Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sabervel (irbesartan) – Sažetak opisa svojstava lijeka - C09CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaSabervel
ATK šifraC09CA04
Tvarirbesartan
ProizvođačPharmathen S.A.

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Sabervel 75 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 75 mg irbesartana 20mg laktoze hidrat u jednoj filmom obloženoj tableti
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Bijela, konkavna, okrugla, filmom obložena tableta promjera 7 mm .

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Sabervel je indiciran u odraslih za liječenje esencijalne hip

rt nzije.odobren

Takoder je indiciran za liječenje bubrežne bolesti u boles

ika s hipertenzijom i šećernom bolesti tipa 2u

sklopu antihipertenzivne terapije (vidjeti dijelove 4.3,nije4.4, 4.5 i 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

više

 

Doziranje

koji

 

 

 

 

Uobičajena preporučena početna d za i doza održavanja iznosi 150 mg jedanput na dan,s hranom ili

bez nje. Doza od 150 mg Sabervela jedanput na dan općenito osigurava bolju kontrolu krvnog tlaka nego doza od 75 Lijekmg u razdoblju od 24 sata. Međutim, može se razmotriti započinjanje terapije dozom od

75 mg, posebice u h modijaliziranih bolesnika i u bolesnika starijih od 75 godina.

U bolesnika u kojih se bolest ne može dostatno kontrolirati dozom od 150 mg jedanput na dan, doza Sabervela može se povećati na 300 mg ili se mogu dodati drugi antihipertenzivi(vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Konkretno, dodatak diuretika poput hidroklorotiazida je pokazao da ima aditivni učinak sa Sabervelom (vidjeti dio 4.5.).

U hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 liječenje treba započeti sa 150 mg irbesartana jedanput na dan i dozu titrirati do 300 mg jedanput na dan, što je doza održavanja koja se preporučuje za liječenje bubrežne bolesti. Dokaz koristi Sabervela na bubrežnu funkciju u hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 zasniva se na ispitivanjima u kojima se irbesartan prema potrebi uzimao kao dopuna ostalim antihipertenzivnim lijekovima za postizanje ciljnog krvnog tlaka (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1.).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega: nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.
U bolesnika na hemodijalizi treba razmotriti započinjanje liječenja nižom početnom dozom(75 mg) (vidjeti dio 4.4.).
Oštećenje funkcije jetre: nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema kliničkih iskustava u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Stariji: iako za bolesnike starije od 75 godina treba razmotriti započinjanjeterapije dozom od 75 mg, prilagodba doze obično nije potrebna.
Pedijatrijska populacija: sigurnost primjene i djelotvornost Sabervela u djece u dobi do 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene

Za peroralnu primjenu

 

4.3 Kontraindikacije

odobren

 

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari(vidjeti dio 6.1.).

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjetidijelove 4.4. i 4.6).

 

nije

Istodobna primjena Sabervel s lijekovima koji sadrže aliskir n k ntraindicirana je u bolesnika sa

šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/m n/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Smanjenje intravaskularnog volumena: simptomatska hipotenzija, posebice nakon prve doze, može se pojaviti u bolesnika s hipovolemijom i/ili h ponatrijemijom zbog snažne diuretske terapije, restrikcijske

dijete sa smanjenim unosom soli, prolje

a ili povraćanja. Takva stanja treba korigirati prije primjene

Sabervela.

više

Renovaskularna hipertenzija: povećan je rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega ubolesnika

koji se liječe lijekovima

oji utječukojina renin-angiotenzinski sustav, a imaju obostranu stenozu bubrežnih

arterija ili stenozu art ri

u jedinom funkcionalnom bubregu. Iako to još nije potvrđeno za Sabervel,

sličan učinak može se oč

kivati s antagonistimareceptora angiotenzina II.

Oštećena funkcijaLijekbubrega i transplantacija bubrega: kad Sabervel uzimaju bolesnici s oštećenom

funkcijom bubrega, preporučuje se periodički kontrolirati serumske razine kalija ikreatinina. Nema

iskustava s primjenom Sabervela u bolesnika kojima je nedavno transplantiran bubreg.

Hipertenzivni bolesnici sa šećernom bolesti tipa 2 i bubrežnom bolesti: učinak irbesartana na događaje povezane s bubrezima i kardiovaskularnim sustavom nije bio ujednačen u svimpodskupinama u analizi rezultata kliničkih ispitivanja bolesnika s uznapredovalombubrežnom bolesti. Posebice je bio slabije izražen u žena i bolesnika koji nisu bijele rase (vidjeti dio 5.1.).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin

II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotentin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Hiperkalijemija: kao i kod ostalih lijekova koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav, tijekom liječenja Sabervelom može se pojaviti hiperkalijemija, posebice ako je prisutna i oštećena bubrežna funkcija, izražena proteinurija zbog dijabetičke bubrežne bolesti i/ili zatajenje srca. Preporučuje se česta kontrola serumskog kalija u rizičnihbolesnika (vidjeti dio 4.5.).

Litij: ne preporučuje se kombinacija litija Sabervelai (vidjeti dio 4.5.).

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija: kao što je to slučaj i s ostalim vazodilatatorima, poseban oprez indiciran je u bolesnika s aortnom ili mitralnom stenozom ili opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.

Primarni aldosteronizam: bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito e reagirajuna antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sustava. Stoga se ne preporučuje primjena Sabervela.

Općenito: u bolesnika u kojih vaskularni tonus i funkcija bubrega ovise najviše o aktivnosti renin-

angiotenzin-aldosteronskog sustava (npr. bolesnici s teškim k ngestivnim zatajenjem srca ili postojećom

bolesti bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje odobreninhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima ili antagonistima receptora angiotenzina II, kojinijeut ču na taj sustav, povezano je s pojavom akutne hipotenzije, azotemije, oligurije i rijetko, akutnim zata nj m bubrega. Kao i kod bilo kojeg

antihipertenziva, prekomjerni pad krvnog tlaka u boles ka s ishemijskom kardiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolesti može dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.

Kao što je zapaženo kod inhibitora angiotenzinvišekonv rtirajućeg enzima, irbesartan i ostali antagonisti angiotenzina očigledno su manje učinkov ti u snižavanju krvnog tlaka u bolesnikacrne rase nego u drugih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije stanja niskog renina upopulaciji hipertoničara crne rase

(vidjeti dio 5.1.).

Trudnoća: tijekom trudnoće nekojismiju se uvoditi antagonisti receptora angiotenzina II. Osimako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoćuLijektrebaju prijeći na drugu antihipertenzivnu terapiju s utvrđenom sigurnošću primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, treba odmah prekinutiterapiju antagonistima receptora angiotenzina II te treba, ako je to pr m ereno, započeti s drugom terapijom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Laktoza: ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp-laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Pedijatrijska populacija: irbesartan je ispitivan na pedijatrijskoj populaciji u dobi od 6 do 16 godina, ali trenutni podaci nisu dostatni da bi podržali proširenje primjene na djecu, sve dok ne budu i daljnji podaci dostupni (vidjeti dijelove 4.8., 5.1. i 5.2.).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Diuretici i drugi antihipertenzivni lijekovi: drugi antihipertenzivi mogu pojačati hipotenzivni učinak irbesartana; irbesartan se, međutim, pokazao sigurnim za primjenu s ostalim antihipertenzivnim lijekovima poput beta blokatora, dugodjelujućih blokatora kalcijevih kanalai tiazida. Prethodno liječenje visokim dozama diuretika može dovesti do smanjenja volumena i rizika od pojave hipotenzije prilikom uvođenja terapije Sabervelom (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća:

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujućiakutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Nadomjesci kalija i diuretici koji štede kalij: na temelju iskustva s ostalim lijekovima koji utječu na renin- angiotenzinski sustav, istodobno uzimanje diuretika koji štede kalij, nadomjestaka kalija, nadomjestaka soli koji sadrže kalij ili ostalih lijekova koji mogu povećati serumsku razinu kalija (npr. heparin) može izazvati porast serumskog kalija te se stoga ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Litij: tijekom istodobne primjene litija i inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzimazabilježen je reverzibilan porast koncentracije serumskog litija i njegove toksičnosti. Do sadasu vrlo rijetko zabilježeni slični učinci s irbesartanom.Ta se kombinacija stoga ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ako je kombinacija neophodna, preporučuje se pažljiva kontrola serumske razine litija.

Nesteroidni protuupalni lijekovi: kad se antagonisti angiotenzina II primjenjuju istodob o s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (tj. selektivnim inhibitorima COX2, acetilsalicilnom kis linom (> 3 g/dan) i neselektivnim NSAIL) moguć je oslabljeni antihipertenzivni učinak.

Kao i s ACE inhibitorima, istodobna primjena antagonista angiotenzina II i nesteroidnih protuupalnih lijekova može povećati rizik od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući moguće akutnozatajenje bubrega i porast serumskog kalija, posebice u bolesnika s već postojećom slabom funkcijom bubrega. Kombinaciju treba primjenjivati s oprezom, posebice u starijih. B lesnike treba na primjeren način

hidrirati te na početku primjene istodobne terapije treba kontroliratiodobrenbubrežnu funkciju, kao i periodički nakon toga.

nije

Dodatne informacije o interakcijama irbesartana: u kli ičkimispitivanjima hidroklorotiazid nije utjecao na farmakokinetiku irbesartana. Irbesartan sevišeuglavnom metabolizira pomoću CYP2C9 i u manjoj mjeri glukuronidacijom. Nisu zabilježene značajne farmakokinetičke i farmakodinamičke interakcije kod istodobne primjene irbesartana i varfarina, ljeka koji se metabolizira pomoću CYP2C9. Nisu ispitivani učinci induktora CYP2C9 poputkojirifamp c na na farmakokinetiku irbesartana. Farmakokinetika digoksina nije se promijenila kod istodobne prim ene irbesartana.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Uzimanje antagonistaLijekreceptora angiotenzina II ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4), a kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja (vidjetidijelove 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokazi koji se odnose na rizik od teratogenog učinka nakon uporabe ACE inhibitora tijekom prvog tromjesečja nisu bili dostatni za donošenje zaključaka; manji porast rizika, međutim, ne može se isključiti. Iako ne postoje kontrolirani epidemiološki podaci o riziku kodprimjene antagonista receptora angiotenzina II, slični rizici mogli bi postojati za ovu skupinu lijekova. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na drugu antihipertenzivnu terapiju s potvrđenom sigurnošću primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća,mora se odmah prekinuti terapija antagonistima receptora angiotenzina II te treba, ako je to primjereno, uvesti drugu terapiju.

Poznato je da u ljudi terapija antagonistima receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva fetotoksičnost (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion,usporavanje okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjetidio 5.3.).

Ako je došlo do izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II treba pažlj ivo pratiti zbog moguće hipotenzije (također vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Dojenje:

Budući da nema dostupnih podataka o upotrebi Sabervela tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja i prednost treba dati drugoj terapiji s boljim profilom sigurnosti primjene, osobito kada se doji novorođenče ili nedonošče.

Nije poznato izlučuju li se irbesartan ili njegovi metaboliti u majčino mlijekou ljudi. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci u štakora pokazali su izlučivanje irbesartana ili njegovih metabolita u mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

odobren

 

Irbesartan nije imao nikakvog utjecaja na plodnost tretiranih štakora i njihovih potomaka do doza koje induciraju prve znakove roditeljske toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na str jevima

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja v zilima i rada na strojevima. Na temelju farmakodinamičkih svojstava, irbesartan ne bi trebao utjecati na te sposobnosti. Prilikom upravljanja vozilima i strojevima potrebno je uzeti u obz r da se tijekom terapije mogu pojaviti omaglica i umor.

4.8 Nuspojave

nije

U placebom kontroliranim ispitivanjima, koja su provedena na bolesnicima s hipertenzijom, ukupna

incidencija štetnih događaja nije se razlko

ala između skupine koja je uzimala irbesartan (56,2%) i

placebo skupine (56,5%). Prekid terap evišezbog određenih kliničkih ili laboratorijskih štetnih događaja bio

je manje čest u bolesnika liječenih irbesartanom (3,3%) nego u skupini bolesnika koji su primali placebo

koji

 

(4,5%). Incidencija štetnih događaja nije bila povezana s dozom (unutar preporučenog raspona doza), spolom, godinama starosti, rasom ili trajanjem liječenja.

U bolesnika koji boluLijeku od hipertenzije i šećerne bolesti s mikroalbuminurijom, uz normalnu bubrežnu funkciju, prijavljene su ortostatska omaglica i ortostatska hipotenzija kod njih 0,5%, dakle manje često, ali s većom učestalošću nego kod placeba.

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave prijavljene u placebom kontroliranim ispitivanjima, u kojima je 1965 hipertenzivnih bolesnika primalo irbesartan. Pojmovi označenizvjezdicom (*) odnose se na nuspojave koje su dodatno prijavljene u više od 2% dijabetičkih hipertenzivnih bolesnika s kroničnom insuficijencijom bubrega i manifestnom proteinurijom i to s većom učestalosti nego kod placeba.

Učestalost nuspojava u nastavku teksta definira se na sljedeći način:vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1.000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); vrlo rijetko (< 1/10.000). U svakoj skupini učestalosti nuspojave suprikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Pretrage:

Vrlo često: hiperkalijemija* se javljala češće u bolesnika sa šećernom bolesti liječenih irbesartanom nego u skupini koja je primala placebo. U bolesnika sa šećernom bolesti ihipertenzijom, mikroalbuminurijom i normalnom bubrežnom funkcijom, hiperkalijemija (≥ 5,5 mEq/L) se razvila kod 29,4% bolesnika koji su primali 300 mg irbesartana i kod 22% bolesnika

u placebo skupini. U bolesnika sa šećernom bolesti koji su imali povišeni krvni tlak, kroničnu bubrežnu insuficijenciju imanifestnu proteinuriju, hiperkalijemija (≥ 5,5 mEq/L) se razvila u 46,3% bolesnika koji su primali irbesartan te u 26,3% bolesnika u placebo skupini.

Često: zabilježen je značajan porast kreatin kinaze u plazmi u 1,7% bolesnika koji su uzimali irbesartan. Niti jedan od tih slučajeva nije povezan s poremećajima mišićno -koštanog sustava koje je bilo moguće utvrditi. Smanjenje razine hemoglobina*, koje nije bilo klinički značajno, zabilježeno je u 1,7% hipertenzivnih bolesnika s uznapredovalom dijabetičkom bubrežnom bolesti koji su primali irbesartan.

Srčani poremećaji:

 

 

 

 

Manje često:

tahikardija

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava:

 

 

 

Često:

omaglica, ortostatska omaglica*

 

odobren

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja:

 

 

 

Manje često:

kašalj

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava:

 

 

 

Često:

mučnina/povraćanje

 

 

 

Manje često:

proljev, dispepsija/žgaravica

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

 

Često:

mišićno-koštana bol*

 

nije

 

Krvožilni poremećaji:

 

 

 

Često:

ortostatska hipotenzija*

 

Manje često:

crvenilo praćeno osjećajem vrućine

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

 

 

Često:

umor

koji

više

 

 

 

 

 

Manje često:

bol u prsištu

 

 

 

 

Lijek

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki:

 

 

Manje često:

s ksualna disfunkcija

 

 

 

Sljedeće dodatne nuspojave prijavljene su nakon stavljanja lijeka u promet; te nuspojave proizlaze iz spontanog prijavljivanja te stoga njihova učestalost nije poznata.

Poremećaji živčanog sustava:

Glavobolja

Poremećaji uha i labirinta :

Tinitus

Poremećaji probavnog sustava:

Disgeuzija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava:

Oštećena funkcija bubrega, uključujući slučajeve zatajenja bubrega u rizičnoj skupinibolesnika (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Leukocitoklastični vaskulitis

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Artralgija, mijalgija (u nekim slučajevima povezana s povećanom koncentracijom kreatinkinaze u plazmi), grčevi mišića

Poremećaji metabolizma i prehrane:

Hiperkalijemija

Poremećaji imunološkog sustava:

Reakcije preosjetljivosti kao što su angioedem, osip, urtikarija

Poremećaji jetre i žuči

Hepatitis, abnormalna funkcija jetre

Pedijatrijska populacija: u trotjednoj dvostruko-slijepoj fazi randomiziraneodobrenstudije u koju je bilo uključeno

318 djece i adolescenata s hipertenzijom u dobi od 6 do 16 godina pojavile su se slj deći štetni događaji povezani s primjenom lijeka: glavobolja (7,9%), hipotenzija (2,2%), omaglica (1,9%), kašalj (0,9%). U otvorenom razdoblju ove studije, u trajanju od 26 tjedana, najčešće opažene la oratorijske abnormalnosti bile su povećana koncentracija kreatinina (6,5%) i povišene vrijedn sti CK u 2% djece.

4.9Predoziranje

Iskustvo je pokazalo da nije bilo toksičnog djelovanja rb sartana u odraslih ljudi koji su bili izloženi dozama do 900 mg/dan tijekom 8 tjedana. Najčešće oček vane manifestacije predoziranja su hipotenzija

i tahikardija; zbog predoziranja može se pojaviti i bradikardija. Nema dostupnih specifičnih podataka o

 

 

 

više

liječenju predoziranja Sabervelom. Bolesnika je potrenijebno pomno nadzirati, a liječenje treba biti potporno

i simptomatsko. Predložene mjere uključuju zazivanje povraćanja i/ili lavažuželuca. Za liječenje

predoziranja može biti koristan aktivni ugljen. Irbesartan se ne uklanja hemodijalizom.

5.

 

koji

 

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1

Lijek

 

 

Farmakodinamič a svojstva

 

Farmakoterapijska skup na: antagonisti angiotenzina II, čisti.

ATK oznaka: C09C A04

Mehanizam djelovanja: irbesartan je snažan, oralno djelotvoran, selektivni antagonist receptora angiotenzina II (tip AT1). Očekuje se da blokira sve aktivnosti angiotenzina II posredovane AT1 receptorom, bez obzira na izvor ili put sinteze angiotenzina II. Selektivni antagonizam receptora angiotenzina II (AT1) za ishod ima povećanje razine renina u plazmi i razine angiotenzina IIte snižavanje koncentracije aldosterona u plazmi. Pri preporučenim dozama irbesartan ne utječe značajno na razinu serumskog kalija. Irbesartan ne inhibira ACE (kininazu II), enzim koji generira angiotenzin-II te degradira bradikinin u neaktivne metabolite. Irbesartan ne treba metaboličku aktivaciju za svoje djelovanje.

Klinička djelotvornost:

Hipertenzija

Irbesartan snižava krvni tlak uz minimalne promjene srčanog ritma. Sniženje krvnog tlaka ovisno je o dozi pri doziranju jedanput na dan, s tendencijom prema platou pri dozi većoj od300 mg. Doze od 150 do 300 mg jedanput na dan smanjuju krvni tlak u ležećem ili sjedećempoložaju u vrijeme najniže

koncentracije u krvi (to jest 24 sata nakon uzimanja doze) i to u prosjeku za 8-13/5-8 mm Hg

(sistolički/dijastolički) više od placeba.

Najveće sniženje tlaka postiže se unutar 3-6 sati nakon primjene, a učinak sniženog tlaka održavase najmanje 24 sata. U 24 sata snižavanje krvnog tlaka bilo je 60-70% vršnog dijastoličkog isistoličkog odgovora pri preporučenim dozama. Jednokratno dnevno doziranje od 150 mgtijekom 24 sata pokazuje najniži i prosječni terapijski odgovor sličan doziranju iste ukupnedoze dva puta na dan.

Učinak irbesartana na snižavanje krvnog tlaka vidljiv je unutar 1-2 tjedna, s maksimalnim učinkom za 4-

6 tjedana od početka terapije. Antihipertenzivni učinci održani su tijekomdugotrajnog liječenja. Nakon prekida liječenja, krvni tlak se postupno vraća na početnevrijednosti. Nije zabilježena pojava veće

(rebound) hipertenzije.

Ibesartan i tiazidski diuretici imaju aditivan učinak na sniženje krvnog tlaka.U bolesnika koji nisu prikladno kontrolirani samo s ibesartanom, dodatak niske doze hidroklorotiazida (12,5 mg) irbesartanu jedanput na dan rezultira dodatnim placebo prilagođenim sniženjem krvnog tlaka za 7-10/3-6 mm Hg

(sistolički/dijastolički).

Dob i spol ne utječu na djelotvornostirbesartana. Kao što je to slučaj s ostalim lijekovima koji utječu na renin-angiotenzinski sustav, hipertenzivni bolesnici crne rase slabije reagiraju na monoterapiju

irbesartanom. Kada je ibesartan primijenjen istodobno s niskomodobrendozom hidroklorotiazida (npr.

12,5 mg jedanput na dan), antihipertenzivni odgovor u bolesnika crne rase se približio o ome u bolesnika bijele rase.

Nema klinički važnog učinka na mokraćnu kiselinu u serumu ili na urinarno izlučivanje mokraćne kiseline.

Pedijatrijska populacija

Smanjenje krvnog tlaka ispitivano je tijekom tri tjedna pri primjeni ciljanih titriranih doza od 0,5 mg/kg (niska doza), 1,5 mg/kg (srednja doza) i 4,5 mg/kg (visokanijedoza) irbesartana u 318 djece i adolescenata s hipertenzijom ili s rizikom od hipertenzije (šećerna bolest, hipertenzija u povijesti bolesti obitelji) u dobi od 6 do 16 godina. Nakon tri tjedna srednja vrijed ost smanjenja krvnog tlaka u odnosu na početne vrijednosti za primarnu varijablu djelotvornostiviše, sistolički krvni tlak u sjedećem položaju(sjSKT) kod najniže koncentracije u krvi, iznosila je 11,7 mmHg (niska doza), 9,3 mmHg (srednja doza) i 13,2 mmHg

(visoka doza). Nije zapažena značajna razlka zmeđu doza. Prilagođena srednja vrijednost promjene dijastoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju (sjDKT) u «najnižoj točki djelovanja» bila je sljedeća: 3,8 mmHg (niska doza), 3,2 mmHgkoji(sredn a doza) i 5,6 mmHg (visoka doza). Tijekom sljedeća dva tjedna kada su bolesnici ponovo rand mizirani ili na lijek ili na placebo, bolesnici na placebu imali su porast od 2,4 i 2,0 mmHg za sjSKT i sjDKT, u usporedbi s promjenom od +0,1 i -0,3 mmHg za bolesnike na svim dozama irbesartana (vidjeti dio 4.2.).

Hipertenzija i šećernaLijekbol st tipa 2 s bubrežnom bolesti

Klinička studija «Isp t vanje irbesartana u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom« (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial, IDNT) pokazuje da irbesartan smanjuje progresiju bubrežne bolesti u bolesnika s kroničnom bubrežnom insuficijencijom i manifestnom proteinurijom. IDNT je bila dvostruko slijepa, kontrolirana studija morbiditeta i mortaliteta u kojoj su uspoređivani irbesartan, amlodipin i placebo. U 1715 hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2, proteinurijom ≥900 mg/dan i serumskim kreatininom u rasponu od 1,0 do 3,0 mg/dl ispitivan je dugotrajan učinak irbesartana (prosječno 2,6 godina) na progresiju bubrežne bolesti i svih uzroka mortaliteta. Bolesnici su titrirani od 75 mg do doze održavanja od 300 mg irbesartana, od 2,5 mg do 10 mg amlodipina ili placeba do granice podnošljivosti.

Bolesnici u svim liječenim skupinamaobično su uzimali između 2 i 4 antihipertenzivna lijeka (npr. diuretike, beta blokatore, alfa blokatore) kako bi postigli unaprijed definirani krvni tlak od ≤ 135/85 mmHg ili smanjenje sistoličkog tlaka za 10 mmHg ako je početna vrijednost bila > 160 mmHg. U skupini koja je primala placebo 60% bolesnika postiglo je ciljni krvni tlak dok je ta vrijednost bila 76% u skupini koja je primala irbesartan, odnosno 78% u skupini koja je primala amlodipin. Irbesartan značajno snižava relativni rizik u primarnoj kombiniranoj mjeri ishoda udvostručenog serumskog kreatinina, terminalne faze bubrežne bolesti ili svih uzroka mortaliteta. Oko 33% bolesnika u irbesartan skupini dostiglo je primarni složeni studijski ishod za bubrežnu bolest, u usporedbi sa 39% u placebo i 41% u amlodipin skupini [20% smanjenje relativnog rizika u odnosu na placebo (p=0,024) i 23% smanjenje

relativnog rizika u usporedbi s amplodipinom (p=0,006)]. Kad su se analizirale individualne komponente primarnog ishoda, nisu zabilježeni učinci na sve uzroke smrtnosti, dokje zabilježen pozitivan trend u smanjenju terminalne faze bubrežne bolesti i značajno smanjenje u udvostručavanjuserumskog kreatinina.

Za učinak liječenja ocjenjivane su podskupine prema spolu, rasi, dobi, trajanju šećerne bolesti, početnom krvnom tlaku, serumskom kreatininu i izlučivanju albumina.U podskupinama žena i pripadnika crne rase, koji su činili32% odnosno 26% ukupne populacije u studiji, nisu bili vidljivi povoljni učinci na bubrege, premda to intervali pouzdanosti nisu isključivali. Za sekundarni studijski ishod fatalnih i nefatalnih kardiovaskularnih događaja, u sveukupnoj ispitivanoj populaciji nije bilo razlika između tri skupine, iako je zabilježena povećana incidencija nefatalnog infarkta miokarda u žena i smanjena incidencija nefatalnog infarkta miokarda u muškaraca u skupini koja je primala irbesartan u odnosu na onu koja je primala placebo. Povećana incidencija nefatalnog infarkta miokarda i moždanog udara zabilježena je u žena iz skupine koja je primala irbesartan u odnosu na skupinu koja je primala amlodipin, dok je u sveukupnoj populaciji hospitalizacija zbog srčanog zatajenja bila smanjena. Međutim nije pronađeno

odgovarajuće objašnjenje ovih nalaza u žena.

Klinička studija «Učinak irbesartana na mikroalbuminuriju u hipertenzivnih bol s ika sa šećernom

bolesti tipa 2 (IRMA 2)» pokazuje da 300 mg irbesartana odgađa progresiju iz až ne proteinurije u bolesnika s mikroalbuminurijom. IRMA 2 bila je placebom kontrolirana, dvostruko-slijepa studija morbiditeta u 590 bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2, mikroalbuminurij m (30-300 mg/dan) i

(brzina izlučivanja albumina u mokraću (engl. urinary albumin odobrenexcretion rate, UAER) >300 mg/dan i porast u vrijednostima UAER najmanje 30% od početn h vri dnosti). Unaprijed definirani ciljni krvni

normalnom bubrežnom funkcijom (serumski kreatinin ≤ 1,5 mg/ lu muškaraca i < 1,1 mg/dl u žena). U

studiji su ispitivani dugotrajni učinci (2 godine) irbesartana na pr gresiju klinički izražene proteinurije

angiotenzina II i dihidropiridinske blokatore kalcijevihnijeka ala) dodavani su prema potrebi kako bi se postigao ciljni krvni tlak. Dok je sličan krvni tlak postignut u svim ispitivanim skupinama, manje

tlak bio je ≤ 135/85 mmHg. Dodatni antihipertenzivi ( sklučujući ACE inhibitore, antagoniste receptora

bolesnika u skupini koja je primala 300 mg rb sartana (5,2%) dostiglo je ishod manifestne proteinurije u

odnosu na skupinu koja je primala placebo (14,9%) ili na skupinu koja je primala 150 mg irbesartana

(9,7%), pokazujući smanjenje relativnog rvišezika za 70%pri primjeni veće doze u odnosu na placebo (p=0,0004). Pridruženo poboljšanje brz ne glomerularne filtracije nije zabilježeno tijekom prva tri

mjeseca liječenja. Smanjenje pr gresije kliničke proteinurije bilo jevidljivo nakon tri mjeseca i nastavilo

se tijekom 2 godine. Regresija do normoalbuminurije (< 30 mg/dan) bila je češća uskupini koja je

 

koji

primala irbesartan 300 mg (34%) nego u skupini koja je primala placebo (21%).

II receptora.

Lijek

Dva velika random z rana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination w th Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni

događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon peroralne primjene irbesartan se dobro apsorbirao: ispitivanja apsolutne bioraspoloživosti pokazala su vrijednosti oko 60-80%. Istodobno uzimanje s hranom ne utječe značajno na bioraspoloživost irbesartana. Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 96%, s neznatnim vezanjem za krvne stanice. Volumen distribucije iznosi 53-93 litre. Nakon oralne ili intravenske primjene 14C irbesartana, 80-85% cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi odnosi se na nepromijenjeni irbesartan.

Irbesartan se metabolizira u jetri glukuronidnom konjugacijom i oksidacijom. Glavni cirkulirajući metabolit je irbesartan glukuronid (oko 6%). In vitro ispitivanja upućuju da se irbesartan primarno oksidira pomoću enzima CYP2C9 citokroma P450; izoenzim CYP3A4 ima neznatan učinak.

Irbesartan pokazuje linearnu farmakokinetiku proporcionalnu dozi pri rasponu doza od 10 do 600 mg. Zabilježen je neproporcionalan porast u oralnoj apsorpciji pri dozama većima od 600 mg (doza

irbesartana. Stoga, nije potrebna prilagodba doziranja u žena. VrijednostiodobrenAUC i Cmax irbesartana također su bile nešto veće u starijihispitanika (≥ 65 godina) u usporedbi s mlađima (18-40 godina).

dvostruko veća od maksimalne preporučene doze): mehanizam za ovo je nepoz at. Vršne koncentracije u plazmi postižu se 1,5 do 2 sata nakon oralne primjene. Ukupni tjelesni klirens iz osi 157–176, a bubrežni klirens 3–3,5 ml/min. Krajnje poluvrijeme eliminacije irbesartana iznosi 11–15 sati.

Koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postiže se 3 dana nakon uvođenja doziranja

jedanput na dan. Ograničena akumulacija irbesartana (< 20%) zabilježena je u plazmi nakon primjene

opetovanih doza jedanput na dan. U ispitivanju su zabilježene nešto veće k ncentracije irbesartana u

plazmi u hipertenzivnih bolesnica. Međutim, nije bilo razlika što se tiče poluvijeka i akumulacije

Međutim, terminalni poluvijek nije bio značajno prom jen en. Stoga, nije potrebna prilagodba doze za starije bolesnike.

nije14

Irbesartan i njegovi metaboliti eliminiraju se put m žuči i bubrega. Nakon oralne li i.v. primjene C

irbesartana, oko 20% radioaktivnosti pojav lo se u mokraći, a ostatak u stolici. Manje od 2% doze

izlučuje se u obliku nepromijenjenog irbesartana.

Pedijatrijska populacija

više

Farmakokinetika irbesartana prkojiučavana je tijekom 4 tjedna na 23 djece s hipertenzijom, nakon primjene jednokratneLijeki više ratnih dnevnih doza (2 mg/kg), do maksimalne dnevne doze od 150 mg irbesartana. Od 23 djece, rezultati farmakokinetike za 21 dijete mogli su se usporediti s farmakokinetikom u odraslih (12 djece u dobi iznad 12 godina i 9 djece u dobi od 6 do 12 godina).

Rezultati su pokazali da su Cmax, AUC i brzine klirensa usporedivi s onima uočenim u odraslih bolesnika koji su uzimali 150 mg irbesartana na dan. Ograničeno nakupljanje irbesartana u plazmi (18%) opaženo je nakon ponovljenog jednodnevnog doziranja.

Oštećena funkcija bubrega: u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom ili u bolesnika na hemodijalizi, farmakokinetički parametri irbesartana nisu bitno promijenjeni. Irbesartan se ne uklanja hemodijalizom.

Oštećena funkcija jetre: u bolesnika s blagom do umjerenom cirozom farmakokinetički parametri irbesartana nisu bitno promijenjeni. Nisu provođena ispitivanja kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nije bilo znakova abnormalne sistemske toksičnosti ili toksičnosti ciljnog organa pri klinički relevantnim dozama. U nekliničkim ispitivanjima sigurnosti primjene, velike doze irbesartana (≥250 mg/kg/dan u

štakora i ≥ 100 mg/kg/dan u makakimajmuna) uzrokovale su smanjenje parametara crvenih krvnih

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

4 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

stanica (eritrocita, hemoglobina, hematokrita). Pri vrlo visokim dozama (≥ 500 mg/kg/dan) irbesartan je izazvao degenerativne promjene na bubrezima (poput intersticijskog nefritisa, tubularne distenzije, bazofilnih tubula, povećane koncentracije ureje i kreatinina u plazmi) kod štakora i makaki majmuna, što se smatra sekundarnim učinkom, uz hipotenzivni učinak lijeka koji dovodi do smanjenja perfuzije bubrega. Nadalje, irbesartan je izazivao hiperplaziju/hipertrofiju jukstaglomerularnih stanica (u štakora pri dozi od ≥ 90 mg/kg/dan, u makakimajmuna pri dozi od ≥ 10 mg/kg/dan). Sve navedene promjene uzrokovane su farmakološkim djelovanjem irbesartana. Nije izgledno da je, pri terapijskim dozama irbesartana u ljudi, hiperplazija/hipertrofija bubrežnih jukstaglomerularnih stanica od bilo kakve važnosti.

Nije bilo znakova mutagenosti, klastogenosti ili karcinogenosti.

Nije bilo utjecaja na plodnost i reprodukcijsku sposobnost u ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora, čak i pri oralnim dozama irbesartana koje katkad uzrokuju roditeljsku toksičnost (od 50 do 650 mg/kg/dan), uključujući i smrtnost prinajvišoj dozi. Nisu zabilježeni značajni učincina broj žutih tijela, implantate, ili žive fetuse. Irbesartan nije imao učinka na preživljenje, razvoj, ili reprodukcijsku sposobnost potomstva. Ispitivanja na životinjama pokazuju da je radioaktivno označeni ibesartan otkriven u štakora i fetusa kunića. Irbesartan se izlučuje u mlijekukod štakorica.

Ispitivanja irbesartana na životinjama pokazala su prolazne toksične učinke (pov ćana kavitacija bubrežnog pelvisa, hidroureter ili supkutani edem) u fetusa štakora, koji su se povukli nakon okota.

Pobačaj ili rana resorpcija opaženi su u kunića pri dozama koje su uzr k vale značajnu toksičnostkod

majke, uključujući i smrtnost. Nisu zabilježeni teratogeni učinci uštakora ili kunića.

6.

FARMACEUTSKI PODACI

 

nije

odobren

 

 

6.1

Popis pomoćnih tvari

 

više

 

Jezgra tablete:

 

 

 

 

 

 

 

laktoza hidrat

 

 

 

 

celuloza, mikrokristalična

 

 

 

karmelozanatrij, umrežena

 

 

 

silicijev dioksid, koloidni bezvodni

 

 

 

hipromeloza

 

koji

 

 

 

magnezijev stearat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Film-ovojnica:

 

 

 

 

 

titanijev dioksid (E171)

 

 

 

 

hipromeloza

Lijek

 

 

 

 

makrogol 400

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kutije s 28, 56, 90 ili 98 filmom obloženih tableta u PVC/PVDC-aluminij/PVDC blisterima. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA

Pharmathen S.A.

 

 

6, Dervenakion str.,

 

 

15351 Pallini

 

 

Attiki, Grčka

 

odobren

Tel.: +30 210 66 65 067

 

 

 

8. BROJ (EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/12/765/001

 

 

EU/1/12/765/002

nije

 

EU/1/12/765/007

 

 

 

EU/1/12/765/010

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U

PROMET/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET više

 

koji

Datum prvog odobrenja: 13. travnja, 2012.

Lijek

 

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Podrobnije informac o ovom lijeku dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove (EMA) http://www.ema.europa.eu/

Sabervel je indiciran u odraslih za liječenje esencijal
Filmom obložena tableta.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA
Sabervel 150 mg filmom obložene tablete
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg irbesartana
Pomoćna tvar s poznatim učinkom:
40 mg laktoze hidrat u jednoj filmom obloženoj tableti Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

Bijela, konkavna, okrugla filmom obložena tableta promjera 9 mmodobren.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

enijehipertenzije.

Takoder je indiciran za liječenje bubrežne bol sti u bolesnika s hipertenzijom i šećernom bolesti tipa 2 u sklopu antihipertenzivne terapije (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

 

 

koji

više

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Lijek

 

 

 

 

 

Uobičajena preporuč na početna doza i doza održavanja iznosi 150 mg jedanput na dan, s hranom ili bez nje. Doza od 150 mg Sabervela jedanput na dan općenito osigurava bolju kontrolu krvnog tlaka nego doza od 75 mg u razdoblju od 24 sata. Međutimmože se razmotriti započinjanje terapije dozom od

75 mg, posebice u hemodijaliziranih bolesnika i u bolesnika starijih od 75 godina.

U bolesnika u kojih se bolest ne može dostatno kontrolirati dozom od 150 mg jedanput na dan, doza Sabervela može se povećati na 300 mg il se mogu dodati drugi antihipertenzivi (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Konkretno, dodatak diuretika poput hidroklorotiazida je pokazao da ima aditivni učinak sa Sabervelom (vidjeti dio 4.5.).

U hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 liječenje treba započeti sa 150 mg irbesartana jedanput na dan i dozu titrirati do 300 mg jedanput na dan, što je doza održavanja koja se preporučuje za liječenje bubrežne bolesti. Dokaz koristi Sabervela na bubrežnu funkciju u hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 zasniva se na ispitivanjima u kojima se irbesartan prema potrebi uzimao kao dopuna ostalim antihipertenzivnim lijekovima za postizanje ciljnog krvnog tlaka (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega: nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.
U bolesnika na hemodijalizi treba razmotriti započinjanje liječenja nižom početnom dozom(75 mg) (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre: nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema kliničkih iskustava u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Stariji: iako za bolesnike starije od 75 godina treba razmotriti započinjanjeterapije dozom od 75 mg, prilagodba doze obično nije potrebna.
Pedijatrijska populacija: sigurnost primjene i djelotvornost Sabervela u djece u dobi do 18 godina nisu još ustanovljene . Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene

Za peroralnu primjenu

 

4.3 Kontraindikacije

odobren

 

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari(vidjeti dio 6.1).

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjetidijelove 4.4 i 4.6).

 

nije

Istodobna primjena Sabervel s lijekovima koji sadrže aliskir n k ntraindicirana je u bolesnika sa

šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/m n/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Smanjenje intravaskularnog volumena: simptomatska hipotenzija, posebice nakon prve doze, može se pojaviti u bolesnika s hipovolemijom i/ili h ponatrijemojom zbog snažne diuretske terapije, restrikcijske

dijete sa smanjenim unosom soli, prolje

a ili povraćanja. Takva stanja treba korigirati prije primjene

Sabervela.

više

Renovaskularna hipertenzija: povećan je rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega u bolesnika

koji se liječe lijekovima

oji utječukojina renin-angiotenzinski sustav, a imaju obostranu stenozu bubrežnih

arterija ili stenozu art ri

u jedinom funkcionalnom bubregu. Iako to još nije potvrđeno zaSabervel,

sličan učinak može se oč

kivati s antagonistima receptora angiotenzina II.

Oštećena funkcijaLijekbubrega i transplantacija bubrega: kad Sabervel uzimaju bolesnici s oštećenom

funkcijom bubrega, preporučuje se periodički kontrolirati serumske razine kalija i kreatinina. Nema

iskustava s primjenom Sabervela u bolesnika kojima je nedavno transplantiran bubreg.

Hipertenzivni bolesnici sa šećernom bolesti 2 i bubrežnom bolesti: učinak irbesartana na događaje povezane s bubrezima i kardiovaskularnim sustavom nije bio ujednačen u svim podskupinama u analizi rezultata kliničkih ispitivanja bolesnika s uznapredovalom bubrežnom bolesti. Posebice je bio slabije izražen u žena i bolesnika koji nisu bijele rase (vidjeti dio 5.1).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin

II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotentin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Hiperkalijemija: kao i kod ostalih lijekova koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav, tijekom liječenja Sabervelom može se pojaviti hiperkalijemija, posebice ako je prisutna i oštećena bubrežna funkcija, izražena proteinurija zbog dijabetičke bubrežne bolesti i/ili zatajenje srca. Preporučuje se česta kontrola serumskog kalija u rizičnih bolesnika (vidjetidio 4.5.).

Litij: ne preporučuje se kombinacija litija Sabervelai (vidjeti dio 4.5).

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija: kao što je to slučaj i s ostalim vazodilatatorima, poseban oprez indiciran je u bolesnika s aortnom ili mitralnom stenozom ili opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.

bolesti bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenjeodobreninhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima ili antagonistima receptora angiotenzina II, kojinijeut ču na taj sustav, povezano je s pojavom akutne hipotenzije, azotemije, oligurije i rijetko, akutnim zata nj m bubrega. Kao i kod bilo kojeg

Primarni aldosteronizam: bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito e reagiraju na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sustava. Stoga se ne preporučuje primjena Sabervela.

Općenito: u bolesnika u kojih vaskularni tonus i funkcija bubrega ovise najviše o aktivnosti renin-

angiotenzin-aldosteronskog sustava (npr. bolesnici s teškim k ngestivnim zatajenjem srca ili postojećom

antihipertenziva, prekomjerni pad krvnog tlaka u boles ka s ishemijskom kardiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolesti može dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.

Kao što je zapaženo kod inhibitora angiotenzinvišekonv rtirajućeg enzima, irbesartan i ostali antagonisti angiotenzina očigledno su manje učinkov ti u snižavanju krvnog tlaka u bolesnika crne rase nego u drugih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije stanja niskog renina u populaciji hipertoničara crne rase

(vidjeti dio 5.1.).

Trudnoća: tijekom trudnoće nekojismiju se uvoditi antagonisti receptora angiotenzina II. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoćuLijektrebaju prijeći na drugu antihipertenzivnu terapiju s utvrđenom sigurnošću primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti terapiju antagonistima receptora angiotenzina II te treba, ako je to pr m ereno, započeti s drugom terapijom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Laktoza: ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajimanepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp-laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Pedijatrijska populacija: irbesartan je ispitivan na pedijatrijskoj populaciji u dobi od 6 do 16 godina, ali trenutni podaci nisu dostatni da bi podržali proširenje primjene na djecu, sve dok ne budu i daljnji podaci dostupni (vidjeti dijelove 4.8., 5.1. i 5.2.).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Diuretici i drugi antihipertenzivni lijekovi: drugi antihipertenzivi mogu pojačati hipotenzivni učinak irbesartana; irbesartan se, međutim, pokazao sigurnim za primjenu s ostalim antihipertenzivnim lijekovima poput beta blokatora, dugodjelujućih blokatora kalcijevih kanala i tiazida. Prethodno liječenje visokim dozama diuretika može dovesti do smanjenja volumena i rizika od pojave hipotenzije prilikom uvođenja terapije Sabervelom (vidjeti dio 4.4.).

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Nadomjestci kalija i diuretici koji štede kalij: na temelju iskustva s ostalim lijekovima koji utječu na renin- angiotenzinski sustav, istodobno uzimanje diuretika koji štede kalij, nadomjestaka kalija, nadomjestaka soli koji sadrže kalij ili ostalih lijekova koji mogu povećati serumsku razinu kalija (npr. heparin) može izazvati porast serumskog kalija te se stoga ne preporučuje (vidjetidio 4.4.).

Litij: tijekom istodobne primjene litija i inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima zabilježen je reverzibilan porast koncentracije serumskog litija i njegove toksičnosti. Do sada su vrlo rijetko zabilježeni slični učinci s irbesartanom. Ta se kombinacija, stoga, ne preporučuje (vidjeti dio 4.4.). Ako je kombinacija neophodna, preporučuje se pažljiva kontrola serumske razine litija.

Nesteroidni protuupalni lijekovi: kad se antagonisti angiotenzina II primjenjuju istodob o s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (tj. selektivnim inhibitorima COX2, acetilsalicilnom kis linom (> 3 g/dan) i neselektivnim NSAIL) moguć je oslabljeni antihipertenzivni učinak.

Kao i s ACE inhibitorima, istodobna primjena antagonista angiotenzina II i nesteroidnih protuupalnih lijekova može povećati rizik od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega i porast serumskog kalija, posebice u bolesnika s već postojećom slabom funkcijom bubrega. Kombinaciju treba primjenjivati s oprezom, posebice u starijih. B lesnike treba na primjeren način

 

nije

hidrirati te na početku primjene istodobne terapije treba kontroliratiodobrenbubrežnu funkciju, kao i periodički

nakon toga.

 

Dodatne informacije o interakcijama irbesartana: u kli ičkimispitivanjima hidroklorotiazid nije utjecao na farmakokinetiku irbesartana. Irbesartan se uglavnom metabolizira pomoću CYP2C9 i u manjoj mjeri glukuronidacijom. Nisu zabilježene značajne farmakokinetičke i farmakodinamičke interakcije kod istodobne primjene irbesartana i varfarina, ljeka koji se metabolizira pomoću CYP2C9. Nisu ispitivani

učinci induktora CYP2C9 poput rifamp c na na farmakokinetiku irbesartana.Farmakokinetika digoksina

 

više

nije se promijenila kod istodobne prim ene irbesartana.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

 

koji

Trudnoća:

Lijek

 

 

 

 

 

Uzimanje antagonista receptora angiotenzina II ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4), a kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja (vidjetidijelove 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokazi koji se odnose na rizik od teratogenog učinka nakon uporabe ACE inhibitora tijekom prvog tromjesečja nisu bili dostatni za donošenje zaključaka; manji porast rizika, međutim, ne može se isključiti. Iako ne postoje kontrolirani epidemiološki podaci o riziku kodprimjene antagonista receptora angiotenzina II, slični rizici mogli bi postojati za ovu skupinu lijekova. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na drugu antihipertenzivnu terapiju s potvrđenom sigurnošću primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća,mora se odmah prekinuti terapija antagonistima receptora angiotenzina II te treba, ako je to primjereno, uvesti drugu terapiju.

Poznato je da u ljudi terapija antagonistima receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva fetotoksičnost (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion,usporavanje okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjetidio 5.3).

Ako je došlo do izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II treba pažljivo pratiti zbog moguće hipotenzije (također vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Dojenje:

Budući da nema dostupnih podataka o upotrebi Sabervela tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja i prednost treba dati drugoj terapiji s boljim profilom sigurnosti primjene, osobito kada se doji novorođenče ili nedonošče.

Nije poznato izlučuju li se irbesartan ili njegovi metaboliti u majčino mlijekou ljudi. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci u štakora pokazali su izlučivanje irbesartana ili njegovih metabolita u mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

odobren

 

Irbesartan nije imao nikakvog utjecaja na plodnost tretiranih štakora i njihovih potomaka do doza koje induciraju prve znakove roditeljske toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na str jevima

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja v zilima i rada na strojevima. Na temelju farmakodinamičkih svojstava, irbesartan ne bi trebao utjecati na te sposobnosti. Prilikom upravljanja vozilima i strojevima potrebno je uzeti u obz r da se tijekom terapije mogu pojaviti omaglica i umor.

4.8 Nuspojave

nije

U placebom kontroliranim ispitivanjima, kojavišesu provedena na bolesnicima s hipertenzijom, ukupna incidencija štetnih događaja kojinije se razlko ala između skupine koja je uzimala irbesartan (56,2%) i placebo skupine (56,5%). Prekid terap e zbog određenih kliničkih ili laboratorijskih štetnih događaja bio je manje čest u bolesnika liječenih irbesartanom (3,3%) nego u skupini bolesnika koji su primali placebo

(4,5%). Incidencija štetnih događaja nije bila povezana s dozom (unutar preporučenog raspona doza), spolom, godinama starosti, rasom ili trajanjem liječenja.

U bolesnika koji boluLijeku od hipertenzije i šećerne bolesti s mikroalbuminurijom, uz normalnu bubrežnu funkciju, prijavljene su ortostatska omaglica i ortostatska hipotenzija kod njih 0,5%, dakle manje često, ali s većom učestalošću nego kod placeba.

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave prijavljene u placebom kontroliranim ispitivanjima, u kojima je 1965 hipertenzivnih bolesnika primalo irbesartan. Pojmovi označeni zvjezdicom (*) odnose se na nuspojave koje su dodatno prijavljene u više od 2% dijabetičkih hipertenzivnih bolesnika s kroničnom insuficijencijom bubrega i manifestnom proteinurijom i to s većom učestalosti nego kod placeba.

Učestalost nuspojava u nastavku teksta definira se na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1.000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); vrlo rijetko (< 1/10.000). U svakoj skupini učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Pretrage:

Vrlo često: hiperkalijemija* se javljala češće u bolesnika s a šećernom bolesti liječenih irbesartanom nego u skupini koja je primala placebo. U bolesnika sa šećernom bolesti i hipertenzijom, mikroalbuminurijom i normalnom bubrežnom funkcijom, hiperkalijemija (≥ 5,5 mEq/L) se razvila kod 29,4% bolesnika koji su primali 300 mg

 

irbesartana i kod 22% bolesnika u placebo skupini. U bolesnika sa šećernom bolesti

 

koji su imali povišeni krvni tlak, kroničnu bubrežnu insuficijenciju imanifestnu

 

proteinuriju, hiperkalijemija (≥ 5,5 mEq/L) se razvila u 46,3% bolesnika koji su

 

primali irbesartan te u 26,3% bolesnika u placebo skupini.

Često:

zabilježen je značajan porast kreatin kinaze u plazmi u 1,7% bolesnika koji su uzimali

 

irbesartan. Niti jedan od tih slučajeva nije povezan s poremećajima mišićno -

 

koštanog sustava koje je bilo moguće utvrditi. Smanjenje razine hemoglobina*, koje

 

nije bilo klinički značajno, zabilježeno je u 1,7% hipertenzivnih bolesnika s

 

uznapredovalom dijabetičkom bubrežnom bolesti koji su primali irbesartan.

Srčani poremećaji:

 

 

 

 

Manje često:

tahikardija

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava:

 

 

 

Često:

omaglica, ortostatska omaglica*

 

odobren

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja:

 

 

 

Manje često:

kašalj

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava:

 

 

 

Često:

mučnina/povraćanje

 

 

 

Manje često:

proljev, dispepsija/žgaravica

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

 

Često:

mišićno-koštana bol*

 

nije

 

Krvožilni poremećaji:

 

 

 

Često:

ortostatska hipotenzija*

 

Manje često:

crvenilo praćeno osjećajem vrućine

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

 

 

Često:

umor

koji

više

 

 

 

 

 

Manje često:

bol u prsištu

 

 

 

 

Lijek

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki:

 

 

Manje često:

s

sualna disfunkcija

 

 

Sljedeće dodatne nuspojave prijavljene su nakon stavljanja lijeka u promet; te nuspojave proizlaze iz spontanog prijavljivanja te stoga njihova učestalost nije poznata.

Poremećaji živčanog sustava:

Glavobolja

Poremećaji uha i labirinta :

Tinitus

Poremećaji probavnog sustava:

Disgeuzija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava:

Oštećena funkcija bubrega, uključujući slučajeve zatajenja bubrega u rizičnoj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.4.).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Leukocitoklastični vaskulitis

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Artralgija, mijalgija (u nekim slučajevima povezana s povećanom koncentracijom kreatin kinaze u plazmi), grčevi mišića

Poremećaji metabolizma i prehrane:

Hiperkalijemija

Poremećaji imunološkog sustava:

Reakcije preosjetljivosti kao što su angioedem, osip i urtikarija

Poremećaji jetre i žuči

Hepatitis, abnormalna funkcija jetre

Pedijatrijska populacija: u trotjednoj dvostruko-slijepoj fazi randomiziraneodobrenstudije u koju je bilo uključeno

318 djece i adolescenata s hipertenzijom u dobi od 6 do 16 godina pojavile su se slj deći štetni događaji povezani s primjenom lijeka: glavobolja (7,9%), hipotenzija (2,2%), omaglica (1,9%), kašalj (0,9%). U otvorenom razdoblju ove studije, u trajanju od 26 tjedana, najčešće opažene la oratorijske abnormalnosti bile su povećana koncentracija kreatinina (6,5%) i povišenevrijedn sti CK u 2% djece.

4.9 Predoziranje

Iskustvo je pokazalo da nije bilo toksičnog djelovanja rb sartana u odraslih ljudi koji su bili izloženi dozama do 900 mg/dan tijekom 8 tjedana. Najčešće oček vane manifestacije predoziranja su hipotenzija

i tahikardija; zbog predoziranja može se pojaviti i bradikardija. Nema dostupnih specifičnih podataka o

 

 

 

više

liječenju predoziranja Sabervelom. Bolesnika je potr nijebno pomno nadzirati, a liječenje treba biti potporno

i simptomatsko. Predložene mjere uključuju zazivanje povraćanjai/ili lavažu želuca. Za liječenje

predoziranja može biti koristan aktivni ugljen. Irbesartan se ne uklanja hemodijalizom.

5.

 

koji

 

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1

Lijek

 

 

Farmakodinamič a svojstva

 

Farmakoterapijska skup na: antagonisti angiotenzina II, čisti.

ATK oznaka: C09C A04

Mehanizam djelovanja: irbesartan je snažan, oralno djelotvoran, selektivni antagonist receptora angiotenzina II (tip AT1). Očekuje se da blokira sve aktivnosti angiotenzina II posredovane AT1 receptorom, bez obzira na izvor ili put sinteze angiotenzina II. Selektivni antagonizam receptora angiotenzina II (AT1) za ishod ima povećanje razine renina u plazmi i razine angiotenzina II te snižavanje koncentracije aldosterona u plazmi. Pri preporučenim dozama irbesartan ne utječe značajno na razinu serumskog kalija. Irbesartan ne inhibira ACE (kininazu II), enzim koji generira angiotenzin-II te degradira bradikinin u neaktivne metabolite. Irbesartan ne treba metaboličku aktivaciju za svoje djelovanje.

Klinička djelotvornost:

Hipertenzija

Irbesartan snižava krvni tlak uz minimalne promjene srčanog ritma. Sniženje krvnog tlaka ovisno je o dozi pri doziranju jedanput na dan, s tendencijom prema platou pri dozi većoj od 300 mg. Doze od 150 do 300 mg jedanput na dan smanjuju krvni tlak u ležećem ili sjedećem položaju u vrijeme najniže

koncentracije u krvi (to jest 24 sata nakon uzimanja doze) i to u prosjeku za 8-13/5-8 mm Hg

(sistolički/dijastolički) više od placeba.

Najveće sniženje tlaka postiže se unutar 3-6 sati nakon primjene, a učinak sniženog tlaka održava se najmanje 24 sata. U 24 sata snižavanje krvnog tlaka bilo je 60-70% vršnog dijastoličkog i sistoličkog odgovora pri preporučenim dozama. Jednokratno dnevno doziranje od 150 mg tijekom 24 sata pokazuje najniži i prosječni terapijski odgovor sličan doziranju iste ukupne doze dva puta na dan.

Učinak irbesartana na snižavanje krvnog tlaka vidljiv je unutar 1-2 tjedna, s maksimalnim učinkom za 4- 6 tjedana od početka terapije. Antihipertenzivni učinci održani su tijekom dugotrajnog liječenja. Nakon prekida liječenja, krvni tlak se postupno vraća na početne vrijednosti.Nije zabilježena pojava veće

(rebound) hipertenzije.

Ibesartan i tiazidski diuretici imaju aditivan učinak na sniženje krvnog tlaka.U bolesnika koji nisu prikladno kontrolirani samo s ibesartanom, dodatak niske doze hidroklorotiazida (12,5 mg) irbesartanu jedanput na dan rezultira dodatnim placebo prilagodenim sniženjem krvnog tlaka za 7-10/3-6 mm Hg

(sistolički/dijastolički).

Dob i spol ne utječu na djelotvornost irbesartana. Kao što je to slučaj s ostalim lijekovima koji utječu na renin-angiotenzinski sustav, hipertenzivni bolesnici crne rase slabije reagiraju na monoterapiju

12,5 mg jedanput na dan), antihipertenzivni odgovor u bolesnika crne rase se približio o ome u bolesnika bijele rase.

irbesartanom. Kada je ibesartan primijenjen istodobno s niskomodobrendozom hidroklorotiazida (npr.

Nema klinički važnog učinka na mokraćnu kiselinu u serumu ili na urinarno izlučivanje mokraćne kiseline.

Pedijatrijska populacija

Smanjenje krvnog tlaka ispitivano je tijekom tri tjedna pri primjeni ciljanih titriranih doza od 0,5 mg/kg (niska doza), 1,5 mg/kg (srednja doza) i 4,5 mg/kg (visokanijedoza) irbesartana u 318 djece i adolescenata s hipertenzijom ili s rizikom od hipertenzije (šećerna bolest, hipertenzija u povijesti bolesti obitelji) u dobi od 6 do 16 godina. Nakon tri tjedna srednja vrijed ost smanjenja krvnog tlaka u odnosu na početne vrijednosti za primarnu varijablu djelotvornostiviše, sistolički krvni tlak u sjedećem položaju(sjSKT) kod najniže koncentracije u krvi, iznosila je 11,7 mmHg (niska doza), 9,3 mmHg (srednja doza) i 13,2 mmHg

(visoka doza). Nije zapažena značajna razlka zmeđu doza. Prilagođena srednja vrijednost dijastoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju(sjDKT) u «najnižoj točki djelovanja» bila je sljedeća: 38, mmHg (niska doza), 3,2 mmHg (srednjakojidoza) 5,6 mmHg (visoka doza). Tijekom sljedeća dva tjedna kada su bolesnici ponovo randomizirani ili na liek ili na placebo, bolesnici na placebu imali su porast od 2,4 i 2,0 mmHg za sjSKT i sjDKT, u usp redbi s promjenom od +0,1 i -0,3 mmHg za bolesnike na svim dozama irbesartana (vidjeti dio 4.2.).

Hipertenzija i šećernaLijekbol st tipa 2 s bubrežnom bolesti

Klinička studija «Isp t vanje irbesartana u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom« (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial, IDNT) pokazuje da irbesartan smanjuje progresiju bubrežne bolesti u bolesnika s kroničnom bubrežnom insuficijencijom i manifestnom proteinurijom. IDNT je bila dvostruko slijepa, kontrolirana studija morbiditeta i mortaliteta u kojoj su uspoređivani irbesartan, amlodipin i placebo. U 1715 hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2, proteinurijom ≥900 mg/dan i serumskim kreatininom u rasponu od 1,0 do 3,0 mg/dl ispitivan je dugotrajan učinak irbesartana (prosječno 2,6 godina) na progresiju bubrežne bolesti i svih uzroka mortaliteta. Bolesnici su titrirani od 75 mg do doze održavanja od 300 mg irbesartana, od 2,5 mg do 10 mg amlodipina ili placeba do granice podnošljivosti.

Bolesnici u svim liječenim skupinamaobično su uzimali između 2 i 4 antihipertenzivna lijeka (npr. diuretike, beta blokatore, alfa blokatore) kako bi postigli unaprijed definirani krvni tlak od ≤ 135/85 mmHg ili smanjenje sistoličkog tlaka za 10 mmHg ako je početna vrijednost bila > 160 mmHg. U skupini koja je primala placebo 60% bolesnika postiglo je ciljni krvni tlak dok je ta vrijednost bila 76% u skupini koja je primala irbesartan, odnosno 78% u skupini koja je primala amlodipin. Irbesartan značajno snižava relativni rizik u primarnoj kombiniranoj mjeri ishoda udvostručenog serumskog kreatinina, terminalne faze bubrežne bolesti ili svih uzroka mortaliteta. Oko 33% bolesnika u irbesartan skupini dostiglo je primarni složeni studijski ishod za bubrežnu bolest, u usporedbi sa 39% u placebo i 41% u amlodipin skupini [20% smanjenje relativnog rizika u odnosu na placebo (p=0,024) i 23% smanjenje

relativnog rizika u usporedbi s amplodipinom (p=0,006)]. Kad su se analizirale individualne komponente primarnog ishoda, nisu zabilježeni učinci na sve uzroke smrtnosti, dok je zabilježen pozitivan trend u smanjenju terminalne faze bubrežne bolesti i značajno smanjenje u udvostručavanju serumskog kreatinina.

Za učinak liječenja ocjenjivane su podskupine prema spolu, rasi, dobi, trajanju šećerne bolesti, početnom krvnom tlaku, serumskom kreatininu i izlučivanju albumina. Upodskupinama žena i pripadnika crne rase, koji su činili32% odnosno 26% ukupne populacije u studiji, nisu bili vidljivi povoljni učinci na bubrege, premda to intervali pouzdanosti nisu isključivali. Za sekundarni studijski ishod fatalnih i nefatalnih kardiovaskularnih događaja, u sveukupnoj ispitivanoj populaciji nije bilo razlika između tri skupine, iako je zabilježena povećana incidencija nefatalnog infarkta miokarda u žena i smanjena incidencija nefatalnog infarkta miokarda u muškaraca u skupini koja je primala irbesartan u odnosu na onu koja je primala placebo. Povećana incidencija nefatalnog infarkta miokarda imoždanog udara zabilježena je u žena iz skupine koja je primala irbesartan u odnosu na skupinu koja je primala amlodipin, dok je u sveukupnoj populaciji hospitalizacija zbog srčanog zatajenja bila smanjena. Međutim nije

pronađeno odgovarajuće objašnjenje ovih nalaza u žena.

Klinička studija «Učinak irbesartana na mikroalbuminuriju u hipertenzivnih bol s ika sa šećernom

bolesti tipa 2 (IRMA 2)» pokazuje da 300 mg irbesartana odgađa progresiju iz až ne proteinurije u bolesnika s mikroalbuminurijom. IRMA 2 bila je placebom kontrolirana, dvostruko-slijepa studija morbiditeta u 590 bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2, mikroalbuminurij m (30-300 mg/dan) i

(brzina izlučivanja albumina u mokraću (engl.urinary albumin odobrenexcretion rate, UAER) >300 mg/dan i porast u vrijednostima UAER najmanje 30% od početn h vri dnosti). Unaprijed definirani ciljni krvni

normalnom bubrežnom funkcijom (serumski kreatinin ≤ 1,5 mg/ l u muškaraca i < 1,1 mg/dl u žena). U

studiji su ispitivani dugotrajni učinci (2 godine) irbesartana na pr gresiju klinički izražene proteinurije

angiotenzina II i dihidropiridinske blokatore kalcijevihnijeka ala) dodavani su prema potrebi kako bi se postigao ciljni krvni tlak. Dok je sličan krvni tlak postignut u svim ispitivanim skupinama, manje

tlak bio je ≤ 135/85 mmHg. Dodatni antihipertenzivi ( sklučujući ACE inhibitore, antagoniste receptora

(9,7%), pokazujući smanjenje relativnog rvišezika za 70% pri primjeni veće doze u odnosu na placebo

bolesnika u skupini koja je primala 300 mg rb sartana (5,2%) dostiglo je ishod manifestne proteinurije u

odnosu na skupinu koja je primala placebo (14,9%) ili na skupinu koja je primala 150 mg irbesartana

(p=0,0004). Pridruženo poboljšanje brz ne glomerularne filtracije nije zabilježeno tijekom prva tri mjeseca liječenja. Smanjenje pr gresije kliničke proteinurije bilo je vidljivo nakon tri mjeseca i nastavilo

se tijekom 2 godine. Regresija do normoalbuminurije (< 30 mg/dan) bila je češća u skupini koja je

 

koji

primala irbesartan 300 mg (34%) nego u skupini koja je primala placebo (21%).

II receptora.

Lijek

Dva velika random z rana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination w th Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni

događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon peroralne primjene irbesartan se dobro apsorbirao: ispitivanja apsolutne bioraspoloživosti pokazala su vrijednosti oko 60-80%. Istodobno uzimanje s hranom ne utječe značajno na bioraspoloživost irbesartana. Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 96%, s neznatnim vezanjem za krvne stanice. Volumen distribucije iznosi 53-93 litre. Nakon peroralne ili intravenske primjene 14C irbesartana, 80-85% cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi odnosi se na nepromijenjeni irbesartan.

Irbesartan se metabolizira u jetri glukuronidnom konjugacijom i oksidacijom. Glavni cirkulirajući metabolit je irbesartan glukuronid (oko 6%). In vitro ispitivanja upućuju da se irbesartan primarno oksidira pomoću enzima CYP2C9 citokroma P450; izoenzim CYP3A4 ima neznatan učinak.

Irbesartan pokazuje linearnu farmakokinetiku proporcionalnu dozi pri rasponu doza od 10 do 600 mg.

Zabilježen je neproporcionalan porast u oralnoj apsorpciji pri dozama većima od 600 mg (doza

irbesartana. Stoga, nije potrebna prilagodba doziranja u žena. VrijednostiodobrenAUC i Cmax irbesartana također su bile nešto veće u starijihispitanika (≥ 65 godina) u usporedbi s mlađima (18-40 godina).

dvostruko veća od maksimalne preporučene doze): mehanizam za ovo je nepoz at. Vršne koncentracije u plazmi postižu se 1,5 do 2 sata nakon oralne primjene. Ukupni tjelesni klirens iz osi 157–176, a bubrežni klirens 3–3,5 ml/min. Krajnje poluvrijeme eliminacije irbesartana iznosi 11–15 sati.

Koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postiže se 3 dana nakon uvođenja doziranja

jedanput na dan. Ograničena akumulacija irbesartana (< 20%) zabilježena je u plazmi nakon primjene

opetovanih doza jedanput na dan. U ispitivanju su zabilježene nešto veće k ncentracije irbesartana u

plazmi u hipertenzivnih bolesnica. Međutim, nije bilo razlika što se tiče poluvijeka i akumulacije

Međutim terminalni poluvijek nije bio značajno promijen en. Stoga, nije potrebna prilagodba doze za starije bolesnike.

nije14

Irbesartan i njegovi metaboliti eliminiraju se put m žuči i bubrega. Nakon oralne li i.v. primjene C

irbesartana, oko 20% radioaktivnosti pojav lo se u mokraći, a ostatak u stolici. Manje od 2% doze

izlučuje se u obliku nepromijenjenog irbesartana.

Pedijatrijska populacija

više

Farmakokinetika irbesartana prkojiučavana je tijekom 4 tjedna na 23 djece s hipertenzijom, nakon primjene jednokratneLijeki više ratnih dnevnih doza (2 mg/kg), do maksimalne dnevne doze od 150 mg irbesartana. Od 23 djece, rezultati farmakokinetike za 21 dijete mogli su se usporediti s farmakokinetikom u odraslih (12 djece u dobi iznad 12 godina i 9 djece u dobi od 6 do 12 godina).

Rezultati su pokazali da su Cmax, AUC i brzine klirensa usporedivi s onima uočenim u odraslih bolesnika koji su uzimali 150 mg irbesartana na dan. Ograničeno nakupljanje irbesartana u plazmi (18%) opaženo je nakon ponovljenog jednodnevnog doziranja.

Oštećena funkcija bubrega: u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom ili u bolesnika na hemodijalizi, farmakokinetički parametri irbesartana nisu bitno promijenjeni. Irbesartan se ne uklanja hemodijalizom.

Oštećena funkcija jetre: u bolesnika s blagom do umjerenom cirozom farmakokinetički parametri irbesartana nisu bitno promijenjeni. Nisu provođena ispitivanjakod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nije bilo znakova abnormalne sistemske toksičnosti ili toksičnosti ciljnog organa pri klinički relevantnim dozama. U nekliničkim ispitivanjima sigurnosti primjene, velike doze irbesartana (≥ 250 mg/kg/dan u štakora i ≥ 100 mg/kg/dan u makaki majmuna) uzrokovale su smanjenje parametara crvenih krvnih

6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok valjanosti
4 godine
6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

stanica (eritrocita, hemoglobina, hematokrita). Pri vrlo visokim dozama (≥ 500 mg/kg/dan) irbesartan je izazvao degenerativne promjene na bubrezima (poput intersticijskog nefritisa, tubularne distenzije, bazofilnih tubula, povećane koncentracije ureje i kreatinina u plazmi) kod štakora i makaki majmuna, što se smatra sekundarnim učinkom, uz hipotenzivni učinak lijeka koji dovodi do smanjenja perfuzije bubrega. Nadalje, irbesartan je izazivao hiperplaziju/hipertrofiju jukstaglomerularnih stanica (u štakora pri dozi od ≥ 90 mg/kg/dan, u makaki majmuna pri dozi od ≥ 10 mg/kg/dan). Sve navedene promjene uzrokovane su farmakološkim djelovanjem irbesartana. Nije izgledno da je, pri terapijskim dozama irbesartana u ljudi, hiperplazija/hipertrofija bubrežnih jukstaglomerularnih stanica od bilo kakve važnosti.

Nije bilo znakova mutagenosti, klastogenosti ili karcinogenosti.

Nije bilo utjecaja na plodnost i reprodukcijsku sposobnost u ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora, čak i pri oralnim dozama irbesartana koje katkad uzrokuju roditeljsku toksičnost (od 50 do 650 mg/kg/dan), uključujući i smrtnost pri najvišoj dozi. Nisu zabilježeni značajni učinc na broj žutih tijela, implantate, ili žive fetuse. Irbesartan nije imao učinka na preživljenje, razvoj, ili reprodukcijsku sposobnost potomstva. Ispitivanja na životinjama pokazuju da je radioaktivno označeni ibesartan otkriven u štakora i fetusa kunića. Irbesartan se izlučuje u mlijeku kod štakorica.

Ispitivanja irbesartana na životinjama pokazala su prolazne toksične učinke (pov ćana kavitacija bubrežnog pelvisa, hidroureter ili supkutani edem) u fetusa štakora, koji su se povukli nakon okota.

Pobačaj ili rana resorpcija opaženi su u kunića pri dozama koje su uzr k vale značajnu toksičnost kod

majke, uključujući i smrtnost. Nisu zabilježeni teratogeni učinci u štakora ili kunića.

6.

FARMACEUTSKI PODACI

 

nije

odobren

 

 

6.1

Popis pomoćnih tvari

 

više

 

Jezgra tablete:

 

 

 

 

 

 

 

laktoza hidrat

 

 

 

 

celuloza, mikrokristalična

 

 

 

karmelozanatrij, umrežena

 

 

 

silicijev dioksid, koloidni bezvodni

 

 

 

hipromeloza

 

koji

 

 

 

magnezijev stearat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Film-ovojnica:

 

 

 

 

 

titanijev dioksid (E171)

 

 

 

 

hipromeloza

Lijek

 

 

 

 

makrogol 400

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kutije s 28, 56, 90 ili 98 filmom obloženih tableta u PVC/PVDC-aluminij/PVDC blisterima. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA

Pharmathen S.A.

 

 

6, Dervenakion str.,

 

 

15351 Pallini

 

 

Attiki, Grčka

 

odobren

Tel.: +30 210 66 65 067

 

 

 

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/12/765/003

 

 

EU/1/12/765/004

nije

 

EU/1/12/765/008

 

 

 

EU/1/12/765/011

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U

PROMET/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET više

 

koji

Datum prvog odobrenja: 13. travnja, 2012.

Lijek

 

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Podrobnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove (EMA) http://www.ema.europa.eu/

Sabervel je indiciran u odraslih za liječenje esencijal

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Sabervel 300 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 300 mg irbesartana

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

80 mg laktoze hidrat u jednoj filmom obloženoj tableti

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Bijela, konkavna, okrugla filmom obložena tableta promjera 11 mm.

odobren

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

enijehipertenzije.

Takoder je indiciran za liječenje bubrežne bol sti u bolesnika s hipertenzijom i šećernom bolesti tipa 2 u sklopu antihipertenzivne terapije (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

 

 

koji

više

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Lijek

 

 

 

 

 

Uobičajena preporuč na početna doza i doza održavanja iznosi 150 mg jedanput na dan, s hranom ili bez nje. Doza od 150 mg Sabervela jedanput na dan općenito osigurava bolju kontrolu krvnog tlaka nego doza od 75 mg u razdoblju od 24 sata. Međutim može se razmotriti započinjanje terapije dozom od

75 mg, posebice u hemodijaliziranih bolesnika i u bolesnika starijih od 75 godina.

U bolesnika u kojih se bolest ne može dostatno kontrolirati dozom od 150 mg jedanput na dan, doza Sabervela može se povećati na 300 mg ili se mogu dodati drugi antihipertenzivi(vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Konkretno, dodatak diuretika poput hidroklorotiazida je pokazao da ima aditivni učinak sa Sabervelom (vidjeti dio 4.5.).

U hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 liječenje treba započeti sa 150 mg irbesartana jedanput na dan i dozu titrirati do 300 mg jedanput na dan, što je doza održavanja koja se preporučuje za liječenje bubrežne bolesti. Dokaz koristi Sabervela na bubrežnu funkciju u hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 zasniva se na ispitivanjima u kojima se irbesartan prema potrebi uzimao kao dopuna ostalim antihipertenzivnim lijekovima za postizanje ciljnog krvnog tlaka (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega: nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.
U bolesnika na hemodijalizi treba razmotriti započinjanje liječenja nižom početnom dozom(75 mg) (vidjeti dio 4.4.).
Oštećenje funkcije jetre: nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema kliničkih iskustava u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Stariji: iako za bolesnike starije od 75 godina treba razmotriti započinjanjeterapije dozom od 75 mg, prilagodba doze obično nije potrebna.
Pedijatrijska populacija: sigurnost primjene i djelotvornost Sabervela u djece u dobi do 18 godina nisu još ustanovljene . Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene

Za peroralnu primjenu

 

4.3 Kontraindikacije

odobren

 

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari(vidjeti dio 6.1.).

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjetidijelove 4.4. i 4.6).

 

nije

Istodobna primjena Sabervel s lijekovima koji sadrže aliskir n k ntraindicirana je u bolesnika sa

šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/m n/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Smanjenje intravaskularnog volumena: simptomatska hipotenzija, posebice nakon prve doze, može se pojaviti u bolesnika s hipovolemijom i/ili h ponatrijemijom zbog snažne diuretske terapije, restrikcijske

dijete sa smanjenim unosom soli, prolje

a ili povraćanja. Takva stanja treba korigiratiprije primjene

Sabervela.

više

Renovaskularna hipertenzija: povećan je rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega u bolesnika

koji se liječe lijekovima

oji utječukojina renin-angiotenzinski sustav, a imaju obostranu stenozu bubrežnih

arterija ili stenozu art ri

u jedinom funkcionalnom bubregu. Iako to još nije potvrđeno zaSabervel,

sličan učinak može se oč

kivati s antagonistima receptora angiotenzina II.

Oštećena funkcijaLijekbubrega i transplantacija bubrega: kad Sabervel uzimaju bolesnici s oštećenom

funkcijom bubrega, preporučuje se periodički kontrolirati serumske razine kalija i kreatinina. Nema

iskustava s primjenom Sabervela u bolesnika kojima je nedavno transplantiran bubreg.

Hipertenzivni bolesnici sa šećernom bolesti tipa 2 i bubrežnom bolesti: učinak irbesartana na događaje povezane s bubrezima i kardiovaskularnim sustavom nije bio ujednačen u svim podskupinama u analizi rezultata kliničkih ispitivanja bolesnika s uznapredovalom bubrežnom bolesti. Posebice je bio slabije izražen u žena i bolesnika koji nisu bijele rase (vidjeti dio 5.1.).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin

II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotentin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Hiperkalijemija: kao i kod ostalih lijekova koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav, tijekom liječenja Sabervelom može se pojaviti hiperkalijemija, posebice ako je prisutna i oštećena bubrežna funkcija, izražena proteinurija zbog dijabetičke bubrežne bolesti i/ili zatajenje srca. Preporučuje se česta kontrola serumskog kalija u rizičnih bolesnika (vidjetidio 4.5.).

Litij: ne preporučuje se kombinacija litija Sabervelai (vidjeti dio 4.5.).

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija: kao što je to slučaj i s ostalim vazodilatatorima, poseban oprez indiciran je u bolesnika s aortnom ili mitralnom stenozom ili opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.

bolesti bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenjeodobreninhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima ili antagonistima receptora angiotenzina II, kojinijeut ču na taj sustav, povezano je s pojavom akutne hipotenzije, azotemije, oligurije i rijetko, akutnim zata nj m bubrega. Kao i kod bilo kojeg

Primarni aldosteronizam: bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito e reagiraju na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sustava. Stoga se ne preporučuje primjena Sabervela.

Općenito: u bolesnika u kojih vaskularni tonus i funkcija bubrega ovise najviše o aktivnosti renin-

angiotenzin-aldosteronskog sustava (npr. bolesnici s teškim k ngestivnim zatajenjem srca ili postojećom

antihipertenziva, prekomjerni pad krvnog tlaka u boles ka s ishemijskom kardiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolesti može dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.

Kao što je zapaženo kod inhibitora angiotenzinvišekonv rtirajućeg enzima, irbesartan i ostali antagonisti angiotenzina očigledno su manje učinkov ti u snižavanju krvnog tlaka u bolesnika crne rase nego u drugih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije stanja niskog renina u populaciji hipertoničara crne rase

(vidjeti dio 5.1.).

Trudnoća: tijekom trudnoće nekojismiju se uvoditi antagonisti receptora angiotenzina II. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoćuLijektrebaju prijeći na drugu antihipertenzivnu terapiju s utvrđenom sigurnošću primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti terapiju antagonistima receptora angiotenzina II te treba, ako je to pr m ereno, započeti s drugom terapijom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Laktoza: ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp-laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Pedijatrijska populacija: irbesartan je ispitivan na pedijatrijskoj populaciji u dobi od 6 do 16 godina, ali trenutni podaci nisu dostatni da bi podržali proširenje primjene na djecu dok ne budu i daljnji podaci dostupni (vidjeti dijelove 4.8., 5.1. i 5.2.).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Diuretici i drugi antihipertenzivni lijekovi: drugi antihipertenzivi mogu pojačati hipotenzivni učinak irbesartana; irbesartan se, međutim, pokazao sigurnim za primjenu s ostalim antihipertenzivnim lijekovima poput beta blokatora, dugodjelujućih blokatora kalcijevih kanala i tiazida. Prethodnoliječenje visokim dozama diuretika može dovesti do smanjenja volumena i rizika od pojave hipotenzije prilikom uvođenja terapije Sabervelom (vidjeti dio 4.4.).

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Nadomjesci kalija i diuretici koji štede kalij: na temelju iskustva s ostalim lijekovima koji utječu na renin- angiotenzinski sustav, istodobno uzimanje diuretika koji štede kalij, nadomjestaka kalija, nadomjestaka soli koji sadrže kalij ili ostalih lijekova koji mogu povećati serumsku razinu kalija (npr. heparin) može izazvati porast serumskog kalija te se stoga ne preporučuje (vidjetidio 4.4.).

Litij: tijekom istodobne primjene litija i inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima zabilježen je reverzibilan porast koncentracije serumskog litija i njegove toksičnosti. Do sada su vrlo rijetko zabilježeni slični učinci s irbesartanom. Ta se kombinacija s toga ne preporučuje (vidjetidio 4.4.). Ako je kombinacija neophodna, preporučuje se pažljiva kontrola serumske razine litija.

Nesteroidni protuupalni lijekovi: kad se antagonisti angiotenzina II primjenjuju istodob o s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (tj. selektivnim inhibitorima COX2, acetilsalicilnom kis linom (> 3 g/dan) i neselektivnim NSAIL) moguć je oslabljeni antihipertenzivni učinak.

Kao i s ACE inhibitorima, istodobna primjena antagonista angiotenzina II i nesteroidnih protuupalnih lijekova može povećati rizik od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega i porast serumskog kalija, posebice u bolesnika s već postojećom slabom funkcijom bubrega. Kombinaciju treba primjenjivati s oprezom, posebice u starijih. B lesnike treba na primjeren način

 

nije

hidrirati te na početku primjene istodobne terapije treba kontroliratiodobrenbubrežnu funkciju, kao i periodički

nakon toga.

 

Dodatne informacije o interakcijama irbesartana: u kli ičkimispitivanjima hidroklorotiazid nije utjecao na farmakokinetiku irbesartana. Irbesartan se uglavnom metabolizira pomoću CYP2C9 i u manjoj mjeri glukuronidacijom. Nisu zabilježene značajne farmakokinetičke i farmakodinamičke interakcije kod istodobne primjene irbesartana i varfarina, ljeka koji se metabolizira pomoću CYP2C9. Nisu ispitivani

učinci induktora CYP2C9 poput rifamp c na na farmakokinetiku irbesartana.Farmakokinetika digoksina

 

više

nije se promijenila kod istodobne prim ene irbesartana.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

 

koji

Trudnoća:

Lijek

 

 

 

 

 

Uzimanje antagonista receptora angiotenzina II ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.), a kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja (vidjetidijelove 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokazi koji se odnose na rizik od teratogenog učinka nakon uporabe ACE inhibitora tijekom prvog tromjesečja nisu bili dostatni za donošenje zaključaka; manji porast rizika, međutim, ne može se isključiti. Iako ne postoje kontrolirani epidemiološki podaci o riziku kodprimjene antagonista receptora angiotenzina II, slični rizici mogli bi postojati za ovu skupinu lijekova. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na drugu antihipertenzivnu terapiju s potvrđenom sigurnošću primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća,mora se odmah prekinuti terapija antagonistima receptora angiotenzina II te treba, ako je to primjereno, uvesti drugu terapiju.

Poznato je da u ljudi terapija antagonistima receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva fetotoksičnost (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion,usporavanje okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjetidio 5.3.).

Ako je došlo do izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II treba pažljivo p ratiti zbog moguće hipotenzije (također vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Dojenje:

Budući da nema dostupnih podataka o upotrebi Sabervela tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja i prednost treba dati drugoj terapiji s boljim profilom sigurnosti primjene, osobito kada se doji novorođenče ili nedonošče.

Nije poznato izlučuju li se irbesartan ili njegovi metaboliti u majčino mlijekou ljudi. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci u štakora pokazali su izlučivanje irbesartana ili njegovih metabolita u mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

odobren

 

Irsartan nije imao nikakvog utjecaja na plodnost tretiranih štakora i njihovih potomaka do doza koje induciraju prve znakove roditeljske toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na str jevima

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja v zilima i rada na strojevima. Na temelju farmakodinamičkih svojstava, irbesartan ne bi trebao utjecati na te sposobnosti. Prilikom upravljanja vozilima i strojevima potrebno je uzeti u obz r da se tijekom terapije mogu pojaviti omaglica i umor.

4.8 Nuspojave

nije

U placebom kontroliranim ispitivanjima, kojavišesu provedena na bolesnicima s hipertenzijom, ukupna incidencija štetnih događaja kojinije se razlko ala između skupine koja je uzimala irbesartan (56,2%) i placebo skupine (56,5%). Prekid terap e zbog određenih kliničkih ili laboratorijskih štetnih događaja bio je manje čest u bolesnika liječenih irbesartanom (3,3%) nego u skupini bolesnika koji su primaliplacebo

(4,5%). Incidencija štetnih događaja nije bila povezana s dozom (unutar preporučenog raspona doza), spolom, godinama starosti, rasom ili trajanjem liječenja.

U bolesnika koji boluLijeku od hipertenzije i šećerne bolesti s mikroalbuminurijom, uz normalnu bubrežnu funkciju, prijavljene su ortostatska omaglica i ortostatska hipotenzija kod njih 0,5%, dakle manje često, ali s većom učestalošću nego kod placeba.

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave prijavljene u placebom kontroliranim ispitivanjima, u kojima je 1965 hipertenzivnih bolesnika primalo irbesartan. Pojmovi označeni zvjezdicom (*) odnose se na nuspojave koje su dodatno prijavljene u više od 2% dijabetičkih hipertenzivnih bolesnika s kroničnom insuficijencijom bubrega i manifestnom proteinurijom i to s većom učestalosti nego kod placeba.

Učestalost nuspojava u nastavku teksta definira se na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1.000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); vrlo rijetko (<

1/10.000). U svakoj skupini učestalosti nuspojave suprikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Pretrage:

Vrlo često: hiperkalijemija* se javljala češće u bolesnika sa šećernom bolesti liječenih irbesartanom nego u skupini koja je primala placebo. U bolesnika sa šećernom bolesti i hipertenzijom, mikroalbuminurijom i normalnom bubrežnom funkcijom, hiperkalijemija (≥ 5,5 mEq/L) se razvila kod 29,4% bolesnika koji su primali 300 mg

 

irbesartana i kod 22% bolesnika u placebo skupini. U bolesnika sa šećernom bolesti

 

koji su imali povišeni krvni tlak, kroničnu bubrežnu insuficijenciju imanifestnu

 

proteinuriju, hiperkalijemija (≥ 5,5 mEq/L) se razvila u 46,3% bolesnika koji su

 

primali irbesartan te u 26,3% bolesnika u placebo skupini.

Često:

zabilježen je značajan porast kreatin kinaze u plazmi u 1,7% bolesnika koji su uzimali

 

irbesartan. Niti jedan od tih slučajeva nije povezan s poremećajima mišićno -

 

koštanog sustava koje je bilo moguće utvrditi. Smanjenje razine hemoglobina*, koje

 

nije bilo klinički značajno, zabilježeno je u 1,7% hipertenzivnih bolesnika s

 

uznapredovalom dijabetičkom bubrežnom bolesti koji su primali irbesartan.

Srčani poremećaji:

 

 

 

 

Manje često:

tahikardija

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava:

 

 

 

Često:

omaglica, ortostatska omaglica*

 

odobren

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja:

 

 

 

Manje često:

kašalj

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava:

 

 

 

Često:

mučnina/povraćanje

 

 

 

Manje često:

proljev, dispepsija/žgaravica

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

 

Često:

mišićno-koštana bol*

 

nije

 

Krvožilni poremećaji:

 

 

 

Često:

ortostatska hipotenzija*

 

Manje često:

crvenilo praćeno osjećajem vrućine

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

 

 

Često:

umor

koji

više

 

 

 

 

 

Manje često:

bol u prsištu

 

 

 

 

Lijek

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki:

 

 

Manje često:

s ksualna disfunkcija

 

 

 

Sljedeće dodatne nuspojave prijavljene su nakon stavljanja lijeka u promet; te nuspojave proizlaze iz spontanog prijavljivanja te stoga njihova učestalost nije poznata.

Poremećaji živčanog sustava:

Glavobolja

Poremećaji uha i labirinta :

Tinitus

Poremećaji probavnog sustava:

Dizgeuzija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava:

Oštećena funkcija bubrega, uključujući slučajeve zatajenja bubrega u rizičnoj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Leukocitoklastični vaskulitis

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Artralgija, mijalgija (u nekim slučajevima povezana s povećanom koncentracijom kreatin kinaze u plazmi), grčevi mišića

Poremećaji metabolizma i prehrane:

Hiperkalijemija

Poremećaji imunološkog sustava:

Reakcije preosjetljivosti kao što su angioedem, osip, urtikarija

Poremećaji jetre i žuči

Hepatitis, abnormalna funkcija jetre

Pedijatrijska populacija: u trotjednoj dvostruko-slijepoj fazi randomiziraneodobrenstudije u koju je bilo uključeno 318 djece i adolescenata s hipertenzijom u dobi od 6 do 16 godina pojavile su se slj deći štetni događaji povezani s primjenom lijeka: glavobolja (7,9%), hipotenzija (2,2%), omaglica (1,9%), kašalj (0,9%). U otvorenom razdoblju ove studije, u trajanju od 26 tjedana, najčešćeopažene la oratorijske abnormalnosti bile su povećana koncentracija kreatinina (6,5%) i povišenevrijedn sti CK u 2% djece.

4.9 Predoziranje

Iskustvo je pokazalo da nije bilo toksičnog djelovanja rb sartana u odraslih ljudi koji su bili izloženi dozama do 900 mg/dan tijekom 8 tjedana. Najčešće oček vane manifestacije predoziranja su hipotenzija

i tahikardija; zbog predoziranja može se pojaviti i bradikardija. Nema dostupnih specifičnih podataka o

 

 

 

više

nijebno pomno nadzirati, a liječenje treba biti potporno

liječenju predoziranja Sabervelom. Bolesnika je potr

i simptomatsko. Predložene mjere uključuju zazivanje povraćanjai/ili lavažu želuca. Za liječenje

predoziranja može biti koristan aktivni ugljen. Irbesartan se ne uklanja hemodijalizom.

5.

 

koji

 

 

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

 

5.1

Lijek

 

 

 

Farmakodinamič a svojstva

 

 

Farmakoterapijska skup na: antagonisti angiotenzina II, čisti.

ATK oznaka: C09C A04

Mehanizam djelovanja: irbesartan je snažan, oralno djelotvoran, selektivni antagonist receptora angiotenzina II (tip AT1). Očekuje se da blokira sve aktivnosti angiotenzina II posredovane AT1 receptorom, bez obzira na izvor ili put sinteze angiotenzina II. Selektivni antagonizam receptora angiotenzina II (AT1) za ishod ima povećanje razine renina u plazmi i razine angiotenzina II te snižavanje koncentracije aldosterona u plazmi. Pri preporučenim dozama irbesartan ne utječe značajno na razinu serumskog kalija. Irbesartan ne inhibira ACE (kininazu II), enzim koji generira angiotenzin-II te degradira bradikinin u neaktivne metabolite. Irbesartan ne treba metaboličku aktivaciju za svoje djelovanje.

Klinička djelotvornost:

Hipertenzija

Irbesartan snižava krvni tlak uz minimalne promjene srčanog ritma. Sniženje krvnog tlaka ovisno je o dozi pri doziranju jedanput na dan, s tendencijom prema platou pri dozi većoj od 300 mg. Doze od 150 do 300 mg jedanput na dan smanjuju krvni tlak u ležećem ili sjedećem položaju u vrijeme najniže

koncentracije u krvi (to jest 24 sata nakon uzimanja doze) i to u prosjeku za 8-13/5-8 mm Hg

(sistolički/dijastolički) više od placeba.

Najveće sniženje tlaka postiže se unutar 3-6 sati nakon primjene, a učinak sniženog tlaka održava se najmanje 24 sata. U 24 sata snižavanje krvnog tlaka bilo je 60-70% vršnog dijastoličkog i sistoličkog odgovora pri preporučenim dozama. Jednokratno dnevno doziranje od 150 mg tijekom 24 sata pokazuje najniži i prosječni terapijski odgovor sličan doziranju iste ukupne doze dva puta na dan.

Učinak irbesartana na snižavanje krvnog tlaka vidljiv je unutar 1-2 tjedna, s maksimalnim učinkom za 4- 6 tjedana od početka terapije. Antihipertenzivni učinci održani su tijekom dugotrajnog liječenja. Nakon prekida liječenja, krvni tlak se postupno vraća na početne vrijednosti.Nije zabilježena pojava veće

(rebound) hipertenzije.

Ibesartan i tiazidski diuretici imaju aditivan učinak na sniženje krvnog tlaka.U bolesnika koji nisu prikladno kontrolirani samo s irbesartanom, dodatak niske doze hidroklorotiazida (12,5 mg) irbesartanu jedanput na dan rezultira dodatnim placebo prilagođenim sniženjem krvnog tlaka za

7-10/3-6 mm Hg (sistolički/dijastolički).

Dob i spol ne utječu na djelotvornost irbesartana. Kao što je to slučaj s ostalim lijekovima koji utječu na renin-angiotenzinski sustav, hipertenzivni bolesnici crne rase slabije reagiraju na monoterapiju

irbesartanom. Kada je ibesartan primijenjen istodobno s niskomodobrendozom hidroklorotiazida (npr.

12,5 mg jedanput na dan), antihipertenzivni odgovor u bolesnika crne rase se približio o ome u bolesnika bijele rase.

Nema klinički važnog učinka na mokraćnu kiselinu u serumu ili na urinarno izlučivanje mokraćne kiseline.

Pedijatrijska populacija

Smanjenje krvnog tlaka ispitivano je tijekom tri tjedna pri primjeni ciljanih titriranih doza od 0,5 mg/kg (niska doza), 1,5 mg/kg (srednja doza) i 4,5 mg/kg (visokanijedoza) irbesartana u 318 djece i adolescenata s hipertenzijom ili s rizikom od hipertenzije (šećerna bolest, hipertenzija u povijesti bolesti obitelji) u dobi od 6 do 16 godina. Nakon tri tjedna srednja vrijed ost smanjenja krvnog tlaka u odnosu na početne vrijednosti za primarnu varijablu djelotvornostiviše, sistolički krvni tlak u sjedećem položaju(sjSKT) kod najniže koncentracije u krvi (, iznosila je 11,7 mmHg (niska doza), 9,3 mmHg (srednja doza) i 13,2 mmHg (visoka doza). Nije zapažena značajna razlika izmeđ u doza. Prilagođena srednja vrijednost promjene dijastoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju(sjDKT) u «najnižoj točki djelovanja» bila je sljedeća: 3,8 mmHg (niska doza),koji3,2 mmHg (srednja doza) i 5,6 mmHg (visoka doza). Tijekom sljedeća dva tjedna kada su bolesnici pon vo randomizirani ili na lijek ili na placebo, bolesnici na placebu imali su porast od 2,4 i 2,0 mmHg za sjSKT i sjDKT, u usporedbi s promjenom od +0,1 i -0,3 mmHg za

bolesnike na svim dozama irbesartana (vidjeti dio 4.2.).

Hipertenzija i šećernaLijekbol st tipa 2 s bubrežnom bolesti

Klinička studija «Isp t vanje irbesartana u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom« (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial, IDNT) pokazuje da irbesartan smanjuje progresiju bubrežne bolesti u bolesnika s kroničnom bubrežnom insuficijencijom i manifestnom proteinurijom. IDNT je bila dvostruko slijepa, kontrolirana studija morbiditeta i mortaliteta u kojoj su uspoređivani irbesartan, amlodipin i placebo. U 1715 hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2, proteinurijom ≥900 mg/dan i serumskim kreatininom u rasponu od 1,0 do 3,0 mg/dl ispitivan je dugotrajan učinak irbesartana (prosječno 2,6 godina) na progresiju bubrežne bolesti i svih uzroka mortaliteta. Bolesnici su titrirani od 75 mg do doze održavanja od 300 mg irbesartana, od 2,5 mg do 10 mg amlodipina ili placeba do granice podnošljivosti.

Bolesnici u svim liječenim skupinamaobično su uzimali između 2 i 4 antihipertenzivna lijeka (npr. diuretike, beta blokatore, alfa blokatore) kako bi postigli unaprijed definirani krvni tlak od ≤ 135/85 mmHg ili smanjenje sistoličkog tlaka za 10 mmHg ako je početna vrijednost bila > 160 mmHg. U skupini koja je primala placebo 60% bolesnika postiglo je ciljni krvni tlak dok je ta vrijednost bila 76% u skupini koja je primala irbesartan, odnosno 78% u skupini koja je primala amlodipin. Irbesartan značajno snižava relativni rizik u primarnoj kombiniranoj mjeri ishoda udvostručenog serumskog kreatinina, terminalne faze bubrežne bolesti ili svih uzroka mortaliteta. Oko 33% bolesnika u irbesartan skupini dostiglo je primarni složeni studijski ishod za bubrežnu bolest, u usporedbi sa 39% u placebo i 41% u amlodipin skupini [20% smanjenje relativnog rizika u odnosu na placebo (p=0,024) i 23% smanjenje

relativnog rizika u usporedbi s amplodipinom (p=0,006)]. Kad su se analizirale individualne komponente primarnog ishoda, nisu zabilježeni učinci na sve uzroke smrtnosti, dok je zabilježen pozitivan trend u smanjenju terminalne faze bubrežne bolesti i značajno smanjenje u udvostručavanju serumskog kreatinina.

Za učinak liječenja ocjenjivane su podskupine prema spolu, rasi, dobi, trajanju šećerne bolesti, početnom krvnom tlaku, serumskom kreatininu i izlučivanju albumina. Upodskupinama žena i pripadnika crne rase, koji su činili32% odnosno 26% ukupne populacije u studiji, nisu bili vidljivi povoljni učinci na bubrege, premda to intervali pouzdanosti nisu isključivali. Za sekundarni studijski ishod fatalnih i nefatalnih kardiovaskularnih događaja, u sveukupnoj ispitivanoj populaciji nije bilo razlika između tri skupine, iako je zabilježena povećana incidencija nefatalnog infarkta miokarda u žena i smanjena incidencija nefatalnog infarkta miokarda u muškaraca u skupini koja je primala irbesartan u odnosu na onu koja je primala placebo. Povećana incidencija nefatalnog infarkta miokarda i moždanog udara zabilježena je u žena iz skupine koja je primala irbesartan u odnosu na skupinu koja je primala amlodipin, dok je u sveukupnoj populaciji hospitalizacija zbog srčanog zatajenja bila smanjena.Međutim nije

pronađeno odgovarajuće objašnjenje ovih nalaza u žena.

Klinička studija «Učinak irbesartana na mikroalbuminuriju u hipertenzivnih bol s ika sa šećernom

bolesti tipa 2 (IRMA 2)» pokazuje da 300 mg irbesartana odgađa progresiju iz až ne proteinurije u bolesnika s mikroalbuminurijom. IRMA 2 bila je placebom kontrolirana, dvostruko-slijepa studija morbiditeta u 590 bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2, mikroalbuminurij m (30-300 mg/dan) i

(brzina izlučivanja albumina u mokraću (engl.urinary albumin odobrenexcretion rate, UAER) >300 mg/dan i porast u vrijednostima UAER najmanje 30% od početn h vri dnosti). Unaprijed definirani ciljni krvni

normalnom bubrežnom funkcijom (serumski kreatinin ≤ 1,5 mg/ l u muškaraca i < 1,1 mg/dl u žena). U

studiji su ispitivani dugotrajni učinci (2 godine) irbesartana na pr gresiju klinički izražene proteinurije

angiotenzina II i dihidropiridinske blokatore kalcijevihnijeka ala) dodavani su prema potrebi kako bi se postigao ciljni krvni tlak. Dok je sličan krvni tlak postignut u svim ispitivanim skupinama, manje

tlak bio je ≤ 135/85 mmHg. Dodatni antihipertenzivi ( sklučujući ACE inhibitore, antagoniste receptora

(9,7%), pokazujući smanjenje relativnog rvišezika za 70% pri primjeni veće doze u odnosu na placebo

bolesnika u skupini koja je primala 300 mg rb sartana (5,2%) dostiglo je ishod manifestne proteinurije u

odnosu na skupinu koja je primala placebo (14,9%) ili na skupinu koja je primala 150 mg irbesartana

(p=0,0004). Pridruženo poboljšanje brz ne glomerularne filtracije nije zabilježeno tijekom prva tri mjeseca liječenja. Smanjenje pr gresije kliničke proteinurije bilo jevidljivo nakon tri mjeseca i nastavilo

se tijekom 2 godine. Regresija do normoalbuminurije (< 30 mg/dan) bila je češća u skupini koja je

 

koji

primala irbesartan 300 mg (34%) nego u skupini koja je primala placebo (21%).

II receptora.

Lijek

Dva velika random z rana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination w th Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s

ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanjeje bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni

događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon peroralne primjene irbesartan se dobro apsorbirao: ispitivanja apsolutne bioraspoloživosti pokazala su vrijednosti oko 60-80%. Istodobno uzimanje s hranom ne utječe značajno na bioraspoloživost irbesartana. Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 96%, s neznatnim vezanjem za krvne stanice. Volumen distribucije iznosi 53-93 litre. Nakon oralne ili intravenske primjene 14C irbesartana, 80-85% cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi odnosi se na nepromijenjeni irbesartan.

Irbesartan se metabolizira u jetri glukuronidnom konjugacijom i oksidacijom. Glavni cirkulirajući metabolit je irbesartan glukuronid (oko 6%). In vitro ispitivanja upućuju da se irbesartan primarno oksidira pomoću enzima CYP2C9 citokroma P450; izoenzim CYP3A4 ima neznatan učinak.

Irbesartan pokazuje linearnu farmakokinetiku proporcionalnu dozi pri rasponu doza od 10 do 600 mg.

Zabilježen je neproporcionalan porast u oralnoj apsorpciji pri dozama većima od 600 mg (doza

irbesartana. Stoga, nije potrebna prilagodba doziranja u žena. VrijednostiodobrenAUC i Cmax irbesartana također su bile nešto veće u starijihispitanika (≥ 65 godina) u usporedbi s mlađima (18-40 godina).

dvostruko veća od maksimalne preporučene doze): mehanizam za ovo je nepoz at. Vršne koncentracije u plazmi postižu se 1,5 do 2 sata nakon oralne primjene. Ukupni tjelesni klirens iz osi 157–176, a bubrežni klirens 3–3,5 ml/min. Krajnje poluvrijeme eliminacije irbesartana iznosi 11–15 sati.

Koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postiže se 3 dana nakon uvođenja doziranja

jedanput na dan. Ograničena akumulacija irbesartana (< 20%) zabilježena je u plazmi nakon primjene

opetovanih doza jedanput na dan. U ispitivanju su zabilježene nešto veće k ncentracije irbesartana u

plazmi u hipertenzivnih bolesnica. Međutim, nije bilo razlika što se tiče poluvijeka i akumulacije

Međutim terminalni poluvijek nije bio značajno promijen en. Stoga, nije potrebna prilagodba doze za starije bolesnike.

nije14

Irbesartan i njegovi metaboliti eliminiraju se put m žuči i bubrega. Nakon oralne li i.v. primjene C

irbesartana, oko 20% radioaktivnosti pojav lo se u mokraći, a ostatak u stolici. Manje od 2% doze

izlučuje se u obliku nepromijenjenog irbesartana.

Pedijatrijska populacija

više

Farmakokinetika irbesartana prkojiučavana je tijekom 4 tjedna na 23 djece s hipertenzijom, nakon primjene jednokratneLijeki više ratnih dnevnih doza (2 mg/kg), do maksimalne dnevne doze od 150 mg irbesartana. Od 23 djece, rezultati farmakokinetike za 21 dijete mogli su se usporediti s farmakokinetikom u odraslih (12 djece u dobi iznad 12 godina i 9 djece u dobi od 6 do 12 godina).

Rezultati su pokazali da su Cmax, AUC i brzine klirensa usporedivi s onima uočenim u odraslih bolesnika koji su uzimali 150 mg irbesartana na dan. Ograničeno nakupljanje irbesartana u plazmi (18%) opaženo je nakon ponovljenog jednodnevnog doziranja.

Oštećena funkcija bubrega: u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom ili u bolesnika na hemodijalizi, farmakokinetički parametri irbesartana nisu bitno promijenjeni. Irbesartan se ne uklanja hemodijalizom.

Oštećena funkcija jetre: u bolesnika s blagom do umjerenom cirozom farmakokinetički parametri irbesartana nisu bitno promijenjeni. Nisu provođena ispitivanjakod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nije bilo znakova abnormalne sistemske toksičnosti ili toksičnosti ciljnog organa pri klinički relevantnim dozama. U nekliničkim ispitivanjima sigurnosti primjene, velike doze irbesartana (≥ 250 mg/kg/dan u štakora i ≥ 100 mg/kg/dan u makaki majmuna) uzrokovale su smanjenje parametara crvenih krvnih

6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok valjanosti
4 godine
6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

stanica (eritrocita, hemoglobina, hematokrita). Pri vrlo visokim dozama (≥ 500 mg/kg/dan) irbesartan je izazvao degenerativne promjene na bubrezima (poput intersticijskog nefritisa, tubularne distenzije, bazofilnih tubula, povećane koncentracije ureje i kreatinina u plazmi) kod štakora i makaki majmuna, što se smatra sekundarnim učinkom, uz hipotenzivni učinak lijeka koji dovodi do smanjenja perfuzije bubrega. Nadalje, irbesartan je izazivao hiperplaziju/hipertrofiju jukstaglomerularnih stanica (u štakora pri dozi od ≥ 90 mg/kg/dan, u makaki majmuna pri dozi od ≥ 10 mg/kg/dan). Sve navedene promjene uzrokovane su farmakološkim djelovanjem irbesartana. Nije izgledno da je, pri terapijskim dozama irbesartana u ljudi, hiperplazija/hipertrofija bubrežnih jukstaglomerularnih stanica od bilo kakve važnosti.

Nije bilo znakova mutagenosti, klastogenosti ili karcinogenosti.

Nije bilo utjecaja na plodnost i reprodukcijsku sposobnost u ispitivanjima na mužjacima i ženkama

štakora, čak i pri oralnim dozama irbesartana koje katkad uzrokuju roditeljsku toksičnost (od 50 do 650 mg/kg/dan), uključujući i smrtnost pri najvišoj dozi. Nisu zabilježeni značajni učinci na broj žutih tijela, implantate, ili žive fetuse. Irbesartan nije imao učinka na preživljenje, razvoj, ili reprodukcijsku sposobnost potomstva. Ispitivanja na životinjama pokazuju da je radioaktivno označeni ibesartan otkriven u štakora i fetusa kunića. Irbesartan se izlučuje u mlijeku kod štakorica.

Ispitivanja irbesartana na životinjama pokazala su prolazne toksične učinke (pov ćana kavitacija bubrežnog pelvisa, hidroureter ili supkutani edem) u fetusa štakora, koji su se povukli nakon okota.

Pobačaj ili rana resorpcija opaženi su u kunića pri dozama koje su uzr k vale značajnu toksičnost kod

majke, uključujući i smrtnost. Nisu zabilježeni teratogeni učinci u štakora ili kunića.

6.

FARMACEUTSKI PODACI

 

nije

odobren

 

 

6.1

Popis pomoćnih tvari

 

više

 

Jezgra tablete:

 

 

 

 

 

 

 

laktoza hidrat

 

 

 

 

celuloza, mikrokristalična

 

 

 

karmelozanatrij, umrežena

 

 

 

silicijev dioksid, koloidni bezvodni

 

 

 

hipromeloza

 

koji

 

 

 

magnezijev stearat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Film-ovojnica:

 

 

 

 

 

titanijev dioksid (E171)

 

 

 

 

hipromeloza

Lijek

 

 

 

 

makrogol 400

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kutije s 28, 56, 90 ili 98 filmom obloženih tableta u PVC/PVDC-aluminij/PVDC blisterima. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA

Pharmathen S.A.

 

 

6, Dervenakion str.,

 

 

15351 Pallini

 

 

Attiki, Grčka

 

odobren

Tel.: +30 210 66 65 067

 

 

 

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/12/765/005

 

 

EU/1/12/765/006

 

 

EU/1/12/765/009

nije

 

EU/1/12/765/012

 

 

 

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Datum prvog odobrenja: 13. travnja, 2012.više

10. DATUM REVIZIJE TEKSTAkoji

Podrobnije informacLijeko ovom lijeku dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove (EMA) http://www.ema.europa.eu/

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept