Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Samsca (tolvaptan) – Sažetak opisa svojstava lijeka - C03XA01

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaSamsca
ATK šifraC03XA01
Tvartolvaptan
ProizvođačOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

1.NAZIV LIJEKA

Samsca 15 mg tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tableta sadrži 15 mg tolvaptana.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka tableta sadrži približno 35 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta

Plava, trokutasta, plitko-konveksna, s utisnutim oznakama "OTSUKA" i "15" na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje odraslih bolesnika sa hiponatremijom zbog sindroma neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona (SIADH).

4.2Doziranje i način primjene

Zbog potrebe za fazom titracije doze uz pažljiv nadzor serumskog natrija i volumskog statusa (vidjeti dio 4.4), liječenje Samscom treba započeti u bolnici.

Doziranje

Liječenje tolvaptanom potrebno je započeti s dozom od 15 mg jednom na dan. Ta se doza može povećati na najviše 60 mg jednom dnevno, ovisno o toleranciji, kako bi se postigla željena razina serumskog natrija. Za vrijeme titracije, bolesnike treba nadzirati radi serumskog natrija i volumskog statusa (vidjeti dio 4.4). U slučaju da se razine serumskog natrija ne poprave adekvatno, treba uzeti u obzir druge opcije, bilo kao zamjena ili kao dodatak tolvaptanu. Primjena tolvaptana u kombinaciji s drugim opcijama može povećati opasnost od prebrze korekcije serumskog natrija (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Za bolesnike sa adekvatnim povećanjem serumskog natrija, postojeću bolest i razine serumskog natrija treba pratiti u redovnim intervalima kako bi se procijenila daljnja potreba za liječenjem tolvaptanom. U slučaju hiponatremije, trajanje liječenja je određeno postojećom bolesti i terapijom iste. Očekuje se da liječenje tolvaptanom traje dok se postojeća bolest ne izliječi na adekvatni način ili dok hiponatremija ne prestane biti klinički problem.

Samsca se ne smije uzimati sa sokom od grejpfruta (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Tolvaptan je kontraindiciran kod bolesnika s anurijom (vidjeti dio 4.3).

Tolvaptan nije ispitivan kod bolesnika s teškim zatajenjem bubrega. Djelotvornost i sigurnost primjene kod ove populacije nije dobro utvrđena.

Na temelju dostupnih podataka, nije potrebno prilagođavati dozu kod onih s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nema dostupnih podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C). Kod tih bolesnika treba pažljivo provoditi doziranje, te nadzirati elektrolite i volumski status (vidjeti dio 4.4).

Nije potrebno prilagođavati dozu kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B).

Starija populacija

Kod starijih bolesnika nije potrebno prilagođavati dozu.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost tolvaptana u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije još ustanovljena. Samsca se ne preporučuje za primjenu kod djece.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Preporučuje se uzimati ujutro, bez obzira na obroke. Tablete treba progutati bez žvakanja, uz čašu vode.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Anurija

Deplecija volumena

Hipovolemična hiponatremija

Hipernatremija

Bolesnici koji ne primjećuju da su žedni

Trudnoća (vidjeti dio 4.6)

Dojenje (vidjeti dio 4.6)

4.4Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi

Hitna potreba za akutnim podizanjem serumskog natrija

Tolvaptan nije ispitivan u situacijama hitne potrebe akutnog podizanja serumskog natrija. Za takve bolesnike treba uzeti u obzir druge načine liječenja.

Pristup vodi

Tolvaptan može uzrokovati nuspojave vezane za gubitak vode kao što su žeđ, suha usta i dehidracija (vidjeti dio 4.8). Stoga bi bolesnici trebali imati pristup vodi i piti dovoljne količine vode. Ako se bolesnici s ograničenim pristupom tekućini liječe tolvaptanom, potrebno je posvetiti dodatnu pažnju kako bi se spriječilo da bolesnici ne postanu previše dehidrirani.

Dehidracija

U bolesnika koji uzimaju tolvaptan treba nadzirati volumski status jer liječenje tolvaptanom može imati za posljedicu tešku dehidraciju, koja predstavlja rizični čimbenik za disfunkciju bubrega. Ako dehidracija postane očita, treba poduzeti korake koji mogu uključivati potrebu za prekidom uzimanja ili smanjenjem doze tolvaptana i povećanim uzimanjem tekućine.

Opstrukcija protoka urina

Nužno je osigurati izmokravanje izlučenog urina. Bolesnici s djelomičnom opstrukcijom protoka urina, na primjer bolesnici s hipertrofijom prostate ili poteškoćama s mokrenjem, imaju povećani rizik da razviju akutnu retenciju.

Ravnoteža tekućina i elektrolita

Status tekućina i elektrolita treba nadzirati kod svih bolesnika, a naročito kod onih s oštećenjima jetre i bubrega. Primjena tolvaptana može dovesti do prebrzog povećanja serumskog natrija (≥ 12 mmol/l u 24 sata, molimo pogledajte ispod), stoga, sve bolesnike treba početi nadzirati radi serumskog natrija ne kasnije od 4 – 6 sati nakon početka liječenja. Tijekom prvih 1 do 2 dana i sve dok se doza tolvaptana ne stabilizira, serumski natrij i volumenski status treba nadzirati barem svakih 6 sati.

Prebrzi ispravak serumskog natrija

Kod bolesnika s vrlo niskim početnim serumskim koncentracijama natrija možda postoji veća opasnost od prebrzog ispravka serumskog natrija.

Prebrzi ispravak hiponatremije (povećanje ≥ 12 mmol/l/24 sata) može dovesti do osmotske demijelinizacije koja dovodi do dizartije, mutizma, disfagije, letargije, promjena raspoloženja, spastične kvadripareze, napadaja, kome i smrti. Prema tome, nakon početka liječenja, kod bolesnika treba pažljivo motriti serumski natrij i volumenski status (vidjeti gore).

Kako bi se minimizirao rizik od prebrze korekcije hiponatremije, povećanje serumskog natrija bi trebalo biti manje od 10-12 mmol/l/24 sata i manje od 18 mmol/l/48 sati. Stoga se kao mjera opreza tijekom rane faze liječenja primjenjuju veća ograničenja.

Ako korekcija natrija prelazi 6 mmol/l tijekom prvih 6 sati davanja ili 8 mmol/l tijekom prvih

6-12 sati, tim redoslijedom, treba uzeti u obzir mogućnost da je korekcija serumskog natrija prebrza. Ove bolesnike bi trebalo češće nadzirati radi njihovog serumskog natrija i preporučuje se davanje hipotonične otopine. U slučaju povećanja serumskog natrija ≥ 12 mmol/l unutar 24 sata ili

≥ 18 mmol/l unutar 48 sati, liječenje tolvaptanom treba privremeno prekinuti ili potpuno zaustaviti nakon čega treba dati hipotoničnu otopinu.

Kod bolesnika kod kojih postoji viši rizik od sindroma demijelinizacije, na primjer kod onih s hipoksijom, alkoholizmom ili malnutricijom, odgovarajuća brzina korekcije natrija može biti manja nego kod bolesnika bez tog faktora rizika; stoga s tim bolesnicima treba vrlo pažljivo postupati.

S bolesnicima koji su primili drugi način liječenja za hiponatremiju ili lijekove koji povećavaju koncentracije serumskog natrija (vidjeti dio 4.5) prije početka liječenja sa Samscom treba postupati vrlo oprezno. Kod tih bolesnika može postojati veća opasnost od razvoja ubrzane korekcije serumskog natrija tijekom prvih 1 – 2 dana liječenja radi potencijalno aditivnih učinaka.

Ne preporučuje se istodobna primjena Samsce s drugim načinima liječenja hiponatremije i s lijekovima koji povećavaju koncentracije serumskog natrija za vrijeme početnog liječenja ili za druge bolesnike s vrlo niskim početnim koncentracijama serumskog natrija (vidjeti dio 4.5).

Diabetes mellitus

Kod bolesnika s dijabetesom koji imaju povišenu koncentraciju glukoze (npr. više od 300 mg/dl) može se pojaviti pseudohiponatremija. To stanje bi trebalo isključiti prije i za vrijeme liječenja tolvaptanom. Tolvaptan može uzrokovati hiperglikemiju (vidjeti dio 4.8). Prema tome, bolesnike s dijabetesom koji primaju tolvaptan treba pažljivo pratiti. To se posebno odnosi na bolesnike kod kojih dijabetes tipa II nije dobro kontroliran.

Hepatotoksičnost

Kod primjene tolvaptana u dozama višim od onih za odobrenu indikaciju, u kliničkim ispitivanjima s različitim potencijalnim indikacijama (autosomno dominantna policistična bolest bubrega) zapažena su oštećenja jetre uzrokovana lijekom (vidjeti dio 4.8).

U tim kliničkim ispitivanjima, u 3 bolesnika liječenih tolvaptanom, zabilježena su klinički značajna (više od 3 x od gornje granice normalnih vrijednosti (GGN)) povišenja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) u serumu, kao i klinički značajan porast (veći od 2 x od gornje granice normalnih vrijednosti) serumskog bilirubina. Uz to, kod bolesnika liječenih tolvaptanom zapažena je povećana incidencija značajno povišenih ALT [4,4% (42/958)] u usporedbi s onima koji su primali placebo [1,0% (5/484)]. Povišena (>3xGGN) aspartat aminotransferaza (AST) u serumu opažena je u 3,1% (30/958) bolesnika na tolvaptanu i u 0,8% (4/484) bolesnika na placebu. Većina nenormalnih vrijednosti jetrenih enzima zabilježena je tijekom prvih 18 mjeseci liječenja. Nakon prekida davanja tolvaptana povišene vrijednosti su se postupno smanjivale. Ovi rezultati mogu ukazivati na to da tolvaptan može prouzročiti ireverzibilno i potencijalno fatalno oštećenje jetre.

Potrebno je odmah izvršiti pretrage funkcije jetre u bolesnika koji uzimaju tolvaptan a imaju simptome koji mogu indicirati oštećenje jetre, uključujući umor, anoreksiju, nelagodu u gornjem desnom dijelu trbuha, tamni urin ili žuticu. Ako se sumnja na oštećenje jetre, primjenu tolvaptana treba odmah prekinuti, potrebno je uspostaviti odgovarajuće liječenje, te provesti ispitivanja kako bi se ustanovio vjerojatan uzrok. Tolvaptan se ne smije bolesnicima ponovo uvesti prije nego se definitivno utvrdi da primijećeno oštećenje jetre nije u vezi s liječenjem tolvaptanom.

Anafilaksija

U postmarketinškim iskustvima, anafilaksija (uključujući anafilaktički šok i generalizirani osip) nakon primjene lijeka Samsca je opisivana vrlo rijetko. Bolesnike treba pažljivo pratiti tijekom liječenja. Ako nastupi anafilaktička reakcija ili druga ozbiljna alergijska reakcija, primjenu lijeka Samsca mora se odmah prekinuti i započeti s odgovarajućim liječenjem.

Nepodnošenje laktoze i galaktoze

Samsca sadrži laktozu kao pomoćnu tvar. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobna primjena s drugim načinima liječenja hiponatremije i lijekovima koji povećavaju koncentraciju serumskog natrija

Nema iskustva iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s istovremenom primjenom Samsce i drugih načina liječenja hiponatremije kao što su hipertonična otopina natrijeva klorida, peroralne formulacije natrija, te lijekova koji povećavaju koncentraciju serumskog natrija. Lijekovi s visokim sadržajem natrija kao što su šumeći pripravci protiv boli i određeni oblici liječenja dispepsije koji sadrže natrij, također mogu povećati koncentraciju serumskog natrija. Istodobna primjena Samsce s drugim načinima liječenja hiponatremije ili drugim lijekovima koji povećavaju koncentraciju serumskog natrija može povećati opasnost od razvoja prebrze korekcije serumskog natrija (vidjeti dio 4.4) pa se stoga ne preporučuje za vrijeme početnog liječenja ili za druge bolesnike s vrlo niskim početnim koncentracijama serumskog natrija gdje prebrza korekcija može predstavljati opasnost od osmotske demijelinizacije (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori CYP3A4

Koncentracije tolvaptana u plazmi povećale su se za do 5,4 puta unutar krivulje vrijeme-koncentracija (AUC) nakon davanja jakih inhibitora CYP3A4. Treba biti oprezan kada se daju istovremeno inhibitori CYP3A4 (npr. ketoconazol, makrolidni antibiotici, diltiazem) i tolvaptan (vidjeti dio 4.4). Istovremeno davanje soka od grejpfruta i tolvaptana dovelo je do 1,8 puta većeg povećanja izloženosti tolvaptanu. Bolesnici koji uzimaju tolvaptan trebaju izbjegavati konzumiranje soka od grejpfruta.

Induktori CYP3A4

Koncentracije tolvaptana u plazmi smanjile su se za do 87% unutar krivulje vrijeme-koncentracija (AUC) nakon davanja induktora CYP3A4. Treba biti oprezan kada se induktor CYP3A4 (npr: rifampicin, barbiturat) daje istovremeno s tolvaptanom.

Supstrati CYP3A4

Kod zdravih ispitanika, tolvaptan, supstrat CYP3A4 ne djeluje na koncentraciju nekih drugih supstrata CYP3A4 (npr: varfarin ili amiodaron) u plazmi. Tolvaptan je povećao razine lovastatina u plazmi za 1,3 do 1,5 puta. Iako to povećanje nije klinički značajno, ono ukazuje na to da tolvaptan potencijalno može povećati izloženost supstratima CYP3A4.

Diuretici

Iako se čini da istovremena upotreba tolvaptana s diureticima Henleove petlje i tiazidnim diureticima nema sinergistički ili aditivni učinak, svaka od ovih klasa lijekova može dovesti do teške dehidracije, što je rizični čimbenik za disfunkciju bubrega. Ako dehidracija ili disfunkcija bubrega postanu očite, treba poduzeti odgovarajuće korake koji mogu uključivati potrebu za prekidom uzimanja ili smanjenjem doze tolvaptana i/ili diuretika, povećanim uzimanjem tekućine, procjenom i traženjem drugih mogućih uzroka disfunkcije bubrega ili dehidracije.

Digoksin

Koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže su se povećale (1,3 puta povećanje maksimalne koncentracije u plazmi [Cmax] i 1,2-puta povećanje površine ispod krivulje vrijeme-koncentracija tijekom intervala doziranja [AUC ) kada se davao istodobno sa više doza od 60 mg tolvaptana

jednom dnevno. Stoga, bolesnike koji primaju digoksin treba procijeniti za prekomjerne učinke digoksina dok se liječe tolvaptanom.

Istovremeno davanje s vazopresinskim analozima

Uz svoj bubrežni diuretski učinak, tolvaptan može blokirati vaskularne vazopresinske V2 receptore uključene u otpuštanje koagulacijskih faktora (npr., faktor von Willebrand) iz endotelnih stanica. Prema tome, učinak vazopresinskih analoga, kao što je dezmopresin, može biti smanjen kod bolesnika koji koriste takve analoge za sprječavanje ili kontroliranje krvarenja ako se daju istovremeno s tolvaptanom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni tolvaptana kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalna opasnost za ljude nije poznata. Samsca se ne smije koristiti za vrijeme trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnoj dobi

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti odgovarajuće mjere kontracepcije tijekom primjene tolvaptana.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tolvaptan u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se tolvaptan izlučuje u majčino mlijeko.

Potencijalna opasnost za ljude nije poznata. Samsca je kontraindicirana za vrijeme dojenja (vidjeti dio

4.3).

Plodnost

Dva ispitivanja plodnosti u štakora pokazala su učinke na roditeljsku generaciju (smanjenje konzumacije hrane i manje dobivanje na težini, salivacija), ali tolvaptan nije utjecao na reproduktivnu sposobnost kod mužjaka štakora i nije bio učinaka na fetuse. Kod ženki, primijećen je abnormalni estrus ciklus u oba ispitivanja. Razina na kojoj nisu opaženi štetni učinci (NOAEL, engl. no observed adverse effect level) na reprodukciju kod ženki (100 mg/kg/dan) bila je oko 16 puta veća od maksimalne preporučene doze za ljude na bazi mg/m2.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Samsca ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, pri upravljanju vozilima ili rukovanju strojevima potrebno je uzeti u obzir da se može pojaviti povremena omaglica, astenija ili sinkopa.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Profil nuspojava tolvaptana bazira se na bazi podataka kliničkih ispitivanja koja sadrži 3294 bolesnika liječena tolvaptanom i konzistentan je sa farmakologijom djelatne tvari. Farmakodinamički predvidive i najčešće prijavljene nuspojave su žeđ, suha usta i polakizurija koji se pojavljuju u otprilike 18%, 9% odnosno 6% bolesnika.

Tablični popis nuspojava

Učestalost nuspojava može biti vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija

Učestalost

 

 

 

organskih

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

Poremećaji

 

 

 

anafilaktički šok,

imunološkog

 

 

 

generalizirani osip

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

polidipsija,

 

 

metabolizma i

 

dehidracija,

 

 

prehrane

 

hiperkalemija,

 

 

 

 

hiperglikemija,

 

 

 

 

smanjeni apetit

 

 

Poremećaji

 

 

disgeuzija

 

živčanog sustava

 

 

 

 

Krvožilni

 

ortostatska

 

 

poremećaji

 

hipotenzija

 

 

Poremećaji

mučnina

konstipacija, suha

 

 

probavnog

 

usta

 

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

ekhimoza,

 

 

potkožnog tkiva

 

pruritus

 

 

Poremećaji

 

polakizurija,

oštećenje bubrega

 

bubrega i

 

poliurija

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Opći poremećaji i

žeđ

astenija, pireksija

 

 

reakcije na mjestu

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

Pretrage

 

povišen kreatinin

 

 

 

 

u krvi

 

 

Operativni i

 

ubrzana korekcija

 

 

medicinski

 

hiponatremije,

 

 

postupci

 

koja ponekad

 

 

 

 

dovodi do

 

 

 

 

neuroloških

 

 

 

 

simptoma

 

 

U kliničkim ispitivanjima koja su istraživala druge indikacije, primijećene su sljedeće nuspojave: Često: povišena alanin aminotransferaza (vidjeti dio 4.4), povišena aspartat aminotransferaza (vidjeti dio 4.4), hipernatremija, hipoglikemija, hiperurikemija, sinkopa, omaglica, glavobolja, malaksalost, proljev, prisustvo krvi u urinu.

Manje često: povišen bilirubin (vidjeti dio 4.4), pruritični osip.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Pojedinačne doze do 480 mg i višestruke doze do 300 mg na dan tijekom 5 dana, bile su dobro tolerirane u kliničkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima.

Medijan oralne smrtonosne doze (LD50) tolvaptana kod štakora i pasa je >2000 mg/kg. Nije primijećena smrtnost kod štakora ili pasa kada se radilo o pojedinačnim oralnim dozama od

2000 mg/kg (maksimalna moguća doza). Jednostruka oralna doza od 2000 mg/kg bila je smrtna kod miševa a simptomi toksičnosti kod primjene na miševima uključili su smanjenje lokomotorne aktivnosti, posrtanje, tremor i hipotermiju.

Očekuje se da će doći do obilne i dugotrajne diureze (izlučivanje čiste vode). Mora se održavati adekvatno uzimanje tekućine.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: diuretici, antagonisti vazopresina, ATK oznaka C03XA01

Tolvaptan je selektivni antagonist vazopresinskih V2-receptora s afinitetom prema V2-receptoru većim nego kod izvornog arginin vazopresina. Kada se uzima peroralno, doze tolvaptana od 15 do 60 mg dovode do povećanja izlučivanja urina što doprinosi povećanom izlučivanju vode, smanjenoj osmolalnosti urina te povećanim koncentracijama serumskog natrija. Utjecaj na izlučivanje natrija i kalija iz urina nije znatan. Ne čini se da metaboliti tovlaptana imaju bitnu farmakološku aktivnost u kliničkim koncentracijama kod ljudi.

Peroralno davanje doza tolvaptana od 15 do 120 mg dovelo je do znatnog povećanja brzine izlučivanja urina u roku od 2 sata nakon doziranja. Povećanje volumena urina tijekom 24 sata ovisi o dozi. Nakon jednostruke oralne doze od 15 do 60 mg, brzine izlučivanja urina vratile su se na početne razine nakon 24 sata. U prosjeku je izlučeno oko 7 litara tijekom 0 do 12 sati, ovisno o dozi. Znatno više doze tolvaptana dovode do ravnomjernije reakcije bez da djeluju na povećanje izlučivanja, jer su aktivne koncentracije tolvaptana prisutne duži period vremena.

Hiponatremija

U 2 pivotalna, dvostruko slijepa klinička ispitivanja kontrolirana placebom, ukupan broj od 424 bolesnika s euvolemičnom ili hipervolemijskom hiponatremijom (serumski natrij <135 mEq/l) iz raznih razloga (zatajenje srca, ciroza jetre, SIADH i drugi) liječen je 30 dana sa tolvaptanom (n= 216) ili placebom (n=208) s početnom dozom od 15 mg/dan. Dozu se moglo povećati na 30 do

60 mg/dan, ovisno o reakciji, tijekom trodnevne titracije. Srednja vrijednost koncentracije serumskog natrija na početku ispitivanja bila je 129 mEq/l (raspon 114 - 136).

Primarni ishod za ova ispitivanja je prosječna dnevna AUC za promjene u serumskom natriju između početne vrijednosti i 4. dana i početne vrijednosti i 30. dana. Tolvaptan je bio bolji od placeba (p<0,0001) tijekom oba perioda u oba ispitivanja. To se primijetilo kod svih bolesnika, u teškoj (serumski natrij: < 130 mEq/l) i blagoj (serumski natrij: 130 - < 135 mEq/l) podskupini i za sve podskupine etiologije bolesti (npr. zatajenje srca, ciroza, SIADH/drugo). Sedam dana nakon prestanka liječenja, vrijednosti natrija smanjile su na razine koje su imali i bolesnici koji su primali placebo.

Nakon 3 dana liječenja, zbirna analiza dva ispitivanja otkrila je peterostruko više bolesnika na tolvaptanu nego na placebu postiglo normalizaciju koncentracije serumskog natrija (49% prema 11%). Taj se učinak nastavio do 30. dana kada je više bolesnika koji su primali tolvaptan nego placebo još uvijek imalo normalne koncentracije (60% prema 27%). Ti odgovori su se vidjeli kod bolesnika bez obzira na postojeću bolest. Rezultati samoprocjene zdravstvenog stanja korištenjem SF-12 Upitnika o zdravlju za procjenu mentalnog stanja pokazali su statistički znatna i klinički značajna poboljšanja za liječenje tolvaptanom u usporedbi s placebom.

Podaci o dugoročnoj sigurnosti i djelotvornosti tolvaptana bili su procijenjeni u kliničkom ispitivanju do 106 tjedna s bolesnicima (bilo koje etiologije) koji su prethodno završili jedno od pivotalnih ispitivanja hiponatremije. Ukupno 111 bolesnika počelo je liječenje tolvaptanom u otvorenom produžetku ispitivanja, bez obzira na njihovu prethodnu randomizaciju. Poboljšanja u razinama serumskog natrija primijećena su već prvog dana nakon doziranja i nastavila su se tijekom procjena

liječenja sve do 106. tjedna. Kada je liječenje prekinuto, koncentracije serumskog natrija smanjile su se do otprilike početnih vrijednosti, bez obzira na to što su bolesnici vraćeni na standardno liječenje.

Klinički podaci iz ispitivanja na drugim populacijama bolesnika

EVEREST (engl. Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan, Djelotvornost antagonista vazopresina u ispitivanju s tolvaptanom o ishodu zatajenja srca) je bilo dvostruko slijepo, kontrolirano kliničko ispitivanje dugoročnih ishoda kod bolesnika hospitaliziranih radi pogoršanja zatajenja srca te znakova i simptoma volumnog preopterećenja. U ispitivanju dugoročnih ishoda, ukupno 2072 bolesnika primilo je 30 mg tolvaptana uz standardnu njegu (SNJ) a 2061 primilo je placebo uz standardnu njegu. Primarni cilj ispitivanja bilo je usporediti učinke tolvaptana + SNJ sa placebom +SNJ na vrijeme do smrtnosti od bilo kojeg uzroka i na vrijeme do prve pojave kardiovaskularne (KV) smrtnosti ili hospitalizacije zbog zatajenja srca. Liječenje tolvaptanom nije imalo statistički značajne povoljne ili nepovoljne učinke na sveukupno preživljenje ili kombinirani ishod za KV smrtnost ili hospitalizaciju zbog zatajenja srca, te nije dalo uvjerljive dokaze da postoji klinički značajna korist.

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Samsca u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju dilucijske hiponatremije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija i distribucija

Nakon peroralne primjene, tolvaptan se brzo apsorbira s vršnim koncentracijama u plazmi oko 2 sata nakon davanja doze. Apsolutna bioraspoloživost tolvaptana je oko 56%. Davanje istovremeno s hranom nema nikakvog učinka na koncentracije u plazmi. Nakon jedne oralne doze od ≥ 300 mg, čini se da vršna koncentracija plazme postiže plato, vjerojatno radi saturacije apsorpcije. Terminalno poluvrijeme eliminacije je oko 8 sati i koncentracije tolvaptana u stanju dinamičke ravnoteže se postižu nakon prve doze. Tolvaptan se veže reverzibilno (98%) na proteine u plazmi.

Biotransformacija i eliminacija

Tolvaptan se opsežno metabolizira u jetri. Manje od 1% početne djelatne tvari izlučuje se neizmijenjeno u urinu. Pokusi s radioaktivno obilježenim tolvaptanom pokazali su da je 40% radioaktivnosti pronađeno u urinu, a 59% je pronađeno u fecesu gdje je neizmijenjeni tolvaptan predstavljao 32% radioaktivnosti. Tolvaptan je samo manja komponenta u plazmi (3%).

Linearnost

Tolvaptan ima linearnu farmakokinetiku za doze od 15 do 60 mg.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Životna dob ne utječe bitno na klirens tolvaptana .

Učinak blagog ili umjerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij A i B) na farmakokinetiku tolvaptana istražen je u 87 bolesnika s bolestima jetre različitog porijekla. Nisu se primijetile nikakve klinički značajne promjene u klirensu kod doza u rasponu od 5 do 60 mg. Vrlo ograničene informacije su dostupne kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi kod bolesnika s edemom jetre, AUC tolvaptana kod bolesnika s teškim (Child-Pugh stadij C) te blagim ili umjerenim (Child-Pugh stadij A i B) oštećenjem jetre bio je 3,1 odnosno 2,3 puta veći nego kod zdravih ispitanika.

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi kod bolesnika sa zatajenjem srca, koncentracije tolvaptana kod bolesnika s blago (klirens kreatinina [Ccr] 50 do 80 ml/min) ili umjereno (Ccr 20 do 50 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega nisu bile znatno različite od koncentracija tolvaptana kod bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (Ccr 80 do 150 ml/min). Djelotvornost i sigurnost tolvaptana kod osoba sa klirensom kreatinina < 10 ml/min nije procijenjena i stoga nije poznata.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti ili potencijalne karcinogenosti.

Teratogenost je primijećena kod kunića koji su primili 1000 mg/kg/dan (15 puta veća izloženost nego kod preporučene doze u ljudi na temelju AUC). Kod kunića nije primijećen teratogeni učinak kod 300 mg/kg/dan (oko 2,5 do 5,3 puta veća izloženost nego kod preporučene doze u ljudi, na temelju AUC). U perinatalnom i postnatalnom ispitivanju na štakorima, odgođeno okoštavanje i smanjena težina mladunčadi je primijećena kod visoke doze od 1000 mg/kg/dan.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

kukuruzni škrob hidroksipropilceluloza laktoza hidrat magnezijev stearat celuloza, mikrokristalična

indigo carmine (E 132) aluminium lake

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

10 x 1 tableta u PVC/aluminijskom perforiranom blisteru djeljivom na jedinične doze. 30 x 1 tableta u PVC/aluminijskom perforiranom blisteru djeljivom na jedinične doze.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/539/001-002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 03.08.2009.

Datum posljednje obnove:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Samsca 30 mg tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tableta sadrži 30 mg tolvaptana.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka tableta sadrži približno 70 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjelovit popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta

Plava, okrugla, plitko-konveksna, s utisnutim oznakama "OTSUKA" i "30" na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4. 1 Terapijske indikacije

Liječenje odraslih bolesnika s hiponatremijom zbog sindroma neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona (SIADH)

4.2 Doziranje i način primjene

Zbog potrebe za fazom titracije doze uz pažljiv nadzor serumskog natrija i volumenskog statusa (vidjeti dio 4.4), liječenje Samscom treba započeti u bolnici.

Doziranje

Liječenje tolvaptanom potrebno je započeti s dozom od 15 mg jednom na dan. Ta se doza može povećati na najviše 60 mg jednom dnevno, ovisno o toleranciji kako bi se postigla željena razina serumskog natrija. Za vrijeme titracije, bolesnike treba nadzirati radi serumskog natrija i volumskog statusa (vidjeti dio 4.4). U slučaju da se razine serumskog natrija ne poprave adekvatno, treba uzeti u obzir druge opcije, bilo kao zamjena ili kao dodatak tolvaptanu. Primjenatolvaptana u kombinaciji s drugim opcijama može povećati opasnost od prebrze korekcije serumskog natrija (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Za bolesnike sa adekvatnim povećanjem serumskog natrija, postojeću bolest i razine serumskog natrija treba pratiti u redovnim intervalima kako bi se procijenila daljnja potreba za liječenjem tolvaptanom. U slučaju hiponatremije, trajanje liječenja je određeno postojećom bolesti i terapijom iste. Očekuje se da liječenje tolvaptanom traje dok se postojeća bolest ne izliječi na adekvatni način ili dok hiponatremija ne prestane biti klinički problem.

Samsca se ne smije uzimati sa sokom od grejpfruta (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Tolvaptan je kontraindiciran kod bolesnika s anurijom (vidjeti dio 4.3)

Tolvaptan nije ispitivan kod bolesnika s teškim zatajenjem bubrega. Djelotvornost i sigurnost primjene kod ove populacije nije dobro utvrđena.

Na temelju dostupnih podataka, nije potrebno prilagođavati dozu kod onih s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nema informacija na raspolaganju o bolesnicima s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C. Kod tih bolesnika treba pažljivo provoditi doziranje, te nadzirati elektrolite i volumski status (vidjeti dio 4.4).Nije potrebno prilagođavati dozu kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-

Pugh stadij A i B).

Starija populacija

Kod starijih bolesnika nije potrebno prilagođavati dozu.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost tolvaptana u djece i adolescenata mlađih od 18 godina još nije ustanovljena. Samsca se ne preporučuje za primjenu kod djece.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Preporučuje se uzimati ujutro, bez obzira na obroke. Tablete treba progutati bez žvakanja, uz čašu vode.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Anurija

Deplecija volumena

Hipovolemična hiponatremija

Hipernatremija

Bolesnici koji ne primjećuju da su žedni

Trudnoća (vidjeti dio 4.6)

Dojenje (vidjeti dio 4.6)

4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi

Hitna potreba za akutnim podizanjem serumskog natrija

Tolvaptan nije ispitivan u situacijama hitne potrebe akutnog podizanja serumskog natrija. Za takve bolesnike treba uzeti u obzir druge načine liječenja.

Pristup vodi

Tolvaptan može uzrokovati nuspojave vezane za gubitak vode kao što su žeđ, suha usta i dehidracija (vidjeti dio 4.8). Stoga bi bolesnici trebali imati pristup vodi i piti dovoljne količine vode. Ako se bolesnici s ograničenim pristupom tekućini liječe tolvaptanom, potrebno je posvetiti dodatnu pažnju kako bi se spriječilo da bolesnici ne postanu previše dehidrirani.

Dehidracija

U bolesnika koji uzimaju tolvaptan treba nadzirati volumski status jer liječenje tolvaptanom može imati za posljedicu tešku dehidraciju, koja predstavlja rizični čimbenik za disfunkciju bubrega. Ako dehidracija postane očita, treba poduzeti korake koji mogu uključivati potrebu za prekidom uzimanja ili smanjenjem doze tolvaptana i povećanim uzimanjem tekućine.

Opstrukcija protoka urina

Nužno je osigurati izmokravanje izlučenog urina. Bolesnici s djelomičnom opstrukcijom protoka urina, na primjer bolesnici s hipertrofijom prostate ili poteškoćama s mokrenjem, imaju povećani rizik da razviju akutnu retenciju.

Ravnoteža tekućina i elektrolita

Status tekućina i elektrolita treba nadzirati kod svih bolesnika, a naročito kod onih s oštećenjima jetre i bubrega. Primjena tolvaptana može dovesti do prebrzog povećanja serumskog natrija (≥ 12 mmol/l u 24 sata, molimo pogledajte ispod), stoga, sve bolesnike treba početi nadzirati radi serumskog natrija ne kasnije od 4 – 6 sati nakon početka liječenja. Tijekom prvih 1 do 2 dana i sve dok se doza tolvaptana ne stabilizira, serumski natrij i volumenski status treba nadzirati barem svakih 6 sati.

Prebrzi ispravak serumskog natrija

Kod bolesnika s vrlo niskim početnim serumskim koncentracijama natrija možda postoji veća opasnost od prebrzog ispravka serumskog natrija.

Prebrzi ispravak hiponatremije (povećanje ≥ 12 mmol/l/24 sata) može dovesti do osmotske demijelinizacije koja dovodi do dizartije, mutizma, disfagije, letargije, promjena raspoloženja, spastične kvadripareze, napadaja, kome i smrti. Prema tome, nakon početka liječenja, kod bolesnika treba pažljivo motriti serumski natrij i volumski status (vidjeti gore).

Kako bi se minimizirao rizik od prebrze korekcije hiponatremije, povećanje serumskog natrija bi trebalo biti manje od 10-12 mmol/l/24 sata i manje od 18 mmol/l/48 sati. Stoga se kao mjera opreza tijekom rane faze liječenja primjenjuju veća ograničenja.

Ako korekcija natrija prelazi 6 mmol/l tijekom prvih 6 sati davanja ili 8 mmol/l tijekom prvih

6-12 sati, tim redoslijedom, treba uzeti u obzir mogućnost da je korekcija serumskog natrija pre brza. Ove bolesnike bi trebalo nadzirati češće radi njihovog serumskog natrija i preporučuje se davanje hipotonične otopine. U slučaju povećanja serumskog natrija ≥ 12 mmol/l u roku od 24 sata ili

≥ 18 mmol/l unutar 48 sati, liječenje tolvaptanom treba privremeno prekinuti ili potpuno zaustaviti nakon čega treba dati hipotoničnu otopinu.

Kod bolesnika kod kojih postoji viši rizik od sindroma demijelinizacije, na primjer kod onih s hipoksijom, alkoholizmom ili malnutricijom, odgovarajuća brzina korekcije natrija može biti manja nego kod bolesnika bez tog faktora rizika; stoga s tim bolesnicima treba vrlo pažljivo postupati.

S bolesnicima koji su primili drugu terapiju za hiponatremiju ili lijekove koji povećavaju koncentracije serumskog natrija (vidjeti dio 4.5) prije početka liječenja sa Samscom treba postupati vrlo oprezno. Kod tih bolesnika može postojati veća opasnost od razvoja ubrzane korekcije serumskog natrija tijekom prvih 1 – 2 dana liječenja radi potencijalno aditivnih učinaka. Ne preporučuje se istodobna primjena Samsce s drugim načinima liječenja hiponatremije i s lijekovima koji povećavaju koncentracije serumskog natrija za vrijeme početnog liječenja ili za druge bolesnike s vrlo niskim početnim koncentracijama serumskog natrija (vidjeti dio 4.5).

Diabetes mellitus

Kod bolesnika s dijabetesom koji imaju povišenu koncentraciju glukoze (npr. više od 300 mg/dl) može se pojaviti pseudo hiponatremija. To stanje bi trebalo isključiti prije i za vrijeme liječenja tolvaptanom. Tolvaptan može uzrokovati hiperglikemiju (vidjeti dio 4.8). Prema tome, bolesnike s dijabetesom koji primaju tolvaptan treba pažljivo pratiti. To se posebno odnosi na bolesnike kod kojih dijabetes tipa II nije dobro kontroliran.

Hepatoksičnost

Kod primjene tolvaptana u dozama višim od onih za odobrenu indikaciju, u kliničkim ispitivanjima s različitim potencijalnim indikacijama (autosomno dominantna policistična bolest bubrega) zapažena su oštećenja jetre uzrokovana lijekom (vidjeti dio 4.8).

U tim kliničkim ispitivanjima, u 3 bolesnika liječenih tolvaptanom, zabilježena su klinički značajna (više od 3 x od gornje granice normalnih vrijednosti (GGN)) povišenja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) u serumu, kao i klinički značajan porast (veći od 2 x od gornje granice normalnih vrijednosti ) serumskog bilirubina. Uz to, kod bolesnika liječenih tolvaptanom zapažen je povećana incidencija značajno povišenih ALT [4.4% (42/958)] u usporedbi s onima koji su primali placebo [1.0% (5/484)]. Povišena (>3xGGN) aspartat aminotransferaza (AST) u serumu opažena je u 3,1% (30/958) bolesnika na tolvaptanu i u 0,8% (4/484) bolesnika na placebu. Većina nenormalnih vrijednosti jetrenih enzima zabilježena je tijekom prvih 18 mjeseci liječenja. Nakon prekida davanja tolvaptana povišene vrijednosti su se postupno smanjivale. Ovi rezultati mogu ukazivati na to da tolvaptan može prouzročiti ireverzibilno i potencijalno fatalno oštećenje jetre.

Potrebno odmah je izvršiti pretrage funkcije jetre u bolesnika koji uzimaju tolvaptan a imaju simptome koji mogu indicirati oštećenje jetre, uključujući umor, anoreksiju, nelagodu u gornjem desnom dijelu trbuha, tamni urin ili žuticu. Ako se sumnja na oštećenje jetre, primjenu tolvaptana treba odmah prekinuti, potrebno je uspostaviti odgovarajuće liječenje, te provesti ispitivanja kako bi se ustanovio vjerojatan uzrok. Tolvaptan se ne smije bolesnicima ponovo uvesti prije nego se definitivno utvrdi da primijećeno oštećenje jetre nije u vezi s liječenjem tolvaptanom.

Anafilaksija

U post-marketinškim iskustvima, anafilaksija (uključujući anafilaktički šok i generalizirani osip) nakon primjene lijeka Samsca je opisivana vrlo rijetko. Bolesnike treba pažljivo pratiti tijekom liječenja. Ako nastupi anafilaktička reakcija ili druga ozbiljna alergijska reakcija, primjenu lijeka Samsca mora se odmah prekinuti i započeti s odgovarajućim liječenjem.

Nepodnošenje laktoze i galaktozeSamsca sadrži laktozu kao pomoćnu tvar. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobna primjena s drugim načinima liječenja hiponatremije i lijekovima koji povećavaju koncentraciju serumskog natrija

Nema iskustva iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s istovremenom primjenom Samsce i drugih načina liječenja hiponatremije kao što su hipertonična otopina natrijeva klorida, peroralne formulacije natrija, te lijekova koji povećavaju koncentraciju serumskog natrija. Lijekovi s visokim sadržajem natrija kao što su šumeći pripravci protiv boli i određeni oblici liječenja dispepsije koji sadrže natrij, također mogu povećati koncentraciju serumskog natrija. Istodobna primjena Samsce s drugim načinima liječenja hiponatremije ili drugim lijekovima koji povećavaju koncentraciju serumskog natrija može povećati opasnost od razvoja prebrze korekcije serumskog natrija (vidjeti dio 4.4) pa se stoga ne preporučuje za vrijeme početnog liječenja ili za druge bolesnike s vrlo niskim početnim koncentracijama serumskog natrija gdje prebrza korekcija može predstavljati opasnost od osmotske demijelinizacije (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori CYP3A4

Koncentracije tolvaptana u plazmi povećale su se za do 5,4 puta unutar krivulje vrijeme-koncentracija (AUC) nakon davanja jakih inhibitora CYP3A4. Treba biti oprezan kada se daju istovremeno inhibitori CYP3A4 (npr. ketoconazol, makrolidni antibiotici, diltiazem) i tolvaptan (vidjeti dio 4.4). Istovremeno davanje soka od grejpfruta i tolvaptana dovelo je do 1,8 puta većeg povećanja izloženosti tolvaptanu. Bolesnici koji uzimaju tolvaptan trebaju izbjegavati konzumiranje soka od grejpfruta.

Induktori CYP3A4

Koncentracije tolvaptana u plazmi smanjile su se za do 87% unutar krivulje vrijeme-koncentracija (AUC) nakon davanja induktora CYP3A4. Treba biti oprezan kada se induktor CYP3A4 (npr: rifampicin, barbiturate) daje istovremeno s tolvaptanom.

Supstrati CYP3A4

Kod zdravih ispitanika, tolvaptan, supstrat CYP3A4 ne djeluje na koncentraciju nekih drugih supstrata CYP3A4 (npr: varfarin ili amiodaron) u plazmi. Tolvaptan je povećao razine lovastatina u plazmi za 1,3 do 1,5 puta. Iako to povećanje nije klinički značajno, ono ukazuje na to da tolvaptan potencijalno može povećati izloženost supstratima CYP3A4.

Diuretici

Iako se čini da istovremena upotreba tolvaptana s diureticima Henleove petlje i tiazidnim diureticima nema sinergistički ili aditivni učinak, svaka od ovih klasa lijekova može dovesti do teške dehidracije, što je rizični čimbenik za disfunkciju bubrega. Ako dehidracija ili disfunkcija bubrega postanu očite, treba poduzeti odgovarajuće korake koji mogu uključivati potrebu za prekidom uzimanja ili smanjenjem doze tolvaptana i/ili diuretika, povećanim uzimanjem tekućine, procjenom i traženjem drugih mogućih uzroka disfunkcije bubrega ili dehidracije.

Digoksin

Koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže su se povećale (1,3 puta povećanje maksimalne koncentracije u plazmi [Cmax] i 1,2-puta povećanje površine ispod krivulje vrijeme-koncentracija tijekom intervala doziranja [AUC ) kada se davao istodobno sa više doza od 60 mg tolvaptana jednom dnevno. Stoga, bolesnike koji primaju digoksin treba procijeniti za prekomjerne učinke digoksina dok se liječe tolvaptanom.

Istovremeno davanje s vazopresinskim analozima

Uz svoj bubrežni diuretski učinak, tolvaptan može blokirati vaskularne vazopresinske V2 receptore uključene u otpuštanje koagulacijskih faktora (npr. faktor von Willebrand) iz endotelnih stanica. Prema tome, učinak vazopresinskih analoga, kao što je dezmopresin može biti smanjen kod bolesnika koji koriste takve analoge za sprječavanje ili kontroliranje krvarenja ako se daju istovremeno s tolvaptanom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni tolvaptana kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalna opasnost za ljude nije poznata. Samsca se ne smije koristiti za vrijeme trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnoj dobi

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti odgovarajuće mjere kontracepcije tijekom primjene tolvaptana.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tolvaptan u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se tolvaptan izlučuje u majčino mlijeko.

Potencijala opasnost za ljude nije poznata. Samsca je kontraindicirana za vrijeme dojenja (vidjeti dio

4.3).

Plodnost

Dva ispitivanja plodnosti u štakora pokazala su učinke na roditeljsku generaciju (smanjenje konzumacije hrane i manje dobivanje na težini, salivacija), ali tolvaptan nije utjecao na reproduktivnu sposobnost kod mužjaka štakora i nije bio učinaka na fetuse. Kod ženki, primijećen je abnormalni estrus ciklus u oba ispitivanja. Razina na kojoj nisu opaženi štetni učinci (NOAEL, engl. no observed adverse effect level) na reprodukciju kod ženki (100 mg/kg/dan) bila je oko 16 puta veća od maksimalne preporučene doze za ljude na bazi mg/m2.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Samsca ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, pri upravljanju vozilima ili rukovanju strojevima potrebno je uzeti u obzir da se može pojaviti povremena omaglica, astenija ili sinkopa.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Profil nuspojava tolvaptana bazira se na bazi podataka kliničkih ispitivanja koja sadrži 3294 bolesnika liječena tolvaptanom i konzistentan je sa farmakologijom djelatne tvari. Farmakodinamički predvidive i najčešće prijavljene nuspojave su žeđ, suha usta i polakizurija koji se pojavljuju u otprilike 18%, 9% odnosno 6% bolesnika.

Tablični popis nuspojava

Učestalost nuspojava može biti vrlo često (1/10), često (1/100 do <1/10), manje često (1/1000 do <1/100), rijetko (1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija Učestalost organskih

sustava

 

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

Poremećaji

 

 

 

anafilaktički šok,

imunološkog

 

 

 

generalizirani osip

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

polidipsija,

 

 

metabolizma i

 

dehidracija,

 

 

prehrane

 

hiperkalemija,

 

 

 

 

hiperglikemija,

 

 

 

 

smanjeni apetit

 

 

Poremećaji

 

 

disgeuzija

 

živčanog sustava

 

 

 

 

Krvožilni

 

ortostatska

 

 

poremećaji

 

hipotenzija

 

 

Poremećaji

mučnina

konstipacija, suha

 

 

probavnog

 

usta

 

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

ekhimoza,

 

 

potkožnog tkiva

 

pruritus

 

 

Poremećaji

 

polakizurija,

oštećenje bubrega

 

bubrega i

 

poliurija

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Opći poremećaji i

žeđ

astenija, pireksija

 

 

reakcije na mjestu

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

Pretrage

 

povišen kreatinin

 

 

 

 

u krvi

 

 

Operativni i

 

ubrzana korekcija

 

 

medicinski

 

hiponatremije,

 

 

postupci

 

koja ponekad

 

 

 

 

dovodi do

 

 

 

 

neuroloških

 

 

 

 

simptoma

 

 

U kliničkim ispitivanjima koja su istraživala druge indikacije, primijećene su sljedeće nuspojave: Često: povišena alanin aminotransferaza (vidjeti dio 4.4), povišena aspartat aminotransferaza (vidjeti dio 4.4) hipernatremija, hipoglikemija, hiperurikemija, sinkopa, omaglica, glavobolja, malaksalost, proljev, prisustvo krvi u urinu.

Manje često: povišen bilirubin (vidjeti dio 4.4), pruritični osip.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Pojedinačne doze do 480 mg i višestruke doze do 300 mg na dan tijekom 5 dana, bile su dobro tolerirane u kliničkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima.

Medijan oralne smrtonosne doze (LD50) tolvaptana kod štakora i pasa je >2000 mg/kg. Nije primijećena smrtnost kod štakora ili pasa kada se radilo o pojedinačnim oralnim dozama od

2000 mg/kg (maksimalna moguća doza). Jednostruka oralna doza od 2000 mg/kg bila je smrtna kod miševa a simptomi toksičnosti kod primjene na miševima uključili su smanjenje lokomotorne aktivnosti, postanje, tremor i hipotermiju.

Očekuje se da će doći do obilne i dugotrajne diureze (izlučivanje čiste vode). Mora se održavati adekvatno uzimanje tekućine.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: diuretici, antagonist vazopresina, ATK oznaka C03XA01

Tolvaptan je selektivni antagonist vazopresinskih V2-receptora s afinitetom prema V2-receptoru većim nego kod izvornog arginin vazopresina. Kada se uzima peroralno, doze tolvaptana od 15 do 60 mg dovode do povećanja izlučivanja urina što doprinosi povećanom izlučivanju vode, smanjenoj osmolalnosti urina te povećanim koncentracijama serumskog natrija. Utjecaj na izlučivanje natrija i kalija iz urina nije znatan. Ne čini se da metaboliti tovlaptana imaju bitnu farmakološku aktivnost u kliničkim koncentracijama kod ljudi.

Peroralno davanje doza tolvaptana od 15 do 120 mg dovelo je do znatnog povećanja brzine izlučivanja urina u roku od 2 sata nakon doziranja. Povećanje volumena urina tijekom 24 sata ovisi o dozi. Nakon jednostruke oralne doze od 15 do 60 mg, brzine izlučivanja urina vratile su se na početne razine nakon 24 sata. U prosjeku je izlučeno oko 7 litara tijekom 0 do 12 sati, ovisno o dozi. Znatno više doze tolvaptana dovode do ravnomjernije reakcije bez da djeluju na povećanje izlučivanja, jer su aktivne koncentracije tolvaptana prisutne duži period vremena.

Hiponatremija

U 2 pivotalna, dvostruko slijepa klinička ispitivanja kontrolirana placebom, ukupan broj od 424 bolesnika s euvolemičnom ili hipervolemijskom hiponatremijom (serumski natrij <135 mEq/l) iz raznih razloga (zatajenje srca , ciroza jetre, SIADH i drugi) liječen je 30 dana sa tolvaptanom (n= 216) ili placebom (n=208) s početnom dozom od 15 mg/dan. Dozu se moglo povećati na 30 do 60 mg/dan ovisno o reakciji, tijekom trodnevne titracije. Srednja vrijednost koncentracije serumskog natrija na početku ispitivanja bila je 129mEq/l (raspon 114 - 136).

Primarni ishod za ova ispitivanja je prosječna dnevna AUC za promjene u serumskom natriju između početne vrijednosti i 4. dana i početne vrijednosti i 30. dana. Tolvaptan je bio bolji od placeba (p<0,0001) tijekom oba perioda u oba ispitivanja. To se primijetilo kod svih bolesnika, u teškoj (serumski natrij: < 130 mEq/l) i blagoj (serumski natrij: 130 - < 135 mEq/l) podskupini i za sve podskupine etiologije bolesti (npr. zatajenje srca, ciroza, SIADH/drugo). Sedam dana nakon prestanka liječenja, vrijednosti natrija smanjile su na razine koje su imali i bolesnici koji su primali placebo.

Nakon 3 dana liječenja, zbirna analiza dva ispitivanja otkrila je peterostruko više bolesnika na tolvaptanu nego na placebu postiglo normalizaciju koncentracije serumskog natrija (49% prema 11%). Taj se učinak nastavio do 30. dana kada je više bolesnika koji su primali tolvaptan nego placebo još uvijek imalo normalne koncentracije (60% prema 27%). Ti odgovori su se vidjeli kod bolesnika bez obzira na postojeću bolest. Rezultati samoprocjene zdravstvenog stanja korištenjem SF-12 Upitnika o zdravlju za procjenu mentalnog stanja pokazali su statistički znatna i klinički značajna poboljšanja za liječenje tolvaptanom u usporedbi s placebom.

Podaci o dugoročnoj sigurnosti i djelotvornosti tolvaptana bili su procijenjeni u kliničkom ispitivanju do 106 tjedna s bolesnicima (bilo koje etiologije) koji su prethodno završili jedno od pivotalnih ispitivanja hiponatremije. Ukupno 111 bolesnika počelo je liječenje tolvaptanom u otvorenom produžetku ispitivanja, bez obzira na njihovu prethodnu randomizaciju. Poboljšanja u razinama serumskog natrija primijećena su već prvog dana nakon doziranja i nastavila su se tijekom procjena liječenja sve do 106. tjedna. Kada je liječenje prekinuto, koncentracije serumskog natrija smanjile su se do otprilike početnih vrijednosti, bez obzira na to što su bolesnici vraćeni na standardno liječenje.

Klinički podaci iz ispitivanja na drugim bolesnicima

EVEREST (engl. Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan, Djelotvornost antagonista vazopresina u ispitivanju s tolvaptanom o ishodu zatajenja srca) je bilo dvostruko slijepo, kontrolirano kliničko ispitivanje dugoročnih ishoda kod bolesnika hospitaliziranih radi pogoršanja zatajenja srca te znakova i simptoma volumnog preopterećenja. U ispitivanju dugoročnih ishoda, ukupno 2072 bolesnika primilo je 30 mg tolvaptana uz standardnu njegu (SNJ) a 2061 primilo je placebo uz standardnu njegu. Primarni cilj ispitivanja bilo je usporediti učinke tolvaptana + SNJ sa placebom +SNJ na vrijeme do smrtnosti od bilo kojeg uzroka i na vrijeme do prve pojave kardiovaskularne (KV) smrtnosti ili hospitalizacije zbog zatajenja srca. Liječenje tolvaptanom nije imalo statistički značajne povoljne ili nepovoljne učinke na sveukupno preživljenje ili kombinirani ishod za KV smrtnost ili hospitalizaciju zbog zatajenja srca, te nije dalo uvjerljive dokaze da postoji klinički značajna korist.

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Samsca u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju dilucijske hiponatremije vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija i distribucija

Nakon peroralne primjene, tolvaptan se brzo apsorbira s vršnim koncentracijama u plazmi oko 2 sata nakon davanja doze. Apsolutna bioraspoloživost tolvaptana je oko 56%. Davanje istovremeno s hranom nema nikakvog učinka na koncentracije u plazmi. Nakon jedne oralne doze od ≥ 300 mg, čini se da vršna koncentracija plazme postiže plato, vjerojatno radi saturacije apsorpcije. Terminalno poluvrijeme eliminacije je oko 8 sati i koncentracije tolvaptana u stanju dinamičke ravnoteže se postižu nakon prve doze. Tolvaptan se veže reverzibilno (98%) na proteine u plazmi.

Biotransformacija i eliminacija

Tolvaptan se opsežno metabolizira u jetri. Manje od 1% početne djelatne tvari izlučuje se neizmijenjeno u urinu. Pokusi s radioaktivno obilježenim tolvaptanom pokazali su da je 40% radioaktivnosti pronađeno u urinu a 59% je pronađeno u fecesu gdje je neizmijenjeni tolvaptan predstavljao 32% radioaktivnosti. Tolvaptan je samo manja komponenta u plazmi (3%).

Linearnost

Tolvaptan ima linearnu farmakokinetiku za doze od 15 do 60 mg.

Farmakokinetika kod posebnih populacija.

Životna dob ne utječe bitno na klirens tolvaptana .

Učinak blagog ili umjerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij A i B) na farmakokinetiku tolvaptana istražen je u 87 bolesnika s bolestima jetre različitog porijekla. Nisu se primijetile nikakve klinički značajne promjene u klirensu kod doza u rasponu od 5 do 60 mg. Vrlo ograničene informacije su dostupne kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi kod bolesnika s edemom jetre, AUC tolvaptana kod bolesnika s teškim (Child-Pugh stadij C) te blagim ili umjerenim (Child-Pugh stadij A i B) oštećenjem jetre bio je 3,1 odnosno 2,3 puta veći nego kod zdravih ispitanika.

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi kod bolesnika sa zatajenjem srca, koncentracije tolvaptana kod bolesnika s blago (klirens kreatinina [Ccr] 50 do 80 ml/min) ili umjereno (Ccr 20 do 50 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega nisu bile znatno različite od koncentracija tolvaptana kod bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (Ccr 80 do 150 ml/min). Djelotvornost i sigurnost tolvaptana kod osoba sa klirensom kreatinina < 10 ml/min nije procijenjena i stoga nije poznata.

5.3Neklinički podaci o neškodljivosti

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti ili potencijalne karcinogenosti.

Teratogenost je primijećena kod kunića koji su primili 1000 mg/kg/dan (15 puta veća izloženost nego kod preporučene doze u ljudi na temelju AUC). Kod kunića nije primijećen teratogeni učinak kod 300 mg/kg/dan (oko 2,5 do 5,3 puta veća izloženost nego kod preporučene doze u ljudi, na temelju AUC). U perinatalnom i postnatalnom ispitivanju na štakorima, odgođeno okoštavanje i smanjena težina mladunčadi je primijećena kod visoke doze od 1000 mg/kg/dan.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

kukuruzni škrob hidroksipropilceluloza laktoza hidrat magnezijev stearat mikrokristalna celuloza

indigo karmin aluminium lake (E 132)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

4 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

10 x 1 tableta u PVC/aluminijskom perforiranom blisteru djeljivom na jedinične doze. 30 x 1 tableta u PVC/aluminijskom perforiranom blisteru djeljivom na jedinične doze.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/539/003-004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 03.08.2009.

Datum posljednje obnove:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept