolesnika nije bilo porasta parametara aterogenosti, a povišene vrijednosti ukupnog kolesterola odgovarale su na liječenje antilipemicima.

Kod bolesnika s RA vrijednosti lipida moraju se odrediti 4 do 8 tjedana nakon početka liječenja lijekom RoActemra. Bolesnike treba liječiti u skladu s lokalnim kliničkim smjernicama za liječenje hiperlipidemije.

Neurološki poremećaji

Liječnici moraju posebno paziti na simptome koji bi mogli ukazivati na pojavu demijelinizirajuće bolesti središnjeg živčanog sustava. Za sada nije poznato kolika je mogućnost izazivanja demijelinizacije središnjeg živčanog sustava pri primjeni lijeka RoActemra.

Maligna bolest

Kod bolesnika s RA povećan je rizik od razvoja maligne bolesti. Imunomodulacijski lijekovi mogu povećati rizik od nastanka maligne bolesti.

Cijepljenje

Živa i atenuirana živa cjepiva ne smiju se davati za vrijeme liječenja lijekom RoActemra budući da još nije utvrđena klinička sigurnost. U randomiziranom otvorenom ispitivanju, odrasli bolesnici s RA liječeni lijekom RoActemra i MTX-om uspjeli su postići učinkovit odgovor i na 23-valentno pneumokokno polisaharidno cjepivo i na cjepivo koje sadrži toksoid tetanusa, koji je bio usporediv s odgovorom primijećenim u bolesnika liječenih samo MTX-om. Prije uvođenja lijeka RoActemra, preporučuje se da svi bolesnici prime sva cjepiva predviđena trenutnim smjernicama za imunizaciju. Razdoblje koje treba proći između cijepljenja živim cjepivom i uvođenja lijeka RoActemra treba biti sukladno trenutno važećim smjernicama za cijepljenje koje se odnose na primjenu imunosupresivnih lijekova.

Kardiovaskularni rizik

Bolesnici s RA imaju povećan rizik od kardiovaskularnih poremećaja pa se faktori rizika (npr., hipertenzija, hiperlipidemija) u njih moraju liječiti u sklopu uobičajene standardne skrbi.

Kombinacija s antagonistima faktora nekroze tumora (TNF)

Nema iskustva s primjenom lijeka RoActemra zajedno s antagonistima TNF-a ili drugim biološkim lijekovima za liječenje bolesnika s RA. Ne preporučuje se primjena lijeka RoActemra s drugim biološkim lijekovima.

Sljedivost

Kako bi se unaprijedila sljedivost bioloških lijekova, zaštićeno ime primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti (ili navesti) u bolesničkom kartonu.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Istodobna primjena jedne doze tocilizumaba od 10 mg/kg i doze MTX-a od 10-25 mg jedanput tjedno nije imala klinički značajan učinak na izloženost MTX-u.

Populacijske farmakokinetičke analize nisu ukazale ni na kakav učinak MTX-a, nesteroidnih protuupalnih lijekova ili kortikosteroida na klirens tocilizumaba.

Ekspresiju jetrenih enzima CYP450 smanjuju citokini poput IL-6, koji su medijatori kronične upale. Stoga, kad se primjenjuju lijekovi koji su snažni inhibitori citokina, kao što je tocilizumab, može doći do ponovnog porasta ekspresije CYP450.

U in vitro ispitivanjima na kulturi humanih hepatocita IL-6 je prouzročio smanjenje ekspresije enzima CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, i CYP3A4. Tocilizumab normalizira ekspresiju tih enzima.

U ispitivanju bolesnika s RA, tjedan dana nakon primjene jedne doze tocilizumaba razine simvastatina (CYP3A4) bile su snižene za 57% i dostigle su razinu sličnu ili malo višu od one opažene kod zdravih ispitanika.

Kad se započinje ili prestaje s terapijom tocilizumabom, treba nadzirati bolesnike koji uzimaju lijekove koji se individualno prilagođavaju i metaboliziraju putem CYP450 3A4, 1A2 ili 2C9 (npr. atorvastatin, blokatori kalcijevih kanala, teofilin, varfarin, fenprokoumon, fenitoin, ciklosporin ili benzodiazepini) jer će možda trebati povisiti doze tih lijekova kako bi se održao njihov terapijski učinak. S obzirom na dugo poluvrijeme eliminacije (t1/2), djelovanje tocilizumaba na aktivnost enzima CYP450 može trajati i nekoliko tjedana nakon prestanka liječenja.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca po prestanku liječenja.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni tocilizumaba kod trudnica. Ispitivanje provedeno na životinjama pokazalo je povećan rizik od spontanih pobačaja/smrti embrija ili fetusa pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Potencijalan rizik za ljude nije poznat.

RoActemra se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to neophodno.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tocilizumab u majčino mlijeko u ljudi. Izlučivanje tocilizumaba u mlijeko nije se ispitivalo kod životinja. Odluku o nastavku ili prekidu dojenja odnosno nastavku ili prekidu

liječenja lijekom RoActemra treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja lijekom RoActemra za ženu.

Plodnost

Dostupni neklinički podaci ne ukazuju ni na kakve učinke liječenja tocilizumabom na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

RoActemra malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8, omaglica)

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave na lijek (pojavljuju se u ≥ 5% bolesnika liječenih tocilizumabom u monoterapiji ili u kombinaciji s DMARD-ovima) bile su infekcije gornjeg dišnog sustava, nazofaringitis, glavobolja, hipertenzija i povišene vrijednosti ALT-a.

Najozbiljnije nuspojave bile su ozbiljne infekcije, komplikacije divertikulitisa i reakcije preosjetljivosti.

Intravenska primjena

Sigurnost primjene tocilizumaba ispitivana je u 4 placebom kontrolirana ispitivanja (ispitivanja II, III, IV i V), jednom MTX-om kontroliranom ispitivanju (ispitivanje I) i njihovim produžecima (vidjeti dio 5.1).

Kontrolirano, dvostruko slijepo razdoblje kliničkog ispitivanja trajalo je 6 mjeseci u 4 ispitivanja (ispitivanja I, III, IV i V) i najviše 2 godine u jednom ispitivanju (ispitivanje II). U dvostruko slijepim kontroliranim kliničkim ispitivanjima, 774 bolesnika primala su tocilizumab u dozi od 4 mg/kg u kombinaciji s MTX-om, 1870 bolesnika primala su tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om ili drugim antireumatskim lijekovima koji mijenjaju tijek bolesti (DMARD-ovi), dok je 288 bolesnika primalo tocilizumab u dozi od 8 mg/kg kao monoterapiju.

Populacija s dugotrajnom izloženošću uključuje sve bolesnike koji su u ispitivanjima primili najmanje jednu dozu tocilizumaba, bilo u dvostruko slijepom kontroliranom razdoblju ili otvorenom produžetku ispitivanja. Od 4009 bolesnika u toj populaciji, njih 3577 liječeno je najmanje 6 mjeseci, 3296 najmanje jednu godinu, 2806 liječeno je najmanje 2 godine, a 1222 tri godine.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave navedene u tablici 1 klasificirane su prema organskim sustavima i učestalosti, koja se definirala sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (> 1/10 000 i < 1/1000) ili vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Sažeti prikaz nuspojava nastalih kod bolesnika s RA koji su primali tocilizumab kao monoterapiju ili u kombinaciji s MTX ili drugim antireumatskim lijekovima koji mijenjaju tijek bolesti, u dvostruko slijepom kontroliranom razdoblju

Klasifikacija organskih

Vrlo često

Često

Manje često

sustava [A1]

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

 

leukopenija,

 

sustava

 

neutropenija

 

 

 

 

 

Endokrini poremećaji

 

 

hipotireoza

Poremećaji oka

 

konjunktivitis

 

Poremećaji probavnog

 

bol u abdomenu,

stomatitis, želučani

sustava

 

ulceracije u ustima,

ulkus

 

 

gastritis

 

Opći poremećaji i

 

periferni edem,

 

reakcije na mjestu

 

reakcija

 

primjene

 

preosjetljivosti,

 

 

 

reakcija na mjestu

 

 

 

injekcije

 

Infekcije i infestacije

infekcije gornjeg

celulitis, pneumonija,

divertikulitis

 

dišnog sustava

oralni herpes

 

 

 

simplex, herpes

 

 

 

zoster

 

Pretrage

 

povišene vrijednosti

 

 

 

jetrenih

 

 

 

transaminaza,

 

 

 

povećanje tjelesne

 

 

 

težine, povišenje

 

 

 

ukupnog bilirubina*

 

Poremećaji metabolizma i

hiperkolesterolemija*

 

hipertrigliceridemija

prehrane

 

 

 

Poremećaji živčanog

 

glavobolja, omaglica

 

sustava

 

 

 

Poremećaji bubrega

 

 

nefrolitijaza

Poremećaji dišnog

 

kašalj, dispneja

 

sustava, prsišta i

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

Poremećaji kože i

 

osip, pruritus,

 

potkožnog tkiva

 

urtikarija

 

Krvožilni poremećaji

 

hipertenzija

 

*Uključuje povećanja vrijednosti zabilježena u sklopu rutinskog laboratorijskog praćenja (vidjeti tekst u nastavku)

Opis odabranih nuspojava

Infekcije

U 6-mjesečnim kontroliranim ispitivanjima stopa svih prijavljenih infekcija tijekom liječenja tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s DMARD-om iznosila je 127 infekcija na

100 bolesnik-godina u usporedbi sa 112 infekcija na 100 bolesnik-godina u skupini koja je primala placebo i DMARD. U populaciji s dugotrajnom izloženošću, ukupna stopa infekcija pri liječenju lijekom RoActemra iznosila je 108 infekcija na 100 bolesnik-godina izloženosti.

U 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima, stopa ozbiljnih infekcija uz tocilizumab u dozi od 8 mg/kg s DMARD-om iznosila je 5,3 infekcije na 100 bolesnik-godina izloženosti u usporedbi s 3,9 infekcija na 100 bolesnik-godina izloženosti u skupini koja je primala placebo i DMARD. U ispitivanju monoterapije stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 3,6 infekcije na 100 bolesnik-godina izloženosti u skupini koja je primala tocilizumab te 1,5 infekcija na 100 bolesnik-godina izloženosti u skupini koja je primala MTX.

U populaciji s dugotrajnom izloženošću ukupna stopa ozbiljnih infekcija (bakterijskih, virusnih i gljivičnih) iznosila je 4,7 infekcija na 100 bolesnik-godina izloženosti. Prijavljene ozbiljne infekcije, neke sa smrtnim ishodom, uključivale su aktivnu tuberkulozu, koja se manifestirala u plućnom i izvanplućnom obliku, invazivne plućne infekcije, uključujući kandidijazu, aspergilozu, kokcidiomikozu i pneumocistis jirovecii, pneumoniju, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, divertikulitis, sepsu i bakterijski artritis. Prijavljeni su i slučajevi oportunističkih infekcija.

Intersticijska bolest pluća

Oštećena funkcija pluća može povećati rizik od prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća kojih su neki imali smrtni ishod.

razvoja infekcija. Nakon stavljanja lijeka u promet (uključujući pneumonitis i pulmonalnu fibrozu), od

Perforacije u probavnom sustavu

Tijekom 6 mjeseci kontroliranih kliničkih ispitivanja ukupna stopa perforacija u probavnom sustavu bila je 0,26 na 100 bolesnik-godina izloženosti terapiji tocilizumabom. U populaciji s dugotrajnom izloženošću ukupna stopa perforacija u probavnom sustavu bila je 0,28 na 100 bolesnik-godina izloženosti. Slučajevi perforacije u probavnom sustavu pri liječenju tocilizumabom bili su u prvom redu prijavljeni kao komplikacije divertikulitisa, uključujući generalizirani purulentni peritonitis, perforacije donjeg dijela gastrointestinalnog sustava, fistule i apsces.

Reakcije povezane s infuzijom

U 6-mjesečnim kontroliranim ispitivanjima nuspojave povezane s infuzijom (odabrani događaji koji su se pojavili tijekom ili u roku od 24 sata od infuzije) prijavilo je 6,9% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg zajedno s DMARD-om te 5,1% bolesnika koji su primali placebo s DMARD-om. Događaji prijavljeni tijekom infuzije sastojali su se uglavnom od epizoda hipertenzije; događaji prijavljeni u roku od 24 sata od završetka infuzije uključivali su glavobolju i kožne reakcije (osip, urtikarija). Ti događaji nisu ograničili liječenje.

Stopa anafilaktičkih reakcija (koje su se pojavile u ukupno 8/4009 bolesnika; 0,2%) bila je nekoliko puta viša pri primjeni doze od 4 mg/kg nego pri primjeni doze od 8 mg/kg. Tijekom kontroliranih i otvorenih kliničkih ispitivanja, klinički značajne reakcije preosjetljivosti povezane s primjenom tocilizumaba koje zahtijevaju prestanak liječenja prijavljene su u ukupno 56 od 4009 bolesnika (1,4%) liječenih tocilizumabom. Te su reakcije u načelu zamijećene u razdoblju između primjene druge i pete infuzije tocilizumaba (vidjeti dio 4.4). Slučaj anafilaksije sa smrtnim ishodom prijavljen je tijekom liječenja tocilizumabom za intravensku primjenu nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

Imunogenost

Ukupno je 2876 bolesnika ispitano na protutijela na tocilizumab u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Od 46 bolesnika (1,6%) u kojih su se razvila protutijela na tocilizumab, 6 ih je imalo s time povezanu medicinski značajnu reakciju preosjetljivosti, zbog čega je u njih 5 liječenje moralo biti trajno prekinuto. U 30 bolesnika (1,1%) razvila su se neutralizirajuća protutijela.

Hematološki poremećaji: Neutrofili

U 6-mjesečnim kontroliranim ispitivanjima smanjenje broja neutrofila na vrijednosti manje od

1 × 109/ l nastupilo je u 3,4% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg s DMARD-om, u usporedbi s < 0,1% bolesnika koji su primali placebo s DMARD-om. U približno polovice bolesnika koji su imali apsolutni broj neutrofila < 1 x 109/ l smanjenje broja nastupilo je u roku od 8 tjedana od početka terapije. Smanjenje broja neutrofila ispod 0,5 × 109/ l bilo je prijavljeno u 0,3% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg i DMARD-ove. Prijavljene su infekcije koje su uključivale neutropeniju.

Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja te tijekom dugotrajne izloženosti, obrazac i incidencija smanjenja broja neutrofila u skladu su s onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Trombociti

U 6-mjesečnim kontroliranim ispitivanjima smanjenje broja trombocita na vrijednosti manju od

100 x 103/ μl nastalo je kod 1,7% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg s DMARD- om, u usporedbi s < 1% bolesnika koji su primali placebo s DMARD-om. Smanjenja broja trombocita nisu bila praćena epizodama krvarenja.

Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja te tijekom dugotrajne izloženosti, obrazac i incidencija smanjenja broja trombocita u skladu su s onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Nakon stavljanja lijeka u promet vrlo je rijetko prijavljena pancitopenija.

Povišenje vrijednosti jetrenih transaminaza

Tijekom 6-mjesečnih kontroliranih ispitivanja opažena su prolazna povećanja ALT-a/AST-a

> 3 x iznad gornje granice normale kod 2,1% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u usporedbi s 4,9% bolesnika koji su primali MTX te u 6,5% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg s DMARD-om u usporedbi s 1,5% bolesnika koji su dobivali placebo s DMARD-om.

Učestalost tih povišenja povećala se s dodavanjem potencijalno hepatotoksičnih lijekova (npr. MTX-a) monoterapiji tocilizumabom. Povišenje vrijednosti ALT/AST > 5 x iznad gornje granice normale bilo je primijećeno u 0,7% bolesnika na monoterapiji tocilizumabom i 1,4% bolesnika na terapiji tocilizumabom i DMARD-om; u većine tih bolesnika liječenje tocilizumabom je trajno prekinuto. Ova povišenja nisu bila povezana s klinički značajnim povišenjem direktnog bilirubina, niti su bila povezana s klinički dokazanim hepatitisom ili oštećenjem jetre. Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja incidencija povećanja indirektnog bilirubina iznad gornje granice normale, zabilježenog kao rutinski laboratorijski parametar, jest 6,2% kod bolesnika liječenih tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg i DMARD-om. Ukupno je 5,8% bolesnika imalo povećanje indirektnog

bilirubina > 1 do 2 puta iznad gornje granice normale, a 0,4% ih je imalo povećanje > 2 puta iznad gornje granice normale.

Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja te tijekom dugotrajne izloženosti, obrazac i incidencija povišenja vrijednosti ALT-a/AST-a u skladu su s onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Vrijednosti lipida

Tijekom 6-mjesečnih kontroliranih ispitivanja često su prijavljena povišenja vrijednosti lipidnih parametara kao što su ukupni kolesterol, trigliceridi, LDL kolesterol i/ili HDL kolesterol. Rutinskim laboratorijskim praćenjem ustanovljeno je da je u otprilike 24% bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali lijek RoActemra nastupilo trajno povišenje ukupnog kolesterola

od ≥ 6,2 mmol/ l, a u njih 15% vrijednosti LDL bile su trajno povišene na ≥ 4,1 mmol/ l. Povišenja vrijednosti lipidnih parametara reagirala su na liječenje antilipemicima.

Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja te tijekom dugotrajne izloženosti, obrazac i učestalost povećanja lipidnih parametara u skladu su s onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Maligne bolesti

Nema dovoljno kliničkih podataka da bi se mogla procijeniti potencijalna incidencija malignih bolesti nakon izlaganja tocilizumabu. Trenutno se provode ispitivanja sigurnosti dugoročne primjene.

Kožne reakcije

Vrlo rijetki slučajevi Stevens-Johnsonova sindroma zabilježeni su nakon stavljanja lijeka u promet.

Supkutana primjena

Ocjena sigurnosti tocilizumaba za supkutanu primjenu u bolesnika s RA uključuje dvostruko slijepo, kontrolirano, multicentrično ispitivanje SC-I. SC-I je bilo ispitivanje neinferiornosti u kojemu su se uspoređivale djelotvornost i sigurnost tocilizumaba u supkutanoj dozi od 162 mg jedanput tjedno s

primjenom intravenske doze od 8 mg/kg u 1262 bolesnika s RA. Svi su bolesnici primali osnovno liječenje nebiološkim DMARD-ovima. Sigurnost i imunogenost primijećene kod supkutano primijenjenog tocilizumaba bile su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom tocilizumaba za intravensku primjenu te nisu primijećene nikakve nove niti neočekivane nuspojave na lijek (vidjeti Tablicu 1). U skupini bolesnika koji su primali supkutanu formulaciju lijeka primijećena je veća učestalost reakcija na mjestu injekcije nego u bolesnika koji su primali placebo supkutanom injekcijom u skupini liječenoj intravenskom formulacijom lijeka.

Reakcije na mjestu injekcije

Tijekom 6-mjesečnog kontroliranog razdoblja u ispitivanju SC-I, učestalost reakcija na mjestu injekcije iznosila je 10,1% (64/631) u skupini koja je primala supkutane injekcije tocilizumaba jedanput tjedno te 2,4% (15/631) u skupini koja je primala supkutane injekcije placeba jedanput tjedno (skupina liječena intravenskom formulacijom lijeka). Te reakcije na mjestu injekcije (uključujući eritem, pruritus, bol i hematom) bile su blage do umjerene težine. Većina njih povukla se bez liječenja, a niti jedna nije zahtijevala prekid liječenja.

Imunogenost

Tijekom 6-mjesečnog kontroliranog razdoblja u ispitivanju SC-I, ukupno je 625 bolesnika liječenih tocilizumabom u dozi od 162 mg jedanput tjedno testirano na protutijela na tocilizumab. U 5 bolesnika (0,8%) razvila su se pozitivna protutijela na tocilizumab, a u svih njih razvila su se neutralizirajuća protutijela na tocilizumab. Jedan bolesnik bio je pozitivan na izotip IgE (0,2%).

Tijekom 6-mjesečnog kontroliranog razdoblja u ispitivanju SC-II, ukupno su 434 bolesnika liječena tocilizumabom u dozi od 162 mg jedanput svaka dva tjedna testirana na protutijela na tocilizumab.

U 7 bolesnika (1,6%) razvila su se pozitivna protutijela na tocilizumab; u 6 od njih 7 (1,4%) razvila su se neutralizirajuća protutijela na tocilizumab. Četiri su bolesnika bila pozitivna na izotip IgE (0,9%).

Nije primijećena korelacija između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili nuspojava.

Hematološki poremećaji: Neutrofili

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja u 6-mjesečnom kontroliranom kliničkom ispitivanju tocilizumaba SC-I, u 2,9% bolesnika liječenih supkutanom dozom jedanput tjedno primijećeno je smanjenje broja neutrofila na razinu nižu od 1 x 109/l.

Nije postojala jasna povezanost između smanjenja broja neutrofila na razinu ispod 1 x 109/l i pojave ozbiljnih infekcija.

Trombociti

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja u 6-mjesečnom kontroliranom kliničkom ispitivanju tocilizumaba SC-I, niti u jednoga bolesnika koji je primao supkutanu dozu jedanput tjedno nije primijećeno smanjenje broja trombocita na ≤ 50 x 103/µl.

Povišenje razine jetrenih transaminaza

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja u 6-mjesečnom kontroliranom kliničkom ispitivanju tocilizumaba SC-I, došlo je do povišenja razine ALT-a odnosno AST-a ≥ 3 x iznad gornje granice normale u 6,5% odnosno 1,4% bolesnika koji su primali supkutanu dozu jedanput tjedno.

Vrijednosti lipida

Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja u 6-mjesečnom kontroliranom kliničkom ispitivanju tocilizumaba SC-I, zabilježeno je trajno povišenje ukupne razine kolesterola > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) u 19% bolesnika koji su primali supkutanu dozu jedanput tjedno, pri čemu je u 9% bolesnika primijećeno trajno povišenje LDL-a na ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema mnogo dostupnih podataka o predoziranju lijekom RoActemra. Prijavljen je jedan slučaj nehotičnog predoziranja u kojem je bolesnik s multiplim mijelomom primio jednu intravensku dozu od 40 mg/kg. Nisu bile primijećene nikakve nuspojave.

Nisu opažene nikakve ozbiljne nuspojave kod zdravih dobrovoljaca koji su primili jednu dozu od najviše 28 mg/kg, premda je primijećena neutropenija zbog koje se doza više nije smjela povećavati.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina; ATK oznaka: L04AC07.

Mehanizam djelovanja

Tocilizumab se specifično veže i za topive i za membranske IL-6 receptore (sIL-6R i mIL-6R). Pokazalo se da tocilizumab inhibira prijenos signala posredovan sIL-6R i mIL-6R. IL-6 je pleiotropni proupalni citokin koji proizvode razne vrste stanica, uključujući T i B stanice, monocite i fibroblaste. IL-6 sudjeluje u raznim fiziološkim procesima, kao što je aktivacija T stanica, indukcija sekrecije imunoglobulina, indukcija sinteze proteina akutne faze u jetri i stimulacija hemopoeze. Stoga se smatra da IL-6 igra ulogu u patogenezi bolesti uključujući upalne bolesti, osteoporozu i neoplazije.

Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima tocilizumaba primijećena su nagla smanjenja vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP), brzine sedimentacije eritrocita (SE) i serumskog amiloida A (SAA). U skladu s učinkom na reaktante akutne faze, liječenje tocilizumabom bilo je povezano sa smanjenjem broja trombocita u okviru normalnog raspona vrijednosti. Primijećeno je povećanje razine hemoglobina, jer tocilizumab smanjuje IL-6 posredovano povećanje hepcidina te tako povećava raspoloživost željeza. Kod bolesnika liječenih tocilizumabom, smanjenje vrijednosti CRP-a na one u normalnom rasponu vidjele su se već u 2. tjednu, a smanjenje je održano tijekom čitavog razdoblja liječenja.

Kod zdravih ispitanika koji su primali tocilizumab u intravenskim dozama od 2 do 28 mg/kg i supkutanim dozama od 81 do 162 mg, apsolutan broj neutrofila smanjio se na najnižu vrijednost

2 do 5 dana nakon primjene. Nakon toga neutrofili su se ponovno približavali početnoj vrijednosti, pri čemu je porast ovisio o dozi.

Kod bolesnika s reumatoidnim artritisom je nakon primjene tocilizumaba primijećeno usporedivo (u odnosu na zdrave ispitanike) smanjenje apsolutnog broja neutrofila (vidjeti dio 4.8).

Intravenska primjena Klinička djelotvornost

Djelotvornost tocilizumaba u ublažavanju znakova i simptoma RA ocijenjena je u pet randomiziranih, dvostruko slijepih, multicentričnih ispitivanja. Ispitivanja I-V uključila su bolesnike u dobi od

18 godina koji su imali aktivni RA dijagnosticiran prema kriterijima Američkog društva za reumatologiju ACR (engl. American College of Rheumatology) i koji su imali najmanje osam bolno osjetljivih i šest otečenih zglobova na početku liječenja.

U Ispitivanju I tocilizumab se primjenjivao intravenski svaka četiri tjedna kao monoterapija. U Ispitivanjima II, III i V tocilizumab se primjenjivao intravenski svaka četiri tjedna u kombinaciji s MTX-om; usporedba je bio placebo i MTX. U Ispitivanju IV tocilizumab se primjenjivao intravenski svaka četiri tjedna u kombinaciji s drugim DMARD-ovima i uspoređivao se s placebom u kombinaciji s drugim DMARD-ovima. Primarna mjera ishoda u svakom od pet ispitivanja bila je udio bolesnika kod kojih se postigao ACR 20 odgovor u 24. tjednu.

Ispitivanje I uključilo je analizu 673 bolesnika koji nisu bili liječeni MTX-om tijekom šest mjeseci prije randomizacije i koji nisu prekinuli prethodno liječenje MTX-om zbog klinički značajnih toksičnih učinaka ili izostanka terapijskog odgovora. Većina bolesnika (67%) nikad prije nije primala MTX. Doze od 8 mg/kg tocilizumaba davale su se svaka četiri tjedna kao monoterapija. Skupinu za usporedbu činili su bolesnici koji su tjedno primali MTX (doza titrirana u rasponu od 7,5 mg do maksimalno 20 mg tjedno tijekom razdoblja od osam tjedana).

Ispitivanje II, u trajanju od dvije godine s planiranim analizama u 24., 52. i 104. tjednu, uključilo je 1196 bolesnika s neprimjerenim kliničkim odgovorom na MTX. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placeba davale su se svaka četiri tjedna kao maskirana terapija tijekom 52 tjedna u kombinaciji sa stabilnom terapijom MTX-om (od 10 mg do 25 mg tjedno). Nakon 52. tjedna, u otvorenoj fazi ispitivanja svi su bolesnici mogli primati tocilizumab u dozi od 8 mg/kg. Od bolesnika koji su dovršili ispitivanje i koji su prvobitno randomizirani za placebo + MTX, njih 86% primalo je u drugoj godini u otvorenoj fazi ispitivanja tocilizumab u dozi od 8 mg/kg. Primarna mjera ishoda ispitivanja u

24. tjednu bila je udio bolesnika koji su postigli ACR 20 odgovor. Ostale primarne mjere ishoda u 52. i 104. tjednu ispitivanja bile su prevencija oštećenja zglobova i poboljšanje tjelesne funkcije.

Ispitivanje III uključilo je 623 bolesnika s neprimjerenim kliničkim odgovorom na MTX. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placeba davale su se svaka četiri tjedna u kombinaciji sa stabilnom dozom MTX-a (od 10 mg do 25 mg tjedno).

U ispitivanju IV ocijenjeno je 1220 bolesnika s neprimjerenim odgovorom na postojeću reumatološku terapiju, uključujući jedan ili više DMARD-a. Doze od 8 mg/kg tocilizumaba ili placeba davale su se svaka četiri tjedna u kombinaciji sa stabilnom terapijom DMARD-ovima.

Ispitivanje V uključilo je 499 bolesnika s neprimjerenim kliničkim odgovorom ili nepodnošenjem jednog ili više antagonista TNF-a u terapiji. Liječenje antagonistima TNF-a prekinuto je prije randomizacije. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placeba davale su se svaka četiri tjedna u kombinaciji sa stabilnom dozom MTX-a (od 10 mg do 25 mg tjedno).

Klinički odgovor

U svim su ispitivanjima bolesnici liječeni tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg imali statistički značajno više stope odgovora prema kriterijima ACR 20, 50 i 70 nakon 6 mjeseci u usporedbi s kontrolnim ispitanicima (Tablica 2). U ispitivanju I pokazala se superiornost tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg u odnosu na aktivni usporedni lijek MTX.

Učinak terapije bio je sličan kod svih bolesnika neovisno o statusu reumatoidnog faktora, dobi, spolu, rasi, broju prethodnih liječenja ili statusu bolesti. Odgovor na liječenje je nastupio vrlo brzo (već u

2. tjednu), a jačina odgovora poboljšavala se s trajanjem liječenja. Dugotrajni odgovori održani su tijekom više od 3 godine u otvorenim produžecima ispitivanja I-V, koji još traju.

Kod bolesnika liječenih tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg značajna poboljšanja opažena su u svakoj pojedinoj komponenti odgovora prema ACR kriterijima, uključujući: zbrojeve osjetljivih i otečenih zglobova; bolesnikova i liječnikova prosudba općeg zdravstvenog statusa; indeks onesposobljenosti (engl. Disability Index Scores), prosudba boli i razina CRP u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo i MTX ili druge DMARD-ove u svim ispitivanjima.

Bolesnici u ispitivanjima I – V imali su na početku ispitivanja srednji indeks aktivnosti bolesti (engl. Disease Activity Score, DAS28) od 6,5 do 6,8. Kod bolesnika liječenih tocilizumabom primijećeno je značajno smanjenje vrijednosti DAS28 (prosječno poboljšanje) od 3,1–3,4 u odnosu na početnu vrijednost, za razliku od kontrolnih ispitanika (1,3-2,1). Udio bolesnika koji su postigli kliničku remisiju prema DAS28 (DAS28 < 2,6) bio je značajno viši u skupini koja je primala tocilizumab (28-34%) nego u kontrolnoj skupini (1-12%) nakon 24 tjedna. U ispitivanju II, 65% bolesnika postiglo je DAS28 < 2,6 u 104. tjednu u usporedbi s 48% bolesnika u 52. tjednu i 33% bolesnika u 24. tjednu.

U objedinjenoj analizi ispitivanja II, III i IV, udio bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20, 50 odnosno 70 bio je značajno viši (59% naspram 50%, 37% naspram 27%, odnosno 18% naspram 11%) u skupini koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg zajedno s DMARD-om nego u skupini koja je primala tocilizumab u dozi od 4 mg/kg zajedno s DMARD-om (p< 0,03). Slično tome, udio bolesnika koji su postigli remisiju DAS28 (DAS28 < 2,6) bio je značajno viši (31% naspram 16%) kod bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg zajedno s DMARD-om nego kod bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 4 mg/kg s DMARD-om (p< 0,0001).

Tablica 2: ACR odgovori u ispitivanjima kontroliranima placebom/MTX-om/DMARD lijekovima (% bolesnika)

 

Ispitivanje I

Ispitivanje II

Ispitivanje III

Ispitivanje IV

Ispitivanje V

 

AMBITION

LITHE

OPTION

TOWARD

RADIATE

Tjedan

TCZ

MTX

TCZ

PBO

TCZ

PBO

TCZ

PBO +

TCZ

PBO +

 

8 mg/

 

8 mg/kg

+ MTX

8 mg/kg

+ MTX

8 mg/kg

DMARD

8 mg/kg

MTX

 

kg

 

+ MTX

 

+ MTX

 

+ DMARD

 

+ MTX

 

 

N =

N =

N =

N =

N =

N =

N =

N =

N =

N =

 

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

70%*

52%

56%***

27%

59%***

26%

61%***

24%

50%***

10%

 

**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

56%***

25%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 50

 

 

 

 

44%**

33%

32%***

10%

44%***

11%

38%***

9%

29%***

4%

 

 

36%***

10%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 70

 

 

 

 

28%**

15%

13%***

2%

22%***

2%

21%***

3%

12%**

1%

 

 

20%***

4%

 

 

 

 

 

 

TCZ

- Tocilizumab

 

 

 

 

 

 

 

 

MTX

- Metotreksat

 

 

 

 

 

 

 

 

PBO

- Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

DMARD

- Antireumatski lijek koji modificira tijek bolesti

 

 

 

 

 

**- p< 0,01, TCZ u odnosu na PBO + MTX/DMARD

***- p< 0,0001, TCZ u odnosu na PBO + MTX/DMARD

Značajan klinički odgovor

Nakon dvije godine liječenja tocilizumabom u kombinaciji s MTX-om, 14% bolesnika postiglo je značajan klinički odgovor (održavanje ACR70 odgovora 24 tjedna ili dulje).

Radiološki odgovor

U ispitivanju II se kod bolesnika s neprimjerenim odgovorom na MTX radiološki procijenila inhibicija strukturalnih oštećenja zglobova i izrazila kao promjena u modificiranom stupnjevanju prema Sharpu i njegovim sastavnicama, stupnju erozije i stupnju suženja zglobnog prostora. Inhibicija strukturalnih oštećenja zgloba očitovala se u značajno manjoj radiološkoj progresiji bolesti kod bolesnika koji su primali tocilizumab nego kod kontrolnih bolesnika (Tablica 3).

U otvorenoj fazi produžetka ispitivanja II inhibicija progresije strukturalnog oštećenja zglobova kod bolesnika koji se liječe tocilizumabom u kombinaciji s MTX-om održana je i u drugoj godini liječenja. Srednja promjena ukupnog rezultata na Sharp-Genantovoj ljestvici u 104. tjednu u odnosu na početnu razinu bila je znatno manja za bolesnike randomizirane u skupinu koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om (p < 0,0001) u usporedbi s bolesnicima koji su randomizirani u skupinu koja je primala placebo i MTX.

Tablica 3: Radiološki utvrđene srednje promjene tijekom 52 tjedna u Ispitivanju II

 

 

PBO + MTX

TCZ 8 mg/kg + MTX

 

 

(+ TCZ od 24. tjedna)

 

 

 

N = 393

N = 398

Ukupni rezultat prema

1,13

0,29*

Sharp-Genantovoj ljestvici

 

 

Stupanj erozije

0,71

0,17*

Stupanj suženja zglobnog

0,42

0,12**

prostora

 

 

 

PBO

- Placebo

 

 

MTX

- Metotreksat

 

 

TCZ

- Tocilizumab

 

 

*

- p≤ 0,0001, TCZ u usporedbi s PBO + MTX

 

**- p< 0,005, TCZ u usporedbi s PBO + MTX

Nakon jednogodišnjeg liječenja tocilizumabom u kombinaciji s MTX, kod 85% bolesnika (n=348) nije došlo do napredovanja strukturalnog oštećenja zglobova, definirano promjenom ukupnog rezultata po Sharp ljestvici od nula ili manje, u usporedbi sa 67% bolesnika liječenih placebom u kombinaciji s MTX (n=290) (p 0,001). Učinak je održan i nakon dvije godine liječenja (83%; n=353). U devedeset i tri posto (93%; n=271) bolesnika nije došlo do napredovanja između 52. i 104. tjedna.

Zdravstveni ishodi i ishodi povezani s kvalitetom života

Bolesnici liječeni tocilizumabom prosudili su da je nastupilo poboljšanje u svim ishodima koji su se mjerili upitnicima (Upitnik o zdravstvenom stanju s indeksom onesposobljenosti; engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI), Kratki oblik „Upitnika-36“ (SF-36 -Short form-36), i Prosudba funkcionalnog statusa liječenja kronične bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT). Kod bolesnika liječenih lijekom RoActemra u usporedbi s bolesnicima liječenima DMARD lijekovima opaženo je statistički značajno poboljšanje HAQ-DI rezultata. Tijekom otvorene faze Ispitivanja II, poboljšanje funkcionalnog stanja održano je i do

2 godine. U 52. tjednu srednja promjena prema HAQ-DI bila je -0,58 u skupini koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om, u usporedbi s -0,39 u skupini koja je primala placebo u kombinaciji s MTX-om. Srednja promjena prema HAQ-DI održana je u 104. tjednu u skupini koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om (-0,61).

Vrijednost hemoglobina

U 24. tjednu opaženo je statistički značajno poboljšanje u vrijednostima hemoglobina kod bolesnika liječenih tocilizumabom u usporedbi s bolesnicima liječenima DMARD lijekovima (p< 0,0001). Srednja razina hemoglobina povisila se do 2. tjedna i ostala je unutar raspona normalnih vrijednosti sve do 24. tjedna.

Tocilizumab u usporedbi s adalimumabom u monoterapiji

U ispitivanju VI (WA19924), dvostruko slijepom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna u kojem se uspoređivalo monoterapiju tocilizumabom s monoterapijom adalimumabom, ocijenjeno je

326 bolesnika s RA koji nisu podnosili MTX ili u kojih se nastavak liječenja MTX-om smatrao neprikladnim (uključujući bolesnike s neprimjerenim odgovorom na MTX). Bolesnici u tocilizumab skupini primali su intravensku (i.v.) infuziju tocilizumaba (8 mg/kg) svaka 4 tjedna te supkutanu (s.c.) injekciju placeba svaka 2 tjedna. Bolesnici u adalimumab skupini primali su s.c. injekciju adalimumaba (40 mg) svaka 2 tjedna te i.v. infuziju placeba svaka 4 tjedna. U usporedbi s adalimumabom, liječenje tocilizumabom imalo je statistički značajan superioran učinak na kontrolu aktivnosti bolesti od početka liječenja do 24. tjedna za primarnu mjeru ishoda – promjenu vrijednosti DAS28 – te za sve sekundarne mjere ishoda (tablica 4).

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti za ispitivanje VI (WA19924)

ADA + Placebo

TCZ + Placebo

 

(i.v.)

(s.c.)

p-vrijednost(a)

N = 162

N = 163

Primarna mjera ishoda – srednja promjena u odnosu na početne vrijednosti u 24. tjednu

DAS28 (prilagođena srednja

-1,8

-3,3

 

promjena)

 

 

 

Razlika u prilagođenoj srednjoj

-1,5 (-1,8, -1,1)

<0,0001

promjeni (95% CI)

 

 

 

Sekundarne mjere ishoda – postotak bolesnika s odgovorom u 24. tjednu (b)

DAS28 < 2,6, n (%)

17 (10,5)

65 (39,9)

<0,0001

DAS28 ≤ 3,2, n (%)

32 (19,8)

84 (51,5)

<0,0001

odgovor ACR20, n (%)

80 (49,4)

106 (65,0)

0,0038

odgovor ACR50, n (%)

45 (27,8)

77 (47,2)

0,0002

odgovor ACR70, n (%)

29 (17,9)

53 (32,5)

0,0023

ap-vrijednost je prilagođena prema području i trajanju RA za sve mjere ishoda te dodatno za početnu vrijednost za sve sljedeće mjere ishoda.

b Za podatke koji nedostaju imputiran je broj bolesnika bez odgovora. Za kontrolu multipliciteta koristila se Bonferroni-Holmova korekcija.

Tocilizumab i adalimumab imali su sličan ukupan profil kliničkih nuspojava. Udio bolesnika s ozbiljnim nuspojavama bio je izjednačen između obje ispitivane skupine (tocilizumab 11,7%, adalimumab 9,9%). Vrste nuspojava povezanih s primjenom lijeka u skupini koja je primala tocilizumab bile su u skladu s poznatim profilom sigurnosti tocilizumaba, a nuspojave su prijavljivane sa sličnom učestalošću kao u Tablici 1. Veća incidencija infekcija i infestacija prijavljena je u skupini koja je primala tocilizumab (48% naspram 42%), a nije bilo razlike u incidenciji ozbiljnih infekcija (3,1%). Obje ispitivane skupine potaknule su isti uzorak promjena u laboratorijskim sigurnosnim parametrima (smanjeni broj neutrofila i trombocita, povišene vrijednosti ALT-a, AST-a i lipida). Međutim, veličina promjene i učestalost opaženih poremećenih vrijednosti bili su veći u skupini koja je primala tocilizumab nego u onoj koja je primala adalimumab. Kod četiri (2,5%) bolesnika u skupini koja je primala tocilizumab te kod dva (1,2%) bolesnika koja su primala adalimumab primijećen je smanjen broj neutrofila stupnja 3 ili 4 prema CTC-u. Kod jedanaest (6,8%) bolesnika koji su primali tocilizumab te kod pet (3,1%) bolesnika koji su primali adalimumab primijećene su povišene vrijednosti ALT-a stupnja 2 ili više prema CTC-u. Srednje povišenje vrijednosti LDL-a u odnosu na početnu vrijednost iznosilo je 0,64 mmol/l (25 mg/dl) kod bolesnika koji su primali tocilizumab te 0,19 mmol/l (7 mg/dl) kod bolesnika koji su primali adalimumab. Sigurnost primijećena u skupini koja je primala tocilizumab bila je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom tocilizumaba pa nisu primijećene nove niti neočekivane nuspojave na primjenu lijeka (vidjeti Tablicu 1).

Supkutana primjena Klinička djelotvornost

Djelotvornost supkutano primijenjenog tocilizumaba u ublažavanju znakova i simptoma RA i radiološkog odgovora ocijenjena je u dvama randomiziranim, dvostruko slijepim, kontroliranim, multicentričnim ispitivanjima. Za ispitivanje I (SC-I) bolesnici su morali imati više od 18 godina, umjeren do težak oblik aktivnog RA dijagnosticiran prema ACR kriterijima te najmanje 4 bolno osjetljiva i 4 otečena zgloba na početku liječenja. Svi su bolesnici primali osnovno liječenje nebiološkim DMARD-ovima. Za ispitivanje II (SC-II) bolesnici su morali imati više od 18 godina, umjeren do težak oblik aktivnog RA dijagnosticiran prema ACR kriterijima te najmanje 8 bolno osjetljivih i 6 otečenih zglobova na početku liječenja.

Prelazak s intravenske doze od 8 mg/kg jedanput svaka 4 tjedna na supkutanu dozu od 162 mg jedanput tjedno promijenit će izloženost bolesnika lijeku. U kojoj će se mjeri izloženost promijeniti ovisi o tjelesnoj težini bolesnika (povećava se u bolesnika male tjelesne težine, a smanjuje u bolesnika

velike tjelesne težine), no klinički je ishod sukladan onome primijećenome u bolesnika liječenih intravenskom formulacijom.

Klinički odgovor

Ispitivanje SC-I ocjenjivalo je bolesnike s umjerenim do teškim oblikom aktivnog RA koji nisu imali odgovarajući klinički odgovor na postojeću reumatološku terapiju, uključujući jedan ili više DMARD-ova, a približno 20% bolesnika u anamnezi je imalo neodgovarajući odgovor na najmanje jedan TNF inhibitor. U ispitivanju SC-I, 1262 bolesnika randomizirana su u omjeru 1:1 za liječenje tocilizumabom u supkutanoj dozi od 162 mg jedanput tjedno ili u intravenskoj dozi od 8 mg/kg jedanput svaka 4 tjedna, u kombinaciji s nebiološkim DMARD-ovima. Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je razlika u udjelu bolesnika koji su postigli odgovor ACR20 nakon 24 tjedna. Rezultati iz ispitivanja SC-I prikazani su u Tablici 5.

Tablica 5. ACR odgovori u ispitivanju SC-I (% bolesnika) nakon 24 tjedna

 

 

SC-Ia

 

 

TCZ s.c. 162 mg jedanput

 

TCZ i.v. 8 mg/kg

 

tjedno

 

 

+ DMARD

 

+ DMARD

 

 

 

 

N=558

 

 

N=537

ACR20 nakon 24 tjedna

69,4%

 

 

73,4%

Ponderirana razlika (95%

 

-4,0 (-9,2; 1,2)

 

CI)

 

 

 

 

ACR50 nakon 24 tjedna

47,0%

 

 

48,6%

Ponderirana razlika (95%

 

-1,8 (-7,5; 4,0)

 

CI)

 

 

 

 

ACR70 nakon 24 tjedna

24,0%

 

 

27,9%

Ponderirana razlika (95%

 

-3,8 (-9,0; 1,3)

 

CI)

 

 

 

 

TCZ = tocilizumab

 

 

 

 

a = populacija prema protokolu

 

 

 

 

Srednji indeks aktivnosti bolesti (DAS28) na početku ispitivanja SC-I iznosio je 6,6 u skupini liječenoj supkutanom formulacijom te 6,7 u skupini liječenoj intravenskom formulacijom lijeka. Nakon

24 tjedna u obje je skupine primijećeno značajno smanjenje vrijednosti DAS28 (srednje poboljšanje) od 3,5 u odnosu na početnu vrijednost, a udio bolesnika koji su postigli kliničku remisiju prema DAS28 (DAS28 < 2,6) bio je usporediv u skupini koja je primala supkutanu formulaciju (38,4%) i onoj koja je primala intravensku formulaciju (36,9%).

Radiološki odgovor

Radiološki odgovor pri primjeni supkutane formulacije tocilizumaba ocijenjen je u dvostruko slijepom, kontroliranom, multicentričnom ispitivanju u bolesnika s aktivnim RA (SC-II). Ispitivanje SC-II ocjenjivalo je bolesnike s umjerenim do teškim oblikom aktivnog RA koji nisu imali odgovarajući klinički odgovor na postojeću reumatološku terapiju, uključujući jedan ili više DMARD-ova, a približno 20% bolesnika u anamnezi je imalo neodgovarajući odgovor na najmanje jedan TNF inhibitor. Bolesnici su morali imati više od 18 godina, aktivan RA dijagnosticiran prema ACR kriterijima te najmanje 8 bolno osjetljivih i 6 otečenih zglobova na početku liječenja. U ispitivanju SC-II, 656 bolesnika randomizirano je u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala tocilizumab u supkutanoj dozi od 162 mg jedanput svaka dva tjedna ili placebo, u kombinaciji s nebiološkim DMARD-ovima.

U ispitivanju SC-II radiološki se ocjenjivala inhibicija strukturnih oštećenja zglobova izražena kao promjena srednjeg ukupnog rezultata na van der Heijdeovoj modifikaciji Sharpove bodovne skale (engl. modified mean total Sharp score, mTSS) u odnosu na početnu vrijednost. Nakon 24 tjedna inhibicija strukturnih oštećenja zgloba očitovala se u značajno manjoj radiološkoj progresiji bolesti u bolesnika koji su primali supkutani tocilizumab u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo

(srednji mTSS: 0,62 naspram 1,23, p=0,0149 [van Elteren]). Ti su rezultati u skladu s onima primijećenima u bolesnika liječenih intravenskim tocilizumabom.

U ispitivanju SC-II je nakon 24 tjedna 60,9% bolesnika liječenih supkutanom dozom lijeka tocilizumab jedanput svaka dva tjedna postiglo odgovor ACR20, njih 39,8% postiglo je odgovor ACR50, a 19,7% odgovor ACR70, dok je među bolesnicima koji su primali placebo odgovor ACR20 zabilježen je u njih 31,5%, odgovor ACR50 u njih 12,3%, a odgovor ACR70 u 5,0% bolesnika. Srednja početna vrijednost DAS28 iznosila je 6,7 u bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka te 6,6 u bolesnika koji su primali placebo. Nakon 24 tjedna u bolesnika liječenih supkutanom formulacijom zabilježeno je značajno smanjenje vrijednosti DAS28 za 3,1 u odnosu na početnu vrijednost, a za 1,7 u bolesnika koji su primali placebo, dok je vrijednost DAS28 < 2,6 primijećena u 32,0% bolesnika liječenih supkutanom formulacijom te u 4,0% bolesnika koji su primali placebo.

Zdravstveni ishodi i ishodi povezani s kvalitetom života

U ispitivanju SC-I srednje smanjenje HAQ-DI rezultata nakon 24 tjedna u odnosu na početnu vrijednost iznosilo je 0,6 i u skupini liječenoj supkutanom formulacijom i u onoj liječenoj intravenskom formulacijom. Udio bolesnika koji su postigli klinički značajno poboljšanje HAQ-DI rezultata nakon 24 tjedna (promjena za ≥ 0,3 jedinice u odnosu na početnu vrijednost) bio je usporediv u skupini koja je primala supkutanu formulaciju (65,2%) i u onoj liječenoj intravenskom formulacijom (67,4%), pri čemu je ponderirana razlika u udjelima iznosila -2,3% (95% CI -8,1: 3,4). U upitniku SF-36 srednja promjena rezultata za mentalnu komponentu nakon 24 tjedna u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 6,22 u skupini liječenoj supkutanom formulacijom te 6,54 u skupini liječenoj intravenskom formulacijom, dok je srednja promjena rezultata za fizičku komponentu također bila slična, a iznosila je 9,49 u skupini koja je primala supkutanu formulaciju te 9,65 u skupini liječenoj intravenskom formulacijom.

U ispitivanju SC-II je srednje smanjenje vrijednosti HAQ-DI nakon 24 tjedna u odnosu na početnu vrijednost bilo značajno veće u bolesnika liječenih supkutanom formulacijom tocilizumaba jedanput svaka dva tjedna (0,4) nego u bolesnika koji su primali placebo (0,3). Udio bolesnika koji su nakon 24 tjedna postigli klinički značajno poboljšanje HAQ-DI rezultata (promjena za ≥ 0,3 jedinice u odnosu na početnu vrijednost) bio je veći u skupini liječenoj supkutanom formulacijom tocilizumaba jedanput svaka dva tjedna (58%) nego u bolesnika koji su primali placebo (46,8%). Vrijednost SF-36 (srednja promjena rezultata za mentalnu odnosno fizičku komponentu) bila je značajno veća u skupini koja je primala supkutanu formulaciju tocilizumaba (6,5 odnosno 5,3) nego u skupini koja je primala placebo (3,8 odnosno 2,9).

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka RoActemra u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju kroničnog idiopatskog artritisa (uključujući reumatoidni artritis, ankilozantni spondiloartritis, psorijatični artritis i juvenilni idiopatski artritis). Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2Farmakokinetička svojstva

Intravenska primjena

Farmakokinetika tocilizumaba odredila se populacijskom farmakokinetičkom analizom iz baze podataka koja se sastojala od 3552 bolesnika s RA liječenih jednosatnom infuzijom tocilizumaba u dozi od 4 ili 8 mg/kg svaka 4 tjedna tijekom razdoblja od 24 tjedna ili sa 162 mg tocilizumaba primijenjenog supkutano jednom tjedno ili svaki drugi tjedan tijekom razdoblja od 24 tjedna.

Za dozu od 8 mg/kg tocilizumaba, koja se davala svaka 4 tjedna, određivali su se sljedeći parametri (predviđena srednja vrijednost SD): površina ispod krivulje u stanju dinamičke ravnoteže (engl.

Area under the plasma concentration time curve, AUC) = 38000 13000 sat µg/ml, najniža koncentracija (Cmin) = 15,9 13,1 g/ml i vršna koncentracija (Cmax) = 182 50,4 µg/ml. Omjer akumulacije za AUC i Cmax bio je malen, a iznosio je 1,32 odnosno 1,09. Omjer akumulacije bio je viši za Cmin (2,49), što se i očekivalo na temelju doprinosa nelinearnog klirensa pri nižim koncentracijama. Stanje dinamičke ravnoteže postiglo se nakon prve primjene za Cmax, nakon 8 tjedana za AUC i nakon 20 tjedana za Cmin. AUC, Cmin i Cmax tocilizumaba povećavali su se s povećanjem tjelesne težine. Uz

tjelesnu težinu ≥ 100 kg predviđene srednje vrijednosti (± SD) AUC-a, Cmin odnosno Cmax tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže bile su 50000± 16800 μg•sat/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml odnosno 226 ± 50,3 μg/ml, što je veće od srednjih vrijednosti izloženosti za populaciju bolesnika (tj sve tjelesne težine) gore navedenih. Krivulja doza-odgovor za tocilizumab izravnava se pri višoj izloženosti, što rezultira manjim povećanjem djelotvornosti za svako dodatno povećanje koncentracije tocilizumaba tako da klinički značajna povećanja djelotvornosti nisu pokazana kod bolesnika liječenih s više od 800 mg tocilizumaba. Stoga se doze tocilizumaba veće od 800 mg po infuziji ne preporučuju (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Kod bolesnika s RA središnji volumen distribucije iznosio je 3,72, dok je periferni volumen distribucije iznosio 3,35 što je rezultiralo volumenom distribucije od 7,07 u stanju dinamičke ravnoteže.

Eliminacija

Nakon intravenske primjene, tocilizumab se eliminira iz krvotoka u dvije faze. Ukupni klirens tocilizumaba ovisio je o koncentraciji i bio je jednak zbroju linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens mjerio se kao parametar u ispitivanju populacijske farmakokinetike i iznosio je 9,5 ml/sat. Nelinearni klirens ovisan o koncentraciji igra glavnu ulogu pri niskim koncentracijama tocilizumaba. Kad nastupi zasićenje puta nelinearnog klirensa, što se događa pri višim koncentracijama tocilizumaba, onda klirens uglavnom ovisi o linearnom klirensu.

Vrijednost t1/2 tocilizumaba ovisila je o koncentraciji. U stanju dinamičke ravnoteže nakon doze od 8 mg/kg svaka 4 tjedna, vrijednost efektivnog t1/2 opadala je sa smanjenjem koncentracije unutar intervala doziranja od 18 do 6 dana.

Linearnost

Farmakokinetički parametri tocilizumaba nisu se mijenjali s vremenom. Pri dozama od 4 i 8 mg/kg svaka 4 tjedna primijećeno je povećanje AUC-a i Cmin nešto veće od onoga proporcionalnog dozi. Vrijednost Cmax povećavala se proporcionalno dozi. U stanju dinamičke ravnoteže, očekivani AUC bio je 3,2 puta veći pri dozi od 8 mg/kg nego pri dozi od 4 mg/kg, dok je Cmin bio 30 puta veći.

Supkutana primjena

Farmakokinetika tocilizumaba odredila se populacijskom farmakokinetičkom analizom iz baze podataka sastavljene od 3552 bolesnika s RA liječenih supkutanom dozom od 162 mg jedanput tjedno, supkutanom dozom od 162 mg jedanput svaka dva tjedna ili intravenskom dozom od ili 4 ili 8 mg/kg jedanput svaka 4 tjedna tijekom razdoblja od 24 tjedna.

Farmakokinetički parametri tocilizumaba nisu se mijenjali s vremenom. Pri dozi od 162 mg jedanput

tjedno, predviđeni srednji (±SD) AUC1tjedan, Cmin odnosno Cmax tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosili su 7970 ± 3432 μg•sat/ml, 43,0 ± 19,8 μg/ml odnosno 49,8 ± 21,0 μg/ml. Omjer

kumulacije za AUC iznosio je 6,32, za Cmin 6,30, a za Cmax 5,27. Stanje dinamičke ravnoteže za AUC, Cmin i Cmax postignuto je nakon 12 tjedana.

Pri dozi od 162 mg jedanput svaka dva tjedna, predviđeni srednji (±SD) AUC2tjedna, Cmin odnosno Cmax tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosili su 3430 ± 2660 μg•sat/ml, 5,7 ± 6,8 μg/ml odnosno

13,2 ± 8,8 μg/ml. Omjer kumulacije za AUC iznosio je 2,67, za Cmin 6,02, a za Cmax 2,12. Stanje dinamičke ravnoteže za AUC i Cmin postignuto je nakon 12 tjedana, a za Cmax nakon 10 tjedana.

Apsorpcija

Vrijeme do postizanja vršnih koncentracija tocilizumaba u serumu (tmax) nakon supkutane primjene u bolesnika s RA iznosilo je 2,8 dana. Bioraspoloživost supkutane formulacije iznosila je 79%.

Eliminacija

Nakon supkutane primjene u bolesnika s RA, prividan t1/2 ovisan o koncentraciji u stanju dinamičke ravnoteže iznosi najviše 12 dana za dozu od 162 mg jedanput tjedno te 5 dana za dozu od 162 mg jedanput svaka dva tjedna.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega: Nisu provedena formalna ispitivanja učinka oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku tocilizumaba. Većina bolesnika u ispitivanju populacijske farmakokinetike imala je normalnu bubrežnu funkciju ili blago oštećenje bubrega. Blago oštećenje bubrega (klirens kreatinina na temelju Cockcroft-Gaultove jednadžbe < 80 ml/min i ≥ 50 ml/min) nije utjecalo na farmakokinetiku tocilizumaba.

Oštećenje funkcije jetre: Nisu provedena formalna ispitivanja učinka oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku tocilizumaba.

Dob, spol i etničko porijeklo: Ispitivanja populacijske farmakokinetike kod bolesnika s RA pokazala su da dob, spol i etničko porijeklo ne utječu na farmakokinetiku tocilizumaba.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude temeljem konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti tocilizumaba jer se za IgG1 monoklonska antitijela ne smatra da imaju intrinzičan kancerogeni potencijal.

Dostupni neklinički podaci pokazuju da IL-6 utječe na malignu progresiju i otpornost na apoptozu raznih vrsta raka. Ti podaci ne ukazuju na relevantan rizik od nastanka i progresije raka tijekom liječenja tocilizumabom. Također, proliferativne lezije nisu opažene ni u šestomjesečnom ispitivanju kronične toksičnosti u cinomolgus majmuna i miševa s deficijencijom IL-6.

Dostupni neklinički podaci ne pokazuju da liječenje tocilizumabom utječe na plodnost. U ispitivanju kronične toksičnosti na cinomolgus majmunima nije primijećen učinak na endokrine organe i reproduktivni sustav, niti je reproduktivnost bila izmijenjena kod miševa s deficijencijom IL-6. Tocilizumab primijenjen kod cinomolgus majmuna tijekom rane gestacije nije imao vidljive izravne ni neizravne štetne učinke na trudnoću niti razvoj embrija odnosno fetusa. Međutim, primijećeno je blago povišenje u stopi pobačaja/smrti embrija ili fetusa uz visoku sistemsku izloženost (> 100 x ljudske izloženosti) u skupini koja je primala visoku dozu od 50 mg/kg/dan u usporedbi sa skupinama koje su primale placebo odnosno nisku dozu. Premda se ne čini da IL-6 ima bitnu ulogu za fetalni rast ili imunološku kontrolu granice između majke i fetusa, ne može se isključiti korelacija između tih nalaza i liječenja tocilizumabom.

Liječenje mišjim analogom nije izazvalo toksičnost kod mladih miševa. Točnije, nisu zabilježena oštećenja u rastu kostura, imunološkim funkcijama i spolnom sazrijevanju.

Neklinički sigurnosni profil tocilizumaba u cinomolgus majmuna ne ukazuje na razliku između intravenskog i supkutanog puta primjene.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

L-histidin L-histidinklorid hidrat L-arginin L-argininklorid L-metionin

polisorbat 80 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

24 mjeseca.

Kada se izvadi iz hladnjaka, RoActemra se mora primijeniti unutar 8 sati i ne smije se čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C–8°C). Ne zamrzavati.

Napunjene štrcaljke držati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

0,9 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa I) s pričvršćenom iglom. Štrcaljka je zatvorena čvrstim zaštitnim pokrovom za iglu (elastomerski zatvarač s polipropilenskom ovojnicom) i čepom klipa (butilna guma obložena fluorosmolom).

Dostupna su pakiranja s 4 napunjene štrcaljke i višestruka pakiranja s 12 (3 pakiranja od 4) napunjenih štrcaljki. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

RoActemra dolazi u napunjenoj štrcaljki za jednokratnu uporabu koja se nalazi u sigurnosnoj napravi za iglu. Kada se napunjena štrcaljka izvadi iz hladnjaka, treba pričekati najmanje 25-30 minuta prije injekcije lijeka RoActemra da se napunjena štrcaljka ugrije na sobnu temperaturu (18°C do 28°C). Napunjena štrcaljka ne smije se tresti. Kada se skine zatvarač, primjena injekcije mora započeti unutar 5 minuta, kako bi se spriječilo sušenje lijeka te začepljenje igle. Ako se napunjena štrcaljka ne upotrijebi unutar 5 minuta nakon skidanja zatvarača, morate je odložiti u neprobojan spremnik za oštre predmete te upotrijebiti novu napunjenu štrcaljku.

Ako nakon uboda igle ne možete pritisnuti klip, morate odložiti napunjenu štrcaljku u neprobojan spremnik za oštre predmete te upotrijebiti novu napunjenu štrcaljku.

Nemojte primijeniti lijek ako je mutan ili sadrži čestice, ako je bilo koje boje osim bezbojan do blijedo žućkast ili ako bilo koji dio napunjene štrcaljke izgleda oštećen.

Opsežne upute za primjenu lijeka RoActemra u napunjenoj štrcaljki nalaze se u Uputi o lijeku.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/492/007

EU/1/08/492/008

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

16. siječnja 2009.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept