Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Saxenda (liraglutide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A10BX07

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaSaxenda
ATK šifraA10BX07
Tvarliraglutide
ProizvođačNovo Nordisk A/S

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Saxenda 6 mg/ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 ml otopine sadrži 6 mg liraglutida*. Jedna napunjena brizgalica sadrži 18 mg liraglutida u 3 ml.

*Analog humanog glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1) proizveden tehnologijom rekombinantne

DNK u Saccharomyces cerevisiae.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bistra i bezbojna ili gotovo bezbojna, izotonična otopina; pH=8,15.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Saxenda je indicirana kao dodatak dijeti sa smanjenim unosom kalorija i povećanoj fizičkoj aktivnosti za kontrolu tjelesne težine u odraslih bolesnika s početnim indeksom tjelesne mase (ITM) od

≥30 kg/m² (pretili), ili

≥27 kg/m² do <30 kg/m² (prekomjerna tjelesna težina) uz prisutnost najmanje jednog komorbiditeta povezanog s tjelesnom težinom kao što je disglikemija (predijabetes ili šećerna bolest tipa 2), hipertenzija, dislipidemija ili opstruktivna apneja u snu.

Liječenje lijekom Saxenda potrebno je prekinuti nakon 12 tjedana na dozi od 3,0 mg/dan ako bolesnici ne izgube barem 5% svoje početne tjelesne težine.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Početna doza je 0,6 mg jednom dnevno. Dozu je potrebno povećati do 3,0 mg jednom dnevno s povećanjima od 0,6 mg uz najmanje jednotjedne intervale kako bi se poboljšala gastrointestinalna podnošljivost lijeka (vidjeti tablicu 1). Ako bolesnik ne podnosi povećanje na sljedeću dozu tijekom dva uzastopna tjedna, potrebno je razmotriti prekid liječenja. Ne preporučuju se dnevne doze više od 3,0 mg.

Tablica 1 Raspored povećavanja doze

 

Doza

Tjedni

Povećavanje doze

0,6 mg

1,2 mg

4 tjedna

1,8 mg

 

 

2,4 mg

 

Doza održavanja

 

3,0

mg

Bolesnici sa šećernom bolešću tipa 2

Saxenda se ne smije upotrebljavati zajedno s drugim agonistom receptora GLP-1.

Pri započinjanju liječenja lijekom Saxenda potrebno je razmotriti smanjivanje doze istodobno primijenjenog inzulina ili inzulinskih sekretagoga (kao što je sulfonilureja) kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (≥65 godina starosti)

Nije potrebno prilagođavanje doze prema dobi. Terapijsko iskustvo u bolesnika u dobi ≥75 godina ograničeno je i ne preporučuje se primjena lijeka u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥30 ml/min). Primjena lijeka Saxenda ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≤30 ml/min), uključujući bolesnike sa završnim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Oštećenje jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre. Primjena lijeka Saxenda ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem jetre te se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Saxenda u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene (vidjeti dio 5.1). Nema dostupnih podataka. Primjena ovog lijeka ne preporučuje se u pedijatrijskih bolesnika.

Način primjene

Saxenda je namijenjena samo za supkutanu primjenu. Ne smije se primjenjivati intravenski ili intramuskularno.

Saxenda se primjenjuje jedanput na dan u bilo koje doba dana, neovisno o obrocima. Injicira se u abdomen, bedro ili nadlakticu. Mjesto i vrijeme injiciranja mogu se mijenjati bez prilagođavanja doze. Međutim, preporučljivo je da se Saxenda injicira otprilike u isto doba dana u odabrano najprikladnije doba dana.

Saxenda se ne smije miješati s drugim lijekovima koji se injiciraju (npr. inzulini).

Ako se doza propusti unutar 12 sati od kada se obično primjenjuje, bolesnik treba uzeti dozu što prije. Ako je do sljedeće doze ostalo manje od 12 sati, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu i sa sljedećom planiranom dozom treba nastaviti režim primjene jedanput na dan. Ne smije se uzeti dodatna doza niti se doza smije povećati kako bi se nadoknadila propuštena doza. Za daljnje upute o primjeni vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na liraglutid ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Saxenda se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću kao zamjena za inzulin.

Nema kliničkog iskustva u bolesnika s kongestivnim srčanim zatajenjem stupnja IV prema NYHA (engl. New York Heart Association) klasifikaciji pa se stoga primjena liraglutida ne preporučuje u tih bolesnika.

Sigurnost i djelotvornost liraglutida za kontrolu tjelesne težine nisu ustanovljene u bolesnika:

u dobi od 75 godina ili više,

liječenih drugim lijekovima za kontrolu tjelesne težine,

s pretilošću koja je sekundarna endokrinološkim poremećajima ili poremećajima prehrane ili liječenju lijekovima koji mogu uzrokovati porast tjelesne težine,

s teškim oštećenjem bubrega,

s teškim oštećenjem jetre.

Ne preporučuje se primjena u tih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Budući da liraglutid nije ispitivan za kontrolu tjelesne težine u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre, potrebno ga je primjenjivati s oprezom u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Iskustvo je ograničeno u bolesnika s upalnom bolešću crijeva i dijabetičkom gastroparezom. Primjena liraglutida ne preporučuje se u tih bolesnika budući je povezana s prolaznim gastrointestinalnim nuspojavama uključujući mučninu, povraćanje i proljev.

Pankreatitis

Akutni pankreatitis zabilježen je kod primjene agonista receptora GLP-1. Bolesnike je potrebno obavijestiti o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, potrebno je prekinuti primjenu liraglutida; ako se potvrdi akutni pankreatitis, liječenje liraglutidom ne smije se ponovno započeti.

Kolelitijaza i kolecistitis

U kliničkim ispitivanjima za kontrolu tjelesne težine zabilježena je viša stopa kolelitijaze i kolecistitisa kod bolesnika liječenih liraglutidom nego u bolesnika koji su dobivali placebo. Činjenica da značajan gubitak tjelesne težine može povećati rizik od kolelitijaze i time kolecistitisa samo djelomično objašnjava višu stopu prilikom primjene liraglutida. Kolelitijaza i kolecistitis mogu rezultirati hospitalizacijom i kolecistektomijom. Bolesnike je potrebno obavijestiti o karakterističnim simptomima kolelitijaze i kolecistitisa.

Bolest štitnjače

U kliničkim ispitivanjima šećerne bolesti tipa 2 prijavljeni su štetni događaji povezani sa štitnjačom, kao što je struma, osobito u bolesnika s otprije postojećom bolešću štitnjače. Stoga je potreban oprez kod primjene liraglutida u bolesnika s bolešću štitnjače.

Srčana frekvencija

U kliničkim ispitivanjima zabilježen je porast srčane frekvencije prilikom primjene liraglutida (vidjeti dio 5.1). Srčanu frekvenciju potrebno je pratiti u redovitim razmacima u skladu s uobičajenom kliničkom praksom. Bolesnike je potrebno informirati o simptomima povećane srčane frekvencije (palpitacije ili osjećaj ubrzanih otkucaja srca tijekom mirovanja). Liječenje liraglutidom potrebno je prekinuti u bolesnika kod kojih je prisutan klinički značajan trajan porast srčane frekvencije tijekom mirovanja.

Dehidracija

Znakovi i simptomi dehidracije, uključujući oštećenje bubrega i akutno zatajenje bubrega, prijavljeni su u bolesnika liječenih agonistima receptora GLP-1. Bolesnike liječene liraglutidom potrebno je upozoriti na mogući rizik od dehidracije zbog gastrointestinalnih nuspojava i na to da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli gubitak tekućine.

Hipoglikemija u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2

U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji primaju liraglutid u kombinaciji sa sulfonilurejom moguć je povećani rizik od hipoglikemije. Rizik od hipoglikemije može se smanjiti snižavanjem doze sulfonilureje. Dodatak lijeka Saxenda u bolesnika koji se već liječe inzulinom nije bio ispitivan.

Pomoćne tvari

Saxenda sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Liraglutid je in vitro pokazao vrlo nizak potencijal za stupanje u farmakokinetičke interakcije s drugim djelatnim tvarima koje se vežu na citokrom P450 (CYP) i na proteine plazme.

Manja odgoda u pražnjenju želuca uz liraglutid mogla bi utjecati na apsorpciju istodobno primijenjenih oralnih lijekova. Ispitivanja interakcija nisu pokazala klinički značajnu odgodu apsorpcije pa stoga nije potrebno prilagođavanje doze.

Ispitivanja interakcija provedena su s 1,8 mg liraglutida. Učinak na brzinu pražnjenja želuca bio je jednak kod 1,8 mg liraglutida i kod 3,0 mg liraglutida (paracetamol AUC0-300 min). Nekoliko bolesnika liječenih liraglutidom prijavilo je najmanje jednu epizodu teškog proljeva. Proljev može utjecati na apsorpciju istodobno uzetih oralnih lijekova.

Varfarin i drugi kumarinski derivati

Nije provedeno ispitivanje interakcija. Ne može se isključiti klinički značajna interakcija s djelatnim tvarima slabe topljivosti ili uskog terapijskog indeksa kao što je varfarin. Nakon uvođenja liječenja liraglutidom u bolesnika na varfarinu ili drugim kumarinskim derivatima preporučuje se češće praćenje međunarodnog normaliziranog omjera (engl. International Normalised Ratio, INR).

Paracetamol (acetaminofen)

Liraglutid nije promijenio ukupnu izloženost paracetamolu nakon jedne doze od 1000 mg. Cmax paracetamola smanjio se za 31%, dok je medijan tmax bio odgođen do 15 min. Nije potrebno prilagođavanje doze za istodobnu primjenu paracetamola.

Atorvastatin

Liraglutid nije promijenio ukupnu izloženost atorvastatinu nakon primjene jedne doze atorvastatina od 40 mg. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze atorvastatina kad se uzima s liraglutidom. Cmax atorvastatina smanjio se za 38%, dok je medijan tmax bio odgođen sa 1 h na 3 h uz liraglutid.

Grizeofulvin

Liraglutid nije promijenio ukupnu izloženost grizeofulvinu nakon primjene jedne doze grizeofulvina od 500 mg. Cmax grizeofulvina povisio se za 37%, dok je medijan tmax ostao nepromijenjen. Nije potrebno prilagođavanje doze grizeofulvina i drugih tvari niske topljivosti i visoke permeabilnosti.

Digoksin

Primjena jedne doze digoksina od 1 mg s liraglutidom rezultirala je smanjenjem AUC digoksina za

16%; Cmax se smanjio za 31%. Medijan tmax digoksina bio je odgođen sa 1 h na 1,5 h. Na temelju tih rezultata nije potrebno prilagođavanje doze digoksina.

Lizinopril

Primjena jedne doze lizinoprila od 20 mg s liraglutidom rezultirala je smanjenjem AUC lizinoprila za 15%; Cmax se smanjio za 27%. Uz liraglutid medijan tmax lizinoprila bio je odgođen sa 6 h na 8 h. Na temelju tih rezultata nije potrebno prilagođavanje doze lizinoprila.

Oralni kontraceptivi

Nakon primjene jedne doze oralnog kontraceptiva liraglutid je smanjio Cmax etinilestradiola za 12%, a levonorgestrela za 13%. Uz liraglutid tmax je odgođen za 1,5 h za oba spoja. Nije bilo klinički značajnog učinka na ukupnu izloženost etinilestradiolu ili levonorgestrelu. Stoga se smatra kako istodobna primjena liraglutida ne utječe na kontraceptivni učinak tih lijekova.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni liraglutida u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Liraglutid se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Ako bolesnica želi zatrudnjeti ili se trudnoća dogodi, liječenje liraglutidom potrebno je prekinuti.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se liraglutid u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su nizak stupanj prijelaza liraglutida i strukturno sličnih metabolita u mlijeko. Neklinička ispitivanja pokazala su s liječenjem povezano smanjenje neonatalnog rasta u dojene mladunčadi štakora (vidjeti dio 5.3). Zbog nedostatka iskustva, Saxenda se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Osim neznatnog sniženja broja živih implantata, ispitivanja na životinjama nisu ukazala na štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Saxenda ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila:

Sigurnost lijeka Saxenda procijenjena je u 5 dvostruko slijepih, placebom kontroliranih ispitivanja koja su uključivala 5813 pretilih bolesnika ili bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom s najmanje jednim komorbiditetom povezanim s težinom. Sveukupno, najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja lijekom Saxenda bile su gastrointestinalne nuspojave (vidjeti dio „Opis izdvojenih nuspojava”).

Tablični prikaz nuspojava

U tablici 2 navode se nuspojave prijavljene u dugotrajnim, kontroliranim ispitivanjima faze 2 i faze 3. Nuspojave su razvrstane prema organskim sustavima i učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2 Nuspojave prijavljene u kontroliranim ispitivanjima faze 2 i faze 3

MedDRA

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

klasifikacija

 

 

 

 

organskih sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

Anafilaktička

imunološkog

 

 

 

reakcija

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

Hipoglikemija*

Dehidracija

 

metabolizma i

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

Nesanica**

 

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji

 

Omaglica

 

 

živčanog sustava

 

Disgeuzija

 

 

Srčani poremećaji

 

 

Tahikardija

 

Poremećaji

Mučnina

Suha usta

Pankreatitis***

probavnog sustava

Povraćanje

Dispepsija

 

 

Proljev

Gastritis

 

 

Konstipacija

Gastroezofagealna

 

 

 

refluksna bolest

 

 

 

Bolovi u gornjem

 

 

 

dijelu abdomena

 

 

 

Flatulencija

 

 

 

Podrigivanje

 

 

 

Distenzija

 

 

 

abdomena

 

Poremećaji jetre i

 

Kolelitijaza***

Kolecistitis***

žuči

 

 

 

Poremećaji kože i

 

 

Urtikarija

potkožnog tkiva

 

 

 

Poremećaji bubrega

 

 

Akutno

i mokraćnog

 

 

zatajenje

sustava

 

 

bubrega

 

 

 

Oštećenje

 

 

 

bubrega

Opći poremećaji i

 

Reakcije na mjestu

Opće loše stanje

reakcije na mjestu

 

injiciranja

 

primjene

 

Astenija

 

 

 

Umor

 

Pretrage

 

Povišena lipaza

 

 

 

Povišena amilaza

 

*Hipoglikemija (na temelju simptoma koje su prijavili bolesnici i koja nije potvrđena mjerenjima glukoze u krvi) prijavljena je u bolesnika koji ne boluju od šećerne bolesti tipa 2, a koji su liječeni lijekom Saxenda u kombinaciji s dijetom i tjelovježbom. Za dodatne informacije vidjeti dio „Opis izdvojenih nuspojava”.

**Nesanica je uglavnom zabilježena tijekom prva 3 mjeseca liječenja.

***Vidjeti dio 4.4.

Opis izdvojenih nuspojava:

Hipoglikemija u bolesnika bez šećerne bolesti tipa 2

Događaji teške hipoglikemije (koji zahtijevaju pomoć druge osobe) nisu prijavljeni u kliničkim ispitivanjima na bolesnicima s prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilim bolesnicima koji ne boluju od šećerne bolesti tipa 2, a koji su liječeni lijekom Saxenda u kombinaciji s dijetom i tjelovježbom. Simptome hipoglikemijskih događaja prijavilo je 1,6% bolesnika liječenih lijekom Saxenda i 1,1% bolesnika koji su primali placebo; međutim, ti događaji nisu potvrđeni mjerenjima vrijednosti glukoze u krvi. Većina događaja bila je blagog intenziteta.

Hipoglikemija u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2

U kliničkom ispitivanju na bolesnicima s prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilim bolesnicima sa šećernom bolešću tipa 2 koji su liječeni lijekom Saxenda u kombinaciji s dijetom i tjelovježbom tešku hipoglikemiju (koja zahtijeva pomoć druge osobe) prijavilo je 0,7% bolesnika liječenih lijekom Saxenda i to su bili isključivo bolesnici koji su istodobno liječeni sulfonilurejom. Također, u tih bolesnika dokumentiranu simptomatsku hipoglikemiju prijavilo je 43,6% bolesnika liječenih lijekom Saxenda i 27,3% bolesnika koji su primali placebo. Od bolesnika koji nisu istodobno liječeni sulfonilurejom, 15,7% bolesnika liječenih lijekom Saxenda i 7,6% bolesnika koji su primali placebo prijavilo je dokumentirane simptomatske hipoglikemijske događaje (koji se definiraju kao vrijednost glukoze u plazmi ≤3,9 mmol/l koja je popraćena simptomima).

Gastrointestinalne nuspojave

Većina epizoda gastrointestinalnih događaja bila je blagog do umjerenog intenziteta, prolazna i u većini slučajeva nije rezultirala prekidom terapije. Te reakcije obično se pojavljuju tijekom prvih tjedana liječenja i smanjuju se unutar nekoliko dana ili tjedana neprekidnog liječenja.

Bolesnici u dobi ≥65 godina mogu imati više gastrointestinalnih učinaka tijekom liječenja lijekom Saxenda.

Bolesnici s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥30 ml/min ) mogu imati više gastrointestinalnih učinaka tijekom liječenja lijekom Saxenda.

Akutno zatajenje bubrega

Slučajevi akutnog zatajenja bubrega prijavljeni su u bolesnika liječenih agonistima receptora GLP-1. Većina prijavljenih događaja pojavila se u bolesnike kod kojih je bila prisutna mučnina, povraćanje ili proljev s posljedičnim smanjenjem volumena (vidjeti dio 4.4).

Alergijske reakcije

Nakon stavljanja liraglutida na tržište, prijavljeno je nekoliko slučajeva anafilaktičkih reakcija sa simptomima kao što su hipotenzija, palpitacije, dispneja i edem. Anafilaktičke reakcije mogu potencijalno biti opasne po život. Ako se sumnja na anafilaktičku reakciju, liraglutid je potrebno ukinuti te se liječenje ne smije ponovo započeti (vidjeti dio 4.3).

Reakcije na mjestu injiciranja

Reakcije na mjestu injiciranja prijavljene su u bolesnika liječenih lijekom Saxenda. Te reakcije obično su bile blage i prolazne te je većina nestala tijekom daljnjeg liječenja.

Tahikardija

U kliničkim ispitivanjima tahikardija je prijavljena u 0,6% bolesnika liječenih lijekom Saxenda i u 0,1% bolesnika koji su primali placebo. Većina događaja bila je blagog ili umjerenog intenziteta. Događaji su bili izolirani i većina je razriješena tijekom daljnjeg liječenja lijekom Saxenda.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Dodatku V.

4.9Predoziranje

Iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja liraglutida na tržište prijavljena su predoziranja dozama do 72 mg (24 puta veća doza od preporučene doze za kontrolu tjelesne težine). Prijavljeni događaji uključivali su tešku mučninu i teško povraćanje koji su ujedno očekivani simptomi predoziranja liraglutidom. Niti jedna od prijava nije uključivala tešku hipoglikemiju. Svi bolesnici oporavili su se bez komplikacija.

U slučaju predoziranja potrebno je započeti odgovarajuće potporno liječenje prema bolesnikovim kliničkim znakovima i simptomima. Potrebno je pratiti kliničke znakove dehidracije te pratiti glukozu u krvi bolesnika.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje šećerne bolesti, analozi glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1).

ATK oznaka: A10BJ02.

Mehanizam djelovanja

Liraglutid je acilirani analog humanog glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1) s podudarnošću sekvence aminokiselina od 97% s endogenim humanim GLP-1. Liraglutid se veže na receptor GLP-1 (GLP-1R) te ga aktivira.

GLP-1 je fiziološki regulator apetita i unosa hrane, no točan mehanizam njegovog djelovanja nije potpuno jasan. U ispitivanjima na životinjama periferna primjena liraglutida rezultirala je unosom u određenim dijelovima mozga koji sudjeluju u regulaciji apetita, pri čemu je liraglutid putem specifične aktivacije GLP-1R povećao ključne signale sitosti i smanjio ključne signale gladi te time doveo do manje tjelesne težine.

GLP-1 receptori eksprimiraju se i na specifičnim mjestima u srcu, krvnim žilama, imunološkom sustavu i bubrezima. U mišjim modelima ateroskleroze, liraglutid je spriječio progresiju plaka aorte i smanjio upalu u plaku. Dodatno, liraglutid je imao pozitivan učinak na lipide u plazmi. Liraglutid nije smanjio veličinu plaka već formiranih plakova.

Farmakodinamički učinci

Liraglutid snižava tjelesnu težinu u ljudi uglavnom kroz gubitak masnog tkiva i pritom su relativna smanjenja količine visceralnog masnog tkiva veća nego smanjenja količine potkožnog masnog tkiva. Liraglutid regulira apetit pojačavanjem osjećaja punoće i sitosti te istodobnim ublažavanjem osjećaja gladi i potencijalne konzumacije hrane, što dovodi do smanjenog unosa hrane. U usporedbi s placebom liraglutid ne povećava potrošnju energije.

Liraglutid stimulira lučenje inzulina i snižava lučenje glukagona u ovisnosti od glukoze, što rezultira snižavanjem glukoze natašte i glukoze nakon obroka. Učinak snižavanja glukoze izraženiji je u bolesnika s predijabetesom i dijabetesom u usporedbi s bolesnicima s normoglikemijom. Klinička ispitivanja upućuju na to da liraglutid poboljšava i održava funkciju beta stanica prema procjeni modela homeostaze za funkciju beta stanica (HOMA-B), kao i omjer proinzulina i inzulina.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost liraglutida za kontrolu tjelesne težine u kombinaciji s dijetom sa smanjenim unosom kalorija i povećanom fizičkom aktivnošću ispitane su u četiri randomizirana, dvostruko slijepa i placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 koja su uključivala ukupno 5358 bolesnika.

1. ispitivanje (SCALE Obesity &

Pre-Diabetes–1839): Ukupno 3731 bolesnika, pretilih (ITM ≥30 kg/m2) ili prekomjerne tjelesne težine (ITM ≥27 kg/m2) s dislipidemijom i/ili

hipertenzijom stratificirani su s obzirom na status predijabetesa prilikom probira i početni ITM (≥30 kg/m2 ili <30 kg/m2). Svih 3731 bolesnika randomizirano je na 56 tjedana liječenja te je 2254 bolesnika s predijabetesom prilikom probira randomizirano na 160 tjedana liječenja. Nakon oba perioda liječenja slijedio je 12-tjedni opservacijski period praćenja bez primjene lijeka ili placeba. Osnovna terapija za sve bolesnike činila je promjena životnog stila u vidu energetski ograničene dijete i savjetovanja o tjelovježbi.

U 56-tjednom dijelu 1. ispitivanja procijenjen je gubitak tjelesne težine u svih 3731 randomiziranih bolesnika (od kojih je 2590 završilo ispitivanje).

U 160-tjednom dijelu 1. ispitivanja procijenjeno je vrijeme do nastupa šećerne bolesti tipa 2 u 2254 randomiziranih bolesnika s predijabetesom (od kojih je 1128 završilo ispitivanje).

2. ispitivanje (SCALE Diabetes – 1922):

56-tjedno ispitivanje koje je procjenjivalo gubitak tjelesne težine kod 846 randomiziranih (od kojih je 628 dovršilo ispitivanje) pretilih i bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom s nedovoljno kontroliranom šećernom bolešću tipa 2 (raspon

HbA1c 7–10%). Osnovno liječenje na početku ispitivanja uključivalo je ili samo dijetu i tjelovježbu, metformin, sulfonilureju i glitazon kao samostalne lijekove ili bilo koju njihovu kombinaciju.

3. ispitivanje (SCALE Sleep Apnoea – 3970):

32-tjedno ispitivanje koje je procjenjivalo težinu apneje u snu i gubitak tjelesne težine kod 359 randomiziranih (od kojih je 276 dovršilo ispitivanje) pretilih bolesnika s umjerenom ili teškom opstruktivnom apnejom u snu.

4. ispitivanje (SCALE Maintenance – 1923):

56-tjedno ispitivanje koje je procjenjivalo održavanje i gubitak tjelesne težine kod 422 randomizirana (od kojih je 305 dovršilo ispitivanje) pretila i bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom s hipertenzijom ili dislipidemijom nakon prethodnog gubitka tjelesne težine ≥5% uslijed niskokalorijske dijete.

Tjelesna težina

U pretilih/bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom, u svim ispitivanim skupinama, postignut je superioran gubitak tjelesne težine uz primjenu liraglutida u usporedbi s primjenom placeba. U svim ispitivanim populacijama veći je udio bolesnika postigao gubitak tjelesne težine ≥5% i >10% uz primjenu liraglutida nego uz placebo (tablice 3–5). U 160-tjednom dijelu 1. ispitivanja, gubitak tjelesne težine nastupio je većinom tijekom prve godine, te se održao tijekom 160 tjedana. U 4. ispitivanju više je bolesnika održalo gubitak tjelesne težine ostvaren prije početka liječenja liraglutidom nego placebom (81,4% odnosno 48,9%). Specifični podaci o gubitku tjelesne težine, ispitanicima koji su odgovorili na liječenje, vremenskom tijeku i kumulativnoj distribuciji promjene tjelesne težine (%) za 1.-4. ispitivanja navedeni su u tablicama 3–7 te na slikama 1, 2 i 3.

Odgovor u obliku gubitka tjelesne težine nakon 12 tjedana liječenja liraglutidom (3,0 mg)

Ispitanici s ranim odgovorom na liječenje definirani su kao bolesnici koji su postigli smanjenje tjelesne težine ≥5% nakon 12 tjedana na dozi liječenja liraglutidom (4 tjedna povećavanja doze i

12 tjedana na dozi liječenja). U 56-tjednom dijelu 1. ispitivanja 67,5% postiglo je smanjenje tjelesne težine ≥5% nakon 12 tjedana. U 2. ispitivanju 50,4% postiglo je smanjenje tjelesne težine ≥5% nakon 12 tjedana. Uz nastavak liječenja liraglutidom za 86,2% od tih ispitanika s ranim odgovorom na liječenje predviđa se da će postići smanjenje tjelesne težine od ≥5%, a za 51% predviđa se da će postići smanjenje tjelesne težine od ≥10% nakon jedne godine liječenja. Predviđeni srednji gubitak tjelesne težine u ispitanika s ranim odgovorom na liječenje koji dovrše jednu godinu liječenja iznosi 11,2% njihove tjelesne težine na početku ispitivanja (9,7% za muškarce i 11,6% za žene). U slučaju bolesnika koji su postigli smanjenje tjelesne težine <5% nakon 12 tjedana na dozi liječenja liraglutidom, udio bolesnika koji nisu postigli smanjenje tjelesne težine od ≥10% nakon jedne godine iznosi 93,4%.

Kontrola glikemije

Liječenje liraglutidom značajno je poboljšalo glikemijske parametre u svim podpopulacijama s normoglikemijom, predijabetesom i šećernom bolešću tipa 2. U 56-tjednom dijelu 1. ispitivanja manje je bolesnika liječenih liraglutidom razvilo šećernu bolest tipa 2 u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (0,2% naspram 1,1%). Više je bolesnika s predijabetesom na početku ispitivanja postiglo reverziju predijabetesa u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (69,2% naspram 32,7%). U 160-tjednom dijelu 1. ispitivanja, primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je udio bolesnika s nastupom šećerne bolesti tipa 2 procijenjena kao vrijeme do nastupa. U 160. tjednu, tijekom liječenja, šećerna bolest tipa 2 dijagnosticirana je u 3% bolesnika liječenih lijekom Saxenda i 11% bolesnika koji su primali placebo. Procijenjeno vrijeme do nastupa šećerne bolesti tipa 2 za bolesnike liječene liraglutidom u dozi od 3,0 mg bilo je 2,7 puta duže (s intervalom pouzdanosti od 95% od [1,9; 3,9]), te je omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za rizik od razvoja šećerne bolesti tipa 2 bio 0,2 za liraglutid naspram placeba.

Kardiometabolički faktori rizika

Liječenje liraglutidom značajno je poboljšalo sistolički krvni tlak i opseg struka u usporedbi s placebom (tablice 3, 4 i 5).

Indeks apneja-hipopneja (AHI)

Liječenje liraglutidom značajno je smanjilo težinu opstruktivne apneje u snu prema procjeni promjene od početne vrijednosti u AHI-ju u usporedbi s placebom (tablica 6).

Tablica 3 1. ispitivanje: promjene od početne vrijednosti u tjelesnoj težini, glikemiji i kardiometaboličkim parametrima u 56. tjednu

 

Saxenda (N= 2437)

Placebo (N= 1225)

Saxenda naspram

 

 

 

 

 

placeba

 

 

 

 

 

 

Tjelesna težina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Početna vrijednost, kg (SD)

106,3 (21,2)

106,3 (21,7)

-

Srednja promjena u 56. tjednu, % (95%

-8,0

 

-2,6

-5,4** (-5,8; -5,0)

CI)

 

 

 

 

 

Srednja promjena u 56. tjednu, kg (95%

-8,4

 

-2,8

-5,6** (-6,0; -5,1)

CI)

 

 

 

 

 

Udio bolesnika koji su izgubili ≥5%

63,5

 

26,6

4,8** (4,1; 5,6)

tjelesne težine u 56. tjednu, % (95% CI)

 

 

 

 

 

 

Udio bolesnika koji su izgubili >10%

32,8

 

10,1

4,3** (3,5; 5,3)

tjelesne težine u 56. tjednu, % (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Glikemija i kardiometabolički faktori

Početna

Promjena

Početna

Promjena

 

 

 

 

 

 

 

HbA1c, %

5,6

-0,3

5,6

-0,1

-0,23** (-0,25; -0,21)

FPG, mmol/l

5,3

-0,4

5,3

-0,01

-0,38** (-0,42; -0,35)

Sistolički krvni tlak, mmHg

123,0

-4,3

123,3

-1,5

-2,8** (-3,6; -2,1)

Dijastolički krvni tlak, mmHg

78,7

-2,7

78,9

-1,8

-0,9* (-1,4; -0,4)

Opseg struka, cm

115,0

-8,2

114,5

-4,0

-4,2** (-4,7; -3,7)

Potpuni skup podataka za analizu. Početne vrijednosti za tjelesnu težinu, HbA1c, FPG, krvni tlak i opseg struka predstavljaju srednje vrijednosti, promjene od početne vrijednosti u 56. tjednu predstavljaju procijenjene srednje vrijednosti (najmanji kvadrati), a kontrasti liječenja u 56. tjednu predstavljaju procijenjene razlike liječenja. Kao udjeli bolesnika koji su izgubili ≥5/>10% tjelesne težine navedeni su procijenjeni omjeri izgleda. Vrijednosti nakon početne vrijednosti koje nisu bile dostupne dobivene su koristeći zadnje opažanje preneseno dalje (engl. last observation carried forward). * p <0,05.** p <0,0001. CI= interval pouzdanosti. FPG= glukoza u plazmi natašte. SD= standardna devijacija.

Tablica 4 1. ispitivanje: promjene od početne vrijednosti u tjelesnoj težini, glikemiji i kardiometaboličkim parametrima u 160. tjednu

 

Saxenda (N= 1472)

Placebo (N= 738)

Saxenda naspram

 

 

 

 

 

placeba

Tjelesna težina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Početna vrijednost, kg (SD)

107,6 (21,6)

108,0 (21,8)

-

Srednja promjena u 160. tjednu, % (95%

-6,2

 

-1,8

-4,3** (-4,9; -3,7)

CI)

 

 

 

 

 

Srednja promjena u 160. tjednu, kg (95%

-6,5

 

-2,0

-4,6** (-5,3; -3,9)

CI)

 

 

 

 

 

Udio bolesnika koji su izgubili ≥5%

49,6

 

23,4

3,2** (2,6; 3,9)

tjelesne težine u 160. tjednu, % (95% CI)

 

 

 

 

 

 

Udio bolesnika koji su izgubili >10%

24,4

 

9,5

3,1** (2,3; 4,1)

tjelesne težine u 160. tjednu, % (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Glikemija i kardiometabolički faktori

Početna

Promjena

Početna

Promjena

 

 

 

 

 

 

 

HbA1c, %

5,8

-0,4

5,7

-0,1

-0,21** (-0,24; -0,18)

FPG, mmol/l

5,5

-0,4

5,5

0,04

-0,4** (-0,5; -0,4)

Sistolički krvni tlak, mmHg

124,8

-3,2

125,0

-0,4

-2,8** (-3,8; -1,8)

Dijastolički krvni tlak, mmHg

79,4

-2,4

79,8

-1,7

-0,6* (-1,3; 0,1)

Opseg struka, cm

116,6

-6,9

116,7

-3,4

-3,5** (-4,2; -2,8)

Potpuni skup podataka za analizu. Početne vrijednosti za tjelesnu težinu, HbA1c, FPG, krvni tlak i opseg struka predstavljaju srednje vrijednosti, promjene od početne vrijednosti u 160. tjednu predstavljaju procijenjene srednje vrijednosti (najmanji kvadrati), a kontrasti liječenja u 160. tjednu predstavljaju procijenjene razlike liječenja. Kao udjeli bolesnika koji su izgubili ≥5/>10% tjelesne težine navedeni su procijenjeni omjeri izgleda. Vrijednosti nakon početne vrijednosti koje nisu bile dostupne dobivene su koristeći zadnje opažanje preneseno dalje (engl. last observation carried forward). ** p <0,0001. CI= interval pouzdanosti. FPG= glukoza u plazmi natašte. SD= standardna devijacija.

Promjena u tjelesnoj težini (%)

Vrijeme u tjednima

Saxenda

Placebo

Zadnje opažanje preneseno dalje

Zabilježene vrijednosti za bolesnike koji su dovršili svaki planirani posjet

Slika 1 Promjena od početne vrijednosti u tjelesnoj težini (%) u odnosu na vrijeme u 1. ispitivanju (0. do 56. tjedna)

Kumulativna učestalost (%)

Promjena u tjelesnoj težini (%)

Saxenda Placebo

Zadnje opažanje preneseno dalje

Slika 2 Kumulativna distribucija promjene u tjelesnoj težini (%) nakon 56 tjedana liječenja u 1. ispitivanju

Tablica 5 2. ispitivanje: promjene od početne vrijednosti u tjelesnoj težini, glikemiji i kardiometaboličkim parametrima u 56. tjednu

 

Saxenda (N= 412)

Placebo (N= 211)

Saxenda naspram

 

 

 

 

 

placeba

 

 

 

 

 

 

Tjelesna težina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Početna vrijednost, kg (SD)

105,6 (21,9)

106,7 (21,2)

-

Srednja promjena u 56. tjednu, % (95% CI)

-5,9

 

-2,0

 

-4,0** (-4,8; -3,1)

Srednja promjena u 56. tjednu, kg (95%

-6,2

 

-2,2

 

-4,1** (-5,0; -3,1)

CI)

 

 

 

 

 

Udio bolesnika koji su izgubili ≥5%

49,8

 

13,5

 

6,4** (4,1; 10,0)

tjelesne težine u 56. tjednu, % (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

Udio bolesnika koji su izgubili >10%

22,9

 

4,2

 

6,8** (3,4; 13,8)

tjelesne težine u 56. tjednu, % (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Glikemija i kardiometabolički faktori

Početna

Promjena

Početna

Promjena

 

 

 

 

 

 

 

HbA1c, %

7,9

-1,3

7,9

-0,4

-0,9** (-1,1; -0,8)

FPG, mmol/l

8,8

-1,9

8,6

-0,1

-1,8** (-2,1; -1,4)

Sistolički krvni tlak, mmHg

128,9

-3,0

129,2

-0,4

-2,6* (-4,6; -0,6)

Dijastolički krvni tlak, mmHg

79,0

-1,0

79,3

-0,6

-0,4 (-1,7; 1,0)

Opseg struka, cm

118,1

-6,0

117,3

-2,8

-3,2** (-4,2; -2,2)

Potpuni skup podataka za analizu. Početne vrijednosti za tjelesnu težinu, HbA1c, FPG, krvni tlak i opseg struka predstavljaju srednje vrijednosti, promjene od početne vrijednosti u 56. tjednu predstavljaju procijenjene srednje vrijednosti (najmanji kvadrati), a kontrasti liječenja u 56. tjednu predstavljaju procijenjene razlike liječenja. Kao udjeli bolesnika koji su izgubili ≥5/>10% tjelesne težine navedeni su procijenjeni omjeri izgleda. Vrijednosti nakon početne vrijednosti koje nisu bile dostupne dobivene su koristeći zadnje opažanje preneseno dalje (engl. last observation carried forward). * p <0,05. ** p <0,0001. CI= interval pouzdanosti. FPG= glukoza u plazmi natašte. SD= standardna devijacija.

Tablica 6 3. ispitivanje: promjene od početne vrijednosti u tjelesnoj težini i indeksu apneja-hipopneja u 32. tjednu

 

Saxenda (N= 180)

Placebo (N= 179)

Saxenda naspram

 

 

 

 

 

placeba

 

 

 

 

 

 

Tjelesna težina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Početna vrijednost, kg (SD)

116,5 (23,0)

118,7 (25,4)

-

Srednja promjena u 32. tjednu, % (95%

-5,7

 

-1,6

-4,2** (-5,2; -3,1)

CI)

 

 

 

 

 

Srednja promjena u 32. tjednu, kg (95%

-6,8

 

-1,8

-4,9** (-6,2; -3,7)

CI)

 

 

 

 

 

Udio bolesnika koji su izgubili ≥5%

46,4

 

18,1

3,9** (2,4; 6,4)

tjelesne težine u 32. tjednu, % (95% CI)

 

 

 

 

 

 

Udio bolesnika koji su izgubili >10%

22,4

 

1,5

19,0** (5,7; 63,1)

tjelesne težine u 32. tjednu, % (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Početna

Promjena

Početna

Promjena

 

 

 

 

 

 

 

Indeks apneja-hipopneja, događaji/ sat

49,0

-12,2

49,3

-6,1

-6,1* (-11,0; -1,2)

Potpuni skup podataka za analizu. Početne vrijednosti predstavljaju srednje vrijednosti, promjene od početne vrijednosti u 32. tjednu predstavljaju procijenjene srednje vrijednosti (najmanji kvadrati), a kontrasti liječenja u 32. tjednu predstavljaju procijenjene razlike liječenja (95% CI). Kao udjeli bolesnika koji su izgubili ≥5/>10% tjelesne težine navedeni su procijenjeni omjeri izgleda. Vrijednosti nakon početne vrijednosti koje nisu bile dostupne dobivene su koristeći zadnje opažanje preneseno dalje (engl. last observation carried forward).

* p <0,05. ** p <0,0001. CI= interval pouzdanosti. SD= standardna devijacija.

Tablica 7 4. ispitivanje: promjene od početne vrijednosti u tjelesnoj težini u 56. tjednu

 

Saxenda (N= 207)

Placebo (N= 206)

Saxenda naspram

 

 

 

placeba

Početna vrijednost, kg (SD)

100,7 (20,8)

98,9 (21,2)

-

Srednja promjena u 56. tjednu, % (95%

-6,3

-0,2

-6,1** (-7,5; -4,6)

CI)

 

 

 

Srednja promjena u 56. tjednu, kg (95%

-6,0

-0,2

-5,9** (-7,3; -4,4)

CI)

 

 

 

Udio bolesnika koji su izgubili ≥5% tjelesne težine u 56. tjednu, % (95% CI)

Udio bolesnika koji su izgubili >10% tjelesne težine u 56. tjednu, % (95% CI)

50,7

21,3

3,8** (2,4; 6,0)

27,4

6,8

5,1** (2,7; 9,7)

Potpuni skup podataka za analizu. Početne vrijednosti predstavljaju srednje vrijednosti, promjene od početne vrijednosti u 56. tjednu predstavljaju procijenjene srednje vrijednosti (najmanji kvadrati), a kontrasti liječenja u 56. tjednu predstavljaju procijenjene razlike liječenja. Kao udjeli bolesnika koji su izgubili ≥5/>10% tjelesne težine navedeni su procijenjeni omjeri izgleda. Vrijednosti nakon početne vrijednosti koje nisu bile dostupne dobivene su koristeći zadnje opažanje preneseno dalje (engl. last observation carried forward). ** p <0,0001. CI= interval pouzdanosti. SD= standardna devijacija.

Promjena u tjelesnoj težini (%)

 

 

Vrijeme u tjednima

Saxenda

Placebo

Zadnje opažanje preneseno dalje

Zabilježene vrijednosti za bolesnike koji su dovršili svaki planirani posjet

Slika 3 Promjena od randomizacije (0. tjedan) u tjelesnoj težini (%) u odnosu na vrijeme u 4. ispitivanju

Prije 0. tjedna bolesnici su liječeni samo niskokalorijskom dijetom i tjelovježbom. U 0. tjednu randomizacijom je odlučeno koji će bolesnici dobiti lijek Saxenda, a koji placebo.

Imunogenost

Sukladno mogućim imunogenim svojstvima lijekova koji sadrže proteine i peptide, u bolesnika se tijekom liječenja liraglutidom mogu razviti protutijela na liraglutid. U kliničkim ispitivanjima u 2,5% bolesnika liječenih liraglutidom razvila su se protutijela na liraglutid. Stvaranje protutijela nije povezano sa smanjenom djelotvornošćui liraglutida.

Kardiovaskularna procjena

Velike štetne kardiovaskularne događaje (engl. major adverse cardiovascular events, MACE) utvrdila je vanjska neovisna skupina stručnjaka i definirani su kao infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda i kardiovaskularna smrt. U svim dugotrajnim kliničkim ispitivanjima lijeka Saxenda dogodilo se 6 MACE-a u bolesnika liječenih liraglutidom i 10 MACE-a u bolesnika koji su primali placebo. Omjer hazarda i 95% CI iznosi 0,33 [0,12; 0,90] za liraglutid naspram placeba. Srednje povećanje srčane frekvencije u odnosu na početnu vrijednost od 2,5 otkucaja po minuti (u različitim ispitivanjima u rasponu od 1,6 do 3,6 otkucaja po minuti) zabilježeno je tijekom liječenja liraglutidom u kliničkim ispitivanjima faze 3. Srčana frekvencija dostigla je vršnu vrijednost nakon otprilike 6 tjedana. Dugoročni klinički učinak tog srednjeg povećanja srčane frekvencije nije ustanovljen. Promjena srčane frekvencije bila je reverzibilna nakon prekida liječenja liraglutidom (vidjeti dio 4.4).

Ispitivanje LEADER (engl. Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcomes Results) uključivalo je 9340 bolesnika s nedovoljno kontroliranom šećernom bolešću tipa 2. Velika većina tih bolesnika imala je ustanovljenu kardiovaskularnu bolest. Bolesnicima su uz osnovno standardno liječenje randomizirano dodijeljeni liraglutid jednom dnevno do 1,8 mg (4668) ili placebo (4672).

Trajanje izloženosti bilo je između 3,5 i 5 godina. Srednja vrijednost dobi iznosila je 64 godine, a srednja vrijednost ITM-a bila je 32,5 kg/m². Početna srednja vrijednost HbA1c iznosila je 8,7 i poboljšana je nakon 3 godine za 1,2% u bolesnika koji su primali liraglutid odnosno za 0,8% u bolesnika koji su primali placebo. Primarna mjera ishoda bilo je vrijeme od randomizacije do prvog nastupa bilo kojeg velikog kardiovaskularnog štetnog događaja (MACE): kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili moždani udar bez smrtnog ishoda.

Liraglutid je značajno smanjio stopu velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (događaji primarne mjere ishoda, MACE) naspram placeba (3,41 u skupini za liraglutid naspram 3,90 za placebo na 100 bolesnik-godina praćenja) sa smanjenjem rizika od 13%, HR 0,87, [0,78; 0,97] [95% CI]) (p=0,005)

(vidjeti sliku 4).

Bolesnici s događajem (%)

Placebo

Liraglutid

HR: 0.87

95% CI 0.78; 0.97 p<0.001 za neinferiornost p=0.005 za superiornost

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Bolesnici s rizikom

FAS: Potpuni skup podataka za analizu

(engl. full analysis set, FAS)

Slika 4 Kaplan-Meierova krivulja vremena do prvog MACE događaja – FAS populacija

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Saxenda u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje pretilosti i za liječenje sindroma Prader-Willi (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene apsorpcija liraglutida je spora i dostiže maksimalnu koncentraciju otprilike

11 sati nakon doziranja. Prosječna koncentracija liraglutida (AUCτ/24) u stanju dinamičke ravnoteže dostigla je otprilike 31 nmol/l u pretililh (ITM 30–40 kg/m2) bolesnika nakon primjene 3 mg liraglutida. Izloženost liraglutidu rasla je proporcionalno dozi. Apsolutna bioraspoloživost liraglutida nakon supkutane primjene otprilike je 55%.

Distribucija

Srednji prividni volumen distribucije nakon supkutane primjene iznosi 20–25 l (za osobu težine otprilike 100 kg). Liraglutid se u velikoj mjeri veže za protein plazme (>98%).

Biotransformacija

Tijekom 24 sata od primjene jedne doze [3H]-liraglutida u zdravih ispitanika glavna sastavnica u plazmi bio je nepromijenjeni liraglutid. Otkrivena su dva sporedna metabolita u plazmi (≤9% i ≤5% ukupne izloženosti plazme radioaktivnosti).

Eliminacija

Liraglutid se endogeno metabolizira na sličan način kao i veliki proteini te nije utvrđen nijedan specifični organ kao glavni put eliminacije. Nakon jedne doze [3H]-liraglutida nepromijenjeni liraglutid nije otkriven ni u mokraći niti u stolici. Tek se manji dio primijenjene radioaktivnosti izlučio kao metaboliti povezani s liraglutidom u mokraći ili stolici (6% odnosno 5%). Radioaktivnost se u mokraći i stolici uglavnom izlučivala tijekom prvih 6–8 dana, a odgovarala je trima sporednim metabolitima.

Srednja vrijednost klirensa nakon supkutane primjene liraglutida iznosi otprilike 0,9–1,4 l/h, uz poluvijek eliminacije od otprilike 13 sati.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Prema rezultatima analize populacijskih farmakokinetičkih podataka pretilih i bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom (18 do 82 godina), dob nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku liraglutida. Nije potrebno prilagođavanje doziranja prema dobi.

Spol

Prema rezultatima populacijske farmakokinetičke analize žene imaju 24% niži klirens liraglutida prilagođen tjelesnoj težini u odnosu na muškarce. Na temelju podataka o odgovoru na izloženost nije potrebno prilagođavanje doze prema spolu.

Etničko podrijetlo

Prema rezultatima populacijske farmakokinetičke analize koja je obuhvatila bolesnike s prekomjernom tjelesnom težinom i pretile bolesnike bijele, crne, azijske i hispano/ne-hispano skupine, etničko podrijetlo nije imalo klinički značajan učinak na farmakokinetiku liraglutida.

Tjelesna težina

Izloženost liraglutidu smanjuje se kako se povećava početna vrijednost tjelesne težine. Dnevna doza liraglutida od 3,0 mg omogućuje odgovarajuće sistemske izloženosti za raspon tjelesne težine

60-234 kg za koji je u kliničkim ispitivanjima procijenjen odgovor na izloženost. Izloženost liraglutidu nije ispitivana u bolesnika tjelesne težine >234 kg.

Oštećenje jetre

Farmakokinetika liraglutida procjenjivala se u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja jetre u ispitivanju s jednom dozom lijeka (0,75 mg). U usporedbi sa zdravim ispitanicima, izloženost liraglutidu bila je smanjena za 13–23% kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Ta je izloženost bila značajno manja (44%) u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh stupanj >9).

Oštećenje bubrega

Izloženost liraglutidu bila je smanjena u bolesnika s oštećenjem bubrega u usporedbi s pojedincima s normalnom bubrežnom funkcijom u ispitivanju s jednom dozom lijeka (0,75 mg). Izloženost liraglutidu bila je smanjena za 33%, 14%, 27% odnosno 26% u ispitanika s blagim (klirens kreatinina, CrCl 50-80 ml/min), umjerenim (CrCl 30-50 ml/min) i teškim (CrCl <30 ml/min) oštećenjem bubrega, odnosno u završnom stadiju bolesti bubrega kada je potrebna dijaliza.

Pedijatrijska populacija

Saxenda nije ispitivana u pedijatrijskih bolesnika.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza ili genotoksičnosti.

Nesmrtonosni tumori C-stanica štitnjače zabilježeni su u dvogodišnjim ispitivanjima kancerogenosti u štakora i miševa. Najveća doza bez štetnog učinka (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) u štakora nije zabilježena. Ovi tumori nisu zabilježeni u majmuna liječenih tijekom 20 mjeseci. Ovi nalazi u glodavaca uzrokovani su negenotoksičnim, specifičnim mehanizmom posredovanim GLP-1 receptorom, na koji su glodavci osobito osjetljivi. Važnost tih nalaza za ljude je vjerojatno mala, ali se ne može u potpunosti isključiti. Nisu nađeni drugi tumori povezani s liječenjem.

Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na izravne štetne učinke na plodnost osim blago povećanog broja rane smrti embrija pri najvišoj dozi. Doziranje liraglutida tijekom sredine gestacijskog razdoblja uzrokovalo je smanjenje majčine težine i fetalnog rasta, uz dvosmislene učinke na rebra kod štakora te skeletne promjene u kunića. Neonatalni rast bio je smanjen u štakora tijekom izloženosti liraglutidu i to se zadržalo tijekom razdoblja nakon odvikavanja od sisanja u skupini na visokoj dozi lijeka. Nije poznato je li smanjeni rast mladunaca uzrokovan smanjenim unosom mlijeka u mladunaca zbog izravnog učinka GLP-1 ili smanjenom proizvodnjom majčinog mlijeka zbog smanjenog unosa kalorija.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Natrijev hidrogenfosfat dihidrat

Propilenglikol

Fenol

Kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Tvari dodane lijeku Saxenda mogu izazvati razgradnju liraglutida. Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

30 mjeseci

Nakon prve primjene: 1 mjesec

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati dalje od odjeljka za zamrzavanje.

Nakon prve primjene: čuvati na temperaturi ispod 30°C ili čuvati u hladnjaku (2°C-8°C). Zatvarač držati na brizgalici radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Uložak (staklo tipa 1) s klipom (brombutil) i pokrovom od laminirane gume (brombutil/poliizopren) nalazi se u jednokratnoj, višedoznoj napunjenoj brizgalici koja je načinjena od polipropilena, poliacetala, polikarbonata i akrilonitril butadien stirena.

Jedna brizgalica sadrži 3 ml otopine i može primijeniti doze od 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg i 3,0 mg.

Veličine pakiranja: 1, 3 ili 5 napunjenih brizgalica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopina se ne smije koristiti ako ne izgleda bistro i bezbojno ili gotovo bezbojno.

Saxenda se ne smije koristiti ako je bila zamrznuta.

Brizgalica je namijenjena uporabi s jednokratnim iglama NovoFine ili NovoTwist duljine do 8 mm i ne tanjim od 32G.

Igle nisu priložene.

Bolesnika je potrebno savjetovati da nakon svakog injiciranja iglu za injiciranje baci u otpad, a brizgalicu spremi bez pričvršćene igle za injiciranje. Tako se sprječava onečišćenje, infekcija i istjecanje lijeka. Time se također osigurava točno doziranje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/992/001-003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 23. ožujka 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept