Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sebivo (telbivudine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AF11

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaSebivo
ATK šifraJ05AF11
Tvartelbivudine
ProizvođačNovartis Europharm Limited

1.NAZIV LIJEKA

Sebivo 600 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 600 mg telbivudina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Bijela do blago žućkasta, ovalna filmom obložena tableta s otisnutom oznakom “LDT” na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Sebivo je indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa B u odraslih bolesnika s kompenziranom bolešću jetre i dokazanom replikacijom virusa, trajno povišenim razinama serumske alanin aminotransferaze (ALT) i histološkim dokazom aktivne upale i/ili fibroze.

Uvođenje lijeka Sebivo u terapiju treba razmotriti jedino u slučaju kada primjena drugih antivirusnih lijekova s višom genetskom barijerom na rezistenciju nije dostupna ili primjerena.

Za detalje ispitivanja i specifične karakteristike bolesnika na kojima se temelji ova indikacija vidjeti dio 5.1.

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju kronične infekcije virusom hepatitisa B.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza Sebiva iznosi 600 mg (jedna tableta) jedanput na dan.

Sebivo oralna otopina može se koristiti u bolesnika koji imaju problema s gutanjem tableta.

Praćenje tijekom liječenja

Pokazalo se da je odgovor na liječenje u 24. tjednu prediktivan za dugotrajni odgovor (vidjeti tablicu 7. u dijelu 5.1). Razine HBV DNK potrebno je pratiti tijekom 24 tjedna liječenja kako bi se osigurala potpuna supresija virusa (HBV DNK manji od 300 kopija/ml). U bolesnika u kojih se nakon 24 tjedna terapije ustanovi HBV DNK potrebno je razmotriti promjenu liječenja.

Razinu HBV DNK potrebno je pratiti svakih 6 mjeseci kako bi se osigurao kontinuirani odgovor. U slučaju pozitivnog rezultata na HBV DNK u bilo kojem trenutku nakon početnog odgovora, potrebno je razmotriti promjenu liječenja. Optimalno liječenje treba biti vođeno ispitivanjem rezistencije.

Trajanje terapije

Optimalno trajanje liječenja nije poznato. Prekid liječenja treba razmotriti u sljedećim slučajevima:

u HBeAg-pozitivnih bolesnika koji nemaju cirozu, liječenje treba primjenjivati najmanje 6 do 12 mjeseci nakon potvrđene HBe serokonverzije (nestanak HBeAg i nestanak HBV DNK uz detekciju anti-HBe) ili do HBs serokonverzije ili do pojave dokaza o gubitku djelotvornosti.

Razine ALT-a i HBV DNK u serumu nakon prestanka liječenja treba redovito pratiti kako bi se otkrio bilo koji kasni virusni recidiv.

u HBeAg-negativnih bolesnika koji nemaju cirozu, liječenje treba primjenjivati barem do HBsAg- serokonverzije ili do pojave dokaza o gubitku djelotvornosti. U slučaju produljenog liječenja duljeg od 2 godine, preporučuju se redovite ponovne procjene kojima se potvrđuje da je nastavak odabranog liječenja i dalje prikladan za bolesnika.

Propuštene doze

Ako se propusti doza, bolesnik može uzeti propuštenu dozu jedino do 4 sata prije sljedeće propisane doze. Sljedeća doza treba se uzeti u uobičajeno vrijeme.

Starije osobe (iznad 65 godina starosti)

Nisu dostupni podaci koji bi podržavali specifične preporuke za doziranje u bolesnika iznad 65 godina starosti (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega

Bolesnicima s klirensom kreatinina 50 ml/min nije potrebno prilagođavati preporučenu dozu telbivudina. Prilagođavanje doze potrebno je u bolesnika s klirensom kreatinina <50 ml/min, uključujući one s bubrežnom bolešću u završnom stadiju (engl. End Stage Renal Disease, ESRD) koji su na hemodijalizi. Preporučuje se snižavanje dnevne doze korištenjem Sebivo oralne otopine kako je detaljno opisano niže u Tablici 1. Ako korištenje oralne otopine nije moguće, kao alternativa se mogu koristiti Sebivo filmom obložene tablete, a doziranje se treba prilagoditi produljenjem vremenskog intervala između doza kao što je detaljno opisano u Tablici 1.

Tablica 1 Prilagođavanje sheme doziranja Sebiva u bolesnika s oštećenjem bubrega

Klirens kreatinina

Telbivudin 20 mg/ml oralna

Telbivudin 600 mg filmom obložena

(ml/min)

otopina

tableta

 

Prilagođavanje dnevne doze

Alternativno** prilagođavanje doze

 

 

produljenjem intervala između doza

600 mg (30 ml) jedanput na dan

600 mg jedanput na dan

30-49

400 mg (20 ml) jedanput na dan

600 mg jedanput svakih 48 sati

<30 (kojima ne treba

200 mg (10 ml) jedanput na dan

600 mg jedanput svaka 72 sata

dijaliza)

 

 

ESRD*

120 mg (6 ml) jedanput na dan

600 mg jedanput svakih 96 sati

*Bubrežna bolest u završnom stadiju

**U slučaju kada primjena oralne otopine nije moguća

Predloženo prilagođavanje doze temelji se na ekstrapolaciji i možda nije optimalno. Sigurnost i učinkovitost ovih smjernica za prilagođavanje doziranja nisu klinički procijenjene. Stoga se u ovih bolesnika preporučuje pažljiv klinički nadzor.

Bolesnici s bubrežnom bolešću u završnom stadiju

U bolesnika s ESRD-om Sebivo treba primjenjivati nakon hemodijalize (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

U bolesnika s oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavati preporučenu dozu Sebiva (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Sebiva u pedijatrijskoj populaciji nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Sebivo se uzima peroralno, sa ili bez hrane. Tabletu se ne smije žvakati, lomiti ni drobiti.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kombinacija telbivudina s pegiliranim ili standardnim interferonom alfa (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Teške akutne egzacerbacije kroničnog hepatitisa B relativno su česte, a obilježava ih prolazni porast serumskog ALT-a. Nakon uvođenja antivirusnog liječenja, serumski ALT može u nekih bolesnika porasti, dok razine HBV DNK u serumu padaju (vidjeti dio 4.8). U prosjeku prođe 4-5 tjedana prije pojave egzacerbacije u bolesnika liječenih telbivudinom. Sveukupno, porast ALT-a bio je češći u

HBeAg-pozitivnih bolesnika nego u HBeAg-negativnih bolesnika. U bolesnika s kompenziranom bolešću jetre ovaj porast serumskog ALT-a općenito nije praćen povišenim razinama serumskog bilirubina, niti drugim znakovima dekompenzacije jetre. Rizik od dekompenzacije jetre – i od posljedične egzacerbacije hepatitisa – može biti povećan u bolesnika s cirozom. Stoga, te bolesnike treba pažljivo pratiti.

Egzacerbacije hepatitisa također su zabilježene u bolesnika koji su prekinuli liječenje hepatitisa B. Porast ALT-a nakon prekida liječenja obično je povezan s povišenim razinama HBV DNK u serumu, a pokazalo se da je većina tih slučajeva samolimitirajuća. No bilo je i izvještaja o teškim egzacerbacijama bolesti nakon prekida liječenja, ponekad i sa smrtnim ishodom. Stoga funkciju jetre treba provjeravati u pravilnim vremenskim razmacima, uz kliničko i laboratorijsko praćenje tijekom najmanje 6 mjeseci nakon prekida terapije hepatitisa B.

Laktacidoza

Pri primjeni telbivudina zabilježeni su rijetki slučajevi laktacidoze nakon stavljanja lijeka u promet.

Slučajevi su češće bili posljedica drugih ozbiljnih stanja (npr. rabdomioliza) i/ili su bili povezani s događajima vezanim uz mišiće (npr. miopatija, miozitis). Kada je laktacidoza bila posljedica drugih stanja, neki su slučajevi također bili povezani s pankreatitisom, zatajenjem jetre/steatozom jetre i zatajenjem bubrega. U nekim slučajevima, zabilježeni su smrtni ishodi kada je laktacidoza bila posljedica rabdomiolize. Bolesnike treba pažljivo pratiti.

Liječenje telbivudinom treba prekinuti pri pojavi metaboličke acidoze/laktacidoze nepoznate etiologije. Na razvoj laktacidoze mogu uputiti dobroćudni probavni simptomi, poput mučnine, povraćanja i boli u trbuhu.

Učinci na mišiće

Pri primjeni telbivudina zabilježeni su slučajevi miopatije i mialgije nekoliko tjedana do mjeseci nakon početka terapije (vidjeti dio 4.8). Nakon stavljanja telbivudina u promet zabilježeni su slučajevi rabdomiolize (vidjeti dio 4.8).

Mogućnost da je riječ o miopatiji, koja se definira kao trajna i neobjašnjiva bol u mišićima i/ili mišićna slabost, bez obzira na stupanj porasta razina kreatin kinaze, potrebno je razmotriti u svakog bolesnika s difuznim, neobjašnjivim mialgijama, osjetljivošću mišića, mišićnom slabošću ili miozitisom (definiran kao miopatija s histološkim dokazom oštećenja mišića). Bolesnike treba uputiti da odmah prijave svaku trajnu i neobjašnjivu bol, osjetljivost ili slabost mišića. Ako je prijavljen bilo koji od ovih simptoma, potrebno je napraviti detaljni pregled mišića kako bi se procijenila mišićna funkcija.

Terapiju telbivudinom treba prekinuti ako se dijagnosticira miopatija.

Nije poznato da li se tijekom terapije telbivudinom povećava rizik od miopatije ako se istodobno primjenjuju i drugi lijekovi povezani s miopatijom (npr. statini, fibrati ili ciklosporin). Liječnici koji razmatraju istodobno liječenje drugim lijekovima povezanim s miopatijom moraju pažljivo odvagati moguće koristi i rizike te u bolesnika moraju pratiti pojavu bilo kojega znaka ili simptoma koji ukazuje na miopatiju.

Periferna neuropatija

U bolesnika liječenih telbivudinom manje često je zabilježena periferna neuropatija. Ako se posumnja na perifernu neuropatiju, potrebno je razmotriti nastavak liječenja telbivudinom (vidjeti dio 4.8).

Povećan rizik za razvoj periferne neuropatije uočen je pri istodobnoj primjeni telbivudina i pegiliranog interferona alfa-2a u jednom ispitivanju (vidjeti dio 4.5). Takav povećan rizik ne može se isključiti za druge interferone alfa (pegilirane ili standardne). Osim toga, korist kombinacije telbivudina i interferona alfa (pegiliranog ili standardnog) trenutno još nije ustanovljena. Stoga je primjena kombinacije telbivudina i pegiliranog ili standardnog interferona alfa kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Funkcija bubrega

Telbivudin se eliminira prvenstveno izlučivanjem putem bubrega te se stoga preporučuje prilagođavanje intervala doziranja u bolesnika s klirensom kreatinina <50 ml/min, uključujući bolesnike na hemodijalizi. Učinkovitost prilagođavanja intervala doziranja nije klinički ispitana. Stoga u bolesnika s povećanim intervalom doziranja treba pažljivo pratiti virološki odgovor (vidjeti dijelove

4.2 i 5.2).

Bolesnici s cirozom bez dekompenzacije

Zbog ograničenih dostupnih podataka (cirozu je imalo oko 3% uključenih bolesnika), telbivudin treba s posebnim oprezom primjenjivati u bolesnika s cirozom. U tih bolesnika treba pažljivo pratiti kliničke, biokemijske i virološke pokazatelje povezane s hepatitisom B tijekom liječenja i nakon prekida liječenja.

Bolesnici s cirozom i dekompenzacijom

Ne postoje podaci o djelotvornosti i sigurnosti u bolesnika s dekompenziranom cirozom.

Bolesnici koji su prethodno bili izloženi nukleozidnim/nukleotidnim analozima

In vitro, telbivudin nije bio djelotvoran protiv HBV sojeva s rtM204V/rtL180M ili rtM204I mutacijama (vidjeti dio 5.1). Monoterapija telbivudinom nije izbor za bolesnike s ustanovljenom infekcijom hepatitis B virusom rezistentnim na lamivudin. Bolesnici koji nisu uspjeli postići virusni odgovor nakon liječenja lamivudinom u trajanju od više od 24 tjedna vjerojatno neće imati koristi od monoterapije telbivudinom. Trenutno nema kliničkih podataka koji ispravno procjenjuju korist i rizik prebacivanja bolesnika liječenih lamivudinom, koji su postigli potpunu supresiju virusa pomoću lamivudina, na liječenje telbivudinom.

Ne postoje podaci o liječenju telbivudinom u bolesnika s ustanovljenom infekcijom virusom hepatitisa

B rezistentnim na adefovir s jednostrukim rtN236T ili A181V mutacijama. Rezultati dobiveni analizom u staničnoj kulturi su pokazali da je supstitucija A181V povezana s rezistencijom na adefovir smanjila osjetljivost na telbivudin 1,5 do oko 4 puta.

Bolesnici s presađenom jetrom

Sigurnost i djelotvornost telbivudina u bolesnika s presađenom jetrom nisu poznati.

Starije osobe

U kliničkim ispitivanjima telbivudina nije bilo uključeno dovoljno bolesnika u dobi 65 godina starosti da bi se moglo odrediti reagiraju li oni drugačije od mlađih bolesnika. Općenito, potreban je oprez pri propisivanju Sebiva starijim bolesnicima, imajući u vidu veću učestalost smanjene funkcije bubrega zbog druge istodobne bolesti ili zbog istodobne primjene drugih lijekova.

Druge posebne populacije

Sebivo nije ispitivan u bolesnika s hepatitisom B i drugom istodobnom infekcijom (npr. u bolesnika koji su istodobno inficirani virusom humane imunodeficijencije [HIV], virusom hepatitisa C [HCV] ili virusom hepatitisa D [HDV]).

Općenito

Bolesnike treba upozoriti da nije dokazano da se uzimanjem Sebiva smanjuje rizik od prijenosa HBV- a drugim osobama spolnim putem ili zaraženom krvi.

Ne preporučuje se primjena telbivudina s lamivudinom, jer je u ispitivanju faze II odgovor na terapiju kombinacijom telbivudina i lamivudina bio slabiji od odgovora na terapiju samo telbivudinom.

Zasada nema podataka o djelotvornosti i sigurnosti kombinacija telbivudina s ostalim antiviroticima.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Budući da se telbivudin eliminira prvenstveno izlučivanjem putem bubrega, primjena Sebiva istodobno s drugim tvarima koje utječu na bubrežnu funkciju (npr. aminoglikozidi, diuretici s djelovanjem na petlju, spojevi platine, vankomicin, amfotericin B) može utjecati na koncentracije u plazmi telbivudina i/ili tvari koja se s njime istodobno primjenjuje. Kombinaciju telbivudina s tim lijekovima treba s oprezom primjenjivati. Primjena višekratnih doza telbivudina u kombinaciji s lamivudinom, adefovir dipivoksilom, tenofovir dizoproksil fumaratom, ciklosporinom ili pegiliranim interferonom alfa-2a nije utjecala na farmakokinetiku telbivudina u stanju dinamičke ravnoteže. Uz to, telbivudin ne mijenja farmakokinetiku lamivudina, adefovir dipivoksila, tenofovir dizoproksil fumarata ili ciklosporina. Zbog velikih razlika u koncentracijama pegiliranog interferona alfa-2a među bolesnicima ne može se donijeti konačan zaključak o učincima telbivudina na farmakokinetiku pegiliranog interferona. Ispitivanje u kojem je istražena kombinacija telbivudina, 600 mg na dan, i pegiliranog interferona alfa-2a, 180 µg jedanput tjedno supkutanom primjenom, ukazuje da je ova kombinacija povezana s povećanim rizikom od razvoja periferne neuropatije. Mehanizam iza tih događaja nije poznat (vidjeti dio 4.4). Kombinacija telbivudina i bilo kojeg lijeka koji sadrži interferon alfa je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Telbivudin nije supstrat, inhibitor ni induktor enzimskog sustava citokroma P450 (CYP450) (vidjeti dio 5.2). Stoga je mogućnost interakcija Sebiva s drugim lijekovima posredovana CYP450 mala.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ni na postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Ispitivanja u gravidnih ženki štakora i kunića pokazala su da telbivudin prolazi kroz posteljicu. U ispitivanjima u gravidnih ženki kunića primijećen je prijevremeni porođaj i/ili pobačaj uzrokovan toksičnošću za majku.

Ograničeni klinički podaci (manje od 300 ishoda trudnoće) nakon izloženosti telbivudinu tijekom prvog tromjesečja trudnoće ne ukazuju na malformativnu toksičnost, a velika količina podataka (više od 1000 ishoda trudnoće) nakon izloženosti tijekom drugog i trećeg tromjesečja ne ukazuje na fetalnu/neonatalnu toksičnost.

Sebivo se u trudnoći smije primjenjivati samo ako korist za majku nadmašuje mogući rizik za plod.

Literaturni podaci pokazuju da izloženost telbivudinu u drugom i/ili trećem tromjesečju trudnoće smanjuje rizik od prijenosa HBV-a s majke na dijete ako se telbivudin daje uz imuni globulin protiv hepatitisa B i cjepivo protiv hepatitisa B.

Dojenje

Telbivudin se izlučuje u mlijeko ženki štakora. Nije poznato izlučuje li se telbivudin u majčino mlijeko u ljudi. Žene koje uzimaju Sebivo ne smiju dojiti.

Plodnost

Ne postoje klinički podaci o učincima telbivudina na plodnost muškaraca ili žena. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na odraslim životinjama, plodnost je bila blago smanjena kada su i mužjaci i ženke štakora primali telbivudin. Štetni učinci na plodnost su bili veći u odvojenom ispitivanju na mladim životinjama kada su oba spola primala telbivudin (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Sebivo malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Procjena nuspojava uglavnom se zasniva na dva dvostruko slijepa ispitivanja, NV-02B-007 (GLOBE) i NV-02B-015, u kojima je 1699 bolesnika s kroničnim hepatitisom B liječeno telbivudinom u dozi od

600 mg/day (n = 847) ili lamivudinom (n = 852) tijekom 104 tjedna.

U ispitivanjima u trajanju od 104 tjedana, prijavljene nuspojave najčešće su bile klasificirane kao blage do umjerene s obzirom na težinu. Najčešće nuspojave bile su povišenje kreatin kinaze u krvi 3. ili 4. stupnja (6,8%), umor (4,4%), glavobolja (3,0%) i mučnina (2,6%).

Tabelarna lista nuspojava

Tablica 2 navodi nuspojave prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2 Nuspojave

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Rijetko*

Laktacidoza

Poremećaji živčanog sustava

 

Često

Omaglica, glavobolja

Manje često

Periferna neuropatija, disgeuzija, hipoestezija,

 

parestezija, išijas

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

Često

Kašalj

Poremećaji probavnog sustava

 

Često

Proljev, povišena lipaza u krvi, mučnina, bol u

 

abdomenu

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Osip

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i

 

vezivnog tkiva

 

Manje često

Miopatija/miozitis, artralgija, mijalgija, bol u

 

udovima, bol u leđima, spazam mišića, bol u

 

vratu, bol u boku

Rijetko*

Rabdomioliza

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

Često

Umor

Manje često

Malaksalost

Pretrage

 

Često

Povišenje kreatin fosfokinaze u krvi, povišenje

 

alanin aminotransferaze u krvi, povišenje amilaze

 

u krvi

Manje često

Povišenje aspartat aminotransferaze

*Ove nuspojave temelje se na izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet, ali nisu zabilježene tijekom ispitivanja. Kategorija učestalosti procijenjena ja na osnovu statističkih kalkulacija koje se baziraju na ukupnom broju bolesnika izloženih telbivudinu za vrijeme ispitivanja (n = 8914).

Opis odabranih nuspojava

Porast kreatin kinaze

U udruženoj analizi ispitivanja NV-02B-007 (GLOBE) i NV-02B-015, do 104. tjedna liječenja, porast kreatin kinaze stupnja 3 ili 4 (>7x GGN) pojavio se u 12,6% bolesnika liječenih telbivudinom te u 4,0% bolesnika liječenih lamivudinom. U većini je slučajeva porast kreatin kinaze bio asimptomatski, a vrijednosti kreatin kinaze su se tipično smanjivale do sljedećeg posjeta tijekom kontinuiranog liječenja.

Porast ALT

Incidencija porasta alanin aminotransferaze (ALT) tijekom liječenja u obje skupine bolesnika u skladu s definicijom Američkog društva za ispitivanje bolesti jetre (AASLD; engl. American Association for the Study of Liver Diseases) (ALT povišenje >2x početne vrijednosti i >10x GGN) dodatno je prikazana niže u Tablici 3.

Tablica 3 Sažetak porasta ALT tijekom liječenja – udruženo NV-02B-007 (GLOBE) i NV- 02B-015 ispitivanje

ALT porast:

Lamivudin

Telbivudin

ALT povišenje >2x početne vrijednosti i

n/N (%)

n/N (%)

>10x GGN

 

 

 

 

 

Ukupno

67/852 (7,9)

41/847 (4,8)

 

 

 

Od početka do 24. tjedna

25/852 (2,9)

25/847 (3,0)

 

 

 

Od 24. tjedna do kraja ispitivanja

44/837 (5,3)

17/834 (2,0)

Tijekom liječenja preporučuje se povremena provjera funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Egzacerbacije hepatitisa B nakon prekida liječenja

Zabilježene su teške, akutne egzacerbacije hepatitisa B u bolesnika koji su prekinuli terapiju hepatitisa B uključujući telbivudin (vidjeti dio 4.4).

Incidencija porasta alanin aminotransferaze (ALT) nakon liječenja u obje skupine bolesnika je dodatno opisana niže u Tablici 4.

Tablica 4 Sažetak porasta ALT-a nakon liječenja – udruženo NV-02B-007 (GLOBE) i NV- 02B-015 ispitivanje

 

Lamivudin

Telbivudin

 

 

 

ALT porast

n/N (%)

n/N (%)

 

 

 

ALT povišenje >2x početne vrijednosti i >10x GGN

10/180 (5,6)

9/154 (5,8)

Rezultati nakon 208 tjedana

Nakon 104 tjedana terapije telbivudinom, 78% bolesnika /530/680) iz ispitivanja NV-02B-007 (GLOBE) i 82% (137/167) bolesnika iz ispitivanja NV-02B-015, uključeno je u prošireno ispitivanje CLDT600A2303 (vidjeti dio 5.1) i nastavak liječenja tijekom dodatnih 208 tjedana. Populacija obuhvaćena ispitivanjem dugotrajne sigurnosti sastojala se od 655 bolesnika, uključujući 518 iz NV- 02B-007 (GLOBE) i 137 iz NV-02B-015. Sveukupni sigurnosni profil analiza u trajanju do 104 i 208 tjedana bio je sličan. Porast kreatin kinaze stupnja 3 ili 4 ponovno se pojavio u 15,9% bolesnika liječenih telbivudinom tijekom 208 tjedana. Većina porasta kreatin kinaze stupnja 3 ili 4 bilo je asimptomatsko i prolazno.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Ne postoje podaci o namjernom predoziranju telbivudinom, no jedan je ispitanik nenamjerno primio preveliku dozu što je bilo asimptomatično. Ispitivane doze do 1800 mg/dan, tri puta veće od preporučene dnevne doze, dobro su se podnosile. Najveća podnošljiva doza telbivudina nije određena. U slučaju predoziranja, primjenu Sebiva treba prekinuti i po potrebi provesti primjereno opće potporno liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sistemsku primjenu, nukleozidni i nukleotidni inhibitori transkriptaze, ATK oznaka: J05AF11

Mehanizam djelovanja

Telbivudin je sintetski analog timidinskog nukleozida s djelovanjem protiv HBV DNK polimeraze.

Učinkovito se fosforilira staničnim kinazama do aktivnog trifosfatnog oblika, čije unutarstanično poluvrijeme života iznosi 14 sati. Telbivudin-5'-trifosfat inhibira HBV DNK polimerazu (reverznu transkriptazu) nadmetanjem s prirodnim supstratom timidin 5'-trifosfatom. Ugradnja telbivudin-5'- trifosfata u virusnu DNK izaziva prekid lanca DNK, rezultirajući inhibicijom umnažanja HBV-a.

Farmakodinamički učinci

Telbivudin je inhibitor sinteze i prvog (EC50 = 0,4-1,3 M) i drugog (EC50 = 0,12-0,24 M) lanca HBV-a, te pokazuje izrazitu sklonost za inhibiciju stvaranja drugog lanca. Nasuprot tome, telbivudin- 5'-trifosfat u koncentracijama do 100 M nije inhibirao staničnu DNK polimerazu , ni . U ispitivanjima povezanima s građom i funkcijom mitohondrija te DNK sadržajem, telbivudin nije iskazao značajniji toksični učinak u koncentracijama do 10 M i nije povećao proizvodnju mliječne kiseline in vitro.

Antivirusna aktivnost telbivudina in vitro ispitivana je u staničnoj liniji ljudskoga hepatoma 2.2.15. s ekspresijom HBV-a. Koncentracija telbivudina koja je učinkovito inhibirala 50% sinteze virusa (EC50) iznosila je otprilike 0,2 M. Antivirusna aktivnost telbivudina specifična je za virus hepatitisa B i srodne hepadnaviruse. Telbivudin nije bio djelotvoran protiv HIV-a in vitro. Izostanak djelovanja telbivudina protiv HIV-a nije bio procjenjivan u ispitivanjima. Prolazna smanjenja HIV-1 RNK bila su zabilježena u malog broja bolesnika nakon primjene telbivudina bez antiretrovirusne terapije. Klinički značaj tih smanjenja nije utvrđen.

Kliničko iskustvo

Sigurnost i djelotvornost dugotrajnog liječenja Sebivom (104 tjedna) ispitivani su u dva ispitivanja s aktivnom kontrolom koja su uključivala 1699 bolesnika s kroničnim hepatitisom B (NV-02B-007 GLOBE i NV-02B-015).

Ispitivanje NV-02B-007 (GLOBE)

Ispitivanje NV-02B-007 (GLOBE) je randomizirano, dvostruko slijepo, multinacionalno ispitivanje faze III u kojem se telbivudin uspoređivao s lamivudinom tijekom razdoblja liječenja do 104 tjedna u 1367 HBeAg-pozitivnih i HBeAg-negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B, koji dotad nisu primali nukleozide. Najveći dio uključenih bolesnika bili su Azijati. Najčešći HBV genotipovi bili su

B (26%) i C (51%). Malen broj bolesnika bijele rase (ukupno 98) liječeno je telbivudinom. Primarna analiza podataka je provedena nakon što su svi bolesnici dosegli 52. tjedan.

HBeAg-pozitivni bolesnici: Srednja dob bolesnika bila je 32 godine, 74% bili su muškarci, 82% bili su

Azijati, 12% bili su bijelci, a 6% ih je ranije primalo terapiju interferonom alfa.

HBeAg-negativni bolesnici: Srednja dob bolesnika bila je 43 godine, 79% bili su muškarci, 65% bili su Azijati, 23% bili su bijelci, a 11% ih je ranije primalo terapiju interferonom alfa.

Klinički rezultati u 52. tjednu

Mjere ishoda kliničke i virološke djelotvornosti ispitivane su odvojeno u populacijama HBeAg- pozitivnih i u HBeAg-negativnih bolesnika. Primarna mjera ishoda terapijskog odgovora bila je kompozitna serološka mjera ishoda koja se sastoji od supresije HBV DNK do <5 log10 kopija/ml u kombinaciji ili s nestankom serumskog HBeAg ili s normalizacijom ALT-a. Sekundarne mjere ishoda uključivale su histološki odgovor, normalizaciju ALT-a i različite pokazatelje antivirusne djelotvornosti.

Neovisno o početnim obilježjima, većina bolesnika koja je uzimala Sebivo pokazala je histološke, virološke, biokemijske i serološke odgovore na liječenje. Početne razine ALT-a >2x GGN i početne razine HBV DNK <9 log10 kopija/ml bile su povezane s višim stopama HBeAg serokonverzije u HBeAg-pozitivnih bolesnika. Bolesnici koji su do 24. tjedna postigli HBV DNK razine

<3 log10 kopija/ml imali su optimalan odgovor na liječenje; s druge strane, bolesnici s HBV DNK razinama >4 log10 kopija/ml u 24. tjednu imali su manje povoljne ishode u 52. tjednu.

U HBeAg-pozitivnih bolesnika, telbivudin se pokazao superioran lamivudinu u terapijskom odgovoru (75,3% u odnosu na 67,0% bolesnika s odgovorom; p = 0,0047). U HBeAg-negativnih bolesnika, telbivudin nije bio inferiorniji od lamivudina (75,2% odnosno 77,2% bolesnika s odgovorom;

p = 0,6187). Pripadnici bijele rase su bili povezani sa slabijim terapijskim odgovorom na oba antivirotika korištena u ispitivanju NV-02B-007 (GLOBE); no populacija bolesnika bijele rase bila je vrlo ograničena (n = 98).

U 24. tjednu, 203 HBeAg-pozitivnih i 177 HBeAg-negativnih ispitanika postiglo je HBV DNK razine koje nije moguće otkriti. Među tim HBeAg-pozitivnim ispitanicima, 95% postiglo je stanje u kojem nije moguće otkriti HBV DNK, 39% je postiglo HBeAg serokonverziju, 90% je postiglo normalizaciju ALT-a u 52. tjednu, dok se kod 0,5% javila rezistencija u 48. tjednu. Slično je bilo i s HBeAg- negativnim ispitanicima, 96% postiglo je stanje u kojem nije moguće otkriti HBV DNK, 79% je postiglo normalizaciju ALT-a u 52. tjednu, dok se kod 0% javila rezistencija u 48. tjednu.

Odabrane virološke, biokemijske i serološke mjere ishoda prikazani su u Tablici 5., dok je histološki odgovor prikazan u Tablici 6.

Tablica 5 Virološke, biokemijske i serološke mjere ishoda u 52. tjednu ispitivanja NV-02B-007 (GLOBE)

 

HBeAg-pozitivni (n = 921)

HBeAg-negativni (n = 446)

Pokazatelj odgovora

Telbivudin

Lamivudin

Telbivudin

Lamivudin

 

600 mg

100 mg

600 mg

100 mg

 

(n = 458)

(n = 463)

(n = 222)

(n = 224)

Srednje smanjenje

-6,45 (0,11) *

-5,54 (0,11)

-5,23 (0,13) *

-4,40 (0,13)

HBV DNK od

 

 

 

 

početne vrijednosti

 

 

 

 

(log10

 

 

 

 

kopija/ml) ± SEM1,2,3

 

 

 

 

% bolesnika s

60%*

40%

88%*

71%

nemjerljivim HBV

 

 

 

 

DNK metodom PCR

 

 

 

 

Normalizacija ALT4

77%

75%

74%

79%

HBeAg

23%

22%

-

-

serokonverzija4

 

 

 

 

Gubitak HBeAg5

26%

23%

-

-

1SEM: Standardna pogreška srednje vrijednosti

2Roche COBAS Amplicor® PCR ispitivanje (donja granica kvantitativnog određivanja

300 kopija/ml).

3HBeAg-pozitivni n = 443 za telbivudin i 444 za lamivudin, HBeAg-negativni n = 219 za telbivudin i

219za lamivudin. Razlika među populacijama posljedica je prekida sudjelovanja ispitanika u ispitivanju i izostanka određivanja HBV DNK u 52. tjednu.

4HBeAg-pozitivni n = 440 za telbivudin i 446 za lamivudin, HBeAg-negativni n = 203 za telbivudin i

207za lamivudin. Normalizacija ALT-a ispitivana je samo u bolesnika s početnim ALT > GGN.

5n = 432 za telbivudin i 442 za lamivudin. Serokonverzija i nestanak HBeAg ispitivani su samo u bolesnika s mjerljivom početnom razinom HBeAg.

*p <0,0001

Tablica 6 Histološko poboljšanje i promjena prema skoru fibroze po Ishaku u 52. tjednu ispitivanja NV-02B-007 (GLOBE)

 

HBeAg-pozitivni (n = 921)

HBeAg-negativni (n = 446)

 

Telbivudin

Lamivudin

Telbivudin

Lamivudin

 

600 mg

100 mg

600 mg

100 mg

 

(n = 384)1

(n = 386)1

(n = 199)1

(n = 207)1

Histološki odgovor2

 

 

 

 

Poboljšanje

71%*

61%

71%

70%

Bez poboljšanja

17%

24%

21%

24%

Skor fibroze po Ishaku3

 

 

 

 

Poboljšanje

42%

47%

49%

45%

Bez promjene

39%

32%

34%

43%

Pogoršanje

8%

7%

9%

5%

Propuštena biopsija u

12%

15%

9%

7%

52. tjednu

 

 

 

 

1 Bolesnici koji su uzeli ≥1 doze ispitivanog lijeka, s početnom biopsijom jetre koja se mogla procijeniti i početnim indeksom histološke aktivnosti po Knodellu >3.

2 Histološki odgovor definiran kao smanjenje Knodellovog nekroinflamatornog skora za ≥2 boda u odnosu na početnu vrijednost, te bez pogoršanja prema skoru fibroze po Knodellu.

3 Za skor fibroze po Ishaku, poboljšanje izmjereno kao smanjenje za ≥1 boda od početka liječenja do 52. tjedna, mjereno prema skoru fibroze po Ishaku.

*p = 0,0024

Klinički rezultati u 104. tjednu

Ukupno gledajući, klinički rezultati u 104. tjednu u bolesnika liječenih telbivudinom su bili u skladu s onima u 52. tjednu, prikazujući postojanost odgovora u pogledu djelotvornosti u bolesnika liječenih telbivudinom koji su nastavili liječenje.

Među HBeAg-pozitivnim bolesnicima, terapijski odgovor (63% u odnosu na 48%; p <0,0001) i ključni sekundarni pokazatelji ishoda (srednje smanjenje log10 HBV DNK: -5,74 u odnosu na -4,42; p <0,0001, negativan PCR: 56% u odnosu na 39%; p <0,0001 i normalizacija ALT-a u 70% u odnosu

na 62%) pokazali su proširenje razlike između telbivudina odnosno lamivudina u 104. tjednu. Sklonost prema višim stopama nestanka HBeAg (35% u odnosu na 29%) i serokonverziji (30% u odnosu na 25%) su također bili opaženi za telbivudin. Osim toga, u podskupini bolesnika s početnim razinama ALT-a ≥2x GGN (320), značajno veći udio bolesnika liječenih telbivudinom je postiglo HBeAg serokonverziju u 104. tjednu (36%) u odnosu na bolesnike liječene lamivudinom (28%).

Među HBeAg-negativnim bolesnicima, razlike u terapijskom odgovoru (78% u odnosu na 66%) i ključnim sekundarnim mjerama ishoda (srednje smanjenje log10 HBV DNK: -5,00 u odnosu na -4,17, te negativan PCR: 82% u odnosu na 57%; p <0,0001) su bile veće za telbivudin do 104. tjedna. Stope normalizacije vrijednosti ALT-a (78% u odnosu na 70%) bile su veće sve do 104. tjedna.

Predvidljivost u 24. tjednu

U 24. tjednu, 203 HBeAg-pozitivnih (44%) i 177 HBeAg-negativnih (80%) ispitanika liječenih telbivudinom su postigli HBV DNK razine koje nije moguće otkriti.

I u HBeAg-pozitivnih i negativnih bolesnika, rezultati HBV DNK u 24. tjednu su predviđali dugoročne povoljne ishode. Bolesnici liječeni telbivudinom koji su postigli nemjerljiv HBV DNK metodom PCR 24. tjednu su imali najviše stope nemjerljivog HBV DNK i HBeAg serokonverzije (u HBeAg-pozitivnih bolesnika) te najniže ukupne stope virusnog proboja u 104. tjednu

Završni rezultati u 104. tjednu, temeljeni na razini HBV DNK u 24. tjednu i za HBeAg-pozitivne i HBeAg-negativne bolesnike, su prikazani u Tablici 7.

Tablica 7 Ključni pokazatelji djelotvornosti u 104. tjednu prema razinama HBV DNK u serumu u 24. tjednu, bolesnici liječeni telbivudinom u ispitivanju NV-02B-007 (GLOBE)

 

 

Rezultati za ključne pokazatelje djelotvornosti u 104. tjednu temeljeni na

 

 

 

rezultatima u 24. tjednu

 

HBV DNA u

Terapijski

Nemjerljivi

HBeAg

ALT

Virusni

24. tjednu

odgovor

HBV DNK

serokonverzija

normalizacija

proboj*

 

 

n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

HBeAg-pozitivni

 

 

 

 

 

<300 kopija/ml

172/203 (85)

166/203 (82)

84/183 (46)

160/194 (82)

22/203 (11)

 

 

 

 

 

 

300 kopija/ml do

36/57 (63)

35/57 (61)

21/54 (39)

40/54 (74)

18/57 (32)

<3 log10

kopija/ml

 

 

 

 

 

≥3 log10

kopija/ml

82/190 (43)

54/190 (28)

23/188 (12)

106/184 (58)

90/190 (47)

 

 

 

 

 

 

HBeAg-negativni

 

 

 

 

 

<300 kopija/ml

146/177 (82)

156/177 (88)

N/P

131/159 (82)

11/177 (6)

 

 

 

 

 

 

300 kopija/ml do

13/18 (72)

14/18 (78)

N/P

13/17 (76)

4/18 (22)

<3 log10

kopija/ml

 

 

 

 

 

≥3 log10

kopija/ml

13/26 (50)

12/26 (46)

N/P

14/26 (54)

12/26 (46)

 

 

 

 

 

 

 

N/P = nije primjenjivo

* Virusni proboj: procijenjeno u 104. tjednu prema definiciji “1 log iznad najniže vrijednosti”

Ispitivanje NV-02B-015

Rezultati djelotvornosti i sigurnosti u ispitivanju NV-02B-007 (GLOBE) bili su potvrđeni u ispitivanju NV-02B-015. Ovo ispitivanje je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze III u kojem se telbivudin u dozi od 600 mg jedanput na dan uspoređivao s lamivudinom u dozi od 100 mg jedanput na dan u trajanju liječenja od 104 tjedna u 332 HBeAg-pozitivnih i HBeAg-negativnih kineskih bolesnika s kroničnim hepatitisom B, koji dotad nisu primali nukleozide.

Ispitivanje CLDT600A2303 – klinički rezultati tijekom 208 tjedana

Bolesnici s kompenzirajućim kroničnim hepatitisom B koji su prethodno liječeni telbivudinom tijekom 2 godine, uključujući bolesnike iz ispitivanja NV-02B (GLOBE) i NV-02B-015, obuhvaćeni su proširenim, otvorenim ispitivanjem CLDT600A2303 iz kojeg su proizašli podaci o sigurnosti i djelotvornosti terapije telbivudinom tijekom 156 i 208 tjedana. U bolesnika u kojih razina HBV DNK u 24. tjednu nije bila mjerljiva, imali su bolje ishode u 156. i 208. tjednu (Tablica 8).

Tablica 8 Analiza djelotvornosti skupnih podataka iz ispitivanja NV-02B-007 (GLOBE), NV- 02B-015 i CLDT600A2303

 

52. tjedan

104. tjedan

156. tjedan

208. tjedan

HBeAg-pozitivni bolesnici (n = 293*)

 

 

 

 

Održavanje nemjerljive razine

70,3%

77,3%

75,0%

76,2%

HBV DNK (<300 kopija/ml)

(206/293)

(218/282)

(198/264)

(163/214)

Održavanje nemjerljive razine

99,4%

94,9%

86,7%

87,9%

HBV DNK (<300 kopija/ml) s

(161/162)

(150/158)

(130/150)

(109/124)

nemjerljivom razinom HBV DNK u

 

 

 

 

24. tjednu

 

 

 

 

Kumulativni omjer HBeAg

27,6%

41,6%

48,5%

53,2%

serokonverzacije (%)

(81/293)

(122/293)

(142/293)

(156/293)

Kumulativni omjer HBeAg

40,1%

52,5%

59,3%

65,4%

serokonverzacije u bolesnika s

(65/162)

(85/162)

(96/162)

(106/162)

nemjerljivom razinom HBV DNK u

 

 

 

 

24. tjednu (%)

 

 

 

 

Održavanje normalizacije ALT-a

81,4%

87,5%

82,9%

86,4%

 

(228/280)

(237/271)

(209/252)

(178/106)

HBeAg-negativni bolesnici (n = 209*)

 

 

 

 

Održavanje nemjerljive razine

95,2%

96,5%

84,7%

86,0%

HBV DNK (<300 kopija/ml)

(199/209)

(195/202)

(160/189)

(141/164)

Održavanje nemjerljive razine

97,8%

96,5%

86,7%

87,5%

HBV DNK (<300 kopija/ml) s

(175/179)

(166/172)

(143/165)

(126/144)

nemjerljivom razinom HBV DNK u

 

 

 

 

24. tjednu

 

 

 

 

Održavanje normalizacije ALT-a

80,3%

89,0%

83,5%

89,6%

 

(151/188)

(161/181)

(142/170)

(129/144)

* Populacija od 502 bolesnika koji na ulasku u ispitivanje CLDT600A2303 nisu bili rezistentni na virus (293 HBeAg-pozitivni i 209 HBeAg-negativni).

Ispitivanje CLDT600ACN04E1 – učinak liječenja na histološki nalaz jetre

Ispitivanje CLDT600ACN04E1 uključivalo je 57 bolesnika s dostupnim usporednim biopsijama na početku i nakon prosječnog liječenja tijekom 260,8 tjedana, pri čemu su određene histološke promjene u jetri (38 HBeAg-pozitivni and 19 HBeAg-negativni bolesnici).

Prosječan Knodellov nekroinflamatorni skor 7,6 (SD 2,9) na početku, poboljšan je (p <0,0001) na 1,4 (SD 0,9) sa srednjom promjenom od -6,3 (SD 2,8). Knodellov nekroinflamatorni skor ≤3 (bez ili s minimalnom nekroinflamacijom) uočen je u 98,2% (56/57) bolesnika.

Prosječan Ishak skor od 2,2 (SD 1,1) na početku, poboljšan je (p <0,0001) na 0,9 (SD 1,0) sa srednjom promjenom od -1,3 (SD 1,3). Skor fibroze po Ishaku od ≤1 (bez ili s minimalnom

fibrozom) bio je uočen u 84,2% (48/57) bolesnika.

Promjene u Knodellovom nekroinflamatornom skoru i Ishak skoru bile su slične u HBeAg-pozitivnih and HBeAg-negativnih bolesnika.

CLDT600A2303 – Trajanje odgovora na HBeAg u periodu bez liječenja

Ispitivanje CLDT600A2303 uključivalo je praćenje HBeAg-pozitivnih bolesnika iz ispitivanja NV- 02B-007 (GLOBE) ili NV-02B-015 u periodu bez liječenja. Navedeni bolesnici završili su liječenje telbuvidinom tijekom ≥52 tjedana, pri čemu je na dan posljednjeg dolaska radi primjene lijeka uočen gubitak HBeAg tijekom ≥24 tjedana s HBV DNA <5 log10 kopija/ml. Medijan trajanja liječenja bio je 104 tjedana. Praćenjem bolesnika tijekom medijana trajanja bez liječenja od 120 tjedana uočeno je da većina HBeAg-pozitivnih bolesnika liječenih telbivudinom ima održivi gubitak HBeAg (83,3%; 25/30), i održivu HBeAg serokonverziju (79,2%; 19/24). Bolesnici s održivom HBeAg serokonverzijom imali su prosječnu razinu HBV DNA of 3,3 log10 kopija/ml; a 73,7% imalo je prosječnu razinu HBV DNA <4 log10 kopija/ml.

Klinička rezistencija

Ispitivanje genotipske rezistencije provedeno je u ispitivanju NV-02B-007 (GLOBE; n = 680), u bolesnika u kojih je došlo do ponovne pojave virusa (potvrđeno povećanjem HBV DNK ≥1 log10 kopija/ml od najniže vrijednosti).

Rezultati dobiveni u 48. tjednu pokazali su da se kod 5% (23/458) HBeAg-pozitivnih i 2% (5/222) HBeAg-negativnih bolesnika koji su primali telbivudin ponovno pojavio virus s mjerljivim HBV mutacijama odgovornima za rezistenciju.

Ispitivanja NV-02B-007 (GLOBE) i CLDT600A2303 – kumulativne stope genotipske rezistencije

Izvorna analiza kumulativne stope genotipske rezistencije u 104. i 208. tjednu temelji se na ITT populaciji i uključuje sve bolesnike u kojih je provedeno liječenje u trajanju od 4 godine, neovisno o razini HBV DNK. Od ukupno 680 bolesnika liječenih telbivudinom, prvotno uključenih u ispitivanje NV-02B-007 (GLOBE), njih 517 (76%) uključeno je u ispitivanje CLDT600A2303 i nastavak liječenja telbivudinom u trajanju do 208 tjedana. Od tih 517 bolesnika, 159 bolesnika (HBeAg- pozitivni=135, HBeAg-negativni=24) imalo je mjerljivu razinu HBV DNK.

Kumulativna stopa genotipske rezistencije u 104. tjednu bila je 25,1% (115/458) za HBeAg-pozitivne bolesnike i 10,8% (24/222) za HBeAg-negativne bolesnike.

Unutar cjelokupne ITT populacije kumulativna stopa genotipske rezistencije u 4. godini, iznosila je 40,8% (131/321) za HBeAg-pozitivne i 40,8% (131/321) za HBeAg-negativne bolesnike.

Za određivanje kumulativnih stopa genotipske rezistencije također su korištene matematički modeli u koje su uključeni samo bolesnici s nemjerljivom razinom HBV DNK na početku određene godine.

Takovom analizom ustanovljeno je 22,3% HBeAg-pozitivnih bolesnika i 16,0% HBeAg-negativnih bolesnika u 4. godini.

S obzirom na bolesnike s virusnim probojem do 104. Tjedna u ispitivanju NV-02B-007 (GLOBE), stopa rezistencije je bila niža u bolesnika s HBV DNK <300 kopija/ml u 24. Tjednu, nego u bolesnika s HBV DNK ≥300 kopija/ml u 24. tjednu. U HBeAg-pozitivnih bolesnika s HBV DNK

<300 kopija/ml u 24. tjednu, rezistencija je bila 1% (3/203) u 48. Tjednu i 9% (18/203) u 104. tjednu, dok je u bolesnika s HBV DNK ≥300 kopija/ml rezistencija u 48. tjednu bila 8% (20/247), a u

104. tjednu 39% (97/247). U HBeAg-negativnih bolesnika s HBV DNK <300 kopija/ml u 24. tjednu, rezistencija je bila 0% (0/177) u 48. tjednu i 5% (9/177) u 104. tjednu, dok je u bolesnika s HBV DNK ≥300 kopija/ml rezistencija u 48. tjednu bila 11% (5/44), a u 104. tjednu 34% (15/44).

Obrazac genotipskih mutacija i križna rezistencija

Genotipska analiza 203 parnih uzoraka prikladnih za analizu s HBV DNK ≥1000 kopija/ml u

104. tjednu (NV-02B-007 (GLOBE)) pokazala je da je primarna mutacija povezana s rezistencijom na telbivudin bila rtM204I, koja je često povezana s mutacijama rtL180M i rtL80I/V, a rijetko s rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I i rtA200V. Početni čimbenici povezani s razvojem genotipske rezistencije na lijek su uključivali: liječenje lamivudinom, više početne vrijednosti HBV DNK, niže početne vrijednosti ALT-a u serumu te povišena tjelesna težina/indeks tjelesne mase. Parametri odgovora za vrijeme liječenja u 24. tjednu koji su predviđali pojavu virusa rezistentnog na lijek do 104. tjedna bili su HBV DNK >300 kopija/ml i povišenje ALT-a u serumu.

Genotipska analiza 50 HBV izolata od bolesnika liječenih telbivudinom koji su uzimani u 208. tjednu (CLDT600A2303) pokazala je profil rezistencije sličan onom koji je uočen u 104. tjednu. Konverzije na mjestima 80, 180 i polimorfnim mjestima 91, 229 uvijek su otkrivene u sljedovima koji su nosili mutaciju M2041 koja daje genotipsku rezistenciju. Ove mutacije su najvjerojatnije kompenzatorne mutacije. Zabilježena je jedna izolirana rtM204V mutacija te dvije rtM204I/V/M mutacije u bolesnika liječenih telbivudinom kod kojih je došlo do virusnog proboja do 208. tjedna. Nije zabilježena niti jedna nova mutacija.

Među HBV nukleozidnim analozima uočena je križna rezistencija (vidjeti dio 4.4). U analizi s pomoću staničnih kultura, HBV sojevi rezistentni na lamivudin koji sadrže ili samo mutaciju rtM204I ili dvostruku mutaciju rtL180M/rtM204V pokazali su ≥1000 puta manju osjetljivost na telbivudin. HBV koji kodira supstitucije rtN236T odnosno rtA181V povezane s rezistencijom na adefovir pokazao je oko 0,3 odnosno 4 puta promjenu u osjetljivosti na telbivudin u staničnoj kulturi (vidjeti dio 4.4).

5.2Farmakokinetička svojstva

Kinetika jednokratne i višekratnih doza telbivudina ispitivana je u zdravih ispitanika i u bolesnika s kroničnim hepatitisom B. Farmakokinetika telbivudina nije ispitivana u bolesnika s kroničnim hepatitisom B pri preporučenoj dozi od 600 mg. Međutim, farmakokinetika telbivudina bila je slična u obje populacije.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 600 mg telbivudina u zdravih ispitanika (n = 42), vršna koncentracija telbivudina u plazmi (Cmax) iznosila je 3,2 1,1 g/ml (srednja vrijednost SD), a medijan vremena njena postizanja iznosio je 3,0 sati nakon primjene doze. Površina ispod krivulje ovisnosti koncentracije u plazmi o vremenu (AUC0-∞) za telbivudin iznosila je 28,0 8,5 gh/ml (srednja vrijednost SD). Varijabilnost među ispitanicima (CV%) s obzirom na pokazatelje sustavne izloženosti (Cmax, AUC) u tipičnom je slučaju iznosila oko 30%.

Utjecaj hrane na oralnu apsorpciju

Kada se jednokratna doza od 600 mg primijenila s hranom nije se promijenila niti apsorpcija telbivudina niti izloženost lijeku.

Distribucija

Telbivudin se in vitro slabo veže (3,3%) na ljudske proteine plazme.

Biotransformacija

Nakon primjene 14C-telbivudina u ljudi nisu nađeni metaboliti telbivudina. Telbivudin nije supstrat, inhibitor ni induktor enzimskog sustava citokroma P450 (CYP450).

Eliminacija

Nakon postizanja vršne koncentracije, raspoloživost telbivudina u plazmi smanjivala se po bi-eksponencijalnom obrascu, s terminalnim poluvremenom eliminacije (t1/2) od 41,8 ± 11,8 sati.

Telbivudin se eliminira prvenstveno izlučivanjem nepromijenjene tvari u mokraću. Bubrežni klirens telbivudina približava se normalnoj brzini glomerularne filtracije, što upućuje na zaključak da je filtracija glavni mehanizam izlučivanja. Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 600 mg telbivudina, oko 42% doze izmjereno je u mokraći nakon 7 dana. Budući da je izlučivanje putem bubrega glavni put eliminacije, bolesnicima s umjerenom do teškom disfunkcijom bubrega kao i onima na hemodijalizi potrebno je prilagoditi interval doziranja (vidjeti dio 4.2).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika telbivudina razmjerna je dozi u rasponu od 25 do 1800 mg. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je nakon 5 do 7 dana pri primjeni jedanput na dan, uz nakupljanje od približno 1,5 puta pri sustavnoj izloženosti, što pokazuje da efektivno poluvrijeme nakupljanja iznosi oko

15 sati. Nakon primjene 600 mg telbivudina jedanput na dan, najniže koncentracije telbivudina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su otprilike 0,2-0,3 g/ml.

Posebne populacije

Spol

Ne postoje značajne razlike među spolovima u farmakokinetici telbivudina.

Rasa

Ne postoje značajne razlike među rasama u farmakokinetici telbivudina.

Pedijatrijski bolesnici i starije osobe (65 godina i stariji)

Nisu provedena ispitivanja farmakokinetike u pedijatrijskih ili starijih ispitanika.

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika jednokratne doze telbivudina (200, 400 i 600 mg) ispitivana je u bolesnika (bez kroničnog hepatitisa B) s različitim stupnjevima oštećenja bubrega (procijenjene klirensom kreatinina). Na temelju rezultata prikazanih u Tablici 9, bolesnicima s klirensom kreatinina

<50 ml/min preporučuje se prilagođavanje intervala doziranja za telbivudin (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Tablica 9 Farmakokinetički parametri (srednja vrijednost SD) telbivudina u ispitanika s različitim stupnjevima bubrežne funkcije

 

 

Bubrežna funkcija (klirens kreatinina u ml/min)

 

 

Normalna

Blago oštećena

Umjereno

Teško

ESRD/

 

(>80)

(50-80)

oštećena

oštećena (<30)

hemodijaliza

 

(n = 8)

(n = 8)

(30-49)

(n = 6)

(n = 6)

 

600 mg

600 mg

(n = 8)

200 mg

200 mg

 

 

 

 

400 mg

 

 

Cmax ( g/ml)

3,4 ± 0,9

3,2

± 0,9

2,8

± 1,3

1,6 ± 0,8

2,1 ± 0,9

AUC0-∞

28,5 ± 9,6

32,5

± 10,1

36,0

± 13,2

32,5 ± 13,2

67,4 ± 36,9

( g•h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

CLBUBREŽNI

126,7 ± 48,3

83,3

± 20,0

43,3

± 20,0

11,7 ± 6,7

-

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s oštećenjem bubrega na hemodijalizi

Hemodijaliza (do 4 sata) smanjuje sustavnu izloženost telbivudinu za otprilike 23%. Nakon prilagođavanja intervala doziranja prema klirensu kreatinina, nikakva druga prilagođavanja doze nisu nužna pri rutinskoj hemodijalizi (vidjeti dio 4.2). Telbivudin treba primijeniti nakon hemodijalize.

Oštećenje jetre

Farmakokinetika telbivudina ispitivana je u bolesnika (bez kroničnog hepatitisa B) s različitim stupnjevima oštećenja jetre i u nekih bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre. U ispitanika s oštećenjem jetre nije bilo značajnih promjena u farmakokinetici telbivudina u odnosu na ispitanike bez oštećenja. Rezultati tih ispitivanja pokazuju da bolesnicima s oštećenjem jetre dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti. Telbivudin nije pokazao nikakav kancerogeni potencijal. U standardnim testovima reproduktivne toksikologije nije uočen dokaz izravnog toksičnog učinka telbivudina. U kunića su doze telbivudina s kojima su razine izloženosti bile 37 puta veće od onih uočenih u ljudi pri terapijskoj dozi (600 mg) bile povezane s povećanom incidencijom pobačaja i prijevremenog porođaja. Ocijenjeno je da je taj učinak bio izazvan toksičnošću za majku.

Plodnost je bila procjenjivana u konvencionalnim ispitivanjima provedenim na odraslim štakorima, te kao dio toksikološkog ispitivanja na mladim životinjama.

U odraslih štakora, plodnost je bila smanjena kada su i mužjaci i ženke štakora primili telbivudin u dozama od 500 ili 1000 mg/kg/dan (indeks plodnosti bio je niži u usporedbi s podudarnim kontrolama). Nije bilo poremećaja u morfologiji niti funkciji sperme, a testisi i jajnici su bili bez histoloških promjena.

Nije bilo dokaza smanjene plodnosti u drugim ispitivanjima u kojima su ili mužjaci ili ženke štakora primili doze do 2000 mg/kg/dan i parili se sa štakorima koji nisu primili telbivudin (razine sustavne izloženosti bile su približno 6-14 puta više od onih dostignutih u ljudi).

U toksikološkom ispitivanju na mladim životinjama, štakori su primali telbivudin od 14. do 70. dana nakon okota i parili su se sa štakorima koji su primali jednako liječenje (braća/sestre se nisu parili).

Plodnost je bila smanjena u parova koji su dobili ≥1000 mg/kg/dan, što se vidjelo kao smanjenje indeksa plodnosti i parenja te smanjenje stope oplodnje. Međutim, parametri jajnika i maternice onih ženki koji su se uspješno parile nisu bili zahvaćeni.

Razina bez zapaženih štetnih događaja (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) za učinke na parametre plodnosti ili parenja odgovarala je količini od 250 mg/kg/dan, čime su se dobile razine izloženosti 2,5 do 2,8 puta više od onih postignutih u ljudi s normalnom bubrežnom funkcijom kod primjene terapijske doze.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

Celuloza, mikrokristalična

Povidon

Natrijev škroboglikolat

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijev stearat

Ovojnica tablete

Titanijev dioksid (E171)

Makrogol

Talk

Hipromeloza

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/aluminij blisteri

Veličine pakiranja: 28 ili 98 filmom obloženih tableta

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/388/001

EU/1/07/388/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 24. travnja 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 16. prosinca 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Sebivo 20 mg/ml oralna otopina

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml sadrži 20 mg telbivudina.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: doza od 600 mg (30 ml) oralne otopine sadrži otprilike 47 mg natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna otopina

Bistra, bezbojna do blijedo žuta otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Sebivo je indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa B u odraslih bolesnika s kompenziranom bolešću jetre i dokazanom replikacijom virusa, trajno povišenim razinama serumske alanin aminotransferaze (ALT) i histološkim dokazom aktivne upale i/ili fibroze.

Uvođenje lijeka Sebivo u terapiju treba razmotriti jedino u slučaju kada primjena drugih antivirusnih lijekova s višom genetskom barijerom na rezistenciju nije dostupna ili primjerena.

Za detalje ispitivanja i specifične karakteristike bolesnika na kojima se temelji ova indikacija vidjeti dio 5.1.

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju kronične infekcije virusom hepatitisa B.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza Sebiva iznosi 30 ml, što odgovara dozi od 600 mg, jednom dnevno.

Praćenje tijekom liječenja

Pokazalo se da je odgovor na liječenje u 24. tjednu prediktivan za dugotrajni odgovor (vidjeti tablicu

7. u dijelu 5.1). Razine HBV DNK potrebno je pratiti tijekom 24 tjedna liječenja kako bi se osigurala potpuna supresija virusa (HBV DNK manji od 300 kopija/ml). U bolesnika u kojih se nakon 24 tjedna terapije ustanovi HBV DNK potrebno je razmotriti promjenu liječenja.

Razinu HBV DNK potrebno je pratiti svakih 6 mjeseci kako bi se osigurao kontinuirani odgovor. U slučaju pozitivnog rezultata na HBV DNK u bilo kojem trenutku nakon početnog odgovora, potrebno je razmotriti promjenu liječenja. Optimalno liječenje treba biti vođeno ispitivanjem rezistencije.

Trajanje terapije

Optimalno trajanje liječenja nije poznato. Prekid liječenja treba razmotriti u sljedećim slučajevima:

u HBeAg-pozitivnih bolesnika koji nemaju cirozu, liječenje treba primjenjivati najmanje 6 do 12 mjeseci nakon potvrđene HBe serokonverzije (nestanak HBeAg i nestanak HBV DNK uz detekciju anti-HBe) ili do HBs serokonverzije ili do pojave dokaza o gubitku djelotvornosti.

Razine ALT-a i HBV DNK u serumu nakon prestanka liječenja treba redovito pratiti kako bi se otkrio bilo koji kasni virusni recidiv.

u HBeAg-negativnih bolesnika koji nemaju cirozu, liječenje treba primjenjivati barem do HBsAg- serokonverzije ili do pojave dokaza o gubitku djelotvornosti. U slučaju produljenog liječenja duljeg od 2 godine, preporučuju se redovite ponovne procjene kojima se potvrđuje da je nastavak odabranog liječenja i dalje prikladan za bolesnika.

Propuštene doze

Ako se propusti doza, bolesnik može uzeti propuštenu dozu jedino do 4 sata prije sljedeće propisane doze. Sljedeća doza treba se uzeti u uobičajeno vrijeme.

Starijie osobe (iznad 65 godina starosti)

Nisu dostupni podaci koji bi podržavali specifične preporuke za doziranje u bolesnika iznad 65 godina starosti (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega

Bolesnicima s klirensom kreatinina 50 ml/min nije potrebno prilagođavati preporučenu dozu telbivudina. Prilagođavanje doze potrebno je u bolesnika s klirensom kreatinina <50 ml/min, uključujući one s bubrežnom bolešću u završnom stadiju (engl. End Stage Renal Disease, ESRD) koji su na hemodijalizi. Preporučuje se snižavanje dnevne doze korištenjem Sebivo oralne otopine kako je detaljno opisano niže u Tablici 1. Ako korištenje oralne otopine nije moguće, kao alternativa se mogu koristiti Sebivo filmom obložene tablete, a doziranje se treba prilagoditi produljenjem vremenskog intervala između doza kao što je detaljno opisano u Tablici 1.

Tablica 1 Prilagođavanje sheme doziranja Sebiva u bolesnika s oštećenjem bubrega

Klirens kreatinina

Telbivudin 20 mg/ml oralna

Telbivudin 600 mg filmom obložena

(ml/min)

otopina

tableta

 

Prilagođavanje dnevne doze

Alternativno** prilagođavanje doze

 

 

produljenjem intervala između doza

600 mg (30 ml) jedanput na dan

600 mg jedanput na dan

30-49

400 mg (20 ml) jedanput na dan

600 mg jedanput svakih 48 sati

<30 (kojima ne treba

200 mg (10 ml) jedanput na dan

600 mg jedanput svaka 72 sata

dijaliza)

 

 

ESRD*

120 mg (6 ml) jedanput na dan

600 mg jedanput svakih 96 sati

*Bubrežna bolest u završnom stadiju

**U slučaju kada primjena oralne otopine nije moguća

Predloženo prilagođavanje doze temelji se na ekstrapolaciji i možda nije optimalno. Sigurnost i učinkovitost ovih smjernica za prilagođavanje doziranja nisu klinički procijenjene. Stoga se u ovih bolesnika preporučuje pažljiv klinički nadzor.

Bolesnici s bubrežnom bolešću u završnom stadiju

U bolesnika s ESRD-om Sebivo treba primjenjivati nakon hemodijalize (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

U bolesnika s oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavati preporučenu dozu Sebiva (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Sebiva u pedijatrijskoj populaciji nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Sebivo se uzima peroralno, sa ili bez hrane.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kombinacija telbivudina s pegiliranim ili standardnim interferonom alfa (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Teške akutne egzacerbacije kroničnog hepatitisa B relativno su česte, a obilježava ih prolazni porast serumskog ALT-a. Nakon uvođenja antivirusnog liječenja, serumski ALT može u nekih bolesnika porasti, dok razine HBV DNK u serumu padaju (vidjeti dio 4.8). U prosjeku prođe 4-5 tjedana prije pojave egzacerbacije u bolesnika liječenih telbivudinom. Sveukupno, porast ALT-a bio je češći u

HBeAg-pozitivnih bolesnika nego u HBeAg-negativnih bolesnika. U bolesnika s kompenziranom bolešću jetre ovaj porast serumskog ALT-a općenito nije praćen povišenim razinama serumskog bilirubina, niti drugim znakovima dekompenzacije jetre. Rizik od dekompenzacije jetre – i od posljedične egzacerbacije hepatitisa – može biti povećan u bolesnika s cirozom. Stoga, te bolesnike treba pažljivo pratiti.

Egzacerbacije hepatitisa također su zabilježene u bolesnika koji su prekinuli liječenje hepatitisa B. Porast ALT-a nakon prekida liječenja obično je povezan s povišenim razinama HBV DNK u serumu, a pokazalo se da je većina tih slučajeva samolimitirajuća. No bilo je i izvještaja o teškim egzacerbacijama bolesti nakon prekida liječenja, ponekad i sa smrtnim ishodom. Stoga funkciju jetre treba provjeravati u pravilnim vremenskim razmacima, uz kliničko i laboratorijsko praćenje tijekom najmanje 6 mjeseci nakon prekida terapije hepatitisa B.

Laktacidoza

Pri primjeni telbivudina zabilježeni su rijetki slučajevi laktacidoze nakon stavljanja lijeka u promet.

Slučajevi su češće bili posljedica drugih ozbiljnih stanja (npr. rabdomioliza) i/ili su bili povezani s događajima vezanim uz mišiće (npr. miopatija, miozitis). Kada je laktacidoza bila posljedica drugih stanja, neki su slučajevi također bili povezani s pankreatitisom, zatajenjem jetre/steatozom jetre i zatajenjem bubrega. U nekim slučajevima, zabilježeni su smrtni ishodi kada je laktacidoza bila posljedica rabdomiolize. Bolesnike treba pažljivo pratiti.

Liječenje telbivudinom treba prekinuti pri pojavi metaboličke acidoze/laktacidoze nepoznate etiologije. Na razvoj laktacidoze mogu uputiti dobroćudni probavni simptomi, poput mučnine, povraćanja i boli u trbuhu.

Učinci na mišiće

Pri primjeni telbivudina zabilježeni su slučajevi miopatije i mialgije nekoliko tjedana do mjeseci nakon početka terapije (vidjeti dio 4.8). Nakon stavljanja telbivudina u promet zabilježeni su slučajevi rabdomiolize (vidjeti dio 4.8).

Mogućnost da je riječ o miopatiji, koja se definira kao trajna i neobjašnjiva bol u mišićima i/ili mišićna slabost, bez obzira na stupanj porasta razina kreatin kinaze, potrebno je razmotriti u svakog bolesnika s difuznim, neobjašnjivim mialgijama, osjetljivošću mišića, mišićnom slabošću ili miozitisom (definiran kao miopatija s histološkim dokazom oštećenja mišića). Bolesnike treba uputiti da odmah prijave svaku trajnu i neobjašnjivu bol, osjetljivost ili slabost mišića. Ako je prijavljen bilo koji od ovih simptoma, potrebno je napraviti detaljni pregled mišića kako bi se procijenila mišićna funkcija.

Terapiju telbivudinom treba prekinuti ako se dijagnosticira miopatija.

Nije poznato da li se tijekom terapije telbivudinom povećava rizik od miopatije ako se istodobno primjenjuju i drugi lijekovi povezani s miopatijom (npr. statini, fibrati ili ciklosporin). Liječnici koji razmatraju istodobno liječenje drugim lijekovima povezanim s miopatijom moraju pažljivo odvagati moguće koristi i rizike te u bolesnika moraju pratiti pojavu bilo kojega znaka ili simptoma koji ukazuje na miopatiju.

Periferna neuropatija

U bolesnika liječenih telbivudinom manje često je zabilježena periferna neuropatija. Ako se posumnja na perifernu neuropatiju, potrebno je razmotriti nastavak liječenja telbivudinom (vidjeti dio 4.8).

Povećan rizik za razvoj periferne neuropatije uočen je pri istodobnoj primjeni telbivudina i pegiliranog interferona alfa-2a u jednom ispitivanju (vidjeti dio 4.5). Takav povećan rizik ne može se isključiti za druge interferone alfa (pegilirane ili standardne). Osim toga, korist kombinacije telbivudina i interferona alfa (pegiliranog ili standardnog) trenutno još nije ustanovljena. Stoga je primjena kombinacije telbivudina i pegiliranog ili standardnog interferona alfa kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Funkcija bubrega

Telbivudin se eliminira prvenstveno izlučivanjem putem bubrega te se stoga preporučuje prilagođavanje intervala doziranja u bolesnika s klirensom kreatinina <50 ml/min, uključujući bolesnike na hemodijalizi. Učinkovitost prilagođavanja intervala doziranja nije klinički ispitana. Stoga u bolesnika s povećanim intervalom doziranja treba pažljivo pratiti virološki odgovor (vidjeti dijelove

4.2 i 5.2).

Bolesnici s cirozom bez dekompenzacije

Zbog ograničenih dostupnih podataka (cirozu je imalo oko 3% uključenih bolesnika), telbivudin treba s posebnim oprezom primjenjivati u bolesnika s cirozom. U tih bolesnika treba pažljivo pratiti kliničke, biokemijske i virološke pokazatelje povezane s hepatitisom B tijekom liječenja i nakon prekida liječenja.

Bolesnici s cirozom i dekompenzacijom

Ne postoje podaci o djelotvornosti i sigurnosti u bolesnika s dekompenziranom cirozom.

Bolesnici koji su prethodno bili izloženi nukleozidnim/nukleotidnim analozima

In vitro, telbivudin nije bio djelotvoran protiv HBV sojeva s rtM204V/rtL180M ili rtM204I mutacijama (vidjeti dio 5.1). Monoterapija telbivudinom nije izbor za bolesnike s ustanovljenom infekcijom hepatitis B virusom rezistentnim na lamivudin. Bolesnici koji nisu uspjeli postići virusni odgovor nakon liječenja lamivudinom u trajanju od više od 24 tjedna vjerojatno neće imati koristi od monoterapije telbivudinom. Trenutno nema kliničkih podataka koji ispravno procjenjuju korist i rizik prebacivanja bolesnika liječenih lamivudinom, koji su postigli potpunu supresiju virusa pomoću lamivudina, na liječenje telbivudinom.

Ne postoje podaci o liječenju telbivudinom u bolesnika s ustanovljenom infekcijom virusom hepatitisa B rezistentnim na adefovir s jednostrukim rtN236T ili A181V mutacijama. Rezultati dobiveni analizom u staničnoj kulturi su pokazali da je supstitucija A181V povezana s rezistencijom na adefovir smanjila osjetljivost na telbivudin 1,5 do oko 4 puta.

Bolesnici s presađenom jetrom

Sigurnost i djelotvornost telbivudina u bolesnika s presađenom jetrom nisu poznati.

Starije osobe

U kliničkim ispitivanjima telbivudina nije bilo uključeno dovoljno bolesnika u dobi 65 godina starosti da bi se moglo odrediti reagiraju li oni drugačije od mlađih bolesnika. Općenito, potreban je oprez pri propisivanju Sebiva starijim bolesnicima, imajući u vidu veću učestalost smanjene funkcije bubrega zbog druge istodobne bolesti ili zbog istodobne primjene drugih lijekova.

Druge posebne populacije

Sebivo nije ispitivan u bolesnika s hepatitisom B i drugom istodobnom infekcijom (npr. u bolesnika koji su istodobno inficirani virusom humane imunodeficijencije [HIV], virusom hepatitisa C [HCV] ili virusom hepatitisa D [HDV]).

Općenito

Bolesnike treba upozoriti da nije dokazano da se uzimanjem Sebiva smanjuje rizik od prijenosa HBV- a drugim osobama spolnim putem ili zaraženom krvi.

Ne preporučuje se primjena telbivudina s lamivudinom, jer je u ispitivanju faze II odgovor na terapiju kombinacijom telbivudina i lamivudina bio slabiji od odgovora na terapiju samo telbivudinom.

Zasada nema podataka o djelotvornosti i sigurnosti kombinacija telbivudina s ostalim antiviroticima.

Pomoćne tvari

Sebivo oralna otopina sadrži otprilike 47 mg natrija po dozi od 600 mg (30 ml). O tome treba voditi računa u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Budući da se telbivudin eliminira prvenstveno izlučivanjem putem bubrega, primjena Sebiva istodobno s drugim tvarima koje utječu na bubrežnu funkciju (npr. aminoglikozidi, diuretici s djelovanjem na petlju, spojevi platine, vankomicin, amfotericin B) može utjecati na koncentracije u plazmi telbivudina i/ili tvari koja se s njime istodobno primjenjuje. Kombinaciju telbivudina s tim lijekovima treba s oprezom primjenjivati. Primjena višekratnih doza telbivudina u kombinaciji s lamivudinom, adefovir dipivoksilom, tenofovir dizoproksil fumaratom, ciklosporinom ili pegiliranim interferonom alfa-2a nije utjecala na farmakokinetiku telbivudina u stanju dinamičke ravnoteže. Uz to, telbivudin ne mijenja farmakokinetiku lamivudina, adefovir dipivoksila, tenofovir dizoproksil fumarata ili ciklosporina. Zbog velikih razlika u koncentracijama pegiliranog interferona alfa-2a među bolesnicima ne može se donijeti konačan zaključak o učincima telbivudina na farmakokinetiku pegiliranog interferona. Ispitivanje u kojem je istražena kombinacija telbivudina, 600 mg na dan, i pegiliranog interferona alfa-2a, 180 µg jedanput tjedno supkutanom primjenom, ukazuje da je ova kombinacija povezana s povećanim rizikom od razvoja periferne neuropatije. Mehanizam iza tih događaja nije poznat (vidjeti dio 4.4). Kombinacija telbivudina i bilo kojeg lijeka koji sadrži interferon alfa je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Telbivudin nije supstrat, inhibitor ni induktor enzimskog sustava citokroma P450 (CYP450) (vidjeti dio 5.2). Stoga je mogućnost interakcija Sebiva s drugim lijekovima posredovana CYP450 mala.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ni na postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Ispitivanja u gravidnih ženki štakora i kunića pokazala su da telbivudin prolazi kroz posteljicu. U ispitivanjima u gravidnih ženki kunića primijećen je prijevremeni porođaj i/ili pobačaj uzrokovan toksičnošću za majku.

Ograničeni klinički podaci (manje od 300 ishoda trudnoće) nakon izloženosti telbivudinu tijekom prvog tromjesečja trudnoće ne ukazuju na malformativnu toksičnost, a velika količina podataka (više od 1000 ishoda trudnoće) nakon izloženosti tijekom drugog i trećeg tromjesečja ne ukazuje na fetalnu/neonatalnu toksičnost.

Sebivo se u trudnoći smije primjenjivati samo ako korist za majku nadmašuje mogući rizik za plod.

Literaturni podaci pokazuju da izloženost telbivudinu u drugom i/ili trećem tromjesečju trudnoće smanjuje rizik od prijenosa HBV-a s majke na dijete ako se telbivudin daje uz imuni globulin protiv hepatitisa B i cjepivo protiv hepatitisa B.

Dojenje

Telbivudin se izlučuje u mlijeko ženki štakora. Nije poznato izlučuje li se telbivudin u majčino mlijeko u ljudi. Žene koje uzimaju Sebivo ne smiju dojiti.

Plodnost

Ne postoje klinički podaci o učincima telbivudina na plodnost muškaraca ili žena. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na odraslim životinjama, plodnost je bila blago smanjena kada su i mužjaci i ženke štakora primali telbivudin. Štetni učinci na plodnost su bili veći u odvojenom ispitivanju na mladim životinjama kada su oba spola primala telbivudin (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Sebivo malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

Procjena nuspojava uglavnom se zasniva na dva dvostruko slijepa ispitivanja, NV-02B-007 (GLOBE) i NV-02B-015, u kojima je 1699 bolesnika s kroničnim hepatitisom B liječeno telbivudinom u dozi od

600 mg/day (n = 847) ili lamivudinom (n = 852) tijekom 104 tjedna.

U ispitivanjima u trajanju od 104 tjedana, prijavljene nuspojave najčešće su bile klasificirane kao blage do umjerene s obzirom na težinu. Najčešće nuspojave bile su povišenje kreatin kinaze u krvi 3. ili 4. stupnja (6,8%), umor (4,4%), glavobolja (3,0%) i mučnina (2,6%).

Tabelarna lista nuspojava

Tablica 2 navodi nuspojave prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2 Nuspojave

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Rijetko*

Laktacidoza

Poremećaji živčanog sustava

 

Često

Omaglica, glavobolja

Manje često

Periferna neuropatija, disgeuzija, hipoestezija,

 

parestezija, išijas

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

Često

Kašalj

Poremećaji probavnog sustava

 

Često

Proljev, povišena lipaza u krvi, mučnina, bol u

 

abdomenu

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često

Osip

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i

 

vezivnog tkiva

 

Manje često

Miopatija/miozitis , artralgija, mijalgija, bol u

 

udovima, bol u leđima, spazam mišića, bol u

 

vratu, bol u boku

Rijetko*

Rabdomioliza

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

Često

Umor

Manje često

Malaksalost

Pretrage

 

Često

Povišenje kreatin fosfokinaze u krvi, povišenje

 

alanin aminotransferaze u krvi, povišenje amilaze

 

u krvi

Manje često

Povišenje aspartat aminotransferaze

*Ove nuspojave temelje se na izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet, ali nisu zabilježene tijekom ispitivanja. Kategorija učestalosti procijenjena ja na osnovu statističkih kalkulacija koje se baziraju na ukupnom broju bolesnika izloženih telbivudinu za vrijeme ispitivanja (n = 8914).

Opis odabranih nuspojava

Porast kreatin kinaze

U udruženoj analizi ispitivanja NV-02B-007 (GLOBE) i NV-02B-015, do 104. tjedna liječenja, porast kreatin kinaze stupnja 3 ili 4 (>7x GGN) pojavio se u 12,6% bolesnika liječenih telbivudinom te u 4,0% bolesnika liječenih lamivudinom. U većini je slučajeva porast kreatin kinaze bio asimptomatski, a vrijednosti kreatin kinaze su se tipično smanjivale do sljedećeg posjeta tijekom kontinuiranog liječenja.

Porast ALT

Incidencija porasta alanin aminotransferaze (ALT) tijekom liječenja u obje skupine bolesnika u skladu s definicijom Američkog društva za ispitivanje bolesti jetre (AASLD; engl. American Association for the Study of Liver Diseases) (ALT povišenje >2x početne vrijednosti i >10x GGN) dodatno je prikazana niže u Tablici 3.

Tablica 3 Sažetak porasta ALT tijekom liječenja – udruženo NV-02B-007 (GLOBE) i NV- 02B-015 ispitivanje

ALT porast:

Lamivudin

Telbivudin

ALT povišenje >2x početne vrijednosti i

n/N (%)

n/N (%)

>10x GGN

 

 

 

 

 

Ukupno

67/852 (7,9)

41/847 (4,8)

 

 

 

Od početka do 24. tjedna

25/852 (2,9)

25/847 (3,0)

 

 

 

Od 24. tjedna do kraja ispitivanja

44/837 (5,3)

17/834 (2,0)

Tijekom liječenja preporučuje se povremena provjera funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Egzacerbacije hepatitisa B nakon prekida liječenja

Zabilježene su teške, akutne egzacerbacije hepatitisa B u bolesnika koji su prekinuli terapiju hepatitisa

B uključujući telbivudin (vidjeti dio 4.4).

Incidencija porasta alanin aminotransferaze (ALT) nakon liječenja u obje skupine bolesnika je dodatno opisana niže u Tablici 4.

Tablica 4 Sažetak porasta ALT-a nakon liječenja – udruženo NV-02B-007 (GLOBE) i NV- 02B-015 ispitivanje

 

Lamivudin

Telbivudin

 

 

 

ALT porast

n/N (%)

n/N (%)

 

 

 

ALT povišenje >2x početne vrijednosti i >10x GGN

10/180 (5,6)

9/154 (5,8)

Rezultati nakon 208 tjedana

Nakon 104 tjedana terapije telbivudinom, 78% bolesnika /530/680) iz ispitivanja NV-02B-007 (GLOBE) i 82% (137/167) bolesnika iz ispitivanja NV-02B-015, uključeno je u prošireno ispitivanje CLDT600A2303 (vidjeti dio 5.1) i nastavak liječenja tijekom dodatnih 208 tjedana. Populacija obuhvaćena ispitivanjem dugotrajne sigurnosti sastojala se od 655 bolesnika, uključujući 518 iz NV- 02B-007 (GLOBE) i 137 iz NV-02B-015. Sveukupni sigurnosni profil analiza u trajanju do 104 i 208 tjedana bio je sličan. Porast kreatin kinaze stupnja 3 ili 4 ponovno se pojavio u 15,9% bolesnika liječenih telbivudinom tijekom 208 tjedana. Većina porasta kreatin kinaze stupnja 3 ili 4 bilo je asimptomatsko i prolazno.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Ne postoje podaci o namjernom predoziranju telbivudinom, no jedan je ispitanik nenamjerno primio preveliku dozu što je bilo asimptomatično. Ispitivane doze do 1800 mg/dan, tri puta veće od preporučene dnevne doze, dobro su se podnosile. Najveća podnošljiva doza telbivudina nije određena. U slučaju predoziranja, primjenu Sebiva treba prekinuti i po potrebi provesti primjereno opće potporno liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sistemsku primjenu, nukleozidni i nukleotidni inhibitori transkriptaze, ATK oznaka: J05AF11

Mehanizam djelovanja

Telbivudin je sintetski analog timidinskog nukleozida s djelovanjem protiv HBV DNK polimeraze.

Učinkovito se fosforilira staničnim kinazama do aktivnog trifosfatnog oblika, čije unutarstanično poluvrijeme života iznosi 14 sati. Telbivudin-5'-trifosfat inhibira HBV DNK polimerazu (reverznu transkriptazu) nadmetanjem s prirodnim supstratom timidin 5'-trifosfatom. Ugradnja telbivudin-5'- trifosfata u virusnu DNK izaziva prekid lanca DNK, rezultirajući inhibicijom umnažanja HBV-a.

Farmakodinamički učinci

Telbivudin je inhibitor sinteze i prvog (EC50 = 0,4-1,3 M) i drugog (EC50 = 0,12-0,24 M) lanca HBV-a, te pokazuje izrazitu sklonost za inhibiciju stvaranja drugog lanca. Nasuprot tome, telbivudin- 5'-trifosfat u koncentracijama do 100 M nije inhibirao staničnu DNK polimerazu , ni . U ispitivanjima povezanima s građom i funkcijom mitohondrija te DNK sadržajem, telbivudin nije iskazao značajniji toksični učinak u koncentracijama do 10 M i nije povećao proizvodnju mliječne kiseline in vitro.

Antivirusna aktivnost telbivudina in vitro ispitivana je u staničnoj liniji ljudskoga hepatoma 2.2.15. s ekspresijom HBV-a. Koncentracija telbivudina koja je učinkovito inhibirala 50% sinteze virusa (EC50) iznosila je otprilike 0,2 M. Antivirusna aktivnost telbivudina specifična je za virus hepatitisa B i srodne hepadnaviruse. Telbivudin nije bio djelotvoran protiv HIV-a in vitro. Izostanak djelovanja telbivudina protiv HIV-a nije bio procjenjivan u ispitivanjima. Prolazna smanjenja HIV-1 RNK bila su zabilježena u malog broja bolesnika nakon primjene telbivudina bez antiretrovirusne terapije. Klinički značaj tih smanjenja nije utvrđen.

Kliničko iskustvo

Sigurnost i djelotvornost dugotrajnog liječenja Sebivom (104 tjedna) ispitivani su u dva ispitivanja s aktivnom kontrolom koja su uključivala 1699 bolesnika s kroničnim hepatitisom B (NV-02B-007 GLOBE i NV-02B-015).

Ispitivanje NV-02B-007 (GLOBE)

Ispitivanje NV-02B-007 (GLOBE) je randomizirano, dvostruko slijepo, multinacionalno ispitivanje faze III u kojem se telbivudin uspoređivao s lamivudinom tijekom razdoblja liječenja do 104 tjedna u 1367 HBeAg-pozitivnih i HBeAg-negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B, koji dotad nisu primali nukleozide. Najveći dio uključenih bolesnika bili su Azijati. Najčešći HBV genotipovi bili su B (26%) i C (51%). Malen broj bolesnika bijele rase (ukupno 98) liječeno je telbivudinom. Primarna analiza podataka je provedena nakon što su svi bolesnici dosegli 52. tjedan.

HBeAg-pozitivni bolesnici: Srednja dob bolesnika bila je 32 godine, 74% bili su muškarci, 82% bili su

Azijati, 12% bili su bijelci, a 6% ih je ranije primalo terapiju interferonom alfa.

HBeAg-negativni bolesnici: Srednja dob bolesnika bila je 43 godine, 79% bili su muškarci, 65% bili su Azijati, 23% bili su bijelci, a 11% ih je ranije primalo terapiju interferonom alfa.

Klinički rezultati u 52. tjednu

Mjere ishoda kliničke i virološke djelotvornosti ispitivane su odvojeno u populacijama HBeAg- pozitivnih i u HBeAg-negativnih bolesnika. Primarna mjera ishoda terapijskog odgovora bila je kompozitna serološka mjera ishoda koja se sastoji od supresije HBV DNK do <5 log10 kopija/ml u kombinaciji ili s nestankom serumskog HBeAg ili s normalizacijom ALT-a. Sekundarne mjere ishoda uključivale su histološki odgovor, normalizaciju ALT-a i različite pokazatelje antivirusne djelotvornosti.

Neovisno o početnim obilježjima, većina bolesnika koja je uzimala Sebivo pokazala je histološke, virološke, biokemijske i serološke odgovore na liječenje. Početne razine ALT-a >2x GGN i početne razine HBV DNK <9 log10 kopija/ml bile su povezane s višim stopama HBeAg serokonverzije u

HBeAg-pozitivnih bolesnika. Bolesnici koji su do 24. tjedna postigli HBV DNK razine

<3 log10 kopija/ml imali su optimalan odgovor na liječenje; s druge strane, bolesnici s HBV DNK razinama >4 log10 kopija/ml u 24. tjednu imali su manje povoljne ishode u 52. tjednu.

U HBeAg-pozitivnih bolesnika, telbivudin se pokazao superioran lamivudinu u terapijskom odgovoru (75,3% u odnosu na 67,0% bolesnika s odgovorom; p = 0,0047). U HBeAg-negativnih bolesnika, telbivudin nije bio inferiorniji od lamivudina (75,2% odnosno 77,2% bolesnika s odgovorom;

p = 0,6187). Pripadnici bijele rase su bili povezani sa slabijim terapijskim odgovorom na oba antivirotika korištena u ispitivanju NV-02B-007 (GLOBE); no populacija bolesnika bijele rase bila je vrlo ograničena (n = 98).

U 24. tjednu, 203 HBeAg-pozitivnih i 177 HBeAg-negativnih ispitanika postiglo je HBV DNK razine koje nije moguće otkriti. Među tim HBeAg-pozitivnim ispitanicima, 95% postiglo je stanje u kojem nije moguće otkriti HBV DNK, 39% je postiglo HBeAg serokonverziju, 90% je postiglo normalizaciju ALT-a u 52. tjednu, dok se kod 0,5% javila rezistencija u 48. tjednu. Slično je bilo i s HBeAg- negativnim ispitanicima, 96% postiglo je stanje u kojem nije moguće otkriti HBV DNK, 79% je postiglo normalizaciju ALT-a u 52. tjednu, dok se kod 0% javila rezistencija u 48. tjednu.

Odabrane virološke, biokemijske i serološke mjere ishoda prikazani su u Tablici 5., dok je histološki odgovor prikazan u Tablici 6.

Tablica 5 Virološke, biokemijske i serološke mjere ishoda u 52. tjednu ispitivanja NV-02B-007 (GLOBE)

 

HBeAg-pozitivni (n = 921)

HBeAg-negativni (n = 446)

Pokazatelj odgovora

Telbivudin

Lamivudin

Telbivudin

Lamivudin

 

600 mg

100 mg

600 mg

100 mg

 

(n = 458)

(n = 463)

(n = 222)

(n = 224)

Srednje smanjenje

-6,45 (0,11) *

-5,54 (0,11)

-5,23 (0,13) *

-4,40 (0,13)

HBV DNK od

 

 

 

 

početne vrijednosti

 

 

 

 

(log10

 

 

 

 

kopija/ml) ± SEM1,2,3

 

 

 

 

% bolesnika s

60%*

40%

88%*

71%

nemjerljivim HBV

 

 

 

 

DNK metodom PCR

 

 

 

 

Normalizacija ALT4

77%

75%

74%

79%

HBeAg

23%

22%

-

-

serokonverzija4

 

 

 

 

Gubitak HBeAg5

26%

23%

-

-

1SEM: Standardna pogreška srednje vrijednosti

2Roche COBAS Amplicor® PCR ispitivanje (donja granica kvantitativnog određivanja

300 kopija/ml).

3HBeAg-pozitivni n = 443 za telbivudin i 444 za lamivudin, HBeAg-negativni n = 219 za telbivudin i

219za lamivudin. Razlika među populacijama posljedica je prekida sudjelovanja ispitanika u ispitivanju i izostanka određivanja HBV DNK u 52. tjednu.

4HBeAg-pozitivni n = 440 za telbivudin i 446 za lamivudin, HBeAg-negativni n = 203 za telbivudin i

207za lamivudin. Normalizacija ALT-a ispitivana je samo u bolesnika s početnim ALT > GGN.

5n = 432 za telbivudin i 442 za lamivudin. Serokonverzija i nestanak HBeAg ispitivani su samo u bolesnika s mjerljivom početnom razinom HBeAg.

*p <0,0001

Tablica 6 Histološko poboljšanje i promjena prema skoru fibroze po Ishaku u 52. tjednu ispitivanja NV-02B-007 (GLOBE)

 

HBeAg-pozitivni (n = 921)

HBeAg-negativni (n = 446)

 

Telbivudin

Lamivudin

Telbivudin

Lamivudin

 

600 mg

100 mg

600 mg

100 mg

 

(n = 384)1

(n = 386)1

(n = 199)1

(n = 207)1

Histološki odgovor2

 

 

 

 

Poboljšanje

71%*

61%

71%

70%

Bez poboljšanja

17%

24%

21%

24%

Skor fibroze po Ishaku3

 

 

 

 

Poboljšanje

42%

47%

49%

45%

Bez promjene

39%

32%

34%

43%

Pogoršanje

8%

7%

9%

5%

Propuštena biopsija u

12%

15%

9%

7%

52. tjednu

 

 

 

 

1 Bolesnici koji su uzeli ≥1 doze ispitivanog lijeka, s početnom biopsijom jetre koja se mogla procijeniti i početnim indeksom histološke aktivnosti po Knodellu >3.

2 Histološki odgovor definiran kao smanjenje Knodellovog nekroinflamatornog skora za ≥2 boda u odnosu na početnu vrijednost, te bez pogoršanja prema skoru fibroze po Knodellu.

3 Za skor fibroze po Ishaku, poboljšanje izmjereno kao smanjenje za ≥1 boda od početka liječenja do 52. tjedna, mjereno prema skoru fibroze po Ishaku.

*p = 0,0024

Klinički rezultati u 104. tjednu

Ukupno gledajući, klinički rezultati u 104. tjednu u bolesnika liječenih telbivudinom su bili u skladu s onima u 52. tjednu, prikazujući postojanost odgovora u pogledu djelotvornosti u bolesnika liječenih telbivudinom koji su nastavili liječenje.

Među HBeAg-pozitivnim bolesnicima, terapijski odgovor (63% u odnosu na 48%; p <0,0001) i ključni sekundarni pokazatelji ishoda (srednje smanjenje log10 HBV DNK: -5,74 u odnosu na -4,42; p <0,0001, negativan PCR: 56% u odnosu na 39%; p <0,0001 i normalizacija ALT-a u 70% u odnosu

na 62%) pokazali su proširenje razlike između telbivudina odnosno lamivudina u 104. tjednu. Sklonost prema višim stopama nestanka HBeAg (35% u odnosu na 29%) i serokonverziji (30% u odnosu na 25%) su također bili opaženi za telbivudin. Osim toga, u podskupini bolesnika s početnim razinama ALT-a ≥2x GGN (320), značajno veći udio bolesnika liječenih telbivudinom je postiglo HBeAg serokonverziju u 104. tjednu (36%) u odnosu na bolesnike liječene lamivudinom (28%).

Među HBeAg-negativnim bolesnicima, razlike u terapijskom odgovoru (78% u odnosu na 66%) i ključnim sekundarnim mjerama ishoda (srednje smanjenje log10 HBV DNK: -5,00 u odnosu na -4,17, te negativan PCR: 82% u odnosu na 57%; p <0,0001) su bile veće za telbivudin do 104. tjedna. Stope normalizacije vrijednosti ALT-a (78% u odnosu na 70%) bile su veće sve do 104. tjedna.

Predvidljivost u 24. tjednu

U 24. tjednu, 203 HBeAg-pozitivnih (44%) i 177 HBeAg-negativnih (80%) ispitanika liječenih telbivudinom su postigli HBV DNK razine koje nije moguće otkriti.

I u HBeAg-pozitivnih i negativnih bolesnika, rezultati HBV DNK u 24. tjednu su predviđali dugoročne povoljne ishode. Bolesnici liječeni telbivudinom koji su postigli nemjerljiv HBV DNK metodom PCR 24. tjednu su imali najviše stope nemjerljivog HBV DNK i HBeAg serokonverzije (u HBeAg-pozitivnih bolesnika) te najniže ukupne stope virusnog proboja u 104. tjednu

Završni rezultati u 104. tjednu, temeljeni na razini HBV DNK u 24. tjednu i za HBeAg-pozitivne i HBeAg-negativne bolesnike, su prikazani u Tablici 7.

Tablica 7 Ključni pokazatelji djelotvornosti u 104. tjednu prema razinama HBV DNK u serumu u 24. tjednu, bolesnici liječeni telbivudinom u ispitivanju NV-02B-007 (GLOBE)

 

 

Rezultati za ključne pokazatelje djelotvornosti u 104. tjednu temeljeni na

 

 

 

rezultatima u 24. tjednu

 

HBV DNA u

Terapijski

Nemjerljivi

HBeAg

ALT

Virusni

24. tjednu

odgovor

HBV DNK

serokonverzija

normalizacija

proboj*

 

 

n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

n/N (%)

HBeAg-pozitivni

 

 

 

 

 

<300 kopija/ml

172/203 (85)

166/203 (82)

84/183 (46)

160/194 (82)

22/203 (11)

 

 

 

 

 

 

300 kopija/ml do

36/57 (63)

35/57 (61)

21/54 (39)

40/54 (74)

18/57 (32)

<3 log10

kopija/ml

 

 

 

 

 

≥3 log10

kopija/ml

82/190 (43)

54/190 (28)

23/188 (12)

106/184 (58)

90/190 (47)

 

 

 

 

 

 

HBeAg-negativni

 

 

 

 

 

<300 kopija/ml

146/177 (82)

156/177 (88)

N/P

131/159 (82)

11/177 (6)

 

 

 

 

 

 

300 kopija/ml do

13/18 (72)

14/18 (78)

N/P

13/17 (76)

4/18 (22)

<3 log10

kopija/ml

 

 

 

 

 

≥3 log10

kopija/ml

13/26 (50)

12/26 (46)

N/P

14/26 (54)

12/26 (46)

 

 

 

 

 

 

 

N/P = nije primjenjivo

* Virusni proboj: procijenjeno u 104. tjednu prema definiciji “1 log iznad najniže vrijednosti”

Ispitivanje NV-02B-015

Rezultati djelotvornosti i sigurnosti u ispitivanju NV-02B-007 (GLOBE) bili su potvrđeni u ispitivanju NV-02B-015. Ovo ispitivanje je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze III u kojem se telbivudin u dozi od 600 mg jedanput na dan uspoređivao s lamivudinom u dozi od 100 mg jedanput na dan u trajanju liječenja od 104 tjedna u 332 HBeAg-pozitivnih i HBeAg-negativnih kineskih bolesnika s kroničnim hepatitisom B, koji dotad nisu primali nukleozide.

Ispitivanje CLDT600A2303 – klinički rezultati tijekom 208 tjedana

Bolesnici s kompenzirajućim kroničnim hepatitisom B koji su prethodno liječeni telbivudinom tijekom 2 godine, uključujući bolesnike iz ispitivanja NV-02B (GLOBE) i NV-02B-015, obuhvaćeni su proširenim, otvorenim ispitivanjem CLDT600A2303 iz kojeg su proizašli podaci o sigurnosti i djelotvornosti terapije telbivudinom tijekom 156 i 208 tjedana. U bolesnika u kojih razina HBV DNK u 24. tjednu nije bila mjerljiva, imali su bolje ishode u 156. i 208. tjednu (Tablica 8).

Tablica 8 Analiza djelotvornosti skupnih podataka iz ispitivanja NV-02B-007 (GLOBE), NV- 02B-015 i CLDT600A2303

 

52. tjedan

104. tjedan

156. tjedan

208. tjedan

HBeAg-pozitivni bolesnici (n = 293*)

 

 

 

 

Održavanje nemjerljive razine

70,3%

77,3%

75,0%

76,2%

HBV DNK (<300 kopija/ml)

(206/293)

(218/282)

(198/264)

(163/214)

Održavanje nemjerljive razine

99,4%

94,9%

86,7%

87,9%

HBV DNK (<300 kopija/ml) s

(161/162)

(150/158)

(130/150)

(109/124)

nemjerljivom razinom HBV DNK u

 

 

 

 

24. tjednu

 

 

 

 

Kumulativni omjer HBeAg

27,6%

41,6%

48,5%

53,2%

serokonverzacije (%)

(81/293)

(122/293)

(142/293)

(156/293)

Kumulativni omjer HBeAg

40,1%

52,5%

59,3%

65,4%

serokonverzacije u bolesnika s

(65/162)

(85/162)

(96/162)

(106/162)

nemjerljivom razinom HBV DNK u

 

 

 

 

24. tjednu (%)

 

 

 

 

Održavanje normalizacije ALT-a

81,4%

87,5%

82,9%

86,4%

 

(228/280)

(237/271)

(209/252)

(178/106)

HBeAg-negativni bolesnici (n = 209*)

 

 

 

 

Održavanje nemjerljive razine

95,2%

96,5%

84,7%

86,0%

HBV DNK (<300 kopija/ml)

(199/209)

(195/202)

(160/189)

(141/164)

Održavanje nemjerljive razine

97,8%

96,5%

86,7%

87,5%

HBV DNK (<300 kopija/ml) s

(175/179)

(166/172)

(143/165)

(126/144)

nemjerljivom razinom HBV DNK u

 

 

 

 

24. tjednu

 

 

 

 

Održavanje normalizacije ALT-a

80,3%

89,0%

83,5%

89,6%

 

(151/188)

(161/181)

(142/170)

(129/144)

* Populacija od 502 bolesnika koji na ulasku u ispitivanje CLDT600A2303 nisu bili rezistentni na virus (293 HBeAg-pozitivni i 209 HBeAg-negativni).

Ispitivanje CLDT600ACN04E1 – učinak liječenja na histološki nalaz jetre

Ispitivanje CLDT600ACN04E1 uključivalo je 57 bolesnika s dostupnim usporednim biopsijama na početku i nakon prosječnog liječenja tijekom 260,8 tjedana, pri čemu su određene histološke promjene u jetri (38 HBeAg-pozitivni and 19 HBeAg-negativni bolesnici).

Prosječan Knodellov nekroinflamatorni skor 7,6 (SD 2,9) na početku, poboljšan je (p <0,0001) na 1,4 (SD 0,9) sa srednjom promjenom od -6,3 (SD 2,8). Knodellov nekroinflamatorni skor ≤3

(bez ili s minimalnom nekroinflamacijom) uočen je u 98,2% (56/57) bolesnika.

Prosječan Ishak skor od 2,2 (SD 1,1) na početku, poboljšan je (p <0,0001) na 0,9 (SD 1,0) sa srednjom promjenom od -1,3 (SD 1,3). Skor fibroze po Ishaku od ≤1 (bez ili s minimalnom

fibrozom) bio je uočen u 84,2% (48/57) bolesnika.

Promjene u Knodellovom nekroinflamatornom skoru i Ishak skoru bile su slične u HBeAg-pozitivnih and HBeAg-negativnih bolesnika.

CLDT600A2303 – Trajanje odgovora na HBeAg u periodu bez liječenja

Ispitivanje CLDT600A2303 uključivalo je praćenje HBeAg-pozitivnih bolesnika iz ispitivanja NV- 02B-007 (GLOBE) ili NV-02B-015 u periodu bez liječenja. Navedeni bolesnici završili su liječenje telbuvidinom tijekom ≥52 tjedana, pri čemu je na dan posljednjeg dolaska radi primjene lijeka uočen gubitak HBeAg tijekom ≥24 tjedana s HBV DNA <5 log10 kopija/ml. Medijan trajanja liječenja bio je 104 tjedana. Praćenjem bolesnika tijekom medijana trajanja bez liječenja od 120 tjedana uočeno je da većina HBeAg-pozitivnih bolesnika liječenih telbivudinom ima održivi gubitak HBeAg (83,3%; 25/30), i održivu HBeAg serokonverziju (79,2%; 19/24). Bolesnici s održivom HBeAg serokonverzijom imali su prosječnu razinu HBV DNA of 3,3 log10 kopija/ml; a 73,7% imalo je prosječnu razinu HBV DNA <4 log10 kopija/ml.

Klinička rezistencija

Ispitivanje genotipske rezistencije provedeno je u ispitivanju NV-02B-007 (GLOBE; n = 680), u bolesnika u kojih je došlo do ponovne pojave virusa (potvrđeno povećanjem HBV DNK ≥1 log10 kopija/ml od najniže vrijednosti).

Rezultati dobiveni u 48. tjednu pokazali su da se kod 5% (23/458) HBeAg-pozitivnih i 2% (5/222) HBeAg-negativnih bolesnika koji su primali telbivudin ponovno pojavio virus s mjerljivim HBV mutacijama odgovornima za rezistenciju.

Ispitivanja NV-02B-007 (GLOBE) i CLDT600A2303 – kumulativne stope genotipske rezistencije

Izvorna analiza kumulativne stope genotipske rezistencije u 104. i 208. tjednu temelji se na ITT populaciji i uključuje sve bolesnike u kojih je provedeno liječenje u trajanju od 4 godine, neovisno o razini HBV DNK. Od ukupno 680 bolesnika liječenih telbivudinom, prvotno uključenih u ispitivanje NV-02B-007 (GLOBE), njih 517 (76%) uključeno je u ispitivanje CLDT600A2303 i nastavak liječenja telbivudinom u trajanju do 208 tjedana. Od tih 517 bolesnika, 159 bolesnika (HBeAg- pozitivni=135, HBeAg-negativni=24) imalo je mjerljivu razinu HBV DNK.

Kumulativna stopa genotipske rezistencije u 104. tjednu bila je 25,1% (115/458) za HBeAg-pozitivne bolesnike i 10,8% (24/222) za HBeAg-negativne bolesnike.

Unutar cjelokupne ITT populacije kumulativna stopa genotipske rezistencije u 4. godini, iznosila je 40,8% (131/321) za HBeAg-pozitivne i 40,8% (131/321) za HBeAg-negativne bolesnike.

Za određivanje kumulativnih stopa genotipske rezistencije također su korištene matematički modeli u koje su uključeni samo bolesnici s nemjerljivom razinom HBV DNK na početku određene godine.

Takovom analizom ustanovljeno je 22,3% HBeAg-pozitivnih bolesnika i 16,0% HBeAg-negativnih bolesnika u 4. godini.

S obzirom na bolesnike s virusnim probojem do 104. Tjedna u ispitivanju NV-02B-007 (GLOBE), stopa rezistencije je bila niža u bolesnika s HBV DNK <300 kopija/ml u 24. Tjednu, nego u bolesnika s HBV DNK ≥300 kopija/ml u 24. tjednu. U HBeAg-pozitivnih bolesnika s HBV DNK

<300 kopija/ml u 24. tjednu, rezistencija je bila 1% (3/203) u 48. Tjednu i 9% (18/203) u 104. tjednu, dok je u bolesnika s HBV DNK ≥300 kopija/ml rezistencija u 48. tjednu bila 8% (20/247), a u

104. tjednu 39% (97/247). U HBeAg-negativnih bolesnika s HBV DNK <300 kopija/ml u 24. tjednu, rezistencija je bila 0% (0/177) u 48. tjednu i 5% (9/177) u 104. tjednu, dok je u bolesnika s HBV DNK ≥300 kopija/ml rezistencija u 48. tjednu bila 11% (5/44), a u 104. tjednu 34% (15/44).

Obrazac genotipskih mutacija i križna rezistencija

Genotipska analiza 203 parnih uzoraka prikladnih za analizu s HBV DNK ≥1000 kopija/ml u

104. tjednu (NV-02B-007 (GLOBE)) pokazala je da je primarna mutacija povezana s rezistencijom na telbivudin bila rtM204I, koja je često povezana s mutacijama rtL180M i rtL80I/V, a rijetko s rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I i rtA200V. Početni čimbenici povezani s razvojem genotipske rezistencije na lijek su uključivali: liječenje lamivudinom, više početne vrijednosti HBV DNK, niže početne vrijednosti ALT-a u serumu te povišena tjelesna težina/indeks tjelesne mase. Parametri odgovora za vrijeme liječenja u 24. tjednu koji su predviđali pojavu virusa rezistentnog na lijek do 104. tjedna bili su HBV DNK >300 kopija/ml i povišenje ALT-a u serumu.

Genotipska analiza 50 HBV izolata od bolesnika liječenih telbivudinom koji su uzimani u 208. tjednu (CLDT600A2303) pokazala je profil rezistencije sličan onom koji je uočen u 104. tjednu. Konverzije na mjestima 80, 180 i polimorfnim mjestima 91, 229 uvijek su otkrivene u sljedovima koji su nosili mutaciju M2041 koja daje genotipsku rezistenciju. Ove mutacije su najvjerojatnije kompenzatorne mutacije. Zabilježena je jedna izolirana rtM204V mutacija te dvije rtM204I/V/M mutacije u bolesnika liječenih telbivudinom kod kojih je došlo do virusnog proboja do 208. tjedna. Nije zabilježena niti jedna nova mutacija.

Među HBV nukleozidnim analozima uočena je križna rezistencija (vidjeti dio 4.4). U analizi s pomoću staničnih kultura, HBV sojevi rezistentni na lamivudin koji sadrže ili samo mutaciju rtM204I ili dvostruku mutaciju rtL180M/rtM204V pokazali su ≥1000 puta manju osjetljivost na telbivudin. HBV koji kodira supstitucije rtN236T odnosno rtA181V povezane s rezistencijom na adefovir pokazao je oko 0,3 odnosno 4 puta promjenu u osjetljivosti na telbivudin u staničnoj kulturi (vidjeti dio 4.4).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Kinetika jednokratne i višekratnih doza telbivudina ispitivana je u zdravih ispitanika i u bolesnika s kroničnim hepatitisom B. Farmakokinetika telbivudina nije ispitivana u bolesnika s kroničnim hepatitisom B pri preporučenoj dozi od 600 mg. Međutim, farmakokinetika telbivudina bila je slična u obje populacije.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 600 mg telbivudina u zdravih ispitanika (n = 42), vršna koncentracija telbivudina u plazmi (Cmax) iznosila je 3,2 1,1 g/ml (srednja vrijednost SD), a medijan vremena njena postizanja iznosio je 3,0 sati nakon primjene doze. Površina ispod krivulje ovisnosti koncentracije u plazmi o vremenu (AUC0-∞) za telbivudin iznosila je 28,0 8,5 gh/ml (srednja vrijednost SD). Varijabilnost među ispitanicima (CV%) s obzirom na pokazatelje sustavne izloženosti (Cmax, AUC) u tipičnom je slučaju iznosila oko 30%. Filmom obložene tablete koje sadrže 600 mg telbivudina biološki su ekvivalentne oralnoj otopini koja sadrži 30 ml (20 mg/ml) telbivudina.

Utjecaj hrane na oralnu apsorpciju

Kada se jednokratna doza od 600 mg primijenila s hranom nije se promijenila niti apsorpcija telbivudina niti izloženost lijeku.

Distribucija

Telbivudin se in vitro slabo veže (3,3%) na ljudske proteine plazme.

Biotransformacija

Nakon primjene 14C-telbivudina u ljudi nisu nađeni metaboliti telbivudina. Telbivudin nije supstrat, inhibitor ni induktor enzimskog sustava citokroma P450 (CYP450).

Eliminacija

Nakon postizanja vršne koncentracije, raspoloživost telbivudina u plazmi smanjivala se po bi-eksponencijalnom obrascu, s terminalnim poluvremenom eliminacije (t1/2) od 41,8 ± 11,8 sati.

Telbivudin se eliminira prvenstveno izlučivanjem nepromijenjene tvari u mokraću. Bubrežni klirens telbivudina približava se normalnoj brzini glomerularne filtracije, što upućuje na zaključak da je filtracija glavni mehanizam izlučivanja. Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 600 mg telbivudina, oko 42% doze izmjereno je u mokraći nakon 7 dana. Budući da je izlučivanje putem bubrega glavni put eliminacije, bolesnicima s umjerenom do teškom disfunkcijom bubrega kao i onima na hemodijalizi potrebno je prilagoditi interval doziranja (vidjeti dio 4.2).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika telbivudina razmjerna je dozi u rasponu od 25 do 1800 mg. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je nakon 5 do 7 dana pri primjeni jedanput na dan, uz nakupljanje od približno 1,5 puta pri sustavnoj izloženosti, što pokazuje da efektivno poluvrijeme nakupljanja iznosi oko

15 sati. Nakon primjene 600 mg telbivudina jedanput na dan, najniže koncentracije telbivudina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su otprilike 0,2-0,3 g/ml.

Posebne populacije

Spol

Ne postoje značajne razlike među spolovima u farmakokinetici telbivudina.

Rasa

Ne postoje značajne razlike među rasama u farmakokinetici telbivudina.

Pedijatrijski bolesnici i starije osobe (65 godina i stariji)

Nisu provedena ispitivanja farmakokinetike u pedijatrijskih ili starijih ispitanika.

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika jednokratne doze telbivudina (200, 400 i 600 mg) ispitivana je u bolesnika (bez kroničnog hepatitisa B) s različitim stupnjevima oštećenja bubrega (procijenjene klirensom kreatinina). Na temelju rezultata prikazanih u Tablici 9, bolesnicima s klirensom kreatinina

<50 ml/min preporučuje se prilagođavanje intervala doziranja za telbivudin (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Tablica 9 Farmakokinetički parametri (srednja vrijednost SD) telbivudina u ispitanika s različitim stupnjevima bubrežne funkcije

 

 

Bubrežna funkcija (klirens kreatinina u ml/min)

 

 

Normalna

Blago oštećena

Umjereno

Teško

ESRD/

 

(>80)

(50-80)

oštećena

oštećena (<30)

hemodijaliza

 

(n = 8)

(n = 8)

(30-49)

(n = 6)

(n = 6)

 

600 mg

600 mg

(n = 8)

200 mg

200 mg

 

 

 

 

400 mg

 

 

Cmax ( g/ml)

3,4 ± 0,9

3,2

± 0,9

2,8

± 1,3

1,6 ± 0,8

2,1 ± 0,9

AUC0-∞

28,5 ± 9,6

32,5

± 10,1

36,0

± 13,2

32,5 ± 13,2

67,4 ± 36,9

(g•h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

CLBUBREŽNI

126,7 ± 48,3

83,3

± 20,0

43,3

± 20,0

11,7 ± 6,7

-

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s oštećenjem bubrega na hemodijalizi

Hemodijaliza (do 4 sata) smanjuje sustavnu izloženost telbivudinu za otprilike 23%. Nakon prilagođavanja intervala doziranja prema klirensu kreatinina, nikakva druga prilagođavanja doze nisu nužna pri rutinskoj hemodijalizi (vidjeti dio 4.2). Telbivudin treba primijeniti nakon hemodijalize.

Oštećenje jetre

Farmakokinetika telbivudina ispitivana je u bolesnika (bez kroničnog hepatitisa B) s različitim stupnjevima oštećenja jetre i u nekih bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre. U ispitanika s oštećenjem jetre nije bilo značajnih promjena u farmakokinetici telbivudina u odnosu na ispitanike bez oštećenja. Rezultati tih ispitivanja pokazuju da bolesnicima s oštećenjem jetre dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti. Telbivudin nije pokazao nikakav kancerogeni potencijal. U standardnim testovima reproduktivne toksikologije nije uočen dokaz izravnog toksičnog učinka telbivudina. U kunića su doze telbivudina s kojima su razine izloženosti bile 37 puta veće od onih uočenih u ljudi pri terapijskoj dozi (600 mg) bile povezane s povećanom incidencijom pobačaja i prijevremenog porođaja. Ocijenjeno je da je taj učinak bio izazvan toksičnošću za majku.

Plodnost je bila procjenjivana u konvencionalnim ispitivanjima provedenim na odraslim štakorima, te kao dio toksikološkog ispitivanja na mladim životinjama.

U odraslih štakora, plodnost je bila smanjena kada su i mužjaci i ženke štakora primili telbivudin u dozama od 500 ili 1000 mg/kg/dan (indeks plodnosti bio je niži u usporedbi s podudarnim kontrolama). Nije bilo poremećaja u morfologiji niti funkciji sperme, a testisi i jajnici su bili bez histoloških promjena.

Nije bilo dokaza smanjene plodnosti u drugim ispitivanjima u kojima su ili mužjaci ili ženke štakora primili doze do 2000 mg/kg/dan i parili se sa štakorima koji nisu primili telbivudin (razine sustavne izloženosti bile su približno 6-14 puta više od onih dostignutih u ljudi).

U toksikološkom ispitivanju na mladim životinjama, štakori su primali telbivudin od 14. do 70. dana nakon okota i parili su se sa štakorima koji su primali jednako liječenje (braća/sestre se nisu parili). Plodnost je bila smanjena u parova koji su dobili ≥1000 mg/kg/dan, što se vidjelo kao smanjenje indeksa plodnosti i parenja te smanjenje stope oplodnje. Međutim, parametri jajnika i maternice onih ženki koji su se uspješno parile nisu bili zahvaćeni.

Razina bez zapaženih štetnih događaja (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) za učinke na parametre plodnosti ili parenja odgovarala je količini od 250 mg/kg/dan, čime su se dobile razine izloženosti 2,5 do 2,8 puta više od onih postignutih u ljudi s normalnom bubrežnom funkcijom kod primjene terapijske doze.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Benzoatna kiselina (E210)

Natrijev saharin

Okus marakuje

Natrijev hidroksid

Citratna kiselina, bezvodna

Voda, pročišćena

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

Oralnu otopinu potrebno je upotrijebiti u roku 2 mjeseca nakon otvaranja boce.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Ne zamrzavati.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

300 ml oralne otopine u smeđoj staklenoj boci sa sigurnosnim zatvaračem za djecu, uključujući polietilenski zatvarač i sigurnosni prsten, polipropilensku dozirnu čašu graduiranu od 5 ml do 30 ml (povećanja od 5 ml) i polipropilensku štrcaljku za usta graduiranu od 1 ml do 10 ml (povećanja od

0,5 ml).

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/388/003

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 24. travnja 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 16. prosinca 2016.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept